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JPH05148207A - 新規ペプチド化合物またはその塩類 - Google Patents

新規ペプチド化合物またはその塩類

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JPH05148207A
JPH05148207A JP4118870A JP11887092A JPH05148207A JP H05148207 A JPH05148207 A JP H05148207A JP 4118870 A JP4118870 A JP 4118870A JP 11887092 A JP11887092 A JP 11887092A JP H05148207 A JPH05148207 A JP H05148207A
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JP
Japan
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group
compound
formula
carboxy
alkyl
Prior art date
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JP4118870A
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Hisashi Takasugi
寿 高杉
Akito Tanaka
明人 田中
Hiroyoshi Sakai
裕義 酒井
Takatoshi Ishikawa
貴敏 石川
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Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
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Priority claimed from GB929202260A external-priority patent/GB9202260D0/en
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Abstract

(57)【要約】 【構成】 一般式： 【化１】 ［式中、Ｒ1 は適当な置換基を１個以上有していてもよ
いアリール基、Ｒ2 はカルボキシ（低級）アルキル基、
等、Ｒ3 はカルボキシ基、等、Ａ1 は適当な置換基を１
個以上有していてもよいアルキレン基、Ａ2 は式： 【化２】 （式中、Ｒ4 は低級アルキル基を意味する）で示される
基、等、Ａ3 は適当な置換基を１個以上有していてもよ
い低級アルキレン基、および、ｌ、ｍおよびｎは、同一
または異なって、０または１をそれぞれ意味する。］で
示されるペプチド化合物またはその塩類。 【効果】 この化合物は血栓性疾患の予防・治療に有用
である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は種々の薬理作用を有する
ペプチド化合物およびその塩類に関するものであり、医
薬の分野において有用である。
【０００２】本発明のペプチド化合物およびその塩類
は、グリコプロテインＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗剤であり、
血小板凝集阻害剤であり、血栓性疾患［例えば、動脈血
栓；動脈硬化症；虚血性心疾患｛例えば、狭心症（例え
ば、安定狭心症、切迫梗塞を含む不安定狭心症、等）、
心筋梗塞（例えば、急性心筋梗塞、等）、冠動脈血栓、
等｝；虚血性脳疾患｛例えば、脳梗塞（例えば、脳血栓
（例えば、急性期の脳血栓、等）、脳塞栓、等）、一過
性脳虚血、出血後の脳血管れん縮（例えば、クモ膜下出
血後の脳血管れん縮、等）、等｝；肺血管性障害（例え
ば、肺血栓、肺塞栓、等）；末梢循環障害｛例えば、閉
塞性動脈硬化症、閉塞性血栓血管炎（バージャー病）、
レイノー病、糖尿病合併症（例えば、糖尿病性血管症、
等）、静脈血栓症（例えば、深部静脈血栓症、等）、
等｝；等］の予防剤および／または治療剤として有用で
あり、また、再狭窄および／または再閉塞（例えば、Ｐ
ＴＣＡ（ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ ｔｒａｎｓｌｕｍ
ｉｎａｌ ｃｏｒｏｎａｒｙａｎｇｉｏｐｌａｓｔｙ）
後の再狭窄・再閉塞、ＴＰＡ（組織プラスミノーゲン活
性化因子）投与後の再閉塞、等）の予防剤として有用で
あり、さらに、血栓溶解剤（例えば、ＴＰＡ等）との併
用剤；血液凝固阻止剤（例えば、ヘパリン、等）との併
用剤；血管外科領域や弁置換術等における血栓形成の予
防剤および／または治療剤；体外循環時（例えば、外科
手術、血液透析、等）の血栓形成の予防剤および／また
は治療剤；移植時の血栓形成の予防剤および／または治
療剤；播種性血管内凝固（ＤＩＣ）、血栓性血小板減少
性紫斑病、本態性血小板血症、炎症（例えば、腎炎、
等）等の予防剤および／または治療剤；癌転移の抑制
剤；免疫疾患の予防剤および／または治療剤；等として
有用である。
【０００３】また、本発明のペプチド化合物およびその
塩類は、細胞接着阻害剤としても有用性が期待され、炎
症（例えば腎炎、等）の予防剤および／または治療剤；
癌転移の抑制剤；免疫疾患の予防剤および／または治療
剤、等として有用であると期待される。
【０００４】すなわち、本発明の一つの目的は、前記種
々の薬剤として有用なペプチド化合物およびその塩類を
提供することである。
【０００５】本発明のもう一つの目的は、このようなペ
プチド化合物またはその塩類の製造法を提供することで
ある。
【０００６】この発明のさらにもう一つの目的は、有効
成分としてこのようなペプチド化合物またはその塩類を
含有する前記種々の薬剤として供される医薬組成物（製
剤）を提供することである。
【０００７】
【発明の構成】本発明の目的化合物であるペプチド化合
物は以下の式（Ｉ）で表わされる。
【化２０】 ［式中、Ｒ1 は適当な置換基を１個以上有していてもよ
いアリール基、Ｒ2 はカルボキシ（低級）アルキル基ま
たは保護されたカルボキシ（低級）アルキル基、Ｒ3 は
カルボキシ基または保護されたカルボキシ基、Ａ1 は適
当な置換基を１個以上有していてもよいアルキレン基、
Ａ2 は式：
【化２１】 （式中、Ｒ4 は低級アルキル基を意味する）で示される
基、または、式： −ＮＨＣＨ2 ＣＨ2 ＣＯ− で示される基、Ａ3 は適当な置換基を１個以上有してい
てもよい低級アルキレン基、および、ｌ、ｍおよびｎ
は、同一または異なって、０または１をそれぞれ意味す
る。（但し、ｌが０である場合は、Ａ2 は式：−ＮＨＣ
Ｈ2 ＣＨ2 ＣＯ−で示される基ではない）］
【０００８】目的化合物（Ｉ）またはその塩類は、下記
の方法によって製造することができる。
【０００９】製造法１
【化２２】
【００１０】製造法２
【化２３】
【００１１】製造法３
【化２４】
【００１２】製造法４
【化２５】
【００１３】製造法５
【化２６】
【００１４】製造法６
【化２７】
【００１５】製造法７
【化２８】
【００１６】［式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ａ1 、Ａ2 、
Ａ3 、ｌ、ｍ、ｎはそれぞれ前と同じ意味、Ｒ1 aは保護
されたアミジノ基を有するアリール基、Ｒ1 bはアミジノ
基を有するアリール基、Ｒ1 cはチオカルバモイル基を有
するアリール基、Ｒ2 aは保護されたカルボキシ（低級）
アルキル基、Ｒ2 bはカルボキシ（低級）アルキル基、Ｒ
3 aは保護されたカルボキシ基、Ｒ3 bはカルボキシ基、Ａ
3 aは保護されたヒドロキシ（低級）アルキル基を有する
低級アルキレン基または（保護されたヒドロキシ）アル
（低級）アルキル基を有する低級アルキレン基、Ａ3 bは
ヒドロキシ（低級）アルキル基を有する低級アルキレン
基または（ヒドロキシ）アル（低級）アルキル基を有す
る低級アルキレン基をそれぞれ意味する。］
【００１７】原料化合物（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（Ｉ
Ｖ）、（Ｖ）および（ＶＩ）には新規な化合物が含まれ
る。これらの化合物は、公知の化合物から当該分野で慣
用の方法に従ってまたは本明細書中後記の製造例および
／または実施例で開示する方法と類似の方法に従って製
造することができる。
【００１８】目的化合物（Ｉ）の好適な塩類とは、慣用
の無毒性の塩類であって、たとえばアルカリ金属塩（た
とえばナトリウム塩、カリウム塩など）、アルカリ土類
金属塩（たとえばカルシウム塩、マグネシウム塩など）
などの金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩（たと
えばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジ
ン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ
−ジベンジルエチレンジアミン塩など］、有機酸付加塩
（たとえば蟻酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレ
イン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンス
ルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩など）、無機酸付加
塩（たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、
硫酸塩、燐酸塩など）、アミノ酸との塩（たとえばアル
ギニン塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩など）な
どを挙げることができる。
【００１９】本明細書の前記および後記の記載におい
て、種々の定義の好適な例を次に詳細に説明する。
【００２０】「低級」とは、特記ない限り、炭素原子数
１ないし６を意味する。
【００２１】好適な「アリール基」としては、フェニ
ル、ナフチル（たとえば１−ナフチル、２−ナフチ
ル）、アントリル（たとえば１−アントリル、２−アン
トリル、９−アントリルなど）などが挙げられ、なかで
も好ましいものはフェニルである。
【００２２】この「アリール基」は適当な置換基、たと
えばアミジノ基、保護されたアミジノ基など、を１個以
上（好ましくは１ないし３個）有していてもよい。
【００２３】「保護されたアミジノ基」における好適な
保護基としては、モノまたはジまたはトリフェニル（低
級）アルキル（たとえばベンジル、フェネチル、１−フ
ェニルエチル、ベンズヒドリル、トリチルなど）などの
アル（低級）アルキル、後で説明される様なアシルなど
を挙げることができる。
【００２４】好適なアシルとしては、カルボン酸、炭
酸、カルバミン酸、スルホン酸などから誘導される脂肪
族アシル、芳香族アシル、アリール脂肪族アシルおよび
複素環脂肪族アシルを挙げることができる。
【００２５】上記で説明したアシル基の好適な例として
は、低級アルカノイル（たとえばホルミル、アセチル、
プロピオニル、ヘキサノイル、ピバロイルなど）、モノ
（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルカノイル（た
とえばクロロアセチル、トリフルオロアセチルなど）、
低級アルコキシカルボニル（たとえばメトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオ
キシカルボニルなど）、モノ（またはジまたはトリ）ハ
ロ（低級）アルコキシカルボニル（たとえばクロロメト
キシカルボニル、ジクロロエトキシカルボニル、トリク
ロロエトキシカルボニルなど）、アロイル（たとえばベ
ンゾイル、トルオイル、キシロイル、ナフトイルな
ど）、アル（低級）アルカノイル、たとえばフェニル
（低級）アルカノイル（たとえばフェニルアセチル、フ
ェニルプロピオニルなど）、アリールオキシカルボニル
（たとえばフェノキシカルボニル、ナフチルオキシカル
ボニルなど）、アリールオキシ（低級）アルカノイル、
たとえばフェノキシ（低級）アルカノイル（たとえばフ
ェノキシアセチル、フェノキシプロピオニルなど）、ア
リールグリオキシロイル（たとえばフェニルグリオキシ
ロイル、ナフチルグリオキシロイルなど）、適当な置換
基を有していてもよいアル（低級）アルコキシカルボニ
ル、たとえばニトロまたは低級アルコキシを有していて
もよいフェニル（低級）アルコキシカルボニル（たとえ
ばベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボ
ニル、Ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、Ｐ−メト
キシベンジルオキシカルボニルなど）、チエニルアセチ
ル、イミダゾリルアセチル、フリルアセチル、テトラゾ
リルアセチル、トリアゾリルアセチル、チアジアゾリル
アセチル、チエニルプロピオニル、チアジアゾリルプロ
ピオニル、低級アルキルスルホニル（たとえばメチルス
ルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イ
ソプロピルスルホニル、ペンチルスルホニル、ブチルス
ルホニルなど］、アリールスルホニル（たとえばフェニ
ルスルホニル、トリルスルホニル、キシリルスルホニ
ル、ナフチルスルホニルなど）、アル（低級）アルキル
スルホニル、たとえばフェニル（低級）アルキルスルホ
ニル（たとえばベンジルスルホニル、フェネチルスルホ
ニル、ベンズヒドリルスルホニルなど）などを挙げるこ
とができる。
【００２６】「保護されたアミジノ基」の好ましい例と
しては、Ｎ−アル（低級）アルコキシカルボニルアミジ
ノを挙げることができ、より好ましいものとしてはＮ−
フェニル（低級）アルコキシカルボニルアミジノを挙げ
ることができ、さらに好ましいものとしてはＮ−フェニ
ル（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルコキシカルボニルアミジノを挙げ
ることができ、最も好ましいものとしてはＮ−ベンジル
オキシカルボニルアミジノを挙げることができる。
【００２７】好適な「低級アルキル基」としては、メチ
ル、エチル、イソプロピル、プロピル、ブチル、イソブ
チル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、
ヘキシルなどの直鎖または分枝アルキルを挙げることが
でき、なかでも好ましいものは（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルキル
を挙げることができ、「カルボキシ（低級）アルキル
基」における「低級アルキル」部分の好適な例として
は、前記
【００２８】「低級アルキル基」と同じものを挙げるこ
とができる。
【００２９】「カルボキシ（低級）アルキル基」の好適
な例としては、カルボキシメチル、１−カルボキシエチ
ル、２−カルボキシエチル、２−カルボキシプロピル、
３−カルボキシブチル、２−カルボキシ−１，１−ジメ
チルエチル、５−カルボキシペンチル、６−カルボキシ
ヘキシルなどを挙げることができ、なかでも好ましいも
のとしてはカルボキシ（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルキルを挙げる
ことができ、より好ましいものとしてはカルボキシメチ
ルまたは２−カルボキシエチルを挙げることができる。
【００３０】「保護されたカルボキシ（低級）アルキル
基」における「保護されたカルボキシ」部分の好適な例
としては、エステル化されたカルボキシ基などを挙げる
ことができ、前記エステル化されたカルボキシ基におけ
るエステル部分の具体例としては、低級アルキルエステ
ル（たとえばメチルエステル、エチルエステル、プロピ
ルエステル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、
イソブチルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルエステル、ペン
チルエステル、ヘキシルエステル、１−シクロプロピル
エチルエステルなど）、低級アルカノイルオキシ（低
級）アルキルエステル（たとえばアセトキシメチルエス
テル、プロピオニルオキシメチルエステル、ブチリルオ
キシメチルエステル、バレリルオキシメチルエステル、
ピバロイルオキシメチルエステル、１−アセトキシエチ
ルエステル、１−プロピオニルオキシエチルエステル、
ピバロイルオキシメチルエステル、２−プロピオニルオ
キシエチルエステル、ヘキサノイルオキシメチルエステ
ルなど）、低級アルカンスルホニル（低級）アルキルエ
ステル（たとえば２−メシルエチルエステルなど）また
はモノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキルエ
ステル（たとえば２−ヨードエチルエステル、２，２，
２−トリクロロエチルエステルなど）；低級アルケニル
エステル（たとえばビニルエステル、アリルエステルな
ど）；低級アルキニルエステル（たとえばエチニルエス
テル、プロピニルエステルなど）；適当な置換基を有し
ていてもよいアル（低級）アルキルエステル（たとえば
ベンジルエステル、４−メトキシベンジルエステル、４
−ニトロベンジルエステル、フェネチルエステル、トリ
チルエステル、ベンズヒドリルエステル、ビス（メトキ
シフェニル）メチルエステル、３，４−ジメトキシベン
ジルエステル、４−ヒドロキシ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ
−ブチルベンジルエステルなど）；適当な置換基を有し
ていてもよいアリールエステル（たとえばフェニルエス
テル、４−クロロフェニルエステル、トリルエステル、
４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルエステル、キシリルエス
テル、メシチルエステル、クメニルエステルなど）；な
どを挙げることができ、なかでも好ましいものとして
は、モノまたはジまたはトリフェニル（Ｃ1 −Ｃ4 ）ア
