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DE69228938T3 - Verwendung von präsynaptischen Neurotoxin zur Behandlung von Zerebralparalyse - Google Patents

Verwendung von präsynaptischen Neurotoxin zur Behandlung von Zerebralparalyse Download PDF

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DE69228938T3
DE69228938T3 DE69228938T DE69228938T DE69228938T3 DE 69228938 T3 DE69228938 T3 DE 69228938T3 DE 69228938 T DE69228938 T DE 69228938T DE 69228938 T DE69228938 T DE 69228938T DE 69228938 T3 DE69228938 T3 DE 69228938T3
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Description

  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Medikament für die Behandlung der Zerebralparese bei einem jugendlichen Patienten, und bezieht sich insbesondere auf die Förderung eines normalen Muskelwachstums bei einem jugendlichen Patienten, der unter durch eine Zerebralparese verursachten dynamischen Kontrakturen leidet.
  • Zerebralparese bzw. zerebrale Kinderlähmung ist ein Sammelname, der einem Bereich von Zuständen zugewiesen wird, die durch eine bei der Geburt oder im Umfeld der Geburt, oder im ersten Lebensjahr des Kleinkindes verursachte Gehirnverletzung verursacht sind. Die Gehirnverletzung kann beispielsweise durch ein Trauma während der Geburt verursacht sein. Sie kann ebenfalls durch derartige Ursachen wie ein Trauma entstehen, das auf Unfälle im Straßenverkehr oder auf eine Meningitis während des ersten Lebensjahres zurückzuführen ist. Es hat sich herausgestellt, daß bei frühgeborenen Kindern ein erhöhtes Risiko einer Zerebralparese besteht und daß, als ein Ergebnis technischer Verbesserungen, die ein Überleben frühgeborener Babies bei einem viel früheren Alter ermöglichen, die Inzidenz der Zerebralparese in vielen Ländern tatsächlich eher zu- als abnimmt.
  • Obwohl die Gehirnverletzung, die Zerebralparese verursacht, eine nicht progressive Verletzung ist, können sich ihre Auswirkungen ändern, wenn der darunter Leidende älter wird. Die größte Gruppe derjenigen, die unter Zerebralparese leiden, leiden unter spastischer Zerebralparese. Die spastische Zerebralparese ist durch dynamische Kontrakturen der Muskeln gekennzeichnet, die die Fähigkeit der Leidenden verschlechtert oder vollständig hemmen, ihre oder seine Muskeln zu gebrauchen. Überdies ist das Muskelwachstum derartig verschlechtert, daß die Längs-Muskulatur bezüglich der mit ihr verbundenen Knochen kürzer wird, wenn das Kind älter wird. Wenn die Beinmuskeln betroffen sind, kann die Mobilität des darunter Leidenden ernsthaft verringert sein. Herkömmliche Versuche, diese Schwäche bzw. diesen Fehler zu heilen und ein Maß an normaler Mobilität wieder herzustellen, schlossen typischerweise chirurgische Eingriff ein, um die Länge der Sehnen zu verändern, wenn einmal das Stadium erreicht wurde, bei dem das Kniegelenk nicht mehr ausgestreckt werden konnte oder bei dem der Leidende bzw. Betroffene nur noch auf Zehenspitzen gehen konnte.
  • Es bleibt ein Bedarf nach einer Behandlung, die ein normales Längsmuskel-Wachstum ermöglicht, wodurch der Bedarf, einen chirurgischen Eingriff vorzunehmen, beseitigt oder zumindest minimiert wird. Überdies bleibt ein Bedarf nach einer Behandlung, die einen chirurgischen Eingriff verstärken kann, um die Mobilität des Betroffenen zu erhöhen.
