DE69620888T2 - Neurotoxine zur Behandlung von Hauterkrankungen bei Säugetieren - Google Patents

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG 1. Gebiet der Erfindung
• Die Erfindung betrifft die Verwendung eines Neurotoxins zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Psoriasis, ekzematoider Dermatitis, Pityriasis rubra pilaris, Pityriasis rosea und Lichen simplex bei Säugetieren. Insbesondere betrifft die Erfindung die Verwendung eines therapeutisch wirksamen und pharmazeutisch sicheren Neurotoxins, insbesondere Botulinum-Toxin A oder Tetanus-Toxin.
2. Technische Hintergrund
• Psoriasis ist eine Hauterkrankung, von der angenommen wird, dass sie ungefähr 1,5% bis 2% der US-Bevölkerung mit unterschiedlichem Schweregrad betrifft. Von dieser Gruppe werden etwa 5% bis 8% auch psoriatische Arthritis, typischerweise an peripheren Gelenken, entwickeln.
• Psoriasis zeigt sich durch die Entwicklung von Läsionen, die aus roten Hautstücken, bedeckt mit weißlichen, juckenden Schuppungen, bestehen. Die Läsionen stammen von einem diskreten Ansteigen der normalen Anzahl an Basalzellen der Epidermis. Die Zellpopulation an der Läsionsstelle kann in etwa 3-4 Tagen wechseln, verglichen mit 27 Tagen oder mehr für normale Haut. Psoriatische Läsionen können erhabene Papeln (papulosquamöse Läsionen), rötliche Erosionen (Erythroderma) und/oder Pusteln umfassen. Ungeachtet ihrer Form sind die Läsionen in der Regel scharf abgegrenzt, können aber in der Wirtshaut von einem Ort zu einem anderen wandern. Typischerweise werden die Läsionen auf der Haut der Arme, Beine, Ellenbogen, Knie, Kopfhaut oder Genitalien gebildet, wo sie für einen Zeitraum von einigen Wochen bis zu einigen Monaten verbleiben können.
• Obwohl von Psoriasis angenommen wird, dass sie eine genetische Komponente aufweist, sind sowohl ihre Ursache, als auch Heilung, unbekannt. Somit sind gegenwärtige Behandlungen gegen Psoriasis auf das Bekämpfen, anstatt Beseitigen der abnormal schnellen Proliferation, die die Epidermis die Krankheit charakterisiert, gerichtet. Seit 1974 war das üblichste Behandlungsverfahren PUVA (Psoralan Ultraviolett A), wobei Psoralan gegeben wird, um die Haut für Ultraviolettlicht zu sensibilisieren, bevor die Haut zum Verlangsamen der Erzeugung von neuen Hautzellen der befallenen Flächen Ultraviolettlicht (A-Wellen) für diskrete Zeiträume ausgesetzt wird.
• Außerdem wurden 1,25-Dihydroxy-Vitamin-D&sub3; und nonhypercalcämische Analoge davon kürzlich zur Verwendung bei örtlichen Zubereitungen durch die United States Food and Drug Administration zur Behandlung von Psoriasis zugelassen. Gegen das Kratzen und das mit psoriatischen Läsionen verbundene Unwohlsein können auch Corticosteroide gegeben werden.
• Läsionen, ähnlich zu jenen, die auf der Haut von Patienten erscheinen, die unter Psoriasis leiden, erscheinen auch auf der Haut von Patienten, die unter bestimmten Formen von Dermatitis (Ekzem) leiden, einschließlich atopischer und seborrhoischer Dermatitis, sowie anderen, weniger bekannten kutanen Erkrankungen, wie Pityriasis rubra pilaris, Pityriasis rosea und Lichen simplex. Wiederum ist die Ursache dieser Nicht-Kontakt-Dermatosen weitgehend unbekannt, obwohl angenommen wird, dass Allergien und Stress bei vielen Personen mit dem Beginn der Läsionenbildung in Beziehung stehen. Corticosteroide und örtliche Mittel, wie Salben und Shampoos auf Kohleteerbasis, werden häufig aufgetragen, um das Wachstum und die Verbreitung von Läsionen zu bekämpfen.
