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DE69312947T2 - Proteinhaftige arzneimittel mit verzögerter wirkstoffabgabe - Google Patents

Proteinhaftige arzneimittel mit verzögerter wirkstoffabgabe

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DE69312947T2
DE69312947T2 DE69312947T DE69312947T DE69312947T2 DE 69312947 T2 DE69312947 T2 DE 69312947T2 DE 69312947 T DE69312947 T DE 69312947T DE 69312947 T DE69312947 T DE 69312947T DE 69312947 T2 DE69312947 T2 DE 69312947T2
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DE
Germany
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biologically active
peg
preparation
triacetin
protein
Prior art date
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DE69312947T
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Michael Hageman
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Pharmacia and Upjohn Co
Original Assignee
Pharmacia and Upjohn Co
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Zubereitungen zur verzögerten Freigabe biologisch aktiver Proteine. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung Suspensionen eines Proteins, vornehmlich von Somatotropinen und Wachstumshormon freisetzendem Faktor, in Triacetin und in Polyethylenglykolen. Weiterhin werden Verfahren zur Steigerung der Milchproduktion bei Kühen unter Verwendung dieser neuen Zubereitungen zur verzögerten oder verlängerten Freisetzung der biologisch aktiven Proteine angegeben.
    • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Mit dem Aufkommen der Gentechnologie erreichte man eine breit gestreute Verfügbarkeit zahlreicher biologisch aktiver Peptide und Proteine. Die Verabreichung dieser auf rekombinantem Wege produzierten Peptide und Proteine sorgt jedoch fur ein Bündel von Problemen. In vielen Fällen erfordert die Erhaltung des biologischen Effekts dieser Proteine eine Langzeitverabreichung. Die tägliche Verabreichung dieser Mittel in wäßrigen Trägern oder Vehikeln ist unbequem und kostspielig, bevorzugt wird eine verzögerte oder verlängerte Freisetzung bzw. Freigabe. Darüber hinaus sind Proteine in einer fur eine Verabreichung am besten geeigneten wäßrigen Umgebung in hohem Maße instabil.
  • So wird beispielsweise Rindersomatotropin (bSt) durch rekombinante DNA-Technologie produziert. Es ist wohlbekannt, daß milchgebende Milchkühe, die rekombinantes bSt (rbSt) erhalten haben, im Vergleich zu Kontrolltieren mehr Milch produzieren. Die Verabreichung von rbSt in einem eine verzögerte Freigabe ermöglichenden Träger oder Vehikel erlaubt eine weniger häufige Dosierung. Dies führt erwartungsgemäß zu einer Einsparung an Zeit und Arbeit für das Melkpersonal.
  • Seit langem wurden biologisch verträgliche Öle als Träger oder Vehikel für eine verzögerte Freigabe zahlreicher Arzneimittel, einschließlich von Proteinen und insbesondere Somatotropinen, benutzt. Ölartige Träger oder Vehikel besitzen darüber hinaus den praktischen Vorteil, dem suspendierten entwässerten Protein eine Umgebung niedrigen Wassergehalts zu bieten, und sorgen folglich für eine ausreichende Stabilität zur Langzeitlagerung injektionsfertiger Produkte.
  • Ein alternativer Versuch zur Stabilisierung besteht in der Verwendung eines nichtwäßrigen, mit Wasser mischbaren Trägers. Es sind zahlreiche derartige Träger oder Vehikel bekannt, z.B. Propylenglykol, Glycerin, Dimethylsulfoxid (DMSO), die Polyethylenglykole, Triacetin, n-Methylpyrrolidon, 2-Pyrrolidon und N,N-Dimethylacetamid. Bei für ein verzögert freizusetzendes Produkt erforderlichen Proteinkonzen trationen bilden diese Träger oder Vehikel in typischer Weise entweder keine Suspension oder - wenn ein Mischen möglich ist - eine für ein Handelsprodukt nicht geeignete Suspension. Ich habe nun eine Ausnahme zu diesen Formulierungsschwierigkeiten in Glyceryltriacetat (Triacetin) und in den Polyethylenglykolen (PEG) aufgefunden.