  • Ein bakterielles Toxin, Botulinustoxin, wurde bei der Behandlung mehrerer Zustände angewendet, die Muskelkrämpfe, beispielsweise Blepharospasmus, intermittierender Schiefhals (Zervikaldystonie), oromandibuläre Dystonie und spasmische Stimmbildungsstörung bzw. Dysphonie (laryngeale Dystonie) einschließen. Das Toxin bindet schnell und stark an präsynaptische cholinerge Nervenenden und hemmt die Exozytose von Acetylcholin, indem die Häufigkeit der Acetylcholin-Freisetzung herabgesetzt wird. Dies hat eine Paralyse und deshalb Relaxation des von einem Spasmus bzw. Krampf befallenen Muskels zur Folge.
  • Der Begriff Botulinus-Toxin, wie er hierin verwendet wird, ist ein Gattungsbegriff, der die Toxinfamilie umfaßt, die durch das anaeorbe Bakterium Clostridium botulinum erzeugt wird, und, bis jetzt, wurden sieben immunologisch getrennte Toxine identifiziert. Diesen wurde die Bezeichnung A, B, C, D, E, F und G verliehen. Für weitere Informationen, die die Eigenschaften der verschiedenen Botulinus-Toxine betreffen, wird auf den Artikel von Jankovic & Brin, The New England Journal of Medicine, Seiten 1186–1194, Nr. 17, 1991 und auf den Review von Charles L. Hatheway, Kapitel 1 des Buches mit dem Titel 'Botulinum Neurotoxin and Tetanus Toxin', Hrg. L.L. Simpson, veröffentlicht von Academic Press Inc. of San Diego CA 1989, verwiesen. Der neurotoxische Bestandteil des Botulinus-Toxins weist ein Molekulargewicht von ungefähr 150 Kilodalton auf und es wird angenommen, daß dieser eine kurze Polypeptidkette von ungefähr 50 kD, die für die toxischen Eigenschaften des Toxins verantwortlich sein soll, und eine längere Polypeptidkette von ungefähr 100 kD umfaßt, von der angenommen wird, daß sie notwendig ist, um das Durchdringen des Toxins durch den Nerv zu ermöglichen. Die 'kurzen' und 'langen' Ketten sind mit Hilfe von Disulfid-Brücken verbunden.
  • Der neurotoxische Polypeptid-Bestandteil liegt in einem Komplex mit nicht-toxischen Proteinen und Hämagglutininen vor, wobei das Molekulargewicht des Komplexes im Bereich von 900 kD ist.
  • Botulinus-Toxin wird kommerziell gewonnen, indem Kulturen von C. botulinum gebildet und in einem Fermenter bzw. Gärtank gezüchtet und indem dann die fermentierte Mischung gemäß bekannter Techniken geerntet bzw. gesammelt und gereinigt wird.
  • Die 'A-Form' des Botulinus-Toxin ist gegenwärtig im Handel von mehreren Quellen erhältlich, beispielsweise von Porton Products Ltd. UK unter der Marke 'DYSPORT' und von Allergan Inc., Irvine, California, unter der Marke 'OCULINUM'.
  • Der Erfinder des Vorliegenden hat nunmehr herausgefunden, daß Kinder, die unter einer mit dynamischen Muskelkontrakturen verbundenen Zerebralparese leiden, im Anschluß an eine Behandlung mit Botulinus-Toxin Funktionsverbesserungen zeigen und daß derartige funktionelle Verbesserungen bestehen bleiben, wenn die Tonus-vermindernden Wirkungen des Toxins erschöpft sind.
  • Es hat sich weiterhin herausgestellt, daß durch Verabreichung von Botulinus-Toxin an ein jugendliches spastisches Säugetier während seiner Wachstumsphase die daraus folgende Tonusreduktion des spastischen Muskels ein vermehrtes Längenwachstum des Knochens stattfinden läßt.
  • Die vorliegende Erfindung sieht die Verwendung eines präsynaptischen Neurotoxins für die Herstellung eines Medikaments zur Förderung eines normalen Muskelwachstums bei einem jugendlichen Patienten vor, der unter dynamischen Kontrakturen leidet, die auf Zerebralparese zurückzuführen sind.
  • Das präsynaptische Neurotoxin ist vorzugsweise ein bakterielles Neurotoxin, wie beispielsweise Botulinus-Toxin.