• Das Abschuppen und die Reizung, die mit der Bildung von gutartigen kutanen Läsionen begleitet sind, kann auch bei der Bildung von malignen Läsionen auftreten. Örtliche Corticosteroide und Linderungsmittel, obwohl für solche Läsionen nicht heilend, können eine Maßnahme für einen zeitweiligen Rückgang von Symptomen, die mit den Läsionen für den Patienten verbunden sind, bereitstellen.
• Auch die örtliche Verwendung von Vitamin D3 ist eine vielversprechende, neue Therapie für Psoriasis, wobei der Bereich der Behandlung, der für Psoriasis und die Symptome von anderen Zell-proliferativen Erkrankungen der Haut verfügbar ist, eng ist und größtenteils lindernder Natur ist. Ein Nachteil, der jeder verfügbaren Behandlung zugeteilt wird, ist der Bedarf für häufige Wiederholung, insbesondere Anwendungen von örtlichen Corticosteroiden. Die Beendigung oder Unterbrechung der Behandlung führt häufig zum Wiederauftreten und gar zur Verschlimmerung des Zustands des Patienten.
• Es besteht daher Bedarf für eine Behandlung von Hautläsionen, die mit kutanen Zell-proliferativen Erkrankungen verbunden sind, welche sowohl wirksam, als auch relativ andauernd sind. Hierfür stellt die vorliegende Erfindung ein Arzneimittel zur Behandlung solcher Hautläsionen durch Verabreichung eines Neurotoxins, insbesondere Botulinum A, auf die Haut (einschließlich der epidermalen, dermalen, subdermalen und subkutanen Schichten davon) bereit.
• Die Verabreichung von Neurotoxinen (wie Invertebrat Exotoxine) durch Injektion in oder nahe Muskelgewebe hat als therapeutische Möglichkeit für bestimmte neuromuskuläre Erkrankungen Akzeptanz erlangt. Beispielsweise wurde Serotyp A von Botulinum-Toxin (erzeugt von Clostridium botulinum) auf dem Fachgebiet zur Verwendung bei der Behandlung bestimmter Erkrankungen, wie Erkrankungen von extraokularen Muskeln (beispielsweise gleichzeitiger (comitant) Strabismus und Nystagmus) sowie Dystonias (unwillkürliche Kontraktionen des Gesichtsmuskels) (siehe beispielsweise The New England Journal of Medicine, 324: 1186-1194, 1991), empfohlen. In diesem Zusammenhang wird von Botulinum-Toxin A angenommen, dass es eine reversible, schlaffe Paralyse von Säugerskelettmuskel erzeugt, vermutlich durch Blockierren der Exozytose von Acetylcholin, an peripheren, präsynaptischen cholinergen Rezeptoren, mit begrenzter Wirkung auf Rezeptoren im zentralen Nervensystem (Rabasseda, et al., Toxicon, 26: 329-326, 1988). Es wird angenommen, dass Botulinum-Toxin A nicht zur Degenerierung von Nerven- oder Muskelgewebe führt und es wurde zur Verwendung bei bestimmten Therapien durch die U.S. Food and Drug Administration zugelassen.
• Andere Serotypen des Botulinum-Toxin wurden identifiziert, die immunologisch andere Phänotypen aufweisen; das heißt, Serotypen B, C1, C2, D, F und G (Simpson, et al., Pharmacol. Rev., 33: 155-188, 1981). Es wird angenommen, dass alle diese Serotypen Proteine mit etwa 150 kDa Molekulargewicht sind, die zwei durch Disulfidbrücken verbundene Polypeptidketten umfassen. Es wird angenommen, dass die kürzeren der zwei Ketten für die Toxizität des Toxins verantwortlich sind, während die längeren der zwei Ketten für das Eindringen des Toxins in das Nervengewebe verantwortlich sind. Obwohl antigenisch in gewissem Ausmaß verschieden, wird von Botulinum-Serotypen angenommen, dass sie in ihren pharmakologischen Wirkungen ähnlich sind, (Brin, et al., "Report of the Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology", Neurology, 40: 1332-1336, 1990).
• Außerdem wurden, wie Serotyp A, Serotypen B und E von Botulinum-Toxin mit Fällen von Botulismus beim Menschen in Verbindung gebracht. Somit kann in angemessener Weise erwartet werden, dass Serotypen H und E, die die gleiche pathologische Aktivität wie Serotyp A aufweisen, auch im Wesentlichen die gleiche biologische Aktivität wie Serotyp A aufweisen.
