DE69217774T2 - Sulfatierte Glykosaminoglycanoidderivate - Google Patents
Sulfatierte GlykosaminoglycanoidderivateInfo
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Description
- Die Erfindung betrifft ein sulfatiertes Glycosaminoglykan-Derivat oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, dadurch gekennzeichnet, dass alle funktionellen N-Sulfat, N-Acetat und Hydroxygruppen durch Alkoxy, Aryloxy, Aralkoxy, O-Sulfate oder _ OALK(OALK)xOX-Gruppen ersetzt sind, worin ALK eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe, n 0-5 und X eine Alyl- oder Arylgruppe ist, unter der Voraussetzung, dass mindestens zwei funktionelle Gruppen nicht durch O-Sulfat ersetzt sind. Die Erfindung betrifft ausserdem ein Verfahren zur Herstellung des genannten Derivats, eine dieses enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung sowie die Verwendung sulfatierter Glycosaminoglykan-Derivate zu Herstellung eines Medikaments.
- In einigen Vertragsstaaten wurde eine Europäische Patentanmeldung eingereicht (EP 454,220), die Glycosaminoglykan-Derivate offenbart, die die Trisaccharid-Einheit der Struktur β-D-glucopyranuronosyl- (1T4)-O-2,3,6-tri-O-sulfo-α-D-glucopyranosyl-(1T4)-O- 2-O-sulfo-α-L-idopyranuronosyl und deren alkylierte, arylierte, aralkylierte oder sulfatierte Derivate umfassen. In diesen Ländern wird der Schutz für ein sulfatiertes Glycosaminoglykan-Derivat oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon beansprucht, dadurch gekennzeichnet, dass alle funktionellen N-Sulfat, N-Acetat und Hydroxygruppen durch Alkoxy, Aryloxy, Aralkoxy, O-Sulfat oder OALK(OALK)nOX-Gruppen ersetzt sind, worin ALK eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe, n 0-5 und X eine Alkyl- oder Aryl-Gruppe ist, unter der Voraussetzung, dass Glycosaminoglykan-Derivate, die die Trisaccharid-Einheit der Struktur β-D-glucopyranuronosyl(1T4)-O-2,3,6-tri-O-sulfo-α-D-glucopyranosyl-(1T4)-O-2-O-sulfoα-L-idopyranuronosyl umfassen und deren alkylierte, arylierte, aralkylierte oder sulfatierte Derivate ausgeschlossen sind, unter der Voraussetzung, dass mindestens zwei funktionelle Gruppen nicht durch O-Sulfat ersetzt sind.
- Sulfatierte Glycosaminoglykan-Derivate sind bekannt. Das Europäische Patent EP 84,999 offenbart beispielsweise sulfatierte Pentasaccharide der chemischen Klasse der Glycosaminoglykane mit Antithrombose-Aktivität. Ausser den Hydroxygruppen können diese Verbindungen O-Sulfat-, N-Sulfat- und N-Acetyl-Gruppen besitzen, während die anomere Hydroxygruppe manchmal durch eine Methoxy-Gruppe ersetzt ist. Wenn alle funktionellen Gruppen durch O-Sulfat ersetzt sind, werden persulfatierte Kohlehydrate wie beispielsweise Maltose-Octasulfat, wie in der EP 230,023 offenbart, erhalten, jedoch verfügen diese Verbindungen normalerweise nicht mehr über Antithrombose-Wirkung und werden deshalb durch diese Erfindung nicht umfasst. Auch Glycosaminoglykan-Derivate mit einer nichtsulfatierten anomeren Hydroxygruppe, deren funktionelle Gruppen aber alle durch O-Sulfat ersetzt sind, verfügen nicht mehr über die gewünschte Antithrombose-Wirkung. Neben der anomeren Hydroxygruppe sollten mindestens zwei andere funktionelle Gruppen Alkoxy, Aryloxy, Aralkoxy oder OALK(OALK)nOX und vorzugsweise Alkoxy sein.
- Im Gegensatz zu den bekannten Glycosaminoglykan-Derivaten verfügen die vorliegenden Glycosaminoglykan-Derivate weder über freie Hydroxygruppen noch besitzen sie N-Sulfat oder N-Acetyl-Gruppen.
- Es wurde jetzt festgestellt, dass die Verbindungen dieser Erfindung im Vergleich mit dem natürlich auftretenden Pentasaccharid des Europäischen Patents EP 84,999 über eine bessere Bindungsaffinität zu Antithrombin III verfügen, was zu einem besseren-pharmakokinetischen Profil, längeren Halbwertszeiten und tieferen Therapiedosen und somit zu weniger Nebenwirkungen führt. Ausserdem verfügen die Verbindungen dieser Erfindung über eine wesentlich bessere durch Heparin-Cofaktor-II-(HCII) hervorgerufene Antithrombin- Aktivität, und sind deshalb als Thrombinentwicklungs-Inhibitoren wirkungsvoller als die Verbindungen des Standes der Technik. Die sulfatierten Glycosaminoglykan-Derivate können auch zur Proliferationshemmung glatter Muskelzellen, zur Behandlung von Angiogenese, Krebs und Retrovirus-Infektionen, wie HIV, verwendet werden.
- Der Einschluss von alkyl-, aryl- oder aralkylfunktionalisierten Saccharideinheiten ergibt einen weiteren sehr wichtigen Vorteil gegenüber den Verbindungen des Standes der Technik. Durch die Funktionalisierung der Hydroxygruppen mittels Alkyl-, Aryl- oder Aralkyl-Gruppen ist es in den meisten Fällen überflüssig, temporär geschützte Kohlehydrate herzustellen, was den Syntheseweg in grossem Masse verkürzt und vereinfacht, während die Ersetzung der Glucosamin-Einheiten durch Glukose-Einheiten die Synthese der Saccharide in signifikanter Weise weiter vereinfacht. Ausserdem besteht ein zusätzlicher Vorteil der Synthese der Verbindungen dieser Erfindung darin, dass die Art der temporären Schutzgruppen, die zum Schutz der zu sulfatierenden Hydroxy-Gruppen nötig sind, nicht kritisch ist.
