JP3048198B2 - 硫酸化グリコサミノグリカノイド誘導体 - Google Patents
硫酸化グリコサミノグリカノイド誘導体Info
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、Ｎ−スルフェート官能
基、Ｎ−アセテート官能基及びヒドロキシ官能基がアル
コキシ、アリールオキシ、アルアルコキシ、Ｏ−スルフ
ェート又はＯＡＬＫ（ＯＡＬＫ）nＯＸ基［式中ＡＬＫ
は脂肪族炭化水素基であり、ｎは０〜５であり、Ｘはア
ルキル又はアリール基である］で置換されており、但し
少なくとも２つの官能基はＯ−スルフェートでは置換さ
れていない、硫酸化グリコサミノグリカノイド誘導体又
はその医薬的に許容し得る塩に関する。本発明は、前記
誘導体の製造方法、該誘導体を含む医薬組成物、並びに
医薬の製造における硫酸化グリコサミノグリカノイド誘
導体の使用にも関する。
基、Ｎ−アセテート官能基及びヒドロキシ官能基がアル
コキシ、アリールオキシ、アルアルコキシ、Ｏ−スルフ
ェート又はＯＡＬＫ（ＯＡＬＫ）nＯＸ基［式中ＡＬＫ
は脂肪族炭化水素基であり、ｎは０〜５であり、Ｘはア
ルキル又はアリール基である］で置換されており、但し
少なくとも２つの官能基はＯ−スルフェートでは置換さ
れていない、硫酸化グリコサミノグリカノイド誘導体又
はその医薬的に許容し得る塩に関する。本発明は、前記
誘導体の製造方法、該誘導体を含む医薬組成物、並びに
医薬の製造における硫酸化グリコサミノグリカノイド誘
導体の使用にも関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】硫酸化
グリコサミノグリカン誘導体は公知である。例えば欧州
特許（ＥＰ）第８４，９９９号には、抗血栓作用を有す
る化合物種グリコサミノグリカン類の硫酸化五糖類が開
示されている。これら公知の化合物は、ヒドロキシ基の
他にＯ−スルフェート基、Ｎ−スルフェート基及びＮ−
アセチル基を有し得るが、アノマーヒドロキシ基はメト
キシ基で置換されることがある。総ての官能基をＯ−ス
ルフェートで置換すると、ＥＰ ２３０，０２３号に記
載のマルトースオクタスルフェートのような過硫酸化炭
水化物が得られるが、この種の化合物は通常もはや所望
の抗血栓作用を示さず、従って本発明の範囲には含まれ
ない。また、非硫酸化アノマーヒドロキシ基を有してい
るが他の総ての官能基がＯ−スルフェートで置換されて
いるグリコサミノグリカン誘導体も、所望の抗血栓症作
用を示さない。アノマーヒドロキシ基以外に少なくとも
１つの他の官能基が、アルコキシ、アリールオキシ、ア
ルアルコキシ又はＯＡＬＫ（ＯＡＬＫ）nＯＸ、好まし
くはアルコキシでなければならないのである。
グリコサミノグリカン誘導体は公知である。例えば欧州
特許（ＥＰ）第８４，９９９号には、抗血栓作用を有す
る化合物種グリコサミノグリカン類の硫酸化五糖類が開
示されている。これら公知の化合物は、ヒドロキシ基の
他にＯ−スルフェート基、Ｎ−スルフェート基及びＮ−
アセチル基を有し得るが、アノマーヒドロキシ基はメト
キシ基で置換されることがある。総ての官能基をＯ−ス
ルフェートで置換すると、ＥＰ ２３０，０２３号に記
載のマルトースオクタスルフェートのような過硫酸化炭
水化物が得られるが、この種の化合物は通常もはや所望
の抗血栓作用を示さず、従って本発明の範囲には含まれ
ない。また、非硫酸化アノマーヒドロキシ基を有してい
るが他の総ての官能基がＯ−スルフェートで置換されて
いるグリコサミノグリカン誘導体も、所望の抗血栓症作
用を示さない。アノマーヒドロキシ基以外に少なくとも
１つの他の官能基が、アルコキシ、アリールオキシ、ア
ルアルコキシ又はＯＡＬＫ（ＯＡＬＫ）nＯＸ、好まし
くはアルコキシでなければならないのである。
【０００３】
【課題を解決するための手段】公知のグリコサミノグリ
カン誘導体と異なり、本発明の硫酸化グリコサミノグリ
カノイド誘導体は遊離ヒドロキシ基を含まず、Ｎ−スル
フェート基又はＮ−アセチル基も有していない。
カン誘導体と異なり、本発明の硫酸化グリコサミノグリ
カノイド誘導体は遊離ヒドロキシ基を含まず、Ｎ−スル
フェート基又はＮ−アセチル基も有していない。
【０００４】本発明の化合物は、抗トロンビンＩＩＩに
対する結合親和性がＥＰ ８４，９９９号の天然五糖類
よりも高く、そのためより良い薬物動態プロフィルを示
し、より長い半減期を有し、治療投与量がより少なくて
すみ、従って副作用もより少ないことが判明した。本発
明の化合物はまた、先行技術の化合物よりも実質的に優
れたヘパリン補助因子ＩＩ（ＨＣＩＩ）媒介抗トロンビ
ン活性を有し、従ってより効果的なトロンビン産生阻害
物質である。本発明の硫酸化グリコサミノグリカノイド
誘導体は更に平滑筋細胞増殖の抑制物質として使用で
き、且つ血管形成、癌及びＨＩＶのようなレトロウイル
スによる感染の治療にも使用できる。
対する結合親和性がＥＰ ８４，９９９号の天然五糖類
よりも高く、そのためより良い薬物動態プロフィルを示
し、より長い半減期を有し、治療投与量がより少なくて
すみ、従って副作用もより少ないことが判明した。本発
明の化合物はまた、先行技術の化合物よりも実質的に優
れたヘパリン補助因子ＩＩ（ＨＣＩＩ）媒介抗トロンビ
ン活性を有し、従ってより効果的なトロンビン産生阻害
物質である。本発明の硫酸化グリコサミノグリカノイド
誘導体は更に平滑筋細胞増殖の抑制物質として使用で
き、且つ血管形成、癌及びＨＩＶのようなレトロウイル
スによる感染の治療にも使用できる。
【０００５】また、アルキル、アリール又はアルアルキ
ルで官能化した糖単位を含んでいるため、先行技術の化
合物と比べて極めて大きな合成上の利点が得られる。ヒ
ドロキシ基をアルキル、アリール又はアルアルキル基で
官能化すると、通常は一時的に保護された炭水化物を形
成する必要がなくなり、そのため合成経路がかなり短縮
され且つ簡略化されるが、グルコサミン単位をグルコー
ス単位で置換すれば糖類の合成は更に大幅に簡略化され
る。本発明の化合物の合成には、硫酸化すべきヒドロキ
シ基の保護に必要な一時的保護基の種類が重要ではない
という利点もある。
ルで官能化した糖単位を含んでいるため、先行技術の化
合物と比べて極めて大きな合成上の利点が得られる。ヒ
ドロキシ基をアルキル、アリール又はアルアルキル基で
官能化すると、通常は一時的に保護された炭水化物を形
成する必要がなくなり、そのため合成経路がかなり短縮
され且つ簡略化されるが、グルコサミン単位をグルコー
ス単位で置換すれば糖類の合成は更に大幅に簡略化され
る。本発明の化合物の合成には、硫酸化すべきヒドロキ
シ基の保護に必要な一時的保護基の種類が重要ではない
という利点もある。
【０００６】本発明の好ましい化合物は、下記の式Ｉ
【０００７】
【化１３】
【０００８】［式中、波線（ｔｗｉｔｃｈｅｄ ｌｉｎ
ｅｓ）はα又はβ結合を表し、各基Ｒは独立してアルキ
ル、アリール、アルアルキル及びスルフェートから選択
され、Ｑはカルボキシレート及びＣＨ2ＯＲ基から選択
される］で示される二糖単位を含む硫酸化グリコサミノ
グリカノイド誘導体又はその医薬的に許容し得る塩であ
る。
ｅｓ）はα又はβ結合を表し、各基Ｒは独立してアルキ
ル、アリール、アルアルキル及びスルフェートから選択
され、Ｑはカルボキシレート及びＣＨ2ＯＲ基から選択
される］で示される二糖単位を含む硫酸化グリコサミノ
グリカノイド誘導体又はその医薬的に許容し得る塩であ
る。
【０００９】他の好ましい化合物は、下記の式ＩＩａ又
はＩＩｂ
はＩＩｂ
【００１０】
【化１４】
【００１１】［式中、波線はα又はβ結合を表し、各基
Ｒは独立してアルキル、アリール、アルアルキル及びス
ルフェートから選択され、各基Ｑは独立してカルボキシ
レート及びＣＨ2ＯＲ基から選択される］で示される二
糖単位を含む硫酸化グリコサミノグリカノイド誘導体又
はその医薬的に許容し得る塩である。
Ｒは独立してアルキル、アリール、アルアルキル及びス
ルフェートから選択され、各基Ｑは独立してカルボキシ
レート及びＣＨ2ＯＲ基から選択される］で示される二
糖単位を含む硫酸化グリコサミノグリカノイド誘導体又
はその医薬的に許容し得る塩である。
【００１２】本発明の特に有用な化合物は、下記の式Ｉ
ＩＩ
ＩＩ
【００１３】
【化１５】
【００１４】で示される硫酸化グリコサミノグリカノイ
ド誘導体又はその医薬的に許容し得る塩である。
ド誘導体又はその医薬的に許容し得る塩である。
【００１５】前記式中、波線はα又はβ結合を表し、各
基Ｒは独立してアルキル、アリール、アルアルキル及び
スルフェートから選択され、Ｑはカルボキシレート及び
ＣＨ2ＯＲ基から選択され、Ａはアルキル、アリール、
アルアルキル、スルフェート及び下記の式ＩＶ
基Ｒは独立してアルキル、アリール、アルアルキル及び
スルフェートから選択され、Ｑはカルボキシレート及び
ＣＨ2ＯＲ基から選択され、Ａはアルキル、アリール、
アルアルキル、スルフェート及び下記の式ＩＶ
【００１６】
【化１６】
【００１７】［式中、波線、Ｑ及びＲは前述の意味を表
し、基Ｒ1及びＲ2の一方はアルキル、アリール、アルア
ルキル又はスルフェートであり、他方はアルキル、アリ
ール、アルアルキル、スルフェート及び下記の式Ｖ
し、基Ｒ1及びＲ2の一方はアルキル、アリール、アルア
ルキル又はスルフェートであり、他方はアルキル、アリ
ール、アルアルキル、スルフェート及び下記の式Ｖ
【００１８】
【化１７】
【００１９】（式中、波線、Ｑ及びＲは前述の意味を表
す）の炭水化物基から選択される］の炭水化物基から選
択され、Ｂはアルキル、アリール、アルアルキル、スル
フェート、ＡＬＫ（ＯＡＬＫ）nＯＸ［式中ＡＬＫは脂
肪族炭化水素基であり、ｎは０〜５であり、Ｘはアルキ
ル又はアリール基である］及び下記の式ＶＩ
す）の炭水化物基から選択される］の炭水化物基から選
択され、Ｂはアルキル、アリール、アルアルキル、スル
フェート、ＡＬＫ（ＯＡＬＫ）nＯＸ［式中ＡＬＫは脂
肪族炭化水素基であり、ｎは０〜５であり、Ｘはアルキ
ル又はアリール基である］及び下記の式ＶＩ
【００２０】
【化１８】
【００２１】の炭水化物基から選択される。式ＶＩ中、
波線、Ｑ及びＲは前述の意味を表し、基Ｒ3及びＲ4の一
方はアルコキシ、アリールオキシ、アルアルコキシ又は
Ｏ−スルフェートであり、他方は結合を表し、Ｂ’はア
ルキル、アリール、アルアルキル、スルフェート、ＡＬ
Ｋ（ＯＡＬＫ）nＯＸ（式中ＡＬＫ、ｎ及びＸは前述の
意味を表す）及び下記の式ＶＩＩ
波線、Ｑ及びＲは前述の意味を表し、基Ｒ3及びＲ4の一
方はアルコキシ、アリールオキシ、アルアルコキシ又は
Ｏ−スルフェートであり、他方は結合を表し、Ｂ’はア
ルキル、アリール、アルアルキル、スルフェート、ＡＬ
Ｋ（ＯＡＬＫ）nＯＸ（式中ＡＬＫ、ｎ及びＸは前述の
意味を表す）及び下記の式ＶＩＩ
【００２２】
【化１９】
【００２３】［式中、波線、Ｑ、Ｒ3及びＲ4は前述の意
味を表し、各基Ｒ5は独立して前述のＲの意味を表すか
又はＡＬＫ（ＯＡＬＫ）nＯＸ（式中ＡＬＫ、ｎ及びＸ
は前述の意味を表す）である］の炭水化物基から選択さ
れる。
味を表し、各基Ｒ5は独立して前述のＲの意味を表すか
又はＡＬＫ（ＯＡＬＫ）nＯＸ（式中ＡＬＫ、ｎ及びＸ
は前述の意味を表す）である］の炭水化物基から選択さ
れる。
【００２４】下記の式ＶＩＩＩ
【００２５】
【化２０】
【００２６】で示される硫酸化グリコサミノグリカノイ
ド誘導体又はその医薬的に許容し得る塩も有用である。
ド誘導体又はその医薬的に許容し得る塩も有用である。
【００２７】前記式中、波線はα又はβ結合を表し、各
基Ｒは独立してアルキル、アリール、アルアルキル及び
スルフェートから選択され、各基Ｑは独立してカルボキ
シレート及びＣＨ2ＯＲ基から選択され、基Ａ1及びＡ2
の一方はアルキル、アリール、アルアルキル又はスルフ
ェートであり、他方はアルキル、アリール、アルアルキ
ル、スルフェート及び下記の式ＩＶ
基Ｒは独立してアルキル、アリール、アルアルキル及び
スルフェートから選択され、各基Ｑは独立してカルボキ
シレート及びＣＨ2ＯＲ基から選択され、基Ａ1及びＡ2
の一方はアルキル、アリール、アルアルキル又はスルフ
ェートであり、他方はアルキル、アリール、アルアルキ
ル、スルフェート及び下記の式ＩＶ
【００２８】
【化２１】
【００２９】［式中、波線、Ｑ及びＲは前述の意味を表
し、基Ｒ1及びＲ2の一方はアルキル、アリール、アルア
ルキル又はスルフェートであり、他方はアルキル、アリ
ール、アルアルキル、スルフェート及び下記の式Ｖ
し、基Ｒ1及びＲ2の一方はアルキル、アリール、アルア
ルキル又はスルフェートであり、他方はアルキル、アリ
ール、アルアルキル、スルフェート及び下記の式Ｖ
【００３０】
【化２２】
【００３１】（式中、波線、Ｑ及びＲは前述の意味を表
す）の炭水化物基から選択される］の炭水化物基から選
択され、Ｂはアルキル、アリール、アルアルキル、スル