  • Das gemäß der vorliegenden Erfindung verwendete Botulinus-Toxin ist vorzugsweise Botulinus-Toxin A. Botulinus-Toxin A ist im Handel von der Porton Products Limited, UK, und von Allergan Inc., Irvine, California, erhältlich.
  • Eine Verabreichung des Toxins findet vorzugsweise mittels einer intramuskulären Injektion direkt in einen spastischen Muskel statt, nämlich im Bereich der neuromuskulären Verbindungsstelle, obwohl alternative Verabreichungstypen (beispielsweise subkutane Injektion), die das Toxin direkt zur betroffenen Muskelregion liefern können, da angewendet werden können, wo sie geeignet sind. Das Toxin kann als eine sterile, pyrogenfreie wässrige Lösung oder Dispersion und als ein steriles Pulver bzw. Puder zur Rekonstitution bzw. Wiederherstellung in einer sterilen Lösung oder Dispersion vorliegen.
  • Wenn erwünscht, können Mittel zur Tonizitätseinstellung, wie beispielsweise Natriumchlorid, Glycerol und verschiedene Zucker zugesetzt werden. Stabilisatoren, wie beispielsweise menschliches Serumalbumin können ebenfalls eingeschlossen sein. Die Zubereitung kann mittels eines geeigneten pharmazeutisch akzeptablen Konservierungsstoffes, wie beispielsweise eines Parabens, konserviert sein, obwohl sie vorzugsweise unkonserviert ist.
  • Es wird bevorzugt, daß das Toxin in Eindosis-Form zubereitet wird, es kann beispielsweise als eine sterile Lösung in einem Vial oder als ein Vial oder Sachet bereitgestellt werden, das ein lyophylisiertes bzw. gefriergetrocknetes Pulver zur Rekonstitution in einem geeigneten Träger, wie beispielsweise Wasser zu Injektionszwecken, enthält.
  • Bei einer Ausführungsform wird das Toxin, beispielsweise Botulinus-Toxin A in einer Lösung zubereitet bzw. formuliert, die Salzlösung und pasteurisiertes menschliches Serumalbumin enthält, das das Toxin stabilisiert. Die Lösung wird sterilfiltriert (0,2 Mikrometer-Filter), in einzelne Vials gefüllt und dann vakuumgetrocknet, um ein steriles, lyophylisiertes Pulver zu liefern. Bei Gebrauch kann das Pulver durch die Zugabe unkonservierter steriler physiologischer Kochsalzlösung (Natriumchlorid 0,9% zur Injektion) rekonstituiert werden.
  • Um die Vorteile der Erfindung zu verwirklichen, sollte die Verabreichung des Botulinus-Toxin beginnen, bevor das Kind seine Wachstumsphase abgeschlossen hat und eine starre myostatische Kontraktur aufgetreten ist. Die Vorteile der Erfindung können maximiert werden, indem das Botulinus-Toxin dem Kind in einem frühen Wachstumsstadium, beispielsweise bevor das Kind das Alter von 6 Jahren erreicht, verabreicht wird.
  • Die dem Patienten verabreichte Toxin-Dosis hängt von dem Schweregrad des Zustands bzw. der Beschwerden, beispielsweise von der Anzahl an Muskelgruppen, die einer Behandlung bedürfen, vom Alter und der Größe des Patienten und von der Stärke des Toxins ab. Die Stärke des Toxins wird als ein Vielfaches des LD50-Wertes für die Maus ausgedrückt, wobei eine 'Einheit' des Toxins als die äquivalente Toxinmenge definiert ist, die 50% einer Gruppe von Mäusen tötet. Die Definition der Stärke, wie sie hierin nachstehend verwendet wird, ist die Definition, die gegenwärtig bezüglich des von der Porton Products Limited vermarkteten Produkts verwendet wird. Gemäß dieser Definition ist die Stärke des von der Porton Products Limited erhältlichen Botulinus-Toxins A derartig, daß ein Nanogramm 40 Maus-Einheiten (Einheiten) enthält.
