DE69308957T2

DE69308957T2 - Verfahren und Vorrichtung zur Handhabung von Proben

Info

Publication number: DE69308957T2
Application number: DE69308957T
Authority: DE
Inventors: Jan Ostrup
Original assignee: Wallac Oy
Current assignee: Wallac Oy
Priority date: 1992-07-14
Filing date: 1993-07-14
Publication date: 1997-09-04
Anticipated expiration: 2013-07-15
Also published as: EP0583078A2; DE69308957D1; US5460057A; FI923220A0; EP0583078B1; FI923220L; EP0583078A3

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren und eine Vorrichtung zum Handhaben von Proben sowie ein Probensammelsystem. Die Proben sind normalerweise Blutproben.
Bei dem Verfahren werden die Proben auf ein festes Substrat, zum Beispiel Filterpapier, gegeben. Ein Probenstück wird aus dem Filterpapier an einem Punkt ausgestanzt, wo die Blutprobe absorbiert worden ist. Die Blutprobe wird aus dem Probenstück herausgelöst und in eine Lösung überführt, die zu einem Meßgerät für Untersuchungen gebracht wird. Die Erfindung bezieht sich auch auf eine automatische Vorrichtung zum Handhaben von Proben für die Anwendung bei Blutproben. Bei dem Probensammelsystem wird die Probe in eine Probensammeleinheit übernommen, die ein Filterpapier aufweist, auf dem die Probe absorbiert wird.
Die übliche Praxis besteht darin, Blutproben, zum Beispiel von neugeborenen Kindern, auf einem Filterpapier zu sammeln, zu trocknen und für die Prüfung an Laboratorien zu senden. Das Handhaben dieser Proben in Laboratorien erfordert immer noch viel manuelle Arbeit. Die imprägnierten Probenstücke werden aus dem Filterpapier manuell ausgestanzt, und sogar anschließend werden verschiedene manuelle Vorgänge durchgeführt, bevor die eigentliche Messung der Probe erfolgt.
Bei anderen Anwendungen werden Blutproben im allgemeinen in flüssiger Form gehandhabt. Weil bei dieser Art der Handhabung von Blutproben das Laborpersonal einem beträchtlichen Risiko der Erkrankung durch Infektion ausgesetzt ist, wurde der Sicherheit bei der Handhabung von Blutproben mehr Aufmerksamkeit geschenkt.
Ein anderes Problem ist das Transportieren von flüssigen Proben. Da diese manchmal auf dem Postweg versandt werden, hat das Postamt die Sicherheitsbestimmungen verstärkt. Besondere Anforderungen werden an Flaschen und Verpackungen gestellt, was zu einer wesentlichen Erhöhung der Versandkosten geführt hat. Aufgrund dieser Umstände werden Blutproben öfter derart gehandhabt, daß sie nicht in flüssiger Form vorliegen sondern in irgendeinem Substrat, wie Filterpapier, absorbiert sind. Trockene Blutproben bringen ein wesentlich geringeres Risiko von Infektionskrankheiten mit sich als Blutproben in flüssiger Form. Das Versenden trockener Blutproben auf dem Postweg ist viel leichter und einfacher als das Verschicken von Verpackungen einer Flüssigkeit.
Jedoch bestehen beim Einsatz von Filterpapieren Nachteile. Schon in der Stufe, in der die Probe genommen wird, besteht ein Problem darin, daß es kein einheitliches Probensystem oder eine Probensammeleinheit gibt. Deshalb werden Filterpapierstücke verschiedener Arten und Größen für die Proben benutzt. Ein Stück Filterpapier ist aber flexibel und schwierig beim Umgang mit Proben zu handhaben. Ferner variieren die auf dem Filterpapier angebrachten Markierungen stark. Es ist offensichtlich, daß man ohne eine systematische Vorgehensweise nicht sicher sein kann, daß in allen Stufen der Handhabung noch eine Verbindung der Probe zu der richtigen Person, d. h. dem Spender, besteht.
Ein weiteres Problem besteht darin, daß Blutanalysen verschiedene mühsame manuelle Stufen beinhalten, die mögliche Fehlerquellen darstellen. Die aktuellen Meßinstrumente, wie zum Beispiel Fluorometer, Luminometer, Beta- oder Gammazähler oder andere entsprechende Instrumente arbeiten oft automatisch, während die Probenabgabe und -vorbereitung im allgemeinen noch manuell erfolgt. Stufen der Probenvorbereitung, wie Ausstanzen des Probenstücks aus dem Filterpapier, Plazieren des ausgestanzten Stücks in einem Probenbehälter oder der Vertiefung einer Probenplatte, das Zugeben der Pufferlösung, das Überführen des Probenbehälters in den Schüttler, das Pipettieren der gelösten Probe in einen Probenbehälter oder die Vertiefung einer Probenplatte, welche für die Analyse beschichtet ist, sind manuelle Vorgänge.
Während der Messung gibt es weitere Stufen, wie die Zugabe von Reagens zur Probe, das Inkubieren, das Waschen und das Abgeben der Meßflüssigkeit. Normalerweise sind sie auch manuelle Vorgänge, nach denen die Probe in das eigentliche Meßgerät eingebracht wird.