フェート、ＡＬＫ（ＯＡＬＫ）nＯＸ（式中ＡＬＫは脂
肪族炭化水素基であり、ｎは０〜５であり、Ｘはアルキ
ル又はアリール基である）及び下記の式ＶＩ
す）の炭水化物基から選択される］の炭水化物基から選
択され、Ｂはアルキル、アリール、アルアルキル、スル
フェート、ＡＬＫ（ＯＡＬＫ）nＯＸ（式中ＡＬＫは脂
肪族炭化水素基であり、ｎは０〜５であり、Ｘはアルキ
ル又はアリール基である）及び下記の式ＶＩ
【００３２】
【化２３】
【００３３】の炭水化物基から選択される。式ＶＩ中、
波線、Ｑ及びＲは前述の意味を表し、基Ｒ3及びＲ4の一
方はアルコキシ、アリールオキシ、アルアルコキシ又は
Ｏ−スルフェートであり、他方は結合を表し、Ｂ’はア
ルキル、アリール、アルアルキル、スルフェート、ＡＬ
Ｋ（ＯＡＬＫ）nＯＸ（式中ＡＬＫ、ｎ及びＸは前述の
意味を表す）及び下記の式ＶＩＩ
波線、Ｑ及びＲは前述の意味を表し、基Ｒ3及びＲ4の一
方はアルコキシ、アリールオキシ、アルアルコキシ又は
Ｏ−スルフェートであり、他方は結合を表し、Ｂ’はア
ルキル、アリール、アルアルキル、スルフェート、ＡＬ
Ｋ（ＯＡＬＫ）nＯＸ（式中ＡＬＫ、ｎ及びＸは前述の
意味を表す）及び下記の式ＶＩＩ
【００３４】
【化２４】
【００３５】［式中、波線、Ｑ、Ｒ3及びＲ4は前述の意
味を表し、各基Ｒ5は独立して前述のＲの意味を表すか
又はＡＬＫ（ＯＡＬＫ）nＯＸ（式中ＡＬＫ、ｎ及びＸ
は前述の意味を表す）である］の炭水化物基から選択さ
れる。
味を表し、各基Ｒ5は独立して前述のＲの意味を表すか
又はＡＬＫ（ＯＡＬＫ）nＯＸ（式中ＡＬＫ、ｎ及びＸ
は前述の意味を表す）である］の炭水化物基から選択さ
れる。
【００３６】Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ａ、Ａ1、Ａ2、Ｘ、Ｂ及び
Ｂ’の定義におけるアルキル基は、未置換の、もしくは
ＮＲ’Ｒ”で置換した炭素原子数１〜２０の分枝鎖もし
くは非分枝鎖アルキル基、又は炭素原子数３〜８のシク
ロアルキル基である。種々の基Ｒのアルキル基は互いに
異なっていてよい。具体例としては、メチル、エチル、
イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ネ
オペンチル、ヘキシル、オクチル、デシル、ウンデシ
ル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシ
ル、ヘキサデシル、オクタデシル及びエイコシルが挙げ
られる。好ましいのは、炭素原子数１〜６のアルキル基
である。より好ましいのは炭素原子数１〜４のアルキル
基、最も好ましいのはメチル基である。
Ｂ’の定義におけるアルキル基は、未置換の、もしくは
ＮＲ’Ｒ”で置換した炭素原子数１〜２０の分枝鎖もし
くは非分枝鎖アルキル基、又は炭素原子数３〜８のシク
ロアルキル基である。種々の基Ｒのアルキル基は互いに
異なっていてよい。具体例としては、メチル、エチル、
イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ネ
オペンチル、ヘキシル、オクチル、デシル、ウンデシ
ル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシ
ル、ヘキサデシル、オクタデシル及びエイコシルが挙げ
られる。好ましいのは、炭素原子数１〜６のアルキル基
である。より好ましいのは炭素原子数１〜４のアルキル
基、最も好ましいのはメチル基である。
【００３７】基ＮＲ’Ｒ”は、Ｒ’及びＲ”が独立して
水素、アルキル（前記定義に従う）、アシル（好ましく
は炭素原子数２〜６の脂肪族炭化水素基から誘導したア
シル基）、ベンジルオキシカルボニル、カルボキシル及
びＳＯ3 -から選択されるか、又はＲ’及びＲ”が窒素原
子と結合して環式アミド又はイミドを形成するアミノ基
（例えばフタロイルアミノ、スクシニルアミノ、トリメ
リチルアミノ及び類似の基）である。
水素、アルキル（前記定義に従う）、アシル（好ましく
は炭素原子数２〜６の脂肪族炭化水素基から誘導したア
シル基）、ベンジルオキシカルボニル、カルボキシル及
びＳＯ3 -から選択されるか、又はＲ’及びＲ”が窒素原
子と結合して環式アミド又はイミドを形成するアミノ基
（例えばフタロイルアミノ、スクシニルアミノ、トリメ
リチルアミノ及び類似の基）である。
【００３８】Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ａ、Ａ1、Ａ2、Ｘ、Ｂ及び
Ｂ’の定義におけるアリールは、芳香族基、好ましくは
フェニルを意味する。この芳香族基は、ＯＨ、炭素原子
数１〜４のアルキル、炭素原子数１〜４のアルコキシ、
ハロゲン（好ましくはフッ素、塩素又は臭素）、ＣＦ3
又はＮＲ’Ｒ”（Ｒ’及びＲ”は前述の意味を表す）で
置換されていてもよい。アルアルキルは、アルキル部分
が炭素原子数１〜４のアルキル基であり且つアリール部
分が前述の定義に従うアリール基であるアルアルキル基
を意味する。
Ｂ’の定義におけるアリールは、芳香族基、好ましくは
フェニルを意味する。この芳香族基は、ＯＨ、炭素原子
数１〜４のアルキル、炭素原子数１〜４のアルコキシ、
ハロゲン（好ましくはフッ素、塩素又は臭素）、ＣＦ3
又はＮＲ’Ｒ”（Ｒ’及びＲ”は前述の意味を表す）で
置換されていてもよい。アルアルキルは、アルキル部分
が炭素原子数１〜４のアルキル基であり且つアリール部
分が前述の定義に従うアリール基であるアルアルキル基
を意味する。
【００３９】Ｒ3及びＲ4の定義におけるアルコキシ、ア
リールオキシ及びアルアルコキシでは、アルキル部分、
アリール部分及びアルアルキル部分が、それぞれＲ、Ｒ
1、Ｒ2、Ａ、Ａ1、Ａ2、Ｘ、Ｂ及びＢ’の定義で説明し
たアルキル、アリール及びアルアルキル基と同じ意味を
有する。
リールオキシ及びアルアルコキシでは、アルキル部分、
アリール部分及びアルアルキル部分が、それぞれＲ、Ｒ
1、Ｒ2、Ａ、Ａ1、Ａ2、Ｘ、Ｂ及びＢ’の定義で説明し
たアルキル、アリール及びアルアルキル基と同じ意味を
有する。
【００４０】ＡＬＫは炭素原子数２〜６の脂肪族炭化水
素基を意味する。ＡＬＫは分枝鎖又は非分枝鎖の飽和又
は不飽和の炭化水素基であり得る。好ましいＡＬＫ基は
飽和した基であり、より好ましいのは非分枝鎖炭化水素
基である。好ましいＡＬＫ基は炭素原子を２〜４個有す
る。ＡＬＫ基の具体例としては、１，２−エタンジイ
ル、１，３−プロパンジイル、１，４−ブタンジイル、
１−メチル−１，２−エタンジイル、２−プロペン−
１，３−ジイル及び２，４−ジメチル−１，４−ブタン
ジイルが挙げられる。最も好ましいのは１，２−エタン
ジイル基である。
素基を意味する。ＡＬＫは分枝鎖又は非分枝鎖の飽和又
は不飽和の炭化水素基であり得る。好ましいＡＬＫ基は
飽和した基であり、より好ましいのは非分枝鎖炭化水素
基である。好ましいＡＬＫ基は炭素原子を２〜４個有す
る。ＡＬＫ基の具体例としては、１，２−エタンジイ
ル、１，３−プロパンジイル、１，４−ブタンジイル、
１−メチル−１，２−エタンジイル、２−プロペン−
１，３−ジイル及び２，４−ジメチル−１，４−ブタン
ジイルが挙げられる。最も好ましいのは１，２−エタン
ジイル基である。
【００４１】ＡＬＫ（ＯＡＬＫ）nＯＸの下付き文字
「ｎ」は０〜５の整数であり、好ましくは１〜３であ
る。ｎは最も好ましくは１である。
「ｎ」は０〜５の整数であり、好ましくは１〜３であ
る。ｎは最も好ましくは１である。
【００４２】「α又はβ結合」は、関連する結合の配置
が関連する糖単位のアノマー結合に対してそれぞれｔｒ
ａｎｓ又はｃｉｓであることを意味する。
が関連する糖単位のアノマー結合に対してそれぞれｔｒ
ａｎｓ又はｃｉｓであることを意味する。
【００４３】硫酸化グリコサミノグリカノイド誘導体と
いう用語は、１つ又は複数のＮ−スルフェート基がアル
コキシ、アリールオキシ、アルアルコキシ、そして好ま
しくはＯ−スルフェート基で置換されており、ウロン酸
単位の１つ以上がカルボキシレート基ではなく基ＣＨ2
ＯＲを有する炭水化物単位で置換されていてよい硫酸化
グリコサミノグリカン誘導体を意味する。グリコサミノ
グリカンは良く知られた化合物種であるグリコサミノグ
リカン類に属する炭水化物である。
いう用語は、１つ又は複数のＮ−スルフェート基がアル
コキシ、アリールオキシ、アルアルコキシ、そして好ま
しくはＯ−スルフェート基で置換されており、ウロン酸
単位の１つ以上がカルボキシレート基ではなく基ＣＨ2
ＯＲを有する炭水化物単位で置換されていてよい硫酸化
グリコサミノグリカン誘導体を意味する。グリコサミノ
グリカンは良く知られた化合物種であるグリコサミノグ
リカン類に属する炭水化物である。
【００４４】好ましい化合物ではＲが、対応する天然グ
リコサミノグリカンが遊離ヒドロキシ基又はアセトアミ
ド基を有する部位ではアルキル、より好ましくはメチル
であり、対応する天然グリコサミノグリカンがスルフェ
ート基を有する部位ではスルフェートである。特に好ま
しいのは、５〜８個の糖単位を有する化合物（五糖類〜
八糖類）である。
リコサミノグリカンが遊離ヒドロキシ基又はアセトアミ
ド基を有する部位ではアルキル、より好ましくはメチル
であり、対応する天然グリコサミノグリカンがスルフェ
ート基を有する部位ではスルフェートである。特に好ま
しいのは、５〜８個の糖単位を有する化合物（五糖類〜
八糖類）である。
【００４５】一般にマルチポイントキーポーラー相互作
用（ｍｕｌｔｉｐｏｉｎｔ ｋｅｙｐｏｌａｒ ｉｎｔ
ｅｒａｃｔｉｏｎｓ）は、非共有的分子会合の選択性を
高める上で分子生物学全体を通して極めて重要なもので
あり、オリゴ糖類のキーヒドロキシ基の１つだけを疎水
性基で置換すると（多くのヒドロキシ基は常に、複合体
の形成にとって著しく重要なものである）、タンパク質
による親和性が完全に消滅し得ると考えられている。し
かしながら、注目すべきことに、本発明の好ましい化合
物はＯ−アルキル基及びＯ−スルフェート基を有してお
り且つ遊離ヒドロキシ基を有していないのにもかかわら
ず、十分な活性を示す。
用（ｍｕｌｔｉｐｏｉｎｔ ｋｅｙｐｏｌａｒ ｉｎｔ
ｅｒａｃｔｉｏｎｓ）は、非共有的分子会合の選択性を
高める上で分子生物学全体を通して極めて重要なもので
あり、オリゴ糖類のキーヒドロキシ基の１つだけを疎水
性基で置換すると（多くのヒドロキシ基は常に、複合体
の形成にとって著しく重要なものである）、タンパク質
による親和性が完全に消滅し得ると考えられている。し
かしながら、注目すべきことに、本発明の好ましい化合
物はＯ−アルキル基及びＯ−スルフェート基を有してお
り且つ遊離ヒドロキシ基を有していないのにもかかわら
ず、十分な活性を示す。
【００４６】帯電部分を相殺する対イオンは医薬的に許
容し得る対イオン、例えば水素であり、より好ましくは
アルカリ金属又はアルカリ土類金属イオン、例えばナト
リウム、カルシウム又はマグネシウムである。
容し得る対イオン、例えば水素であり、より好ましくは
アルカリ金属又はアルカリ土類金属イオン、例えばナト
リウム、カルシウム又はマグネシウムである。
【００４７】本発明の炭水化物は、文献に記述されてお
り且つ広く使用されている公知の多糖類合成方法によっ
て製造し得る。これについては特に、多糖類の合成方法
を開示している前出のＥＰ ８４，９９９号を参照され
たい。本発明の硫酸化グリコサミノグリカノイド誘導体
を製造するための適当な方法の１つは、保護した単糖類
を結合して保護した二糖類を形成し、これを任意に三糖
類〜六糖類と結合させ、その後保護基を部分的に又は完
全に切り離して遊離ヒドロキシ基を硫酸化し、その後、
保護基が残っていればその残留保護基を切り離し、得ら
れた化合物を任意に医薬的に許容し得る塩に変換するこ
とを特徴とする。単糖類を段階的に縮合することもでき
る。しかしながら通常は、必要なアルキル、アリールも
しくはアルアルキル基で適当に官能化するか又は一時的
保護基で保護したＤ−グルコース、Ｌ−イドース、Ｄ−
グルクロン酸又はＬ−イズロン酸からなる構築ブロック
を所望の順序で一緒に縮合する。このようにして（保護
された）糖単位を形成することができ、この単位は他の
糖単位又はその保護された誘導体と結合させることがで
きる。適当な保護基は炭水化物化学で良く知られてい
る。好ましい保護基として、ヒドロキシ基の場合はベン
ジル及びアセチル、ウロン酸のカルボキシレート基の場
合はメチル及びベンジルが挙げられる。他の保護基、例
えばレブリノイル、クロロアセチル、トリチル、ベンゾ
イル等を使用してもよく、同様の成果が得られる。糖類
の結合は、当業者に公知の方法、例えばグリコシル供与
体の１位の脱保護及び／又はこの位置の活性化（例えば
臭化物、ペンテニル、フッ化物、チオグリコシド又はト
リクロロアセトイミド誘導体を生成することによって）
を行い、活性化したグリコシル供与体を任意に保護した
グリコシル受容体と結合させることからなる方法によっ