  • Typischerweise wird die dem Patienten verabreichte Dosis bis zu ungefähr 1000 Einheiten, beispielsweise bis zu ungefähr 500 Ein heften und vorzugsweise im Bereich von ungefähr 80 bis ungefähr 460 Einheiten pro Patient und pro Behandlung betragen, obwohl kleinere oder größere Dosen unter geeigneten Umständen verabreicht werden können. Die Stärke des Botulinus-Toxins und seine lange Wirkungsdauer bedeuten, daß die Dosen grundsätzlich eher selten verabreicht werden. Schließlich jedoch werden sowohl die verabreichte Toxinmenge als auch die Häufigkeit ihrer Verabreichung im Ermessen des Arztes stehen, der für die Behandlung verantwortlich ist und wird mit Fragen der Sicherheit und der durch das Toxin erzeugten Wirkungen abgestimmt werden.
  • Die Erfindung wird nunmehr durch Bezugnahme auf die folgenden nicht einschränkenden Beispiele ausführlicher dargestellt, die die Ergebnisse klinischer Studien mit Botulinus-Toxin A beschreiben:
  • Beispiel 1
  • Die Verwendung von Botulinus-Toxin A bei der Behandlung von Kindern mit Zerebralparese
  • 33 Kinder, die unter Zerebralparese litten, mit einem Durchschnittsalter von 7 Jahren und einem Altersbereich von 2 bis 17 Jahren wurden zur Teilnahme an einer klinischen Studie ausgewählt.
  • Die Einschlußkriterien für die Studie waren das Vorhandensein dynamischer Kontrakturen, die in die Funktion eingriffen bzw. sie störten, ohne klinisches Anzeichen einer starren myostatischen Kontraktur. Vor Eintritt in die Studie wurden alle Kinder einer klinischen Bewertung, einer physiotherapeutischen Bewertung bzw. Beurteilung und einer elterlichen Beurteilung unterzogen. Alle ambulanten Patienten wurden einer Gang-Analyse unter Verwendung von Elektrogoniometern unterzogen. Die Kinder, die in die Studie eintraten, litten unter spastischer Tetraplegie bzw. Querschnittslähmung, Diplegie bzw. doppelseitiger Lähmung, Hemiplegie bzw. Halbseitenlähmung oder Monoelegie bzw. Monoparalyse.
  • Die ischiokruralen Muskeln und/oder Wadenmuskeln jedes Patienten wurden mit einer sterilen Lösung injiziert, die das Botulinus-Toxin A (bezogen von Porton Products Limited, UK) enthielt. Die Gesamtpatientendosen erstreckten sich von 80 Einheiten bis 460 Einheiten (wobei eine Einheit zur Maus-LD50 äquivalent war). Vor der Injektion irgendeiner Muskelgruppe wurde die Anatomie der Muskelgruppe besonders berücksichtigt, wobei es das Ziel war, das Gebiet mit der höchsten Konzentration an neuromuskulären Verbindungsstellen zu injizieren. Bevor der Muskel injiziert wurde, wurde die Position der Nadel im Muskel bestätigt, indem der Muskel durch seinen Bewegungsfreiraum gebracht wurde und indem die sich ergebende Bewegung des Nadelendes beobachtet wurde. Vollnarkose, Lokalnarkose und Sedierung wurden gemäß des Alters des Patienten, gemäß der Anzahl der zu injizierenden Stellen und gemäß den speziellen Bedürfnissen des Patienten angewendet.
  • Im Anschluß an die Injektion wurde bemerkt, daß der Wirkungseintritt innerhalb 36 bis 72 Stunden abgeschlossen war und von 6 bis 18 Wochen andauerte. Es zeigten sich keine systemischen oder lokalen Nebenwirkungen bzw. unerwünschten Wirkungen. Alle Patienten bis auf einen wiesen eine Reduktion des Muskeltonus auf; dieses eine Versagen trat früh in der Studie auf und war wahrscheinlich die Folge der verabreichten Toxin-Dosis (75 Einheiten), die subtherapeutisch war. Keiner der Patienten entwickelte eine ausgedehnte lokale Hypotonizität. Die Mehrheit der Kinder wies eine Funktionsverbesserung sowohl subjektiv als auch objektiv auf, wenn sie mit der Gang-Analyse gemessen wurde.