Beispielsweise werden gemäß der EP-A-460650 die Stufen des Ausstanzens einer Probenscheibe aus einem Filterpapier, das eine getrocknete Blutprobe trägt, das Plazieren der Scheibe in eine Mikroplattenvertiefung, die mit einem geeigneten Reaktanten vorbeschichtet ist, sowie die Zugabe von Puffersubstanzen und anderen Reagenzien vor der Analyse alle manuell durchgeführt.
Die US 4882127 beschreibt eine Vorrichtung für das Sequenzieren von Nucleinsäurefragmenten, die gleichzeitiges Analysieren ermöglicht, wobei eine Probenverwechslung vermieden wird. Die Vorrichtung enthält eine Probendosiereinrichtung für das gleichzeitige Aufbringen einer Mehrzahl von Proben auf ein Substrat und eine Stanzeinrichtung, die bestimmte Flächen aus dem probentragenden Substrat ausstanzt und in Reaktionsgefäße überführt, deren Anzahl der Anzahl der zu analysierenden Proben entspricht. Alle Komponenten des Systems sind markiert, so daß ein Verwechseln der Proben vermieden wird.
In der DELFIA-Meßmethode (eine eingetragene Marke) ist das Meßinstrument ein zeitaufgelöstes Fluorometer oder TR-Fluorometer. Es arbeitet so, daß ein Lichtimpuls mit einer Wellenlänge von 350 nm auf die Probe in der Probenvertiefung gegeben wird. Es folgt eine Wartezeit von 400 µs, wonach Licht mit einer wellenlänge von 615 nm während 400 µs gemessen wird. Die Messung wird mit einer Frequenz von eintausendmal pro Sekunde wiederholt.
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, die obengenannten Probleme zu beseitigen und ein Verfahren zu erhalten, wobei nach dem Nehmen der Blutprobe und dem Absorbieren auf einem Filterpapier keine manuellen Vorgänge mehr stattfinden.
Das Verfahren gemäß der Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, daß das Probenstück von der Gegenseite bezüglich der Seite, von welcher die Probe in dem Filterpapier absorbiert worden ist, beobachtet wird, um einen Punkt des Filterpapiers zu identifizieren, wo die Blutprobe ganz durch das Filterpapier hindurch absorbiert worden ist. Das die Blutprobe enthaltende Probenstück wird durch Auflösen in eine Flüssigkeit überführt, so daß in einem ersten Behälter eine Probenlösung gebildet wird, die Probenlösung wird in einen zweiten Behälter überführt, der für die Analyse beschichtet ist und für eine Messung zu einem Meßinstrument überführbar ist, und die Methode, durch welche das Substrat identifiziert wird, der Ort des davon zu entnehmenden Probenstücks bestimmt wird sowie die Probe aufgelöst und in einen für die Analyse beschichteten zweiten Behälter überführt wird, mindestens teilweise automatisiert ist.
Die Probenlösung wird aus der Blutprobe in einem mindestens teilweise automatisierten Verfahren gebildet, worin das die Blutprobe enthaltende Filterpapier identifiziert wird, der Ort der Blutprobe gesucht und beobachtet wird, das Probenstück ausgestanzt wird und die Blutprobe in der Probenflüssigkeit aufgelöst wird, die in einer geeigneten Form zur Zuführung zu dem Meßinstrument vorliegt.
Die Vorrichtung gemäß der Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, daß sie einen ersten Behälter, in dem die Blutprobe aus dem Probenstück herausgelöst und in die Flüssigkeit überführt wird, eine Detektoreinheit zum Bestimmen des Orts des aus dem Substrat zu entnehmenden Probenstücks, wobei die Bestimmung von der Gegenseite des Substrats aus zu der Seite hin, von der die Blutprobe in dem Substrat absorbiert worden ist, erfolgt, ein zweites Gefäß sowie Mittel zum Überführen einer Menge der so in dem ersten Behälter gebildeten Flüssigkeits lösung in den zweiten Behälter, um die Analyse durchzuführen, umfaßt, wobei die Vorrichtung mindestens teilweise automatisiert ist.
Die erfindungsgemäße Vorrichtung zum Handhaben von Blutproben kann auch eine Zuführeinheit aufweisen, von der die Filterpapiere, welche die Proben enthalten, individuell zur weiteren Handhabung übernommen werden. Die Vorrichtung zum Handhaben kann ferner mit einer Kamera versehen sein, die zuerst den Strichcode identifiziert und dann die am besten geeignete Probe aus den Proben des Filterpapiers sucht. Dann leitet die Kamera den Probenpunkt zu einem Punkt auf dem Filterpapier, wo Blut durch das Papier hindurch gut absorbiert worden ist. Dann stanzt die Stanze von dem Punkt, der durch die Kamera bestimmt worden ist, ein Stück aus dem Filterpapier aus, und das Stück fällt in die Probenvertiefung einer Mikrotitrationsplatte.