て実施する。
り且つ広く使用されている公知の多糖類合成方法によっ
て製造し得る。これについては特に、多糖類の合成方法
を開示している前出のＥＰ ８４，９９９号を参照され
たい。本発明の硫酸化グリコサミノグリカノイド誘導体
を製造するための適当な方法の１つは、保護した単糖類
を結合して保護した二糖類を形成し、これを任意に三糖
類〜六糖類と結合させ、その後保護基を部分的に又は完
全に切り離して遊離ヒドロキシ基を硫酸化し、その後、
保護基が残っていればその残留保護基を切り離し、得ら
れた化合物を任意に医薬的に許容し得る塩に変換するこ
とを特徴とする。単糖類を段階的に縮合することもでき
る。しかしながら通常は、必要なアルキル、アリールも
しくはアルアルキル基で適当に官能化するか又は一時的
保護基で保護したＤ−グルコース、Ｌ−イドース、Ｄ−
グルクロン酸又はＬ−イズロン酸からなる構築ブロック
を所望の順序で一緒に縮合する。このようにして（保護
された）糖単位を形成することができ、この単位は他の
糖単位又はその保護された誘導体と結合させることがで
きる。適当な保護基は炭水化物化学で良く知られてい
る。好ましい保護基として、ヒドロキシ基の場合はベン
ジル及びアセチル、ウロン酸のカルボキシレート基の場
合はメチル及びベンジルが挙げられる。他の保護基、例
えばレブリノイル、クロロアセチル、トリチル、ベンゾ
イル等を使用してもよく、同様の成果が得られる。糖類
の結合は、当業者に公知の方法、例えばグリコシル供与
体の１位の脱保護及び／又はこの位置の活性化（例えば
臭化物、ペンテニル、フッ化物、チオグリコシド又はト
リクロロアセトイミド誘導体を生成することによって）
を行い、活性化したグリコシル供与体を任意に保護した
グリコシル受容体と結合させることからなる方法によっ
て実施する。
【００４８】本発明の化合物は、静脈血栓症の治療又は
平滑筋細胞の増殖の抑制では、腸投与又は腸管外投与し
得る。その量はヒトの場合で０．００１〜１０ｍｇ／体
重１ｋｇ／日が好ましい。本発明の化合物は医薬的に適
当な助剤と混合して、固体投与単位、例えば丸薬、錠剤
の形状に圧縮するか、又はカプセルもしくは座薬の形態
に加工し得る。本発明の化合物はまた、医薬的に適当な
液体を用いて、溶液、懸濁液、エマルジョン形態の注射
用製剤、又はスプレー、例えば鼻腔スプレーとして適用
することもできる。
平滑筋細胞の増殖の抑制では、腸投与又は腸管外投与し
得る。その量はヒトの場合で０．００１〜１０ｍｇ／体
重１ｋｇ／日が好ましい。本発明の化合物は医薬的に適
当な助剤と混合して、固体投与単位、例えば丸薬、錠剤
の形状に圧縮するか、又はカプセルもしくは座薬の形態
に加工し得る。本発明の化合物はまた、医薬的に適当な
液体を用いて、溶液、懸濁液、エマルジョン形態の注射
用製剤、又はスプレー、例えば鼻腔スプレーとして適用
することもできる。
【００４９】
【実施例】以下に実施例を挙げて本発明をより詳細に説
明する。
明する。
【００５０】実施例 １２−（フェニルメチルオキシカルボニルアミノ）エチル
０−３，４−ジ−０−メチル−２，６−ジ−０−スル
ホ−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→４）−０−２，
３−ジ−０−メチル−β−Ｄ−グルコピラヌロノシル−
（１→４）−０− ２，３，６−トリ−０−スルホ−α−
Ｄ−グルコピラノシドヘキサキスナトリウム塩 ａ．２−（フェニルメチルオキシカルボニルアミノ）エ
チル Ｏ−６−Ｏ−アセチル−３，４−ジ−Ｏ−メチル
−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→４）−Ｏ−（メチ
ル−２，３−ジ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラヌロ
ネート）−（１→４）−Ｏ−３，４−アセチル−２−Ｏ
−フェニルメチル−α−Ｄ−グルコピラノシド（０．０
４６６ミリモル）を水酸化ナトリウムの存在下で鹸化し
て、２−（フェニルメチルオキシカルボニルアミノ）−
エチル Ｏ−２−Ｏ−フェニルメチル−３，４−ジ−Ｏ
−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→４）−Ｏ
−２，３−ジ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラヌロノ
シル−（１→４）−Ｏ−２−Ｏ−フェニルメチル−α−
Ｄ−グルコピラノシド（５７ｍｇ）を得た。この生成物
はそれ以上精製しないで用いた。
０−３，４−ジ−０−メチル−２，６−ジ−０−スル
ホ−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→４）−０−２，
３−ジ−０−メチル−β−Ｄ−グルコピラヌロノシル−
（１→４）−０− ２，３，６−トリ−０−スルホ−α−
Ｄ−グルコピラノシドヘキサキスナトリウム塩 ａ．２−（フェニルメチルオキシカルボニルアミノ）エ
チル Ｏ−６−Ｏ−アセチル−３，４−ジ−Ｏ−メチル
−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→４）−Ｏ−（メチ
ル−２，３−ジ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラヌロ
ネート）−（１→４）−Ｏ−３，４−アセチル−２−Ｏ
−フェニルメチル−α−Ｄ−グルコピラノシド（０．０
４６６ミリモル）を水酸化ナトリウムの存在下で鹸化し
て、２−（フェニルメチルオキシカルボニルアミノ）−
エチル Ｏ−２−Ｏ−フェニルメチル−３，４−ジ−Ｏ
−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→４）−Ｏ
−２，３−ジ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラヌロノ
シル−（１→４）−Ｏ−２−Ｏ−フェニルメチル−α−
Ｄ−グルコピラノシド（５７ｍｇ）を得た。この生成物
はそれ以上精製しないで用いた。
【００５１】ｂ．２−（フェニルメチルオキシカルボニ
ルアミノ）エチル Ｏ−２−Ｏ−フェニルメチル−３，
４−ジ−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１
→４）−Ｏ−２，３−ジ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコ
ピラヌロノシル−（１→４）−Ｏ−２−Ｏ−フェニルメ
チル−α−Ｄ−グルコピラノシド（２５ｍｇ）を、１０
％Ｐｄ／Ｃ触媒の存在下、水素雰囲気下でｔ−ブタノー
ル中に導入して一日撹拌した。これを濾過して、粗生成
物２−アミノエチル Ｏ−３，４−ジ−Ｏ−メチル−α
−Ｄ−グルコピラノシル−（１→４）−Ｏ−２，３−ジ
−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラヌロノシル−（１→
４）−Ｏ−α−Ｄ−グルコピラノシドを得た。この生成
物は次のステップでそのまま使用した。
ルアミノ）エチル Ｏ−２−Ｏ−フェニルメチル−３，
４−ジ−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１
→４）−Ｏ−２，３−ジ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコ
ピラヌロノシル−（１→４）−Ｏ−２−Ｏ−フェニルメ
チル−α−Ｄ−グルコピラノシド（２５ｍｇ）を、１０
％Ｐｄ／Ｃ触媒の存在下、水素雰囲気下でｔ−ブタノー
ル中に導入して一日撹拌した。これを濾過して、粗生成
物２−アミノエチル Ｏ−３，４−ジ−Ｏ−メチル−α
−Ｄ−グルコピラノシル−（１→４）−Ｏ−２，３−ジ
−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラヌロノシル−（１→
４）−Ｏ−α−Ｄ−グルコピラノシドを得た。この生成
物は次のステップでそのまま使用した。
【００５２】ｃ．２−アミノエチル Ｏ−３，４−ジ−
Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→４）−
Ｏ−２，３−ジ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラヌロ
ノシル−（１→４）−Ｏ−α−Ｄ−グルコピラノシド
（０．１５４ｍｍｏｌ）とフェニルメチルオキシカルボ
ニルクロリド（０．２３ｍｍｏｌ）とを炭酸水素ナトリ
ウム（３５ｍｇ）の存在下で水（４ｍｌ）中で反応させ
た。ゲル濾過にかけ且つ溶剤を蒸発させた後、得られた
生成物（１３０ｍｇ）を硫酸化ステップで直接使用し
た。
Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→４）−
Ｏ−２，３−ジ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラヌロ
ノシル−（１→４）−Ｏ−α−Ｄ−グルコピラノシド
（０．１５４ｍｍｏｌ）とフェニルメチルオキシカルボ
ニルクロリド（０．２３ｍｍｏｌ）とを炭酸水素ナトリ
ウム（３５ｍｇ）の存在下で水（４ｍｌ）中で反応させ
た。ゲル濾過にかけ且つ溶剤を蒸発させた後、得られた
生成物（１３０ｍｇ）を硫酸化ステップで直接使用し
た。
【００５３】ｄ．２−（フェニルメチルオキシカルボニ
ルアミノエチル）エチル Ｏ−３，４−ジ−Ｏ−メチル
−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→４）−Ｏ−２，３
−ジ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラヌロノシル−
（１→４）−Ｏ−α−Ｄ−グルコピラノシド（０．１５
４ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン三酸化硫黄複合体
（０．７ｇ）とをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中５０
℃で２４時間反応させた。炭酸水素ナトリウム（１．２
ｇ）及び水（１２ｍｌ）を加え、２時間後にこの混合物
をＳｅｐｈａｄｅｘ Ｇ２５カラムの最上部に層状に載
置し、水で溶離した。フラクションをまとめ、凍結乾燥
させると、２−（フェニルメチルオキシカルボニルアミ
ノ）エチル Ｏ−３，４−ジ−Ｏ−メチル−２，６−ジ
−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→４）
−Ｏ−２，３−ジ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラヌ
ロノシル−（１→４）−Ｏ−２，３，６−トリ−Ｏ−ス
ルホ−α−Ｄ−グルコピラノシドヘキサキスナトリウム
塩（２３０ｍｇ）が得られた。
ルアミノエチル）エチル Ｏ−３，４−ジ−Ｏ−メチル
−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→４）−Ｏ−２，３
−ジ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラヌロノシル−
（１→４）−Ｏ−α−Ｄ−グルコピラノシド（０．１５
４ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン三酸化硫黄複合体
（０．７ｇ）とをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中５０
℃で２４時間反応させた。炭酸水素ナトリウム（１．２
ｇ）及び水（１２ｍｌ）を加え、２時間後にこの混合物
をＳｅｐｈａｄｅｘ Ｇ２５カラムの最上部に層状に載
置し、水で溶離した。フラクションをまとめ、凍結乾燥
させると、２−（フェニルメチルオキシカルボニルアミ
ノ）エチル Ｏ−３，４−ジ−Ｏ−メチル−２，６−ジ
−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→４）
−Ｏ−２，３−ジ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラヌ
ロノシル−（１→４）−Ｏ−２，３，６−トリ−Ｏ−ス
ルホ−α−Ｄ−グルコピラノシドヘキサキスナトリウム
塩（２３０ｍｇ）が得られた。
【００５４】実施例 ２ 実施例１の生成物を公知の方法で水素化分解して、２−
アミノエチル Ｏ−３，４−ジ−Ｏ−メチル−２，６−
ジ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→
４）−Ｏ−２，３−ジ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピ
ラヌロノシル−（１→４）−Ｏ−２，３，６−トリ−Ｏ