  • Triacetin ist ein bekanntes Handelsprodukt, das hauptsächlich auf industriellen Anwendungsgebieten zum Einsatz gelangt. Es wurde über eine Reihe pharmazeutischer Einsatzgebiete berichtet, z.B. als Lösungsmittel zur Herstellung stabiler Lösungsrezepturen von prostaglandinartigen Verbindungen (US-A-3 966 962, 4 301 175 und 4 680 312), als Mittel gegen Pilze (US-A-3 070 497), als Lösungsmittel in Tetracyclinlösungen (US-A-3 219 529), als Lösungsmittel bei den verschiedensten topischen Rezepturen (GB-A-2 150 830), als Plastifizierungsmittel in Abgabesystemen für polymere Arzneimittel (JP-A-63130541 und JP-A-59044311), als Copolymer für transdermale Abgabesysteme (US-A-4 857 313) und als Dispergiermittel in der Nahrungsmittelindustrie für hydrophile Kolloide wie Gelatine (GB-A-1 185 340).
  • Insbesondere beschreiben die US-A-3 966 962, 4 301 175 und 4 680 312 Lösungen prostaglandinartiger Verbindungen in Triacetin, in Triacetin mit Ethanol und in Triacetin mit kolloidalem Siliciumdioxid als stabile und/oder mit Wasser mischbare Rezepturen. Die EP-A-0 413 538 beschreibt die verzögerte Freigabewirkung von Triacetin bei therapeutischen Mitteln.
  • Triacetin findet sich in der von der US Food and Drug Administration zusammengestellten Liste von als sicher angesehenen Verbindungen. Der Merck-Index, 11. Ausgabe, berichtet darüber, daß Triacetin in einer Menge von etwa 1 Teil Triacetin auf 14 Teile Wasser in Wasser löslich ist.
  • Polyethylenglykole (PEGe), d.h. α-Hydro-ω-hydroxypoly(oxy- 1,2-ethandiyl), besitzen die allgemeine Formel H(OCH&sub2;CH&sub2;)nOH mit n ≥ 4. Sie finden sich ebenfalls in der Liste von als sicher angesehenen Verbindungen.
  • Die Polyethylenglykole sind bekannte Handelsprodukte für die verschiedensten Applikationen. So werden beispielsweise die PEGe als Plastifizierungsmittel in anderen polymeren Systemen verwendet. Die ein hohes Molekulargewicht aufweisenden PEGe eignen sich als hydrophile Streckmittel in Preßtabletten zur oralen Arzneimittelabgabe und in osmotischen Mmipumpen. Sie werden üblicherweise in niedriger Konzentration als Dispergiermittel in wäßrigen Konzentraten und als Colösungsmittel mit Wasser oder Ethanol verwendet.
  • So beschreibt beispielsweise die US-A-4 041 155 eine Zubereitung einer wäßrigen Rezeptur aus 80% PEG 400 und Somatostatin, die den aktiven Bestandteil 4 h lang verzögert freigeben soll. Die EP-A-0 140 255 beschreibt eine Zubereitung zur verzögerten Freigabe aus Interferon und einem biologisch abbaubaren Trägers in Form einer Dispersion in einem viskosen Lösungsmittel, beispielsweise Polyethylenglykol.
  • Der Merck-Index, 11. Ausgabe, S. 1204 listet verschiedene Einsatzmöglichkeiten für die PEGe, z.B. als wasserlösliche Schmiermittel, bei der Verpackung von Nahrungsmitteln, in Präparaten für das Haar und kosmetische Zwecke, sowie als Salben- und Suppositoriengrundlage bei Arzneimitteln, auf.
    • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • In einer Ausführungsform besteht die vorliegende Erfindung aus einer nichtwäßrigen Zubereitung mit einem in Polyethylenglykol suspendierten biologisch aktiven Protein, wobei das biologisch aktive Protein aus Somatotropin und Wachstumshormon freisetzendem Faktor und das Polyethylenglykol aus PEG 300 bis PEG 600 ausgewählt sind. Vorzugsweise besteht das biologisch aktive Protein aus Schweinesomatotropin&sub1; Wachstumshormon freisetzendem Faktor oder Rindersomatotropin, insbesondere Rindersomatotropin in einer Kon zentration von 5 bis 50, vorzugsweise 10 bis 30% g/v.
