DE69213546T2 - Neue Peptid-Verbindungen und Verfahren zur Herstellung davon - Google Patents
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- C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/0806—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atoms, i.e. Gly, Ala
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
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Description
- In der europäischen Patentpublikation No. 0 502 536 und der Internationalen Publikation No. WO 92/15607 werden Phenylamidin- Derivate offenbart, die nützlich als Thrombozyten-Aggregationsinhibitoren sind.
- Die vorliegende Erfindung betrifft neue Peptid-Verbindungen oder ein Salz davon. Insbesondere betrifft sie neue Peptid- Verbindungen oder ein Salz davon, die Glycoprotein IIb/IIa- Antagonisten und Inhibitoren der Thrombozyten-Aggregation sind, und nützlich sind als:
- Medikament zur Prävention und/oder Behandlung von Erkrankungen, die verursacht werden durch Thrombusbildung, wie die arterielle Thrombose; Arteriosklerose; ischämische Herzerkrankungen (z. B. Angina pectoris (z. B. stabile Angina pectoris, instabile Angina pectoris, einschließlich drohender Infarkt); Myokardinfarkt (z. B. akuter Myokardinfarkt), Koronarthrombosen; ischämische Hirnerkrankung [z. B. Hirninfarkt {z. B. Zerebralthrombose) (z. B. akute Zerebralthrombose), Zerebralembolie}, vorübergehende Zerebralischämie, zerobrovaskuläre Spasmen nach Hirnblutungen (z. B. zerebrovaskuläre Spasmen nach subarachnoidaler Blutung)]; Lungengefäßerkrankungen (z. B. Lungenthrombosen, Lungenembolien); periphere Kreislaufstörungen (z. B. Arteriosclerosis obliterans, Thrombangiitis obliterans (z. B. Buerger-Erkrankung), Raynaud-Erkrankung, Komplikationen der Diabetes Mellitus (z. B. diabetische Angiopathie), Venenthrombosen (z. B. tiefe Venen-Thrombosen)];
- ein Medikament zur Prävention und/oder Behandlung von Restenosis und/oder Reokklusion wie Restenosis und/oder Reokklusion nach perkutaner transluminaler Koronargefäßplastik (PTCA), Restenosis und/oder Reokklusion nach Verabreichung von Gewebsplasminogen-Aktivatoren (TPA);
- ein Arzneimittel für die begleitende Therapie mit thrombolytischen Arzneimitteln (z. B. TPA) oder Antikoagulans (z. B. Heparin);
- ein Arzneimittel für die Prävention und/oder Behandlung von Thrombosenbildungen im Falle von Gefäßchirurgie, Klappenaustausch, extrakorporealer Zirkulation (z. B. Chirurgie, Hämodialyse), Transplantation;
- ein Arzneimittel für die Prävention und/oder Behandlung von disseminierter intravaskulärer Koagulation (DIC), thrombotische Thrombopenie, essentielle Thrombozytose, Entzündung (z. B. Nephritis), Immunerkrankungen;
- ein Arzneimittel zur Inhibierung von Metastasen.
- Bei den Peptid-Verbindung der vorliegenden Erfindung wird auch erwartet, das sie nützlich ist als Inhibitor der Zelladhäsion, und daher nützlich ist
- als Arzneimittel zur Prävention und/oder Behandlung von disseminierter intravaskulärer Koagulation (DIC), thrombotischer Thrombopenie, essentieller Thrombozytose, Entzündungenen (z. B. Nephritis), Immunerkrankungen;
- ein Arzneimittel zur Inhibierung von Metastasen.
- Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Peptid- Verbindungen der Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert.
- Die Zielverbindung (I) oder ein Salz davon kann hergestellt werden durch die folgenden Verfahren: Verfahren 1 oder deren reaktives Derivat an der Carboxygruppe oder ein Salz davon an der Aminogruppe Verfahren 2 oder deren reaktives Derivat an der Carboxygruppe oder ein Salz davon an der Aminogruppe Verfahren 3 Eliminierungsreaktion der Amidinoschutz- Gruppe oder ein Salz davon Verfahren 4 oder ein Salz davon Eliminierungsreaktion der Carboxy-Schutzgruppe Verfahren 5 oder ein Salz davon Eliminierungsreaktion der Hydroxyschutzgruppe Verfahren 6 oder ein Salz davon Eliminierungsreaktion der Carboxyschutzgruppe Verfahren 7 oder ein Salz davon Umwandlungsreaktion der Thiocarbamoyl-Gruppe in de Amidino-Gruppe
- worin R¹, R², R³, A¹, A², A³, l, m und n jeweils wie oben definiert sind,
- R¹a Phenyl, Naphthyl oder Anthryl ist, wovon jedes geschütztes Amino aufweist,
- R¹b Phenyl, Naphthyl oder Anthryl ist, wovon jedes Amidino aufweist,
- R¹c Phenyl, Naphthyl oder Anthryl ist, wovon jedes Thiocarbamoyl aufweist,
- R²a geschütztes Carboxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl ist,
- R²b Carboxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl ist,
- R³a geschütztes Carboxy ist,
- R³b Carboxy ist,
- A³a (C&sub1;-C&sub6;)Alkylen mit geschützten Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl oder (C&sub1;-C&sub6;)Alkylen mit Mono-(oder Di- oder Tri-)[(geschütztem hydroxy)-phenyl] (C&sub1;-C&sub6;) alkyl ist,
- A³b (C&sub1;-C&sub6;)Alkylen mit Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl oder (C&sub1;-C&sub6;)alkylen mit Mono-(oder Di- oder Tri-)[(Hydroxy)phenyl] (C&sub1;-C&sub6;)alkyl ist.
- Unter den Ausgangsverbindungen (II), (III), (IV), (V) und (VI) sind neue Verbindungen. Diese können aus den bekannten Verbindungen in auf diesem Gebiet der Technik üblicher Weise hergestellt werden, wie es in den Präparaten und/oder Beispielen, die später in der Beschreibung erwähnt sind, offenbart ist.
- Geeignete pharmazeutisch verträgliche Salze der Zielverbindung (I) sind konventionelle nicht-giftige Salze und schließen ein: ein Metallsalz wie ein Alkalimetallsalz [z. B. Natriumsalz, Kaliumsalz] und ein Erdalkalimetallsalz [z. B. Calciumsalz, Magnesiumsalz], ein Ammoniumsalz, ein organisches Basensalz [z. B. Trimethylaminsalz, Triethylaminsalz, Pyridinsalz, Picolinsalz, Dicyclohexylaminsalz, N,N-Dibenzylethylendiaminsalz], ein organisches Säureadditionssalz [z. B. Formiat, Acetat, Trifluoracetat, Maleat, Tatrat, Methansulfonat, Benzolsulfonat, Toluolsulfonat], ein anorganisches Säureadditionssalz [Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Sulfat, Phosphat], ein Salz mit einer Aminosäure [z. B. Argininsalz, Asparginsäuresalz, Glutaminsäuresalz].
- In den obigen und nachfolgenden Schilderungen der vorliegenden Beschreibung werden im folgenden geeignete Beispiele der verschiedenen Definitionen detailliert erläutert:
- Eine geeignete Schutzgruppe in "geschütztes Amidino" kann einschließen: Mono-(oder Di- oder Tri-)phenyl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl [z. B. Benzyl, Phenethyl, 1-Phenylethyl, Benzhydryl, Trityl], Acyl wie wie in folgenden erläutert.
- Geeignetes Acyl kann aliphatisches Acyl, aromatisches Acyl, arylaliphatisches Acyl und heterocyclisch-aliphatisches Acyl, abgeleitet von Carbonsäuren, Kohlensäuren, Carbaminsäuren, Sulfonsäure, sein.
- Geeignete Beispiele der so erläuterten Acylgruppe können sein: (C&sub1;-C&sub6;)Alkanoyl [z. B. Formyl, Acetyl, Propionyl, Hexanoyl, Pivaloyl]; Mono(oder Di- oder Tri-)halogen(C&sub1;-C&sub6;)alkanoyl [z. B. Chloracetyl, Trifluoracetyl]; (C&sub1;-C&sub6;)Alkoxycarbonyl [z. B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl, tert-Pentyloxycarbonyl, Hexyloxycarbonyl]; Mono(oder Di- oder Tri-) halogen(C&sub1;-C&sub6;)alkoxycarbonyl [z. B. Chlormethoxycarbonyl, Dichlorethoxycarbonyl, Trichlorethoxycarbonyl]; Benzoyl; Toluoyl; Xyloyl, Naphthoyl; Phenyl(C&sub1;-C&sub6;)alkanoyl [z. B. Phenylacetyl, Phenylpropionyl]; Phenoxycarbonyl; Naphthyloxycarbonyl; Phenoxy (C&sub1;-C&sub6;)alkanoyl [z. B. Phenoxyacetyl, Phenoxypropionyl]; Phenylglyoxyloyl; Naphthylglyoxyloyl; Phenyl(C&sub1;-C&sub6;)alkoxycarbonyl, das Nitro oder (C&sub1;-C&sub6;)Alkoxy aufweisen kann [z. B. Benzyloxycarbonyl, Phenethyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl, p-Methoxybenzyloxycarbonyl]; Thienylacetyl; Imidazolylacetyl; Furylacetyl; Tetrazolylacetyl; Triazolylacetyl; Thiadiazolylacetyl; Thienylpropionyl; Thiadiazolylpropionyl; (C&sub1;-C&sub6;)Alkylsulfonyl [z. B. Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl, Pentylsulfonyl, Butylsulfonyl]); Phenylsulfonyl; Tolylsulfonyl; Xylylsulfonyl; Naphthylsulfonyl; Phenyl (C&sub1;-C&sub6;)alkylsulfonyl [z. B. Benzylsulfonyl, Phenethylsulfonyl, Benzhydrylsulfonyl].
- Das bevorzugte Beispiel von "geschütztem Amidino" kann N- Phenyl(C&sub1;-C&sub6;)alkoxycarbonylamidino, das bevorzugtere kann N- Phenyl(C&sub1;-C&sub4;)alkoxycarbonylamidino, und das am meisten bevorzugte kann N-Benzyloxycarbonylamidino sein.
- Geeignetes "(C&sub1;-C&sub6;)Alkyl" kann geradkettiges oder verzweigtes sein, wie Methyl, Ethyl, Isopropyl, Propyl, Butyl, Isobutyl, sec-butyl, t-Butyl, Pentyl, Hexyl, worunter das bevorzugte (C&sub1;-C&sub4;)Alkyl sein, und hinsichtlich des "(C&sub1;-C&sub6;)- Alkyl"-Anteils in "Carboxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl" kann zu den genannten "(C&sub1;-C&sub6;)Alkyl" verwiesen werden.
- Geeignete Beispiele von "Carboxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl" schließen ein: Carboxymethyl, 1-Carboxyethyl, 2-Carboxyethyl, 2-Carboxypropyl, 3-Carboxybutyl, 2-Carboxy-1,1-dimethylethyl, 5-Carboxypentyl, 6- Carboxyhexyl ein, worunter das bevorzugte Carboxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl ist, und die bevorzugteren Carboxymethyl oder 2-Carboxyethyl sind.
- Geeigneter "geschütztes Carboxy"-Anteil in "geschütztem Carboxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl" kann eine veresterte Carboxygruppe sein, und konkrete Beispiele des Esteranteils in der genannten veresterten Carboxygruppen können diejenigen sein wie: (C&sub1;-C&sub6;)Alkylester [z. B. Methylester, Ethylester, Propylester, Isopropylester, Butylester, Isobutylester, tert-Butylester, Pentylester, Hexylester, 1-Cyclopropylethylester], die geeignete Sübstituent(en) aufweisen können, z. B., (C&sub1;-C&sub6;)Alkanoyloxy(C&sub1;-C&sub6;)alkylester [z. B. Acetoxymethylester, Propionyloxymethylester, Butyryloxymethylester, Valeryloxymethylester, Pivaloyloxymethylester, 1-Acetoxyethylester, 1-Propionyloxyethylester, Pivaloyloxymethylester, 2-Propionyloxyethylester, Hexanoyloxymethylester]; (C&sub1;-C&sub6;)- Alkansulfonyl (C&sub1;-C&sub6;)alkylester [z. B. 2-Mesylethylester] oder Mono-(oder Di- oder Tri-)halogen(C&sub1;-C&sub6;)alkylester [z. B. 2-Iodethylester, 2,2,2-Trichlorethylester]; (C&sub2;-C&sub6;)Alkenylester [z. B. Vinylester, Allylester]; (C&sub2;-C&sub6;)Alkinylester [z. B. Ethinylester, Propinylester]; Benzylester; 4-Methoxybenzylester; 4-Nitrobenzylester; Phenethylester; Tritylester; Benzhydrylester; Bis(methoxyphenyl)methylester; 3,4-Dimethoxybenzylester; 4-Hydroxy- 3,5-di-tert-butylbenzylester; Phenylester; 4-Chlorphenylester; Tolylester; 4-tert-Butylphenylester; Xylylester; Mesitylester; Cumenylester; worunter Mono-(oder Di- oder Tri-)phenyl(C&sub1;-C&sub4;)- alkylester bevorzugt sein kann, und Benzylester am meisten bevorzugt sein kann.
- Hinsichtlich des geeigneten "(C&sub1;-C&sub6;)Alkyl"-Anteils in "geschütztem Carboxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl" kann zu den zuvor genannten "(C&sub1;-C&sub6;)Alkyl" verwiesen werden.
- Geeignetes Beispiel des genannten "geschützten (C&sub1;-C&sub6;)Alkyls" kann Phenyl (C&sub1;-C&sub6;)alkoxycarbonyl (C&sub1;-C&sub6;) alkyl sein, worunter das bevorzugte Phenyl (C&sub1;-C&sub4;) alkoxycarbonyl (C&sub1;-C&sub4;)alkyl sein kann, und die bevorzugteren Benzyloxycarbonylmethyl oder 2- Benzyloxycarbonylethyl sein können.
- Hinsichtlich geeignetem "geschütztem Carboxy" kann zu den zuvor für den "geschützten Carboxy"-Anteil des "geschützten Carboxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyls" genannten verwiesen werden.
- Geeignetes Beispiel des genannten "geschützten Carboxys" kann Phenyl(C&sub1;-C&sub6;)alkoxycarbonyl sein, worunter das bevorzugte Phenyl(C&sub1;-C&sub4;)alkoxycarbonyl sein, und Benzyloxycarbonyl das bevorzugtere sein kann; oder (C&sub1;-C&sub6;)Alkoxycarbonyl, worunter das bevorzugte (C&sub1;-C&sub4;)Alkoxycarbonyl sein kann, und die bevorzugteren Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl sein können.
- Geeignetes "Alkylen" kann solches sein mit 1 bis 12 Kohlenstoffatom(en) wie Methylen, Ethylen, Trimethylen, Tetramethylen, Pentamethylen, Hexamethylen, Heptamethylen, Octamethylen, Nonamethylen, Decamethylen, Undecamethylen, Dodecamethylen, worunter das bevorzugte (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)Alkylen sein kann, und bevorzugtere Methylen, Ethylen, Trimethylen, Tetramethylen, Pentamethylen oder Heptamethylen sein können.
- Dieses "Alkylen" kann 1 bis 3 geeignete Substituenten(en) aufweisen wie Amino, "geschütztes Amino".
- Hinsichtlich der Schutzgruppen in genannten "geschütztem Amino" kann zu denjenigen verwiesen werden, die für "geschütztes Amidino" beispielhaft genannt wurden.
- Das bevorzugte Beispiel von "geschütztem Amino" kann (C&sub1;- C&sub6;)Alkanoylamino oder (C&sub1;-C&sub6;)Alkoxycarbonylamino sein, worunter (C&sub1;-C&sub4;)Alkanoylamino der (C&sub1;-C&sub4;)Alkoxycarbonylamino bevorzugter sein kann, und Acetylamino oder t-Butoxycarbonylamino am meisten bevorzugt sein kann.
- Geeignetes "(C&sub1;-C&sub6;)Alkylen" kann Methylen, Ethylen, Trimethylen, Tetramethylen, Pentamethylen, Hexamethylen einschließen, worunter (C&sub1;-C&sub4;)Alkylen bevorzugt sein kann, und Methylen oder Trimethylen bevorzugter sind.
- Dieses "(C&sub1;-C&sub6;)Alkylen" kann 1 bis 3 Sübstituent(en) aufweisen wie das zuvor genannte (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl; Phenyl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, das 1 bis 3 geeignete Substituent(en) aufweisen kann, das später erläutert wird; Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl (z. B. Hydroxymethyl, 1- Hydroxyethyl, 2-Hydroxyethyl, 3-Hydroxypropyl, 2-Hydroxybutyl, 1,1-Dimethyl-2-hydroxyethyl, 5-Hydroxypentyl, 6-Hydroxyhexyl); geschütztes Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, das später erläutert wird; [Cyclo (C&sub5;-C&sub6;)alkyl]-(C&sub1;-C&sub6;)alkyl (z. B. Cyclohexylmethyl, 2- Cyclopentylethyl, 1-Cyclohexylethyl, 3-Cyclopentylpropyl, 2- Cyclohexylbutyl, 6-Cyclohexylhexyl); heterocyclisches (C&sub1;-C&sub6;)- Alkyl, das später erläutert wird.
- Geeignetes "Phenyl(C&sub1;-C&sub6;) alkyl" an "(C&sub1;-C&sub6;)alkylen", wie zuvor erwähnt, kann einschließen: Mono-(oder Di- oder Tri-)- phenyl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl wie Benzyl, Phenethyl, 2-Phenylpropyl, 4- Phenylbutyl, 1,1-Dimethyl-2-phenylethyl, 5-Phenylpentyl, 6- Phenylhexyl, Diphenylmethyl, 1,2-Diphenylethyl, Trityl, 1,2,3- Triphenylpropyl, worunter das Phenyl (C&sub1;-C&sub4;)alkyl bevorzugt sein kann, und Benzyl am meisten bevorzugt sein kann.
- Dieses "(C&sub1;-C&sub6;)Alkyl" kann 1 bis 3 geeignete Substituent(en) aufweisen wie Hydroxy; geschütztes Hydroxy [z. B. Phenyl(C&sub1;-C&sub6;)- alkyloxy, worin hinsichtlich des "Phenyl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl"-Anteils zu den zuvor erwähnten verwiesen werden kann; Acyloxy, worin hinsichtlich des "Acyl"-Anteils zu den zuvor erwähnten verwiesen werden kann; (C&sub1;-C&sub6;)Alkoxy (z. B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, t-Butoxy, Pentyloxy, Hexyloxy); worunter Hydroxy, Phenyl (C&sub1;-C&sub4;)alkyloxy oder (C&sub1;-C&sub4;)Alkoxy bevorzugt sein können, und Hydroxy, Benzyloxy, Methoxy oder Ethoxy bevorzugter sein können.
- Geeignetes "geschütztes Hydroxy (C&sub1;-C&sub6;)alkyl" kann einschließen: Phenyl (C&sub1;-C&sub6;)alkyloxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, Acyloxy(C&sub1;-C&sub6;)- alkyl, worin hinsichtlich des "Phenyl (C&sub1;-C&sub6;)alkyl"-Anteils, "Acyl"-Anteils und "(C&sub1;-C&sub6;)Alkyl"-Anteils zu den zuvor erläuterten verwiesen werden kann.
- Das bevorzugte "geschützte Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl" kann Phenyl(C&sub1;-C&sub4;)alkyloxy(C&sub1;-C&sub4;)alkyl sein, und das bevorzugtere kann Benzyloxymethyl oder 1-Benzyloxyethyl sein.
- Geeigneter "Heterocyclus-Anteil" in "heterocyclischem (C&sub1;- C&sub6;)Alkyl" bedeutet, gesättigte oder ungesättigte, monocyclische oder polycyclische heterocyclische Gruppen, die mindestens ein Heteroatom wie Sauerstoff-, Schwefel- und Stickstoffatom enthalten. Besonders bevorzugte heterocyclische Gruppen können solche heterocyclische Gruppe sein wie:
- ungesättigte 3- bis 8- gliedrige heteromonocyclische Gruppen, die 1 bis 4 Stickstoffatom(e) enthalten, zum Beispiel, Pyrrolyl, Pyrrolinyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyridyl und sein N- Oxid, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Triazolyl (z. B. 4H- 1,2,4-Triazolyl, 1H-1,2,3-Triazolyl, 2H-1,2,3-Triazolyl), Tetrazolyl (z. B. 1H-Tetrazolyl, 2H-Tetrazolyl), Dihydrotriazinyl (z. B. 4,5-Dihydro-1,2,4-triazinyl, 2,5-Dihydro-1,2,4-triazinyl);
- ungesättigte 3 bis 8 gliedrige heteromonocyclische Gruppen, die 1 bis 2 Sauerstoffatom(e) und 1 bis 3 Stickstoffatom(e) enthalten, zum Beispiel Oxazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, (z. B. 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, 1,2,5-Oxadiazolyl);
- ungesättigte 3 bis 8 gliedrige heteromonocyclische Gruppen, die 1 bis 2 Schwefelatom(e) enthalten und 1 bis 3 Stickstoffatom(e) enthalten, zum Beispiel 1,3-Thiazolyl, 1,2-Thiazolyl, Thiazolinyl, Thiadiazolyl (z. B. 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,3,4- Thiadiazolyl, 1,2,5-Thiadiazolyl, 1,2,3-Thiadiazolyl).
- Bevorzugter "Heterocyclus"-Anteil kann eine ungesättigte 3- bis 8-gliedrige heteromonocyclische Gruppe mit 1 bis 4 Stickstoffatom(e) sein, und am meisten bevorzugt kann Pyridyl sein.
- Unter den geeigneten Substituent(en) an "(C&sub1;-C&sub6;)Alkylen" können bevorzugt sein: (C&sub1;-C&sub4;)Alkyl; Phenyl (C&sub1;-C&sub4;)alkyl, das 1 bis 3 Hydroxy aufweisen kann, Phenyl (C&sub1;-C&sub4;)alkoxy oder (C&sub1;-C&sub4;)- Alkoxy; Hydroxy (C&sub1;-C&sub4;)alkyl; Phenyl (C&sub1;-C&sub4;)alkyloxy(C&sub1;-C&sub4;)alkyl; Cyclo(C&sub5;-C&sub6;)alkyl (C&sub1;-C&sub4;)alkyl; oder Pyridyl (C&sub1;-C&sub4;)alkyl; und bevorzugter können Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, 1- Methylpropyl, 2-Methylpropyl, t-Butyl, Benzyl, (4-Hydroxyphenyl)methyl, (4-Benzyloxyphenyl)methyl, (4-Methoxyphenyl)methyl, (4- Ethoxyphenyl)methyl, Hydroxymethyl, 1-Hydroxyethyl, Benzyloxymethyl, 1-Benzyloxyethyl, Cyclohexylmethyl, oder 2-Pyridylmethyl sein.