−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシドヘキサキスナトリ
ウム塩に変換した。［α］D 20＝＋５２°（ｃ＝０．９
６、水）。
アミノエチル Ｏ−３，４−ジ−Ｏ−メチル−２，６−
ジ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→
４）−Ｏ−２，３−ジ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピ
ラヌロノシル−（１→４）−Ｏ−２，３，６−トリ−Ｏ
−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシドヘキサキスナトリ
ウム塩に変換した。［α］D 20＝＋５２°（ｃ＝０．９
６、水）。
【００５５】この生成物を硫酸化により、２−スルホア
ミノエチル Ｏ−３，４−ジ−Ｏ−メチル−２，６−ジ
−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→４）
−Ｏ−２，３−ジ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラヌ
ロノシル−（１→４）−Ｏ−２，３，６−トリ−Ｏ−ス
ルホ−α−Ｄ−グルコピラノシドヘプタキスナトリウム
塩に変換した。［α］D 20＝＋５５．４°（ｃ＝１．
５、水）。
ミノエチル Ｏ−３，４−ジ−Ｏ−メチル−２，６−ジ
−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→４）
−Ｏ−２，３−ジ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラヌ
ロノシル−（１→４）−Ｏ−２，３，６−トリ−Ｏ−ス
ルホ−α−Ｄ−グルコピラノシドヘプタキスナトリウム
塩に変換した。［α］D 20＝＋５５．４°（ｃ＝１．
５、水）。
【００５６】この生成物を無水フタル酸と反応させて、
２−（Ｎ−フタロイルアミノ）エチル Ｏ−３，４−ジ
−Ｏ−メチル−２，６−ジ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グル
コピラノシル−（１→４）−Ｏ−２，３−ジ−Ｏ−メチ
ル−β−Ｄ−グルコピラヌロノシル−（１→４）−Ｏ−
２，３，６−トリ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノ
シドヘプタキスナトリウム塩を得た。［α］D 20＝＋４
９．９°（ｃ＝１．２３、水）。
２−（Ｎ−フタロイルアミノ）エチル Ｏ−３，４−ジ
−Ｏ−メチル−２，６−ジ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グル
コピラノシル−（１→４）−Ｏ−２，３−ジ−Ｏ−メチ
ル−β−Ｄ−グルコピラヌロノシル−（１→４）−Ｏ−
２，３，６−トリ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノ
シドヘプタキスナトリウム塩を得た。［α］D 20＝＋４
９．９°（ｃ＝１．２３、水）。
【００５７】同様の方法で、対応する無水物を用いて下
記の物質を生成した： ２−（Ｎ−スクシニルアミノ）エチル Ｏ−３，４−ジ
−Ｏ−メチル−２，６−ジ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グル
コピラノシル−（１→４）−Ｏ−２，３−ジ−Ｏ−メチ
ル−β−Ｄ−グルコピラヌロノシル−（１→４）−Ｏ−
２，３，６−トリ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノ
シドヘプタキスナトリウム塩。［α］D 20＝＋１００°
（ｃ＝０．６６、水）。
記の物質を生成した： ２−（Ｎ−スクシニルアミノ）エチル Ｏ−３，４−ジ
−Ｏ−メチル−２，６−ジ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グル
コピラノシル−（１→４）−Ｏ−２，３−ジ−Ｏ−メチ
ル−β−Ｄ−グルコピラヌロノシル−（１→４）−Ｏ−
２，３，６−トリ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノ
シドヘプタキスナトリウム塩。［α］D 20＝＋１００°
（ｃ＝０．６６、水）。
【００５８】２−（Ｎ−トリメリチルアミノ）エチル
Ｏ−３，４−ジ−Ｏ−メチル−２，６−ジ−Ｏ−スルホ
−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→４）−Ｏ−２，３
−ジ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラヌロノシル−
（１→４）−Ｏ−２，３，６−トリ−Ｏ−スルホ−α−
Ｄ−グルコピラノシドヘプタキスナトリウム塩。［α］
D 20＝＋４７．５°（ｃ＝１．１１、水）。
Ｏ−３，４−ジ−Ｏ−メチル−２，６−ジ−Ｏ−スルホ
−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→４）−Ｏ−２，３
−ジ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラヌロノシル−
（１→４）−Ｏ−２，３，６−トリ−Ｏ−スルホ−α−
Ｄ−グルコピラノシドヘプタキスナトリウム塩。［α］
D 20＝＋４７．５°（ｃ＝１．１１、水）。
【００５９】実施例 ３メチル Ｏ−４−Ｏ−（４−スルホアミノフェニル）−
２，３，６−トリ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノ
シル−（１→４）−Ｏ−３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−スル
ホ−α−Ｌ−イド−ピラヌロノシル−（１→４）−Ｏ−
２，３，６−トリ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノ
シドノナキスナトリウム塩 Ｏ−４−Ｏ−（４−ニトロフェニル）−６−Ｏ−アセチ
ル−２，３−Ｏ−ジ−フェニルメチル−α−Ｄ−グルコ
ピラノシドのトリクロロアセトイミデートとメチル Ｏ
−（メチル ３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−アセチル−α−
Ｌ−イドピラノシルウロネート）−（１→４）−Ｏ−
２，３，６−トリ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラ
ノシドとの公知のイミデート結合によって得たメチル
Ｏ−４−Ｏ−（４−ニトロフェニル）−６−Ｏ−アセチ
ル−２，３−Ｏ−ジ−フェニルメチル−α−Ｄ−グルコ
ピラノシル−（１→４）−Ｏ−（メチル ３−Ｏ−メチ
ル−２−Ｏ−アセチル−α−Ｌ−イドピラノシルウロネ
ート−（１→４）−Ｏ−２，３，６−トリ−Ｏ−アセチ
ル−α−Ｄ−グルコピラノシド（１００ｍｇ、０．０９
ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（９ｍｌ）に溶解し、
−５℃に冷却した。この温度で該反応混合物に過酸化水
素３０％水溶液（４．５ｍｌ）を加え、１０分後に１．
２５Ｍ水酸化リチウム溶液（４．７ｍｌ）を加えた。こ
の混合物を−５℃で１時間撹拌し、その後温度を０℃に
上げて該混合物を一晩撹拌した。この反応混合物を０℃
で６Ｎ塩化水素によりｐＨ１．５まで酸性化し、その後
該鹸化化合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をプール
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発処理して６３ｍｇ
（８４％）のメチル Ｏ−４−Ｏ−（４−ニトロフェニ
ル）−２，３−Ｏ−ジ−フェニルメチル−α−Ｄ−グル
コピラノシル−（１→４）−Ｏ−３−Ｏ−メチル−α−
Ｌ−イドピラヌロノシル−（１→４）−Ｏ−α−Ｄ−グ
ルコピラノシドを得た。これをメタノール（８ｍｌ）に
溶解した。１０％Ｐｄ炭（６３ｍｇ）を加え、この混合
物を一晩水素化分解した。濾過し且つ蒸発処理すると、
２７ｍｇ（５０％）のメチル Ｏ−４−Ｏ−（４−アミ
ノフェニル）−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→４）
−Ｏ−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラヌロノシル−
（１→４）−Ｏ−α−Ｄ−グルコピラノシドが得られ
た。
２，３，６−トリ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノ
シル−（１→４）−Ｏ−３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−スル
ホ−α−Ｌ−イド−ピラヌロノシル−（１→４）−Ｏ−
２，３，６−トリ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノ
シドノナキスナトリウム塩 Ｏ−４−Ｏ−（４−ニトロフェニル）−６−Ｏ−アセチ
ル−２，３−Ｏ−ジ−フェニルメチル−α−Ｄ−グルコ
ピラノシドのトリクロロアセトイミデートとメチル Ｏ
−（メチル ３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−アセチル−α−
Ｌ−イドピラノシルウロネート）−（１→４）−Ｏ−
２，３，６−トリ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラ
ノシドとの公知のイミデート結合によって得たメチル
Ｏ−４−Ｏ−（４−ニトロフェニル）−６−Ｏ−アセチ
ル−２，３−Ｏ−ジ−フェニルメチル−α−Ｄ−グルコ
ピラノシル−（１→４）−Ｏ−（メチル ３−Ｏ−メチ
ル−２−Ｏ−アセチル−α−Ｌ−イドピラノシルウロネ
ート−（１→４）−Ｏ−２，３，６−トリ−Ｏ−アセチ
ル−α−Ｄ−グルコピラノシド（１００ｍｇ、０．０９
ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（９ｍｌ）に溶解し、
−５℃に冷却した。この温度で該反応混合物に過酸化水
素３０％水溶液（４．５ｍｌ）を加え、１０分後に１．
２５Ｍ水酸化リチウム溶液（４．７ｍｌ）を加えた。こ
の混合物を−５℃で１時間撹拌し、その後温度を０℃に
上げて該混合物を一晩撹拌した。この反応混合物を０℃
で６Ｎ塩化水素によりｐＨ１．５まで酸性化し、その後
該鹸化化合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をプール
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発処理して６３ｍｇ
（８４％）のメチル Ｏ−４−Ｏ−（４−ニトロフェニ
ル）−２，３−Ｏ−ジ−フェニルメチル−α−Ｄ−グル
コピラノシル−（１→４）−Ｏ−３−Ｏ−メチル−α−
Ｌ−イドピラヌロノシル−（１→４）−Ｏ−α−Ｄ−グ
ルコピラノシドを得た。これをメタノール（８ｍｌ）に
溶解した。１０％Ｐｄ炭（６３ｍｇ）を加え、この混合
物を一晩水素化分解した。濾過し且つ蒸発処理すると、
２７ｍｇ（５０％）のメチル Ｏ−４−Ｏ−（４−アミ
ノフェニル）−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→４）
−Ｏ−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラヌロノシル−
（１→４）−Ｏ−α−Ｄ−グルコピラノシドが得られ
た。
【００６０】１３ｍｇのメチル Ｏ−４−Ｏ−（４−ア
ミノフェニル）−Ｏ−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１
→４）−Ｏ−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラヌロノ
シル−（１→４）−Ｏ−α−Ｄ−グルコピラノシドを２
ｍｌの乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、窒
素雰囲気下で１４８ｍｇのトリエチルアミン三酸化硫黄
複合体を加えた。この混合物を５０℃で一晩撹拌し、そ
の後炭酸水素ナトリウム水溶液を氷冷下で加えた。この
混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮して量を減らし、Ｓ
ｅｐｈａｄｅｘ Ｇ−１０カラムで水を用いて脱塩し
た。得られた粗生成物を、Ｍｏｎｏ−Ｑ陰イオン交換カ
ラムを用いてＨＰＬＣにより精製すると、１１ｍｇ（３
７％）のメチル Ｏ−４−Ｏ−（４−スルホアミノフェ