• Andere Invertebrat-Toxine sind bekannt oder es kann in angemessener Weise erwartet werden, dass sie die Art der Wirkung von Botulinum-Toxin teilen. Beispielsweise teilen Serotypen A und E von Botulinum-Toxin einen wesentlichen Grad der Sequenzhomologie mit dem Tetanus Neurotoxin, das aus Clostridium tetani erzeugt wurde (DasGupta, et al., Biochemie, 71: 1193-1200, 1989). Obwohl das Tetanus-Neurotoxin typischerweise auf das zentrale Nervensystem wirkt, um steife, anstatt schlaffe Muskelparalyse zu erzeugen, stellte sich weiterhin heraus, dass mindestens ein Peptid-Verdauungs- Fragment des Tetanus-Toxins (Fragment Ibc, das als ein Papain-Spaltprodukt hergestellt wird) peripher unter Erzeugung schlaffer Paralyse in ähnlicher Weise zu Botulinum-Toxin wirkt (Fedinic, et al., Boll. Ist. Sieroter Milan, 64: 35-41, 1985; und Gawade, et al., Brain Res., 334: 139-46, 1985).
• Reversible, schlaffe Paralyse wurde auch nach intrathekaler Injektion von Acylpolyamintoxinen, anticholinergen, präsynaptischen Neurotoxinen, die in dem Venom von vielen Invertebraten erzeugt werden (Herold, et al., Anesthesiology, 77: 507-512, 1992), beobachtet. Insbesondere wurde von zwei Toxinen (AR636 und AG489) von den Spinnen Agriope aurantia und Agelenopsis aperta gezeigt, dass Bewegungsinhibierung bei einer Dosis von 2 Mikrogramm erzeugt wird, während 7 Mikrogramm eine wirksame Dosis zur Erzeugung von sensorischer Inhibierung darstellen.
• Trotz der scheinbaren Wirkungen von solchen Neurotoxinen auf die motorische und sensorische Aktivität bei Säugern, wurde die Verwendung solche r Toxine beim Menschen bis jetzt begrenzt. Insbesondere wurden solche Toxine für die Verwendung zur Behandlung von Hauterkrankungen, wie Psoriasis und Dermatitis, weder verwendet, noch vorgeschlagen.
KURZDARSTELLUNG DER ERFINDUNG
• Die Erfindung stellt ein Arzneimittel zur Behandlung von Psoriasis, ekzematoider Dermatitis, Pityriasis rubra pilaris, Pityriasis rosea und Lichen simplex bereit. Insbesondere umfasst die Erfindung die Verwendung von therapeutisch wirksamen und pharmazeutisch sicherem präsynaptischem Invertebraten-Neurotoxin (nachstehend "Neurotoxin"). Das Arzneimittel ist vorzugsweise zur subdermalen oder subkutanen Verabreichung vorgesehen, kann jedoch auch für örtliche und transdermale Verabreichungswege verwendet werden.
• Das bevorzugte Neurotoxin der Erfindung ist Botulinum-Toxin A. Neurotoxine, die in der Pharmakologie zu Botulinum A äquivalent sind, sind auch zur Verwendung gemäß der Erfindung geeignet.
• Ein besonderer Vorteil der Erfindung ist die erreichbare relativ lange Linderung oder Remission von Läsionen der behandelten Fläche. Obwohl nach Absetzen der Corticosteroid- oder PUVA-Behandlung in einigen Tagen Rückfall auftreten kann, können die betroffenen Flächen, die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren behandelt wurden, für Zeiträume von einigen Monaten auf der Behandlungsstelle läsionsfrei werden und bleiben.
BESCßREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN A. PRASYNAPTISCHE NEUROTOXIN-ZUSAMMENSETZUNGEN ZUR VERWENDUNG GEMÄSS DER ERFINDUNG
• Das Zielgewebe zur Verabreichung von Neurotoxin gemäß der Erfindung ist die Haut. "Haut", wie in dieser Offenbarung verwendet, soll sich auf Gewebe beziehen, das epidermale, dermale, subdermale und subkutane Schichten der Zellen umfasst.