Eine Pufferlösung wird in die Probenvertiefung gegeben, die das Probenstück enthält, und die Mikrotitrationsplatte, in der sich die Probe befindet, wird in den Schüttler überführt. Die geschüttelte Probe wird zu einer Pipettiereinheit gebracht, welche die Probenlösung, die aus dem Filterpapier herausgelöst wurde, in eine oder mehrere beschichtete Mikrotitrationsplatten pipettiert. Die Platten werden weiter zu einem Meßgerät überführt, das beispielsweise mit einem Fluorometer ausgerüstet ist.
Das Messen der Proben kann mit mehreren verschiedenen Methoden erfolgen, und zwar in Abhängigkeit von dem Material, mit dem die Vertiefungen der Mikrotitrationsplatten, die in das Meßgerät eingeführt werden, beschichtet sind, und in Abhängigkeit davon, welche Arten von Reagensflüssigkeiten benutzt werden. Bei dem DELFIA-Verfahren (eine eingetragene Marke) des Anmelders können beispielsweise die folgenden Analysen benutzt werden:
TSH = thyroid-stimulierendes Hormon
IRT = immunoreaktives Trypsin
17α-OHP = 17α-OH-Progesteron oder
CK = Creatinkinase
Jede dieser Analysen kann durchgeführt werden, wenn die Probe in einer Probenvertiefung angeordnet wird, die eine Beschichtung aufweist, welche für die besondere Analyse geeignet ist, und ein Reagens zugefügt wird, das für die Analyse passend ist. Somit kann aus jeder Probenvertiefüng eine Eigenschaft gemessen werden.
Gemäß einer üblichen Methode wird für jede Analyse ein Stück Filterpapier oder eine Scheibe benötigt, die normalerweise einen Durchmesser von 3 mm aufweist. Somit ist eine wesentliche Menge an Blut erforderlich, um einen ausreichend großen Blutfleck durch Absorption entstehen zu lassen. Es müssen mehrere, sogar drei oder vier Scheiben von diesem Blutflecken erhalten werden, da eine Scheibe nur für eine Analyse verwendet wird.
Von jeder Scheibe werden 200 µl der Probe für die Messung aufgelöst. Das ist eine ziemlich große Menge für nur eine einzige Analyse. Die ganze Menge wird bei der Analyse verwendet. Andererseits ist es auch ein Problem, daß die Filterpapierscheiben nicht immer von einem solchen Punkt genommen wurden, wo die ganze Scheibe mit der Probe ausreichend gesättigt wäre. In diesem Fall kann die Konzentration der 200µl- Lösung so klein bleiben, daß ein ausreichend zuverlässiges Meßergebnis nicht erhalten werden kann. Schwankungen in der Konzentration der Flüssigkeit verursacht zumindest eine beträchtliche Ungleichmäßigkeit in der Qualität der Ergebnisse.
Es ist auch möglich, daß die Beschichtungen der Probenvertiefungen für viele verschiedene Analysen geeignet sind. In diesem Fall kann die Analyse durch Verändern der Eigenschaft ausgewählt werden. Ferner ist es möglich, daß die Beschichtung der Probenvertiefung und die Reagensflüssigkeit multifunktionell sind, so daß mehrere verschiedene Eigenschaften aus einer einzigen Probenvertiefung gemessen werden können.
Gemäß der Erfindung hat die Probenscheibe einen Durchmesser von 5 mm, so daß die Scheibenf läche etwa das Dreifache von den Scheiben beträgt, die bisher mit einem Durchmesser von 3 mm verwendet wurden. Gemäß der Erfindung wird die Probenscheibe aus der Mitte der Probe oder von einem solchen Punkt, der vollständig mit der Blutprobe gesättigt ist, entnommen. Wenn eine 200µl-Probe aus dieser Art von Scheiben herausgelöst wird, ist die Konzentration für eine zuverlässige Analyse sicher hoch genug.
Gemäß der Erfindung wird die Probenlösung in zwei oder mehr Teile aufgeteilt, bei einer beispielhaften Ausführungsform in drei Teile. Die Teile werden jeweils auf eine unterschiedliche Probenplatte pipettiert. Wenn man beispielsweise vier Eigenschaften aus einer einzigen Probenvertiefung der Probenplatte mißt, bedeutet das, daß man mit einer Scheibe 12 Analysen durchführen kann. Es ist offensichtlich, daß die Blutprobe in einer viel wirkungsvolleren und vielseitigeren Weise benutzt wird. Es besteht auch insoweit ein Vorteil als es nicht nötig ist, so viel Blut wie früher zu entnehmen. Die Anzahl der erhaltenen Analysen ist aber größer. Einige der Proben, die gleichzeitig genommen wurden und sich auf dem Filterpapier befinden, werden für spätere Kontrollanalysen aufbewahrt.
Die Erfindung wird nachfolgend mittels der Beispiele unter Bezugnahme auf die beigefügten Zeichnungen erläutert. Darin zeigen:
Fig. 1 schematisch eine Vorrichtung gemäß der Erfindung zum Handhaben von im Filterpapier absorbierten Proben, von der Seite gesehen;
Fig. 2 die Vorrichtung der Fig. 1, von oben gesehen;
Fig. 3 die flache Abdeckung der Filterpapiereinheit;