  • Weitere Aspekte dieser Erfindung sind eine nichtwäßrige Zubereitung aus in PEG 200 suspendiertem Rindersomatotropin oder Wachstumshormon freisetzendem Faktor und eine Zubereitung in Form einer Suspension von Somatotropin oder Wachstumshormon freisetzendem Faktor in Triacetin.
  • In einer weiteren Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Steigerung der Milchproduktion bei Kühen durch Verabreichung einer subkutanen oder intramuskulären Injektion einer Zubereitung mit Polyethylenglykol oder Triacetin und Rindersomatotropin an Milchkühe.
  • Die Leichtigkeit und Schnelligkeit, mit denen Somatotropin und Wachstumshormon freisetzender Faktor entweder in Triacetin oder in Polyethylenglykol suspendiert werden, sind im Hinblick auf die bei Verwendung zahlreicher nichtwäßriger, mit Wasser mischbarer Lösungsmittel als Suspensionsträger oder -vehikel festgestellten Fehlschläge vollständig überraschend. Es hat sich gezeigt, daß diese nichtwäßrigen, mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel für eine uner wartet und überraschend verlängerte Freisetzung von darin suspendierten Proteinen sorgen.
    • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG
  • Wie bereits ausgeführt, kommt den PEGen die allgemeine Formel H(OCH&sub2;CH&sub2;)nOH mit n ≥ 4 zu. Den PEGen wird auf der Basis des Durchschnittswerts von n ein Zahlensuffix zugeordnet. Somit gehören dazu Polymere mit einem (bestimmten) Molekulargewichtsbereich. Unter Benutzung dieses Systems besitzt ein Polymer mit einem Durchschnittswert n von 4 einen Molekulargewichtsbereich von 190 bis 210 und wird als PEG 200 bezeichnet. Ein Polymer mit Durchschnittswerten für n von 8,2 bis 9,1 besitzt einen Molekulargewichtsbereich von 380 bis 420 und wird als PEG 400 bezeichnet. Ein Polymer mit einem Durchschnittsbereich für die Werte n von 12,5 bis 13,9 besitzt einen Molekulargewichtsbereich von 570 bis 630 und wird als PEG 600 bezeichnet. Bezüglich einer detaillierteren Beschreibung sei auf The Merck Index, 11. Ausgabe, S. 1204, verwiesen.
  • Die erfindungsgemäßen Zubereitungen werden bequem und ohne Schwierigkeiten durch Dispergieren oder Einrühren des Proteins in dem (das) Triacetin oder Polyethylenglykol (PEG) hergestellt. PEG-Zubereitungen gemäß der Erfindung mit Werten entsprechend 4 ≤ n ≤ 20 werden bevorzugt. Am meisten werden Zubereitungen mit Werten entsprechend 6 ≤ n ≤ 10, d.h. PEG 300 und PEG 400, bevorzugt. Das Protein läßt sich ohne Schwierigkeiten in dem Triacetin- oder PEG-Träger oder -Vehikel durch Vermischen in einem Becherglas oder einem sonstigen geeigneten Behälter bis zum Erhalt einer homogenen Dispersion dispergieren. Andererseits kann der Mischvorgang auch mit Hilfe einer typischen, eine hohe Scherkraft ausübenden Dispergiervorrichtung erfolgen. Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Zubereitungen in üblicher Weise unter aseptischen Bedingungen hergestellt und gelagert werden. Die Menge an zuzusetzendem Protein hängt beispielsweise von der zu verabreichenden Proteindosis und dem zu verabreichenden Proteinvolumen sowie von der Viskosität, der Spritzfähigkeit und der Injizierbarkeit der fertigen Rezeptur ab. Diese und andere Faktoren sind bekannt. Entsprechende Anpassungen lassen sich von einem Fachmann auf dem Gebiet der Rezepturtechnologie ohne weiteres vornehmen.