• "Neurotoxin", wie in dieser Offenbarung verwendet, bezieht sich sowohl auf Invertebrat-Toxine als auch auf biologisch wirksame Peptidfragmente von proteinartigen Invertebrat-Toxinen. Die erfindungsgemäßen Neurotoxine sind jene Neurotoxine, die bei Säugern eine biologische Wirkung zeigen, die der Wirkung von Botulinum-Toxin, insbesondere Botulinum- Toxin A, äquivalent ist.
• In dieser Hinsicht ist von Botulinum-Toxin bekannt, dass es reversible, schlaffe Paralyse der Muskulatur bei Säugern bei intramuskulärer Injektion erzeugt, jedoch nicht zum Abbau des Muskel- oder Nervengewebes führt. Es wird angenommen, dass diese Wirkung das Ergebnis der Inhibierung der Freisetzung von Acetylcholin von präsynaptischen Vesiceln von Nervenenden durch Botulinum-Toxin ist. Es kann in angemessener Weise angenommen werden, dass andere Neurotoxine (beispielsweise Botulinum Serotypen B und E) ähnliche Wirkungsformen aufweisen, um physiologisch äquivalent physiologische Reaktionen zu erzeugen.
• Die Art, durch die Botulinum-Toxin A die hierin beschriebenen Wirkungen erreicht, ist unbekannt, jedoch kann sie unabhängig von seiner bekannten Aktivität (als anticholinerges Mittel) sein. Jedoch kann in angemessener Weise vorausgesagt werden, dass Neurotoxine, die biologische Aktivität, ähnlich zu der bekannten Aktivität von Botulinum-Toxin A, aufweisen, auch dessen letztere Fähigkeit teilen werden, die Anzahl, Schwere und/oder Häufigkeit des Auftretens von Läsionen auf der Haut von Patienten, die unter primären kutanen Störungen, wie Psoriasis und Dermatitis (das heißt, die "biologische Aktivität der Erfindung"), leiden, zu vermindern.
• Das bevorzugte erfindungsgemäße Neurotoxin ist Botulinum-Toxin. Serotyp A von diesem Toxin ist kommerziell erhältlich und wird gegenwärtig von Allergan, Inc. of Irvine, Kalifornien, unter dem Handelsnamen "BOTOX" und von Porton Products Ltd., Großbritannien, unter dem Handelsnamen "DYSPORT" vertrieben. Ein fünfbindiges Toxoid von allen acht bekannten Botulinum-Serotypen ist auch als ein untersuchtes Arzneimittel von dem U.S. Center for Disease Control in Atlanta, Georgia, erhältlich. Von diesen sind die Botulinum-Toxin A-Zubereitungen aufgrund ihrer bekannten Sicherheit und Wirksamkeit die bevorzugtesten.
• Tetanus-Toxine zur Verwendung als Impfstoffe sind auch kommerziell erhältlich (beispielsweise Lederle Laboratories of Wayne, New Jersey, unter dem Handelsnamen "TETANUS TOXOID PUROGENATED"). Wie vorstehend erörtert, wird von dem Ibc-Fragment des Tetanus-Toxins angenommen, dass es peripher wirkt und deshalb wahrscheinlich in seiner Aktivität ähnlich zu Botulinum-Toxin ist. Deshalb umfasst die Erfindung vorzugsweise die Verwendung von pharmazeutisch sicheren Formen des Ibc-Fragments des Tetanus-Toxins, anstatt die Verwendung von intaktem Tetanus-Toxin.
• Der Fachmann wird wissen oder kann in Erfahrung bringen, wie die erfindungsgemäßen Neurotoxine, einschließlich der Botulinum- und Tetanus-Toxine, in pharmazeutisch sicherer Form, vorzugsweise einer Form, die nicht-teratogen ist und die keine nachweisbare Immunreaktion auf das Toxinantigen induziert, zu erhalten sind. Für die Meisten der erfindungsgemäßen Neurotoxine wird pharmazeutische Sicherheit dosisabhängig sein, sodass relativ niedrige Dosierungen von Toxin "sicher" sein werden, verglichen mit Dosierungen, von denen bekannt ist, dass sie zur Erzeugung von Krankheit ausreichen.