Fig. 4 die gegenüberliegende Seite der Abdeckung der Filterpapiereinheit der Fig. 3;
Fig. 5 das Filterpapier der Filterpapiereinheit;
Fig. 6 die Anordnung der Filterpapiereinheit gemäß der Erfindung;
Fig. 7 eine zusammengesetzte Filterpapiereinheit;
Fig. 8 die Filterpapiereinheit, nach dem die Blutproben auf das Filterpapier durch die Öffnungen hindurch aufgegeben worden sind;
Fig. 9 die gegenüberliegende Seite des Filterpapierteils der Fig. 8;
Fig. 10 den Querschnitt entlang der Linie X-X der Fig. 8;
Fig. 11 ein ausgestanztes Filterpapier des Standes der Technik;
Fig. 12 den Querschnitt entlang der Linie XII-XII der Fig. 11.
Fig. 1 zeigt schematisch eine Seitenansicht der Vorrichtung 40 der Erfindung zum Handhaben von Blutproben zur Analyse. Die Proben sind in Filterpapier absorbiert worden, so daß sie trocken und leicht zu handhaben sind. Deshalb ist das die Vorrichtung benutzende Personal nicht einem Infektionsrisiko ausgesetzt, obwohl die Proben infektiöse Krankheiten enthalten könnten.
Die Handhabbarkeit der Proben wurde durch Plazieren des aktuellen Filterpapierteils in eine geschützte Filterpapierpackung 22 erreicht, wo sich das Filterpapier innerhalb einer zweifachen Abdeckung befindet. Die Abdeckung der Filterpapierpackung 22 weist Öffnungen auf, durch welche hindurch die Blutprobe im Innern des Filterpapiers absorbiert wird. Durch diese Öffnungen hindurch werden die Stücke oder Scheiben während der Probenhandhabung auch aus den Filterpapieren ausgestanzt. Aus diesen Stücken wird die Probe dann für die Messung herausgelöst. Der Aufbau der Filterpapierpackung 22 wird in weiteren Einzelheiten in den Fig. 3 bis 7 gezeigt.
In der Vorrichtung 40 für die Handhabung gemäß Fig. 1 werden die Filterpapierpackungen 22 in einem Vorrat 41 angeordnet, von wo aus sie die Vorrichtung einzeln abnimmt. Fig. 1 zeigt wie die Filterpapierpackungen im einzelnen durch ein Förderband 42 transportiert werden. Das Förderband 42 transportiert zuerst die gehandhabte Filterpapierpackung 22, die sich gegenüber der Kamera 43 befindet. Diese identifiziert die Probe aufgrund des Strichcodes auf der Abdeckung der Filterpapierpackung 22. Die Filterpapierpackung wird unter der Kamera 43 auch seitlich bewegt, wobei die Kamera 43 durch die Öffnungen der Filterpapierpackung 22 hindurch alle Blutproben sucht, die in dem Filterpapier absorbiert sind. Als Ergebnis der Suche bestimmt die Kamera 43 die beste Probe und hält die Koordinaten in einem Speicher.
Nach der Kamera 43 bewegt sich die Filterpapierpackung 22 zu der Stanze 44, unter der eine leere und unbedeckte Mikrotitrationsplatte 45 gleichzeitig von dem Schüttler 46 herangebracht worden ist. Die Stanze stanzt durch die Öffnung der Abdeckung der Filterpapierpackung 22 an einer durch die Kamera 43 angegebenen Stelle ein Stück oder eine Scheibe aus der Innenseite des Filterpapiers aus. Dieses Stück wird von einem Punkt des Filterpapiers genommen, der mit der Blutprobe am besten gesättigt ist. Das ausgestanzte Stück Filterpapier 36 fällt in die Probenvertiefung der darunterliegenden Mikrotitrationsplatte 45. Wenn ungestanzte Proben in der Filterpapierpackung 22 zurückbleiben, kann die Filterpapierpackung für spätere Prüfungen gelagert werden.
Leere Mikrotitrationsplatten 45 werden in dem Schüttler 46 aufbewahrt, der vier Mikrotitrationsplatten 45 aufnehmen kann. Die Mikrotitrationsplatten 45 werden unter der Stanze 44 einzeln aus dem Schüttler 46 geholt. In der Stanzstation 44 wird die Mikrotitrationsplatte 45 sowohl vorwärts als auch seitwärts bewegt, so daß jede Probenvertiefung ihrerseits unter die Stanze gelangt. Wenn alle Probenvertiefungen der Mikrotitrationsplatte ein ausgestanztes Stück Filterpapier 36 aufgenommen haben, bewegt sich die Mikrotitrationsplatte 45 zu einer Position 47, wo eine Pufferlösung zugegeben wird. Dort wird die Mikrotitrationsplatte 45 wieder sowohl vorwärts als auch seitwärts bewegt, so daß jede Probenvertiefung ihrerseits unter die Pipette 47 gelangt, welche die Pufferlösung abgibt.
Wenn jede Probenvertiefung die Pufferlösung erhalten hat, bewegt sich die Mikrotitrationsplatte 45 zu dem Schüttler 46 zurück. Wenn alle vier Fächer des Schüttlers 46 durch Mikrotitrationsplatten 45 mit den Probestücken und der Pufferlösung belegt sind, werden die Proben geschüttelt.