ニル）−２，３，６−トリ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グル
コピラノシル−（１→４）−Ｏ−３−Ｏ−メチル−２−
Ｏ−スルホ−α−Ｌ−イド−ピラヌロノシル−（１→
４）−Ｏ−２，３，６−トリ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グ
ルコピラノシドノナキスナトリウム塩が得られた。
［α］D 20＝＋５２．２°（ｃ＝０．６７、水）。アノ
マープロトン化学シフト：５．５、５．１７及び５．１
５ｐｐｍ。
ミノフェニル）−Ｏ−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１
→４）−Ｏ−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラヌロノ
シル−（１→４）−Ｏ−α−Ｄ−グルコピラノシドを２
ｍｌの乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、窒
素雰囲気下で１４８ｍｇのトリエチルアミン三酸化硫黄
複合体を加えた。この混合物を５０℃で一晩撹拌し、そ
の後炭酸水素ナトリウム水溶液を氷冷下で加えた。この
混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮して量を減らし、Ｓ
ｅｐｈａｄｅｘ Ｇ−１０カラムで水を用いて脱塩し
た。得られた粗生成物を、Ｍｏｎｏ−Ｑ陰イオン交換カ
ラムを用いてＨＰＬＣにより精製すると、１１ｍｇ（３
７％）のメチル Ｏ−４−Ｏ−（４−スルホアミノフェ
ニル）−２，３，６−トリ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グル
コピラノシル−（１→４）−Ｏ−３−Ｏ−メチル−２−
Ｏ−スルホ−α−Ｌ−イド−ピラヌロノシル−（１→
４）−Ｏ−２，３，６−トリ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グ
ルコピラノシドノナキスナトリウム塩が得られた。
［α］D 20＝＋５２．２°（ｃ＝０．６７、水）。アノ
マープロトン化学シフト：５．５、５．１７及び５．１
５ｐｐｍ。
【００６１】実施例 ４ 以上の実施例と同様の方法で下記の物質を生成した： メチル Ｏ−３，４−ジ−Ｏ−メチル−２，６−ジ−Ｏ
−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→４）−Ｏ
−２，３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラヌロノシル−
（１→４）−Ｏ−２，３，６−トリ−Ｏ−スルホ−α−
Ｄ−グルコピラノシル−（１→４）−Ｏ−３−Ｏ−メチ
ル−２−Ｏ−スルホ−α−Ｌ−イドピラヌロノシル−
（１→４）−Ｏ−２，３，６−トリ−Ｏ−スルホ−α−
Ｄ−グルコピラノシドウンデカキスナトリウム塩。
［α］D 20＝＋２６．５°（ｃ＝０．４６、水）。アノ
マープロトン化学シフト：５．５６、５．３９、５．３
１、５．１４及び５．１３ｐｐｍ。
−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→４）−Ｏ
−２，３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラヌロノシル−
（１→４）−Ｏ−２，３，６−トリ−Ｏ−スルホ−α−
Ｄ−グルコピラノシル−（１→４）−Ｏ−３−Ｏ−メチ
ル−２−Ｏ−スルホ−α−Ｌ−イドピラヌロノシル−
（１→４）−Ｏ−２，３，６−トリ−Ｏ−スルホ−α−
Ｄ−グルコピラノシドウンデカキスナトリウム塩。
［α］D 20＝＋２６．５°（ｃ＝０．４６、水）。アノ
マープロトン化学シフト：５．５６、５．３９、５．３
１、５．１４及び５．１３ｐｐｍ。
【００６２】メチル Ｏ−２，３，４−トリ−Ｏ−メチ
ル−６−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１
→４）−Ｏ−２，３−ジ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコ
ピラヌロノシル−（１→４）−Ｏ−２，３，６−トリ−
Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→４）−
Ｏ−２，３−ジ−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラヌロノ
シル−（１→４）−Ｏ−２，３，６−トリ−Ｏ−スルホ
−α−Ｄ−グルコピラノシドノナキスナトリウム塩。
［α］D 20＝＋５５°（ｃ＝１、水）。アノマープロト
ン化学シフト：５．４７、５．４２、５．１７、５．１
４及び４．６７ｐｐｍ。
ル−６−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１
→４）−Ｏ−２，３−ジ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコ
ピラヌロノシル−（１→４）−Ｏ−２，３，６−トリ−
Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→４）−
Ｏ−２，３−ジ−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラヌロノ
シル−（１→４）−Ｏ−２，３，６−トリ−Ｏ−スルホ
−α−Ｄ−グルコピラノシドノナキスナトリウム塩。
［α］D 20＝＋５５°（ｃ＝１、水）。アノマープロト
ン化学シフト：５．４７、５．４２、５．１７、５．１
４及び４．６７ｐｐｍ。
【００６３】メチル Ｏ−３，４−ジ−Ｏ−メチル−
２，６−ジ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシル−
（１→４）−Ｏ−２，３−ジ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グ
ルコピラヌロノシル−（１→４）−Ｏ−２，３，６−ト
リ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→
４）−Ｏ−２，３−ジ−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラ
ヌロノシル−（１→４）−Ｏ−２，３，６−トリ−Ｏ−
スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシドデカキスナトリウム
塩。［α］D 20＝＋５３°（ｃ＝１、水）。アノマープ
ロトン化学シフト：５．５６、５．４５、５．１９、
４．８１及び４．７０ｐｐｍ。
２，６−ジ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシル−
（１→４）−Ｏ−２，３−ジ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グ
ルコピラヌロノシル−（１→４）−Ｏ−２，３，６−ト
リ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→
４）−Ｏ−２，３−ジ−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラ
ヌロノシル−（１→４）−Ｏ−２，３，６−トリ−Ｏ−
スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシドデカキスナトリウム
塩。［α］D 20＝＋５３°（ｃ＝１、水）。アノマープ
ロトン化学シフト：５．５６、５．４５、５．１９、
４．８１及び４．７０ｐｐｍ。
【００６４】メチル Ｏ−４−Ｏ−メチル−２，３，６
−トリ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１
→４）−Ｏ−２，３−ジ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコ
ピラヌロノシル−（１→４）−Ｏ−２，３，６−トリ−
Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→４）−
Ｏ−２，３−ジ−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラヌロノ
シル−（１→４）−Ｏ−２，３，６−トリ−Ｏ−スルホ
−α−Ｄ−グルコピラノシドウンデカキスナトリウム
塩。［α］D 20＝＋４７．５°（ｃ＝１、水）。アノマ
ープロトン化学シフト：５．６０、５．４２、５．１
６、５．０９及び４．６６ｐｐｍ。
−トリ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１
→４）−Ｏ−２，３−ジ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコ
ピラヌロノシル−（１→４）−Ｏ−２，３，６−トリ−
Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→４）−
Ｏ−２，３−ジ−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラヌロノ
シル−（１→４）−Ｏ−２，３，６−トリ−Ｏ−スルホ
−α−Ｄ−グルコピラノシドウンデカキスナトリウム
塩。［α］D 20＝＋４７．５°（ｃ＝１、水）。アノマ
ープロトン化学シフト：５．６０、５．４２、５．１
６、５．０９及び４．６６ｐｐｍ。
【００６５】メチル Ｏ−２，３，４−トリ−Ｏ−メチ
ル−６−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１
→４）−Ｏ−２，３−ジ−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピ
ラヌロノシル−（１→４）−Ｏ−２，３，６−トリ−Ｏ
−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→４）−Ｏ
−２，３−Ｏ−ジ−メチル−α−Ｌ−イドピラヌロノシ
ル−（１→４）−Ｏ−２，３，６−トリ−Ｏ−スルホ−
α−Ｄ−グルコピラノシドノナキスナトリウム塩。
［α］D 20＝＋４６．２°（ｃ＝１、水）。アノマープ
ロトン化学シフト：５．４３、５．３７、５．１６、
５．０９及び５．０９ｐｐｍ。
ル−６−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１
→４）−Ｏ−２，３−ジ−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピ
ラヌロノシル−（１→４）−Ｏ−２，３，６−トリ−Ｏ
−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→４）−Ｏ
−２，３−Ｏ−ジ−メチル−α−Ｌ−イドピラヌロノシ
ル−（１→４）−Ｏ−２，３，６−トリ−Ｏ−スルホ−
α−Ｄ−グルコピラノシドノナキスナトリウム塩。
［α］D 20＝＋４６．２°（ｃ＝１、水）。アノマープ
ロトン化学シフト：５．４３、５．３７、５．１６、
５．０９及び５．０９ｐｐｍ。
【００６６】メチル Ｏ−２，３，４−トリ−Ｏ−メチ
ル−６−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１
→４）−Ｏ−３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−スルホ−β−Ｄ
−グルコピラヌロノシル−（１→４）−Ｏ−２，３，６
−トリ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１
→４）−Ｏ−３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−スルホ−α−Ｌ
−イドピラヌロノシル−（１→４）−Ｏ−２，３，６−
トリ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシドノウンデ
カキスナトリウム塩。［α］D 20＝＋４６．７°（ｃ＝
０．５５、水）。アノマープロトン化学シフト：５．４
９；５．４８、５．１６、５．１５及び４．７６ｐｐ
ｍ。
ル−６−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１
→４）−Ｏ−３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−スルホ−β−Ｄ
−グルコピラヌロノシル−（１→４）−Ｏ−２，３，６
−トリ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１