ルキルエステルを挙げることができ、最も好ましいもの
としてはベンジルエステルを挙げることができる。
【００３１】「保護されたカルボキシ（低級）アルキル
基」における「低級アルキル」部分の好適な例として
は、前記の「低級アルキル基」と同じものを挙げること
ができる。
【００３２】前記の「保護されたカルボキシ（低級）ア
ルキル基」の好適な例としては、フェニル（低級）アル
コキシカルボニル（低級）アルキルを挙げることがで
き、なかでも好ましいものとしてはフェニル（Ｃ1 −Ｃ
4）アルコキシカルボニル（Ｃ 1 −Ｃ4 ）アルキルを挙
げることができ、より好ましいものとしてはベンジルオ
キシカルボニルメチルまたは２−ベンジルオキシカルボ
ニルエチルを挙げることができる。
【００３３】好適な「保護されたカルボキシ基」として
は、先に「保護されたカルボキシ（低級）アルキル基」
の「保護されたカルボキシ」部分で説明したのと同じも
のを挙げることができる。
【００３４】前記の「保護されたカルボキシ基」の好適
な例としては、フェニル（低級）アルコキシカルボニ
ル、好ましくはフェニル（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルコキシカル
ボニル、より好ましくはベンジルオキシカルボニル；ま
たは低級アルコキシカルボニル、好ましくは（Ｃ1 −Ｃ
4 ）アルコキシカルボニル、より好ましくはメトキシカ
ルボニルまたはエトキシカルボニルを挙げることができ
る。
【００３５】好適な「アルキレン基」としては、炭素原
子１ないし１２個を有するもの、たとえばメチレン、エ
チレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレ
ン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレン、オクタメチレ
ン、ノナメチレン、デカメチレン、ウンデカメチレン、
ドデカメチレンなどを挙げることができ、なかでも好ま
しいものとしては（Ｃ1 −Ｃ10）アルキレンを挙げるこ
とができ、より好ましいものとしてはメチレン、エチレ
ン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレンま
たはヘプタメチレンを挙げることができる。
【００３６】この「アルキレン基」は、適当な置換基、
たとえばアミノ基、保護されたアミノ基など、を１個以
上（好ましくは１ないし３個）有していてもよい。
【００３７】前記「保護されたアミノ基」における好適
な保護基としては、「保護されたアミジノ基」で先に説
明したのと同じものを挙げることができる。
【００３８】「保護されたアミノ基」の好適な例として
は、低級アルカノイルアミノまたは低級アルコキシカル
ボニルアミノを挙げることができ、なかでもより好まし
いものとしては（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルカノイルアミノまた
は（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルコキシカルボニルアミノを挙げる
ことができ、最も好ましいものとしてはアセチルアミノ
またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノを挙げるこ
とができる。
【００３９】好適な「低級アルキレン基」としては、メ
チレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペ
ンタメチレン、ヘキサメチレンなどを挙げることがで
き、なかでも好ましいものとしては（Ｃ1 −Ｃ4 ）アル
キレンを挙げることができ、より好ましいものとしては
メチレンまたはトリメチレンを挙げることができる。
【００４０】この「低級アルキレン基」は、適当な置換
基、たとえば前記の低級アルキル基；後で説明する適当
な置換基を１個以上有していてもよいアル（低級）アル
キル基；ヒドロキシ（低級）アルキル基（たとえばヒド
ロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ
エチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシブチ
ル、１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチル、５−ヒ
ドロキシペンチル、６−ヒドロキシヘキシルなど）；後
で説明する保護されたヒドロキシ（低級）アルキル基；
［シクロ（低級）アルキル］−（低級）アルキル基（た
とえばシクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シ
クロヘキシルメチル、２−シクロペンチルエチル、１−
シクロヘキシルエチル、３−シクロペンチルプロピル、
２−シクロヘキシルブチル、１，１−ジメチル−２−シ
クロプロピルエチル、５−シクロブチルペンチル、６−
シクロヘキシルヘキシルなど）；後で説明する複素環
（低級）アルキル基；など、を１個以上（好ましくは１
ないし３個）有していてもよい。
【００４１】先に述べた「低級アルキレン基」上の「ア
ル（低級）アルキル基」の好適な例としては、モノ（ま
たはジまたはトリ）フェニル（低級）アルキル、たとえ
ばベンジル、フェネチル、２−フェニルプロピル、４−
フェニルブチル、１，１−ジメチル−２−フェニルエチ
ル、５−フェニルペンチル、６−フェニルヘキシル、ジ
フェニルメチル、１，２−ジフェニルエチル、トリチ
ル、１，２，３−トリフェニルプロピルなどを挙げるこ
とができ、なかでも好ましいものとしてはフェニル（Ｃ
1 −Ｃ4 ）アルキルを挙げることができ、より好ましい
ものとしてはベンジルを挙げることができる。
【００４２】この「アル（低級）アルキル基」は、適当
な置換基、たとえばヒドロキシ基；保護されたヒドロキ
シ基［たとえばアル（低級）アルキルオキシ（ここにお
いて、その「アル（低級）アルキル」部分としては先に
説明したのと同じものを挙げることができる）；アシル
オキシ（ここにおいて、その「アシル」部分としては先
に説明したのと同じものを挙げることができる）；な
ど］；低級アルコキシ基（たとえばメトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペン
チルオキシ、ヘキシルオキシなど）；など、を１個以上
（好ましくは１ないし３個）有していてもよく、これら
置換基のなかでも好ましいものとしてはヒドロキシ、フ
ェニル（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルキルオキシまたは（Ｃ1 −Ｃ
4 ）アルコキシを挙げることができ、より好ましいもの
としてはヒドロキシ、ベンジルオキシ、メトキシまたは
エトキシを挙げることができる。
【００４３】好適な「保護されたヒドロキシ（低級）ア
ルキル基」としては、アル（低級）アルキルオキシ（低
級）アルキル、アシルオキシ（低級）アルキルなどを挙
げることができ、その「アル（低級）アルキル」部分、
「アシル」部分および「（低級）アルキル」部分として
は先に説明したのと同じものを挙げることができる。
【００４４】好ましい「保護されたヒドロキシ（低級）
アルキル基」としてはフェニル（Ｃ 1 −Ｃ4 ）アルキル
オキシ（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルキルを挙げることができ、よ
り好ましいものとしてはベンジルオキシメチルまたは１
−ベンジルオキシエチルを挙げることができる。
【００４５】「複素環（低級）アルキル基」における好
適な「複素環」部分としては、酸素、硫黄、窒素などの
ヘテロ原子を少なくとも１個有する飽和または不飽和の
単環または多環式複素環基が挙げられる。特に好ましい
複素環基としては、窒素原子１ないし４個を有する３な
いし８員の不飽和複素単環基、たとえばピロリル、ピロ
リニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、および
そのＮ−オキサイド、ピリミジニル、ピラジニル、ピリ
ダジニル、トリアゾリル（たとえば４Ｈ−１，２，４−
トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ
−１，２，３−トリアゾリルなど）、テトラゾリル（た
とえば１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリルな
ど）、ジヒドロトリアジニル（たとえば４，５−ジヒド
ロ−１，２，４−トリアジニル、２，５−ジヒドロ−
１，２，４−トリアジニルなど）など；窒素原子１ない
し４個を有する３ないし８員の飽和複素単環基、たとえ
ばピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジル（たと
えばピペリジノなど）、ピペラジニルなど；窒素原子１
ないし５個を有する不飽和縮合複素環基、たとえばイン
ドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンズイミ
ダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベ
ンゾトリアゾリル、テトラゾロピリジル、テトラゾロピ
リダジニル（たとえばテトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダ
ジニルなど）、ジヒドロトリアゾロピリダジニルなど；
酸素原子１ないし２個および窒素原子１ないし３個を有
する３ないし８員の不飽和複素単環基、たとえばオキサ
ゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル（たとえ
ば１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサ
ジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリルなど）な
ど；酸素原子１ないし２個および窒素原子１ないし３個
を有する３ないし８員の飽和複素単環基、たとえばモル
ホリニル、オキサゾリジニル（たとえば１，３−オキサ
ゾリジニルなど）など；酸素原子１ないし２個および窒
素原子１ないし３個を有する不飽和縮合複素環基、たと
えばベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリルな
ど；硫黄原子１ないし２個および窒素原子１ないし３個
を有する３ないし８員の不飽和複素単環基、たとえば
１，３−チアゾリル、１，２−チアゾリル、チアゾリニ
ル、チアジアゾリル（たとえば１，２，４−チアジアゾ
リル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チア
ジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル）など；硫黄
原子１ないし２個および窒素原子１ないし３個を有する
３ないし８員の飽和複素単環基、たとえばチアゾリジニ
ルなど；硫黄原子１個を有する３ないし８員の不飽和複
素単環基、たとえばチエニルなど；硫黄原子１ないし２
個および窒素原子１ないし３個を有する不飽和縮合複素
環基、たとえばベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリ
ルなど；酸素原子１ないし２個を有する３ないし８員の
不飽和複素単環基、たとえばフリル、ピラニル、ジオキ
ソリルなど；酸素原子１ないし２個を有する３ないし８
員の飽和複素単環基、たとえばオキソラニル、テトラヒ
ドロピラニル（たとえばテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−
２−イルなど）、ジオキソラニルなど；酸素原子１ない
し２個を有する不飽和縮合複素環基、たとえばイソベン
ゾフラニル、クロメニル（たとえば２Ｈ−クロメン−３
−イルなど）、ジヒドロクロメニル（たとえば３，４−
ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イルなど）など；など
の複素環基を挙げることができる。
【００４６】好ましい「複素環基」部分としては、窒素
原子１ないし４個を有する３ないし８員の不飽和複素単
環基を挙げることができ、より好ましいものとしてはピ
リジルを挙げることができる。
【００４７】「低級アルキレン基」の好適な置換基のう
ち、好ましいものとしては（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルキル基；
ヒドロキシ基を１ないし３個有していてもよいフェニル
（Ｃ 1 −Ｃ4 ）アルキル基、フェニル（Ｃ1 −Ｃ4 ）ア
ルキルオキシ基または（Ｃ1−Ｃ4 ）アルコキシ基；ヒ
ドロキシ（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルキル基；フェニル（Ｃ1−
Ｃ4 ）アルキルオキシ（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルキル基；シク
ロ（Ｃ5 −Ｃ6 ）アルキル（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルキル基；
またはピリジル（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルキル基を挙げること
ができ、より好ましいものとしてはメチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、１−メチルプロピル、
２−メチルプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジル、
（４−ヒドロキシフェニル）メチル、（４−ベンジルオ
キシフェニル）メチル、（４−メトキシフェニル）メチ
ル、（４−エトキシフェニル）メチル、ヒドロキシメチ
ル、１−ヒドロキシエチル、ベンジルオキシメチル、１
−ベンジルオキシエチル、シクロヘキシルメチルまたは
２−ピリジルメチルを挙げることができる。
【００４８】「（ヒドロキシ）−アル（低級）アルキル
基」なる語は、ヒドロキシ基を有するアル（低級）アル
キル基を意味する。
【００４９】「（保護されたヒドロキシ）−アル（低
級）アルキル基」なる語は、保護されたヒドロキシ基を
有するアル（低級）アルキル基を意味する。
【００５０】以下、本発明の目的化合物の製造法を詳細
に説明する。
【００５１】製造法１ 目的化合物（Ｉ）またはその塩類は、化合物（ＩＩ）も
しくはそのカルボキシ基における反応性誘導体またはそ
の塩類を、化合物（ＩＩＩ）もしくはそのアミノ基にお
ける反応性誘導体またはその塩類と反応させることによ
り製造することができる。
【００５２】化合物（ＩＩ）のカルボキシ基における好
適な反応性誘導体としては、酸ハロゲン化物、酸無水
物、活性化アミド、活性化エステル等が挙げられる。反
応性誘導体の好適な例としては、酸塩化物；酸アジド；
例えばジアルキルリン酸、フェニルリン酸、ジフェニル
リン酸、ジベンジルリン酸、ハロゲン化リン酸等の置換
されたリン酸、ジアルキル亜リン酸、亜硫酸、チオ硫
酸、硫酸、例えばメタンスルホン酸等のスルホン酸、例
えば酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、ピバリン
酸、ペンタン酸、イソペンタン酸、２−エチル酪酸、ト
リクロロ酢酸等の脂肪族カルボン酸または例えば安息香
酸等の芳香族カルボン酸のような酸との混合酸無水物；
対称酸無水物；イミダゾール，４−置換イミダゾール、
ジメチルピラゾール、トリアゾール、テトラゾールまた
は１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾールとの活性
化アミド；例えばシアノメチルエステル、メトキシメチ
ルエステル、ジメチルイミノメチル［（ＣＨ3 ）2 Ｎ+
＝ＣＨ−］エステル、ビニルエステル、プロパルギルエ
ステル、ｐ−ニトロフェニルエステル、２，４−ジニト
ロフェニルエステル、トリクロロフェニルエステル、ペ
ンタクロロフェニルエステル、メシルフェニルエステ
ル、フェニルアゾフェニルエステル、フェニルチオエス
テル、ｐ−ニトロフェニルチオエステル、ｐ−クレジル
チオエステル、カルボキシメチルチオエステル、ピラニ
ルエステル、ピリジルエステル、ピペリジルエステル、
８−キノリルチオエステル等の活性化エステル、または
例えばＮ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン、１−ヒド
ロキシ−２−（１Ｈ）−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシスク
シンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、１−ヒドロ
キシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール等のＮ−ヒドロキシ化
合物とのエステル等が挙げられる。これらの反応性誘導
体は使用すべき化合物（ＩＩ）の種類によってそれらの
中から任意に選択することができる。化合物（ＩＩ）お
よびその反応性誘導体の好適な塩類としては、化合物
（Ｉ）について例示したようなものが挙げられる。
【００５３】化合物（ＩＩＩ）のアミノ基における好適
な反応性誘導体としては、化合物（ＩＩＩ）とアルデヒ
ド、ケトン等のようなカルボニル化合物との反応によっ
て生成するシッフ塩基型のイミノ基またはそのエナミン
型互変異性体；化合物（ＩＩＩ）とビス（トリメチルシ
リル）アセトアミド、モノ（トリメチルシリル）アセト
アミド、ビス（トリメチルシリル）尿素等のようなシリ
ル化合物との反応によって生成するシリル誘導体；化合
物（ＩＩＩ）と三塩化リンまたはホスゲンとの反応によ
って生成する誘導体等が挙げられる。
【００５４】化合物（ＩＩＩ）およびその反応性誘導体
の好適な塩類については、化合物（Ｉ）について例示し
た塩類を挙げることができる。
【００５５】反応は通常、水、例えばメタノール、エタ
ノール等のアルコール、アセトン、ジオキサン、アセト
ニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレ
ン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、ピリジンのような慣用の溶媒中で行わ
れるが、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればその他
のいかなる有機溶媒中でも反応を行うことができる。こ
れらの慣用の溶媒は水との混合物として使用してもよ
い。この反応において化合物（ＩＩ）を遊離酸の形また
はその塩類の形で使用する場合には、Ｎ，Ｎ’−ジシク
ロヘキシルカルボジイミド；Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’
−モルホリノエチルカルボジイミド；Ｎ−シクロヘキシ
ル−Ｎ’−（４−ジエチルアミノシクロヘキシル）カル
ボジイミド；Ｎ，Ｎ’−ジエチルカルボジイミド；Ｎ，
Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド；Ｎ−エチル−
Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミ
ド；Ｎ，Ｎ’−カルボニルビス（２−メチルイミダゾー
ル）；ペンタメチレンケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミ
ン；ジフェニルケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン；エ
トキシアセチレン；１−アルコキシ−１−クロロエチ
ル；トリアルキル亜リン酸；ポリリン酸エチルエステ
ル；ポリリン酸イソプロピルエステル；オキシ塩化リン
（塩化ホスホリル）；三塩化リン；塩化チオニル；塩化
オキザリル；例えばクロロギ酸エチルエステル、クロロ
ギ酸イソプロピルエステル等のハロゲン化ギ酸（低級）
アルキルエステル；トリフェニルホスフィン；２−エチ
ル−７−ヒドロキシベンズイソオキサゾリウム塩；２−
エチル−５−（ｍ−スルホフェニル）イソオキサゾリウ
ムヒドロキシド分子内塩；１−（ｐ−クロロベンゼンス
ルホニルオキシ）−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾ
ール；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと塩化チオニル、
ホスゲン、クロロギ酸トリクロロメチルエステル、オキ
シ塩化リン、塩化メタンスルホニル等との反応によって
調製したいわゆるビルスマイヤー試薬等のような慣用の
縮合剤の存在下に反応を行うのが好ましい。
【００５６】反応はまた、アルカリ金属炭酸塩、アルカ
リ金属炭酸水素塩、トリ（低級）アルキルアミン、ピリ
ジン、Ｎ−（低級）アルキルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジ
（低級）アルキルベンジルアミン等のような無機塩基ま
たは有機塩基の存在下に行ってもよい。反応温度は特に
限定されないが、通常は冷却下ないし加温下に反応が行
われる。
【００５７】製造法２ 目的化合物（Ｉａ）またはその塩類は、化合物（ＩＶ）
もしくはそのカルボキシ基における反応性誘導体または
その塩類を、化合物（Ｖ）もしくはそのアミノ基におけ
る反応性誘導体またはその塩類と反応させることにより
製造することができる。この反応は上記製造法１と同様
にして行うことができ、従ってこの反応の反応様式およ
び例えば、反応性誘導体、溶媒、反応温度等の反応条件
については製造法１の説明を参照すればよい。
【００５８】製造法３ 目的化合物（Ｉｃ）またはその塩類は、化合物（Ｉｂ）
またはその塩類をアミジノ保護基の脱離反応に付すこと
により製造することができる。この反応は加水分解、還
元等のような慣用の方法によって行われる。
【００５９】加水分解は塩基またはルイス酸を含む酸の
存在下に行うのが好ましい。好適な塩基としては、例え
ばナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、マグネシウ
ム、カルシウム等のアルカリ土類金属、それらの金属の
水酸化物または炭酸塩または炭酸水素塩、例えばトリメ
チルアミン、トリエチルアミン等のトリアルキルアミ
ン、ピコリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］
ノン−５−エン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．
２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］
ウンデク−７−エン等のような無機塩基および有機塩基
が挙げられる。好適な酸としては、例えばギ酸、酢酸、
プロピオン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸等の
有機酸および例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸等の無機酸
が挙げられる。例えばトリクロロロ酢酸、トリフルオロ
酢酸等トリハロ酢酸等のようなルイス酸を使用する脱離
は、例えばアニソール、フェノール等の陽イオン補捉剤
の存在下に行うのが好ましい。反応は通常、水、例えば
メタノール、エタノール等のアルコール、塩化メチレ
ン、テトラヒドロフラン、それらの混合物のような慣用
の溶媒中で行われるが、反応に悪影響を及ぼさない溶媒
であればその他のいかなる溶媒中でも反応を行うことが
できる。液状の塩基または酸も溶媒として使用すること
ができる。反応温度は特に限定されないが、通常は冷却
下ないし加温下に反応が行われる。
【００６０】脱離反応に適用されうる還元法としては、
化学的還元および接触還元が挙げられる。化学的還元に
使用される好適な還元剤は、例えばスズ、亜鉛、鉄等の
金属または例えば塩化クロム、酢酸クロム等の金属化合
物と、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ
酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸等の
有機酸または無機酸との組合せである。接触還元に使用
される好適な触媒は、例えば白金板、白金海綿、白金
黒、コロイド白金、酸化白金、白金線等の白金触媒、例
えばパラジウム海綿、パラジウム黒、酸化パラジウム、
パラジウム−炭素、コロイドパラジウム、パラジウム−
硫酸バリウム、パラジウム−炭酸バリウム等のパラジウ
ム触媒、例えば還元ニッケル、酸化ニッケル、ラネーニ
ッケル等のニッケル触媒、例えば還元コバルト、ラネー
コバルト等のコバルト触媒、例えば還元鉄、ラネー鉄等
の鉄触媒、例えば還元銅、ラネー銅、ウルマン銅等の銅
触媒等のような慣用の触媒である。還元は通常、水、メ
タノール、エタノール、プロパノール、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミドのような反応に悪影響を及ぼさない慣用
の溶媒またはそれらの混合物中で行われる。さらに、化
学的還元に使用される上記酸が液状である場合にはそれ
らを溶媒として使用することもできる。さらにまたは、
接触還元に使用される好適な溶媒としては、上記溶媒お
よびジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン等のようなその他の慣用の溶媒またはそれらの混合物
が挙げられる。反応温度は特に限定されないが、通常は
冷却下ないし加温下に反応が行われる。
【００６１】この反応中において、（ａ）Ｒ2 における
保護されたカルボキシ（低級）アルキル基が、カルボキ
シ（低級）アルキル基に変換される場合、（ｂ）Ｒ3 に
おける保護されたカルボキシ基が、カルボキシ基に変換
される場合、および（ｃ）Ａ 3 における保護されたヒド
ロキシ（低級）アルキル基を有する低級アルキレン基ま
たは（保護されたヒドロキシ）−アル（低級）アルキル
基を有する低級アルキレン基が、ヒドロキシ（低級）ア
ルキル基を有する低級アルキレン基または（ヒドロキ
シ）−アル（低級）アルキル基を有する低級アルキレン
基に変換される場合があるが、いずれの場合も本発明の
範囲内に包含されるものである。
【００６２】製造法４ 目的化合物（Ｉｅ）またはその塩類は、化合物（Ｉｄ）
またはその塩類をカルボキシ保護基の脱離反応に付すこ
とにより製造することができる。この反応は上記製造法
３と同様にして行うことができ、従ってこの反応の反応
様式および例えば塩基、酸、触媒、溶媒、反応温度等の
反応条件については製造法３の説明を参照すればよい。
【００６３】この反応中において、（ａ）Ｒ1 における
保護されたアミジノ基を有するアリール基が、アミジノ
基を有するアリール基に変換される場合、（ｂ）Ｒ3 に
おける保護されたカルボキシ基が、カルボキシ基に変換
される場合、および（ｃ）Ａ 3 における保護されたヒド
ロキシ（低級）アルキル基を有する低級アルキレン基ま
たは（保護されたヒドロキシ）−アル（低級）アルキル
基を有する低級アルキレン基が、ヒドロキシ（低級）ア
ルキル基を有する低級アルキレン基または（ヒドロキ
シ）−アル（低級）アルキル基を有する低級アルキレン
基に変換される場合があるが、いずれの場合も本発明の