- Bevorzugte erfindungsgemässe Verbindungen sind sulfatierte Glycosaminoglykan-Derivate umfassend die Disaccharid-Einheit der Formel I,
- in welcher die Schlangenlinien eine α- oder β-Bindung bezeichnen, jede der R-Gruppen unabhängig aus der aus Alkyl, Aryl, Aralkyl und Sulfat bestehenden Gruppe ausgewählt ist; und Q carboxylat ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
- Andere bevorzugte Verbindungen sind die sulfatierten Glycosaminoglykan-Derivate, umfassend die Disaccharid-Einheit der Formel IIa oder IIb,
- in welcher die Schlangenlinien eine α- oder β-Bindung bezeichnen, jede der R-Gruppen unabhänig aus der aus Alkyl, Aryl, Aralkyl und Sulfat bestehenden Gruppe ausgewählt ist und Q Carboxylat ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
- Speziell nützliche erfindungsgemässe Verbindungen sind die sulfatierten Glycosaminoglykan-Derivate der Formel III,
- in welcher die Schlangenlinien eine α- oder β-Bindung bezeichnen, jede der R-Gruppen unabhängig aus der aus Alkyl, Aryl, Aralkyl und Sulfat bestehenden Gruppe ausgewählt ist;
- Q Carboxylat ist;
- A aus der aus Alkyl, Aryl, Aralkyl, Sulfat und einer Kohlehydratgruppe der Formel IV
- bestehenden Gruppe ausgewählt ist, in welcher Formel die Schlangenlinien, Q und R die obige Bedeutung haben, eine der Gruppen R&sub1; und R&sub2; Alkyl, Aryl, Aralkyl oder Sulfat ist, während die andere aus der aus Alkyl, Aryl, Aralkyl, Sulfat und einer Kohlehydratgruppe bestehenden Gruppe der Formel V
- ausgewählt ist, in welcher Formel die Schlangenlinien, Q und R die obige Bedeutung haben; und
- B aus der aus Alkyl, Aryl, Aralkyl, Sulfat, ALK(OALK)nOX (worin ALK eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe, n 0-5 und X eine Alkyl- oder Aryl-Gruppe ist) und einer Kohlehydratgruppe bestehenden Gruppe der Formel VI
- ausgewählt ist, in welcher Formel die Schlangenlinien, Q und R die obige Bedeutung haben, eine der Gruppen R&sub3; und R&sub4; Alkoxy, Aryloxy, Aralkoxy oder O-Sulfat ist, während die andere eine Bindung ist und B' aus der aus Alkyl, Aryl, Aralkyl, Sulfat, ALK(OALK)nOX (worin ALK, n und X die obige Bedeutung haben) und einer Kohlehydratgruppe der Formel VII
- bestehenden Gruppe ausgewählt ist, in welcher Formel die Schlangenlinien, Q, R&sub3; und R&sub4; die obige Bedeutung haben und jede der R&sub5;- Gruppen unabhängig die oben beschriebene Bedeutung von R hat oder ALK(OALK)nOX (worin ALK, n und X die obige Bedeutung haben) ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
- Ebenfalls nützliche sulfatierte Glycosaminoglykan-Derivate sind jene der Formel VIII,
- in welcher die Schlangenlinien eine α- oder β-Bindung bezeichnen, jede der R-Gruppen ünabhängig aus der aus Alkyl, Aryl, Aralkyl und Sulfat bestehenden Gruppe ausgewählt ist, Q Carboxylat ist, eine der Gruppen A&sub1; und A&sub2; Alkyl, Aryl, Aralkyl oder Sulfat ist, während die andere aus der aus Alkyl, Aryl, Aralkyl, Sulfat und einer Kohlehydratgruppe der Formel IV bestehenden Gruppe ausgewählt ist, in welcher Formel die Schlangenlinien, Q und R die obige Bedeutung haben, eine der Gruppen R&sub1; und R&sub2; Alkyl, Aryl, Aralkyl oder Sulfat ist, während die andere aus der aus Alkyl, Aryl, Aralkyl, Sulfat und einer Kohlehydratgruppe der Formel V
- bestehenden Gruppe ausgewählt ist, in welcher Formel die Schlangenlinien, Q und R die obige Bedeutung haben; und B aus der aus Alkyl, Aryl, Aralkyl, Sulfat, ALK(OALK)nOX (worin ALK eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe, n 0-5 und X eine Alkyl- oder Aryl-Gruppe ist) und einer Kohlehydratgruppe der Formel VI
- bestehenden Gruppe ausgewählt ist, in welcher Formel die Schlangenlinien, Q und R die obige Bedeutung haben, eine der Gruppen R&sub3; und R&sub4; Alkoxy, Aryloxy, Aralkoxy oder O-Sulfat ist, während die andere eine Bindung ist und B' aus der aus Alkyl, Aryl, Aralkyl, Sulfat ALK(OALK)nOX (worin ALK, n und X die obige Bedeutung haben) und einer Kohlehydratgruppe der Formel VII bestehenden Gruppe ausgewählt wird, in welcher Formel die Schlangenlinien, Q, R&sub3; und R&sub4; die obige Bedeutung haben und jede der R&sub5;- Gruppen unabhängig die oben beschriebene Bedeutung von R hat oder ALK(OALK)nOX (worin ALK, n und X die obige Bedeutung haben) ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
- Die in den Definitionen von R, R&sub1;, R&sub2;, A, A&sub1;, A&sub2; X, B und B' vorkommende Alkyl-Gruppe ist eine unsubstituierte oder NR'R"- substituierte, verzweigte oder unverzweigte Alkyl-Gruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkyl-Gruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen. Die Alkyl-Gruppen können von R-Gruppe zu R-Gruppe verschieden sein. Beispiele sind Methyl, Ethyl, Isopropyl, Butyl, Sec-Butyl, Pentyl, Neopentyl, Hexyl, Octyl, Decyl, undecyl, Dodecyl, Tridecyl, Tetradecyl, Pentadecyl, Hexadecyl, Ocatdecyl und Eicosyl. Bevorzugt werden die Alkyl-Gruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und am bevorzugtesten ist eine Methyl-Gruppe.
- Die NR'R"-Gruppe ist ein Aminogruppe, in der R' und R" unabhängig aus der aus Wasserstoff, Alkyl (wie oben definiert), Acyl (vorzugsweise von aliphatischen Kohlenwasserstoffgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen abgeleitete Acyl-Gruppen), Benzylpxycarbonyl, Carboxyl und SO&sub3;&supmin; bestehenden Gruppe ausgewählt sind, oder R' und R" zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, ein Cycloamid oder -imid bilden (Beispiele sind die Phthaloylamino-, Succinylamino-, Trimellitylamino- und ähnliche Gruppen).
- Der Begriff Aryl in der Definition von R, R1, R2, A, A1, A2, X, B und B' bezeichnet eine aromatische Gruppe, vorzugsweise Phenyl, die durch OH, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogen (vorzugsweise Fluor, Chlor oder Brom), CF&sub3; oder NR'R", worin R' und R" die obige Bedeutung haben, ersetzt sein können.
- Der Begriff Aralkyl bezeichnet eine Aralkyl-Gruppe, in der der Alkylanteil eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist und der Arylanteil eine wie oben beschriebene Arylgruppe ist.
- In den in den Definitionen von R&sub3; und R&sub4; verwendeten Begriffen Alkoxy, Aryloxy und Aralkoxy haben die Alkyl-, Aryl- und Aralkylanteile die gleiche Bedeutung wie oben für die Alkyl-, Aryl- und Aralkylgruppen in den Definitionen von R, R&sub1;, R&sub2;, A, A&sub1;, A&sub2;, X, B und B' angegeben.