Nach dem Schütteln werden die Mikrotitrationsplatten 45 einzeln zu der Pipettierstation 48 mit 12 nebeneinanderliegenden Pipetten transportiert. In der Pipettierstation 48 wird Probenlösung, die aus dem Filterpapierstück herausgelöst wurde, aus einer Mikrotitrationsplatte 45 aufgesaugt und zu beschichteten Mikrotitrationsplatten 52 bis 54 der Pipette gebracht. Unbeschichtete Mikrotitrationsplatten 45 sind wegwerfbar und werden nach Gebrauch beseitigt.
Die Pipettierstation 48 umfaßt auch ein Spülbecken 51, wo die Pipettenspitzen 49 gespült werden, bevor die nächste Probe pipettiert wird. Wenn die Probenlösung zu den beschichteten Probenvertiefungen der Mikrotitrationsplatten 52 bis 54 gebracht worden sind, werden die letzteren zu dem eigentlichen Meßinstrument weitertransportiert, wo u. a. notwendige Reagenzien den Probenvertiefungen zugegeben werden. Das Meßinstrument, zum Beispiel ein Fluorometer, ist in Fig. 1 nicht dargestellt.
Fig. 2 zeigt vom Vorstehenden die Anordnung der Einrichtungen der Vorrichtung 40 zum Handhaben von Proben gemäß Fig. 1. Die Filterpapierpackungen 22, welche die Filterpapiere enthalten, auf denen die Blutproben absorbiert worden sind, werden einzeln aus dem Magazin 41 zur Kamera 43 transportiert, welche die Probe aufgrund des Strichcodes der Abdeckung der Filter papierpackung 22 identifiziert. Dann wird die Filterpapierpackung 22 unter der Kamera 43 auch seitwärts bewegt, wobei die Kamera 43 durch die Öffnungen der Filterpapierpackung 22 alle in den filterpapierabsorbierten Blutproben untersucht sowie die beste Probe anzeigt und ihre Koordinaten im Speicher ablegt.
In der Stanzstation 44 wird die beste Blutprobe, die von der Kamera 43 angezeigt wird, unter die Stanze 44 gebracht. Gleichzeitig wurde eine leere und unbeschichtete Mikrotitrationsplatte 45 aus dem Schüttler 46 unter der Stanze geholt. Die Mikrotitrationsplatte hat 8 X 12 oder zusammen 96 Probenvertiefungen. Die Mikrotitrationsplatte 45 wird in der Stanzstation 44 jedes Mal um einen Schritt bewegt, so daß jede Probenvertiefung der Reihe nach unter die Stanze 44 kommt.
Wenn jede Probenvertiefung der Mikrotitrationsplatte 45 ein ausgestanztes Stück Filterpapier aufgenommen hat, bewegt sich die Mikrotitrationsplatte 45 zu einer Station 47 zur Abgabe der Pufferlösung. Dort wird die Mikrotitrationsplatte 45 jedes Mal um einen Schritt bewegt, so daß jede Probenvertiefung der Reihe nach unter die Pipette 46 kommt, welche die Pufferlösung abgibt. Nach der Abgabe der Pufferlösung bewegt sich die Mikrotitrationsplatte 45 zu dem Schüttler 46.
Die Mikrotitrationsplatte 45 bewegt sich vom Schüttler 46 zu der Pipettierstation 48, wo die Probenlösung, die aus dem Probenstück herausgelöst wurde, zur Analyse auf beschichtete Mikrotitrationsplatten 52 bis 54 übertragen wird. Die Pipettierstation 48 weist 12 Pipetten auf, die aus einer Reihe von unbeschichteten Probenvertiefungen der Mikrotitrationsplatte 45, d. h. 12 Proben zur gleichen Zeit, in die Probenvertiefungen der beschichteten Mikrotitrationsplatten 52 bis 54 pipettieren. Da jede Pipette immer in einer Reihe der Probenvertiefungen steht, brauchen weder die Mikrotitrationsplatte 45 noch die Pipetten der Pipettierstation 48 seitwärts bewegt zu werden. Nach jedem Pipettieren werden die Pipettenspitzen 48 in dem Spülbehälter 51 gespült.
Mikrotitrationsplatten 52 bis 54, die für die Analyse beschichtet sind, werden in einem Plattenmagazin 50 gelagert, das 12 Mikrotitrationsplatten enthält, wobei drei Platten Seite an Seite und vier Platten jeweils übereinander angeordnet sind. Drei Mikrotitrationsplatten 52 bis 54 werden zu einer Zeit zu der Pipettiereinheit 48 transportiert, wie in Fig. 2 dargestellt ist.
In dem beispielhaften Fall der Fig. 1 und 2 wird die Probenlösung, die in der Pipettiereinheit 48 aus der Probenvertiefung einer unbeschichteten Mikrotitrationsplatte 45 abgesaugt worden ist, in drei Teile aufgeteilt. Ein Teil wird zu der Probenvertiefung der Mikrotitrationsplatte 52, der zweite Teil zu der Vertiefung der Mikrotitrationsplatte 53 und der dritte Teil zu der Vertiefung der Mikrotitrationsplatte 54 gebracht. Die Probenvertiefungen dieser Mikrotitrationspiatten 52 bis 54 sind beschichtet worden, zum Beispiel derart, daß die Mikrotitrationsplatte 52 für eine Analyse für TSH oder Thyroid stimulierendes Hormon, die Mikrotitrationsplatte 53 für eine Analyse auf IRT oder Immuno Reactive Trypsine und die Mikrotitrationsplatte 54 auf 17α-OHP=17α-OH-Progesteron verwendet wird.