範囲内に包含されるものである。
【００６４】製造法５ 目的化合物（Ｉｇ）またはその塩類は、化合物（Ｉｆ）
またはその塩類をヒドロキシ保護基の脱離反応に付すこ
とにより製造することができる。この反応は上記製造法
３と同様にして行うことができ、従ってこの反応の反応
様式および例えば塩基、酸、触媒、溶媒、反応温度等の
反応条件については製造法３の説明を参照すればよい。
【００６５】この反応中において、（ａ）Ｒ1 における
保護されたアミジノ基を有するアリール基が、アミジノ
基を有するアリール基に変換される場合、（ｂ）Ｒ2 に
おける保護されたカルボキシ（低級）アルキル基が、カ
ルボキシ（低級）アルキル基に変換される場合、および
（ｃ）Ｒ3 における保護されたカルボキシ基が、カルボ
キシ基に変換される場合があるが、いずれの場合も本発
明の範囲内に包含されるものである。
【００６６】製造法６ 目的化合物（Ｉｉ）またはその塩類は、化合物（Ｉｈ）
またはその塩類をカルボキシ保護基の脱離反応に付すこ
とにより製造することができる。この反応は上記製造法
３と同様にして行うことができ、従ってこの反応の反応
様式および例えば塩基、酸、触媒、溶媒、反応温度等の
反応条件については製造法３の説明を参照すればよい。
【００６７】この反応中において、（ａ）Ｒ1 における
保護されたアミジノ基を有するアリール基が、アミジノ
基を有するアリール基に変換される場合、（ｂ）Ｒ2 に
おける保護されたカルボキシ（低級）アルキル基が、カ
ルボキシ（低級）アルキル基に変換される場合、および
（ｃ）Ａ3 における保護されたヒドロキシ（低級）アル
キル基を有する低級アルキレン基または（保護されたヒ
ドロキシ）−アル（低級）アルキル基を有する低級アル
キレン基が、ヒドロキシ（低級）アルキル基を有する低
級アルキレン基または（ヒドロキシ）−アル（低級）ア
ルキル基を有する低級アルキレン基に変換される場合が
あるが、いずれの場合も本発明の範囲内に包含されるも
のである。
【００６８】製造法７ 目的化合物（Ｉｊ）またはその塩類は、化合物（ＶＩ）
またはその塩類を、チオカルバモイル基のアミジノ基へ
の変換反応に付すことにより製造することができる。化
合物（Ｉｊ）および（ＶＩ）の好適な塩類としては、化
合物（Ｉ）について例示したような塩類を挙げることが
できる。
【００６９】この反応は、化合物（ＶＩ）またはその塩
類を、アセトン、ジオキサン、テトラヒドロフラン等の
適当な溶媒中、室温下、加温下または加熱下に、アルキ
ルハライド（例えば、ヨウ化メチル、臭化エチル、等）
等のアルキル化試薬と反応させ、ここで得られた中間体
を単離してもしくは単離せずに、アルコール（例えば、
メタノール、エタノール、等）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド、等の適当な溶媒中、加温下または加熱下に、
アンモニアもしくはその誘導体［例えば、酢酸アンモニ
ウム、アンモニウムハライド（例えば、塩化アンモニウ
ム、等）、等］と反応させることにより行うことができ
る。
【００７０】以上の種々の方法で得られた目的化合物
（Ｉ）が遊離の形である場合は、常法によりその塩類へ
と導くことができる。また、得られた目的化合物（Ｉ）
が塩類の形である場合には、常法により遊離の形もしく
は別の塩類へと導くことができる。なお、目的化合物
（Ｉ）には、その不斉炭素原子の存在により、立体異性
体が包含されるものである。
【００７１】
【発明の効果】目的化合物（Ｉ）の有用性を示すため、
本発明の代表的化合物の薬理試験データを次に示す。
【００７２】試験１：アデノシン二リン酸（ＡＤＰ）に
よる血小板凝集に対する作用 試験化合物 （１）実施例７の目的化合物（７） 試験方法 ヒト血液から３×１０8 個／ｍｌの濃度で血小板を含有
する多血小板血漿（ＰＲＰ）を調製した。２２５μｌの
ＰＲＰに薬液* ２５μｌを加えたあと、３７℃で２分間
撹拌した。この溶液に５μｌのＡＤＰ（２．５μＭ）を
凝集誘発剤として加えた。凝集計（ＮＫＫ ＨＥＨＡ−
ＴＲＡＣＥＲ１）を用いて凝集を測定した。阻害剤（試
験化合物）の活性はＩＣ50値、すなわち血小板凝集反応
を５０％抑制するのに要する投与量で表わした。 薬液* ・・・試験化合物はジメチルスルホキシドに溶解し
た。 試験結果 試験化合物 ＩＣ50（Ｍ） （１） １．０ × １０-7
【００７３】試験２：フィブリノーゲンの血小板への結
合 試験化合物 試験１で用いたのと同じ化合物（１） 試験方法 ヒト多血小板血漿からゲル濾過法で洗浄血小板を調製し
た。この洗浄血小板を２０μＭ ＡＤＰで１０分間活性
化したあと、０．８％パラホルムアルデヒドで３０分間
固定した。ついで、血小板を遠心洗浄し、２ｍＭ Ｃａ
Ｃｌ2 を含むＨＥＰＥＳ−タイロード緩衝液に懸濁し
た。３５０μｌの血小板を１００μｇ／ｍｌの 125Ｉ−
フィブリノーゲンおよび試験化合物と共に最終濃度２×
１０8 個／ｍｌでインキュベートした。室温で３０分間
反応させたのち、１００μｌを３回２０％スクロースに
積層し、血小板を１００００ｒｐｍで５分間遠心してペ
レットを得た。ペレットは管の尖端を剃刃で切って回収
し、ガンマカウンターで計測した。特異的結合は５０倍
過剰の非標識フィブリノーゲンの存在下での結合を引い
て計算した。結果はＩＣ50値、すなわち結合を５０％阻
害するのに要する投与量として表わした。 試験結果 試験化合物 ＩＣ50 （１） ２．８ × １０-8
【００７４】試験３：ＴＰＡの血栓溶解作用の増強効果 試験化合物 （１）実施例１３の目的化合物（１３） 試験方法 ハートレー系雄制モルモット（５００−８００ｇ）をウ
レタン（１．２５ｇ／ｋｇ ｉ．ｐ．）にて麻酔した。
頸部を正中切開し頸動脈と頸静脈を注意深く露出させ
た。被験物質の投与のために、静脈にはポリエチレンカ
テーテルを挿入した。血栓の形成と溶解をモニターする
ためにパルスドップラー血流プローブを頸動脈に装着
し、血流速度を記録した。２０％ＦｅＣｌ3 を浸み込ま
せた１ｍｍ四方の濾紙片を頸動脈上に置き、血管内での
血栓による閉塞を惹起させた（ＦｅＣｌ3 法）。血流速
度が０になった時点で濾紙片を血管から取り除き、頸動
脈を生理食塩水で４回以上洗浄した。洗浄３分後、試験
化合物または生理食塩水を静脈内投与し、その３分後か
らｒ−ＴＰＡ［Ａｃｔｉｌｙｓｅ（商標）：ベーリンガ
ーインゲルハイム社製］を静脈内に投与した。モルモッ
トを以下の如く群分けした。 第１群：生理食塩水を投与後、ｒ−ＴＰＡを０．３０ｍ
ｇ／ｋｇで静脈内に単回投与すると同時に、１．０ｍｇ
／ｋｇ／ｈｏｕｒで６０分間静脈内に持続注入した。 第２群：試験化合物を０．３２ｍｇ／ｋｇで投与後し、
ｒ−ＴＰＡを０．３０ｍｇ／ｋｇで静脈内に単回投与す
ると同時に１．０ｍｇ／ｋｇ／ｈｏｕｒで６０分間静脈
内に持続注入した。頸動脈の血流速度が閉塞前値の５０
％に回復した場合を「再灌流」と定義した。血流速度は
ｒ−ＴＰＡ投与開始後９０分まで記録した。 試験結果 各試験群（各５匹）中「再灌流」が見られた動物の数を
以下に示す。
【表１】
【００７５】この発明の医薬組成物で用いる製剤は、有
効成分として目的化合物（Ｉ）またはその塩類を直腸投
与、経肺（経鼻ないしバッカル吸入）、点鼻、点眼、外
用（局所）、経口または非経口（皮下、静脈内および筋
肉内を含む）などの投与または吸入に適した有機あるい
は無機担体または賦形剤と共に含有する固形、半固形あ
るいは液状の製剤の形で用いることができる。有効成分
は例えば、錠剤、ペレット剤、トローチ、カプセル剤、
坐剤、クリーム剤、軟膏剤、エアゾール剤、吸入用粉末
薬、液剤、乳剤、懸濁剤、その他使用に適した剤形に用
いられる慣用の無毒性の医薬として許容される担体と共
に配合することができる。さらに、必要に応じて補助
剤、安定化剤、粘稠化剤、着色剤および香料を使用する
ことができる。目的化合物（Ｉ）またはその塩類は疾患
の経過または状態に所望の予防効果および／または治療
効果を生じるに足りる量を製剤に含有させればよい。
【００７６】本発明で用いる製剤は、当技術分野におけ
る常用の方法により製造できる。必要により、薬物のバ
イオアベイラビリティーを向上させるために当技術分野
において常用される方法を、本製剤の製造に当っても、
適用できるものである。
【００７７】この製剤を人または動物に適用する場合、
静脈内（輸液中に含有させる方法を含む）、筋肉内また
は経口投与によるのが好ましい。目的化合物（Ｉ）の予
防および／または治療有効量は予防および／または治療
される各患者または動物の年令および条件によっても変
動するが、一般には目的化合物（Ｉ）を、静脈内投与の
場合には人または動物の体重１ｋｇ当り１日量０．００
１−１００ｍｇ、筋肉内投与の場合には人または動物の
体重１ｋｇ当り１日量０．００１−１００ｍｇ、経口投
与の場合には人または動物の体重１ｋｇ当り１日量０．
００１−２００ｍｇで前記の疾病の治療および／または
予防のために投与することができる。
【００７８】［実施例］以下に製造例および実施例をあ
げて本発明をさらに詳細に説明する。
【００７９】製造例１ ４−シアノフェノール（５．９６ｇ）、５−ブロモ吉草
酸エチル（１１．５ｇ）、炭酸カリウム（７．６ｇ）の
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍｌ）中混合物を