- Der Begriff ALK bezeichnet eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen. ALK kann eine verzweigte oder unverzweigte, gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffgruppe sein. Bevorzugte ALK-Gruppen sind gesättigte und noch bevorzugter unverzweigte Kohlenwasserstoffgruppen. Bevorzugte ALK- Gruppen haben 2-4 Kohlenstoffatome. Beispiele von ALK-Gruppen sind 1,2-Ethandiyl, 1,3-Propandiyl, 1,4-Putandiyl, 1-Methyl-1,2- ethandiyl, 2-Propen-1,3-diyl und 2,4-Dimethyl-1,4-butandiyl. Am bevorzugtesten ist die 1,2-Ethandiyl-Gruppe.
- Der tiefgestellte Buchstabe "n" in ALK(OALK)nOX ist eine ganze Zahl zwischen 0 und 5, und vorzugsweise zwischen 1 und 3. Am bevorzugtesten ist n=1.
- Der Begriff "α oder β-Bindung" bedeutet, dass die Konfiguration der betreffenden Bindung in Bezug auf die anomere Bindung in der betreffenden Saccharid-Einheit trans beziehungsweise cis ist.
- Das Sulfatierte Glycosaminoglykan-Derivat gemäss der Erfindung ist ein sulfatiertes Glycosaminoglykan-Derivat, in welchem die N- Sulfat-Gruppe(n) durch Alkoxy, Aryloxy, Aralkoxy und vorzugsweise O-Sulfat-Gruppen ersetzt ist (sind), während eine oder mehrere der Uronsäure-Einheiten durch Kohlehydrat-Einheiten mit der CH&sub2;OR- Gruppe anstelle der Carboxylat-Gruppe ersetzt sein können. Ein Glycosaminoglykan ist ein Kohlehydrat, das zu der bekannten chemischen Klasse der Glycosaminoglykane gehört.
- In bevorzugten Verbindungen ist R Alkyl, und noch bevorzugter Methyl, an Stellen, wo die entsprechenden, natürlich auftretenden Glycosaminoglykane eine freie Hydroxygruppe oder eine Acetamido- Gruppe besitzen, und R ist Sulfat an Stellen, wo die entsprechenden natürlich vorkommenden Glycosaminoglykane eine Sulfat-Gruppe besitzen. Verbindungen mit 5 bis 8 Saccharideinheiten (Penta- bis Octa-Saccharide) sind besonders bevorzugt.
- Es wird allgemein angenommen, dass Multipoint polare Schlüsselinteraktionen in der Molekularbiologie zur Sicherung einer hohen Selektivität nichtkovalenter Molekülassoziationen von essentieller Wichtigkeit sind, und dass die Substitution nur einer Haupt- Hydroxygruppe eines Oligosaccharids durch eine hydrophobe Gruppe (und einige Hydroxygruppen erweisen sich bei der Komplexbildung als unbedingt erforderlich) zu einem totalen Affinitätsverlust durch das Protein führen kann. Bemerkenswert ist, dass die bevorzugten Verbindungen dieser Erfindung, die O-Alkyl- und O-Sulfat- Gruppen, aber keine freien Hydroxy-Gruppen besitzen, immer noch über ihre gesamte Aktivität verfügen.
- Die entgegengesetztgeladenen Ionen, die die geladenen Anteile kompensieren, sind pharmazeutisch annehmbare entgegengesetzt-geladene Ionen, wie beispielsweise Wasserstoff oder vorzugsweise Alkali- oder Erdalkalimetall-Ionen wie Natrium, Kalzium oder Magnesium.
- Die erfindungsgemässen Kohlehydrate können mittels bekannter Verfahren hergestellt werden wie sie und zur Synthese von Polysacchariden beschrieben und verwendet werden. In diesem Zusammenhang wird speziell auf das oben erwähnte Europaische Patent EP 84,999 verwiesen, in welchem Verfahren zur Polysachand-Synthese offenbart werden.
- Ein geeignetes Verfahren zur Herstellung des sulfatierten Glycosaminoglykan-Derivats dieser Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, dass geschützte Monosaccharide gekuppelt werden, um geschützte Disaccharide zu ergeben, die gegebenenfalls weiter zu Tri- bis Hexasacchariden gekuppelt werden können, wonach die Schutzgruppen teilweise oder ganz abgespalten und die freien Hydroxygruppen sulfatiert werden, wonach die verbleibenden Schutzgruppen, falls vorhanden, abgespalten werden und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein pharmazeutisch annehmbares Salz umgewandelt wird.
- Eine schrittweise Kondensation der Monosaccharide ist möglich. Im allgemeinen werden die aus D-Glucose, L-Idose, D-Glucuronsäure, L- Iduronsäure bestehenden, mit den erforderlichen Alkyl-, Aryl- oder Aralkyl-Gruppen geeignet funktionalisierten Blöcke jedoch in der gewünschten Reihenfolge zusammen kondensiert. Auf diese Weise kann eine (geschützte) Saccharideinheit hergestellt werden, die mit anderen Saccharideinheiten oder geschützten Derivaten davon gekuppelt werden kann. Geeignete Schutzgruppen sind in der Kohlehydrat- Chemie gut bekannt. Bevorzugte Schutzgruppen beinhalten Benzyl und Acetyl für die Hydroxygruppen und Methyl und Benzyl für die Carboxylatgruppe von Uronsäuren. Andere Schutzgruppen wie Lävulinoyl, Chloracetyl, Trityl, Benzoyl und ähnliche können mit gleichem Erfolg verwendet werden. Die Kupplung der Saccharidee wird in einer im Stand der Technik bekannten Weise durchgeführt, beispielsweise durch Freisetzung der 1-Position des Glucosyldonors von der Schutzgruppe und/oder Aktivierung dieser Position (beispielsweise durch Herstellung eines Bromid-, Pentenyl-, Fluorid-, Thioglucosid- oder Trichloracetimid-Derivats) und Kupplung des aktivierten Glycosyldonors mit einem gegebenenfalls geschützten Glycosylakzeptor.
- Zur Behandlung venöser Thrombose oder zur Proliferationshemmung glatter Muskelzellen können die Verbindungen der Erfindung enteral oder parenteral verabreicht werden, beim Menschen vorzugsweise in einer Tagesdosis von 0,001-10 mg pro kg Körpergewicht. Mit pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen gemischt können die Verbindungen zu festen Dosierungseinheiten wie Pillen oder Tabletten komprimiert oder zu Kapseln oder Suppositorien verarbeitet werden. Mittels pharmazeutisch geeigneter Flüssigkeiten können die Verbindungen als Injektionspräparate in Form einer Lösung, Suspension, Emulsion oder als Spray, beispielsweise als Nasenspray, verabreicht werden.
- Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.