- Der Ausdruck "(Hydroxy)phenyl (C&sub1;-C&sub6;)alkyl" bedeutet Phenyl (C&sub1;-C&sub6;)alkyl, das Hydroxy aufweist.
- Der Ausdruck "(geschütztes Hydroxy)phenyl (C&sub1;-C&sub6;)alkyl" bedeutet Phenyl (C&sub1;-C&sub6;)alkyl, das geschütztes Hydroxy aufweist.
- Die Verfahren zur Herstellung der Zielverbindung der vorliegenden Erfindung werden im folgenden detailliert erläutert.
- Die Zielverbindung (I) oder ein Salz davon kann hergestellt werden durch Reagieren der Verbindung (II) oder deren reaktives Derivat an der Carboxygruppe oder eines Salzes davon mit einer Verbindung (III) oder deren reaktives Derivat an der Aminogruppe oder einem Salz davon.
- Geeignetes reaktives Derivat einer Carboxygruppe der Verbindung (II) kann einschließen: ein Säurehalogenid, ein Säureanhydrid, ein aktiviertes Amid, ein aktivierter Ester. Geeignete Beispiele der reaktiven Derivate können Säurechloride; ein Säureazid; ein gemischtes Säureanhydrid mit einer Säure sein wie substituierte Phosphorsäure [z. B. Dialkylphosphorsäure, Phenylphosphorsäure, Diphenylphosphorsäure, Dibenzylphosphorsäure, halogenierte Phosphorsäure], dialkylphosphorige Säure, schweflige Säure, Thioschwefelsäure, Schwefelsäure, Sulfonsäure [z. B. Methylsulfonsäure], aliphatische Carbonsäure [z. B. Essigsäure, Propionsäure, Butansäure, Isobutansäure, Pivalinsäure, Pentansäure, Isopentansäure, 2-Ethylbutansäure, Trichloressigsäure; oder aromatische Carbonsäuren [z. B. Benzoesäure]; ein syrninetrisches Säureanhydrid; ein aktiviertes Amid mit Imidazol, 4- sübstituiertem Imidazol, Dimethylpyrazol, Triazol, Tetrazol oder 1-Hydroxy-1H-benzotriazol; oder ein aktivierter Ester [z. B. Cyanomethylester, Methoxymethylester, Dimethyliminomethyl- [(CH3)&sub2;N=CH-]-ester, Vinylester, Propargylester, p-Nitrophenylester, 2,4-Dinitrophenylester, Trichlorphenylester, Pentachlorphenylester, Mesylphenylester, Phenylazophenylester, Phenylthioester, p-Nitrophenylthioester, p-Cresylthioester, Carboxymethylthioester, Pyranylester, Pyridylester, Piperidylester, 8- Chinolylthioester; oder ein Ester mit einer N-Hydroxyverbindung [z. B. N,N-Dimethylhydroxylamin, 1-Hydroxy-2-(1H)-pyridon, N- Hydroxysuccinimid, N-Hydroxyphthalimid, 1-Hydroxy-1H-benzotriazol]. Diese reaktiven Derivate können wahlweise ausgewählt werden entsprechend der Art der zu verwendenden Verbindung (II). Hinsichtlich geeigneter Salze der Verbindung (II) und deren reaktiven Derivates kann zu denjenigen verwiesen werden, die für die Verbindung (I) beispielhaft genannt wurden.
- Ein geeignetes reaktives Derivat an der Aminogruppe der Verbindung (III) kann einschließen Imino vom Schiffschen Basentyp oder sein tautomeres Isomer vom Enamin-Typ, gebildet durch die Reaktion der Verbindung (III) mit einer Carbonyl-Verbindung wie einem Aldehyd, Keton; ein Silylderivat, gebildet durch die Reaktion der Verbindung (III) mit einer Silyl-Verbindung wie Bis (trimethylsilyl) acetamid, Mono(trimethylsilyl)acetamid, Bis(trimethylsilyl)harnstoff; ein Derivat, gebildet durch die Reaktion der Verbindung (III) mit Phosphortrichlorid oder Phosgen.
- Hinsichtlich geeigneter Salze der Verbindung (III) und ihrer reaktiven Derivate kann zu denjenigen verwiesen werden, die für die Verbindung (I) beispielhaft genannt wurden.
- Die Reaktion wird gewöhnlich in einem konventionellen Lösungsmittel durchgeführt wie Wasser, Alkohol [z. B. Methanol, Ethanol], Aceton, Dioxan, Acetonitril, Chloroform, Methylenchlorid, Ethylenchlorid, Tetrahydrofuran, Ethylacetat, N,N- Dimethylformamid, Pyridin oder irgendeinem anderen organischen Lösungsmittel, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt. Dieses konventionelle Lösungsmittel kann auch in einer Mischung mit Wasser verwendet werden.
- In dieser Reaktion ist es bevorzugt, wenn die Verbindung (II) in einer freien Säureform oder ihrer Salzform verwendet wird, die Reaktion in Gegenwart eines konventionellen Kondensationsmittels durchzuführen, wie N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid; N-Cyclohexyl-N'-morpholinoethylcarbodiimid; N-Cyclohexyl-N'-(4- diethylaminocyclohexyl)carbodiimid; N,N'-Diethylcarbodiimid, N,N'-Diisopropylcarbodiimid; N-Ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)- carbodiimid; N,N'-Carbonylbis-(2-methylimidazol); Pentamethylenketen-N-cyclohexylimin; Diphenylketen-N-cyclohexylimin, Ethoxyacetylen; 1-Alkoxy-1-chlorethylen; Trialkylphosphit; Ethylpolyphosphat; Isopropylpolyphosphat; Phosphoroxychlorid (Phosphorylchlorid); Phosphortrichlorid; Thionylchlorid; Oxalylchlorid; Halogenameisensäure (C&sub1;-C&sub6;) alkylester [z. B. Chlorameisen säureethylester, Chlorameisensäureisoptopylester]; Triphenylphosphin; 2-Ethyl-7-hydroxybenzisoxazoliumsalz; 2-Ethyl-5-(m- sulfophenyl)isooxazoliumhydroxyd, intramolekulares Salz; 1-(p- Chlorbenzolsulfonyloxy)-6-chlor-1H-benzotriazol; sogenanntes Vilsmeier-Reagenz, hergestellt durch die Reaktion von N,N- Dimethylformamid mit Thionylchlorid, Phosgen, Chlorameisensäuretrichlormethylester, Phosphoroxychlorid, Methansulfonylchlorid.
- Die Reaktion kann auch in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base durchgeführt werden wie Alkalimetallcarbonat, Alkalimetallbicarbonat, Tri(C&sub1;-C&sub6;)alkylamin, Pyridin, N-(C&sub1;-C&sub6;)- Alkylmorpholin, N,N-Di(C&sub1;-C&sub6;) alkylbenzylamin.
- Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Reaktion wird gewöhnlich unter Kühlen bis Erwärmen durchgeführt.
- Die Zielverbindung (Ia) oder ein Salz davon kann hergestellt werden durch Reagieren der Verbindung (IV) oder deren reaktives Derivat an der Carboxygruppe oder einem Salz davon mit der Verbindung (IV) oder deren reaktives Derivat an der Aminogruppe oder einem Salz davon.
- Diese Reaktion kann in ähnlicher Weise durchgeführt werden wie das zuvor erwähnte Verfahren 1 und daher sei hinsichtlich der Reaktionsart und den Reaktionsbedingungen [z. B. reaktives Denvat, Lösungsmittel, Reaktionstemperatur] dieser Reaktion zu den für das Verfahren 1 erläuterten verwiesen.
- Die Zielverbindung (Ic) oder ein Salz davon kann hergestellt werden durch Unterwerfen einer Verbindung (Ib) oder einem Salz davon der Eliminierungsreaktion der Amidinoschutzgruppe.
- Diese Reaktion kann nach einem konventionellen Verfahren durchgeführt werden wie der Hydrolyse und der Reduktion.
- Die Hydrolyse wird bevorzugt in Gegenwart einer Base oder einer Säure einschließlich einer Lewis-Säure durchgeführt. Geeignete Basen können einschließen: anorganische Basen oder organische Basen wie Alkalimetalle [z. B. Natrium, Kalium], Erdalkalmetalle [z. B. Magnesium-Calcium], des Hydroxyd oder Carbonat oder Bicarbonat davon, Trialkylamin [z. B. Trimethylamin, Triethylamin, Picolin, 1,5-Diazabicyclo [4.3.0]non-5-en, 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan, 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en.
- Eine geeignete Säure kann einschließen: eine organische Säure [z. B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure] und eine anorganische Säure [z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff]. Die Eliminierung unter Verwendung einer Lewis-Säure wie einer Trihalogenessigsäure [z. B. Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure] wird bevorzugt in Gegenwart eines Kationen-abfangenden Mittels [z. B. Anisol, Phenol] durchgeführt.
- Die Reaktion wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel durchgeführt wie Wasser, einem Alkohol [Methanol, Ethanol], Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, einer Mischung davon oder irgendeinem anderen Lösungsmittel, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt. Eine flüssige Base oder Säure kann auch als Lösungsmittel verwendet werden.
- Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, und die Reaktion wird gewöhnlich unter Kühlen bis Erwärmen durchgeführt.
- Das für die Eliminierungsreaktion anwendbare Reduktionsverfahren kann die chemische Reduktion und die katalytische Reduktion einschließen.
- Geeignete Reduktionsmittel, die in der chemischen Reduktion anwendbar sind, sind eine Kombination eines Metalls [z. B. Zinn, Zink, Eisen] oder einer metallischen Verbindung [z. B. Chromchlorid, Chromacetat]; und einer organischen oder anorganischen Säure [z. B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Trifluoressigsäure, p-Toluolsulfonsäure, Salzsäure, Bromwasserstoff- Säure].
- Geeignete, in der katalytischen Reduktion zu verwendene Katalysatoren können konventionelle sein wie Platinkatalysatoren [z. B. Platinblech, schwammiges Platin, Platinmohr, kolloidales Platin, Platinoxid, Platindraht, Palladiumkatalysatoren [z. B. schwammiges Palladium, Palladiummohr, Palladium auf Bariumsulfat, Palladium auf Bariumcarbonat; Nickelkatalysatoren [z. B. reduziertes Nickel, Nickeloxid, Raney-Nickel; Cobaltkatalysatoren [z. B. reduziertes Cobalt, Raney-Cobalt], Eisenkatalysatoren [z. B. reduziertes Eisen, Raney-Eisen; Kupferkatalysatoren [z. B. reduziertes Kupfer, Raney-Kupfer, Ullmann-Kupfer].
- Die Reduktion wird gewöhnlich in einem konventionellen Lösungsmittel durchgeführt, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt wie Wasser, Methanol, Ethanol, Propanol, N,N-Dimethylformamid oder einer Mischung davon. Zusätzlich können, im Falle, daß die obigen in der chemischen Reduktion zu verwendenen Säuren flüssig sind, diese auch als Lösungsmittel verwendet werden. Weiter kann ein in der katalytischen Reduktion anwendbares geeignetes Lösungsmittel, das oben erwähnte Lösungsmittel sein und andere konventionelle Lösungsmittel wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran oder eine Mischung davon.
- Die Reaktionstemperatur dieser Reaktion ist nicht kritisch und die Reaktion wird gewöhnlich unter Kühlen bis Erwärmen durchgeführt.
- Die vorliegende Erfindung schließt in ihrem Umfang auch den Fall ein, daß geschütztes Carboxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl an R² in Carboxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl überführt wird, den Fall, daß geschütztes Carboxy in
- R in Carboxy überführt wird, und den Fall, daß (C&sub1;-C&sub6;)Alkylen mit geschützten Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl oder (C&sub1;-C&sub6;)Alkylen mit (geschütztem Hydroxy)phenyl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl in A³ in (C&sub1;-C&sub6;)Alkylen mit Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl oder (C&sub1;-C&sub6;)Alkylen mit (Hydroxy)phenyl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl überführt wird.
- Die Zielverbindung (Ie) oder ein Salz davon kann hergestellt werden durch Unterwerfen einer Verbindung (Id) oder einem Salz davon der Eliminierungsreaktion der Carboxyschutzgruppe.
- Diese Reaktion kann in ähnlicher Weise durchgeführt werden wie Verfahren 3, das unten erwähnt ist, und daher sei hinsichtlich der Reaktionsart und der Reaktionsbedingungen [z. B. Basen, Säuren, Katalysatoren, Lösungsmittel, Reaktionstemperatur]; dieser Reaktion zu denjenigen verwiesen; die für Verfahren 3 erläutert wurden.
- Die vorliegende Erfindung schließt in dem Umfang auch den Fall ein, daß Aryl [z. B. Phenyl, Naphthyl oder Anthryl] mit geschützten Amidino in R¹ in Aryl [z. B. Phenyl, Naphthyl oder Anthryl] mit Amidino überführt wird, den Fall, daß geschütztes Carboxy in R³ in Carboxy überführt wird, und den Fall, daß (C&sub1;- C&sub6;)Alkylen mit geschütztem Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl oder (C&sub1;-C&sub6;)- Alkylen mit (geschützten Hydroxy)-phenyl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl in A³ in (C&sub1;-C&sub6;)Alkylen mit Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl oder (C&sub1;-C&sub6;)Alkylen mit (Hydroxy)phenyl (C&sub1;-C&sub6;) alkyl überführt wird.
- Die Zielverbindung (Ig) oder ein Salz davon kann hergestellt werden durch Unterwerfen einer Verbindung (If) oder einem Salz davon der Eliminierungsreaktion der Hydroxyschutzgruppe.
- Diese Reaktion kann in ähnlicher Weise durchgeführt werden wie das zuvor erwähnte Verfahren (III), und daher sei hinsichtlich der Reaktionsbedingung und der Reaktionsart zu denjenigen verwiesen, die für das Verfahren 3 erläutert wurden.
- Die vorliegende Erfindung schließt in ihrem Umfang auch den Fall ein, daß Aryl [z. B. Phenyl, Naphthyl oder Anthryl] mit geschütztem Amidino in R¹ in Aryl [z. B. Phenyl, Naphthyl oder Anthryl] mit Amidino überführt wird, den Fall, daß geschütztes Carboxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl in R² in Carboxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl überführt wird, und den Fall, daß geschütztes Carboxy in R³ in Carboxy überführt wird.
- Die Zielverbindung (Ii) oder ein Salz davon kann hergestellt werden durch Unterwerfen einer Verbindung (Ih) oder eines Salzes davon der Eliminierungsreaktion der Carboxyschutzgruppe.
- Diese Reaktion kann in ähnlicher Weise durchgeführt werden wie das zuvor erwähnte Verfahren 3 und da sei hinsichtlich der Reaktionsart und der Reaktionsbedingungen [z. B. Basen, Säuren, Katalysatoren, Lösungsmittel, Reaktionstemperätur] dieser Reaktion zu denjenigen verwiesen, die für das Verfahren 3 erläutert wurden.
- Die vorliegende Erfindung schließt auch in ihrem Umfang den Fall ein, daß Aryl [z. B. Phenyl, Naphthyl oder Anthryl] mit geschütztem Amidino in R¹ in Aryl [z. B. Phenyl, Naphthyl oder Anthryl] mit Amidino überführt wird, den Fall, daß geschütztes Carboxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl in R² in Carboxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl überführt wird, und den Fall, daß (C&sub1;-C&sub6;)Alkylen mit geschütztem Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl oder (C&sub1;-C&sub6;)Alkylen mit (geschütztem Hydroxy)-phenyl(C&sub1;- C&sub6;)alkyl in A in (C&sub1;-CE)Alkylen mit Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl oder (C&sub1;- C&sub6;)Alkylen mit (Hydroxy)phenyl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl überführt wird.
- Die Zielverbindung (Ij) oder ein Salz davon kann hergestellt werden durch Unterwerfen einer Verbindung (VI) oder eines Salzes davon der Umwandlungsreaktion der Thiocarbamoylgruppe in die Amidinogruppe.
- Hinsichtlich geeigneter Salze der Verbindung (Ij) und (VI) kann zu denjenigen verwiesen werden, die für die Verbindung (I) beispielhaft genannt wurden.
- Diese Reaktion kann durchgeführt werden durch Reagieren der Verbindung (VI) oder eines Salzes davon mit einem Alkylierungsittel wie einem Alkylhalogenid (z. B. Methyliodid, Ethylbromid) n einem geeigneten Lösungsmittel wie Aceton, Dioxan, Tetrahyorofuran, bei Raumtemperatur, unter Erwärmen oder Erhitzen und anschließendem Reagieren des resultierenden Zwischenproduktes mit oder ohne Isolierung mit Ammoniak oder seinen Derivaten wie Ammoniumacetat, Ammoniumhalogenid (z. B. Ammoniumchlorid) in einem geeigneten Lösungsmittel wie einem Alkohol [z. B. Methanol, Ethanol), N,N-Dimethylformamid unter Erwärmen bis Erhitzen.
- Wenn die durch die obigen Verfahren erhaltene Zielverbindung (I) in freier Form vorliegt, kann sie in konventioneller Weise in ihr Salz überführt werden. Auf der anderen Seite kann die Zielverbindung (I), die in der Salzform erhalten wird, in ihre freie Form oder eine andere Salzform ebenso in konventioneller Weise überführt werden.
- Es soll darauf hingewiesen werden, daß die Zielverbindung (I) infolge ihrer asymmetrischen Kohlenstoffatom(e) Stereoisomere einschließt.
- Um die Nützlichkeit der Zielverbindung (I) zu zeigen, werden im folgenden pharmakologische Testdaten der repräsentativen Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung gezeigt.
- (1) Die Zielverbindung (7) des Beispiels 7
- Thrombozytenreiches Plasma (PRP), das 3 x 10&sup8; Thrombozyten/ml enthielt, wurde aus menschlichem Blut hergestellt. Zu 225 µl des RP, wurden 25 µl der Arzneimittellösung+ gegeben und dann für 2 Minuten bei 37 ºC gerührt. Zu der Lösung wurden 5 µl ADP (Final 2,5 µM) als Aggregationsinduktionsmittel gegeben. Die Aggregation wurde gemessen unter Verwendung eines Aggregometers (NKK HEMA- TRACER 1). Die Aktivität des Inhibitors (Testverbindung) wurde als IC&sub5;&sub0;-Wert, das heißt, die Dosis, die erforderlich ist, um die Thrombozytenaggregationsantwort um 50 % zu inhibieren, ausgedrückt.
- Arzneimittellösung* --- Testverbindung wurde in Dimethylsulfoxyd gelöst.
- Testverbindung IC&sub5;&sub0; (M)
- (1) 1,0 x 10&supmin;&sup7;
- Die gleiche Verbindung (I) wie in Test 1 wurde verwendet.
- Gewaschene menschliche Thrombozyten wurden aus thrombozytenreichem Plasma durch Gelfiltration hergestellt. Die gewaschenen Thrombozyten wurden mit 20 µm ADP für 10 Minuten aktiviert und dann für 30 Minuten mit 0,8 %igem Paraformaldehyd fixiert. Die Thrombozyten wurden dann durch Zentrifugation gewaschen und in HEPES-Tyrode-Puffer suspendiert, der 2 mM CaCl&sub2; und 1 mM MgCl&sub2; enthielt.
- 350 µl Thrombozyten wurden bei einer endgültigen Konzentration von 2 x 10&sup8;/ml mit 100 µg/ml ¹²&sup5;I-Fibrinogen und der Testverbindung inkubiert. Die Reaktion wurde für 30 Minuten bei Raumtemperatur gelassen. 3 Aliguote von 100 µl wurden dann auf 20-%ige Sucrose geschichtet, und die Thrombozyten wurden durch zentrifugation bei 10000 upm für 5 Minuten pelletisiert. Die Pellets wurden durch Abschneiden der Spitze des Röhrchens mit einem Messer gewonnen und mit einem Gammazähler ausgezählt.
- Die spezifische Bindung wurde berechnet durch Sübtraktion der Bindung in Gegenwart eines 50-fachen Überschusses von nicht gekennzeichnetem Fibrinogen. Das Ergebnis wurde ausgedrückt als IC&sub5;&sub0;-Wert, das heißt, die Dosis, die erforderlich war, um 50 % der Bindung zu inhibieren.
- Testverbindung IC&sub5;&sub0;
- (1) 2,8 x 10&supmin;&sup8;
- (1) Die Zielverbindung (13) des Beispiels 13
- Männliche Hartley-Meerschweinchen (500-800 g) wurden mit Urethan (1,25 g/kg i.p.) anästhesiert. Die Karotidartene und die Zervikalvene wurden nach einem Mittellinienzervikalschnitt vorsichtig freigelegt. In die Vene wurde eine Kanüle mit einem Polyethylenkatheter (PESO; Becton Dikinson, U.S.A.) für die Injektion und die Infusion des Arzneimittels eingeführt. Eine Puls-Dopplar-Fließsonde wurde in der Nähe der Carotidarterie angeordnet, um die Blutfließgeschwindigkeit aufzuzeichnen und die Thrombusbildung und die Thrombolyse zu beobachten. Eine Karotidarterienthrombose wurde durch das FeCl&sub3;-Verfahren wie folgt induziert;
- -- Ein Quadrat (1 mm x 1 mm) eines ADVANTEC No. 2- Filterpapiers, das in 20 %iges FeCl&sub3; eingetaucht worden war, wurde in der Karotidartene angeordnet, die sich durch einen Thrombus verschloß.
- Wenn die Blutfließgeschwindigkeit auf 0 fiel, wurde das Filterpapier aus dem Gefäß entfernt, und die Karotidartene wurde mit Salzlösung mehr als 4 mal gewaschen. Die Testverbindung oder die Salzlösung wurde 3 Minuten nach dem Waschen injiziert und 3 Minuten später wurde r-TPA [Actilyse (Warenzeichen); Boehringer Ingelheim Ltd.] für 60 Minuten infundiert.
- Die Tiere wurden in die folgenden Gruppen eingeteilt;
- Gruppe 1 (5 Tiere): Salzlösung und r-TPA Dei 0,30 mg/kg i.v. Bolus + 1,0 mg/kg/Stunde i.v. Infusion
- Gruppe 2 (5 Tiere): Testverbindung bei 0,32 mg/kg i.v. Bolus und r-TPA bei 0,30 mg/kg i.v. Bolus + 1,0 mg/kg/Stunde i.v. Infusion.