Auf diesem Weg gelangt die Probenlösung von den vier unbeschichteten Mikrotitrationsplatten 45 des Schüttlers 46 der Vorrichtung 40 für die Probenhandhabung zu den 12 beschichteten Mikrotitrationsplatten 52 bis 54. Die Anzahl 12 wurde in diesem Beispiel gewählt, weil der Schüttlerinkubator in dem Fluorometer-Meßgerät, das die Delfia-Methode der Anmelderin benutzt, diese Anzahl von beschichteten Mikrotitrationsplatten 52 bis 54 annehmen kann. Das tatsächliche Meßgerät ist in Fig. 2 nicht dargestellt.
Fig. 3 zeigt eine flache Abdeckung der Probensammeleinheit 20 von oben. Die Probensammeleinheit 20 weist zwei Hauptteile auf. Es sind dies der Informationsteil 21 und die Filterpapierpackung 22, die durch Auseinanderreißen entlang der Reißlinie 28 voneinander getrennt werden können. Die persönlichen Daten des Spenders sind in dem Informationsteil 21 festgehalten. Die tatsächliche Probe wird in der Filterpapierpackung 22 absorbiert.
Die Abdeckung der Filterpapierpackung 22 liegt zweifach vor, so daß das Filterpapier, auf dem die Blutproben absorbiert sind, zwischen den Teilen 23 und 24 der Abdeckung angeordnet ist, die aufeinander gefaltet werden. Beide Hälften 23 und 24 enthalten Öffnungen 25 zum Aufbringen der Blutprobe durch die Öffnung hindurch auf das Filterpapier. Zusätzlich zu diesen Öffnungen ist die Abdeckung mit einer länglichen Öffnung 26 zum Ablesen von Qualitätsangaben usw. versehen, die auf das Filterpapier aufgedruckt sind, das innerhalb der Abdeckung angeordnet werden soll. Als Kontrolleinrichtung ist der Informationsteil 21 der Probensammeleinheit 20 mit einem Strichcode 27 versehen, der in der Ecke des Informationsteils 21 angebracht ist.
Fig. 4 zeigt die gegenüberliegende Seite der Abdeckung der Probensammeleinheit 20 der Fig. 2. Wie aus Fig. 4 ersichtlich ist, enthält die gegenüberliegende Seite des Informationsteils Instruktionen. Auf die Oberfläche der Filterpapierpackung 22 sind Instruktionen und der gleiche Strichcode 29 wie auf der anderen Seite des Informationsteils aufgedruckt.
Fig. 5 zeigt das Filterpapier 30, das im Innern der Filterpapierpackung 22 der Probensammeleinheit 20 angeordnet ist. Es kann aufgedruckte Qualitätsinformationen und vier Kreise 31 aufweisen, die mit gestrichelten Linien aufgedruckt sind, welche die Stellen zeigen, wo die Tropfen der Blutprobe auf gebracht werden.
Fig. 6 zeigt das Zusammensetzen der Sammeleinheit 20 der Erfindung. Das Zusammensetzen erfolgt bereits in der Herstellungsfabrik. Fig. 6 zeigt aber klar den Aufbau der Probensammeleinheit 20. In der Stufe des Zusammensetzens wird der Teil 24 der Filterpapierpackung 22 über den Teil 23 gefaltet und das Filterpapier 30 wird dazwischen angeordnet. Auf diese Weise bleibt das Filterpapier 30 innerhalb der Abdeckung, so daß nur ein Teil des Filterpapiers durch die Öffnungen 25 und 26 hindurch sichtbar ist.
Fig. 7 zeigt eine vollständige Probensammeleinheit 20 mit dem Informationsteil 21 und der Filterpapierpackung 22, in der sich das tatsächliche Filterpapier 30 zwischen den Hälften der Abdeckung befindet. Das Filterpapier 30 ist nur durch die Öffnungen 25 und 26 hindurch sichtbar. Tropfen der Blutproben werden auf die Kreise 31 des Filterpapiers 30 aufgebracht. Wenn die Proben an alle Öffnungen 25 abgegeben worden sind, wird die Filterpapierpackung 22 entlang der Reißlinie 28 vom Informationsteil abgetrennt.
Fig. 8 zeigt eine Filterpapierpackung 22, bei der die Blutproben 32 durch die Öffnungen 25 hindurch auf das innerhalb der Packung befindliche Filterpapier 30 aufgebracht worden sind. Wie aus Fig. 8 ersichtlich ist, hat sich der Blutstropfen auf dem Filterpapier 30 gut ausgebreitet, sogar außerhalb der Linie 31. Somit kann angenommen werden, daß sich auf dem Filterpapier 30 an jeder Probenstelle 31 eine genügende Menge der Probe befindet.
Die Filterpapierpackung 22 der Fig. 8 ist an beiden Rändern mit Perforationen 33 versehen um das Bewegen der Filterpapierpackung 22 in der automatischen Vorrichtung zur Probenhandhabung zu erleichtern.
Fig. 9 zeigt die gegenüberliegende Seite der Filterpapierpackung 22 der Fig. 8. Wie aus Fig. 9 ersichtlich ist, ist die Probe nicht überall durch das Filterpapier 30 hindurch absorbiert, obwohl sich in Fig. 8 die Blutstropfen sogar außerhalb der markierten Kreise 31 gut ausgebreitet haben. Jedoch soll so viel von der Probe in dem Filterpapier 30 absorbiert sein, daß eine ausreichende Menge der Lösung der gelösten Probe für die Messung erhalten werden kann.