  • Im Anschluß an die Injektion der Wadenmuskel-Gruppen wurde eine Beurteilung der passiven Dorsalflexion am Knöchel vorgenommen. Es hat sich herausgestellt, daß die jüngeren Kinder eine merkliche Besserung der passiven Dorsalflexion zeigten, daß jedoch für Kinder über 6 Jahren nur eine geringe Verbesserung vorlag. Dies war wahrscheinlich auf die dynamische Kontraktur zurückzu führen, die durch eine starre Kontraktur ersetzt wurde, die nicht auf irgendeine Höhe der Parese reagierte.
  • Fallstudie 1
  • Ein fünf Jahre altes Mädchen mit mäßiger rechter Halbseitenlähmung wurde einer Gang-Analyse unterzogen und es stellte sich bei der Untersuchung heraus, daß sie dynamische Kontrakturen der Wade und der ischiokruralen Muskeln aufwies. Aufzeichnungen der Ganganalyse von Bewegungen auf Sagittalebene (mit 95% Konfidenzintervallen) wurden vor Injektion durchgeführt und diese verrieten, daß das Knie den gesamten Gang-Zyklus hindurch sich in übermäßiger Beugung befand. Eine Gang-Analyse zeigte weiterhin an, daß sie sich während des gesamten Gang-Zyklus im Spitzfuß befand.
  • Im Anschluß an die Injektion konnte das Knie während des Stehens fast vollständig ausgestreckt werden, und das Gang-Analysemuster war, obwohl es noch anormal war, um einiges verbessert. Die Knöchel-Spuren bzw. -Aufzeichnungen, die festgehalten wurden, zeigten an, daß sie ihren Knöchel im Gang dorsal flektieren konnte und daß sie einen normalen Bewegungsbereich entwickelt hatte.
  • Eine Gang-Analyse wurde weiterhin bei 4 Monaten vorgenommen. In diesem Stadium hatten sich die Wirkungen des Toxins klinisch erschöpft und es hatte sich herausgestellt, daß sich das Knie beim Schwingen im selben Ausmaß beugte, als es vor der Injektion der Fall war. Jedoch wurde der Verlängerungsgewinn im Stehen grossenteils erhalten. Am Knie trat ein Rückfall auf, jedoch lag noch ein kleinerer Grad an Spitzfuß vor.
  • Fallstudie 2
  • Bei einer Gruppe von Patienten, die einer ischiokruralen Injektion unterzogen wurden, wurden Messungen der maximalen Durch streckung des Knies vorgenommen. Vor der Injektion wiesen sie alle einen gewissen Grad an dynamischer Knie-Beugungskontraktur auf. Vier Wochen im Anschluß an die Injektion zeigt diese eine hochsignifikante Verbesserung. Jedoch entwickelte der eine Patient, der am wenigsten betroffen war, ein Recurvatum bzw. eine Zurückbiegung am Knie im Anschluß an die Injektion. Danach wurden alle Patienten, die eine dynamische Kniebeugungskontraktur von weniger als 15° aufwiesen, von der ischiokruralen Injektion ausgeschlossen. Nur eine lokale unerwünschte Wirkung der Behandlung wurde beobachtet, nämlich ein kleines subkutanes Hämatom, das sich selbst in einigen Tagen auflöste.
  • Beispiel 2
  • Die Behandlung der erbbedingt spastischen Maus mit Botulinus-Toxin A
  • Bei der Zerebralparese kommt es häufig zu einem Versagen des Muskelwachstums, was zu einer starren Muskelkontraktur führt. Dieses Versagen wurde ebenfalls bei der erbbedingt spastischen Maus (Wright J. und Rang M., The Spastic Mouse. And the search for an animal model of spasticity in human beings) Clin. Orthop. 1990, 253, 12–19, demonstriert.