• Vorzugsweise werden die erfindungsgemäßen Neurotoxine als eine Zusammensetzung in einem pharmazeutisch verträglichen Träger verabreicht. Dazu werden präsynaptische Neurotoxin-Zusammensetzungen zur Verabreichung durch Vermischen eines Toxins des gewünschten Reinheitsgrades mit physiologisch verträglichen, sterilen Trägern hergestellt. Solche Träger sind bei allen Dosierungen und angewendeten Konzentrationen für den Rezipienten nichttoxisch. Gewöhnlich hat die Herstellung solcher Zusammensetzungen das Kombinieren des Neurotoxins mit Puffern, Antioxidanzien, wie Ascorbinsäure, Polypeptiden mit niederem Molekulargewicht (weniger als etwa 10 Reste), Proteinen, Aminosäuren, Kohlenhydraten, einschließlich Glucose oder Dextrine, chelatisierendem Mittel, wie EDTA, Glutathion und anderen Stabilisatoren und Exzipienten, zur Folge. Solche Zusammensetzungen können auch lyophilisiert sein und sind pharmazeutisch verträglich, das heißt, werden geeigneterweise zur Verwendung in der gewünschten Anwendung hergestellt und zugelassen.
• Zur transdermalen und örtlichen Verabreichung wird das Neurotoxin vorzugsweise formuliert, um das Eindringen des Neurotoxins zu dem und über das Stratum corneum der Haut zu verstärken. Der Fachmann wird mit der Identität von Exzipienten und Zusätzen, die die Arzneistoffabgabe (insbesondere von Peptiden) über die Haut erleichtern, vertraut sein oder kann sie leicht bestimmen. Für einen Überblick in dieser Hinsicht wird auf "Novel Drug Delivery Systems", Chien, Hrsg. (Marcel Dekker, 1992) hingewiesen, um den Wissensstand auf dem Fachgebiet hinsichtlich Arzneimittelabgabe an und über das Stratum corneum der Haut zu erläutern.
• Besonders bevorzugt wird das Neurotoxin in Dosierungseinheitsform zur leichteren Verabreichung formuliert. Beispielsweise kann das Neurotoxin als eine sterile Lösung oder lyophilisiertes Pulver in einem Fläschchen zugeführt werden.
B. VERABREICHUNG DER NEUROTOXINE
• Im Allgemeinen wird die Dosis des zu verabreichenden präsynaptischen Neurotoxins mit dem Alter, dem vorliegenden Zustand und Gewicht des zu behandelnden Wirts variieren. Geeignete Kandidaten zur Behandlung gemäß der Erfindung werden Personen sein, die unter kutanen Zell-proliferativen Störungen leiden; das heißt, Störungen der Haut, die Symptome, wie die Entwicklung von Läsionen, einschließen. In dieser Hinsicht soll "Läsionen" eine Population von Zellen bedeuten, die einer abnormal hohen Geschwindigkeit von Zellwachstum unterliegen oder prädisponiert sind, dies zu tun. Die Prädisposition für solches Wachstum kann gemäß herkömmlichen klinischen Standards, wie eine vorangehende oder aktuelle Diagnose oder Vorgeschichte einer kutanen Zell-proliferativen Störung (beispielsweise Psoriasis, Dermatitis und Formen von Pityriasis, wie Pityriasis rosea, Pityriasis rosacea und Pityriasis rubra), bestimmt werden.
• Die Stärke des Neurotoxins wird auch berücksichtigt. Die Toxinstärke wird als ein Vielfaches des LD&sub5;&sub0;-Wertes für einen Bezugssäuger, gewöhnlich eine Maus, ausgedrückt. Wenn eine Maus der Bezugssäuger ist, ist eine Toxin-"Einheit" die Menge Toxin, die 50% einer Gruppe von Mäusen tötet, die vor der Inokulation mit dem Toxin erkrankungsfrei waren. Beispielsweise hat kommerziell erhältliches Botulinum-Toxin A typischerweise eine Stärke, sodass ein Nanogramm etwa 40 Mauseinheiten enthält. Die Stärke für Menschen des von Allergan, Inc. unter der eingetragenen Handelsmarke "BOTOX" bezogenen Botulinum-Toxin A-Produkts wird mit etwa LD&sub5;&sub0; = 2 730 Einheiten angenommen.