- Die Reperfusion wurde definiert als 50-%ige Wiederherstellung der Karotidarterienblutfließgeschwindigkeit verglichen mit dem Anfangswert.
- Der Blutfluß wurde für 90 Minuten aufgezeichnet.
- Die Anzahl der Tiere in jeder Gruppe, in denen die Reperfusion beobachtet wurde, war wie folgt.
- Die pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann in Form eines pharmazeutischen Präparates, zum Beispiel, in fester, halbfester oder flüssiger Form verwendet werden, das die Zielverbindung (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon als aktiven Bestandteil in Zusammenmischung mit einem organischen oder anorganischen Träger oder Exzipienten enthält, der für die rektale, Lungen-(nasale oder bukkale Inhalation), nasale, okkulare, externale (topische), orale oder parenterale (einschließlich subkutaner, intravenöser und intramuskulärer) Verabreichung oder Insufflation geeignet ist.
- Der aktive Bestandteil kann zum Beispiel mit einem üblichen nichtgiftigen, pharmazeutisch verträglichen Träger für Tabletten, Pellets, Pastillen, Kapseln, Zäpfchen, Cremes, Salben, Aerosole, Pulver für die Insufflation, Lösungen, Emulsionen, Suspensionen und irgendeiner anderen zur Verwendung geeigneten Form vermischt werden. Ferner können, falls nötig, zusätzlich Hilfs-, Stabilisierungs-, Verdickungs- und Färbe-Mittel und Parfüms verwendet werden.
- Die Zielverbindung (I) oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon sind in der pharmazeutischen Zusammensetzung in einer zur Einstellung der gewünschten Wirkung auf das Verfahren oder den Zustand der Erkrankung ausreichenden Menge enthalten.
- Die pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann in auf diesem Gebiet der Technik konventioneller Weise hergestellt werden. Falls nötig, kann eine auf diesem Gebiet der Technik allgemein verwendete Technik zur Verbesserung der Bioverfügbarkeit des Arzneimittels auf die pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung angewendet werden. Für die Verabreichung der Zusammensetzung an Menschen oder Tiere ist es bevorzugt, sie durch intravenöse (einschließlich i.v. Infusion), intramuskuläre, pulmonäre oder orale Verabreichung oder Insufflation einschließlich Aerosole aus abgemessenen Dosierungs-Inhalatoren, Zerstäubern oder Trockenpulverinhalatoren anzuwenden.
- Während die Dosierung der therapeutisch wirksamen Menge der Zielverbindung (I) variiert und auch abhängt vom Alter und dem Zustand jedes einzelnen zu behandelnden Patienten, wird im Falle der intravenösen Verabreichung eine tägliche Dosis von 0,001-100 mg der Zielverbindung (I) pro kg Gewicht eines Menschen oder eines Tieres, im Falle der intramuskulären Verabreichung eine tägliche Dosis von 0,001-100 mgder Zielverbindung (I) pro kg Gewicht eines Menschen oder eines Tieres, im Falle der oralen Verabreichung eine tägliche Dosis von 0,001-200 mg der Zielverbindung (I) pro kg Gewicht eines Menschen oder eines Tieres im allgemeinen für die Prävention und/oder Behandlung der zuvor erwähnten Erkrankungen bei Menschen oder Tieren verabreicht.
- Die folgenden Präparate und Beispiele sind nur zum Zwecke der Illustration der vorliegenden Erfindung in größeren Detail gegeben.
- Eine Mischung von 4-Cyanophenyl (5,96 g), 5-Bromvaleriansäureethylester (11,5 g), Kaliumcarbonat (7,6 g) in N,N-Dimethylformamid (60 ml) wurde bei Raumtemperatur für 14 Stunden gerührt.
- Die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen und die resultierende Mischung mit Ethylacetat extrahiert. Die Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat, Wasser und einer wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach der Filtration wurde das Filtrat im Vakuum eingedampft, und der resultierende Niederschlag wurde mit Diethylether gewaschen, um 5-(4- cyanophenoxy)valeriansäureethylester (11,21 g) zu ergeben.
- Smp: 55-57 ºC
- IR (Nujol) : 2200, 1725, 1600, 1500 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.18 (3H, t, J=7Hz), 1.4-1.88 (4H, m), 2.37 (2H, t, J=7Hz.), 3.8-4.13 (4H, m), 7.1 (2H, d, J=8.9Hz), 7.76 (2H, d, J=8.9 Hz)
- Masse (M/Z) : 247 (M&spplus;)
- Die folgenden Verbindungen (Präparate 2 und 3) wurden in annlicher Weise erhalten wie Präparat 1.
- Smp: 56-57 ºC
- IR (Nujol) : 2220, 1735, 1610, 1510
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.18 (3H, t, J=4.7Hz), 2.00 (2H, m), 2.47 (2H, t, J=4.8Hz), 4.07 (4H, m), 7.09 (2H, d, J=4.6Hz), 7.76 (2H, d, J=4.6Hz)
- Masse (M/Z) : 233 (M&spplus;)
- Smp.: 45-46 ºC
- IR (Nujol) : 2220, 1720, 1590, 1565 cm&supmin;¹
- NMR DMSO-d&sub6;, δ) : 1.18 (3H, t, J=7.1Hz), 1.3-1.83 (6H, m), 2.31 (2H, t, J=7.1Hz), 3.9-4.2 (4H, m), 7.09 (2H, d, J=8.9Hz), 7.75 (2H, d, J=8.9Hz)
- Masse (M/Z) 261 (M&spplus;)
- In eine Lösung von 5-(4-Cyanophenoxy)valeriansäureethylester (24,7 g) in Ethanol (250 ml) wurde Chlorwasserstoff unter Kühlung mit Eiswasser für 4 Stunden eingeleitet. Nachdem die Vervollständigung der Reaktion durch Dünnschichtchromatographie überprüft worden war, wurde Stickstoff bei Raumtemperatur eingeleitet, und die resultierende Mischung wurde im Vakuum eingedampft, und der resultierende Niederschlag wurde mit Diethylether gewaschen, um 5-[4-{1-(Ethoxy)iminomethyl}phenoxy]valeriansäureethylester-hydrochlorid (28,26 g) zu ergeben.
- Smp.: 100 ºC (Zers.)
- IR (Nujol) : 1720, 1635, 1600 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.18 (3H, t, J=7.1Hz), 1.47 (3H, t, J=7Hz), 1.5-1.9 (4H, m), 2.38 (2H, t, J=7.1Hz), 4.05 (2H, q, J=7.1Hz), 4.12 (2H, t, J=5.8Hz), 4.61 (2H, q, J=7Hz), 7.16 (2H, d, J=9Hz), 8.14 (2H, d, J=9Hz), 11.54 (1H, br s)
- Masse (M/Z) : 293 (M&spplus; frei)
- Die folgenden Verbindungen (Präparate 5 und 6) wurden in ähnlicher Weise erhalten wie Präparat 4.
- Smp.: 102-104 ºC
- IR (Nujol) : 3420, 1735, 1610 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.18 (3H, t, J=4.7Hz), 1.47 (3H, t, J=4.6Hz), 2.01 (2H, m), 2.48 (2H, t, J=4.8Hz), 4.09 (4H, m), 4.60 (2H, q, J=4.6Hz), 7.16 (2H, d, J=4.6Hz), 8.15 (2H, d, J=4.6Hz)
- 6-[4-{1-(Ethoxy)iminomethyl}phenoxy]hexansäure-hydrochlorid
- Smp.: 107 ºC (Zers.)
- IR (Nujol) : 1720, 1600, 1580, 1510 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.17 (3H, t, J=7.1Hz), 1.3-1.84 (6H, m), 1.47 (3H, t, J=7Hz), 2.31 (2H, t, J=7.1Hz), 3.92-4.2 (4H, m), 4.61 (2H, q, J=7Hz), 7.16 (2H, d, J=9Hz), 8.14 (2H, d, J=9Hz), 11.54 (1H, br s)
- Masse (M/Z) : 307 (M&spplus; frei)
- Eine Mischung von 5-[4-{1-(Ethoxy)iminomethyl}phenoxyvaleriansäureethylester-hydrochlorid (28,2 g), Ammoniumchlorid (4,8 g), eine ethanolische Lösung von Ammoniak (42 ml) in Ethanol (300 ml) wurde gerührt und für 15 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Mischung filtriert und das Filtrat in Vakuum eingedampft, und der resultierende Niederschlag wurde mit Diethylether gewaschen, um 5-(4-Amidinophenoxy)valeriansäureethylester-hydrochlorid (27,28 g) zu ergeben.
- Smp.: 150-155 ºC (Zers.)
- IR (Nujol) : 3350, 1710, 1660, 1490 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.18 (3H, t, J=7.1Hz), 1.5-1.85 (4H, m), 2.38 (2H, t, J=7.1Hz), 4.05 (2H, q, J=7.1Hz), 4.1 (2H, t, J=5.8Hz), 7.15 (2H, d, J=8.9Hz), 7.85 (2H, d, J=8.9Hz), 8.65 (4H, br)
- Masse (M/Z) : 264 (M&spplus; frei)
- Die folgenden Verbindungen (Präparate 8 und 9) wurden in ähnlicher Weise erhalten wie in Präparat 7.
- Smp.: 81-84 ºC (Zers.)
- IR (Nujol) : 3420, 3250, 3100, 1720, 1670, 1600 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.18 (3H, t, J=7.1Hz), 1.9-2.1 (2H, m), 2.47 (2H, t, J=7.3Hz), 3.95-4.23 (4H, m), 7.14 (2H, d, J=8.9Hz), 7.88 (2H, d, J=8.9Hz), 8.93 (4H, br s)
- Masse (M/Z) : 250 (M&spplus; frei)
- Smp.: 135 ºC (Zers.)
- IR (Nujol) : 3420, 3260, 3100, 1720, 1660, 1600 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.17 (3H, t, J=7.1Hz), 1.31-1.85 (6H, m), 2.32 (2H, t, J=7.1Hz), 3.95-4.2 (4H, m), 7.14 (2H, d, J=8.9Hz), 7.89 (2H, d, J=8.9Hz), 8.69 (4H, br)
- Masse (M/Z) : 278 (M&spplus; frei)
- Zu einer Mischung von 5-(4-Amidinophenoxy)valeriansäureethylester-hydrochlorid (14,6 g) in einer Mischung von Tetrahydrofuran (150 ml) und 1N Natriumhydroxydlösung wurde Benzyloxycarbonylchlorid (10,4 ml) unter Kühlung mit Eiswasser für 1 Stunde gegeben. Die Mischung wurde für 2 Stunden bei 10 ºC gerührt, wobei der pH mit 1 N-Natriumhydroxydlösung bei 10 gehalten wurde. Die Reaktionsmischung wurde in Ethylacetat (300 ml) gegossen, und die abgetrennte organische Schicht wurde mit einer wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtration wurde das Filtrat im Vakuum eingedampft und der resultierende Niederschlag wurde mit Diethylether gewaschen, um 5-[4-(N-Benzylcarbonylamidino)phenoxy]valeriansäureethylester (17,48 mg) zu ergeben.
- Smp.: 88-90 ºC
- IR (Nujol) : 3420, 3280, 1715, 1660, 1590, 1560 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.17 (3H, t, J=7.1Hz), 1.55-1.85 (4H, m), 2.37 (2H, t, J=7Hz), 4.04 (2H, q, J=7Hz), 4.05 (2H, t, J=5.8Hz), 5.1 (2H, s), 7.0 (2H, d, J=8.9Hz), 7.24-7.46 (5H, m), 7.98 (2H, d, J=8.9Hz), 9.11(2H, br s)
- Masse (M/Z) : 398 (M&spplus;)
- Die folgenden Verbindungen (Präparate 11 und 12) wurden in ähnlicher Weise erhalten wie Präparat 10.
- Smp.: 110 ºC-112 ºC
- IR (Nujol) : 3430, 3290, 1720, 1655, 1595, 1565 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.18 (3H, t, J=7.1Hz), 1.84-2.1 (2H, m), 2.46 (2H, t, J=7.1Hz), 3.9-4.19 (4H, m), 5.12 (2H, s), 7.01 (2H, d, J=8.9Hz), 7.23-7.5 (5H, m), 7.97 (2H, d, J=8.9Hz), 9.31 (2H, br s)
- Masse (M/Z) 384 (M&spplus;)
- Smp.: 96-99 ºC
- IR (Nujol) : 3430, 3300, 1725, 1660, 1600, 1570, 1490 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.17 (3H, t, J=7.1Hz), 1.3-1.84 (6H, m), 2.31 (2H, t, J=7.1Hz), 3.92-4.16 (4H, m), 5.1 (2H, s), 7.0 (2H, d, J=8.9Hz), 7.25-7.5 (5H, m), 7.99 (2H, d, J=8.9Hz), 9.12 (2H, br s)
- Masse (M/Z) : 412 (M&spplus;)
- Eine Mischung von 5-[4-(N-Benzyloxycarbonylamidino)phenyoxy]valeriansäureethylester (17,4 g) in 10 %iger Salzsäure (150 ml) und Essigsäure (100 ml) wurde bei 50 ºC für 1,5 Stunden gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung mit 4 N Natriumhydroxydlösung auf pH = 4,0 eingestellt. Der resultierende Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, um 5-[4-(N-Benzyloxycarbonylamidino)phenoxy]valeriansäure (14,87 g) zu ergeben.
- Smp.: 103 ºC (Zers.)
- IR (Nujol) : 3300, 1735, 1640, 1600, 1560, 1510 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.53-1.85 (4H, m), 2.29. (2H, t, J=7.2Hz), 4.06 (2H, t, J=5.8Hz), 5.16 (2H, s), 7.04 (2H, d, J=8.9Hz), 7.3-7.5 (5H, m), 7.95 (2H, d, J=8.9Hz), 9.54 (1H, br), 12.07 (1H, br)
- Masse (M/Z) : 370 (M&spplus;)
- Die folgenden Verbindungen (Präparate 14 und 15) wurden in ähnlicher Weise erhalten wie Präparat 13.
- Smp.: 110 ºC (Zers.)
- IR (Nujol) : 3280, 1730, 1630, 1600, 1565, 1500 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.83-2.14.(2H, m), 2.39 (2H, t, J=7.3Hz), 4.06 (2H, t, J=6.4Hz), 5.10 (2H, s), 7.01 (2H, d, J=8.9Hz); 7.2-7.5 (5H, m), 7.98 (2H, d, J=8.9Hz), 9.08 (1H, br s), 12.08 (1H, br s)
- Smp.: 143 ºC (Zers.)
- IR (Nujol) : 1730, 1600, 1560 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.3-1.8 (6H, m), 2.24 (2H, t, J=7Hz), 4.03 (2H, t, J=6.4Hz), 5.11 (2H, s), 7.0 (2H, d, J=8.9Hz), 7.2-7.55 (5H, m), 7.98 (2H, d, J=8.9Hz), 9.22 (1H, br), 12.02 (1H, br)
- Die Formeln der Ausgangsverbindungen und der Zielverbindungen in den folgenden Beispielen werden wie folgt gezeigt.
- In den oben erwähnten Formeln bedeutet Am(Z) N-Benzyloxycarbonylamidino, Am bedeutet Amidino, Asp bedeutet L-Asparaginsäure, Val bedeuet L-Valin, Sar bedeutet Sarcosin, Leu bedeutet L-Leucin, Bzl bedeutet Benzyl und tBu bedeutet t-Butyl.
- Zu einer Mischung von 5-[4-(N-Benzyloxycarbonylamidino)phenoxyvaleriansäure (0,5 g), der Ausgangsverbindung (1) (0,61 g) und 1-Hydroxy-1H-benzotriazol (0,21 g) in N,N-Dimethylformamid (5 ml) wurde 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid (0,25 ml) gegeben, und bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in eine Mischung von Wasser (50 ml) und Ethylacetat (30 ml) gegossen und mit 4N-Natriumhydroxydlösung auf pH=9,5 eingestellt. Die abgetrennte organische Schicht wurde mit gesättigten Natriumhydrogencarbonat, Wasser und einer wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtration wurde das Filtrat in Vakuum eingedampft, um die Zielverbindung (1) (1,08 g) als Öl zu ergeben.
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 0.83 (6H, d, J=6.7Hz), 1.53-1.8 (4H, m), 2.16 (2H, m), 2.5-2.85 (2H, m), 4.01 (2H, t-artig), 4.15-4.28 (1H, m), 4.69-4.87 (1H, m), 5.0-5.23 (7H, m), 6.99 (2H, d, J=8.9Hz), 7.2-7.5 (15H, m), 7.98 (2H, d, J=8.9Hz), 8.15 (1H, d, J=8.2Hz), 8.25 (1H, d, J=8.1Hz), 9.1 (1H, br)
- Die Zielverbindung (2) wurde aus der Ausgangsverbindung (2A) und der Ausgangsverbindung (28) in ähnlicher Weise wie Beispiel 1 erhalten.
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 0.84 (6H, d, J=6.7Hz), 1.8-2.2 (3H, m), 2.25 (2H, t-artig), 2.5-2.9 (2H, m), 4.01 (2H, t-artig), 4.20 (1H, m), 4.76 (1H, m), 5.0-5.2 (1H, m), 5.07 (2H, s), 5.10 (2H, s), 5.11 (2H, s), 6.99 (2H, d, J=8.9Hz), 7.24-7.53 (15H, m), 7.98 (2H, d, J=8.9Hz), 8.16 (1H, d, J=8Hz), 8.30 (1H, d, J=7.9Hz), 9.11 (1H, br)
- Die Zielverbindung (3) wurde aus der Ausgangsverbindung (3A) und der Ausgangsverbindung (3B) in ähnlicher Weise erhalten wie Beispiel 1.
- IR (Film) : 3300, 1730, 1650, 1600 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 0.83 (6H, d, J=6.7Hz), 1.3-1.8 (6H, m), 1.9-2.2 (3H, m), 2.5-2.9 (2H, m), 4.01 (2H, t-artig) 4.13-4.25 (1H, m), 4.66-4.83 (1H, m), 5.0-5.15 (2H, m), 6.98 (2H, d, J=8.9Hz), 7.2-7.52 (15H, m), 7.98 (2H, d, J=8.9Hz), 8.05-3.3 (2H, m), 9.1 (1H, br)
- Die Zielverbindung (4) wurde aus der Ausgangsverbindung (4A) und der Ausgangsverbindung (48) in ähnlicher Weise erhalten wie Beispiel 1.
- Smp.: 45-50 ºC
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.84 (6H, d, J=6.7Hz), 2.05 (1H, m(, 2.6-2.9 (4H, m), 2.78 und 2.97 (3H, jeweils Singulett), 3.96 und 4.03 (2H, jeweils Singulett), 4.18 (1H, m), 4.84 (1H, br s), 5.0-5.1 (8H, m), 6.99 (2H, d, J=8.9Hz), 7.2-7.5 (15H, m), 7.96 (2H, d, J=8.9Hz), 8.13 und 8.60 (1H, jeweils Dublett, J=8.0Hz ) 8.34 (1H, m), 9.11 (2H, br s) J=7.9Hz
- Eine Mischung der Ausgangsverbindung (5) (1 g) und 10-%igem Pd-C (0.6 g) in einer Mischung von 1N-Salzsäure (5 ml) und Tetrahydrofuran (10 ml) wurde unter H2-Gas bei Raumtemperatur für 6 Stunden gerührt.
- Nach Filtration wurde das Filtrat in Vakuum eingedampft. Das Resultierende wurde der präparativen HPLC unterworfen, um die Zielverbindung (5) (0.374 g) zu ergeben.
- Kolonne : YMC-PACK R-ODS-15 S-15 120A ODS 50φ x 250 mm
- Elution : CH&sub3;CN: 0,1 %ige Trifluoressigsäure wäßrige Lösung = 1:4
- Fließgeschwindigkeit 118 ml/Minute
- Retensionszeit : 8 Minuten
- Smp.: 147 ºC (Zers.)
- IR (Nujol) : 3300, 3080, 1660, 1600, 1530 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 0.84 (6H, d, J=6.7Hz), 1.54-1.84 (4H, m), 2.03 (1H, m), 2.19 (2H, t-artig), 2.36-2.78 (2H, m), 3.97-4.2 (3H, m), 4.65 (1H, m), 7.15 (2H, d, J=8.9Hz), 7.76 (1H, d, J=7.9Hz), 7.81 (2H, d, J=8.9Hz), 8.25 (1H, d, J=7.8Hz), 9.05 (2H, s), 9.14 (2H, s)
- Masse (M/Z) : 451 (M+1-frei)
- Die Zielverbindung (6) wurde aus der Ausgangsverbindung (6) in ähnlicher Weise erhalten wie Beispiel 5.
- Kolonne : YMC-PACK R-ODS-15 120A ODS 50φ x 250 mm
- Elution : CH&sub3;CN: 0,1 % Trifluoressigsäure wäßrige Lösung = 17:83
- Fließgeschwindigkeit 118 ml/Minute
- Retensionszeit : 7,355 Minuten
- Smp.: 195 ºC (Zers.)
- IR (Nujol) : 3320, 3100, 1665, 1610, 1540, 1490 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 0.84 (6H, d, J=6.7Hz), 1.8-2.16 (3H, m), 2.3 (2H, t, J=7.3Hz), 2.3-2.8 (2H, m), 3.98-4.2 (3H, m), 4.65 (1H, m), 7.14 (2H, d, J=8.9Hz), 7.79 (1H, d, J=8.5Hz), 7.82 (2H, d, J=8.9Hz), 8.30 (1H, d, J=7.7Hz), 9.03 (2H, s), 9.14 (2H, s)
- Die Zielverbindung (7) wurde aus der Ausgangsverbindung (7) in ähnlicher Weise erhalten wie Beispiel 5.
- Kolonne : YMC-PACK R-ODS-15 S-15 120A ODS 50φ x 250 mm
- Elution : CH&sub3;CN: 0,1 %ige Trifluoressigsäure wäßrige Lösung = 1,1:4,4
- Fließgeschwindigkeit: 118 ml/Minute
- Retensionszeit : 9,784 Minuten
- Smp.: 190 ºC (Zers.)
- IR (Nujol) : 3320, 3100, 1670, 1610, 1540, 1490 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) :0.84 (6H, d, J=5.7Hz), 1.3-1.85 (6H, m), 1.93-2.25 (3H, m), 2.36-2.79 (2H, m), 3.97-4.21 (3H, m), 4.5-4.76 (1H, m), 7.14 (2H, d, J=8.9Hz), 7.72 (1H, d, J=8.6Hz), 7.81 (2H, d, J=8.9Hz), 8.23 (1H, d, J=7.8Hz), 9.0 (2H, s), 9.14 (2H, s)
- Masse (M/Z) : 465 (M+1-frei)
- Die Zielverbindung (8) wurde aus der Ausgangsverbindung (8) in ähnlicher Weise erhalten wie Beispiel 5.