Deshalb ist der Strichcode 29 der Filterpapierpackung 22 auf dieser Seite angeordnet, die der Seite gegenüberliegt, auf der die Blutprobe zugeführt wird. Der Zweck dieser Anordnung besteht darin, daß die Identifizierung der Filterpapierpackung 22 nur von der Seite aus stattfinden kann, die gleichzeitig für das Prüfen verwendet wird, ob eine ausreichende Menge der Probe in dem Filterpapier 30 im Innern der Filterpapierpackung 22 absorbiert worden ist.
Wie aus Fig. 9 ersichtlich ist, hat jede Blutprobe 32 von dieser Seite eine unterschiedliche Gestalt und ist beträchtlich kleiner als auf der gegenüberliegenden Seite. Dies bedeutet, daß die Blutprobe nur an jenen Stellen durchgehend absorbiert worden ist, wo das Filterpapier 30 der Filterpapierpackung 22 einen Flecken zeigt, der von dieser Seite aus sichtbar ist. Dies ist wichtig, weil dann die Stanze eine solche Stelle aus dem Filterpapier 30 entnehmen kann, wo die geprüfte Blutprobe durchgehend absorbiert worden ist.
Die Absorption der Blutprobe kann auch visuell beurteilt und es kann auf der Abdeckung der Filterpapierpackung 22 eine Markierung 34 angebracht werden, die den Ort einer annehmbaren Probe bezeichnet. Die Vorrichtung der Erfindung ist mit einer Kamera versehen, die zuerst den Strichcode 29 liest und die auf der visuellen Prüfung beruhende Markierung 34 identifiziert, falls eine solche vorhanden ist. Die Kamera ist aber in der Lage, die optimale Stelle 35 zum Ausstanzen zu finden, ohne daß die auf der visuellen Beurteilung beruhende Markierung 34 vorliegt.
Fig. 10 zeigt einen Querschnitt von Fig. 8, wobei der Aufbau der Filterpapierpackung 22 ersichtlich ist. Das tatsächliche Filterpapier 30 ist zwischen den schützenden Abdeckungspapieren 23 und 24 angeordnet, die mit Öffnungen 25 versehen sind. Die Blutprobe wird durch die Öffnung 25 hindurch in dem Filterpapier 30 absorbiert, und das Probenstück oder die Probenscheibe wird durch die gleiche Öffnung hindurch aus dem Filterpapier 30 ausgestanzt. Diese Art des Aufbaus bietet einen guten Schutz des tatsächlichen Filterpapiers 30, wobei der Aufbau fest genug ist, so daß die Filterpapierpackung 22 in der Situation der Bearbeitung der Probe leicht gehandhabt werden kann.
In Fig. 10 ist eine Blutprobe 32 in dem Filterpapier 30 absorbiert worden, so daß das Filterpapier an der Stelle leicht gequollen ist. Das Quellen des Filterpapiers 30 ist zur Verdeutlichung in Fig. 10 leicht übertrieben dargestellt. Die Fig. zeigt aber, daß die Stelle der Blutprobe 32 durch die schützenden Abdeckungspapiere 23 und 24 geschützt wird, so daß die Probe weder eine andere Probe noch den Boden berühren kann, selbst wenn die Filterpapierpackungen 22 aufeinander gestapelt werden.
Fig. 11 zeigt zum Vergleich eine bekannte Praxis des Abnehmers einer Blutprobe 32 mittels eines Filterpapiers 30. Verschiedene Scheiben werden aus dem Filterpapier mit der Probe 32 ausgestanzt, wobei Löcher 37 in dem Filterpapier 30 zurückbleiben. Von der Oberfläche aus gesehen scheint es als wäre die Probenentnahme erfolgreich, und alle Probenscheiben wurden von einer Stelle des Filterpapiers 30 entnommen, auf der die Blutprobe gut absorbiert worden ist.
In Fig. 12 wurde die Blutprobe 32, die in dem Filterpapier 30 absorbiert worden ist, nicht durch die Ränder der Probe hindurch absorbiert. Somit wurden fehlerhaft die Probenscheiben von Stellen des Filterpapiers 30 entnommen, wo diese Scheiben nur einen Teil der Probe enthalten. Es ist offensichtlich, daß beim Auflösen der Probe aus einer solchen Scheibe eine Probenlösung mit einer zu geringen Konzentration erhalten wird, um ein zuverlässiges Meßergebnis zu bekommen. Das Ergebnis wird weiter durch die Tatsache verschlechtert, daß in einem Filterpapier 30 die Blutprobe 32 von der Mitte zu den Rändern hin absorbiert wird, so daß die Probenkonzentration an den Rändern geringer ist als in der Mitte.
Es besteht ein klarer Unterschied zwischen der bekannten Methode und jener der Erfindung, wenn die Fig. 9 und 11 miteinander verglichen werden. Bei der bekannten Methode gemäß Fig. 11 werden verschiedene Proben genommen, von denen einige unvermeidlich in der Nähe der Ränder angeordnet sind, wo man nicht sicher ist, ob das Filterpapier durchgehend gesättigt ist oder nicht. Gemäß der Erfindung, wie in Fig. 9 gezeigt ist, wird die Probenscheibe von der entgegengesetzten Seite, d. h. von der schlechteren Seite des Filterpapiers 30, entnommen, wo eine sichtbare Probe 32 bedeutet, daß sie sicher durch das Filterpapier hindurch absorbiert worden ist. Zusätzlich wird die Probe aus der Mitte der Blutprobe 32, d. h. von der bestmöglichen Stelle, entnommen.

