KR0136559B1 - 에이즈 및 에이즈 관련 증후군 환자 및 무증후성 hiv 혈청양성 환자 치료를 위한 l-카르니틴 및 아실 l-카르니틴의 용도 - Google Patents

Abstract

에이즈 및 에이즈 관련 증후군 환자와 무증후성 HIV 혈청 양성환자에 있어서 면역변화와 대사 변화 치료를 위한 L-카르니틴, 아실 L-가르니틴 및 약리학적으로 허용되는 이들의 염의 신규치료의 용도를 제공한다. 본 발명의 신규 용도에 따른 L-카르니틴의 투여량은 경구투여의 경우 1 일 약 6∼8g 또는 이와 균등량의 아실 L-카르니틴 또는 약리학적으로 허용되는 이들의 염이다. 상기 투여량은 L-카르니틴의 공지의 치료용도를 위한 통상적인 투여량의 3∼4배이다.

Description

에이즈 및 에이즈 관련 증후군 환자 및 무증후성 HIV 혈청양성 환자 치료를 위한 L-카르니틴 및 아실 L-카르니틴의 용도

본 발명은 L-카르니틴과 탄소 원자수 2∼6의 직쇄상 또는 측쇄가 있는 아실 그룹을 가진 아실 L-카르니틴 및 약리학적으로 허용되는 이들의 염의 에이즈 (AIDS) 및 에이즈 관련 증후군 환자와 무증후성 HIV 혈청 양성 환자의 면역 및 대사 변화 치료를 위한 신규의 치료용도에 관한 것이다.

에이즈 관련 증후군이라 함은 ARC (에이즈 관련 콤플렉스), LSA (임파선증 증후군 : lymphoadenopathy syndrome) 및 카포시 육종 (kaposi sarcima) 을 뜻한다. 더욱 구체적으로는 본 발명은 총 카르니틴, 유리 카르니틴 및 짧은 연쇄 (short chain) 아실 카르니틴의 정상 또는 그 이상의 혈청 함량을 나타내는 에이즈 환자와 무증후성 HIV 혈청 양성환자에게 L-카르니틴, 탄소 원자수 2∼6의 직쇄상 또는 측쇄가 있는 아실그룹을 가진 아실 L-카르니틴 또는 약리학적으로 허용되는 이들의 염을 투여함을 특징으로 하는 이들 환자의 치료에 관한 것이다. 특히 바람직한 것들은 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 발레릴 및 이소발레릴 L-카르니틴이다.

약제학적으로 허용되는 L-카르니틴의 염에는 L-카르니틴에 산을 첨가하여 제조되는 것으로서 불필요한 독성이나 부작용을 일으키지 않는 약제학적으로 허용되는 염은 모두가 이에 속한다. 약제학적으로 허용되는 산부가염의 제조방법은 제약 기술 분야에서 공지로 되어있다. 적당한 염의 예로서는 한정된 것은 아니지만 클로라이드, 브로마이드, 오로테이트, 산성 아스파르테이트, 산성 시트레이트, 산성 포스페이트, 푸마레이트, 산성 푸마레이트, 락테이트, 말레에이트, 산성 말레에이트, 산성 옥살레이트, 산성 술페이트, 글루코오스 포스페이트, 타르트레이트민 및 산성 타르트레이트 등의 염이 있다.

간단 명료하게 하기 위하여 이후 부터는 L-카르니틴에 대해서만 언급을 하는데 L-카르니틴과 관련하여 개시된 것은 어느 것이나 위에 나온 아실 L-카르니틴과 약리학적으로 허용되는 이들의 염에도 동일하게 적용된다는 것을 유의하여야 할 것이다.

L-카르니틴의 종래의 치료용도에 관해서는 이미 공지되어 있다. 예를 들자면 급성 및 만성의 심근 국소성 빈혈, 협심증, 심장부정맥 및 심기능 부전 등의 치료에 있어서 심장혈관 분야에 L-카르틴이 사용되고 있다.

신장병학에 있어서 정규적인 혈액투석 치료를 받고 있는 만성 요독증 (尿毒症) 환자에게 L-카르니틴을 투여하여 근 (筋) 무력증과 근육 경련 발작에 대해 길항 작용을 하도록 하고 있다.

또한 치료용도로서는 HDL/DLDL + VLDL 의 비를 정상으로 회복하게 하고 총 비경구적 영양의 균형을 회복하게 하는 경우도 포함된다.

공지의 치료용도로 투여되는 L-카르니틴의 1일 투여량은 체중 1 kg 당 약 10∼30㎎인데 약리학적으로 허용되는 그 염을 이와 균등한 양으로 투여하기도 한다.

일반적으로 L-카르니틴의 1 일 투여량은 2 g을 초과해서는 안된다. 그러나 치료 대상인 각종 병변의 병인학 또는 L-카르니틴의 투여량과 관련하여 본 발명의 목적인 L-카르니틴의 용도와 앞서 나온바 있는 L-카르니틴의 공지의 치료용도와의 사이에는 아무런 관련이 없다.