- Elution : CH&sub3;CN: 0,1 %ige Trifluoressigsäure wäßrige Lösung = 15:85
- Retensionszeit : 8,0 Minuten
- (Kolonne und Fließgeschwindigkeit waren die gleichen wie bei Beispiel 5)
- Smp.: 62-68 ºC
- IR (Nujol) : 3200 (br), 1640 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 0.86 (6H, d, J=6.8Hz), 2.04 (1H, m), 2.4-2.8 (2H, m), 2.80 und 3.00 (3H, jeweils Singulett), 3.8-4.2 (3H, m), 4.68 (1H, m), 4.94 und 5.05 (2H, jeweils Singulett), 7.13 (2H, d, J=8.9Hz), 7.96 (2H, d, J=8.9Hz), 7.9 und 8.00 (1H, jeweils d, J=7.0, 8.5Hz), 8.30 und 8.59 (1H, jeweils d, J=8.0, 7.9Hz) 9.03 (2H, s), 9.13 (2H,
- (1) Die Ausgangsverbindung (98) wurde aus 2-[4-(N- Benzyloxycarbonylamidino)phenoxyessigsäure und der Ausgangsverbindung (9A) in ähnlicher Weise erhalten wie in Beispiel 1.
- Eine Mischung der so erhaltenen Ausgangsverbindung (9B), Anisol (20 ml) und Trifluoressigsäure (80 ml) wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden und 45 Minuten gerührt.
- Trifluoressigsäure wurde unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde mit Diethylether verfestigt, um die Ausgangsverbindung (9C) (19,49 g) zu ergeben.
- Smp.: 152-156 ºC
- IR (Nujol) : 1630, 1600, 1560, 1500 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.84 und 3.06 (3H, jeweils s), 4.01 und 4.19 (2H, jeweils s), 4.91 und 5.09 (2H, jeweils s), 5.34 (2H, s), 7.06 und 7.08 (2H, jeweils d, J=8.8Hz), 7.3-7.6 (5H, m), 7.78 (2H, d, J=8.8Hz)
- (2) Die Zielverbindung (9A) wurde aus der so erhaltenen Ausgangsverbindung (9C) und der Ausgangsverbindung (9D) in ähnlicher Weise erhalten wie in Beispiel 1.
- Die Schutzgruppen der Zielverbindung (9A) wurden in ähnlicher Weise entfernt wie bei Beispiel 5, um die Zielverbindung (9B) zu ergeben.
- Smp.: 41-45 ºC
- IR (Nujol) : 3250, 1630, 1610 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 0.7-1.0 (6H, m), 1.3-1.7 (3H, m), 2.3-2.8 (2H, m), 2.80 und 3.00 (3H, jeweils s), 3.97 und 4.04 (2H, jeweils s), 4.18 (1H, m), 4.67 (1H, m), 5.93 und 5.05 (2H, jeweils s), 7.13 (2H, d, J=8.7Hz), 7.77 (2H, d, J=8.7Hz), 7.98 und 8.17 (1H, jeweils d, J=7.9Hz), 8.24 und 8.55 (1H, jeweils d, J=7.9Hz), 8.95 und 9.13 (4H, jeweils s)
- Masse (M/Z) : 494 (M&spplus;+1)
- Elution : CH&sub3;CN: 0,1 %ige Trifluoressigsäure wäßrige Lösung = 17:83
- Retensionszeit : 11,0 Minuten
- (Kolonne und Fließgeschwindigkeit waren die gleichen wie bei Beispiel 5)
- Die folgenden Verbindungen (Beispiele 10 bis 12) wurden aus den entsprechenden Trifluoressigsäuresalzen in konventioneller Weise erhalten.
- Die Zielverbindung (10)
- IR (Nujol) : 3420, 3270, 1690, 1635, 1600, 1540, 1480 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 0.84 (6H, d, J=6.3 Hz), 1.8 - 2.2 (3H, m), 2.3 (2H, t, J=7.3 Hz), 2.3 - 2.8 (2H, m), 3.96 - 4.2 (3H, m), 4.65 (1H, m), 7.14 (2H, d, J=8.9 Hz), 7.8 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.85 (2H, d, J=8.9 Hz), 8.35 (1H, d, J=7.7 Hz), 9.04 (2H, s), 9.24 (2H, s), 12.51 (1H, brs)
- Elementaranalyse, berechnet für gefunden:
- Smp.: 198 ºC (Zers.)
- Die Zielverbindung (11)
- Smp.: 163 ºC (Zers.)
- IR (Nujol) : 3270, 1700, 1665, 1630, 1605, 1535, 1480 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 0.84 (EH, d, J=6.1 Hz), 1.29 - 1.85 (6H, m), 1.91 - 2.23 (3H, m), 2.35 - 2.78 (2H, m), 3.98 - 4.2 (3H, m), 4.55 - 4.73 (1H, m), 7.14 (2H, d, J=8.9 Hz), 7.72 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.63 (2H, d, J=8.9 Hz), 8.25 (1H, d, J=7.7 Hz), 8.94 (2H, s), 9.20 (2H, s)
- Die Zielverbindung (12)
- Smp.: 133-140 ºC
- IR (Nujol) : 3000 - 3300 (brs), 1710 (Schulter), 1630 (brs) cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 0.86 (6H, d, J=6.8 Hz), 2.05 (1H, n), 2.80 und 3.01 (3H, jeweils s), 2.4 - 2.8 (2H, m), 3.8 - 4.2 (3H, m), 4.68(1H, m), 4.94 und 5.06 (2H, jeweils s), 7.13 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.80 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.8 und 8.0 (1H, jeweils d, J=7.0 Hz und 8.5 Hz), 8.37 und 8.68 (1H, jeweils d, J=8.0 Hz und 7.9 Hz), 9.05 (2H, s), 9.24 (2H, s)
- Masse (M/Z) : 480 (M&spplus;+1)
- Kolonne : YMC-PACK R-ODS-15 120A ODS 50φ x 250 mm
- Elution CH&sub3;CN: 0,1 %ige Trifluoressigsäure wäßrige Lösung = 15:85
- Fließgeschwindigkeit: 1 ml/Minute
- Retensionszeit : 8,1 Minuten
- Die Formeln der Ausgangsverbindung und der Zielverbindung in dem folgenden Beispiel 13 sind im folgenden gezeigt.
- Ausgangsverbindung (13)
- Zielverbindung (13)
- (Am, Asp und Val sind jeweils wie zuvor erläutert)
- Eine Lösung der Ausgangsverbindung (13) (79 g) in 0,02M Pyridin-Essigsäurepuffer (pH=5) (1 Liter) wurde der Säulenchromatographie an einem Ionenaustauschharz (2 Liter) unterworfen, wobei mit 0,5M Pyridin-Essigsäurepuffer (pH=5) eluiert wurde.
- Die die Zielverbindung enthaltenen Fraktionen wurden vereinigt und unter vermindertem Druck eingeengt, um die Zielverbindung (13) (62,54 g) zu ergeben.
- Smp.: 171 ºC (Zers.)
- IR (Nujol) : 3310, 1650, 1600, 1520 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 0.80 (6H, d, J=6.8Hz), 1.8-2.73 (7H, m), 3.8-4.25 (3H, m), 4.56 (1H, m), 7.10 (2H, d, J=8.8Hz), 7.44 (1H, d, J=8.1Hz), 7.74 (2H, d, J=8.7Hz), 8.39 (1H, d, J=7.6Hz), 8.75 (1.5H, s), 11.25 (1.5H, s)
- Masse (M/Z) : 437 (M&spplus; + 1)
- Analyse für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub8;N&sub4;O&sub7; 1.2H&sub2;O
- C H N
- berechnet 52.44 6.68 12.23
- gefunden 52.43 6.82 12.00
- Eine Mischung von DL-4-Cyano-N-acetylphenylalanin (114,0 g), Cobalt(II)-chlorid (0,63 g) und Acylase Amano 15000 (Warenzeichen) (6,27 g) in 1N-wäßriger Natriumhydroxyd-Lösung (492 ml) wurde mit 0,1N-Salzsäure und 0,1N-wäßriger Natriumchloridlösung auf pH=7,5 eingestellt und dann für 20 Stunden bei 33-36 ºC gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 10 %iger Salzsäure auf pH=1 eingestellt, dann mit Ethylacetat gewaschen, und der resultierende Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt. Der Niederschlag wurde mit 10 %iger Salzsäure und Wasser gewaschen, um 4-Cyano-N-acetyl-D-phenylalanin (32,00 g) zu ergeben.
- Smp. 173-175 ºC
- IR (Nujol) : 2210, 1715, 1600, 1520 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.78 (3H, s), 2.92 (1H, dd, J=13.8Hz, J=9.8Hz), 3.15 (1H, dd, J=13.8Hz, J=4.9Hz), 4.48 (1H, m), 7.44 (2H, d, J=8.2Hz), 7.76 (2H, d, J=8.2Hz), 8.25 (1H, d, J=8.2Hz)
- Die saure wäßrige Schicht wurde mit 4N-wäßriger Natriumhydroxydlösung auf pH=7,5 eingestellt, und Triethylamin (32,7 ml) und Di-t-butyldicarbonat (83,59 g) wurden hinzugegeben, und es wurde bei Raumtemperatur für 5 Tage gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 10 %iger Salzsäure auf pH=0,6 eingestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Die abgetrennte organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Eindampfen in Vakuum wurde der resultierende Niederschlag mit einer n-Hexan gewaschen, um 4-Cyano-N-t- butoxycarbonyl-L-phenylalanin (43,50 g) zu ergeben.
- Smp.: 149-150 ºC
- IR (Nujol) : 3350, 3180, 2240, 1730, 1680, 1600, 1505 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.31 (9H, s), 2.91 (1H, dd, J=13.7Hz, J=10.9Hz), 3.14 (1H, dd, J=13.7Hz, J=10.9Hz), 4.18 (1H, m), 7.20 (1H, d, J=8.6Hz), 7.46 (2H, d, J=8.1Hz), 7.76 (2H, d, J=8.1Hz)
- Analyse gefunden: C 62.38, H 6.32, N 9.55
- berechnet: C 62.05, H 6.24, N 9.24
- In eine Lösung von 4-Cyano-N-t-butoxycarbonyl-L-phenylalanin (31,50 g) in Pyridin (400 ml) und Triethylamin (190 ml), wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden Schwefelwasserstoff eingeleitet, und es wurde bei Raumtemperatur uber Nacht stehengelassen. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser und Ethylacetat verdünnt, der pH mit konz. Salzsäure auf 4,5 eingestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Die abgetrennte organische Schicht wurde mit verd. Salzsäure und Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Eindampfen in Vakuum wurde der resultierende Niederschlag durch Filtration gesammelt und mit n-Hexan gewaschen, um 4-Thiocarbamoyl-N-t-butoxycarbonyl-L-phenylalanin (30,31 g) zu ergeben.
- Smp.: 254-256 ºC (Zers.)
- [α] (MeOH, C=1) = +29.40º
- IR (Nujol) : 3280, 3110, 1670 1605, 1510 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.32 (9H, s), 2.87 (1H, dd, J=13.7Hz, J=10.3Hz), 3.05 (1H, dd, J=13.7Hz, J=4.5Hz), 4.12 (1H, m), 7.15 (1H, d, J=8.4Hz), 7.28 (2H, d, J=8.2Hz), 7.83 (2H, d, J=8.2Hz), 9.43 (1H, br s), 9.80 (1H, br s)
- Analyse gefunden: C 55.19, H 6.32, N 8.38, S 9.99
- berechnet: C 55.53, H 6.21, N 8.63, S 9.88
- Eine Lösung von 4-Thiocarbamoyl-N-t-butoxycarbonyl-L- phenylalanin (30,06 g) und Methyliodid (63,5 ml) in Aceton (300 ml) wurde gerührt, 40 Minuten unter Rückfluß erhitzt, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Das Resultierende wurde in Methanol (300 ml) gelöst, und Ammoniumacetat (10,71 g) wurde hinzugegeben, und die Mischung wurde dann für 4 Stunden und 30 Minuten unter Rühren und Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, und der resultierende Niederschlag abfiltriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft, und das Resultierende wurde mit Ethanol und Diethylether verfestigt und mit Diethylether gewaschen, um 4-Amidino-N-t-butoxycarbonyl-L-phenylalaninhydroiodid (13,83 g) zu ergeben.
- Smp.: 184-188 ºC (Zers.)
- IR (Nujol) : 1670, 1600, 1560 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.33 (9H, s), 2.7-3.2 (2H, m), 3.97 (1H, m), 7.23 (2H, d, J=8.0Hz), 7.4-8.0 (6H, m)
- Masse (M/Z) : 308 (M&spplus;+1)
- Zu einer Mischung von 4-Amidino-N-t-butoxycarbonyl-L- phenylalaninhydroiodid (1,00 g), 4N-wäßriger Natriumhydroxydlösung (1,15 ml), Tetrahydrofuran (2 ml), und Wasser (10 ml) wurde eine Lösung von Benzyloxycarbonylchlorid in Tetrahydrofuran (2 ml) gegeben, die mit einer 4N-wäßrigen Natriumhydroxydlösung auf pH=12 12,5 eingestellt wurde. Die Reaktionsmischung mit Wasser und Diethylether verdünnt, und die abgetrennte wäßrige Schicht wurde mit 10 %iger Salzsäure neutralisiert, mit Ethylacetat extrahiert, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Eindampfen im Vakuum wurde der resultierende Niederschlag durch Filtration gesammelt und mit Diethylether gewaschen, um 4-(N-Benzyloxycarbonylamidino)-N-t- butoxycarbonyl-L-phenylalanin (0,53 g) zu ergeben.
- Smp.: 112-115 ºC
- IR (Nujol) : 3300, 1680, 1620, 1560, 1500 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.31 C9H, s), 2.8-3.2 (2H, m), 4.12 (1H, m), 5.11 (1H, s), 7.12 (1H, d, J=8.3Hz), 7.3-7.5 (7H, m), 7.91 (2H, d, J=8.0Hz), 9.14 (2H, br s)
- 4-(N-Benzyloxycarbonylamidino)-N-acetyl-D-phenylalanin wurde aus 4-Cyano-N-acetyl-D-phenyl-alanin in ähnlicher Weise erhalten wie die Präparate 17, 18 und 19.
- Smp.: 140-145 ºC (Zers.)
- IR (Nujol) : 3250 (br s), 1740, 1605 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.77 (3H, s), 2.90 (1H, dd, J=13.8Hz, J=10.0Hz), 3.16 (1H, dd, J=13.8Hz, J=4.5Hz), 4.46 (1H, m), 5.27 (2H, s), 7.2-7.5 (7H, m), 7.80 (2H, d, J=8.2Hz), 8.32 (1H, d, J=8.2Hz)
- Präparat 21
- Eine Mischung von 5-(4-Amidinophenyl)-2,4-pentadiensäureethylester-hydrochlorid (20,00 g) und 10 %igem Pd-C (5,00 g) in Ethanol (500 ml) wurde unter H&sub2;-Gas bei Raumtemperatur für 3 Stunden gerührt. Nach Filtration wurde das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der resultierende Niederschlag wurde mit Diethylether gewaschen, um 5-(4-Amidinophenyl)pentansäure-hydrochlorid (19,42 g) zu ergeben.
- IR (Nujol) : 3400, 3100, 1730, 1660 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.16 (3H, t, J=7.1Hz), 1.52-1.61 (4H, m), 2.32 (2H, t, J=6.9Hz), 2.66 (2H, t, J=7.0Hz), 4.04 (2H, q, J=7.1Hz), 7.45 (2H, d, J=8.3Hz), 7.78 (2H, d, J=8.3Hz), 9.21 (2H, s), 9.26 (2H, s)
- Masse (M/Z) : 248 (M&spplus;)
- 3-(4-Amidinophenyl)propionsäureethylester-hydrochlorid wurde in ähnlicher Weise erhalten wie Präparat 21.
- IR (Nujol) : 3350, 3150, 1720, 1670, 1210 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.16 (3H, t, J=7.1Hz), 2.69 (2H, t, J=7.4Hz), 2.95 (2H, t, J=7.4Hz), 4.09 (2H, g, J=7.1Hz), 7.48 (2H, d, J=8.3Hz), 7.82 (2H, d, J=8.3Hz), 8.94 (4H, br s)
- Masse (M/Z) : 220 (M&spplus;)
- Die folgenden Verbindungen (Präparate 23 bis 25) wurden in ähnlicher Weise erhalten wie Präparat 10.
- 3-[4-(N-Benzyloxycarbonylamidino)phenyl]propionsäureethylester
- IR (Nujol) : 3450, 3300, 1730, 1600, 1250 cm&supmin;¹
- (DMSO-d&sub6;, δ) 1.15 (3H, t, J=7.1Hz), 2.05 (2H, t , J=7.4Hz), 2.91 (2H, t, J=7.4Hz), 4.03 (2H, q, J=7.1Hz), 5.10 (2H, s), 7.31-7.41 (7H, m), 7.90 (2H, d, J=8.3Hz), 9.13 (2H, br s)
- Masse (M/Z) : 354 (M&spplus;)
- IR (Nujol) : 3450, 3300, 1730, 1600, 1250 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ : 1.16 (3H, t, J=7.1Hz), 1.56-1.58 (4H, m), 2.31 (2H, t, J=6.9Hz), 2.64 (2H, t, J=7.0Hz), 4.03 (2H, q, J=7.1Hz), 5.11 (2H, s), 7.23-7.40 (7H, m), 7.90 (2H, d, J=8.3Hz), 9.23 (2H, br s)
- Smp.: 93-95 ºC
- IR (Nujol) : 3420, 3290, 1720, 1650, 1590, 1560, 1480 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.17 (3H, t, J=7.1Hz), 1.15-1.83 (10H, m), 2.27 (2H, t, J=7.2Hz), 4.01 (2H, t-artig). 4.04 (2H, q, J=7.1Hz), 5.10 (2H, s), 7.0 (2H, d, J=8.9Hz), 7.36 (5H, m), 7.98 (2H, d, J=8.9Hz), 9.09 (2H, br s)
- 5-[4-(N-Benzyloxycarbonylamidinophenyl)]pentansäureethylester (22,00 g) in konz. Salzsäure (220 ml) wurde bei Raumtemperatur für 3 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert, und der filtrierte Niederschlag wurde mit einer Mischung aus Wasser und Ethylacetat gelöst und mit einer wäßrigen Lösung von Natriumhydroxyd auf pH=10,50 eingestellt. Die abgetrennte wäßrige Schicht wurde mit 10 %iger Salzsäure auf pH=4,50 eingestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Die abgetrennte organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtration wurde das Filtrat im Vakuum eingedampft und der resultierende Niederschlag mit Dusopropylether verfestigt, um 5-[4-(N-Benzyloxycarbonylamidinophenyl)]pentansäure (12.00 g) zu ergeben.
- IR (Nujol) : 3350, 3200, 1700, 1660, 1620, 1250 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.50-1.60 (4H, m), 2.23 (2H, t, J=6.9Hz), 2.64 (2H, t, J=7.0Hz), 5.10 (2H, s), 7.27-7.42 (7H, m), 7.90 (2H, d, J=8.3Hz), 9.11 (2H, br s), 12.01 (1H, br s)
- Masse (M/Z) : 355 (M&spplus;+1)
- 3-[4-(N-Benzyloxycarbonylamidino)phenyl]propionsäure wurde in ähnlicher Weise erhalten wie Präparat 26.
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.56 (2H, t, J=7.4Hz), 2.88 (2H, t, J=7.4Hz), 5.10 (2H, s), 7.32-7.38 (8H, m), 7.90 (2H, d, J=8.3Hz), 9.08 (1H, br s)
- 8-[4-(N-Benzyloxycarbonylamidino)phenoxy]octansäure wurde in ähnlicher Weise erhalten wie Präparat 13.
- Smp.: 130 ºC (Zers.)
- IR (Nujol) : 1760, 1700, 1600 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.15-1.8 (10H, m)P 2.20 (2H, t, J=7.2Hz), 4.07 (2H, t, J=6.4Hz), 5.27 (2H, s), 7.09 (2H, d, J=8.9Hz), 7.4 (5H, m), 7.83 (2H, d, J=8.9Hz), 10.0 (1H, br), 12.0 (1H, br)
- Eine Mischung von 4-(4-Cyanophenoxy) butansäureethylester (4,7 g) in Tetrahydrofuran (23,5 ml) und 1N-Natriumhydroxydlösung (40,2 ml) wurde für 2 Stunden unter Rühren unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde mit 10 %iger Salzsäure auf pH=2,0 eingestellt, und der resultierende Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, um 4-(4-Cyanophenoxy)butansäure (4,06 g) zu ergeben.
- Smp.: 210 ºC
- IR (Nujol) : 3175, 2220, 1730, 1600, 1510 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.96 (2H, m), 2.39 (2H, m), 4.08 (2H, m), 7.08 (2H, d, J=8.9Hz), 7.76 (2H, d, J=8.9Hz), 12.18 (1H, s)
- 5-(4-Cyanophenoxy)pentansäure wurde in ähnlicher Weise erhalten wie Präparat 29.
- Smp.: 160 ºC
- IR (Nujol) : 3200, 2225, 1720, 1600, 1560, 1505 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.5-1.85 (4H, m), 2.29 (2H, t- artig) 4.05 (2H, m), 7.09 (2H, d, J=6.9Hz), 7.76 (2H, d, J=6.9Hz)
- Eine Mischung von 4-(4-Cyanophenoxy)butansäure (1 g), Triethylamin (0,75 ml) und Diphenylphosphorylazid (1,16 ml) in Tetrahydrofuran (10 ml) wurde für 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Zu der resultierenden Mischung wurde die Ausgangsverbindung (P-31) (2,4 g) bei Raumtemperatur gegeben, und die Mischung wurde unter den gleichen Bedingungen für 15 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in eine Mischung von Ethylacetat (30 ml) und Wasser (100 ml) gegossen und mit 4N- Natriumhydroxydlösung auf pH=10 eingestellt. Die abgetrennte organische Schicht wurde mit verdünnter Salzsäure, gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, um die Zielverbindung (P-31) (1,7 g) zu ergeben. Smp.: 106-109 ºC
- IR (Nujol) : 3360, 3300, 3270, 2225, 1725, 1630, 1600 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 0.82 (6H, d, J=5.6Hz), 1.83 (2H, t, J=6.3Hz), 2.05 (1H; m), 2.4-2.8 (2H, m), 3.15 (2H, m), 4.05 (2H, t, J=6.2Hz), 4.23 (1H, m), 4.61 (1H, m), 5.05 (2H, s), 5.10 (2H, s), 6.22-6.4(2H, m), 7.08 (2H, d, J=8.9Hz), 7.35 (10H, m), 7.75 (2H, d, J=8.9Hz), 8.15 (1H, d, J=8.3Hz)
- FAB-Masse: 615 (M&spplus;+1)
- Die Zielverbindung (P-32) wurde in ähnlicher Weise erhalten wie Präparat 31.