  • Eine Studie wurde durchgeführt, um die Wirkung von Botulinus-Toxin A auf das Wachstum des Längsmuskels bei der spastischen Maus im Vergleich zu normalen Geschwistern, zu ermitteln. Gruppen spastischer Mäuse in einem Alter von 6 Tagen wurde ein Waden-Muskel mit entweder 1,2 Einheiten Botulinus-Toxin A oder normaler Salzlösung injiziert.
  • Die Mäuse wurden bei Maturität bzw. Reife getötet und die unteren Gliedmaßen seziert, um eine Vermessung des Muskels und der Knochen zu ermöglichen.
  • Bei der Kontrollgruppe wiesen die spastischen Mäuse ein 13%iges Versagen des Längsmuskel-Wachstums im Vergleich zu ihren normalen Geschwistern auf. Jedoch wiesen die Muskeln der spastischen Mäuse, denen Botulinus injiziert wurde, im Vergleich zu denjenigen ihrer normalen Geschwister, ein identisches Wachstum auf. Es gab keine Wachstumsdifferenz zwischen normalen Mäusen, denen Kochsalzlösung oder Botulinus injiziert wurde.
  • Es kann daraus geschlossen werden, daß die intramuskuläre Injektion von Botulinus-Toxin während der Wachstumsperiode der erbbedingt spastischen Maus ein normales Längsmuskel-Wachstum ermöglicht, und es wird angenommen, daß dieser Befund Bedeutung bei der Behandlung der Zerebralparese hat.
  • Die Erfindung wurde bezüglich Botulinus-Toxin A veranschaulicht, es sollte jedoch klar sein, daß die Erfindung nicht auf die Verwendung dieses Toxins beschränkt ist. Beispielsweise können andere Botulinus-Toxine verwendet werden. Überdies können andere präsynaptische Neurotoxine (beispielsweise bakterieller Herkunft), die in einer dem Botulinus-Toxin ähnlichen Weise wirken, ebenfalls verwendet werden. Man kann sich ebenfalls synthetische Analoge der Botulinus-Toxine vorstellen, bei denen die 50 kd-Kette und/oder die 100 kd-Kette Aminosäureinsertionen bzw. -Einfügungen, Deletionen und/oder Substitutionen unterworfen werden und, vorausgesetzt, daß derartige Analoge den allgemeinen Wirkungstyp, der von Botulinus-Toxin A gezeigt wird, aufrechterhalten, wird ihre Verwendung in der hierin vorstehend beschriebenen Art und Weise von der vorliegenden Erfindung umfaßt. Es wird davon ausgegangen, daß die Erfindung weiterhin die Verwendung von Substanzen umfaßt, die strukturell Botulinus-Toxin A unähnlich sind, vorausgesetzt, daß derartige Substanzen eine anhaltende Fähigkeit besitzen, die Freisetzung der synaptischen Vesikel, die Acetylcholin enthalten, zu hemmen oder zu blockieren.

Claims (3)

  1. Verwendung eines präsynaptischen Neurotoxins, welches ein Botulinumtoxin ist, zur Herstellung eines Medikaments zur Förderung des normalen Muskelwachstums bei einem jugendlichen Patienten, der an dynamischen Kontraktionen auf Grund einer zerebralen Kinderlähmung leidet, bevor der Patient seine Wachstumsperiode beendet hat und eine fixierte Kontraktur aufgetreten ist.
  2. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei das Botulinumtoxin Botulinumtoxin A ist.
  3. Verwendung gemäß Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei das Medikament zur Behandlung eines Menschen bis zu einem Alter von 6 Jahren ist.
DE69228938T 1991-09-24 1992-09-16 Verwendung von präsynaptischen Neurotoxin zur Behandlung von Zerebralparalyse Expired - Lifetime DE69228938T3 (de)

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