Claims

1. Verfahren zum Handhaben von Blutproben (32), wobei

- eine Blutprobe in einem Substrat (30) absorbiert wird,

- ein Probenstück (36) an einem Punkt, wo die Blutprobe absorbiert worden ist, aus dem Substrat entnommen wird,

- das Probenstück in einen ersten Behälter (45) eingebracht wird,

- die Probe in dem ersten Behälter in einer Flüssigkeit gelöst wird, so daß in dem ersten Behälter eine Probenlösung gebildet wird,

dadurch gekennzeichnet, daß

- das Substrat (30) von der Gegenseite bezüglich der Seite, von welcher die Probe (32) in dem Substrat absorbiert worden ist, beobachtet wird, um einen Punkt des Substrats zu identifizieren, wo die Probe (32) ganz durch das Substrat hindurch absorbiert worden ist,

- das Probenstück (36) von einem Punkt des Substrats (30) entnommen wird, wo die Blutprobe (32) ganz durch das Substrat hindurch absorbiert worden ist,

- die in dem ersten Behälter (45) gebildete Probenlösung in einen zweiten Behälter (52-54) überführt wird, der für die Analyse beschichtet ist und zur Messung zu einem Meßgerät gebracht werden kann, und

- die Methode, durch welche das Substrat (30) identifiziert wird, der Ort des davon zu entnehmenden Probenstücks (36) bestimmt wird sowie die Probe (32) aufgelöst und in einen für die Analyse beschichteten zweiten Behälter (52-54) überführt wird, mindestens teilweise automatisiert ist.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die in dem ersten Behälter (45) gebildete Probenlösung in mindestens zwei Portionen aufgeteilt wird, die in mindestens zwei zweite Behälter (52-54) überführt werden.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Probenlösung in der Probenvertiefung einer Mikrotitrationsplatte (45), die als erster Behälter fungiert, gebildet sowie aufgeteilt und in Probenvertiefungen überführt wird, die für die Analyse beschichtet sind und sich in mindestens zwei getrennten Mikrotitrationsplatten (52- 54) befinden, welche als zweite Behälter fungieren.

4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die in der Probenvertiefung einer Mikrotitrationsplatte (45) gebildete Probenlösung durch Pipettieren aufgeteilt und in mindestens zwei Probenvertiefungen überführt wird, die für verschiedene Analysen beschichtet sind, und mit der gleichen Probenlösung mindestens zwei verschiedene Analysen durchgeführt werden.

5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Beobachten des Substrats zum Identifizieren eines Punkts des Substrats, wo die Probe (32) durch das ganze Substrat hindurch absorbiert worden ist, und das Lokalisieren des aus dem Substrat zu entnehmenden Probestücks durch eine automatisierte Detektoreinheit erfolgt.

6. Vorrichtung zum Handhaben einer Blutprobe (32), die in einem Substrat (30) absorbiert worden ist, wobei die Vorrichtung eine Einrichtung zum Entnehmen eines Probenstücks (36) aus einem Punkt des Substrats, in dem die Blutprobe absorbiert worden ist, einen ersten Behälter (45), Mittel zum Plazieren des Probenstücks in dem ersten Behälter und Mittel zum Einführen einer Flüssigkeit in den ersten Behälter, um der Blutprobe ein Herauslösen aus dem Probenstück in die Flüssigkeit zu ermöglichen, so daß in dem ersten Behälter eine Probenlösung gebildet wird, umfaßt, dadurch gekennzeichnet, daß die Vorrichtung eine Detektoreinheit (43) zum Bestimmen des Orts des aus dem Substrat (30) zu entnehmenden Probenstücks (36) umfaßt, wobei die Bestimmung von der Gegenseite des Substrats (30) aus zu der Seite hin, von der die Blutprobe (32) in dem Substrat absorbiert worden ist, erfolgt, sowie die Vorrichtung einen zweiten Behälter (52-54) und Mittel zum überführen einer Menge der so in dem ersten Behälter gebildeten Flüssigkeitslösung in den zweiten Behälter, um die Analyse durchzuführen, umfaßt, wobei die Vorrichtung mindestens teilweise automatisiert ist.

7. Vorrichtung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Vorrichtung eine Kamera (43) aufweist, die das Substrat (30) identifiziert, die Blutprobe (32) lokalisiert und die Einrichtung zur Entnahme des Probenstücks (47) über den Ort der Probe informiert.

8. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Detektoreinheit (43) aufweist, die zum Identifizieren eines Identitätscodes an dem Substrat von der der Absorptionsseite der Blutprobe gegenüberliegenden Seite aus eingerichtet ist.

9. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 6 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Behälter Mikrotitrationsplatten sind und die Vorrichtung einen Schüttler (46) aufweist, der als Magazin für jene Mikrotitrationsplatten (45) dient, welche die ersten Behälter bilden, in denen die Blutprobe aus dem Probenstück herausgelöst wird, und die Vorrichtung ein Plattenmagazin (50) aufweist, das Mikrotitrationsplatten (52-54) enthält, die für die Analyse beschichtet sind und als zweite Behälter dienen.