DE69230726T2

DE69230726T2 - Behandlungsverfahren fuer krebs

Info

Publication number: DE69230726T2
Application number: DE69230726T
Authority: DE
Inventors: Simon Stewart
Original assignee: Antisoma Research Ltd
Current assignee: Antisoma Research Ltd
Priority date: 1991-07-12
Filing date: 1992-07-13
Publication date: 2000-07-13
Anticipated expiration: 2012-07-14
Also published as: EP0594739B1; WO1993000927A1; JPH07500572A; DK0594739T3; ES2145009T3; GB9115192D0; EP0594739A1; ATE189962T1; GR3033399T3; DE69230726D1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Behandlung von Krebs und insbesondere die Behandlung von squamösem Zellkarzinom (SCC) des Kopfs oder Halses.
Squamöses Zellkarzinom (SCC) des Kopfs und Halses präsentiert sich häufig in einem späten Stadium mit ausgedehnter, lokal fortgeschrittener Erkrankung, oder es zeigt sich nach einer histologischen Untersuchung, daß eine scheinbar vollständig ausgeschnittene Verletzung in die Operationsränder eingedrungen ist. Die Behandlung dieser Patienten ist schwierig und häufig kontrovers. Trotz eines radikalen chirurgischen Eingriffs mit Lymphknotenentfernung und optimaler Bestrahlung mit einem externen Strahl erreichen nur etwa 30% dieser Patienten ein Überleben von 5 Jahren. Die meisten Patienten sterben aufgrund eines lokalen Wiederauftretens ihres Tumors, häufig im bestrahlten Gebiet, in den Drainagelymphknoten oder an den Operationsrandbereichen¹. Es existieren breitgestreute experimentelle Belege, die aussagen, daß bei einer möglichen Verabreichung von zusätzlichen 1000- 2000 cGy an der behandelten Stelle sich eine beträchtliche Zunahme der Anzahl von Patienten ergäbe, die eine bessere Tumorbekämpfung und ein längeres Überleben aufgrund der verstärkten Bekämpfung einer mikroskopischen Erkrankung erreichten¹. Die Toxizität gegenüber normalen Geweben (beispielsweise Hautdurchbruch, Cervixmyelopathie oder Cranialnervenpalsien) schließt jedoch eine Dosiserhöhung über die derzeit verabreichten 7000 cGy hinaus aus.
Es treten auch Probleme bei der Verabreichung hoher Dosen externer Strahlung an Patienten mit Krebs von Gebärmutterhals, Blase, Darm, Rektum und Bronchien auf.
Die Herstellung monoklonaler Antikörper (MAbs) durch die Fusionstechnik revolutionierte viele Bereiche der experimentellen, klinischen und großtechnischen Arbeit. Seit den ersten Pionierarbeiten von Köhler und Milstein fanden MAbs in jedem Aspekt der biomedizinischen Forschung Anwendung. Sie werden derzeit als Sonden in die Feinstruktur von Zellkomponenten, in Gewebeverträglichkeitstest, Radioimmungssays, Molekülreinigungsverfahren, Immunhistochemie, Fließcytometrie und Elektronenmikroskopie verwendet. MAbs lieferten neue Ansätze für viele Probleme in der Onkologie. Zusätzlich zur Verbesserung des Nachweises und der Lokalisation von Tumoren in vivo entweder durch Tests mit einem empfindlichen Serum oder durch Radioimmunszintigraphie verbesserten sie die Bestimmung des Grades, des Stadiums und die Klassifizierung bösartiger Hämopoeseerkrankungen, und sie können bezüglich einer Vielzahl von Tumoren signifikante Prognoseinformationen liefern. Schließlich wurden MAbs zur Verwendung in neuen Therapieansätzen vorgeschlagen, wobei ihre potentielle Fähigkeit zur Ansteuerung von Tumorzellen verwendet wird. Die Verwendung von MAbs in unmodifizierter Form oder als Vektoren für Radioisotope, cytotoxische Mittel, Enzyme oder Toxine zum selektiven Ansteuern und Abtöten von Tumorzellen ist Gegenstand vieler laufender Forschungsarbeiten.
Einige der Vorbedingungen für die therapeutische Wirksamkeit eines MAb-Radioisotop-Konjugats sind Funktionsspezifität, die Fähigkeit zur Ansteuerung eines gut charakterisierten Oberflächenantigens, hohe Affinität für das Antigen, Reaktion mit der Mehrzahl der Tumorzellen und adäquate Stabilität in vivo. Versuche zur Untersuchung der Wirksamkeit einer MAb-vermittelten Radioimmuntherapie sind derzeit im Gange und es wurden ermutigende vorläufige Ergebnisse bezüglich einer Vielzahl von Tumoren erhalten². Dennoch tauchten einige Probleme auf, nämlich eine geringe MAb-Aufnahme durch den Tumor, die Dissoziation des Isotops vom Antikörper in vivo, Toxizität gegenüber lebenswichtigen Organen, humane Antimaus (HAMA)-Reaktionen, zirkulierendes Antigen, das zur Ab-Ag- Komplexbildung führt, und geringe Mengen Antikörper, die den Tumor über den intravenösen Weg erreichen³. Zunehmend hochentwickelte bzw. komplizierte Techniken werden erdacht, beispielsweise die Herstellung von bispezifischen, chimären, Einzelketten-, humanen oder sogar Einzeldomänenantikörpern. Des weiteren zeigten Zweistufen-Avidin-Biotin-Schemata&sup4;, die Verwendung von verbesserten Chelatbildnern und Linkem und regionalen Therapiewegen (intrakavitär, intrathekal, intraperitoneal und intraarteriell) statt des üblichen i. v.