• Unter der Annahme der Stärke, die im Wesentlichen äquivalent zu LD&sub5;&sub0; = 2 730 Einheiten ist, kann das Neurotoxin in einer Dosis von bis zu etwa 1000 Einheiten verabreicht werden, obwohl einzelne Dosierungen von etwa 5-15 Einheiten bevorzugt sind, während Dosierungen von nur etwa 2 bis 5 Einheiten therapeutisch wirksam sind und besonders für anfängliche Behandlungen und Behandlungen, wo das Neurotoxin auf mehr als eine Läsion oder Fläche gleichzeitig aufgetragen wird, bevorzugt sind. Die Dosierung kann auch aufwärts oder abwärts, in Abhängigkeit von der Größe der zu behandelnden jeweiligen Läsion, eingestellt werden. Im Allgemeinen wird das Neurotoxin als eine Zusammensetzung bei einer Dosierung verabreicht, die proportional gleich etwa 2,5 cm³/100 Einheiten ist. Somit wird der Fachmann wissen oder kann leicht ermitteln, wie diese Dosierungen für Neurotoxine von größerer oder geringerer Stärke einzustellen sind.
• Vorzugsweise wird die niedrigste therapeutisch wirksame Dosierung (das heißt, die Dosierung, die zu einem Nachweis einer Verminderung des Auftretens, der Anzahl und/oder Schwere von Hautläsionen und damit verbundener, für den Patienten zu erwartender Beschwerden, durch den Patienten führt) verabreicht. Bei der anfänglichen Behandlung kann eine niedrige Dosierung an einer Stelle zum Bestimmen der Empfindlichkeit des Patienten und der Toleranz auf das Neurotoxin verabreicht werden. Weitere Injektionen der gleichen oder verschiedenen Dosierungen werden, falls notwendig, verabreicht.
• In dieser Hinsicht ist, obwohl der Wirkmechanismus, durch den das erfindungsgemäße Arzneimittel therapeutische Vorteile erreicht, unbekannt ist, es möglich, dass das gemäß der Erfindung zu verabreichende Neurotoxin eine Verlangsamung des Wachstumszyklus der Zellen auf der betroffenen Stelle verursacht. Wenn diese Voraussage zutrifft, dann kann die relative Wirksamkeit der Behandlung davon abhängen, ob die zu behandelnden Zellen in einer Wachstumsphase vorliegen, die besonders anfällig für eine Modulation ist; das heißt, während der DNA-Synthese. Somit wird die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Behandlung wahrscheinlich durch Wiederholen der Behandlung zu einem späteren Zeitpunkt, wenn die zu behandelnden Zellen wahrscheinlich eine andere Wachstumsphase eingehen, verstärkt. Der Notwendigkeit für eine solche Wiederholung kann durch Messen, ob die behandelten Läsionen sich in der Größe vermindert haben, das Aussehen verbessert haben oder innerhalb etwa 7 bis 10 Tagen nach Behandlung zurückgehen, bestimmt werden.
• Für viele Indikationen wird subkutane oder subdermale Injektion an der Läsionsstelle oder auf einem Bereich von mit Läsionen befallener Haut der wirksamste Verabreichungsweg sein. Vorzugsweise wird die Injektion im subkutanen oder subdermalen Bereich, unterhalb der Läsion, durch Einspritzen der Nadel unter die Läsion von ihrer Seite bereitgestellt. Wenn die Läsion allerdings zu groß ist oder anders nicht auf diesen Ansatz anspricht, kann die Injektion durch die Läsion zu den darunter liegenden Hautschichten bereitgestellt werden. Alternativ kann das Neurotoxin durch transdermale oder örtliche Wege an der Stelle von einer oder mehreren Läsionen verabreicht werden. Jedoch wird erwartet, dass diese letzteren Wege weniger wirksam sein werden als subkutane oder subdermale Injektion und deshalb am besten für subakute Manifestationen verwendet werden können.