- Smp.: 115-122 ºC
- IR (Nujol) : 3300, 2220, 1730, 1625, 1600, 1540 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) :0.83 (6H, d, J=6.7Hz), 1.52 (2H, m), 1.69 (2H, m), 2.06 (1H, m), 2.5-2.8 (2H, m), 3.05 (2H, m), 4.05 (2H, t, J=6.2Hz), 4.23 (1H, m), 4.63 (1H, m), 5.06 (2H, s), 5.11 (2H, s), 6.2-6.4 (2H, m), 7.08 (2H, d, J=8.9Hz), 7.35 (10H, m), 7.74 (2H, d, J=8.9Hz), 8.16 (1H, d, J=8.3Hz)
- Die folgenden Verbindungen (Präparate 33 und 34) wurden in ähnlicher Weise erhalten wie Präparat 17.
- Die Zielverbindung (P-33)
- Smp.: 139 ºC
- IR (Nujol) : 3430, 3320, 3200, 1730, 1715, 1630, 1540 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 0.83 (6H, d, J=6.5Hz), 1.83 (2H, t-artig), 2.05 (1H, m), 2.4-2.8 (2H, m), 3.15 (2H, m), 4.03 (2H, t-artig), 4.23 (1H, m), 4.62 (1H, m), 5.06 (2H, s), 5.11 (2H, s), 6.2-6.42 (2H, m), 6.93 (2H, d, J=8.8Hz), 7.34 (10H, m), 7.95 (2H, d, J=8.8Hz), 8.15 (1H, d, J=8.2Hz), 9.32 (1H, s), 9.64 (1H, s)
- Die Zielverbindung (P-34)
- Smp.: 130 ºC
- IR (Nujol) :
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 0.83 (6H, d, J=5.8Hz), 1.52 (2H, m), 1.69 (2H, m), 2.06 (1H, m), 2.4-2.8 (2H, m), 3.05 (2H, m), 4.01 (2H, t, J=6.0Hz), 4.23 (1H, m), 4.62 (1H, m), 5.06 (2H, s), 5.11 (2H, s), 6.2-6.4 (2H, m), 6.93 (2H, d, J=8.9Hz), 7.35 (10H, m), 7.95 (2H, d, J=8.9Hz), 8.15 (1H, d, J=8.3Hz), 9.32 (1H, s), 9.64 (1H, s)
- Die Formeln der Ausgangsverbindungen und der Zielverbindungen in den zuvor erwähnten Präparaten 31 bis 34, werden im folgenden gezeigt.
- (In den obigen Formeln sind Asp, Val, und Bzl jeweils wie zuvor erläutert.)
- Eine Mischung von 60 %igem Natriumhydrid (7,92 g) in Tetrahydrofuran (100 ml) wurde unter Stickstoffgas bei -10 ºC gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurde 5-Diethoxyphosphoryl-3-pentensäureethylester (49,61 g) gegossen, und es wurde für 1 Stunde bei -10 ºC gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurde p-Cycanobenzaldehyd (20,00 g) in Tetrahydrofuran (50 ml) gegossen, und es wurde für 3 Stunden bei 0 ºC gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in einer Mischung von Kochsalzlösung und Ethylacetat gegossen. Die abgetrennte organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und mit Aktivkohle behandelt. Nach Filtration wurde das Filtrat in Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an Silicagel unterworfen und es wurde mit Ethylacetat/N-Hexan = 1:4 eluiert. Die die Zielverbindung enthaltenen Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum eingedampft, um 5-(4-Cyanophenyl)-2,4-pentadiensäureethylester (10,04 g) zu ergeben.
- IR (Nujol) : 2250, 1720, 1630, 1250 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.24 (3H, t, J=7.1Hz), 4.16 (2H, q, J=7.1Hz), 6.18 (1H, d, J=12.5Hz), 7.13-7.49 (3H, m), 7.74 (2H, d, J=8.5Hz), 7.85 (2H, d, J=8.5Hz)
- Masse (M/Z) : 227 (M&spplus;)
- Die folgenden Verbindungen (Präparate 36 und 37) wurden in ahlicher Weise erhalten wie Präparat 4.
- 3-[4-{1-(Ethoxy)iminomethyl}phenyl]acrylsäureethylesterhydrochlorid
- IR (Nujol) : 1720, 1640, 1320, 1180 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6; δ) : 1.28 (3H, t, J=7.1Hz), 1.49 (3H, t, J=7.0Hz), 4.21 (2H, q, J=7.1Hz), 4.66 (2H, q, J=7.0Hz), 6.86 (1H, d, J=16.0Hz), 7.59 (1H, d, J=16.0Hz), 7.79 (2H, d, J=8.7Hz), 8.18 (2H, d, J=8.7Hz)
- Masse (M/Z) : 247 (M&spplus;)
- IR (Nujol) : 3400, 1720, 1620, 1250 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.25 (3H, t, J=7.1Hz), 1.49 (3H, t, J=7.0Hz), 4.16 (2H, q, J=7.1Hz), 4.63 (2H, q, J=7.0Hz), 6.20 (1H, d, J=14.2Hz), 7.17-7.46 (3H, m), 7.84 (2H, d, J=8.5Hz), 8.15 (2H, d, J=8.5Hz)
- Masse (M/Z) 273 (M&spplus;)
- Zu einer Mischung von 5-[4-{(1-Ethoxy)iminomethyl}phenyl]- 2,4-pentadiensäureethylester-hydrochlorid (22,00 g) in Ethanol (220 ml) wurde eine 9N-ethanolische Lösung von Ammoniak (19,7 ml) gegossen, und es wurde für 15 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Kühlen auf Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung im Vakuum eingeengt und der resultierende Niederschlag mit Diisopropylether gewaschen, um 5-(4-Amidinophenyl)-2,4-pentadiensäureethylester-hydrochlorid (20,15 g) zu ergeben.
- IR (Nujol) : 3400, 1720, 1630, 1250 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.25 (3H, t, J=7.1Hz), 4.17 (2H, g, J=7.1Hz), 6.18 (1H, d, J=14.4Hz), 7.15-7.51 (3H, m), 7.78 (2H, d, J=8.5Hz), 7.89 (2H, d, J=8.5Hz), 9.30 (2H, s), 9.48 (2H, s)
- Masse (M/Z) : 244 (M&spplus;)
- 3-(4-Amidinophenyl)acrylsäureethylester-hydrochlorid wurde in ähnlicher Weise erhalten wie Präparat 7.
- IR (Nujol) : 3400, 1720, 1320, 1200 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.28 (3H, t, J=7.1Hz), 4.22 (2H, q, J=7.1Hz), 6.86 (1H, d, J=16.1Hz), 7.73 (1H, d, J=16.1Hz), 7.91 (2H, d, J=8.5Hz), 7.98 (2H, d, J=8.5Hz), 8.76 (4H, br s)
- Masse (M/Z) : 218 (M&spplus;)
- 3-[4-(N-Benzyloxycarbonylamidino)phenyl]propionsäure wurde in ahnlicher Weise erhalten wie Präparat 26.
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.56 (2H, t, J=7.4Hz), 2.88 (2H, t, J=7.4Hz), 5.10 (2H, s), 7.32-7.38 (8H, m), 7.90 (2H, d, J=8.3Hz), 9.08 (1H, br s)
- Die Formeln der Ausgangsverbindungen und der Zielverbindungen der folgenden Beispiele sind im folgenden gezeigt.
- In den oben erwähnte Formeln sind Am(z), Am, Bzl, Asp, Val, Sar und Leu jeweils wie zuvor erläutert, Tyr bedeutet L-Tyrosin, Ser bedeutet L-Serin, Gly bedeutet Glycin, Ala bedeutet L-Alanin, βAla bedeutet β-Alanin, Phe bedeutet L-Phenylalanin, D-Val bedeutet D-Valin, Thr bedeutet L-Threonin, Ile bedeutet L-Isoleucin, Nle bedeutet L-Norleucin, Glu bedeutet L-Glutaminsäure, Me bedeutet Methyl, Et bedeutet Ethyl, Ac bedeutet Acetyl und Boc bedeutet t-Butoxycarbonyl.
- Die folgenden Verbindungen (Beispiele 14 bis 19) wurden in ahnlicher Weise erhalten wie Beispiel 1.
- Die Zielverbindung (14)
- Smp.: 125 ºC (Zers.)
- IR (Nujol) : 3300, 1725, 1650, 1605, 1490 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.5-1.85 (4H, m), 2.14 (2H, t artig), 2.5-3.01 (4H, m), 3.56 (3H, s), 4.01 (2H, m), 4.36 (1H, m), 4.73 (1H, m), 5.07 (2H, s), 5.1 (2H, s), 6.65 (2H, d, J=8.4Hz), 6.9-7.1 (4H, m), 7.24-7.5 (12H, m), 7.98 (2H, d, J=8.9Hz), 8.17 (2H, d, J=6.7Hz), 8.95-9.37 (2H, br)
- Die Zielverbindung (15)
- Smp.: 128 ºC (Zers.)
- IR (Nujol) : 3300, 1730, 1640, 1600, 1530 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.5-1.83 (4H, m), 2.14 (2H, t artig), 2.5-3.05 (4H, m), 3.58 (3H, s), 3.69 (3H, s), 4.01 (2H, t-artig), 4.40 (1H. ml, 4.72 (1H, m), 5.07 (2H, s), 5.10 (2H, s), 6.82 (2H, d, J=8.6Hz), 6.99 (2H, d, J=8.9Hz), 7.10 (2H, d, J=8.6Hz), 7.22-7.50 (12H, m), 7.99 (2H, d, J=8.8Hz), 8.1-8.29 (2H, m), 9.14 (1H, br s)
- Die Zielverbindung (16)
- Smp.: 120 ºC (Zers.)
- IR (Nujol) : 3300, 1730, 1640, 1605, 1500 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.48-1.8 (4H, m), 2.13 (2H, t artig), 2.4-3.06 (4H, m), 3.69 (3H, s), 4.00 (2H, t-artig), 4.46 (1H, m), 4.73 (1H, m), 5.05 (4H, s), 5.10 (2H, s), 6.79 (2H, d, J=8.6Hz), 6.98 (2H, d, J=8.9Hz), 7.08 (2H, d, J=8.6Hz), 7.17-7.5 (15H, m), 7.98 (2H, d, J=8.9Hz), 8.16 (1H, d, J=8.1Hz), 8.29 (1H, d, J=7.4Hz), 9.16 (1H, br s)
- Die Zielverbindung (17)
- Smp.: 86-90 ºC
- IR (Nujol) : 3300, 1720, 1610, 1595 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.71 (4H, br s), 2.22 (2H, br s), 2.67 (1H, dd, J=17.4Hz, J=5.9Hz), 3.05 (1H, dd, J=17.7Hz, J=9.2Hz), 3.7-4.2 (4H, m), 4.52 (4H, br s), 5.0-5.2 (6H, m), 7.00 (2H, d, J=8.3Hz), 7.2-7.6 (21H), 7.99 (2H, d, J=8.4Hz), 8.69 (1H, d, J=7.4Hz)
- Die Zielverbindung (18)
- Smp.: 55-60 CC
- IR (Nujol) : 3260, 17251 1645, 1600 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.6-3.1 (4H, m), 2.77 und 2.96 (3H, jeweils s), 3.56 (3H, s)1 3.69 (3H, s), 3.97 und 4.01 (2H, jeweils s), 4.4 (1H, m), 4.7-5.3 (7H, m), 6.80 (2H, m), 6.95-7.2 (4H, m), 7.35 (10H, m), 7.97 (2H, d, J=7.9Hz), 8.2-8.3 (1H, m) 8.4-8.6 (1H, m)
- Die Zielverbindung (19)
- Smp.: 50-55 ºC
- IR (Nujol) : 3250 (br), 1720, 1640, 1600
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 2.4-3.1 (4H, m), 2.76 und 2.95 (3H, jeweils s), 3.68 und 3.69 (3H, jeweils s), 3.95 und 3.99 (2H, jeweils s), 4.43 (1H, m), 4.6-5.3 (9H, m), 6.79 (2H, m), 6.99 (2H, d, J=8.9Hz), 7.08 (2H, d, J=8.9Hz), 7.1-7.5 (15H, m), 7.95 (2H, d, J=7.9Hz), 8.32 (1H, m), 8.53 (1H, m)
- Die Zielverbindung (20-A) wurde in ähnlicher Weise erhalten wie Beispiel 1.
- Zu einer Mischung der Roh-Zielverbindung (20-A) (0,787 mmol) und Anisol (1 ml) wurde Trifluoressigsäure (4 ml) bei Raumtemperatur gegeben. Nach Eindampfen wurde 4N-Salzsäure/Dioxan (5 ml) zu dem Resultierenden gegeben, dann wurde im Vakuum eingedampft, das Resultierende wurde mit Diethylether verfestigt und mit Diethylether gewaschen, um die Zielverbindung (20-B) (0,58 g) zu ergeben.
- Smp.: 105-110 ºC
- IR (Nujol) : 1730, 1650 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 0.80 (6H, m), 2.05 (1H, m), 2.65 und 2.75 (3H, jeweils s), 2.6-2.9 (2H, m), 3.19 (2H, m), 3.6-4.4 (3H, m), 4.5-4.8 (2H, m), 5.09 (4H, s), 5.33 (2H, s), 7.2-7.6 (17H, m), 7.80 (2H, d, J=8.0Hz), 8,17 und 8.36 (1H, jeweils d, J=8.1Hz), 8.2-8.8 (4H, m)
- Zu einer Mischung von 4-[4-(N-Benzyloxycarbonylamidino)phenoxybutansäure (1,18 g), der Ausgangsverbindung (21) (2,00 g) und 1-Hydroxy-1H-benzothiazol (0,51 g) in N,N-Dimethylformamid (30 ml) bei -20 ºC wurde 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid (0,61 ml) gegeben, und es wurde bei Raumtemperatur für 6 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in einer Mischung von Wasser (300 ml) und Ethylacetat (200 ml) gegossen und mit Natriumhydroydlösung auf pH=10,50 eingestellt. Die abgetrennte organische Schicht wurde mit 0,5 N-Salzsäure, gesättigtem Natriumhydrogencarbonat, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtration wurde das Filtrat in Vakuum eingedampft, und der resultierende Niederschlag wurde mit Diisopropylether gewaschen, um die Zielverbindung (21) (2.04 g) zu ergeben.
- IR (Nujol) : 3300, 1730, 1650, 1600 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.92 (2H, m), 2.25 (2H, t, J=6.4Hz), 2.54-2.78 (2H, m), 2.85-2.93 (2H, m), 4.01 (2H, t, J=6.8Hz), 4.42 (1H, m), 4.70 (1H, m), 4.99 (2H, s), 5.03 (2H, s), 5.05 (2H, s), 5.10 (2H, s), 6.87 (2H, d, J=8.9Hz), 6.98 (2H, d, J=8.6Hz), 7.08 (2H, d, J=8.6Hz), 7.24-7.39 (20H, m), 7.98 (2H, d, J=8.9Hz), 8.22 (1H, d, J=8.1Hz), 8.31 (1H, d, J=7.4Hz), 9.11 (2H, br s)
- Masse (M/Z) : 905 (M&spplus;)
- Die folgenden Verbindungen (Beispiel 22 bis 35) wurden in ähnlicher Weise erhalten wie Beispiel 21.
- Die Zielverbindung (22)
- IR (Nujol) : 3400, 1740, 1620, 1250 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.92 (2H, m), 2.25 (2H, t, J=6.4Hz), 2.54-2.78 (2H, m), 2.88-2.95 (2H, m), 3.60 (3H, s), 4.01 (2H, t, J=6.8Hz), 4.45 (1H, m), 4.73 (1H, m), 4.79 (2H, s), 4.94 (2H, s), 5.10 (2H, s), 6.79 (2H, d, J=8.9Hz), 7.04 (2H, d, J=8.6Hz), 7.08 (2H, d, J=8.6Hz), 7.23-7.42 (15H, m), 7.99 (2H, d, J=8.9Hz), 8.22 (1H, d, J=8.1Hz), 8.31 (1H, d, J=7.4Hz), 9.10 (2H, br s)
- Masse (m/z) : 829 (M&spplus;+1)
- Die Zielverbindung (23)
- IR (Nujol) : 3400, 3300, 1730, 1700, 1650, 1250 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.40-1.50 (4H, m), 2.08 (2H, t-artig), 2,57 (2H, t-artig), 2.66-2.76 (2H, m), 2.89-2.93 (2H, m), 3.69 (3H, s), 4.45 (1H, m), 4.41 (1H, m), 5.04 (2H, s), 5.10 (2H, s), 5.20 (2H, s), 6.78 (2H, d, J=8.9Hz), 7.07 (2H, d, J=8.6:Hz), 7.23-7.40 (17H, m), 7.91 (2H, d, J=8.9Hz), 8.13 (1H, d, J=8.1Hz), 8.26 (1H, d, J=7.4Hz), 9.12 (2H, br s)
- Die Zielverbindung (24)
- IR (Nujol) : 3300, 1740, 1700, 1650, 1600, 1250 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.06-1.35 (4H, m), 1.39-1.51 (2H, m), 2.06 (2H, t, J=6.9Hz), 2.49-2.77 (2H, m), 2.85-2.93 (2H, m), 3.70 (3H, s), 3.99 (2H, t, J=6.4Hz), 4.44 (1H, m), 4.71 (1H, m), 4.99 (2H, s), 5.01 (2H, s), 5.09 (2H, s), 6.78 (2H, d, J=8.9Hz), 6.98 (2H, d, J=8.6Hz), 7.07 (2H, d, J=8.6Hz), 7.24-7.39 (15H, m), 7.97 (2H, d, J=8.9Hz), 8.12 (1H, d, J=8.1Hz), 8.25 (1H, d, J=7.4Hz), 9.10 (2H, br s)
- Masse (m/z) : 857 (M&spplus;+1)
- Die Zielverbindung (25)
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 0.80 (3H, d, J=6.0Hz), 0.85 (3H, d, J=6.0Hz), 1.40-1.71 (7H, m), 1.99 (2H, t artig), 2.56-2.78 (4H, m), 4.30 (1H, m), 4.71 (1H, m), 5.04 (2H, s), 5.09 (2H, s), 5.10 (2H, s), 7.26-7.49 (17H, m), 7.91 (2H, d, J=8.9Hz), 8.15 (1H, d, J=8.1Hz), 8.30 (1H, d, J=7.6Hz), 9.12 (2H, br s)
- Masse (m/z) 763 (M&spplus;+1)
- Die Zielverbindung (26)
- IR (Nujol) : 3380, 3300, 1740, 1630, 1250 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.87-2.02 (2H, m), 2.28 (2H, t, J=7.0Hz), 2.64-2.83 (2H, m), 3.87 (2H, d., J=6.5Hz), 4.02 (2H, t, J=&sup6;.4Hz)&sub7; 4.73 (1H, m), 5.06 (2H, s), 5.10 (2H, s), 5.11 (2H, s), 6.99 (2H, d, J=8.9Hz), 7.31-7.37 (15H, m), 7.98 (2H, d, J=8.9Hz), 8.27-8.34 (2H, m), 9.07 (2H, br s)
- Masse (M/Z) 709 (M&spplus;+1)
- Die Zielverbindung (27)
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) 1.29 (3H, d, J=7.3Hz), 1.92 (2H, m), 2.27 (2H, t, J=7.3Hz), 2.55-2.78 (2H, m), 4.02 (2H, t, J=6.3Hz), 4.31 (1H, m), 4.72 (1H, m), 5.05 (2H, s), 5.06 (2H, s), 5.10 (2H, s), 6.99 (2H, d, J=8.9Hz), 7.34-7.40 (15H, m), 7.98 (2H, d, J=8.9Hz), 8.24 (1H, d, J=8.2Hz), 8.43 (1H, d, J=7.2Hz), 9.10 (2H, br s)
- Die Zielverbindung (28)
- IR (Nujol) : 3300, 1740, 1650, 1600, 1250 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.88-1.99 (2H, m), 2.25 (2H, t, J=7.1Hz), 2.52-2.60 (2H, m), 2.97-3.07 (2H, m), 4.03 (2H, t, J=6.4Hz), 4.52 (1H, m), 4.73 (1H, m), 4.97 (2H, s), 4.99 (2H, s), 5.11 (2H, s), 6.99 (2H, d, J=8.9Hz), 7.18-7.40 (20H, m), 8.00 (2H, d, J=8.9Hz), 8.22 (1H, d, J=8.1Hz), 8.36 (1H, d, J=7.4Hz), 9.16 (2H, br s)
- Masse (m/z) : 799 (M&spplus;+1)
- Die Zielverbindung (29)
- IR (Nujol) : 3300, 1740, 1650, 1600, 1250 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.12 (3H, t, J=7.1Hz), 1.56-1.64 (2H, m), 1.90-1.97 (2H, m), 2.18-2.30 (4H, m), 2.57-2.79 (4H, m), 3.90-4.06 (5H, m), 4.64 (1H, m), 5.06 (2H, s), 5.11 (2H, s), 7.00 (2H, d, J=8.9Hz), 7.14-7.40 (15H, m), 7.63 (1H, d, J=7.9Hz), 8.00 (2H, d, J=8.9Hz), 8.16 (1H, d, J=8.1Hz), 9.12 (2H, br s)
- Masse (m/z) 765 (M&spplus;+1)
- Die Zielverbindung (30)
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 0.63-0.95 (2H, m), 1.01-1.35 (5H, m), 1.39-1.61 (10H, m), 2.11 (2H, t like), 2.60-2.75 (4H, m), 4.31 (1H, m), 4.71 (1H, m), 5.04 (2H, s), 5.07 (2H, s), 5.09 (2H, s), 7.26-7.37 (15H, m), 7.90 (2H; d, J=8.9Hz), 8.15 (1H, d, J=8.1Hz), 8.27 (1H, d, J=7.4Hz), 9.11 (2H, br s)
- Masse (n/z) 803 (M&spplus;)
- Die Zielverbindung (31)
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 0.84 (3H, t, J=7.4Hz), 1.60-1.67 (2H, m), 1.95 (2H, m), 2.27 (2H, t, J=6.4Hz), 2.57-2.80 (2H, m), 4.02 (2H, t, J=6.8Hz), 4.20 (1H, m), 4.76 (1H, m), 5.00 (2H, s), 5.06 (2H, s), 5.07 (2H, s), 6.99 (2H, d, J=8.9Hz), 7.24-7.44 (15H, m), 7.99 (2H, d, J=8.9Hz), 8.25-8.29 (2H, m), 9.12 (2H, br s)
- Masse (m/z); 737 (M&spplus;+1)
- Die Zielverbindung (32)
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 0.82 (3H, t, J=7.3Hz), 1.23-1.34 (2H, m), 1.64 (2H, m), 1.92-2.10 (2H, m), 2.24 (2H, t, J=6.4Hz), 2.56-2.78 (2H, m), 4.05 (2H, t, J=6.8Hz), 4.25 (1H, m), 4.72 (1H, m), 5.03 (2H, s), 5.06 (2H, s), 5.09 (2H, s), 6.99 (2H, d, J=8.9Hz), 7.31-7.40 (15H, m), 7.98 (2H, d, J=8.9Hz), 8.25 (1H, d, J=8.0Hz), 8.32 (1H, d, J=7.4Hz), 9.10 (2H, br s)
- Die Zielverbindung (33)
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 0.62-0.97 (2H, m), 1.01-1.18 (5H, m), 1.42-1.69 (6H, m), 1.94 (2H, m), 2.24 (2H, t, J=6.4Hz), 2.56-2.76 (2H, m), 4.02 (2H, t, J=6.8Hz), 4.32 (1H, m), 4.72 (1H, m), 5.05 (2H, s), 5.06 (2H, s), 5.08 (2H, s), 6.98 (2H, d, J=8.9Hz), 7.23-7.39 (15H, m), 7.98 (2H, d, J=8.9Hz), 8.23-8.38 (2H, m), 9.13 (2H, br s)
- Masse (m/z): 805 (M&spplus;+1)
- Die Zielverbindung (34)
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.52-2.98 (8H, m), 2.90 (3H, s), 3.70 (3H, s), 3.92 (2H, m), 4.43 (1H, m), 4.72 (1H, m), 5.04 (2H, s), 5.07 (2H, s), 5.10 (2H, s), 6.77 (2H, m), 7.09 (2H, m), 7.26-7.37 (19H, m), 7.82-7.95 (1H, m), 3.22-8.58 (1H, m), 9.18 (2H, br s)
- Die Zielverbindung (35)
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 0.72-0.98 (2H, m), 1.01-1.38 (5H, m), 1.41-1.68 (6H, m), 2.60-2.88 (2H, m), 2.77 (3H, s), 3.98 (2H, m), 4.29 (1H, m), 4.80 (1H, m), 5.05 (2H, s), 5.06 (2H, s), 5.06 (2H, s), 5.09 (2H, s), 6.99 (2H, d, J=8.9Hz), 7.33-7.37 (15H, m), 7.95 (2H, d, J=8.9Hz), 8.28-8.33 (1H, m), 8.46-8.60 (1H, m), 9.12 (2H, broad s)
- Masse (M/z) : 848 (M&spplus;+1)
- Eine Mischung der Ausgangsverbindung (36) (1,70 g) und 10 %igem Pd-C (0,80 g) in einer Mischung von 1N-Salzsäure (2,25 ml) und Tetrahydrofuran (20 ml) wurde unter H2-Gas bei Raumtemperatur für 6 Stunden gerührt. Nach Filtration wurde das Filtrat im Vakuum eingedampft. Das Resultierende wurde mit einer isotonischen Natriumchloridlösung gewaschen, um die Zielverbindung (36) (0,60 g) zu ergeben.