- Wegs vielversprechende Ergebnisse&sup5;. Die Hauptbeschränkung der intravenös verabreichten Radioimmuntherapie ist die geringe Absolutmenge von MAb, die den Tumor erreicht. Die in mehreren Untersuchungen erhaltenen Daten belegen, daß die maximale Tumorbestrahlungsdosis, die mit einer tolerierbaren Toxizität erreicht werden kann, 1500-2000 cGy beträgt, was ziemlich unterhalb tumorizider Konzentrationen für die meisten humanen Tumore liegt. Die Ursachen sind keineswegs klar, doch scheinen physiologische Schutzmechanismen im Tumor (beispielsweise Enthalogenierungsenzyme), eine schlechte Tumorvaskularisation und ein geringes Eindringen des Antikörpers eine Hauptrolle zu spielen.
Moylan et al. (1985), Cancer Treatment Symposia, Band 2, 109-113, betrifft die Verwendung von radioaktiv markiertem Antikörper als Zusatzstoff zu einer Strahlentherapie mit einem externen Strahl in einer Untersuchung zur Bestimmung der toxischen Wirkungen von polyklonalem ¹³¹I-Antiferritin und anti-CEA. Auf S. 111 wird die Verabreichung des radioaktiv markierten Antikörpers 3 Wochen nach der Beendigung der Radiotherapie mit einem externen Strahl erwähnt.
Order et al. (1985), J. Clin. Oncol. 3, Nr. 12, S. 1537- 1582, betrifft die Behandlung von Hämatomen unter Verwendung von ¹³¹I-Antiferritin, das mindestens einen Monat nach der Bestrahlung mit einem externen Strahl verabreicht wird. Auf S. 1579 warnen die Autoren vor den Gefahren der Verwendung einer Kombination von externer Strahlung und Chemotherapie, insbesondere einer Verringerung des Markspeichers und sie ziehen die Folgerung, daß sie einen derartigen Ansatz in zukünftigen Protokollen nicht verwenden werden.
Wir fanden nun heraus, daß eine Kombination von extern angewandter Strahlung und Radioimmuntherapie in der Behandlung von Krebs vorteilhaft ist.
Es wird ein Verfahren zur Behandlung von Krebs in einem Säugetier, umfassend die Verabreichung eines Präparats, das eine cytotoxische Konzentration radioaktiver Atome enthält, wobei das Präparat für die Krebszellen spezifisch ist, und in Verbindung damit die externe Verabreichung einer cytotoxischen Strahlungsdosis an den Krebs, beschrieben.
Ein Aspekt der Erfindung gibt die Verwendung eines für Krebszellen spezifischen und eine cytotoxische Konzentration radioaktiver Atome enthaltenden Präparats bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krebs eines Säugetiers in Verbindung mit einer extern verabreichten cytotoxischen Strahlungsdosis gemäß den Angaben in den beigefügten Ansprüchen an.
Der Krebs ist vorzugsweise squamöses Zellkarzinom des Kopfs oder Halses. Es kann sich jedoch um irgendeinen festen Tumor, beispielsweise Krebs von Gebärmutter, Blase, Darm, Rektum oder Bronchien, handeln.
Das Präparat ist vorzugsweise ein Präparat von Antikörpern, doch kann es eine beliebige, für die Krebszellen spezifische Verbindung, beispielsweise ein für einen Zelloberflächenrezeptor, der vorzugsweise durch Krebszellen exprimiert wird, spezifischer Ligand, sein. Der Ausdruck "Antikörper" bedeu tet hier ein Molekül, das einen geeigneten Grad der Krebsspezifität einer krebsspezifischen Immunglobulinverbindung zurückbehält bzw. übrigbehält, und dessen spezifitätsverleihende Region oder Regionen zu mindestens 50% homolog (vorzugsweise zu mindestens 80%, 90%, 95% oder 99% homolog) zur ähnlichst spezifitätsverleihenden Region oder den ähnlichst spezifitätsverleihenden Regionen des Immunglobulins ist bzw. sind. Bei dem Antikörperpräparat kann es sich um eine polyklonale Sammlung von Antikörpern beschränkter Spezifität handeln. Vorzugsweise ist der Antikörper ein monoklonaler Antikörper, ein Fab'-, (Fab)&sub2;-, Fv-, scFv- oder dAb-Fragment oder ein synthetisches Molekül, das die minimale (n) Erkennungseinheit(en) eines krebsspezifischen Immunglobulins umfaßt. Solche Immunglobuline können nach üblichen Verfahren zur Herstellung monoklonaler Antikörper (siehe Monoclonal Hybridoma Antibodies, Hrsg. J. G. R. Hurrell, CRC Press 1982, das hier als Bezug aufgenommen ist) unter Verwendung von mit Krebs assoziierten Antigenen, beispielsweise Epidermiswachstumsfaktorrezeptoren und polymorphes-Epithel-Mucinen, hergestellt werden.