• Die Injektionen werden, falls erforderlich, wiederholt. Als eine allgemeine Richtlinie wurde beobachtet, dass nach Verabreichung von Botulinum-Toxin A in oder nahe Läsionen in erwachsene menschliche Haut nach dem erfindungsgemäßen Verfahren die behandelte Stelle für Zeiträume von mindestens 2 Monaten läsionsfrei blieb. Jedoch wird insbesondere Botulinum-Toxin A als besonders wirksam erwartet, wenn gemäß der Erfindung bald nach dem Auftreten von jeglichen neuen Läsionen verabreicht wird. In Abhängigkeit vom Verlauf der angewendeten Therapie (das heißt, bezüglich der Dosierung, Häufigkeit der Behandlung und Empfindlichkeit der einzelnen zu behandelnden Patienten) kann von dem erfindungsgemäßen Arzneimittel erwartet werden, dass es bei milden Läsionen (beispielsweise durch Vermindern ihrer Größe oder ihres Auftretens), einschließlich Remission der Störung (beispielsweise durch Entfernen von vorliegenden Läsionen), und beim Bekämpfen von mit der Störung verbundenen Symptomen (beispielsweise Schuppung von Läsionen und Jucken) wirksam ist.
• Nachdem die Erfindung ausführlicher beschrieben wurde, wird nun ihre Ausführung nachstehend durch Beispiele erläutert. Diese Beispiele sollten jedoch nicht als zur Begrenzung des Umfangs der Erfindung betrachtet werden, welcher durch die beigefügten Ansprüche definiert wird.
• In den Beispielen bezieht sich die Abkürzung "min" auf Minuten, "hrs" und "h" bezieht sich auf Stunden, "mo" und "mos" bezieht sich auf Monate, "yr" und "yrs" bezieht sich auf Jahre und Maßeinheiten (wie "ml") werden durch Standardabkürzungen angeführt. "cm" bezieht sich auf den Durchmesser jeder beschriebenen Läsion. "Remission" bezieht sich auf das vollständige Verschwinden einer Läsion, während "Mitigation" sich auf eine Verminderung der Größe einer Läsion bezieht. "F" bezieht sich auf weiblich und "M" bezieht sich auf männlich. Alle Dosierungen waren von BOTOX® und wurden durch subkutane Injektion verabreicht, sofern nicht anders ausgewiesen.
BEISPIEL I VERABREICHUNG VON BOTULINUM-TOXIN A, UM HAUTLÄSIONEN, VERBUNDEN MIT KUTANEN ZELL-PROLIFERATIVEN STÖRUNGEN, ZU BEHANDELN
• 7 erwachsene, menschliche Patienten empfingen subkutane und/oder subdermale Injektionen von Botulinum-Toxin A ("BOTOX®"), aufgebaut mit Salzlösung zu einer Konzentration von 2,5 cm³/100 Einheiten. Das Toxin wurde an Stellen verabreicht, wo mindestens eine Läsion auf der Haut des Patienten vorlag.
• Zusätzliche Einzelheiten der Fallhistorie, Behandlung und Nachbehandlungshistorie von Patienten in der Kopfschmerzgruppe, die mit der Bereitstellung solcher Information einverstanden waren, werden nachstehend in Tabelle 1 tabellarisch angeführt. TABELLE 1

Claims (10)

1. Verwendung eines Neurotoxins zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Psoriasis, ekzematoider Dermatitis, Pityriasis rubra pilaris, Pityriasis rosea und Lichen simplex in Säugetieren.

2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei es sich bei dem Neurotoxin um Botulinum-Toxin handelt.

3. Verwendung nach Anspruch 2, wobei es sich bei dem Botulinum-Toxin um Botulinum-Toxin A handelt.

4. Verwendung nach Anspruch 1, wobei es sich bei dem Neurotoxin um ein biologisch aktives Fragment eines Tetanus-Toxins handelt.

5. Verwendung nach Anspruch 4, wobei es sich bei dem biologisch aktiven Fragment eines Tetanus-Toxins um das Ibc-Fragment handelt.

6. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche zur Herstellung eines Medikaments zur Verabreichung durch subkutane Injektion.

7. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Herstellung eines Medikaments, das der Läsionsstelle zugeführt wird.

8. Verwendung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Kontrolle von Symptomen, die mit dem Auftreten bzw. dem Vorliegen von Psoriasis, ekzematoider Dermatitis, Pityriasis rubra pilaris, Pityriasis rosea und Lichen simplex bei einem Säugetier verbunden sind, wobei man das Medikament der Haut des Säugetiers zuführt.

9. Verwendung nach Anspruch 8, wobei es sich bei dem Neurotoxin um Botulinum-Toxin handelt.

10. Verwendung nach Anspruch 8, wobei es sich bei dem Neurotoxin um Tetanus-Toxin handelt.