  • Zur Verwendung in den erfindungsgemäßen Zubereitungen eignet sich jedes Protein oder Peptid, das verzögert oder über längere Zeit hinweg freigesetzt werden soll. Von besonderem Interesse sind diejenigen Proteine oder Peptide, die unter den bei der Verabreichung auftretenden wäßrigen Bedingungen instabil und bei Freisetzung in das Kreislaufsystem biologisch aktiv sind. Bevorzugte Proteine oder Peptide zum Einarbeiten in die erfindungsgemäßen Zubereitungen sind Insulin und insulinartige Wachstumsfaktoren, Interferon, Wachstumshormon freisetzender Faktor, Interleukine und dgl. Besonders bevorzugt sind die Wachstumshormone oder Somatotropine, insbesondere Rinder- und Schweinesomatotropin, sowie Wachstumshormon freisetzender Faktor. Das Protein oder Peptid kann aus dem natürlichen Gewebe gewonnen werden (und damit "nativit sein) oder durch Rekombinationstechnologie produziert werden (und damit "rekombinant" sein) und umfaßt auch Proteine oder Peptide mit modifizierten oder variierten Aminosäuresequenzen. Das wesentliche Merkmal ist, daß das Protein oder Peptid in der Spezies, in die es verabreicht wird, seine biologische Aktivität behält. Das Protein oder Peptid soll in trockenem Zustand, beispielsweise als Pulver, als Kuchen, in lyophilisierter Form, in sprühgetrockneter Form, als luftgetrocknetes Granulat, als gemahlenes Protein und dgl., mit oder ohne Zusätze zugefügt werden. Somit wird das Protein oder Peptid vorzugsweise in einem geeigneten physikalischen Zustand gewonnen.
  • Die erfindungsgemäßen Zubereitungen dienen dem selben Zweck und werden in entsprechender Weise eingesetzt wie die bekannten Proteinzubereitungen mit verlängerter oder verzögerter Freisetzung. Folglich werden die erfindungsgemäßen Dosierformen zu den gleichen Zwecken und in den gleichen Dosiermengen (wie die bekannten Zubereitungen), beispielsweise zu einer verlängerten Freisetzung von Rindersomatotropin durch Injektion in Rinder mit dem Ziel einer Steigerung der Milchausbeute und/oder von magerem Gewebe (US-A-5 013 713 und 4 977 140) und zur verlängerten Freisetzung von Insulin, ACTH, Glucagon (US-A-2 902 408), von LHRH (B.K. Davis in "Experentia and Proc. Natl. Acad. Sci." (1972)) und von Cyclosporin (US-A-4 388 307), eingesetzt. Somit eignen sich die erfindungsgemäßen Triacetin- und PEG-Rezepturen bzw. -zubereitungen zum Gebrauch sowohl beim Menschen als auch bei nicht-menschlichen Tieren.
  • Bei Verabreichung ermöglichen die erfindungsgemäßen Zubereitungen eine langsame Freisetzung des aktiven Mittels, d.h. des Proteins oder Peptids, aus einer Depotrezeptur. Dies ist im Hinblick auf die relativ rasche Einwirkung der destabilisierenden wäßrigen Umgebung auf das Proteindepot in der Tat überraschend. Anders als die bekannten ölartigen Suspensionen sorgt die erfindungsgemäße Zubereitung für einen mit Wasser mischbaren nichtwäßrigen Träger, der in unerwarteter Weise eine redispergierbare Suspension liefert, und, wiederum unerwartet, für eine akzeptabel verlängerte Freigabedauer sorgt. Gleichzeitig erhält er aber ähnlich den bekannten Ölsuspensionen die Stabilität und die Einfachheit des Gebrauchs. Die erfindungsgemäßen Zubereitungen können gegebenenfalls entsprechend den Kenntnissen auf dem einschlägigen Fachgebiet Konservierungsmittel, Geliermittel, Dispergiermittel, Stabilisatoren und dgl. enthalten, um die verlängerte Freisetzung des Proteins oder Peptids aus dem Depot weiter zu optimieren und die Stabilität der Zubereitung weiter zu verbessern.