Der Ausdruck "spezifisch" bedeutet hier, daß es möglich ist, eine brauchbare Unterscheidung zwischen der Assoziation der Ansteuerungsmittel mit den Krebszellen und der Assoziation der Ansteuerungsmittel mit anderen Zellen zu erreichen; eine vollständige Nichtassoziation mit normalen Zellen ist nicht erforderlich. Ein Tumor/Mucosa-Verhältnis von mindestens 4/1, vorzugsweise mindestens 5/1 oder 10/1 ist günstig.
Nicht-Antikörper-Ansteuerungsmittel umfassen Epidermiswachstumsfaktor und Homologe und Fragmente desselben (für Krebsarten, wie squamöses Zellkarzinom des Kopfs oder Halses, die hohe Mengen des EGF-Rezeptors exprimieren), Plasminogenaktivator vom Urokinasetyp und dessen rezeptorbindende Bereiche, Melanocyten-stimulierendes Hormon und Fragmente desselben und dgl.
Das cytotoxische radioaktive Atom kann beispielsweise Iod- 131, Iod-123, Iod-125, Rhenium-186, Rhenium-188 oder Yttrium-90 sein. Solche Atome können an die krebsspezifische Verbindung durch herkömmliche Techniken, beispielsweise über einen Cysteinrest (Iod oder Rhenium) oder einen Lysinrest (Yttrium) oder unter Verwendung des IODOGEN-Verfahrens (P. J. Fraker et al. (1978), Biochem. Biophys. Res. Commun. 80, 49- 57), gebunden werden. Andere Verfahren sind detailliert in "Monoclonal Antibodies in Immunoscintigraphy", J-F Chatal (CRC Press 1989) beschrieben.
Vorzugsweise wird radioaktives Atom in einer Menge verabreicht, die zur Lieferung einer Strahlendosis von mindestens 500 cGy, vorzugsweise von mindestens 1000 cGy oder mindestens 1500 cGy an den Tumor ausreicht. Eine Dosis von mehr als 3000 cGy kann unerwünscht toxisch oder schwer zu verabreichen sein und ein Maximum von 2000 cGy ist bevorzugt. Das krebsspezifische Präparat wird in herkömmlicher bekannter Weise, typischerweise in pyrogenfreier steriler Kochsalzlösung, typischerweise zur intravenösen Injektion fertiggestellt.
Der Ausdruck "verabreichen in Verbindung mit" bedeutet hier, daß die Radioimmuntherapie und die extern angewandte Bestrahlung zeitlich ausreichend nahe verabreicht werden, so daß die vorteilhafte Wirkung auf die Tumore größer ist als wenn die beiden Behandlungsformen mit einem Abstand von 3 Wochen zwischen diesen angewandt werden. Vorzugsweise findet die Verabreichung des krebsspezifischen Präparats während der Verabreichung der extern angewandten Bestrahlung statt. Daher wird in einem fünfwöchigen Verfahren mit täglicher Bestrahlung das radioaktive krebsspezifische Präparat etwa am Tag 10-20, vorzugsweise etwa am Tag 15, verabreicht. Das krebsspezifische Präparat kann jedoch bis zu etwa 2 Wochen vor dem Beginn der externen Bestrahlung oder bis zu etwa 2 Wochen nach der Beendigung der externen Bestrahlung verabreicht werden.
Die externe Bestrahlung kann auf herkömmliche Weise, beispielsweise unter Verwendung eines Linearbeschleunigers zur Lieferung einer Dosis von etwa 1000-7000 cGy, vorzugsweise etwa 5000 cGy, während einer Zeitspanne von 1-10 Wochen, vorzugsweise etwa 4-6 Wochen, in täglichen Dosen (Montag- Freitag) zugeführt werden.
Günstigerweise wurde der Patient bereits einem chirurgischen Eingriff zur Entfernung des größten Teils des Tumors unterzogen und die erfindungsgemäßen Verfahren und Zusammensetzungen werden zur weiteren Verbesserung der Erfolgschancen eingesetzt. Üblicherweise beträgt die zum Zeitpunkt der Behandlung vorhandene Menge des Tumors nicht mehr als 100 g, zweckmäßigerweise nicht mehr als 20 g, vorzugsweise nicht mehr als 10 g und idealerweise nicht mehr als 5 g. Zweckmäßigerweise ist sein Durchmesser kleiner als 5 cm, vorzugsweise kleiner als 2 cm und idealerweise kleiner als 1 cm. Wenn der Tumor in dieser geringen Größe erkannt wird, wie dies bei Gebärmutterhalskrebs der Fall sein kann, dann können die erfindungsgemäßen Verfahren günstigerweise ohne die Notwendigkeit eines chirurgischen Eingriffs angewandt werden.
Bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung werden im folgenden mittels Beispielen beschrieben.