室温で１４時間撹拌する。反応混合物を水に注ぎ、得ら
れた混合物を酢酸エチルで抽出する。抽出物を飽和重炭
酸ナトリウム水溶液、水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥する。濾過後、濾液から溶媒を減圧下に留
去して、得られた析出物をジエチルエーテルで洗浄し
て、５−（４−シアノフェノキシ）吉草酸エチル（１
１．２１ｇ）を得る。 mp : 55−57℃ IR（ヌジョール）: 2200, 1725, 1600, 1500cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 1.18 (3H,t,J=7Hz), 1.4-1.88 (4
H,m), 2.37 (2H,t,J=7Hz), 3.8-4.13 (4H,m), 7.1 (2H,
d,J=8.9Hz), 7.76 (2H,d,J=8.9Hz) MASS (M/Z) : 247 (M+)
【００８０】製造例１と同様にして下記の化合物（製造
例２および３）を得る。
【００８１】製造例２ ４−（４−シアノフェノキシ）酪酸エチル mp : 56−57℃ IR（ヌジョール）: 2220, 1735, 1610, 1510cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 1.18 (3H,t,J=4.7Hz), 2.00 (2H,
m), 2.47 (2H,t,J=4.8Hz), 4.07 (4H,m), 7.09 (2H,d,J
=4.6Hz), 7.76 (2H,d,J=4.6Hz) MASS (M/Z) : 233 (M+)
【００８２】製造例３ ６−（４−シアノフェノキシ）ヘキサン酸エチル mp : 45−46℃ IR（ヌジョール）: 2220, 1720, 1590, 1565cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 1.18 (3H,t,J=7.1Hz), 1.3-1.83
(6H,m), 2.31 (2H,t,J=7.1Hz), 3.9-4.2 (4H,m), 7.09
(2H,d,J=8.9Hz), 7.75 (2H,d,J=8.9Hz) MASS (M/Z) : 261 (M+)
【００８３】製造例４ ５−（４−シアノフェノキシ）吉草酸エチル（２４．７
ｇ）のエタノール（２５０ｍｌ）溶液に塩化水素を氷水
冷却下４時間吹込む。反応の終了を薄層クロマトグラフ
ィーで確認後、窒素を室温で吹込み、得られた混合物か
ら溶媒を減圧下に留去して、得られた析出物をジエチル
エーテルで洗浄して、５−［４−｛１−（エトキシ）イ
ミノメチル｝フェノキシ］吉草酸エチル塩酸塩（２８．
２６ｇ）を得る。 mp : 110℃（分解） IR（ヌジョール）: 1720, 1635, 1600 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 1.18 (3H,t,J=7.1Hz), 1.47 (3H,
t,J=7Hz), 1.5-1.9(4H,m), 2.38 (2H,t,J=7.1Hz), 4.05
(2H,q,J=7.1Hz), 4.12 (2H,t,J=5.8Hz), 4.61 (2H,q,J
=7Hz), 7.16 (2H,d,J=9Hz), 8.14 (2H,d,J=9Hz),11.54
(1H,br s) MASS (M/Z) : 293 (M+ 遊離)
【００８４】製造例４と同様にして下記の化合物（製造
例５および６）を得る。
【００８５】製造例５ ４−［４−｛１−（エトキシ）イミノメチル｝フェノキ
シ］酪酸エチル塩酸塩 mp : 102−104℃ IR（ヌジョール）: 3420, 1735, 1610 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 1.18 (3H,t,J=4.7Hz), 1.47 (3H,
t,J=4.6Hz), 2.01(2H,m), 2.48 (2H,t,J=4.8Hz), 4.09
(4H,m), 4.60 (2H,q,J=4.6Hz),7.16 (2H,d,J=4.6Hz),
8.15 (2H,d,J=4.6Hz)
【００８６】製造例６ ６−［４−｛１−（エトキシ）イミノメチル｝フェノキ
シ］ヘキサン酸エチル塩酸塩 mp : 107℃ （分解） IR（ヌジョール）: 1720, 1600, 1580, 1510cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 1.17 (3H,t,J=7.1Hz), 1.3-1.84
(6H,m), 1.47 (3H,t,J=7Hz), 2.31 (2H,t,J=7.1Hz), 3.
92-4.2 (4H,m), 4.61 (2H,q,J=7Hz),7.16 (2H,d,J=9H
z), 8.14 (2H,d,J=9Hz), 11.54 (1H,br s) MASS (M/Z) : 307 (M+ 遊離)
【００８７】製造例７ ５−［４−｛１−（エトキシ）イミノメチル｝フェノキ
シ］吉草酸エチル塩酸塩（２８．２ｇ）、塩化アンモニ
ウム（４．８ｇ）およびエタノール性アンモニア（４２
ｍｌ）のエタノール（３００ｍｌ）中混合物を１５時間
還流下撹拌する。室温まで冷却後、混合物を濾過し、濾
液から溶媒を減圧下留去して、得られた析出物をジエチ
ルエーテルで洗浄して、５−（４−アミジノフェノキ
シ）吉草酸エチル塩酸塩（２７．２８ｇ）を得る。 mp : 150−155℃ （分解） IR（ヌジョール）: 3350, 1710, 1660, 1490cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 1.18 (3H,t,J=7.1Hz), 1.5-1.85
(4H,m), 2.38 (2H,t,J=7.1Hz), 4.05 (2H,q,J=7.1Hz),
4.1(2H,t,J=5.8Hz), 7.15 (2H,d,J=8.9Hz), 7.85 (2H,
d,J=8.9Hz), 8.65 (4H,br) MASS (M/Z) : 264 (M+ −遊離)
【００８８】製造例７と同様にして下記の化合物（製造
例８および９）を得る。
【００８９】製造例８ ４−（４−アミジノフェノキシ）酪酸エチル塩酸塩 mp : 81−84℃ （分解） IR（ヌジョール）: 3420, 3250, 3100, 1720, 1670, 16
00 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 1.18 (3H,t,J=7.1Hz), 1.9-2.1 (2
H,m), 2.47 (2H,t,J=7.3Hz), 3.95-4.23 (4H,m), 7.14
(2H,d,J=8.9Hz), 7.88 (2H,d,J=8.9Hz),8.93 (4H,br s) MASS (M/Z) : 250 (M+ 遊離)
【００９０】製造例９ ６−（４−アミジノフェノキシ）ヘキサン酸エチル塩酸
塩 mp : 〜135℃ （分解） IR（ヌジョール）: 3420, 3260, 3100, 1720, 1660, 16
00 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 1.17 (3H,t,J=7.1Hz), 1.31-1.85
(6H,m), 2.32 (2H,t,J=7.1Hz), 3.95-4.2 (4H,m), 7.14
(2H,d,J=8.9Hz), 7.89 (2H,d,J=8.9Hz), 8.69 (4H,br) MASS (M/Z) : 278 (M+ 遊離)
【００９１】製造例１０ ５−（４−アミジノフェノキシ）吉草酸エチル塩酸塩
（１４．６ｇ）、テトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）お
よび１Ｎ水酸化ナトリウム溶液の混合物に塩化ベンジル
オキシカルボニル（１０．４ｍｌ）を氷水冷却下１時間
かけて加える。混合物を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液でｐ
Ｈを約１０に保ちながら１０℃で２時間撹拌する。反応
混合物を酢酸エチル（３００ｍｌ）に注ぎ、有機層を分
離し、食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥する。
濾過後、濾液から溶媒を減圧下留去し、得られた析出物
をジエチルエーテルで洗浄して、５−［４−（Ｎ−ベン
ジルオキシカルボニルアミジノ）フェノキシ］吉草酸エ
チル（１７．４８ｇ）を得る。 mp : 88−90℃ IR（ヌジョール）: 3420, 3280, 1715, 1660, 1590, 15
60 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 1.17 (3H,t,J=7.1Hz), 1.55-1.85
(4H,m), 2.37 (2H,t,J=7Hz), 4.04 (2H,q,J=7Hz), 4.05
(2H,t,J=5.8Hz), 5.1 (2H,s), 7.0(2H,d,J=8.9Hz), 7.