→４）−Ｏ−３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−スルホ−α−Ｌ
−イドピラヌロノシル−（１→４）−Ｏ−２，３，６−
トリ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシドノウンデ
カキスナトリウム塩。［α］D 20＝＋４６．７°（ｃ＝
０．５５、水）。アノマープロトン化学シフト：５．４
９；５．４８、５．１６、５．１５及び４．７６ｐｐ
ｍ。
【００６７】メチル Ｏ−４−Ｏ−メチル−２，３，６
−トリ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１
→４）−Ｏ−３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−スルホ−β−Ｄ
−グルコピラヌロノシル−（１→４）−Ｏ−２，３，６
−トリ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１
→４）−Ｏ−３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−スルホ−α−Ｌ
−イドピラヌロノシル−（１→４）−Ｏ−２，３，６−
トリ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシドノトリデ
カキスナトリウム塩。［α］D 20＝＋４２．２°（ｃ＝
１、水）。アノマープロトン化学シフト：５．６１；
５．４８、５．１５、４．８６及び４．７６ｐｐｍ。
−トリ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１
→４）−Ｏ−３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−スルホ−β−Ｄ
−グルコピラヌロノシル−（１→４）−Ｏ−２，３，６
−トリ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１
→４）−Ｏ−３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−スルホ−α−Ｌ
−イドピラヌロノシル−（１→４）−Ｏ−２，３，６−
トリ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシドノトリデ
カキスナトリウム塩。［α］D 20＝＋４２．２°（ｃ＝
１、水）。アノマープロトン化学シフト：５．６１；
５．４８、５．１５、４．８６及び４．７６ｐｐｍ。
【００６８】メチル Ｏ−３，４−ジ−Ｏ−メチル−
２，６−ジ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシル−
（１→４）−Ｏ−２，３−ジ−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イ
ドピラヌロノシル−（１→４）−Ｏ−２，３，６−トリ
−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→４）
−Ｏ−２，３−ジ−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラヌロ
ノシル−（１→４）−Ｏ−２，３，６−トリ−Ｏ−スル
ホ−α−Ｄ−グルコピラノシドデカキスナトリウム塩。
［α］D 20＝＋４２．２°（ｃ＝１、水）。
２，６−ジ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシル−
（１→４）−Ｏ−２，３−ジ−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イ
ドピラヌロノシル−（１→４）−Ｏ−２，３，６−トリ
−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→４）
−Ｏ−２，３−ジ−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラヌロ
ノシル−（１→４）−Ｏ−２，３，６−トリ−Ｏ−スル
ホ−α−Ｄ−グルコピラノシドデカキスナトリウム塩。
［α］D 20＝＋４２．２°（ｃ＝１、水）。
【００６９】メチル Ｏ−２−Ｏ−メチル−３，４，６
−トリ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１
→４）−Ｏ−３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−スルホ−β−Ｄ
−グルコピラヌロノシル−（１→４）−Ｏ−２，３，６
−トリ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１
→４）−Ｏ−３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−スルホ−α−Ｌ
−イドピラヌロノシル−（１→４）−Ｏ−２，３，６−
トリ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシドトリデカ
キスナトリウム塩。
−トリ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１
→４）−Ｏ−３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−スルホ−β−Ｄ
−グルコピラヌロノシル−（１→４）−Ｏ−２，３，６
−トリ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１
→４）−Ｏ−３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−スルホ−α−Ｌ
−イドピラヌロノシル−（１→４）−Ｏ−２，３，６−
トリ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシドトリデカ
キスナトリウム塩。
【００７０】メチル Ｏ−２，３−ジ−Ｏ−メチル−
４，６−ジ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシル−
（１→４）−Ｏ−３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−スルホ−β
−Ｄ−グルコピラヌロノシル−（１→４）−Ｏ−２，
３，６−トリ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシル
−（１→４）−Ｏ−３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−スルホ−
α−Ｌ−イドピラヌロノシル−（１→４）−Ｏ−２，
３，６−トリ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシド
ドデカキスナトリウム塩。
４，６−ジ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシル−
（１→４）−Ｏ−３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−スルホ−β
−Ｄ−グルコピラヌロノシル−（１→４）−Ｏ−２，
３，６−トリ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシル
−（１→４）−Ｏ−３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−スルホ−
α−Ｌ−イドピラヌロノシル−（１→４）−Ｏ−２，
３，６−トリ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシド
ドデカキスナトリウム塩。
【００７１】メチル Ｏ−２，４−ジ−Ｏ−メチル−
３，６−ジ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシル−
（１→４）−Ｏ−３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−スルホ−β
−Ｄ−グルコピラヌロノシル−（１→４）−Ｏ−２，
３，６−トリ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシル
−（１→４）−Ｏ−３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−スルホ−
α−Ｌ−イドピラヌロノシル−（１→４）−Ｏ−２，
３，６−トリ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシド
ドデカキスナトリウム塩。
３，６−ジ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシル−
（１→４）−Ｏ−３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−スルホ−β
−Ｄ−グルコピラヌロノシル−（１→４）−Ｏ−２，
３，６−トリ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシル
−（１→４）−Ｏ−３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−スルホ−
α−Ｌ−イドピラヌロノシル−（１→４）−Ｏ−２，
３，６−トリ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシド
ドデカキスナトリウム塩。
【００７２】メチル Ｏ−４−Ｏ−メチル−２，３，６
−トリ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−マンノピラノシル−（１
→４）−Ｏ−２，３−ジ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコ
ピラヌロノシル−（１→４）−Ｏ−２，３，６−トリ−
Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→４）−
Ｏ−２，３−ジ−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラヌロノ
シル−（１→４）−Ｏ−２，３，６−トリ−Ｏ−スルホ
−α−Ｄ−グルコピラノシドウンデカキスナトリウム
塩。
−トリ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−マンノピラノシル−（１
→４）−Ｏ−２，３−ジ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコ
ピラヌロノシル−（１→４）−Ｏ−２，３，６−トリ−
Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→４）−
Ｏ−２，３−ジ−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラヌロノ
シル−（１→４）−Ｏ−２，３，６−トリ−Ｏ−スルホ
−α−Ｄ−グルコピラノシドウンデカキスナトリウム
塩。
【００７３】メチル Ｏ−２，３，４−トリ−Ｏ−メチ
ル−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→４）−Ｏ−３−
Ｏ−メチル−２−Ｏ−スルホ−α−Ｌ−イドピラヌロノ
シル−（１→４）−Ｏ−２，３，６−トリ−Ｏ−スルホ
−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→４）−Ｏ−３−Ｏ
−メチル−２−Ｏ−スルホ−α−Ｌ−イドピラヌロノシ
ル−（１→４）−Ｏ−２，３，６−トリ−Ｏ−スルホ−
α−Ｄ−グルコピラノシドウンデカキスナトリウム塩。
ル−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→４）−Ｏ−３−
Ｏ−メチル−２−Ｏ−スルホ−α−Ｌ−イドピラヌロノ
シル−（１→４）−Ｏ−２，３，６−トリ−Ｏ−スルホ
−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→４）−Ｏ−３−Ｏ
−メチル−２−Ｏ−スルホ−α−Ｌ−イドピラヌロノシ
ル−（１→４）−Ｏ−２，３，６−トリ−Ｏ−スルホ−
α−Ｄ−グルコピラノシドウンデカキスナトリウム塩。
【００７４】２−（２−（４−フルオロフェニルオキ
シ）エトキシ）エチル Ｏ−３，４−ジ−Ｏ−メチル−
２，６−ジ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシル−
（１→４）−Ｏ−２，３−ジ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グ