- a. 2-(Phenylmethyloxycarbonylamino)ethyl O-6-O-acetyl-2-O-phenylmethyl-3,4-di-O-methyl-α-D-glucopyranosyl-(1T4)-O-(methyl 2,3-di-O-methyl-β-D-glucopyranuronat)-(1T4)-O-3,6-di-O- acetyl-2-O-phenylmethyl-α-D-glucopyranosid (0,0466 mmol) wurde in Anwesenheit von Natriumhydroxid verseift, um 2- (phenylmethyloxycarbonylamino)-ethyl-O-2-O-phenylmethyl-3,4- di-O-methyl-α-D-glucopyranosyl--(1T4)-O-2,3-di-O-methyl-β-D- glucopyranuronosyl-(1T4)-O-2-O-phenylmethyl-α-D-giucopyranosid (57 mg) zu ergeben, welches ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
- b. 2-(Phenylmethyloxycarbonylamino)ethyl-O-2-O-phenylmethyl-3,4- di-O-methyl-α-D-glucopyranosyl-(1T4)-O-2,3-di-O-methyl-β-D- glucopyranuronosyl-(1T4)-2-O-phenylmethyl-α-D-glucopyranosid (25 mg) wurde in tert-Butanol in Wasserstoffatmosphäre während einem Tag in Anwesenheit eines 10% Pd/C-Katalysators gerührt. Nach der Filtration wurde rohes 2-Aminoethyl-O-3,4- di-O-methyl-α-D-glucopyranosyl-(1T4)-O-2,3-di-O-methyl-β-D- glucopyranuronosyl-(1T4)-O-α-D-glucopyranosid erhalten und als solches für die nächste Stufe verwendet.
- c. 2-Aminoethyl-O-3,4-di-O-methyl-α-D-glucopyranosyl-(1T4)-O- 2,3-di-O-methyl-β-D-glucopyranuronosyl-(1T4)-O-α-D-glucopyranosid (0,154 mmol) und Phenylmethyloxycarbonyl-chlorid (0,23 mmol) liess man in Wasser (4 ml) in Anwesenheit von Natriumhydrogencarbonat (35 mg) reagieren. Nach Gel-Filtration und Verdampfung des Lösungsmittels wurde das Produkt (130 mg) direkt in der Sulfatierungsstufe verwendet.
- d. 2-(Phenylmethyloxycarbonylamino)ethyl-O-3,4-di-O-methyl-α-D- glucopyranosyl-(1T4)-O-2,3-di-O-methyl-β-D-glucopyranuronosyl(1T4)-O-α-D-glucopyranosid (0,154 mmol) und einen Triethylamin-Schwefeltrioxid-Komplex (0,7 g) liess man in N,N- dimethylformamid während 24 Stunden bei 50ºC reagieren. Natriumhydrogencarbonat (1,2 g) und Wasser (12 ml) wurden zugegeben und das Gemisch nach 2 Stunden auf eine Sephadex-G25-Säule geschichtet und mit Wasser eluiert. Die Fraktionen wurden kombiniert und nach der Lyophilisierung wurde 2- (Phenylmethyloxycarbonylamino)ethyl-O-3,4-di-O-methyl-2,6-di- O-sulfo-α-D-glucopyranosyl(1T4)-O-2,3-di-O-methyl-β-D-glucopyranuronosyl-(1T4)-O-2,3,6-tri-O-sulfo-α-D-glucopyranosid- Hexakis-Natriumsalz (230 mg) erhalten.
- Das Produkt aus Beispiel 1 wurde mittels Hydrogenolyse auf bekannte Weise in
- 2-Aminoethyl-O-3,4-di-O-methyl-2,6-di-O-sulfo-α-D-glucopyranosyl- (1T4)-O-2,3-di-O-methyl-β-D-glucopyranuronosyl-(1T4)-O-2,3,6- tri-O-sulfo-α-D-glucopyranosid-Hexakis-Natriumsalz. [α]D20 = +52º (c=0,95; Wasser),
- umgewandelt.
- Durch Sulfatierung wurde dieses Produkt in
- 2-Sulfoaminoethyl-O-3,4-di-O-methyl-2,6-di-O-sulfo-α-D-glucopyranosyl-(1T4)-O-2,3-di-O-methyl-β-D-glucopyranuronosyl-(1T4)-O- 2,3,6-tri-O-sulfo-α-D-glucopyranosid-Heptakis-Natriumsalz. [α]D20 = + 55,4º (c=1,5; Wasser),
- umgewandelt.
- Die Reaktion dieses Produkts mit Phthalsäureanhydrid ergab:
- 2-(N-phthaloylamino)ethyl-O-3,4-di-O-methyl-2,6-di-O-sulfo-α-D- glu-copyranosyl-(1T4)-O-2,3-di-O-methyl-β-D-glucopyranuronosyl- (1T4)-O-2,3,6-tri-O-sulfo-α-D-glucopyranosid-Heptakis-Natriumsalz. [α]D20 = +49.9º (c=1,23; Wasser),
- Auf die gleiche Weise wurden unter Verwendung der entsprechenden Anhydride
- 2-(N-succinylamino)ethyl O-3,4-di-O-methyl-2,6-di-O-sulfo-α-D-glucopyranosyl-(1T4)-O-2,3-di-O-methyl-β-D-glucopyranuronösyI- (1T4)-O-2,3,6-tri-O-sulfo-α-D-glucopyranosid Heptakis-Natriumsalz. [α]D20= +100º (c=0,66; Wasser).
- 2-(N-trimellitylamino)ethyl-O-3,4-di-O-methyl-2,6-di-O-sulfo-α-D- glucopyranosyl-(1T4)-O-2,3-di-O-methyl-β-D-glucopyranuronosyl-- __ (1T4)-O-2,3,6-tri-O-sulfo-α-D-glucopyranosid-Heptakis-Natriumsalz. [α]D20 = +47,50 (c=1,11; Wasser).
- hergestellt.
- Methyl-O-4-O-(4-nitrophenyl)-6-O-acetyl-2,3-O-di-phenyl-methyl-α- D-glucopyranosyl-(1T4)-O-(methyl-3-O-methyl-2-O-acetyl-α-L-idopyranosyluronat)-(1T4)-O-2,3,6-tri-O-acetyl-α-D-glucopyranosid (100 mg, 0,09 mmol), erhalten durch das bekannte Imidatkuppeln des Trichloracetimidats von O-4-O-(4-nitrophenyl)-6-O-acetyl-2,3-O-di- phenylmethyl-α-D-glucopyranosid und Methyl-O-(methyl-3-O-methyl-2- O-acetyl-α-L-idopyranosyluronat)-(1T4)-O-2,3,6-tri-O-acetyl-α-D- glucopyranosid, wurde in Tetrahydrofuran (9 ml) aufgelöst und auf -5 ºC abgekühlt. Bei dieser Temperatur wurde eine 30% wässrige Lösung von Wasserstoffperoxid (4,5 ml) dem Reaktionsgemisch beigegeben, und nach 10 Minuten wurde eine 1,25 M Lithiumhydroxid-Lösung (4,7 ml) beigegeben. Das Gemisch wurde während einer Stunde bei -5º C gerührt, wonach die Temperatur auf 0ºC angehoben und die Mischung über Nacht gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0ºC mit 6N Salzsäure auf einen pH-Wert von 1,5 angesäuert, wonach die verseifte Verbindung mit Ethylacetat extrahiert wurde. Die organischen Schichten wurden gesammelt, über Magnesiumsulfat getrocknet und danach verdampft, um 63 mg (84%) Methyl-O-4-O-(4- nitrophenyl)-2,3-O-di-phenylmethyl-α-D-glucopyranosyl-(1T4)-O-3- O-methyl-α-L-idopyranuronosyl-(1T4)-O-α-D-glucopyranosid zu ergeben, welches in Methanol (8 ml) aufgelöst wurde. 10% Pd auf Holzkohle (63 mg) wurden zugegeben und das Gemisch über Nacht hydriert. Nach der Filtration und Verdampfung wurden 27 mg (50%) Methyl-O-4-O-(4-aminophenyl)-α-D-glucopyranosyl-(1T4)-O-3-O-methyl-α-L-idopyranuronosyl-(1T4)-O-α-D-glucopyranosid erhalten.