Beispiel 1

Die erste Aufgabe ist die Wahl eines geeigneten MAb gegen ein SCC-Antigen zur Verwendung in vivo. Immunhistochemie kann an schockgefrorenen und in Paraffin eingebetteten Tumorproben mit einem Panel von MAbs gegen SCC-Antigene durchgeführt werden. Tumorxenotransplantate können in nackten athymischen Mäusen unter Verwendung von SCC-Zellinien etabliert werden und es kann die Kinetik der MABs getestet werden. An den Xenotransplantaten wird Immunhistologie durchgeführt und es werden die Makro- und Mikrobioverteilung untersucht.

Verfahren

1. Immunhistologie

Es wird das Zweistufen-Immunperoxidaseverfahren unter Verwendung eines primären Maus-MAb und eines Kaninchen-Antimaus-Immunglobulins der zweiten Schicht verwendet. Das Reaktionsgemisch wird mit 3,3-Diaminobenzidintetrachlorid (DAB) als Substrat entwickelt. Es werden geeignete Kontrollen verwendet.

2. Zellkulturen

SCC-Zellinien werden bei 37ºC in einer befeuchteten Atmosphäre von 5% CO&sub2; entweder in RPMI-1640 + 10% FCS oder in DMEM + 10% FCS entsprechend den Bedürfnissen jeder Zellinie kultiviert.

3. Xenotransplantate

Tumore werden durch subkutane Injektion von 5 · 10&sup6; Zellen in 100 ul Gewebekulturmedium in der rechten Flanke einer weiblichen athymischen nackten Maus etabliert.

4. Radioaktive Markierung

Iodierung

Antikörper werden unter Verwendung der Iodogentechnik mit ¹²³I, ¹³¹I oder ¹²&sup5;I markiert. Der radioaktiv markierte Antikörper wird durch Gelfiltration auf einer zuvor mit HSA behandelten 20-ml-Sephadex-G-50-Säule gereinigt.