에이즈 환자에 있어서 심장 증상과 근육쇠약은 HIV 감염외에 약물의 독성 면역 메카니즘의 변화 및 영양부족에 기인하고 있다 (Stansell J. D.: Cardiac, endocrine and renal complications of HIV infection, in Medical Management of AIDS, editor sande M.E., Volberding PA. PHiladelphia :W.B. sanders Company, 1990, pp. 195-206 참조). 또한 이들 환자중 대다수는 건강한 사람에 비하여 대사 저하 현상을 나타낸다.

이들 환자에 있어서 진행성 증후군과 악태증 (cachexia) 은 공통적으로 발현되고 있다 (Stein et al, ; Metabolism, 1990, 39 : 876-881 참조). 골격 근병 및/ 또는 심근병 등의 증상에 대해서는 카르니틴 결핍 환자에서 발견되고 있다.

(Engel A.G. , Angelini C. : Carnitine Deficiency of human skeletal muscle with associated lipid storage myopathy : a new syndrome, Science 1973, 173 : 899-902 ; Waber L.J. , Valle D. , Neill C. , Di Mauro S. ,shug A : Carnitine deficiency presenting as familial cardiomyopathy : a treatable defect in carnitine transport : J. Pediatr. 1982, 101 : 700-705 참조).

공지로 되어 있는 바와 같이 L-카르니틴은 활성화된 장쇄 (long-ehain) 지방산 (Acyl coA) 이 세포질로 부터 내부 미토콘드리아막을 거쳐 미토콘트리아 메트릭스로 자리를 옮겨 이 메트릭스에서 지방산의 베타 산화가 일어나도록 하는데 필요로 한다. L-카르니틴이 부족하면 지방산의 미토콘드라아쪽으로의 이동이 약화되고, 이로 인하여 세포 대사는 활성화된 글로코오스 경로쪽으로 이동하여 결국에는 지질(脂質) 축적과 심근장해를 일으킨다. (Bremer J. : Carnitine, Metabolism and functions, Physiol. Rev. 1983, 63 : 1420-1480 참조).

에이즈 환자들은 카르니틴이 결핍되어 있다는 것이 최근의 임상연구에서 확인 되었다 (De Simone et al. , AIDS, 1992, 6 : 203-205 참조).

실제로 이들 연구결과에 의하면 에이즈 환자에 있어서 총 카르니틴과 유리 카르니틴의 정상적인 혈청 함량 보다도 현저히 낮은 함량을 보이고 있다는 것이다.

따라서 현재 확인된 바로서는 L-카르니틴을 투여하거나 위에 나온 아실 L-카르니틴과 약리학적으로 허용되는 그 염중의 한가지를 투여함으로써 총 카르니틴과 유리 카르니틴의 정상적인 혈청 함량을 나타내거나 심지어 정상치 이상의 높은 함량을 나타내는 에이즈 환자들에게 있어서 면역 퍼라미터와 대사 파라미터 (이들에 대해서는 다음에 정확히 정의함) 모두가 현저히 개선되고 있다는 것이다.

이것은 놀랍고도 예측하지 못했던 결과인 것이다. 더욱이 확인된 바로서는 이러한 개선은 현재 공지로 되어 있는 동일한 활성 성분의 모든 치료용도에 대해 투여된 투여량 보다 3∼4 배나 많은 L-카르니틴 또는 아실 L-카르니틴의 1 일 투여량을 투여함으로써만 달성할 수 있다는 것이다.

바람직하게는 L-카르니틴 (또는 아실 L-카르니틴 또는 약리학적으로 허용되는 그 염) 약 6∼8g 을 1 일 투여량으로 하여 경구투여하는 것이다.

임상 시험

본 임상 시험의 목적은 L-카르니틴 보충이 에이즈 환자의 몇가지 면역 파라미터와 생화학적인 파라미터에 미치는 영향을 평가함에 있다.

각 개체의 작은 분류에서 유의성 있는 결과를 얻고 L-카르니틴이 결핍된 환자에게 L-카르니틴을 보충함에 따른 결과의 가능한 편산 (bias) 를 제거하기 위하여 정상적인 총 카르니틴 함량 (〈 47μ Mol/L) 과 짧은 연쇄 아실-카르니틴 함량 (〈5μ Mol/L) 의 에이즈 환자만을 대상으로 하였다 (De Simone et al. , AIDS 1992, 6

, 203-205 참조).