- 13 mg methyl O-4-O-(4-aminophenyl)-O-α-D-glucopyranosyl-(1T4)-O- 3-O-methyl-α-L-idopyranuronosyl-(1T4)-O-α-D-glucopyranosid wurden in 2ml trockenem N,N-dimethylformamid aufgelöst, und unter Stickstoffatmosphäre wurden 148 mg eines Triethylamin-Schwefeltrioxid- Komplexes zugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei 50ºC gerührt, wonach eine wassrige Lösung von Natriumhydrogencarbonat unter Eiskühlen zugegeben wurde. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur während einer Stunde gerührt, auf ein kleines Volumen konzentriert und auf einer Sephadex G-10-Säule mit Wasser entsalzen. Das erhaltene rohe Produkt wurde durch HPLC unter Verwendung einer Mono-Q-Anionenaustausch-Säule gereinigt, um 11 mg (37%) Methyl-O-4- O-(4-sulfaminophenyl)-2,3,6-tri-O-sulfo-α-D-glucopyranosyl-(1T4)- O-3-O-methyl-2-O-sulfo-α-L-idopyranuronosyl-(1T4)-O-2,3,6-tri-O- sulfo-α-D-glucopyranosid-Nonakis-Natriumsalz zu ergeben. [α]D20 = +52,2º (c=0,67; Wasser). Chemische Verschiebung anomerer Protonen: 5,5; 5,17; und 5,15 ppm.
- Ähnlich wie im obigen Beispiel beschrieben, wurden hergestellt:
- Methyl-O-3,4-di-O-methyl-2,6-di-O-sulfo-α-D-glucopyranosyl-(1T4)- O-2,3-di-O-methyl-α-L-idopyranuronosyl-(1T4)--(1T4)-O-2,3,6-tri-O-sulfo- α-D-glucopyranosyl-(1T4)-O-3-O-methyl-2-O-sulfo-α-L-idopyranuronosyl-(1T4)-O-4-O-tri-O-sulfo-α-D-glucopyranosid-Undecakis-Natriumsalz. [α]D20 = +26,5º (c=0,46; Wasser). Chemische Verschiebungen anomerer Protonen: 5,56; 5,39; 5,31; 5,14; und 5,13 ppm.
- Methyl-O-2,3,4-tri-O-methyl-6-O-sulfo-α-D-glucopyranosyl-(1T4)-O- 2,3-di-O-methyl-β-D-glucopyranuronosyl-(1T4)-O-2,3,6-tri-O-sulfo- α-D-glucopyranosyl-(1T4)-O-2,3-di-O-methyl-α-L-idopyranuronosyl- (1T4)-O-2,3,6-tri-O-sulfo-α-D-glucopyranosid-Nonakis-Natriumsalz. [α]D20= +55º (c=1; Wasser). Chemische Verschiebungen anomerer Protonen: 5,47; 5,42; 5,17; 5,14; und 4,67 ppm.
- Methyl-O-3,4-di-O-methyl-2,6-di-O-sulfo-α-D-glucopyranosyl-(1T4)- O-2,3-di-O-methyl-β-D-glucopyranuronosyl-(1T4)-O-2,3,6-tri-O-sulfo-α-D-glucopyranosyl-(1T4)-O-2,3-di-O-methyl-α-L-idopyranuronosyl-(1T4)-O-2,3,6-tri-O-sulfo-α-D-glucopyranosid-Decakis-Natriumsalz. [α]D20= +53º (c=1; Wasser). Chemische Verschiebungen anomerer Protonen: 5,56; 5,45; 5,19; 4,81; und 4,70 ppm.
- Methyl O-4-O-methyl-2,3,6-tri-O-sulfo-α-D-glucopyranosyl-(1T4)-O- 2,3-di-O-methyl-β-D-glucopyranuronosyl-(1T4)-O-2,3,6-tri-O-sulfo- α-D-glucopyranosyl-(1T4)-O-2,3-di-O-methyl-α-L-idopyranuronosyl(1T4)-O-2,3,6-tri-O-sulfo-α-D-glucopyranosid-Undecakis-Natriumsalz. [α]D20 = +47,5º (c=1; Wasser). Chemische Verschiebungen anomerer Protonen: 5,60; 5,42; 5,16; 5,09; und 4,66 ppm.
- Methyl O-2,3,4-tri-O-methyl-6-O-sulfo-α-D-glucopyranosyl-(1T4)-O-2,3-di-O-methyl-α-L-idopyranuronosyl-(1T4)-O-2,3,6-tri-O-sulfo-α- D-glucopyranosyl-(1T4)-O-2,3-di-methyl-α-L-idopyranuronosyl- (1T4)-O-2,3,6-tri-O-sulfo-α-D-glucopyranuronosid-Nonakis-Natriumsalz. [α]D20 = +46,2º(c=1; Wasser). Chemische Verschiebungen anomerer Protonen 5,43; 5,37; 5,16; 5,09; und 5,09 ppm.
- Methyl-O-2,3,4-tri-O-methyl-6-O-sulfo-α-D-glucopyranosyl-(1T4)-O- 3-O-methyl-2-O-sulfo-β-D-glucopyranuronosyl-(1T4)-O-2,3,6-tri-O- sulfo-α-D-glucopyranosyl-(1T4)-O-3-O-methyl-2-O-sulfo-α-L-idopyranuronosyl-(1T4)-O-2,3,6-tri-O-sulfo-α-D-glucopyranosid- Undecakis-Natriumsalz. [α]D20 = +46,7º (c=0, 55; Wasser). Chemische Verschiebung anomerer Protonen: 5,49; 5,48; 5,16; 5,15; und 4,76 ppm.
- Methyl-O-4-O-methyl-2,3,6-tri-O-sulfo-α-D-glucopyranosyl-(1T4)-O- 3-O-methyl-2-O-sulfo-β-D-glucopyranuronosyl-(1T4)-O-2,3,6-tri-O- sulfo-α-D-glucopyranosyl-(1T4)-O-3-O-methyl-2-O-sulfo-α-L-idopyranuronosyl-(1T4)-O-2,3,6-tri-O-sulfo-α-D-glucopyranosid- Tridecakis-Natriumsalz. [α]D20 = +42,2º (c=1; Wasser). Chemische Verschiebungen anomerer Protonen: 5,61; 5,48; 5,15; 4,86; und 4,76 ppm.