Beispiel 2

Es wird eine 200-mci-Dosis von ¹³¹I-markiertem anti-(CA- Larynx)-MAb (d. h. einem MAb gegen ein Karzinom der Larynx oder Zunge) verwendet, wobei sich eine Tumoraufnahme von etwa 0,0002 mci von ¹³¹I pro Gramm Tumor ergibt. Die Gesamtdosis gegenüber dem Tumor beträgt etwa 60 Gy mit einer Gesamtkörperstrahlendosis (WBRD) von etwa 15 Gy. Die erforderlichen weiteren 20 Gy werden durch Bestrahlung mit einem externen Strahl zugeführt.
Die folgenden Tabellen geben die Dosisraten für:
1) makroskopische Tumorablagerungen in einem kleinen Körpervolumen
2) mikroskopische Tumorablagerungen in einem großen Körpervolumen
detailliert an. Ausrottung makroskopischer Tumorablagerungen in einem kleinen Körpervolumen (700 cm³)

Indium-111

Der Antikörper wird unter Verwendung des bicyclisches- Anhydrid-Verfahrens&sup6; mit dem Chelatbildner DTPA konjugiert. Freie DTPA wird von DTPA-MAb durch Sephadex-G-50-Gelfiltration unter Verwendung von 0,1 M Natriumacetat als Elutionspuffer abgetrennt. ¹¹¹In-Citrat wird dem DTPA-Konjugat zuge setzt und mit diesem 15-30 min reagieren gelassen. Die Reinigung erfolgt wie für den iodierten MAb.

Yttrium-90

Yttrium-90 wird in 0,04 M Chlorwasserstoffsäure unter Verwendung von 0,5 Natriumacetat komplexiert. Der Komplex wird mit DTPA-konjugiertem Antikörper versetzt. Nach 1-2-stündiger Inkubation wird EDTA zur Reaktion mit freiem 90Y zugesetzt. Die Trennung erfolgt wie für den iodierten MAb.

5. Biologische Verteilung

Die MAbs werden intravenös an nicht betäubte Mäuse verabreicht. Es können zweifache Markierungsexperimente unter Verwendung von ¹³¹I und ¹²&sup5;I zum Vergleich der Antikörperkinetik im gleichen Tier durchgeführt werden. Zu festen Intervallen nach der Injektion werden Gruppen von Mäusen getötet und Tumor, normales Gewebe und Blut erhalten, gewogen und die Radioaktivität in einem γ-Zähler zusammen mit in einer Reihe verdünnten Standards des Injektats gezählt. Die Ergebnisse können als Prozentsatz der injizierten Dosis pro Gramm feuchtes Gewebe (% i. D./g) und als Verhältnisse Tumornormales Gewebe ausgedrückt werden. Der Spezifitätsindex (S. I.) für ein Gewebe kann berechnet werden. Je höher der S. I. eines Gewebes ist, desto spezifischer ist der Antikörper für den Tumor gegenüber dem Gewebe.

6. Autoradiographie

Eine Bruttoautoradiographie wird durch direktes Inkontaktbringen von Gewebeträgern mit einem Autoradiographiefilm durchgeführt. Die Belichtungsdauer beträgt 8 Tage bei 4ºC. Die belichteten Filme werden 5 min lang entwickelt, fixiert und getrocknet. Zur Mikroautoradiographie werden Schnitte auf mit Gelatine beschichtete Objektträger gelegt, bei 37ºC über Nacht getrocknet, hydratisiert und in Ilford-K5-Emulsion (1 : 1-Verdünnung) getaucht. Die Belichtungsdauer beträgt 3 Wochen bei 4ºC in lichtdichten Behältern. Die Entwicklungsdauer beträgt 3-5 min.
Die Untersuchung der Kinetik und biologischen Verteilung der MAbs erlaubt die Auswahl der vielversprechendsten MAbs zur Verwendung bei Patienten. Diese MAbs werden radioaktiv markiert und intravenös vor einem chirurgischen Eingriff injiziert. Radioimmunszintigraphie wird durchgeführt, wobei diese Darstellungen vorher, nachher und in Stichproben umfaßt. Tumor- und normale Gewebeproben werden beim chirurgischen Eingriff erhalten. Untersuchungen der biologischen Verteilung werden, wie oben beschrieben, durchgeführt. Blut- und Urinproben werden serienmäßig erhalten und Aliquote werden im γ-Zähler zusammen mit Standardinjektatverdünnungen gezählt. Nach der Zentrifugation wird die Radioaktivität im Plasma und im Zellpellet gemessen.
Das Endstadium ist die Verabreichung eines aus den Untersuchungen zur biologischen Verteilung und Abbildung ausgewählten MAb als Strahlungszufuhrvehikel bei Patienten mit Kopf- und Halskarzinom in Verbindung mit extern angewandter Strahlung. Eine Dosis von 5000 cGy wird als 25 Tagesdosen (Montag-Freitag) von 200 cGy über 5 Wochen angewandt und 2000 cGy von radioaktivem Antikörper wird als eine einzelne i. v.- Dosis am Tag 15 verabreicht.