- Smp.: 180-183 ºC
- IR (Nujol) : 3250, 1670, 1640, 1600, 1260 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.94 (2H, m), 2.27 (2H, t-artig), 2.63-2.72 (2H, m), 2.80-2.87 (2H, m), 4.08 (2H, t-artig), 4.30 (1H, m), 4,62 (1H, m), 6.66 (2H, d, J=8.9Hz), 6.97 (2H, d, J=8.6Hz), 7.14 (2H, d, J=8.6Hz), 7.85 (3H, m), 8.25 (1H, d, J=7.4Hz), 9.05 (2H, s), 9.25 (3H, m), 12.51 (2H, br s)
- Masse (m/z: 501 (M&spplus;)
- Die folgenden Verbindungen (Beispiele 37 bis 39) wurden in ähnlicher Weise erhalten wie Beispiel 36.
- Die Zielverbindung (37)
- Smp.: 204-206 ºC
- IR (Nujol) : 3350, 3300, 1670, 1640, 1540, 1260 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.94 (2H, m), 2.31 (2H, t, J=6.4Hz), 2.45-2.62 (2H, m), 2.79-2.96 (2H, m), 3.70 (3H, s), 4.08 (2H, t, J=6.8Hz), 4.35 (1H, m), 4.61 (1H, m), 6.81 (2H, d, J=8.9Hz), 7.10-7.16 (4H, m), 7.84-7.93 (3H, m), 8.26 (1H, d, J=7.8Hz), 9.09 (2H, s), 9.27 (2H, s), 12.00 (2H, br s)
- Masse (m/z) : 515 (M&spplus;)
- Die Zielverbindung (38)
- Smp.: 163 ºC (Zers.)
- IR (Nujol) : 3270, 1700, 1665, 1630, 1605, 1535, 1480 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 0.84 (6H, d, J=6.1Hz), 1.29-1.35 (6H, m), 1.91-2.23 (3H, m), 2.35-2.78 (2H, m), 3.98-4.2 (3H, m), 4.55-4.73 (1H, m), 7.14 (2H, d, J=8.9Hz), 7.72 (1H, d, J=8.7Hz), 7.83 (2H, d, J=8.9Hz), 8.25 (1H, d, J=7.7Hz), 8.94 (2H, s), 9.20 (2H, s)
- Elementaranalyse: C&sub2;&sub2;H&sub3;N&sub4;O&sub7; HCl 1H&sub2;O
- berechnet: C 50.91, H 6.79, N 10.79, Cl 6.83
- gefunden: C 51.14, H 6.81, N 10.74, Cl 6.37
- Die Zielverbindung (39)
- Smp.: 87-90 ºC
- IR (Nujol) : 3200 (br), 1640, 1595, 1530 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ : 2.4-3.1 (4H, m), 2.77 und 2.97 (3H, jeweils s), 3.69 und 3.70 (2H, jeweils s), 3.96 und 4.02 (2H, jeweils s), 4.33 (1H, m), 4.65 (1H, m), 4.93 und 5.06 (2H, jeweils s), 6.82 (2H, m), 7.12 (4H, d, J=8.8Hz), 7.80 (2H, d, J=8.8Hz), 7.95 und 8.17 (1H, jeweils d, jeweils J=7.7Hz), 8.28 und 8.59 (1H, jeweils d, jeweils J=8.2Hz), 9.02 und 9.22 (4H, jeweils s)
- Masse (m/z) : 558 (M&spplus;+1)
- Die folgenden Verbindungen (Beispiele 40 bis 56) wurden in ähnlicher Weise erhalten wie Beispiel 5.
- Die Zielverbindung (40)
- Smp.: 200-202 ºC
- IR (Nujol) : 3300, 1640, 1270 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.06-1.35 (4H, m), 1.39-1.51 (2H, m), 2.06 (2H, t, J=6.9Hz), 2.49-2.77 (2H, m), 2.84-2.94 (2H, m), 3.70 (3H, s), 4.04 (2H, t, J=6.4Hz), 4.38 (1H, m), 4.62 (1H, m), 6.80 (2H, d, J=8.9Hz), 7.05-7.20 (4H, m), 7.76 (2H, m), 8.15 (1H, d, J=7.4Hz), 8.91-9.08 (1H, br s), 9.10-9.21 (2H, br s)
- Masse (m/z) : 543 (M&spplus;+1)
- Die Zielverbindung (41)
- Smp.: 205-207 ºC
- IR (Nujol) : 3280, 1640, 1550, 1210 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.39-1.62 (4H, m), 2.10 (2H, t, J=6.5Hz), 2.40-2.62 (2H, m), 2.64 (2H)t-artig), 2.77-2.97 (2H, m), 3.71 (3H, s), 4.33 (1H, m), 4.58 (1H, m), 6.80 (2H, d, J=8.9Hz), 7.10 (2H, d, J=8.6Hz), 7.43 (2H, d, J=8.6Hz), 7.73 (2H, d, J=8.9Hz), 7.83 (1H, d, J=7.7Hz), 8.10 (1H, d, J=8.0Hz), 9.18 (2H, s), 9.23 (2H, s), 12.54 (2H, br s)
- Masse (mZ7) : 513 (M&spplus;+1)
- Die Zielverbindung (42)
- Smp.: 150 ºC (Zers.)
- IR (Nujol) : 3300, 3100, 1720, 1670, 1610, 1540 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.51-1.84 (4H, m), 2.16 (2H, t artig), 2.31-3.0 (4H, m), 3.58 (3H, s), 4.08 (2H, t-artig), 4.35 (1H, m), 4.61 (1H, m), 6.66 (2H, d, J=8.4Hz), 6.97 (2H, d, J=8.4Hz), 7.15 (2H, d, J=8.9Hz), 7.82 (2H, d, J=8.8Hz), 8.06 (1H, d, J=7.4Hz), 8.13 (1H, d, J=7.9Hz), 9.08 (2H, s) 9.14 (2H, s)
- Masse (m/z) : 529 (M&spplus;+1)
- Die Zielverbindung (43)
- Smp.: 208 ºC (Zers.)
- IR (Nujol) : 3280, 3090, 1730, 1705, 1660, 1640, 1605, 1540 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.51-1.86 (4H, m), 2.15 (2H, t artig), 2.32-3.0 (4H, m), 3.58 (3H, s), 3.70 (3H, s), 4.07 (2H, t-artig), 4.38 (1H, m), 4.60 (1H, m), 6.82 (2H, d, J=8.6Hz), 7.10 (2H, d, J=8.6Hz), 7.15 (2H, d, J=8.9Hz), 7.81 (2H, d, J=8.9Hz), 8.11 (2H, m), 9.04 (2H, s), 9.14 (2H, s)
- Masse (m/z) : 543 (M&spplus;+1)
- Die Zielverbindung (44)
- Smp.: 173 ºC (Zers.)
- IR (Nujol) : 3275, 1680, 1620, 1600, 1540 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6; + TFA, δ) :1.5-1.8 (4H, m), 2.14 (2H, t-artig), 2.25-3.10 (4H, m), 3.69 (3H, s), 4.05 (2H, t-artig), 4.32 (1H, m), 4.59 (1H, m), 6.80 (2H, d, J=8.6Hz), 7.09 (2H, d, J=3.6Hz), 7.13 (2H, d, J=8.9Hz), 7.79 (2H, d, J=8.9Hz), 7.85 (1H, d, J=7.7Hz), 8.11 (1H, d, J=7.9Hz), 8.90 (2H, s), 9.11 (2H, s)
- Masse (m/z) : 529 (M&spplus;+1)
- Die Zielverbindung (45)
- Smp.: 162-164 ºC
- IR (Nujol) : 3300, 3100, 1660, 1270, 1200 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.93-2.00 (2H, m), 2.31 (2H, t, J=7.1Hz), 2.64-2.75 (2H, m), 3.73 (2H, d, J=5.7Hz), 4.10 (2H, t, J=6.5Hz), 4.64 (1H, m), 7.15 (2H, d, J=8.9Hz), 7.81 (2H, d, J=8.9Hz), 8.10 (1H, t, J=5.7Hz), 8.23 (1H, d, J=8.1Hz), 9.01 (2H, s), 9.14 (2H, s)
- Masse (m/z) : 395 (M&spplus;+1)
- Die Zielverbindung (46)
- Smp.: 160-162 ºC
- IR (Nujol) : 3300, 1670, 1600, 1270, 1200 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.25 (3H, d, J=7.3Hz), 1.95 (2H, m), 2.29 (2H, t, J=7.1Hz), 2.42-2.72 (2H, m), 4.09 (2H, t, J=6.4Hz), 4.14 (1H, m), 4.62 (1H, m), 7.15 (2H, d, J=8.9Hz), 7.81 (2H, d, J=8.9Hz), 8.12 (1H, d, J=7.3Hz), 8.19 (1H, d, J=7.9Hz), 8.99 (2H, s), 9.14 (2H, s)
- Masse (m/z) 409 (M&spplus;+1)
- Die Zielverbindung (47)
- Smp.: 118-120 ºC
- IR (Nujol) : 3280, 1650, 1600, 1540 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.70 (4H, br s), 2.19 (2H, m), 2.2-2.6 (1H, m), 2.70 (1H, dd, J=16.6Hz, J=5.0Hz), 3.67 (2H, m), 4.08 (2H, br s), 4.22 (1H, m), 4.65 (1H, m), 7.15 (2H, d, J=8.9Hz), 7.7-7.9 (3H, m), 8.19 (1H, d, J=7.8Hz), 9.00 und 9.14 (4H, jeweils 5)
- Masse (m/z) 439 (M&spplus;+1)
- Die Zielverbindung (48)
- Smp.: 207-209 ºC
- IR (Nujol) : 3300, 1720, 1640, 1270, 1200 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.83-2.02 (2H, m), 2.25 (2H, t, J=7.0Hz), 2.34-2.68 (2H, m), 2.92-3.02 (2H, m), 4.07 (2H, t, J=6.3Hz), 4.38 (1H, m), 4.62 (1H, m), 7.12-7.26 (7H, m), 7.80 (2H, d, J=8.9Hz), 7.94 (1H, d, J=7.6Hz), 8.17 (1H, d, J=7.9Hz), 8.90 (2H, s), 9.12 (2H, s), 12.55 (2H, br s)
- Masse (m/z) : 485 (M&spplus;+1)
- Die Zielverbindung (49)
- Smp.: 172-175 ºC
- IR (Nujol) : 3300, 3100, 1660, 1550, 1200 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 0.80 (3h, d, J=6.2Hz), 0.85 (3H, d, J=6.2Hz), 1.41-1.65 (7H, m), 2.13 (2H, t, J=6.4Hz), 2.40-2.71 (4H, m), 4.16 (1H, m), 4.58 (1H, m), 7.44 (2H, d, J=8.9Hz), 7.74 (2H, d, J=8.9Hz), 7.97 (1H, d, J=8.0HZ), 8.11 (1H, d, J=7.9Hz), 9.13 (2H, s), 9.23 (2H, s)
- Masse (m/z) : 449 (M&spplus;+1)
- Die Zielverbindung (50)
- Smp.: 177-180 ºC
- NMR (Nujol) : 0.84 (3H, t, J=7.4Hz), 1.26-1.34 (2H, m), 1.57-1.65 (2H, m), 1.90-2.10 (2H, m), 2.27 (2H, t, J=6.5Hz), 2.51-2.70 (2H, m), 4.06-4.16 (3H, m), 4.63 (1H, m), 7.14 (2H, d, J=8.9Hz), 7.80 (2H, d, J=8.9Hz), 7.99 (1H, d, J=7.8Hz), 8.20 (1H, d, J=7.9Hz), 8.87 (2H, s), 9.13 (2H, s), 12.4 (2H, br s)
- Masse (m/z) : 437 (M&spplus;+1)
- Die Zielverbindung (51)
- Smp.: 217-219 ºC
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 0.71-0.98 (2H, m), 1.01-1.39 (5H, m), 1.47-1.71 (6H, m), 1.97 (2H, m), 2.25 (2H, t, J=6.4Hz), 2.62-2.70 (2H, m), 4.09 (2H, t, J=6.8Hz), 4.21 (1H, m), 4.62 (1H, m), 7.14 (2H, d, J=8.9Hz), 7.80 (2H, d, J=8.9Hz), 7.99 (1H, d, J=7.9Hz), 8.20 (1H, d, J=7.9Hz), 8.95 (2H, s), 9.13 (2H, s), 12.43 (2H, br s)
- Masse (m/z) : 491 (M&spplus;+1)
- Die Zielverbindung (52)
- Smp.: 220-221 ºC (Zers.)
- IR (Nujol) : 3300, 1670, 1650, 1250 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.45-1.79 (2H, m), 1.92-2.02 (2H, m), 2.10-2.29 (4H, m), 2.37-2.68 (4H, m), 3.88 (1H, m), 4.09 (2H, t, J=6.4Hz), 4.52 (1H, m), 7.12-7.24 (7H, m), 7.71 (1H, d, J=8.5Hz), 7.81 (2H, d, J=8.9Hz), 8.09 (1H, d, J=7.9Hz), 8.99 (2H, s), 9.13 (2H, s), 12.13 (2H, br s)
- Masse (m/z) : 513 (M&spplus;+1)
- Die Zielverbindung (53)
- Smp.: 186-188 ºC
- IR (Nujol) : 3300, 1670 1210 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 0.72-0.98 (2H, m), 1.05-1.18 (5H, m), 1.39-1.71 (10H, m), 2.13 (2H, t-artig) 2.61-2.71 (4H, m), 4.19 (1H, m), 4.59 (1H, m), 7.44 (2H, d, J=8.9Hz), 7.73 (2H, d, J=8.9Hz), 7.95 (1H, d, J=7.9Hz), 8.11 (1H, d, J=7.9Hz), 9.07 (2H, s), 9.23 (2H, s), 12.43 (2H, br s)
- Masse (m/z) : 489 (M&spplus;+1)
- Die Zielverbindung (54)
- Smp.: 65-73 ºC
- IR (Nujol) : 3270 (br), 1650, 1610, 1510 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.3-3.1 (4H, m), 2.78 und 2.98 (3H, jeweils s), 3.56 (3H, s), 3.70 (3H, s), 3.96 und 4.02 (2H, jeweils s), 4.37 (1H, m), 4.65 (1H, m), 4.93 und 5.05 (2H, jeweils s), 6.82 (2H, m), 7.12 (4H, m), 7.77 (2H, d, J=8.3Hz), 8.14 und 8.23 (1H, jeweils d, J=7.3Hz (bei 8.14), J=8.0Hz (bei 8.23)), 8.37 und 8.53 (1H, jeweils d, J=7.6Hz (bei 8.37), J=8.30Hz (bei 8.53)), 9.00 und 9.13 (4 H, jeweils s)
- Die Zielverbindung (55)
- Smp.: 90-92 ºC (Zers.)
- IR (Nujol) : 1650, 1300, 1250 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.58-2.98 (8H, m), 2.75 (3H, s), 3.71 (3H, s), 3.94 (2H, m), 4.32 (1H, m), 4.62 (1H, m), 6.81 (2H, m), 7.12 (2H, m), 7.47 (2H, m), 7.71 (2H, m), 7.90-8.18 (1H, m), 8.07-8.32 (1H, m), 9.04 (2H, s), 9.22 (2H, s)
- Masse (m/z) 556 (M&spplus;+1)
- Die Zielverbindung (56)
- Smp.: 95-98 ºC
- IR (Nujol) : 3300, 1650, 1250 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 0.73-1.00 (2H, m), 1.01-1.39 (5H, m), 1.42-1.69 (6H, m), 2.63-3.02 (2H, m), 2.79 (3H, s), 4.00 (1H, s), 4,04 (1H, s) 4.22 (1H, m), 4.65 (1H, m), 4.94 (1H, s), 5.04 (1H, s), 7.13 (2H, d, J=8.9Hz), 7.77 (2H, d, J=8.9Hz), 8.00-8.18 (1H, m), 8.19-8.56 (1H, m), 8.86 (2H, s), 9.12 (2H, s)
- Masse (m/z) 534 (M&spplus;+1)
- Die Zielverbindung (57-A) wurde in ähnlicher Weise erhalten wie Beispiel 5.
- Eine Mischung dieser Zielverbindung (57-A) und 1N-Salzsäure (200 ml) wurde gefriergetrocknet. Das resultierende Pulver wurde getrocknet, um die Zielverbindung (57-B) (5,33 g) zu ergeben.
- Smp.: 198 ºC (Zers.)
- IR (Nujol) : 3270, 1690, 1635, 1600, 1540 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 0.84 (6H, d, J=6.4Hz), 1.8-2.05 (3H, m), 2.3 (2H, t, J=7Hz), 2.3-2.8 (2H, m), 3.97-4.22 (3H, m), 4.65 (1H, m), 7.14 (2H, m), J=8.9Hz), 7.8 (1H, d, J=8.5Hz); 7.85 (2H, d, J=8.9Hz), 8.35 (1H, d, J=7.7Hz), 9.04 (2H, s), 9.24 (2H, s), 12.51 (1H, br s)
- Elementaranalyse C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub8;N&sub4;O&sub7; HCl 1H&sub2;O
- berechnet: C 48.93, H 6.36, N 11.41, Cl 7.22
- gefunden: C 48.77, H 6.52, N 11.22, Cl 6.98
- Eine Mischung der Ausgangsverbindung (58) (0,7 g) in Tetrahydrofuran (3,5 ml) und 1N-wäßriger Natriumhydroxyd-Lösung (3,49 ml) wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 10 %iger Salzsäure auf pH=5, eingestellt, und der resultierende Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, um die Zielverbindung (58) (0,5 g) zu ergeben.
- Smp.: 220 ºC (Zers.)
- IR (Nujol) : 3280, 1650, 1605, 1550, 1490 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6; ÷ TFA, δ) : 1.5-1.85 (4H, m), 2.19 (2H, t-artig), 2.3-3.0 (4H, m), 4.08 (2H, t-artig), 4.31 (1H, m), 4.61 (1H; m), 6.65 (2H, d, J=8.4Hz), 6.97 (2H, d, J=8.4Hz), 7.15 (2H, d, J=8.9Hz), 7.81 (2H, d, J=8.8Hz), 7.83 (1H, d, J=7.8Hz), 8.15 (1H, d, J=8Hz), 8.98 (2H, s), 9.13 (2H, s)
- Masse (m/z) : 515 (M&spplus;+1)
- Elementaranalyse
- berechnet:
- gefunden:
- Zu einer Lösung der Ausgangsverbindung (59) (0,53 g) und Triethylamin (0,20 ml) in Methylenchlorid (5 ml), wurde unter Eiskühlung Essigsäureanhydrid (0,066 ml) gegeben, und es wurde bei Raumtemperatur für 4 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser verdünnt, und mit Ethylacetat extrahiert. Die abgetrennte organische Schicht wurde mit verdünnter Salzsäure, gesättigter wäßriger Natriumbicarbonat-Lösung, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, um die Zielverbindung (59-A) (roh) zu ergeben (diese Verbindung wurde nicht isoliert).