- Methyl-O-3,4-di-O-methyl-2,6-di-O-sulfo-α-D-glucopyranosyl-(1T4)- O-2,3-di-O-methyl-α-L-idopyranuronosyl-(1T4)-O-2,3,6-tri-O-sulfo- α-D-glucopyranosyl-(1T4)-O-2,3-di-O-methyl-α-L-idopyranuronosyl- (1T4)-O-2,3,6-tri-O-sulfo-α-D-glucopyranosid-Decakis-Natriumsalz. [α]D20= +42,2º (c=1; Wasser).
- Methyl-O-2-O-methyl-3,4,6-tri-O-sulfo-α-D-glucopyranosyl-(1T4)-O- 3-O-methyl-2-O-sulfo-β-D-glucopyranuronosyl-(1T4)-O-2,3,6-tri-O- sulfo-α-D-glucopyranosyl-(1T4)-O-3-O-methyl-2-O-sulfo-α-L-idopyranuronosyl-(1T4)-O-2,3,6-tri-O-sulfo-α-D-glucopyranosid-Tridecakis-Natriumsalz.
- Methyl-O-2,3-di-O-methyl-4,6-di-O-sulfo-α-D-glucopyranosyl-(1T4)- O-3-O-methyl-2-O-sulfo-β-D-glucopyranuronosyl-(1T4)-O-2,3,6-tri- O-sulfo-α-D-glucopyranosyl-(1T4)-O-3-O-methyl-2-O-sulfo-α-L-idopyranuronosyl-(1T4)-O-2,3,6-tri-O-sulfo-α-D-glucopyranosid-Dodecakis-Natriumsalz.
- Methyl-O-2,4-di-O-methyl-3,6-di-O-sulfo-α-D-glucopyranosyl-(1T4)- O-3-O-methyl-2-O-sulfo-β-D-glucopyranuronosyl-(1T4)-O-2,3,6-tri- O-sulfo-α-D-glucopyranosyl-(1T4)-O-3-O-methyl-2-O-sulfo-α-L-idopyranuronosyl-(1T4)-O-2,3,6-tri-O-sulfo-α-D-glucopyranosid-Dodecakis-Natriumsalz.
- Methyl-O-4-O-methyl-2,3,6-tri-O-sulfo-α-D-mannopyranosyl-(1T4)-O- 2,3-di-O-methyl-β-D-glucpyranuronosyl-(1T4)-O-2,3-6-tri-O-sulfo- α-D-glucopyranosyl-(1T4)-O-2,3-di-O-methyl-α-L-idopyranuronosyl- (1T4)-O-2,3,6-tri-O-sulfo-α-D-glucopyranosid-Undecakis-Natriumsalz.
- Methyl-O-2,3,4-tri-O-methyl-α-D-glucopyranosyl-(1T4)-O-3-O-methyl-2-O-sulfo-α-L-idopyranuronosyl-(1T4)-O-2,3,6-tri-O-sulfo-α- D-glucopyranosyl-(1T4)-O-3-O-methyl-2-O-sulfo-α-L-idopyranuronosyl-(1T4)-O-2,3,6-tri-O-sulfo-α-D-glucopyranosid-Undecakis-Natriumsalz.
- 2-[2-(4-Fluorphenyloxy)ethoxy]ethyl-O-3,4-di-O-methyl-2,6-di-O- sulfo-α-D-glucopyranosyl-(1T4)-O-2,3-di-O-methyl-β-D-glucopyranuronosyl-(1T4)-O-2,3,6-tri-O-sulfo-α-D-glucopyranosyl-(1T4)-O- 3-O-( 2-phenylethyl)-2-O-sulfo-α-L-idopyranuronosyl-(1T4)-O-2,3,6- tri-O-sulfo-α-D-glucopyranosid-undecakis-Natriumsalz. [α]D20 = +22,0º (c=0,3; Wasser). Chemische Verschiebungen anomerer Protonen: 4,68; 4,93; 5,21; 5,46; 5,54 ppm.
- 2-[2-(4-Fluorphenyloxy)ethoxy]ethyl-O-4-O-(4-aminophenyl)2,3,6- tri-O-sulfo-α-D-glucopyranosyl-(1T4)-O-3-O-(2-phenylethyl)-2-O- sulfo-α-L-idopyranuronosyl-(1T4)-O-2,3,6-tri-O-sulfo-α-D-glucopyranosid-Octakis-Natriumsalz. [α]D20 = +21,9º (c=1,2; Wasser). Chemische Verschiebungen anomerer Protonen: 4,92; 5,27; 5,51 ppm.
- 2-[2-(4-Fluorphenyloxy)ethoxy]ethyl-O-4-O-[4-(phenyl-methoxycarbonylamino)phenyl]-2,3,6-tri-O-sulfo-α-D-glucopyranosyl-(1T4)-O-3- O-(2-phenylethyl)-2-O-sulfo-α-L-idopyranuronosyl-(1T4)-O-2,3,6- tri-O-sulfo-α-D-glucopyranosid-Octakis-Natriumsalz. [α]D20 = +20,5º (c=O,75; Wasser). Chemische Verschiebungen anomerer Protonen: 4,93; 5,27; 5,52 ppm.
- Methyl-O-2,3-di-O-methyl-4-O-sulfo-α-L-idopyranuronosyl-(1T4)-O- 2,3,6-tri-O-sulfo-α-D-glucopyranosyl-(1T4)-O-2,3-di-O-methyl-α-L- idopyranuronosyl-(1T4)-O-2,3,6-tri-O-sulfo-α-D-glucopyranosyl(1T4)-O-2,3-di-O-methyl-α-L-idopyranosyl-(1T4)-O-2,3,6-tri-O- sulfo-α-D-glucopyranosid-Tridecakis-Natriumsalz. Chemische Verschiebungen anomerer Protonen: 5,40; 5,37; 5,10; 5,05; 5,05 ppm.
- Methyl-O-3,4-di-O-methyl-2,6-di-O-sulfo-α-D-galactopyranosyl(1T4)-O-2,3-di-O-methyl-β-D-glucopyranuronosyl-(1T4)-O-2,3,6- tri-O-sulfo-α-D-glucopyranosyl-(1T4)-O-3-O-methyl-2-O-sulfo-α-L- idopyranuronosyl-(1T4)-O-2,3,6-tri-O-sulfo-α-D-glucopyranosid- Undecakis-Natriumsalz. [α]D20 = +48,8º (c=1; Wasser). Chemische Verschiebungen anomerer Protonen: 4,60; 5,06; 5,06; 5,44; und 5,52 ppm.