  • Sämtliche verwendeten Chemikalien sind analysenrein oder besser und im Handel erhältlich. Triacetin erhält man von Sigma Chemical Co. Es läßt sich nach pharmazeutisch akzeptablen Methoden, beispielsweise durch Filtrieren, Wärmebehandeln und dgl. vor Gebrauch sterilisieren. Die verschiedenen Polyethylenglykole sind in großem Umfang im Handel erhältlich. Auch die PEGe können nach pharmazeutisch akzeptablen Methoden, beispielsweise durch Filtrieren, Wärmebehandeln und dgl., vor Gebrauch sterilisiert werden.
    • Definitionen
  • Bestimmte, durchgängig durch die Beschreibung und Patentansprüche benutzte Ausdrücke und Phrasen besitzen die folgenden Bedeutungen:
  • "Biologisch aktiv" bedeutet ein Protein mit biologischer Aktivität in der interessierenden Spezies.
  • "g/v" bedeutet Gewicht Protein in g pro Einheitsvolumen der verabreichten Suspension.
    • Beispiele
  • Die folgenden Beispiele sollen die erfindungsgemäßen Zubereitungen und deren Einsatz veranschaulichen. Diese Beispiele sollen allerdings keinesfalls die Beschreibung und die Patentansprüche beschränken. In die vorhergehende Beschreibung und in die folgenden Beispiele wird der gesamte Inhalt sämtlicher zitierter Veröffentlichungen mit einbezogen.
    • Beisdiel 1 - Für eine verzögerte Freigabe sorgende Somatotropin/Triacetin-Rezedtur
  • 25,01 g Triacetin werden zu 6,85 g biologisch aktivem, rekombinantem Rindersomatotropin (Somavubove, The Upjohn Company) zugegeben. Beim Vermischen mit einem Spatel erhält man eine Suspension mit 200 mg rbSt/ml. Die Rezeptur wird mit SR-SbV/TAC bezeichnet und wird bis zum Gebrauch in einer 20 ml fassenden und mit einem Stöpsel verschlossenen Phiole aufbewahrt.
    • Beispiel 2 - Serumsomatotropin (Triacetin)
  • Aliquote Teile der in Beispiel 1 hergestellten Suspension werden zur Verabreichung an nichtträchtige, nichtlaktierende Färsen entnommen. 15 nichtträchtige, nichtlaktierende Holstein-Färsen werden in Südwest-Michigan in Trockengruppen gehalten. Alfalfa/Gras-Heu und Wasser sind ad libitum verfügbar. Die Färsen erhalten ferner 15 kg Maissilage pro Kopf und Tag. Die Färsen werden willkürlich in folgende Gruppen eingeteilt: (1) Kontrolle (keine Injektion); (2) 150 mg SR- SbV/TAC (150 mg rbSt in Triacetin) und (3) 300 mg SR-SbV/TAC (300 mg rbSt in Triacetin).
  • Die Rezepturen werden subkutan oberhalb der Rippen schwanzwärts zur linken Schulter injiziert. Vor der Injektion wird das Haar an der Injektionsstelle geschoren. Die Rezeptur läßt sich ohne Schwierigkeiten mit einer 18 Gauge x 2,5-cm- Nadel injizieren. Die Injektionsvolumina betragen 0,7 ml für Färsen, die 150 mg rbSt in Triacetin erhalten, bzw. 1,5 ml für Färsen, die 300 mg rbSt in Triacetin erhalten.
  • Aus der Schwanzvene wird während 7 Tagen nach der Injektion Blut entnommen. Die Injektionen erfolgen zum Zeitpunkt Null (0). Proben werden nach 0, 6, 12, 18, 24, 30, 36, 48, 60, 72, 84, 96, 120 bzw. 144 h gesammelt. Das Blut wird gerinnen gelassen und zentrifugiert. Das Serum wird abdekantiert und bei -20ºC bis zum Testen im Rahmen eines Radioimmunotests entsprechend den Maßnahmen von G.D. Niswander und Mitarbeiter in "Endocrinol." 84:1166 (1969) gelagert.