ルコピラヌロノシル−（１→４）−Ｏ−２，３，６−ト
リ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→
４）−Ｏ−３−Ｏ−（２−フェニルエチル）−２−Ｏ−
スルホ−α−Ｌ−イドピラヌロノシル−（１→４）−Ｏ
−２，３，６−トリ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラ
ノシドウンデカキスナトリウム塩。［α］D 20＝＋２
２．０°（ｃ＝０．３、水）。アノマープロトン化学シ
フト：４．６８、４．９３、５．２１、５．４６、５．
５４ｐｐｍ。
シ）エトキシ）エチル Ｏ−３，４−ジ−Ｏ−メチル−
２，６−ジ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシル−
（１→４）−Ｏ−２，３−ジ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グ
ルコピラヌロノシル−（１→４）−Ｏ−２，３，６−ト
リ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→
４）−Ｏ−３−Ｏ−（２−フェニルエチル）−２−Ｏ−
スルホ−α−Ｌ−イドピラヌロノシル−（１→４）−Ｏ
−２，３，６−トリ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラ
ノシドウンデカキスナトリウム塩。［α］D 20＝＋２
２．０°（ｃ＝０．３、水）。アノマープロトン化学シ
フト：４．６８、４．９３、５．２１、５．４６、５．
５４ｐｐｍ。
【００７５】２−（２−（４−フルオロフェニルオキ
シ）エトキシ）エチル Ｏ−４−Ｏ−（４−アミノフェ
ニル）−２，３，６−トリ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グル
コピラノシル−（１→４）−Ｏ−３−Ｏ−（２−フェニ
ルエチル）−２−Ｏ−スルホ−α−Ｌ−イドピラヌロノ
シル−（１→４）−Ｏ−２，３，６−トリ−Ｏ−スルホ
−α−Ｄ−グルコピラノシドオクタキスナトリウム塩。
［α］D 20＝＋２１．９°（ｃ＝１．２、水）。アノマ
ープロトン化学シフト：４．９２、５．２７、５．５１
ｐｐｍ。
シ）エトキシ）エチル Ｏ−４−Ｏ−（４−アミノフェ
ニル）−２，３，６−トリ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グル
コピラノシル−（１→４）−Ｏ−３−Ｏ−（２−フェニ
ルエチル）−２−Ｏ−スルホ−α−Ｌ−イドピラヌロノ
シル−（１→４）−Ｏ−２，３，６−トリ−Ｏ−スルホ
−α−Ｄ−グルコピラノシドオクタキスナトリウム塩。
［α］D 20＝＋２１．９°（ｃ＝１．２、水）。アノマ
ープロトン化学シフト：４．９２、５．２７、５．５１
ｐｐｍ。
【００７６】２−（２−（４−フルオロフェニルオキ
シ）エトキシ）エチル Ｏ−４−Ｏ−［４−（フェニル
メトキシカルボニルアミノ）フェニル］−２，３，６−
トリ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→
４）−Ｏ−３−Ｏ−（２−フェニルエチル）−２−Ｏ−
スルホ−α−Ｌ−イドピラヌロノシル−（１→４）−Ｏ
−２，３，６−トリ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラ
ノシドオクタキスナトリウム塩。［α］D 20＝＋２０．
５°（ｃ＝０．７５、水）。アノマープロトン化学シフ
ト：４．９３、５．２７、５．５２ｐｐｍ。
シ）エトキシ）エチル Ｏ−４−Ｏ−［４−（フェニル
メトキシカルボニルアミノ）フェニル］−２，３，６−
トリ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→
４）−Ｏ−３−Ｏ−（２−フェニルエチル）−２−Ｏ−
スルホ−α−Ｌ−イドピラヌロノシル−（１→４）−Ｏ
−２，３，６−トリ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラ
ノシドオクタキスナトリウム塩。［α］D 20＝＋２０．
５°（ｃ＝０．７５、水）。アノマープロトン化学シフ
ト：４．９３、５．２７、５．５２ｐｐｍ。
【００７７】メチル Ｏ−２，３−ジ−Ｏ−メチル−４
−Ｏ−スルホ−α−Ｌ−イドピラヌロノシル−（１→
４）−Ｏ−２，３，６−トリ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グ
ルコピラノシル−（１→４）−Ｏ−２，３−ジ−Ｏ−メ
チル−α−Ｌ−イドピラヌロノシル−（１→４）−Ｏ−
２，３，６−トリ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノ
シル−（１→４）−Ｏ−２，３−ジ−Ｏ−メチル−α−
Ｌ−イドピラノシル−（１→４）−Ｏ−２，３，６−ト
リ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシドトリデカキ
スナトリウム塩。アノマープロトン化学シフト：５．４
０、５．３７、５．１０、５．０５、５．０５ｐｐｍ。
−Ｏ−スルホ−α−Ｌ−イドピラヌロノシル−（１→
４）−Ｏ−２，３，６−トリ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グ
ルコピラノシル−（１→４）−Ｏ−２，３−ジ−Ｏ−メ
チル−α−Ｌ−イドピラヌロノシル−（１→４）−Ｏ−
２，３，６−トリ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノ
シル−（１→４）−Ｏ−２，３−ジ−Ｏ−メチル−α−
Ｌ−イドピラノシル−（１→４）−Ｏ−２，３，６−ト
リ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシドトリデカキ
スナトリウム塩。アノマープロトン化学シフト：５．４
０、５．３７、５．１０、５．０５、５．０５ｐｐｍ。
【００７８】メチル Ｏ−３，４−ジ−Ｏ−メチル−
２，６−ジ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−ガラクトピラノシル
−（１→４）−Ｏ−２，３−ジ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−
グルコピラヌロノシル−（１→４）−Ｏ−２，３，６−
トリ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→
４）−Ｏ−３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−スルホ−α−Ｌ−
イドピラヌロノシル−（１→４）−Ｏ−２，３，６−ト
リ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシドウンデカキ
スナトリウム塩。［α］D 20＝＋４８．８°（ｃ＝１、
水）。アノマープロトン化学シフト：４．６０、５．０
６、５．０６、５．４４及び５．５２ｐｐｍ。
２，６−ジ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−ガラクトピラノシル
−（１→４）−Ｏ−２，３−ジ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−
グルコピラヌロノシル−（１→４）−Ｏ−２，３，６−
トリ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→
４）−Ｏ−３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−スルホ−α−Ｌ−
イドピラヌロノシル−（１→４）−Ｏ−２，３，６−ト
リ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシドウンデカキ
スナトリウム塩。［α］D 20＝＋４８．８°（ｃ＝１、
水）。アノマープロトン化学シフト：４．６０、５．０
６、５．０６、５．４４及び５．５２ｐｐｍ。
【００７９】実施例 ５プロピル Ｏ−２，６−ジ−Ｏ−エチル−３，４−ジ−
Ｏ−スルホ−β−Ｄ−ガ ラクトピラノシル−（１→４）
−Ｏ−３−Ｏ−エチル−２−Ｏ−スルホ−α−Ｌ−イド
ピラヌロノシル−（１→３）−Ｏ−２，６−ジ−Ｏ−エ
チル−４−Ｏ−スルホ−β−Ｄ−ガラクトピラノシル−
（１→４）−Ｏ−３−Ｏ−エチル−２−Ｏ−スルホ−α
−Ｌ−イドピラヌロノシドヘプタキスナトリウム塩 プロピル Ｏ−４−Ｏ−ベンゾイル−２，６−ジ−Ｏ−
エチル−β−Ｄ−ガラクトピラノシル−（１→４）−Ｏ
−（メチル ２−Ｏ−ベンゾイル−３−Ｏ−エチル−α
−Ｌ−イドピラヌロノシルウロネート）−（１→３）−
Ｏ−４−ベンゾイル−２，６−ジ−Ｏ−エチル−β−Ｄ
−ガラクトピラノシル−（１→４）−Ｏ−（メチル−２
−Ｏ−ベンゾイル−３−Ｏ−エチル−α−Ｌ−イドピラ
ヌロノシドウロネート）（０．０２８ｍｍｏｌ）を２．
７９ｍｌのテトラヒドロフランに溶解した。この混合物
を−５℃に冷却し、１．３７ｍｌの３３％過酸化水素溶
液を加えた。１０分間撹拌した後、０．６３３ｍｌの
１．２５Ｍ水酸化リチウム水和物水溶液を加えた。１時
間撹拌した後、温度を０℃に上げ、該混合物を更に２０
時間撹拌した。この混合物を室温にし、２．５６ｍｌの
メタノールと０．６５ｍｌの４Ｎ水酸化ナトリウムとを
加えた。この混合物を更に２０時間撹拌し、０〜５℃で
希塩酸により酸性化した。過剰過酸化水素を１０％亜硫
酸ナトリウム水溶液で分解し、この混合物を蒸発乾固さ
せた。残留物を１０ｍｌのジクロロメタン−メタノール
（８：２）で処理し、塩を濾過し、濾液を蒸発乾固させ
た。残留物をＳｅｐｈａｄｅｘ ＬＨ２０カラムで精製
し、純粋フラクションをプールし、蒸発乾固させて、プ
ロピル Ｏ−２，６−ジ−Ｏ−エチル−β−Ｄ−ガラク
トピラノシル−（１→４）−Ｏ−３−Ｏ−エチル−α−
Ｌ−イドピラヌロノシル−（１→３）−Ｏ−２，６−ジ
−Ｏ−エチル−β−Ｄ−ガラクトピラノシル−（１→
４）−Ｏ−３−Ｏ−エチル−α−Ｌ−イドピラヌロノシ
ドを得た。これを、１．６３ｍｌの乾燥ジメチルホルム
アミドと０．６４ｍｌのトリエチルアミン三酸化硫黄複
合体との混合物中に溶解した。この混合物を５０℃で２
０時間撹拌し、その後該混合物を室温まで冷却し、２１
５ｍｇの炭酸水素ナトリウムと２．８ｍｌの水との混合
物を加えた。この混合物を３０分間撹拌し、次いで蒸発
乾固させた。残留物を水に溶解し、Ｓｅｐｈａｄｅｘ
Ｇ２５で脱塩し、フラクションをまとめて凍結乾燥させ
ると、プロピル Ｏ−２，６−ジ−Ｏ−エチル−３，４
−ジ−Ｏ−スルホ−β−Ｄ−ガラクトピラノシル−（１
→４）−Ｏ−３−Ｏ−エチル−２−Ｏ−スルホ−α−Ｌ
−イドピラヌロノシル−（１→３）−Ｏ−２，６−ジ−
Ｏ−エチル−４−Ｏ−スルホ−β−Ｄ−ガラクトピラノ
シル−（１→４）−Ｏ−３−Ｏ−エチル−２−Ｏ−スル
ホ−α−Ｌ−イドピラヌロノシドヘプタキスナトリウム
塩が得られた。［α］D 20＝−１６．０°（ｃ＝１、
水）。
Ｏ−スルホ−β−Ｄ−ガ ラクトピラノシル−（１→４）
−Ｏ−３−Ｏ−エチル−２−Ｏ−スルホ−α−Ｌ−イド
ピラヌロノシル−（１→３）−Ｏ−２，６−ジ−Ｏ−エ
チル−４−Ｏ−スルホ−β−Ｄ−ガラクトピラノシル−
（１→４）−Ｏ−３−Ｏ−エチル−２−Ｏ−スルホ−α
−Ｌ−イドピラヌロノシドヘプタキスナトリウム塩 プロピル Ｏ−４−Ｏ−ベンゾイル−２，６−ジ−Ｏ−
エチル−β−Ｄ−ガラクトピラノシル−（１→４）−Ｏ
−（メチル ２−Ｏ−ベンゾイル−３−Ｏ−エチル−α
−Ｌ−イドピラヌロノシルウロネート）−（１→３）−
Ｏ−４−ベンゾイル−２，６−ジ−Ｏ−エチル−β−Ｄ
−ガラクトピラノシル−（１→４）−Ｏ−（メチル−２
−Ｏ−ベンゾイル−３−Ｏ−エチル−α−Ｌ−イドピラ
ヌロノシドウロネート）（０．０２８ｍｍｏｌ）を２．
７９ｍｌのテトラヒドロフランに溶解した。この混合物
を−５℃に冷却し、１．３７ｍｌの３３％過酸化水素溶
液を加えた。１０分間撹拌した後、０．６３３ｍｌの
１．２５Ｍ水酸化リチウム水和物水溶液を加えた。１時
間撹拌した後、温度を０℃に上げ、該混合物を更に２０
時間撹拌した。この混合物を室温にし、２．５６ｍｌの
メタノールと０．６５ｍｌの４Ｎ水酸化ナトリウムとを
加えた。この混合物を更に２０時間撹拌し、０〜５℃で
希塩酸により酸性化した。過剰過酸化水素を１０％亜硫
酸ナトリウム水溶液で分解し、この混合物を蒸発乾固さ
せた。残留物を１０ｍｌのジクロロメタン−メタノール
（８：２）で処理し、塩を濾過し、濾液を蒸発乾固させ
た。残留物をＳｅｐｈａｄｅｘ ＬＨ２０カラムで精製
し、純粋フラクションをプールし、蒸発乾固させて、プ