더욱이 성별에 따라 혈액중의 카르니틴 함량이 다르기 때문에 남성만을 선택 하였다 (Denfel, J. Clin. Chem. Clin. Biochem. 1990, 28 : 307∼311 참조)

제외 기준은 심전도 분석에서의 T파 (波)의 확대 또는 정점 및 초음파 심장촬영도 분석에서의 좌심 실벽 두께 증가 또는 비대등의 근육기능 장해 또는 심장 기능 장해를 나타내는 징후와 증상 또는 비정상적인 혈청 크레아틴 키나아제 함량인데, 이들은 전신 카르니틴 결핍에서 나타나는 골격근병 또는 심근병 혹은 이들 두가지의 원인이 되고 있다.

위에 나온 제외 기준에 따라 28명의 환자를 본 임상시험에서 대상으로 하였다.

환자들은 모두가 정맥내 약물 투여 중독자의 경력을 가지고 있었고, 연령은 26∼48세 (평균 연령 36±2.4세) 이었으며, CDC (Center for Disease Control: 질병 방지 센터) 분류 (MMWR 1987 ; 36 : 1S) 에 따라 IVCL 그룹으로 분류하였는데 이들은 모두가 정상적인 항감염 요법외에 L-카르니틴 투여 또는 위약 (僞藥) 투여로 치료하는데 대하여 동의하였다. 환자들 모두에게 P. 카리니이 (P. carinii) 폐염에 대한 예방을 위하여 트리메토프림술파메톡사졸 (1일 15 mg/kg,경구), 면역 글로블린 (400 mg/kg, 정맥, 매월) 및 지도부딘 (1일 600 mg, 경구)을 11±5개월 (최소 4개월, 최대 21개월) 동안 투여하였다.

환자들을 컴퓨터를 통해 무작위로 선발하여 L-카르니틴 (1일 6g 씩 2주간) 또는 위약을 투여하였다. 에이즈 환자의 연령 및 성과 동일한 15명의 건강한 사람을 대조군으로 하였다.

McGarry 및 Foster 의 방사면역 시험법 (McGarry J.D. et al. , Methods of Enzymatic Analysis, Vol. VIII (Ed. Bergmejer J. , Weinheim G.M.) Verlag Chemie GmbH, 1983, 474-81) 을 약간 변경한 방법 (De Simone et al. , AIDS 1991, 6 : 203-205) 을 이용하여 총카르니틴, 유리 카르니틴 및 짧은 연쇄 아실-카르니틴의 혈청 함량을 측정하였다.

통계적인 분석은 스튜던츠 테스트 (Student's test)를 이용하였다.

[표 1]. 에이즈 환자에 대한 면역 및 대사 표지물 (marker) 에 미치는 치료영향

확실한 전문적인 판단에 따른 1일 투여량은 환자의 체중, 연령 및 전반적인 건강 상태에 따라 달라지겠지만, 일반적으로 L -카르니틴 또는 아실 L-카르니틴 또는 약리학적으로 허용되는 그 염을 환자에게 1일 체중 1㎏당 약 60∼약 120㎎을 투여하는 것이 적당하다.

경구용 또는 비경구용 조성물 제조시에 사용되는 공지의 부형제를 L-카르니틴과 아실L-카르니틴에 첨가하여 조제한다.

투여량이 많을 경우 위에 나온 치료용도에 특히 저합한 단위체형 형태의 약제학적 조성물에는 L-카르니틴1000㎎ 또는 이와 균등한 량의 아실L-카르니틴 또는 약리학적으로 허용되는 그 염을 함유한다.

Claims (4)

1. 총 카르니틴, 유리카르니틴 및 짧은 연쇄 아실 카르니틴의 정상 또는 정상 이상의 혈청 함량을 나타내는 무증후성 HIV 혈청 양성 환자와 에이즈 및 에이즈 관련 증후군 환자의 면역 변화와 대사 변화 치료용 의약 조성물에 있어서,L-카르니틴, 탄소 원자수 2∼6의 직쇄상 또는 측쇄가 있는 아실 그룹을 가진 아실 L-카르니틴 또는 약리학적으로 허용되는 이들의 염을 함유하는 의약 조성물.
2. 제1항에 있어서, 아실 L-카르니틴은 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 발레릴 및 이소발레리 L-카르니틴 중에서 선택되는 것인 의약 조성물.
3. 제1항에 있어서, 약리학적으로 허용되는 염은 클로 라이드, 브로마이드, 오로테이트, 산성 아스파르테이트, 산성 시트레이트, 산성 포스페이트, 푸마레이트, 산성 푸마레이트, 락테이트, 말레에이트, 산성 말레에이트, 산성 옥살레이트, 산성 술페이트, 글루코오스 포스페이트, 타르트 레이트 및 산성 타르트레이트 중에서 선택되는 것

   인 의약 조성물.
4. 제1항, 제3항, 제4항에 있어서, 1일 경구 투여량이 L-카르니틴 약 6∼8g 또는 이와 균등량의 아실 L-카르니틴 또는 약리학적으로 허용되는 이들의 염인 의약 조성물.