  • Es wird eine Analyse der mittleren quadratischen Abweichung für wiederholte Meßanordnungen unter Heranziehung der Behandlung und Dauer als Haupteffekte durchgeführt. Die Varianzen für ein Tier unter Behandlung und die Regelabweichung werden zur Berechnung des kleinsten signifikanten Unterschieds, der seinerseits zur Bestimmung der Blutentnahmezeitpunkte, bei denen während der 7tägigen Entnahmeperiode nach der Injektion die Serum-bSt-Konzentration gegenüber der mittleren Kontrollkonzentration erhöht blieb, dient, herangezogen (G.A. Milliken und D.E. Johnson "Analysis of Messy Data" (1984); Lifetime Learning Publications, Belmont CA). Die hauptsächlich interessierende Bestimmung ist die Länge der Zeit, die die Somatotropin-Rezepturen die Serumsomatotropin-Konzentration über die mittlere Kontrollkonzentration hinaus zu erhöhen vermögen. Der Levenesche Test dient zu Bestimmung der Varianzhomogenität für sämtliche Varianzanalysen. Daten mit heterogener Varianz (P < 0,05) werden unter Benutzung des 10er Logarithmus umgewandelt. Die Vergleiche erfolgen unter den Mittelwerten der kleinsten Quadrate unter Benutzung der PDIFF-Option der allgemeinen Maßnahme für lineare Modelle des Statistical Analysis System (SAS User's Guide: Statistics, Version 6, 4.Auflage (1990); SAS Institute, Inc. Cary, NC).
  • Die mittleren Serum-bSt-Konzentrationen über die Zeit sind in Tabelle 1 angegeben. Aus Tabelle 1 geht hervor, daß unabhangig von der Dosis die größte Menge bSt im Serum zwischen 12 und 30 h nach der Injektion erschien und mindestens 84 h lang erhöht blieb.
  • Die Gewebereaktion an der Injektionsstelle wurde ebenfalls beobachtet. In vorteilhafter Weise zeigen die erfindungsgemäßen Triacetin-Rezepturen (nur) sehr wenig Gewebestellereaktion.
  • Schließlich zeigten Stabilitätsstudien, daß die erfindungsgemäßen Triacetin-Suspensionen dem biologisch aktiven Protein eine für ein handelsfähiges (lebensfähiges) Produkt erforderliche ausreichende Stabilität verleihen.
    • Beispiel 3 - Für eine verzögerte Freigabe sorgende Somatotropin/PEG-Rezeptur
  • 21,8 g PEG 400 (Sigma Chemical) werden zu 6,00 g biologisch aktivem, rekombinantem Rindersomatotropin (rbSt) (Somavubove, The Upjohn Company) zugegeben. Beim Vermischen mit einem Spatel erhält man eine Suspension mit 200 mg rbSt/ml. Die Rezeptur wird mit SR-SbV/PEG bezeichnet und wird bis zum Gebrauch in einer 20 ml fassenden und mit einem Stöpsel verschlossenen Phiole aufbewahrt.
    • Beispiel 4 - Serumsomatotrodin (PEG)
  • Aliquote Teile der in Beispiel 3 hergestellten Suspension werden zur Verabreichung an nichtträchtige, nichtlaktierende Färsen entnommen. 15 nichtträchtige, nichtlaktierende Holstein-Färsen werden in Südwest-Michigan in Trockengruppen gehalten. Alfalfa/Gras-Heu und Wasser sind ad libitum verfügbar. Die Färsen erhalten ferner 15 kg Maissilage pro Kopf und Tag. Die Färsen werden willkürlich in folgende Gruppen eingeteilt: (1) Kontrolle (keine Injektion); (2) 150 mg SR- SbV/PEG (150 mg rbSt in PEG 400) und (3) 300 mg SR-SbV/PEG (300 mg rbSt in PEG 400).
  • Die Rezepturen werden subkutan oberhalb der Rippen schwanzwärts zur linken Schulter injiziert. Vor der Injektion wird das Haar an der Injektionsstelle geschoren. Die Rezeptur läßt sich ohne Schwierigkeiten mit einer 18 Gauge x 2,5-cm- Nadel injizieren. Die Injektionsvolumina betragen 0,7 ml für Färsen, die 150 mg rbSt in PEG 400 erhalten, bzw. 1,5 ml für Färsen, die 300 mg rbSt in PEG 400 erhalten.