ロピル Ｏ−２，６−ジ−Ｏ−エチル−β−Ｄ−ガラク
トピラノシル−（１→４）−Ｏ−３−Ｏ−エチル−α−
Ｌ−イドピラヌロノシル−（１→３）−Ｏ−２，６−ジ
−Ｏ−エチル−β−Ｄ−ガラクトピラノシル−（１→
４）−Ｏ−３−Ｏ−エチル−α−Ｌ−イドピラヌロノシ
ドを得た。これを、１．６３ｍｌの乾燥ジメチルホルム
アミドと０．６４ｍｌのトリエチルアミン三酸化硫黄複
合体との混合物中に溶解した。この混合物を５０℃で２
０時間撹拌し、その後該混合物を室温まで冷却し、２１
５ｍｇの炭酸水素ナトリウムと２．８ｍｌの水との混合
物を加えた。この混合物を３０分間撹拌し、次いで蒸発
乾固させた。残留物を水に溶解し、Ｓｅｐｈａｄｅｘ
Ｇ２５で脱塩し、フラクションをまとめて凍結乾燥させ
ると、プロピル Ｏ−２，６−ジ−Ｏ−エチル−３，４
−ジ−Ｏ−スルホ−β−Ｄ−ガラクトピラノシル−（１
→４）−Ｏ−３−Ｏ−エチル−２−Ｏ−スルホ−α−Ｌ
−イドピラヌロノシル−（１→３）−Ｏ−２，６−ジ−
Ｏ−エチル−４−Ｏ−スルホ−β−Ｄ−ガラクトピラノ
シル−（１→４）−Ｏ−３−Ｏ−エチル−２−Ｏ−スル
ホ−α−Ｌ−イドピラヌロノシドヘプタキスナトリウム
塩が得られた。［α］D 20＝−１６．０°（ｃ＝１、
水）。
【００８０】実施例 ６ 実施例５と同様の方法で下記の物質を生成した： プロピル Ｏ−２，６−ジ−Ｏ−エチル−３，４−ジ−
Ｏ−スルホ−β−Ｄ−ガラクトピラノシル−（１→４）
−Ｏ−３−Ｏ−エチル−２−Ｏ−スルホ−α−Ｌ−イド
ピラヌロノシル−（１→３）−Ｏ−２，６−ジ−Ｏ−エ
チル−４−Ｏ−スルホ−β−Ｄ−ガラクトピラノシル−
（１→４）−Ｏ−３−Ｏ−エチル−２−０−スルホ−α
−Ｌ−イドピラヌロノシル−（１→３）−Ｏ−２，６−
ジ−Ｏ−エチル−４−Ｏ−スルホ−β−Ｄ−ガラクトピ
ラノシル−（１→４）−Ｏ−３−Ｏ−エチル−２−Ｏ−
スルホ−α−Ｌ−イドピラヌロノシドデカキスナトリウ
ム塩［α］D 20＝−１７．５°（ｃ＝１、水）。
Ｏ−スルホ−β−Ｄ−ガラクトピラノシル−（１→４）
−Ｏ−３−Ｏ−エチル−２−Ｏ−スルホ−α−Ｌ−イド
ピラヌロノシル−（１→３）−Ｏ−２，６−ジ−Ｏ−エ
チル−４−Ｏ−スルホ−β−Ｄ−ガラクトピラノシル−
（１→４）−Ｏ−３−Ｏ−エチル−２−０−スルホ−α
−Ｌ−イドピラヌロノシル−（１→３）−Ｏ−２，６−
ジ−Ｏ−エチル−４−Ｏ−スルホ−β−Ｄ−ガラクトピ
ラノシル−（１→４）−Ｏ−３−Ｏ−エチル−２−Ｏ−
スルホ−α−Ｌ−イドピラヌロノシドデカキスナトリウ
ム塩［α］D 20＝−１７．５°（ｃ＝１、水）。
【００８１】プロピル Ｏ−２，６−ジ−Ｏ−エチル−
３，４−ジ−Ｏ−スルホ−β−Ｄ−ガラクトピラノシル
−（１→４）−Ｏ−３−Ｏ−エチル−２−Ｏ−スルホ−
α−Ｌ−イドピラヌロノシドテトラキスナトリウム塩
［α］D 20＝−９．７°（ｃ＝１、水）。
３，４−ジ−Ｏ−スルホ−β−Ｄ−ガラクトピラノシル
−（１→４）−Ｏ−３−Ｏ−エチル−２−Ｏ−スルホ−
α−Ｌ−イドピラヌロノシドテトラキスナトリウム塩
［α］D 20＝−９．７°（ｃ＝１、水）。
【００８２】４−メトキシフェニル−Ｏ−３−Ｏ−メチ
ル−２，４−ジ−Ｏ−スルホ−α−Ｌ−イドピラヌロノ
シル−（１→３）−Ｏ−６−Ｏ−メチル−２，４−ジ−
Ｏ−スルホ−β−Ｄ−ガラクトピラノシル−（１→４）
−Ｏ−３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−スルホ−α−Ｌ−イド
ピラヌロノシル−（１→３）−Ｏ−６−Ｏ−メチル−
２，４−ジ−０−スルホ−β−Ｄ−ガラクトピラノシル
−（１→４）−Ｏ−３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−スルホ−
α−Ｌ−イドピラヌロシル−（１→３）−Ｏ−６−Ｏ−
メチル−２，４−ジ−Ｏ−スルホ−β−Ｄ−ガラクトピ
ラノシドトリデカキスナトリウム塩。アノマープロトン
化学シフト：５．４４、５．４２、５．３３、５．２
１、４．６７、４．６５ｐｐｍ。
ル−２，４−ジ−Ｏ−スルホ−α−Ｌ−イドピラヌロノ
シル−（１→３）−Ｏ−６−Ｏ−メチル−２，４−ジ−
Ｏ−スルホ−β−Ｄ−ガラクトピラノシル−（１→４）
−Ｏ−３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−スルホ−α−Ｌ−イド
ピラヌロノシル−（１→３）−Ｏ−６−Ｏ−メチル−
２，４−ジ−０−スルホ−β−Ｄ−ガラクトピラノシル
−（１→４）−Ｏ−３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−スルホ−
α−Ｌ−イドピラヌロシル−（１→３）−Ｏ−６−Ｏ−
メチル−２，４−ジ−Ｏ−スルホ−β−Ｄ−ガラクトピ
ラノシドトリデカキスナトリウム塩。アノマープロトン
化学シフト：５．４４、５．４２、５．３３、５．２
１、４．６７、４．６５ｐｐｍ。
【００８３】４−メトキシフェニル Ｏ−３−Ｏ−メチ
ル−２，４−ジ−Ｏ−スルホ−α−Ｌ−イドピラヌロノ
シル−（１→３）−Ｏ−６−Ｏ−メチル−２，４−ジ−
Ｏ−スルホ−β−Ｄ−ガラクトピラノシル−（１→４）
−Ｏ−３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−スルホ−α−Ｌ−イド
ピラヌロノシル−（１→３）−Ｏ−６−Ｏ−メチル−
２，４−ジ−Ｏ−スルホ−β−Ｄ−ガラクトピラノシド
ノナキスナトリウム塩。アノマープロトン化学シフト：
５．４４、５．４２、５．２２、４．６６ｐｐｍ。
ル−２，４−ジ−Ｏ−スルホ−α−Ｌ−イドピラヌロノ
シル−（１→３）−Ｏ−６−Ｏ−メチル−２，４−ジ−
Ｏ−スルホ−β−Ｄ−ガラクトピラノシル−（１→４）
−Ｏ−３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−スルホ−α−Ｌ−イド
ピラヌロノシル−（１→３）−Ｏ−６−Ｏ−メチル−
２，４−ジ−Ｏ−スルホ−β−Ｄ−ガラクトピラノシド
ノナキスナトリウム塩。アノマープロトン化学シフト：
５．４４、５．４２、５．２２、４．６６ｐｐｍ。
【００８４】４−メトキシフェニル Ｏ−３−Ｏ−メチ
ル−２，４−ジ−Ｏ−スルホ−α−Ｌ−イドピラヌロノ
シル−（１→３）−Ｏ−６−Ｏ−メチル−２，４−ジ−
Ｏ−スルホ−β−Ｄ−ガラクトピラノシドペンタキスナ
トリウム塩。アノマープロトン化学シフト：５．２９、
５．３４ｐｐｍ。
ル−２，４−ジ−Ｏ−スルホ−α−Ｌ−イドピラヌロノ
シル−（１→３）−Ｏ−６−Ｏ−メチル−２，４−ジ−
Ｏ−スルホ−β−Ｄ−ガラクトピラノシドペンタキスナ
トリウム塩。アノマープロトン化学シフト：５．２９、
５．３４ｐｐｍ。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 コンスタント・アドリアーン・アント ン・フアン・ブーケル オランダ国、5345・エル・イツクス・オ ツス、メルクリウスストラート・32 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C08B 37/00 A61K 31/715
Claims (9)
- 【請求項１】 Ｎ−スルフェート官能基、Ｎ−アセテー
ト官能基及びヒドロキシ官能基がアルコキシ、アリール
オキシ、アルアルコキシ、Ｏ−スルフェート又はＯＡＬ
Ｋ（ＯＡＬＫ）nＯＸ基［式中ＡＬＫは脂肪族炭化水素
基であり、ｎは０〜５であり、Ｘはアルキル又はアリー
ル基である］で置換されており、但し少なくとも２つの
官能基はＯ−スルフェートでは置換されていない、硫酸
化グリコサミノグリカノイド誘導体又はその医薬的に許
容し得る塩。 - 【請求項２】 下記の式Ｉ 【化１】 ［式中、波線はα又はβ結合を表し、各基Ｒは独立して
アルキル、アリール、アルアルキル及びスルフェートか
ら選択され、Ｑはカルボキシレート及びＣＨ2ＯＲ基か
ら選択される］で示される二糖単位を含む請求項１に記
載の硫酸化グリコサミノグリカノイド誘導体又はその医
薬的に許容し得る塩。 - 【請求項３】 下記の式ＩＩａ又はＩＩｂ 【化２】 ［式中、波線はα又はβ結合を表し、各基Ｒは独立して
アルキル、アリール、アルアルキル及びスルフェートか
ら選択され、各基Ｑは独立してカルボキシレート及びＣ
Ｈ2ＯＲ基から選択される］で示される二糖単位を含む
請求項１に記載の硫酸化グリコサミノグリカノイド誘導
体又はその医薬的に許容し得る塩。 - 【請求項４】 下記の式ＩＩＩ 【化３】 で示され、この式ＩＩＩ中、波線はα又はβ結合を表
し、各基Ｒは独立してアルキル、アリール、アルアルキ
ル及びスルフェートから選択され、Ｑはカルボキシレー
ト及びＣＨ2ＯＲ基から選択され、Ａはアルキル、アリ
ール、アルアルキル、スルフェート及び下記の式ＩＶ 【化４】 ［式中、波線、Ｑ及びＲは前述の意味を表し、基Ｒ1及
びＲ2の一方はアルキル、アリール、アルアルキル又は
スルフェートであり、他方はアルキル、アリール、アル
アルキル、スルフェート及び下記の式Ｖ 【化５】 （式中、波線、Ｑ及びＲは前述の意味を表す）の炭水化
物基から選択される］の炭水化物基から選択され、Ｂは
アルキル、アリール、アルアルキル、スルフェート、Ａ
ＬＫ（ＯＡＬＫ）nＯＸ［式中ＡＬＫは脂肪族炭化水素
基であり、ｎは０〜５であり、Ｘはアルキル又はアリー
ル基である］及び下記の式ＶＩ 【化６】 の炭水化物基から選択され、但し式ＶＩ中、波線、Ｑ及
びＲは前述の意味を表し、基Ｒ3及びＲ4の一方はアルコ
キシ、アリールオキシ、アルアルコキシ又はＯ−スルフ
ェートであり、他方は結合を表し、Ｂ’はアルキル、ア
リール、アルアルキル、スルフェート、ＡＬＫ（ＯＡＬ
Ｋ）nＯＸ（式中ＡＬＫ、ｎ及びＸは前述の意味を表
す）及び下記の式ＶＩＩ 【化７】 ［式中、波線、Ｑ、Ｒ3及びＲ4は前述の意味を表し、各
基Ｒ5は独立して前述のＲの意味を表すか又はＡＬＫ
（ＯＡＬＫ）nＯＸ（式中ＡＬＫ、ｎ及びＸは前述の意
味を表す）である］の炭水化物基から選択される、請求
項１に記載の硫酸化グリコサミノグリカノイド誘導体又
はその医薬的に許容し得る塩。 - 【請求項５】 下記の式ＶＩＩＩ 【化８】 で示される二糖単位を含み、前記式ＶＩＩＩ中、波線は
α又はβ結合を表し、各基Ｒは独立してアルキル、アリ
ール、アルアルキル及びスルフェートから選択され、各
基Ｑは独立してカルボキシレート及びＣＨ2ＯＲ基から
選択され、基Ａ1及びＡ2の一方はアルキル、アリール、
アルアルキル又はスルフェートであり、他方はアルキ
ル、アリール、アルアルキル、スルフェート及び下記の
式ＩＶ 【化９】 ［式中、波線、Ｑ及びＲは前述の意味を表し、基Ｒ1及
びＲ2の一方はアルキル、アリール、アルアルキル又は
スルフェートであり、他方はアルキル、アリール、アル
アルキル、スルフェート及び下記の式Ｖ 【化１０】 （式中、波線、Ｑ及びＲは前述の意味を表す）の炭水化
物基から選択される］の炭水化物基から選択され、Ｂは
アルキル、アリール、アルアルキル、スルフェート、Ａ
ＬＫ（ＯＡＬＫ）nＯＸ（式中ＡＬＫは脂肪族炭化水素
基であり、ｎは０〜５であり、Ｘはアルキル又はアリー
ル基である）及び下記の式ＶＩ 【化１１】 の炭水化物基から選択され、但し前記ＶＩ中、波線、Ｑ
及びＲは前述の意味を表し、基Ｒ3及びＲ4の一方はアル
コキシ、アリールオキシ、アルアルコキシ又はＯ−スル
フェートであり、他方は結合を表し、Ｂ’はアルキル、
アリール、アルアルキル、スルフェート、ＡＬＫ（ＯＡ
ＬＫ）nＯＸ（式中ＡＬＫ、ｎ及びＸは前述の意味を表
す）及び下記の式ＶＩＩ 【化１２】 ［式中、波線、Ｑ、Ｒ3及びＲ4は前述の意味を表し、各
基Ｒ5は独立して前述のＲの意味を表すか又はＡＬＫ
（ＯＡＬＫ）nＯＸ（式中ＡＬＫ、ｎ及びＸは前述の意
味を表す）である］の炭水化物基から選択される、請求
項１に記載の硫酸化グリコサミノグリカノイド誘導体又
はその医薬的に許容し得る塩。 - 【請求項６】 治療に有用な請求項１から５のいずれか
一項に記載の硫酸化グリコサミノグリカノイド誘導体。 - 【請求項７】 請求項１から５のいずれか一項に記載の
硫酸化グリコサミノグリカノイド誘導体の製造方法であ
って、保護した単糖類を結合して保護した二糖類を形成
し、これを任意に三糖類〜六糖類と結合させ、その後保
護基を部分的に又は完全に切り離して遊離ヒドロキシ基
を硫酸化し、その後、保護基が残っていればその残留保
護基を切り離し、得られた化合物を任意に医薬的に許容
し得る塩に変換することを特徴とする方法。 - 【請求項８】 請求項１から５のいずれか一項に記載の
硫酸化グリコサミノグリカノイド誘導体と医薬的に許容
し得る助剤とを含む医薬組成物。 - 【請求項９】 抗血栓作用を有するか又は平滑筋細胞の
増殖を抑制する医薬の製造における請求項１から５のい
ずれか一項に記載の硫酸化グリコサミノグリカノイド誘
導体の使用。
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