- Und die folgende Zielverbindung (59-B) wurde aus dieser Verbindung (59-A) in ähnlicher Weise erhalten wie Beispiel 5.
- Smp.: 86-94 ºC
- IR (Nujol) : 1640 (br s), 1530 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 0.86 (6H, m), 1.71 und 1.76 (3H, jeweils s), 2.04 (1H, m), 2.80 und 3.03 (3H, jeweils s), 2.4-3.2 (4H, m), 3.8-5.1 (5H, m), 7.49 (2H, m), 7.72 (2H, m), 7.6-8.6 (3H, m), 9.15 und 9.26 (4H, jeweils s)
- Masse (m/z) : 535 (M&spplus;+1)
- Kolonne: YMC-PAOK R-ODS-15 S-15 120A ODS 50 x 250 Elution: OH&sub3;CN: 0,1 %ige Trifluoressigsäure (15 : 85) Fließgeschwindigkeit: 118 (ml/mm) Retensionzeit: 7,6 min
- Die Zielverbindung (60) wurde aus der Ausgangsverbindung (60) in ähnlicher Weise erhalten wie diejenigen der Beispiele 60 und 13.
- Smp.: 175-177 ºC (Zers.)
- IR (Nujol) : 3300, 1640, 1600, 1260 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 0.75 (3H, t, J=7.2Hz), 1.60-1.72 (2H, m), 1.94 (2H, m), 2.31 (2H, t-artig), 2.60-2.68 (2H, m), 3.90 (1H, m), 4.07 (2H, t artig), 4.56 (1H, m), 7.09 (2H, d, J=8.9Hz), 7.56 (1H, d, J=6.6Hz), 7.72 (2H, d, J=8.9Hz), 8.38 (1H, d, J=7.6Hz), 8.75 (2H, br s), 11.18 (2H, br s) Masse (m/z) : 423 (M&spplus;+1)
- Die Zielverbindung (61) wurde aus den Ausgangsverbindungen (61-A) und (61-B) in ähnlicher Weise erhalten wie Beispiel 21.
- IR (Nujol) : 3300, 1720, 1640, 1250 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.91 (2H, m), 2.24 (2H, t, J=7.1Hz), 2.73-2.96 (2H, m), 3.11-3.15 (2H, m), 3.57 (3H, s), 3.98-4.04 (3H, m), 4.65-4.72 (1H, m), 5.06 (2H, s), 5.11 (2H, s), 6.99 (2H, d, J=8.9Hz), 7.18-7.26 (2H, m), 7.34-7.40 (10H, m), 7.64-7.72 (1H, m), 7.99 (2H, d, J=8.9Hz), 8.24 (1H, d, J=8.1Hz), 8.37 (1H, d, J=7.6Hz), 8.46 (1H, d, J=4.OHZ), 9.15 (2H, br s)
- Masse (m/z) : 724 (M&spplus;+1)
- Die Zielverbindung (62) wurde in ähnlicher Weise erhalten wie Beispiel 5.
- Smp. 120-125 ºC
- IR (Nujol) : 3300, 1740, 1660, 1200 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.91 (2H, m), 2.28 (2H, t, J=7.2Hz), 2.53-2.67 (2H, m), 3.20-3.33 (2H, m), 3.60 (3H, s), 4.07 (2H, t, J=6.4Hz), 4.55 (1H, m), 4.72 (1H, m), 7.14 (2H, d, J=8.9Hz), 7.55 (2H, d, J=7.8Hz), 7.82 (2H, d, J=3.9Hz), 8.02 (1H, m), 8.19 (1H, d, J=7.8Hz), 8.40 (1H, d, J=7.8Hz), 8.63 (1H, d, J=4.9Hz), 9.13 (2H, s), 9.16 (2H, s)
- Masse (m/z) : 500 (M&spplus;+1)
- Die Zielverbindung (63-A) wurde aus der Ausgangsverbindung (63-A) und der Ausgangsverbindung (63-B) in ähnlicher Weise erhalten wie Beispiel 1.
- Die Zielverbindung (63-B) wurde aus der so erhaltenen Zielverbindung (63-A) in ähnlicher Weise erhalten wie Beispiel 5.
- Smp.: 50-54 ºC (Zers.)
- IR (Nujol) : 1640 (br), 1520 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 0.84 (6H, m), 2.07 (1H, m), 2.4-2.8 (2H, m), 2.79 und 3.00 (3H, jeweils s), 3.8-4.2 (3H, m), 4.7 (1H, m), 4.94 und 5.06 (2H, jeweils s), 7.13 (2H, d, J=7.4Hz), 7.78 (2H, d, J=7.4Hz), 7.87 und 8.05 (1H, jeweils d, jeweils J=8.8Hz), 8.27 und 8.57 (1H, und d, jeweils J=8.0Hz), 9.00 und 9.13 (4H, jeweils s)
- Die Zielverbindung (64-A) wurde aus der Ausgangsverbindung (64-A) und der Ausgangsverbindung (64-B) in ähnlicher Weise erhalten wie Beispiel 1.
- Die Zielverbindung (64-B) wurde aus der so erhaltenen Zielverbindung (64-A) in ähnlicher Weise erhalten wie Beispiel 5.
- Smp.: 67-72 ºC
- IR (Nujol) : 1640 (br), 1530 (br) cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 0.86 (6H, m), 2.05 (1H, m), 2.3-2.8 (2H, m), 2.82 und 3.03 (3H, jeweils s), 3.74 und 3.89 (2H, jeweils s), 3.8-4.2 (3H, m), 4.68 (1H, m), 7.4 (2H, m), 7.7 (2H, m), 7.8 und 7.97 (1H, m und d (J=8.5Hz)), 8.3 und 8.52 (1H, jeweils d, J=7.9Hz), 9.24 und 9.28 (4H, jeweils s)
- Masse (m/z: 464 (M&spplus;+1)
- Die Zielverbindung (65-A) wurde aus der Ausgangsverbindung (65-A) und der Ausgangsverbindung (65-B) in ähnlicher Weise erhalten wie Beispiel 1.
- Die Zielverbindung (65-B) wurde aus der so erhaltenen Zielverbindung (65-A) in ähnlicher Weise erhalten wie Beispiel 5.
- Smp.: 52-56 ºC
- IR (Nujol) : 1660 (br), 1540 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 0.85 (6H, m), 2.05 (1H, m), 2.4-3.0 (6H, m), 2.78 und 2.96 (3H, jeweils s), 3.9-4.2 (3H, m), 4.66 (1H, m), 7.48 (2H, m), 7.71 (2H, m), 7.7 und 7.92 (1H, m und d (J=8.5Hz)), 8.28 und 8.46 (1H, jeweils d, J=7.9Hz), 9.15 und 9.24 (4H, jeweils s)
- Masse (m/z: 478 (M&spplus;+1)
- Die Zielverbindung (66-A) wurde aus der Ausgangsverbindung (66-A) und der Ausgangsverbindung (66-B) in ähnlicher Weise erhalten wie Beispiel 1.
- Die Zielverbindung (66-B) wurde aus der so erhaltenen Zielverbindung (66-A) in ähnlicher Weise erhalten wie Beispiel 5.
- Smp.: 88-94 ºC
- IR (Nujol) : 1610 (br s), 1510 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 0.85 (6H, m) 1.71 und 1.76 (3H jeweils s), 2.08 (1H, m), 2.80 und 3.03 (3H, jeweils s), 2.4-3.2 (4H, m), 3.8-5.1 (5H, m), 7.49 (2H, m), 7.72 (2H, m), 7.6-8.6 (3H, m), 9.18 und 9.26 (4H, jeweils s)
- Masse (m/z) 535 (M&spplus;+1)
- Die Zielverbindung (67-A) wurde aus der Ausgangsverbindung (67-A) und der Ausgangsverbindung (67-B) in ähnlicher Weise erhalten wie Beispiel 1.
- Die Zielverbindung (67-B) wurde aus der so erhaltenen Zielverbindung (67-A) in ähnlicher Weise erhalten wie Beispiel 5.
- Smp.: 84-91 ºC
- IR (Nujol) : 1650 (br), 1610, 1490 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.05 (3H, d, J=6.1Hz), 2.4-2.8 (3H, m), 2.80 und 3.01 (3H, jeweils s), 3.9-4.2 (3H, m), 4.7 (1H, m), 4.95 und 5.06 (2H, jeweils s), 7.13 (2H, d, J=8.9Hz), 7.58 und 7.74 (1H, d (J=8.5Hz) und m), 7.78 (2H, d, J=8.9Hz), 8.38 und 8.70 (1H, jeweils d, J=8.1Hz), 9.0-9.3 (4H, m)
- Masse (m/z) : 482 (M&spplus;+1)
- Die Zielverbindung (68-A) wurde aus der Ausgangsverbindung (68-A) und der Ausgangsverbindung (68-B) in ähnlicher Weise erhalten wie Beispiel 1.
- Die Zielverbindung (68-B) wurde aus der so erhaltenen Zielverbindung (68-A) in ähnlicher Weise erhalten wie Beispiel 5.
- Smp.: 178 ºC (Zers.)
- IR (Nujol) : 3300, 3100, 1725, 1660, 1640, 1610, 1540, 1490 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 0.85 (6H, d, J=6.7Hz), 1.3-2.1 0 (3H, m), 2.29 (2H, t-artig), 2.3-2.76 (2H, m), 3.63 (3H, s), 4.0-4.2 (3H, m), 4.65 (1H, m), 7.14 (2H, d, J=3.8Hz), 7.81 (2H, d, J=8.8Hz), 8.03 (1H, d, J=8.2Hz), 8.27 (1H, d, J=7.7Hz), 9.04 (2H, s), 9.14 (2H, s)
- FAB-Masse: 451 (M&spplus;+1)
- Die Zielverbindung (69-A) wurde aus der Ausgangsverbindung (69-A) und der Ausgangsverbindung (69-B) in ähnlicher Weise erhalten wie Beispiel 1.
- Die Zielverbindung (69-B) wurde aus der so erhaltenen Zielverbindung (69-A) in ähnlicher Weise erhalten wie Beispiel 5.
- Smp.: 169 ºC (Zers.)
- IR (Nujol) : 3280, 3100, 1710, 1660, 1600, 1540, 1490 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 0.84 (6H, d, J=6.8Hz), 1.16-1.8 (10H, m), 1.94-2.2 (3H, m), 2.33-2.8 (2H, m), 3.9-4.25 (3H, m), 4.65 (1H, m), 7.15 (2H, d, J=8.9Hz), 7.70 (1H, d, J=8.7Hz), 7.81 (2H, d, J=8.9Hz), 8.21 (1H, d, J=7.8Hz), 8.97 (2H, s) 9.13 (2H, s)
- Die Zielverbindung (70-A) wurde aus der Ausgangsverbindung (70-A) und der Ausgangsverbindung (70-B) in ähnlicher Weise erhalten wie Beispiel 1.
- Die Zielverbindung (70-B) wurde aus der so erhaltenen Zielverbindung (70-A) in ähnlicher Weise erhalten wie Beispiel 5.
- Smp.: 210 ºC (Zers.)
- IR (Nujol) : 3300, 3080, 1660, 1630, 1540, 1510 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.3 (3H, t, J=6.9Hz), 1.51 (4H, m), 2.1 (2H, t-artig), 2.3-3.1 (6H, m), 3.97 (2H, q, J=6.9Hz), 4.34 (1H, m), 4.59 (1H, m), 6.79 (2H, d, J=8.6Hz), 7.08 (2H, d, J=8.6Hz), 7.43 (2H, d, J=8.3Hz), 7.74 (2H, d, J=8.3Hz), 7.83 (1H, d, J=7.7Hz), 8.11 (1H, d, J=7.9Hz), 9.24 (4H, s)
- Die Zielverbindung (71-A) wurde aus der Ausgangsverbindung (71-A) und der Ausgangsverbindung (71-B) in ähnlicher Weise erhalten wie Beispiel 1.
- Die Zielverbindung (71-B) wurde aus der so erhaltenen Zielverbindung (71-A) in ähnlicher Weise erhalten wie Beispiel 5.
- Smp.: 145 ºC (Zers.)
- IR (Nujol) : 3320, 3100, 1660, 1610, 1530, 1490 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.02 (3H, d, J=6.3Hz), 1.97 (2H, m), 2.31 (2H, t-artig), 2.35-2.8 (2H, m), 3.95-4.25 (4H, m), 4.68 (1H, m), 7.15 (2H, d, J=8.9Hz), 7.55 (1H, d, J=8.6Hz), 7.81 (2H, d, J=8.9Hz), 8.34 (1H, d, J=7.9Hz), 8.98 (2H, s), 9.13 (2H, s)
- Die Zielverbindung (72-A) wurde aus der Ausgangsverbindung (72-A) und der Ausgangsverbindung (72-B) in ähnlicher Weise erhalten wie Beispiel 1.
- Die Zielverbindung (72-B) wurde aus der so erhaltenen Zielverbindung (72-A) in ähnlicher Weise erhalten wie Beispiel 5.
- Smp.: 136 ºC (Zers.)
- IR (Nujol) : 3300, 3100, 1720, 1670, 1540, 1490 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.02 (3H, d, J=6.3Hz), 1.53 (4H, m), 2.15 (2H, t-artig), 2.35-2.9 (4H, m), 4.0-4.2 (2H, m), 4.65 (1H, m), 7.45 (2H, d, J=8.3Hz), 7.51 (1H, d, J=8.6Hz), 7.74 (2H, d, J=8.3Hz), 8.24 (1H, d, J=7.9Hz), 9.15 (2H, s), 9.23 (2H, s)
- Die Zielverbindung (73-A) wurde aus der Ausgangsverbindung (73-A) und der Ausgangsverbindung (73-B) in ähnlicher Weise erhalten wie Beispiel 1.
- Die Zielverbindung (73-B) wurde aus der so erhaltenen Zielverbindung (73-A) in ähnlicher Weise erhalten wie Beispiel 5.
- Smp.: 198ºC (Zers.)
- IR (Nujol) : 3280, 1630/ 1600, 1540, 1480 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 0.84 (6H, m), 1.34-1.72 (3H, m), 1.97 (2H, m), 2.15-2.8 (4H, m), 3.9-4.27 (3H, m), 4.57 (1H, m), 7.11 (2H, d, J=8.8z), 7.68 (1H, d, J=7.8Hz), 7.75 (2H, d, J=8.7Hz), 8.29 (1H, d, J=7.8Hz), 8.82 (1.5H, s), 10.9 (1.5H, s)
- Die zielverbindung (74-A) wurde aus der Ausgangsverbindung (74-A) und der Ausgangsverbindung (74-B) in ähnlicher Weise erhalten wie Beispiel 1.
- Die Zielverbindung (74-B) wurde aus der so erhaltenen Zielverbindung (74-A) in ähnlicher Weise erhalten wie Beispiel 5.
- Smp.: 204 ºC (Zers.)
- IR (Nujol) : 3275, 1625, 1535, 1490 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 0.7-1.0 (6H, m), 1.0-1.57 (2H, m), 1.74 (1H, m), 1.98 (2H, m), 2.34 (2H, t artig), 2.3-2.8 (2H, m), 3.97 (1H, m), 4.09 (2H, t-artig), 4.56 (1H, m), 7.10 (2H, d, J=8.8Hz), 7.48 (2H, d, J=7.8Hz), 7.73 (2H, d, J=8.6Hz), 8.39 (1H, d, J=7.6Hz), 8.73 (1.5H, s), 11.29 (1.5H, s)
- Die Zielverbindung (75-A) wurde aus der Ausgangsverbindung (75-A) und der Ausgangsverbindung (75-B) in ähnlicher Weise erhalten wie Beispiel 1.
- Die Zielverbindung (75-B) wurde aus der so erhaltenen Zielverbindung (75-A) in ähnlicher Weise erhalten wie Beispiel 5.
- IR (Nujol) : 3275, 3080, 1700, 1630, 1600, 1540, 1480 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 0.7-1.0 (6H, m), 1.0-1.51 (2H, m), 1.7 (5H, m), 2.19 (2H, t like), 2.25-2.79 (2H, m), 3.97-4.25 (3H, m), 4.63 (1H, m), 7.14 (2H, d, J=8.9Hz), 7.76 (1H, d, J=9.5Hz), 7.80 (2H, d, J=8.9Hz), 8.24 (1H, d, J=7.7Hz), 9.02 (2H, s), 9.13 (2H, s), 1.2.52 (1.5H, s)
- Die Zielverbindung (76-A) wurde aus der Ausgangsverbindung (76-A) und der Ausgangsverbindung (76-B) in ähnlicher Weise erhalten wie Beispiel 1.
- Die Zielverbindung (76-B) wurde aus der so erhaltenen Zielverbindung (76-A) in ähnlicher Weise erhalten wie Beispiel 5.
- Smp.: 188 ºC (Zers.)
- IR (Nujol) : 3300, 3080, 1655, 1600, 1530, 1480 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 0.7-0.92 (6H, m) 1.0-1.8 (9H, m), 2.14 (2H, t-artig), 2.35-2.77 (2H, m), 3.94-4.27 (3H, m), 4.63 (1H, m), 7.14 (2H, d, J=8.9Hz), 7.73 (1H, d, J=8.5Hz), 7.80 (2H, d, J=8.9Hz), 8.12 (1H, d, J=7.7Hz), 8.83 (2H, s), 9.13 (2H, s)
- Die Zielverbindung (77-A) wurde aus der Ausgangsverbindung (77-A) und der Ausgangsverbindung (77-B) in ähnlicher Weise erhalten wie Beispiel 1.
- Die Zielverbindung (77-B) wurde aus der so erhaltenen Zielverbindung (77-A) in ähnlicher Weise erhalten wie Beispiel 5.
- Smp.: 196-200 ºC (Zers.)
- IR (Nujol) : 3300, 1710, 1640, 1615, 1540, 1490 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 0.83 (3H, br s), 1.22 (4H, m), 1.62 (2H, m), 1.96 (2H, m), 2.29 (2H, m), 2.2-2.8 (2H, m), 4.09 (3H, m), 4.62 (1H, m), 7.13 (2H, d, J=8.5Hz), 7.81 (2H, d, J=8.5Hz), 7.80 (1H, m), 8.24 (1H, m), 9.10 und 9.40 (4H, jeweils s)
- Die Zielverbindung (78-A) wurde aus der Ausgangsverbindung (78-A) und der Ausgangsverbindung (78-B) in ähnlicher Weise erhalten wie Beispiel 1.
- Die Zielverbindung (78-B) wurde aus der so erhaltenen Zielverbindung (78-A) in ähnlicher Weise erhalten wie Beispiel 5.
- Smp.: 216 ºC (Zers.)
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 0.81 (3H, t-artig), 1.19 (4H, m),
- IR (Nujol) : 3275, 1680, 1630, 1600, 1540, 1430 cm&supmin;¹ 1.4-1.8 (2H, m), 1.85-2.1 (2H; m), 2.2-2.9 (4H, m), 3.93 (1H, m), 4.08 (2H, m), 4.56 (1H, m), 7.09 (2H, d, J=8.9Hz), 7.57 (1H, d, J=6.9Hz), 7.72 (2H, d, J=8.8Hz), 8.37 (1H, d, J=7.9Hz), 8.75 (2H, s), 11.19 (2H, s)
- Die Zielverbindung (79-A) wurde aus der Ausgangsverbindung (79-A) und der Ausgangsverbindung (79-B) in ähnlicher Weise erhalten wie Beispiel 1.
- Die Zielverbindung (79-B) wurde aus der so erhaltenen Zielverbindung (79-A) in ähnlicher Weise erhalten wie Beispiel 5.
- Smp.: 175 ºC (Zers.)
- IR (Nujol) : 3300, 3100, 1660, 1600, 1530, 1480 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 0.87 (9H, s), 1.45-1.71 (2H, m), 1.94 (2H, m), 2.27 (2H, t-artig), 2.3-2.8 (2H, m), 4.09 (2H, t-artig), 4.21 (1H, m), 4.59 (1H, m), 7.14 (2H, d, J=8.9Hz), 7.82 (2H, d, J=8.9Hz), 8.02 (1H, d, J=8.2Hz), 8.16 (1H, d, J=8.0Hz), 9.06 (2H, s), 9.14 (2H, s)
- Die Zielverbindung (80-A) wurde aus der Ausgangsverbindung (80-A) und der Ausgangsverbindung (80-B) in ähnlicher Weise erhalten wie Beispiel 1.
- Die Zielverbindung (80-B) wurde aus der so erhaltenen Zielverbindung (80-A) in ähnlicher Weise erhalten wie Beispiel 5.
- Smp.: 202 ºC (Zers.)
- IR (Nujol) : 3270, 3075, 1690, 1640, 1600, 1530, 1490 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.68 (4H, m), 2.15 (2H, t-artig), 2.3-2.75 (2H, m), 2.78-3.15 (2H, m), 4.07 (2H, t artig), 4.39 (1H, m), 4.6 (1H, m), 7.05-7.37 (7H, m), 7.81 (2H, d, J=8.9Hz), 7.92 (1H, d, J=7.7Hz), 8.13 (1H, d, J=8Hz), 9.1 (2H, s), 9.14 (2H, s), 12.58 (1H, s)
- FAB-Masse: 499 (M&spplus;+1)
- Die Zielverbindung (81-A) wurde aus der Ausgangsverbindung (81-A) und der Ausgangsverbindung (81-B) in ähnlicher Weise erhalten wie Beispiel 1.
- Die Zielverbindung (81-B) wurde aus der so erhaltenen Zielverbindung (81-A) in ähnlicher Weise erhalten wie Beispiel 5.
- Smp.: 168-170 ºC (Zers.)
- IR (Nujol) : 3300, 1670, 1200 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 0.83 (3H, t, J=7.4Hz), 1.21-1.38 (2H, m), 1.40-1.68 (4H, m), 2.12 (2H, t-artig), 2.63-2.71 (6H, m), 4.15 (1H, m), 4.61 (1H, m), 7.44 (2H, d, J=8.9Hz), 7.73. (2H, d, J=8.9Hz), 7.92 (1H, d, J=7.9Hz), 8.11 (1H, d, J=7.8Hz), 9.01 (2H, s), 9.22 (2H, s), 12.41 (2H, br s)
- Masse (m/z) : 435 (M&spplus;+1)
- Die Zielverbindung (82-A) wurde aus der Ausgangsverbindung (82-A) und der Ausgangsverbindung (82-B) in ähnlicher Weise erhalten wie Beispiel 1.