- Propyl-O-4-O-benzoyl-2,6-di-O-ethyl-β-D-galactopyranosyl-(1T4)-O- (methyl-2-O-benzoyl-3-O-ethyl-α-L-idopyranuronosyluronat)-(1T3)- O-4-benzoyl-2,6-di-O-ethyl-β-D-galactopyranosyl-(1T4)-O-(methyl- 2-O-benzoyl-3-O-ethyl-α-L-idopyranuronosid uronat) (0,028 mmol) wurde in 2,79 ml Tetrahydrofuran aufgelöst. Das Gemisch wurde auf -5ºC abgekühlt, wonach ihm 1,37 ml 33% Wasserstoffperoxid-Lösung zugegeben wurden. Nach zehnminütigem Rühren wurden 0,633 ml einer 1,25 M Lithiumhydroxidhydrat-Lösung in Wasser beigegeben. Nach einer Stunde Rührens wurde die Temperatur auf 0º C angehoben und das Gemisch während weiteren 20 Stunden gerührt. Danach wurde das Gemisch auf Raumtemperatur gebracht und es wurden ihm 2,56 ml Methanol und 0,65 ml 4 N Natriumhydroxid zugegeben. Das Gemisch wurde während weiteren 20 Stunden gerührt und mit verdünnter Salzsäure bei 0-5º C angesäuert. Der Wasserstoffperoxid-Überschuss wurde mit einer 10% Natriumsulfit-Lösung in Wasser zerstört und das Gemisch zur Trockene verdampft. Der Rückstand wurde mit 10 ml Dichlormethan-Methanol (8:2) behandelt, die Salze filtriert und das Filtrat zur Trockene verdampft. Der Rückstand wurde auf einer Sephadex-LH20-Säule gereinigt und die reinen Fraktionen vereint und zur Trockene verdampft, um Propyl-O-2,6-di-O-ethyl-β-D-galactopyranosyl-(1T4)-O-3-O-ethyl-α-L-idopyranuronosyl-(1T3)-O-2,6-di- O-ethyl-β-D-galactopyranosyl-(1T4)-O-3-O-ethyl-α-L-idopyranuronosid zu erhalten, welches in einem Gemisch aus 1,63 ml trockenem Dimethylformamid und 0,64 mmol eines Triethylamin-Schwefeltrioxid- Komplexes aufgelöst wurde. Das Gemisch wurde während 20 Stunden bei 50º C gerührt, wonach es auf Raumtemperatur abgekühlt wurde und ihm ein Gemisch aus 215 mg Natriumhydrogencarbonat in 2,8 ml Wasser beigegeben wurde. Das Gemisch wurde während 30 Minuten gerührt und danach zur Trockene verdampft. Der Rückstand wurde in Wasser aufgelöst, auf einer Sephadex-G25-Säule entsalzen und die vereinten Fraktionen lyophilisiert, um amorphes Propyl-O-2,6-di-O- ethyl-3,4-di-O-sulfo-β-D-galactopyranosyl-(1T4)-O-3-O-ethyl-2-O- sulfo-α-L-idopyranuronosyl-(1T3)-O-2,6-di-O-ethyl-4-O-sulfo-β-D- galactopyranosyl-(1T4)-O-3-O-ethyl-2-O-sulfo-α-L-idopyranuronosid-Heptakis-Natriumsalz zu ergeben. [α]D20 = -16,0º (c=1; Wasser).
- Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 5 beschrieben, wurden hergestellt:
- Propyl-O-2,6-di-O-ethyl-3,4-di-O-sulfo-β-D-galactopyranosyl- (1T4)-O-3-O-ethyl-2-O-sulfo-α-L-idopyranuronosyl-(1T3)-O-2,6-di- O-ethyl-4-O-sulfo-β-D-galactopyranosyl-(1T4)-O-3-O-ethyl-2-O- sulfo-α-L-idopyranuronosyl-(1T3)--O-2,6-di-O-ethyl-4-O-sulfo-β-D- galac-topyranosyl-(1T4)-O-3-O-ethyl-2-O-sulfo-α-L- idopyranuronosid Decakis-Natriumsalz. [α]D20 = -17,5º (c=1; Wasser).
- Propyl-O-2,6-di-O-ethyl-3,4-di-O-sulfo-β-D-galactopyranosyl- (1T4)-O-3-O-ethyl-2-O-sulfo-α-L-idopyranuronosid-Tetrakis-Natriumsalz. [α]D20 = -9,70 (c=1; Wasser).
- 4-Methoxyphenyl-O-3-O-methyl-2,4-di-O-sulfo-α-L-idopyranuronosyl(1T3)-O-6-O-methyl-2,4-di-O-sulfo-β-D-galactopyranosyl-(1T4)-O- 3-O-methyl-2-O-sulfo-α-L-idopyranuronosyl-(1T3)-O-6-O-methyl-2,4- di-O-sulfo-β-D-galactopyranosyl-(1T4)-O-3-O-methyl-2-O-sulfo-α-L- idopyranurosyl(1T3)-O-6-O-methyl-2,4-di-O-sulfo-β-D-galactopyranosid-Tridecakis-Natriumsalz. Chemische Verschiebung anomerer Protonen: 5,44; 5,42; 5,33; 5,21; 4,67; 4,65 ppm.
- 4-Methoxyphenyl-O-3-O-methyl-2,4-di-O-sulfo-α-L-idopyranuronosyl(1T3)-O-6-O-methyl-2,4-di-O-sulfo-β-D-galactopyranosyl-(1T4)-O- 3-O-methyl-2-O-sulfo-α-L-idopyranurosyl-(1T3)-O-6-O-methyl-2,4- di-O-sulfo-β-D-galactopyranosid-Nonakis-Natriumsalz. Chemische Verschiebung anomerer Protonen: 5,44; 5,42; 5,22; 4,66 ppm.
- 4-Methoxyphenyl-O-3-O-methyl-2,4-di-O-sulfo-α-L-idopyranuronosyl(1T3)-O-6-O-methyl-2,4-di-O-sulfo-β-D-galactopyranosid-Pentakis- Natriumsalz. Chemische Verschiebung anomerer Protonen: 5,29; 5,34 ppm.
Claims (9)
1. Sulfatiertes Glycosaminoglykan-Derivat oder ein
pharmazeutisch annehmbares Salz davon, dadurch gekennzeichnet,
dass alle funktionellen N-Sulfat, N-Acetat- und Hydroxygruppen
durch Alkoxy, Aryloxy, Aralkoxy, O-Sulfat oder OALK(OALK)nOX-
Gruppen ersetzt sind, worin ALK eine aliphatische
Kohlenwasserstoffgruppe, n 0-5 und X eine Alkyl- oder Aryl-
Gruppe ist, unter der Voraussetzung, dass mindestens zwei
funktionelle Gruppen nicht durch O-Sulfat ersetzt sind, unter
der Bedingung, dass die Glycosaminoglykan-Derivate, die die
Trisaccharid-Einheit mit der Struktur β-D-Glucopyranuronosyl-
(1T4)-O-2,3,6-tri-O-sulfo-α-D-Glucopyranosyl-(1T4)-O-2-O-
sulfo-α-L-idopyranuronosyl umfassen, und deren alkylierte,
arylierte, aralkylierte oder sulfatierte Derivate ausgeschlossen
sind.