  • Aus der Schwanzvene wird während 7 Tagen nach der Injektion Blut entnommen. Die Injektionen erfolgen zum Zeitpunkt Null (0). Proben werden nach 0, 6, 12, 18, 24, 30, 36, 48, 60, 72, 84, 96, 120 bzw. 144 h gesammelt. Das Blut wird gerinnen gelassen und zentrifugiert. Das Serum wird abdekantiert und bei -20ºC bis zum Testen im Rahmen eines Radioimmuntests entsprechend den Maßnahmen von G.D. Niswander und Mitarbeiter in "Endocrinol." 84:1166 (1969) gelagert.
  • Es wird eine Analyse der mittleren quadratischen Abweichung für wiederholte Meßanordnungen unter Heranziehung der Behandlung und Dauer als Haupteffekte durchgeführt. Die Vananzen für ein Tier unter Behandlung und die Regelabweichung werden zur Berechnung des kleinsten signifikanten Unterschieds, der seinerseits zur Bestimmung der Blutentnahme zeitpunkte, bei denen während der 7tägigen Entnahmeperiode nach der Injektion die Serum-bSt-Konzentration gegenüber der mittleren Kontrollkonzentration erhöht blieb, dient, herangezogen (G.A. Milliken und D.E. Johnson "Analysis of Messy Data" (1984); Lifetime Learning Publications, Belmont CA). Die hauptsächlich interessierende Bestimmung ist die Länge der Zeit, die die Somatotropin-Rezepturen die Serumsomatotropin-Konzentration über die mittlere Kontrollkonzentration hinaus zu erhöhen vermögen. Der Levenesche Test dient zu Bestimmung der Varianzhomogenität für sämtliche Varianzanaly sen. Daten mit heterogener Varianz (P < 0,05) werden unter Benutzung des 10er Logarithmus umgewandelt. Die Vergleiche erfolgen unter den Mittelwerten der kleinsten Quadrate unter Benutzung der PDIFF-Option der allgemeinen Maßnahme für lineare Modelle des Statistical Analysis System (SAS User's Guide: Statistics, Version 6, 4. Auflage (1990); SAS Institute, Inc. Cary, NC).
  • Die mittleren Serum-bSt-Konzentrationen über die Zeit sind in Tabelle 2 angegeben. Aus Tabelle 2 geht hervor, daß unabhängig von der Dosis die größte Menge bSt im Serum zwischen 12 und 30 h nach der Injektion erschien und mindestens 72 h (150 mg) und 84 h (300 mg) lang erhöht blieb.
  • Schließlich zeigten Stabilitätsstudien, daß die erfindungsgemäße PEG-400-Suspension dem biologisch aktiven Protein eine für ein handelsfähiges (lebensfähiges) Produkt erforderliche ausreichende Stabilität verleiht.
    • Beispiel 5 - Für eine verzögerte Freigabe sorgende GRF/Triacetin-Rezedtur
  • 10,3 mg eines biologisch aktiven lyophilisierten Analogen von Rinderwachstumshormon freisetzendem Faktor wurden abgewogen und durch schwaches Schütteln in 0,5 ml Triacetin suspendiert, wobei eine dispergierbare Suspension mit etwa 20,6 mg GRF/ml erhalten wurde. Die Rezeptur wird mit SR-GRF/TAC bezeichnet und in einer Glasphiole gelagert. Stabilitätsstudien zeigen, daß die Triacetin/GRF-Suspension nach lotägiger Lagerung bei Raumtemperatur ohne Schwierigkeiten redispergierbar war.