Literaturangaben

1. V. T. DeVita et al. (1989), Cancer: Principles and Practice of Oncology 1&2 Philadelphia: J. B. Lipincott Company.
2. S. E. Order (1989), Therapeutic use of radioimmunoconjugates, antibody immunoconjugates and radiopharmaceuticals 2: Nr. 4, 235-239.
3. A. A. Epenetos et al. (1986,) Limitations of radiolabelled monoclonal antibodies for localisation of human neoplasms. Cancer Res. 46: 3183-3192.
4. G. Paganelli et al. (1988), In vivo labelling of biotinylated monoclonal antibodies by radioactive avidin. A Strategy to increase tumour radiolocalisation. Int. J. Cancer Suppl. 2: 121-125.
5. G. R. Hooker & A. A. Epenetos (1986) The intracavitary application of monoclonal antibodies as vehicles for therapeutic radionucleotides, P. A. Schubiger und P. H. Hassler (Hrsg.), Radionuclides for therapy: 183-199 Roche Scientific Service Publications Basel.
6. D. J. Hnatowich et al. (1983), The preparation of DTPA- coupled antibodies radiolabelled with metallic radionucleotides: an improved method. J. Immunol. Methods 65: 147-157.
7. K. C. Soo et al. (1987), Radioimmunoscintigraphy of squamous carcinomas of the Head and Neck. Head and Neck Surgery 9: 349-352.

Claims

1. Verwendung eines für Krebszellen spezifischen und eine cytotoxische Menge radioaktiver Atome tragenden Präparats bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krebs bei einem Säugetier, dadurch gekennzeichnet, daß das krebsspezifische Präparat in Verbindung mit einer extern verabreichten cytotoxischen Strahlendosis verabreicht wird, das krebsspezifische Präparat bis zu etwa 2 Wochen vor Beginn der externen Bestrahlung oder bis zu etwa 2 Wochen nach Beendigung der externen Bestrahlung verabreicht wird und das krebsspezifische Präparat und die externe Bestrahlung zeitlich ausreichend eng beieinander verabreicht werden, damit der Nutzeffekt auf die Tumore stärker ist als bei Applikation der beiden Behandlungsformen mit einem Zwischenraum von 3 Wochen zwischen ihnen.

2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei es sich bei dem Krebs um ein squamöses Zellkarzinom (SCC) des Kopfs oder Halses handelt.

3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, wobei es sich bei dem Präparat um ein Antikörperpräparat handelt.

4. Verwendung nach Anspruch 1, 2 oder 3, wobei es sich bei dem cytotoxischen radioaktiven Atom um Iod-131, Iod- 123, Iod-125, Rhenium-186, Rhenium-188 oder Yttrium-90 handelt.

5. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Medikament zur Verabreichung einer Strahlen dosis von an den Tumor durch die radioaktiven Atome abzugebenden 500-2000 cGy geeignet ist.

6. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das krebsspezifische Präparat zur Verabreichung im Laufe einer externen Bestrahlung geeignet ist.

7. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Säugetier bereits zur Entfernung des Hauptteils des Krebses einer chirurgischen Behandlung unterworfen wurde.

8. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Menge des zum Behandlungszeitpunkt vorhandenen Tumors 10 g nicht übersteigt.

9. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 oder 3 bis 8, wobei es sich bei dem Krebs um irgendeinen festen Tumor handelt.

10. Verwendung nach Anspruch 9, wobei es sich bei dem Krebs um Gebärmutterhals-, Blasen-, Darm-, Rektum- oder Bronchialkrebs handelt.