2. Sulfatiertes Glycosaminoglykan-Derivat nach
Anspruch 1, umfassend die Disaccharid-Einheit der Formel I,
in welcher die Schlangenlinien eine α- oder β-Bindung
bezeichnen, jede der R-Gruppen aus der aus Alkyl, Aryl, Aralkyl
und Sulfat bestehenden Gruppe ausgewählt sind; und
Q Carboxylat ist oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
3. Sulfatiertes Glycosaminoglykan-Derivat nach
Anspruch 1, umfassend die Disaccharid-Einheit der Formel IIa
oder IIb,
in welcher die Schlangenlinien eine α- oder β-Bindung
bezeichnen, jede der R-Gruppen unabhängig aus der aus Alkyl,
Aryl, Aralkyl und Sulfat bestehenden Gruppe ausgewählt ist und
jede der Q-Gruppen unabhängig aus der Gruppe bestehend aus der
Carboxylat- und der CH&sub2;OR-Gruppe ausgewählt ist oder ein
pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
4. Sulfatiertes Glycosaminoglykan-Derivat nach
Anspruch 1 der Formel III,
in welcher die Schlangenlinien eine α- oder β-Bindung
bezeichnen, jede der R-Gruppen unabhängig aus der aus Alkyl,
Aryl, Aralkyl und Sulfat bestehenden Gruppe ausgewählt ist;
Q Carboxylat ist; A aus der aus Alkyl, Aryl, Aralkyl, Sulfat und
einer Kohlehydratgruppe der Formel IV
bestehenden Gruppe ausgewählt ist, in welcher Formel die
Schlangenlinien, Q und R die obige Bedeutung haben, eine der
Gruppen R&sub1; und R&sub2; Alkyl, Aryl, Aralkyl oder Sulfat ist, während
die andere aus der aus Alkyl, Aryl, Aralkyl, Sulfat und einer
Kohlehydratgruppe bestehenden Gruppe der Formel V
ausgewählt ist, in welcher Formel die Schlangenlinien, Q und R
die obige Bedeutung haben; und
B aus der aus Alkyl, Aryl, Aralkyl, Sulfat, ALK(OALK)nOX (worin
ALK eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe, n 0-5 und X eine
Alkyl- oder Aryl-Gruppe ist) und einer Kohlehydratgruppe der
Formel VI
bestehenden Gruppe ausgewählt ist, in welcher Formel die
Schlangenlinien, Q und R die obige Bedeutung haben, eine der
Gruppen R&sub3; und R& Alkoxy, Aryloxy, Aralkoxy oder O-Sulfat ist,
während die andere eine Bindung ist und B' aus der aus Alkyl,
Aryl, Aralkyl, Sulfat, ALK(OALK)nOX (worin ALK, n und X die
obige Bedeutung haben) und einer Kohlehydratgruppe der Formel
VII
bestehenden Gruppe ausgewählt ist, in welcher Formel die
Schlangenlinien, Q, R&sub3; und R&sub4; die obige Bedeutung haben und jede
der R&sub5;-Gruppen unabhängig die oben beschriebene Bedeutung von R
hat oder ALK(OALK)nOX (worin ALK, n und X die obige Bedeutung
haben) ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
5. Sulfatiertes Glycosaminoglykan-Derivat nach
Anspruch 1, umfassend die Disaccharid-Einheit der Formel VIII,
in welcher die Schlangenlinien eine α- oder β-Bindung
bezeichnen, jede R-Gruppe unabhangig aus der aus Alkyl, Aryl,
Aralkyl und Sulfat bestehenden Gruppe ausgewählt ist, Q
Carboxylat ist, eine der Gruppen A&sub1; und A&sub2; Alkyl, Aryl, Aralkyl
oder Sulfat ist, während die andere aus der aus Alkyl, Aryl,
Aralkyl, Sulfat und einer Kohlehydratgruppe der Formel IV
bestehenden Gruppe ausgewählt ist, in welcher Formel die
Schlangenlinien, Q und R die obige Bedeutung haben, eine der
Gruppen R&sub1; oder R&sub2; Alkyl, Aryl, Aralkyl oder Sulfat ist, während
die andere aus der aus Alkyl, Aryl, Aralkyl, Sulfat und einer
Kohlehydratgruppe der Formel V
bestehenden Gruppe ausgewählt ist, in welcher Formel die
Schlangenlinien, Q und R die obige Bedeutung haben; und
B aus der aus Alkyl, Aryl, Aralkyl, Sulfat, ALK(OALK)nOX (worin
ALK eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe, n 0-5 urid X eine
Alkyl- oder Aryl-Gruppe ist) und einer Kohlehydratgruppe der
Formel VI
bestehenden Gruppe ausgewählt ist, in welcher Formel die
Schlangenlinien, Q und R die obige Bedeutung haben, eine der
Gruppen R&sub3; und R&sub4; Alkoxy, Arlyoxy, Aralkoxy oder O-Sulfat ist,
während die andere eine Bindung ist und B' aus Alkyl, Aryl,
Aralkyl, Sulfat, ALK(OALK)nOX, worin ALK, n und X die obige
Bedeutung haben, und einer Kohlehydratgruppe der Formel VII
ausgewählt wird, in welcher Formel die Schlangenlinien, Q, R&sub3;und
R&sub4;die obige Bedeutung haben und jede der R&sub5;-Gruppen unabhängig
die oben für R beschriebene Bedeutung haben oder ALK(OALK)nOX
(worin ALK, n und X die obige Bedeutung haben) ist, oder ein
pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
6. Sulfatiertes Glycosaminoglykan-Derivat nach
einem der Ansprüche 1 bis 5 für Therapiezwecke.
7. Verfahren zur Herstellung eines sulfatierten
Glycosaminoglykan-Derivats nach einem der Ansprüche 1 bis 5,
dadurch gekennzeichnet, dass geschützte Monosaccharide gekuppelt
werden, um geschützte Disaccharide zu ergeben, die
gegebenenfalls weiter zu Tri- bis Hexasachhariden gekuppelt
werden, wonach die Schutzgruppen teilweise oder ganz abgespalten
und die freien Hydroxygruppen sulfatiert werden, wonach die
verbleibenden Schutzgruppen, falls vorhanden, abgespalten werden
und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein
pharmazeutisch annehmbares Salz umgewandelt wird.
8. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend
sulfatiertes Glycosaminoglykan-Derivat nach einem der Ansprüche
1 bis 5 und pharmazeutisch annehmbare Hilfsstoffe.
9. Verwendung des sulfatierten Glycosaminoglykan-
Derivats nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Herstellung eines
Medikaments, das Antithrombose-Wirkung besitzt oder die
Proliferation von glatten Muskelzellen hemmt.
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