    • Beispiel 6 - Für eine verzögerte Freigabe soraende GRF/PEG- Rezeptur
  • 10,3 mg eines biologisch aktiven lyophilisierten Analogen von Rinderwachstumshormon freisetzendem Faktor wurden abgewogen und durch leichtes Schütteln in 0,5 ml PEG 400 (Sigma Chemical) suspendiert, wobei eine dispergierbare Suspension mit etwa 20,6 mg GRF/ml erhalten wurde. Die Rezeptur wird mit SR-GRF/PEG bezeichnet und in einer Glasphiole gelagert. Stabilitätsstudien zeigen, daß die PEG-400/GRF-Suspension nach 10tägiger Lagerung bei Raumtemperatur ohne Schwierigkeiten redispergierbar war. Tabelle 1 Serum-bSt-Konzentration bei Färsen zu (bestimmten) Blutentnahmezeitpunkten nach der Injektion von SR-SbV/TAC
  • a Mittelwerte der kleinsten Quadrate (ng bSt/ml Serum)
  • ns Mittelwerte mit diesem hochgestellten Index sind nicht signifikant (P> 0,05) verschieden vom Gesamtkontrollmittelwert (3,7 ng bSt/ml Serum). Der Kontrollmittelwert ist die Durchschnittskonzentration von bSt für sämtliche Blutentnahmezeitpunkte (über die 144 h hinweg). Tabelle 2 Serum-bSt-Konzentration bei Färsen zu (bestimmten) Blutentnahmezeitpunkten nach der Injektion von SR-SbV/PEG
  • a Mittelwerte der kleinsten Quadrate (ng bSt/ml Serum)
  • ns Mittelwerte mit diesem hochgestellten Index sind nicht signifikant (P> 0,05) verschieden vom Gesamtkontrollmittelwert (3,7 ng bSt/ml Serum). Der Kontrollmittelwert ist die Durchschnittskonzentration von bSt für sämtliche Blutentnahmezeitpunkte (über die 144 h hinweg).

Claims (15)

1. Nichtwäßrige Zubereitung in Form einer Suspension eines biologisch aktiven Proteins in Polyethylenglykol, wobei das biologisch aktive Protein aus Somatotropin und Wachstumshormon freisetzendem Faktor und das Polyethylenglykol aus PEG 300 bis PEG 600 ausgewählt sind.
2. Zubereitung nach Anspruch 1, wobei das Polyethylenglykol aus PEG 300 besteht.
3. Zubereitung nach Anspruch 1, wobei das Polyethylenglykol aus PEG 400 besteht.
4. Zubereitung nach Anspruch 2 oder Anspruch 3, wobei das biologisch aktive Protein aus Schweinesomatotropin besteht.
5. Zubereitung nach Anspruch 2 oder Anspruch 3, wobei das biologisch aktive Protein aus Wachstumshormon freisetzendem Faktor besteht.
6. Zubereitung nach Anspruch 2 oder Anspruch 3, wobei das biologisch aktive Protein aus Rindersomatotropin besteht.
7. Zubereitung nach Anspruch 6, wobei die Konzentration an dem Rindersomatotropin 5 bis 50% g/v beträgt.
8. Zubereitung nach Anspruch 7, wobei die Konzentration 10 bis 30% g/v beträgt.
9. Nichtwäßrige Zubereitung in Form einer Suspension eines biologisch aktiven Proteins in PEG 200, wobei das biologisch aktive Protein aus Rindersomatotropin und Wachstumshormon freisetzendem Faktor ausgewählt ist.
10. Zubereitung nach Anspruch 9, wobei das biologisch aktive Protein der Definition nach einem der Ansprüche 5 bis 8 genügt.
11. Zubereitung, bestehend aus einer Suspension eines biologisch aktiven Proteins entsprechend der Definition von Anspruch 1 in Triacetin.
12. Zubereitung nach Anspruch 11, wobei das biologisch aktive Protein der Definition gemäß einem der Ansprüche 4 bis 8 genügt.
13. Verfahren zur Steigerung der Milchproduktion bei Kühen durch Verabreichung einer subkutanen oder intramuskulären Injektion einer Zubereitung, die Polyethylenglykol oder Triacetin und Rindersomatotropin umfaßt, an Milchkühe.
14. Verfahren nach Anspruch 13, wobei es sich bei der Zubereitung um eine solche nach einem der Ansprüche 6 bis 8 handelt.
15. Verfahren nach Anspruch 13, wobei es sich bei der Zubereitung um eine solche nach Anspruch 11 oder nach Anspruch 12 handelt.
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