- Die Zielverbindung (82-B) wurde aus der so erhaltenen Zielverbindung (82-A) in ähnlicher Weise erhalten wie Beispiel 5.
- IR (Nujol) : 3280, 3100, 1650, 1605, 1530, 1490 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 0.88 (6H, d, J=6.8Hz), 1.6-2.44 (9H, m), 3.9-4.2 (3H, m), 4.38 (1H, m), 7.14 (2H, d, J=8.9Hz), 7.81 (2H, d, J=8.9Hz), 7.95 (1H, d, J=8.3Hz), 8.08 (1H, d, J=8Hz), 9.05 (2H, s), 9.14 (2H, s)
- Die Zielverbindung (83-A) wurde aus der Ausgangsverbindung (83-A) und der Ausgangsverbindung (83-B) in ähnlicher Weise erhalten wie Beispiel 1.
- Die Zielverbindung (83-B) wurde aus der so erhaltenen Zielverbindung (83-A) in ähnlicher Weise erhalten wie Beispiel 5.
- Smp.: 199 ºC (Zers.)
- IR (Nujol) : 3320, 3100, 1700, 1660, 1610, 1530, 1490 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 0.85 (6H, d, J=6.6Hz), 2.05 (1H, m), 2.5-2.8 (2H, m), 4.12 (1H; m), 4.68 (2H, s), 4.74 (1H, m), 7.15 (2H, d, J=8.9Hz), 7.81 (2H, d, J=8.9Hz), 7.96 (1H, d, J=9.5Hz), 8.48 (1H, d, J=8Hz), 9.04 (2H, s), 9.16 (2H, s), 12.54 (1H, s)
- Die Zielverbindung (84-A) wurde aus der Ausgangsverbindung (84-A) und der Ausgangsverbindung (84-B) in ähnlicher Weise erhalten wie Beispiel 1.
- Die Zielverbindung (84-B) wurde aus der so erhaltenen Zielverbindung (84-A) in ähnlicher Weise erhalten wie Beispiel 5.
- Smp.: 150 ºC (Zers.)
- IR (Nujol) : 3300, 3100, 1660, 1610, 1540, 1490 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 0.82 (3H, d, J=6.2Hz), 0.87 (3H, d, J=6.2Hz), 1.25-1.85 (9H, m), 2.13 (2H, t artig), 2.3-2.75 (2H, m), 4.07 (2H, t-artig), 4.19 (1H, m), 4.61 (1H, m), 7.14 (2H, d, J=8.9Hz), 7.81 (2H, d, J=8.9Hz), 7.95 (1H, d, J=8.0Hz), 8.11 (1H, d, J=8.0Hz), 8.96 (2H, s), 9.13 (2H, s)
- Die Zielverbindung (85-A) wurde aus der Ausgangsverbindung (85-A) und der Ausgangsverbindung (85-B) in ähnlicher Weise erhalten wie Beispiel 1.
- Die Zielverbindung (85-B) wurde aus der so erhaltenen Zielverbindung (85-A) in ähnlicher Weise erhalten wie Beispiel 5.
- Smp.: 189-191 ºC (Zers.)
- IR (Nujol) : 1665, 1615, 1525, 1495 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 0.91 (9H, s), 1.97 (2H, m), 2.2-2.6 (3H, m), 2.70 (1H, dd, J=16.7Hz, J=5.9Hz), 4.0-4.2 (3H, m), 4.66 (1H, m), 7.14 (2H, d, J=8.9Hz), 7.66 (1H, d, J=9.2Hz), 7.83 (2H, d, J=8.9Hz), 8.40 (1H, d, J=7.6Hz), 9.16 und 9.21 (4H, jeweils s)
- Masse (m/z) : 451,2 (M&spplus;+1)
- Die Zielverbindung (86-A) wurde aus der Ausgangsverbindung (86-A) und der Ausgangsverbindung (86-B) in ähnlicher Weise erhalten wie Beispiel 1.
- Die Zielverbindung (86-B) wurde aus der so erhaltenen Zielverbindung (86-A) in ähnlicher Weise erhalten wie Beispiel 5.
- Smp.: 76-82 ºC (Zers.)
- IR (Nujol) : 1640, 1520 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 0.92 und 0.93 (9H, jeweils s), 2.3-2.8 (2H, m), 2.80 und 3.00 (3H, jeweils s), 3.8-4.2 (3H, m), 4.73 (1H, m), 4.94 und 5.06 (2H, jeweils s), 7.13 (2H, d, J=8.9Hz), 7.78 (2H, d, J=8.9Hz), 7.6-8.0 (1H, m), 8.37 und 8.65 (1H, jeweils d, J=7.8Hz und 7.7Hz), 9.08 und 9.14 (4H, jeweils s)
- Masse (m/z) : 494 (M&spplus;+1)
- Die Zielverbindung (87-A) wurde aus der Ausgangsverbindung (87-A) und der Ausgangsverbindung (87-B) in ähnlicher Weise ernalten wie Beispiel 1.
- Die Zielverbindung (87-B) wurde aus der so erhaltenen Zielverbindung (87-A) in ähnlicher Weise erhalten wie Beispiel 5.
- Smp.: 170 ºC (Zers.)
- IR (Nujol) : 3320, 1700, 1660, 1610, 1540, 1480 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 0.87 (6H, d, J=6.7Hz), 2.05 (1H, m), 2.34 (2H, t-artig), 2.35-2.8 (2H, m), 3.34 (2H, m), 4.12 (1H, m), 4.61 (2H, s), 4.64 (1H, m), 7.15 (2H, d, J=8.9Hz); 7.81 (2H, d, J=8.9Hz), 7.82 (1H, d, J=8.5Hz), 8.2 (1H, t artig), 8.32 (1H, d, J=7.7Hz), 9.03 (2H, s), 9.16 (2H, s)
- Die Zielverbindung (88) wurde aus der Ausgangsverbindung (88) in ähnlicher Weise erhalten wie Präparat 18.
- Smp.: 210 ºC (Zers.)
- IR (Nujol) : 3300, 1730, 1650, 1600, 1550 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 0.83 (6H, d, J=6.4Hz), 1.82 (2H, t-artig), 2.05 (1H, m), 2.4-2.8 (2H, m), 3.14 (2H, m) 4.05 (2H, t-artig), 4.23 (1H, m), 4.6 (1H, m), 5.06 (2H, s), 5.10 (2H, s), 6.25-6.4 (2H, m), 7.13 (2H, d, J=8.9Hz), 7.34 (10H, m), 7.79 (2H, d, J=8.9Hz), 8.16 (1H, d, J=8.3Hz) FAB-Masse: 632 (M+1)
- Die Zielverbindung (89) wurde aus der Ausgangsverbindung (89) in ähnlicher Weise erhalten wie Präparat 18.
- Smp.: 190 ºC (Zers.)
- IR (Nujol) : 3300, 3100, 1725, 1670, 1630, 1610, 1550, 1490 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 0.83 (6H, d, J=5.7Hz), 1.53 (2H, m), 1.71 (2H, m), 2.06 (1H, m), 2.4-2.3 (2H, m) 3.06 (2H, m), 4.07 (2H, t, J=6.1Hz), 4.22 (1H, m), 4.62 (1H, m), 5.06 (2H, s), 5.11 (2H, s), 6.2-6.4 (2H, m), 7.14 (2H, d, J=8.9Hz), 7.35 (10H, m), 7.81 (2H, d; J=8.9Hz), 8.16 (1H, d, J=8.3Hz), 9.03 (2H, s), 9.14 (2H, s)
- Die folgenden Verbindungen (Beispiele 90 und 91) wurden in ähnlicher Weise erhalten wie Beispiel 5.
- Die Zielverbindung (90)
- Smp.: 188 ºC (Zers.)
- IR (Nujol) : 3300, 1710, 1650, 1600, 1550 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 0.84 (6H, d, J=5.4Hz), 1.85 (2H, t, J=6.4Hz), 1.9-2.28 (1H, m), 2.35-2.72 (2H, m), 3.17 (2H, m), 4.05 (1H, m), 4.10 (2H, t artig), 4.49 (1H, m), 6.42 (2H, m), 7.15 (2H, d, J=8.8Hz), 7.75 (1H, d, J=8;8Hz), 7.84 (2H, d, J=8.8Hz), 9.0 (2H, s), 9.23 (2H, s)
- Masse: 452 (M+1)
- Die Zielverbindung (91)
- Smp.: 183 ºC (Zers.)
- IR (Nujol) : 3310, 1700, 1650, 1635, 1600, 1560, 1540, 1480 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) :0.84 (6H, d, J=5.7Hz), 1.4-1.8 (4H, m), 2.04 (1H, m), 2.3-2.5 (2H, m), 3.07 (2H, m), 4.0-4.2 (3H, m), 4.48 (1H, m), 6.2-6.45 (2H, m), 7.14 (2H, d, J=8.8Hz), 7.73 (1H, d, J=8.9Hz), 7.81 (2H, d, J=8.8Hz), 9.02 (2H, s), 9.14 (2H, s), 12.51 (1H, br s)
- Die Ausgangsverbindung (92) (6,89 g) wurde in 1N-Salzsäure (116 ml) gelöst, und die resultierende Lösung wurde gefriergetrocknet. Das resultierende Pulver wurde getrocknet, um die Zielverbindung (92) (4,34 g) zu ergeben.
- Smp.: 133-140 ºC
- IR (Nujol) : 1620-1660 (br), 1530 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 0.86 (6H, d, J=6.8Hz), 2.04 (1H, m), 2.2-2.8 (2H, m), 2.80 und 3.0 (3H, jeweils s), 3.8-4.2 (3H, m), 4.6 (1H, m), 5.06 und 5.41 (2H, jeweils s), 7.13 (2H, d, J=8.8Hz), 8.00 (2H, d, J=8.8Hz), 7.80-8.20 (1H, m), 8.27 und 8.68 (1H, jeweils d, J=7.8Hz), 9.05 und 9.25 (4H, jeweils s)
- Masse (m/z) : 480 (M&spplus;+1)
- Eine Mischung der Ausgangsverbindung (93) (19,61 g) und Wasser (50 ml wurde mit wäßrigem Ammoniak auf pH=6.05 eingestellt, und die Mischung wurde gefriergetrocknet. Das resultierende Pulver wurde getrocknet, um die Zielverbindung (93) (19,71 g) zu ergeben.
- Smp.: 167-170 ºC
- IR (Nujol) : 3260, 1640 (br), 1540, 1485 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 0.80 (6H, d, J=4.9Hz), 2.03 (1H, m), 2.2-2.8 (2H, m), 2.80 und 3.03 (3H, jeweils s), 3.8-4.7 (4H, m), 4.94 und 5.04 (2H, jeweils s), 7.10 (2H, d, J=8.2Hz), 7.59 (1H, m), 7.73 (2H, m), 8.45 und 8.72 (1H, m)
- Masse (m/z) : 480 (M&spplus;+1)
Claims (13)
1. Eine Peptidverbindung der Formel:
worin R¹ Phenyl, Naphthyl oder Anthryl ist, wovon jedes 1
bis 3 Sübstituent(en), ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus
Amidino und geschütztem Amidino aufweist,
R² Carboxy(C1-C6)alkyl oder geschütztes Carboxy(C1-C6)alkyl
ist,
R³ Carboxy oder geschütztes Carboxy ist,
A¹ Alkylen ist, das 1 bis 3 Sübstituent(en) aufweisen kann,
ausaewählt aus der Gruppe, bestehend aus Amino und geschütztem
Amino,
A² eine Gruppe der Formel:
[worin R&sup4; (C1-C6)Alkyl ist],
oder eine Gruppe der Formel
-NHCH&sub2;CH&sub2;CO- ist,
A³ (C1-C6)Alkylen, das aufweisen kann 1 bis 3
Sübstituent(en), ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (C1-C6)Alkyl;
Mono- (oder Di- oder Tri-)phenyl(C1-C6)alkyl, das 1 bis 3
Substituent(en) aufweisen kann, ausgewählt aus der Gruppe,
bestehend aus Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy und geschütztern Hydroxy;
Hydroxy(C1-C6)alkyl; geschütztes Hydroxy(C1-C6) alkyl; [Cyclo(C5-
C6)alkyl]-(C1-C6)alkyl; und heterocyclisches (C1-C6)Alkyl ist,
worin der heterocyclische Anteil eine ungesättigte 3- bis 8-
gliedrige heteromonocyclische Gruppe die 1 bis 4
Stickstoffatom(e) aufweisen kann, eine ungesättigte 3- bis 8-gliedrige
heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Sauerstoffatom(e), und 1
bis 3 Stickstoffatom(e) aufweisen kann, oder eine ungesättigte
3- bis 8- gliedrige heteromonocyclische Gruppe darstellt, die 1 bis
2 Schwefelatom(e) und 1 bis 3 Stickstoffatom(e) aufweisen kann;
l, m und n jeweils gleich oder verschieden, und eine ganze
Zahl von 0 oder 1 sind,
mit der Maßgabe, daß
(i) wenn l eine ganze Zahl von 0 ist,
A² dann keine Gruppe der Formel:
-NHCH&sub2;CH&sub2;CO- ist, und,
(ii) wenn e und m beide eine ganze Zahl von 0 sind,
R¹ Phenyl mit Amidine oder Naphthyl mit Amidino ist,
R² Carboxymethyl oder (C&sub1;-C&sub6;)Alkoxycarbonylmethyl,
R³ Carboxy oder (C&sub1;-C&sub6;)Alkoxycarbonyl ist,
R&sup4; (C1-C4)Alkyl ist, und
A¹ (C1-C6)Alkylen ist,
dann ist A³ (C1-C6)Alkylen, das einen Sübstituenten
aufweist, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Propyl;
Butyl; Phenyl(C1-C6)alkyl mit Methoxy oder Ethoxy; Hydroxy(C1-
C6)alkyl; und [Cyclo(C5-C6)alkyl]-(C1-C6)alkyl;
(iii) wenn l eine ganze Zahl von 1 ist,
m und n jeweils eine ganze Zahl von 0 sind,
R¹ 6-Amidino-2-naphthyl ist,
R² Carboxymethyl ist,
R³ Carboxy ist,
A¹ Methylen ist,
dann ist A³ nicht Methylen, das Benzyl aufweist,
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin l eine ganze Zahl von 1
ist.
3. Verbindung nach Anspruch 2, worin
R¹ Phenyl mit Amidino oder geschützten Amidino ist,
A¹ (C1-C7)Alkylen ist,
A³ (C1-C6)Alkylen, das 1 bis 3 Substituent(en) aufweisen
kann, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (C1-C6)Alkyl;
Phenyl(C1-C6)alkyl, das 1 bis 3 Sübstituent(en) aufweisen kann,
ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxy, geschütztem
Hydroxy und (C1-C6)Alkoxy; Hydroxy(C1-C6)alkyl, geschütztes
Hydroxy(C1-C6)alkyl; [Cyclo(05-C6)alkyl]-(C1-C6)alkyl; und
heterocyclisches (C1-C6)Alkyl ist, worin der heterocyclische
Anteil eine ungesättigte 3 bis 8 gliedrige heteromonocyclische
Gruppe ist, die 1 bis 4 Stickstoffatom(e) enthält.
4. Verbindung nach Anspruch 3, worin A³ (C1-C6)Alkylen, das
bis 3 Substituent(en) aufweisen kann, ausgewählt aus der
Gruppe, die besteht aus (C1-C6)Alkyl; Phenyl(C1-C6)alkyl, das 1
bis 3 Substituent(en), ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus
Hydroxy, geschütztem Hydroxy, und (C1-C6)Alkoxy aufweisen kann;
Hydroxy(C1-C6)alkyl; geschütztes Hydroxy(C1-C6)alkyl; [Cyclo(C5-
C6)alkyl]-(C1-C6)alkyl; und Pyrridyl(C1-C6)alkyl ist.
5. Verbindung nach Anspruch 4, worin m und n jeweils eine
aanze Zahl von 0 sind.
6. Verbindung nach Anspruch 5, worin A³ (C1-C6)Alkylen, das
(C1-C6)Alkyl aufweisen kann; Phenyl(C1-C6)alkyl, das Hydroxy,
geschütztes Hydroxy oder (C1-C6)Alkoxy aufweisen kann; oder
[Cyclo(C1-C6)alkyl]-(C1-C6)alkyl ist.
7. Verbindung nach Anspruch 6, worin
R¹ Phenyl mit Amidino ist,
R² Carboxy(C1-C6)alkyl ist,
R³ Carboxy ist, und
A³ (C1-C6)Alkylen ist, das (C1-C6)Alkyl aufweist.
8. Verbindung nach Anspruch 7, worin
R¹ Amidinophenyl ist,
R² Carboxymethyl ist,
A¹ Trimethylen ist und
A³ Methylen ist, das Isopropyl aufweist.
9. Verfahren zur Herstellung einer Peptidverbindung nach
Anspruch 1, das umfaßt:
(i) Reagieren einer Verbindung der Formel:
worin R¹, A¹, l und m jeweils wie in Anspruch 1 definiert
sind,
oder deren reaktives Derivat an der Carboxygruppe oder eines
Salzes davon mit einer Verbindung der Formel:
worin R², R³, A², A³ und n jeweils wie in Anspruch 1
definiert sind, oder dessen reaktives Derivat an der Aminogruppe oder
einem Salz davon, oder
(ii) Reagieren einer Verbindung der Formel:
worin R¹, A¹, A², l und m jeweils wie im Anspruch 1
definiert sind,
oder deren reaktives Derivat an der Oarboxygruppe oder eines
Salzes davon mit einer Verbindung der Formel:
worin R², R³ und A³ jeweils wie in Anspruch 1 definiert
sind, oder deren reaktives Derivat an der Aminogruppe oder einem
Salz davon, um eine Verbindung der Formel:
worin R¹, R², R³, A¹, A², A³, l und m jeweils wie in
Anspruch 1 definiert sind, oder ein Salz davon zu ergeben oder
(iii) Unterwerfen einer Verbindung der Formel:
worin R², R³, A¹, A², A³, l, m und n jeweils we in Anspruch
definiert sind, und R¹a Phenyl, Naphthyl oder Anthryl ist, das
jeweils geschütztes Amidino aufweist, oder eines Salzes davon der
Eliminierungsreaktion der Amidinoschutzgruppe, um eine Verbindung
der Formel:
worin R², R³, A¹, A², A³, l, m und n jeweils wie in Anspruch
1 definiert sind, und R¹b Phenyl, Naphthyl oder Anthryl ist, das
jeweils Amidino aufweist, oder ein Salz davon zu ergeben, oder
(iv) Unterwerfen einer Verbindung der Formel:
worin R¹, R³, A¹, A², A³, l, m und n jeweils wie in Anspruch
1 definiert sind, oder eines Salzes davon, der
Eliminierungsreaktion der Carboxyschutzgruppe, um eine Verbindung der Formel:
worin R¹, R², A¹, A², A³, l, m und n jeweils wie in Anspruch
1 definiert sind, und R²b Carboxy((C1-C6)alkyl ist, oder ein
Salz davon zu ergeben, oder
(v) Unterwerfen einer Verbindung der Formel:
worin R¹, R², R³, A¹, A², l, m und n jeweils wie in Anspruch
1 definiert sind, und
A³a (C1-C6)Alkylen mit geschütztem Hydroxy(C1-C6)alkyl oder
(C1-C6)Alkylen mit Mono-(oder Di- oder Tri-) [(geschütztes
Hydroxy)-phenyl] (C1-6)alkyl ist,
oder eines Salzes davon der Eliminierungsreaktion der
Hydroxy-Schutzgruppe, um eine Verbindung der Formel:
worin R¹, R², R³, A¹, A², l, m und n jeweils wie in Anspruch
1 definiert sind, und
A³b (C1-C6)Alkylen mit Hydroxy(C1-C6)alkyl oder (C1-C6)-
Alkylen mit Mono-(oder Di- oder Tri-) [(Hydroxy)-phenyl] (C1-
C6)alkyl ist,
oder ein Salz davon zu ergeben, oder
(vi) Unterwerfen einer Verbindung der Formel:
worin R¹1 R², A¹, A², A³, l, m und n jeweils wie in Anspruch
1 definiert sind und R³a geschütztes Carboxy ist,
oder eines Salzes davon der Eliminierungsreaktion der
Carboxyschutzgruppe, um eine Verbindung der Formel:
worin R¹, R², A¹, A², A³, l, m und n jeweils wie in Anspruch
1 definiert sind und
R³b Carboxy ist,
oder ein Salz davon zu ergeben, oder
(vii) Unterwerfen einer Verbindung der Formel:
worin R², R³, A¹, A², A³, 4 m und n jeweils wie in Anspruch
1 definiert sind, und
R¹c Phenyl, Naphthyl oder Anthryl ist, die jeweils
Thiocarbamoyl aufweisen,
oder eines Salzes davon der Umwandlungsreaktion der
Thiocarbamoyl-Gruppe in die Amidino-Gruppe, um eine Verbindung der Formel:
worin R², R³, A¹, A², A³, l, m und n jeweils wie in Anspruch
1 definiert sind,
R¹b Phenyl, Naphthyl, oder Anthryl ist, die jeweils Amidino
aufweisen,
oder ein Salz davon zu ergeben.
10. Pharmazeutische Zusammensetzung, die als aktiven
Bestandteil eine Verbindung nach Anspruch 1 oder ein
pharmazeutisch verträgliches Salz davon in Zusammenmischung mit
pharmazeutisch verträglichen Trägern oder Exzipienten aufweist.
11. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 oder eines
pnarmazeutisch verträglichen Salzes davon für die Herstellung
eines Medikamentes.
12. Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch
verträgliches Salz davon für die Verwendung als Medikament.
13. Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch
verträgliches Salz davon zur Verwendung in der Behandlung von
Erkrankungen, die verursacht werden durch Thrombusbildung;
Restenosis oder Reokklusion; die Thrombusbildung im Falle von
Gefäßchirurgie, Ventilaustausch, extrakorporalem Kreislauf oder
Transplantation; dissiminierter intravaskulärer Koagulation;
thrombotische Thrombozytopenie; essentielle Thrombozytose;
Entzündungen; Immunerkrankungen; oder Metastasen oder für die
begleitende Therapie mit thrombolytischen Arzneimitteln oder
Antikoagulantien.
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