24-7.46 (5H,m), 7.98 (2H,d,J=8.9Hz), 9.11(2H,br s) MASS (M/Z) : 398 (M+)
【００９２】製造例１０と同様にして下記の化合物（製
造例１１および１２）を得る。
【００９３】製造例１１ ４−［４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミジノ）
フェノキシ］酪酸エチル mp : 110−112℃ IR（ヌジョール）: 3430, 3290, 1720, 1655, 1595, 15
65 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 1.18 (3H,t,J=7.1Hz), 1.84-2.1
(2H,m), 2.46 (2H,t,J=7.1Hz), 3.9-4.19 (4H,m), 5.12
(2H,s), 7.01 (2H,d,J=8.9Hz),7.23-7.5 (5H,m), 7.97
(2H,d,J=8.9Hz), 9.31 (2H,br s) MASS (M/Z) : 384 (M+)
【００９４】製造例１２ ６−［４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミジノ）
フェノキシ］ヘキサン酸エチル mp : 96−99℃ IR（ヌジョール）: 3430, 3300, 1725, 1660, 1600, 15
70, 1490 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 1.17 (3H,t,J=7.1Hz), 1.3-1.84
(6H,m), 2.31 (2H,t,J=7.1Hz), 3.92-4.16 (4H,m), 5.1
(2H,s), 7.0 (2H,d,J=8.9Hz), 7.25-7.5 (5H,m), 7.99
(2H,d,J=8.9Hz), 9.12 (2H,br s) MASS (M/Z) : 412 (M+)
【００９５】製造例１３ ５−［４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミジノ）
フェノキシ］吉草酸エチル（１７．４ｇ）、１０％塩酸
（１５０ｍｌ）および酢酸（１００ｍｌ）の混合物を５
０℃で１．５時間撹拌する。反応混合物を室温まで冷却
後、４Ｎ水酸化ナトリウム溶液でｐＨを約４．０に調整
する。生成する析出物を濾取して、５−［４−（Ｎ−ベ
ンジルオキシカルボニルアミジノ）フェノキシ］吉草酸
（１４．８７ｇ）を得る。 mp : 〜103℃ （分解） IR（ヌジョール）: 3300, 1735, 1640, 1600, 1560, 15
10 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 1.53-1.85 (4H,m), 2.29 (2H,t,J=
7.2Hz), 4.06 (2H,t,J=5.8Hz), 5.16 (2H,s), 7.04 (2
H,d,J=8.9Hz), 7.3-7.5 (5H,m), 7.95(2H,d,J=8.9Hz),
9.54 (1H,br), 12.07 (1H,br) MASS (M/Z) : 370 (M+)
【００９６】製造例１３と同様にして下記の化合物（製
造例１４および１５）を得る。
【００９７】製造例１４ ４−［４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミジノ）
フェノキシ］酪酸 mp : 〜110℃ （分解） IR（ヌジョール）: 3280, 1730, 1630, 1600, 1565, 15
00 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 1.83-2.14 (2H,m), 2.39 (2H,t,J=
7.3Hz), 4.06 (2H,t,J=6.4Hz), 5.10 (2H,s), 7.01 (2
H,d,J=8.9Hz), 7.2-7.5 (5H,m), 7.98(2H,d,J=8.9Hz),
9.08 (1H,br s), 12.08 (1H,br s)
【００９８】製造例１５ ６−［４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミジノ）
フェノキシ］ヘキサン酸 mp : 〜143℃ （分解） IR（ヌジョール）: 1730, 1600, 1560 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 1.3-1.8 (6H,m), 2.24 (2H,t,J=7H
z), 4.03 (2H,t,J=6.4Hz), 5.11 (2H,s), 7.0 (2H,d,J=
8.9Hz), 7.2-7.55 (5H,m), 7.98(2H,d,J=8.9Hz), 9.22
(1H,br), 12.02 (1H,br)
【００９９】下記の実施例の原料化合物および目的化合
物の化学式を以下に示す。
【化２９】
【化３０】
【化３１】
【化３２】 前記化学式において、Ａｍ（Ｚ）はＮ−ベンジルオキシ
カルボニルアミジノ、Ａｍはアミジノ、ＡｓｐはＬ−ア
スパラギン酸、ＶａｌはＬ−バリン、Ｓａｒはサルコシ
ン、ＬｅｕはＬ−ロイシン、Ｂｚｌはベンジル tＢｕ
はｔｅｒｔ−ブチルをそれぞれ意味する。
【０１００】実施例１ ５−［４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミジノ）
フェノキシ］吉草酸（０．５ｇ）、原料化合物（１）
（０．６１ｇ）および１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾト
リアゾール（０．２１ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド（５ｍｌ）中混合物に１−（３−ジメチルアミノプ
ロピル）−３−エチルカルボジイミド（０．２５ｍｌ）
を加え、室温で２時間撹拌する。反応混合物を水（５０
ｍｌ）と酢酸エチル（３０ｍｌ）の混合物に注ぎ、４Ｎ
水酸化ナトリウム溶液でｐＨを約９．５に調整する。有
機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム、水、食塩水で
洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥する。濾過後、濾液か
ら溶媒を減圧下留去して、目的化合物（１）（１．０８
ｇ）を油状物として得る。 NMR (DMSO-d6,δ) : 0.83 (6H,d,J=6.7Hz), 1.53-1.8
(4H,m), 2.16 (2H,m),2.5-2.85 (2H,m), 4.01 (2H,t
様),4.15-4.28 (1H,m), 4.69-4.87 (1H,m), 5.0-5.23
(7H,m), 6.99 (2H,d,J=8.9Hz), 7.2-7.5 (15H,m), 7.98
(2H,d,J=8.9Hz), 8.15 (1H,d,J=8.2Hz), 8.25 (1H,d,J=
8.1Hz), 9.1(1H,br)
【０１０１】実施例２ 実施例１と同様にして原料化合物（２Ａ）および原料化
合物（２Ｂ）から目的化合物（２）を得る。 NMR (DMSO-d6,δ) : 0.84 (6H,d,J=6.7Hz), 1.8-2.2 (3
H,m), 2.25 (2H,t様), 2.5-2.9 (2H,m), 4.01 (2H,t
様), 4.20 (1H,m), 4.76 (1H,m),5.0-5.2 (1H,m), 5.07
(2H,s), 5.10 (2H,s), 5.11 (2H,s), 6.99 (2H,d,J=8.
9Hz), 7.24-7.53 (15H,m), 7.98 (2H,d,J=8.9Hz), 8.16
(1H,d,J=8Hz), 8.30 (1H,d,J=7.9Hz), 9.11 (1H,br)
【０１０２】実施例３ 実施例１と同様にして原料化合物（３Ａ）および原料化
合物（３Ｂ）から目的化合物（３）を得る。 IR（薄層） : 3300, 1730, 1650, 1600 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 0.83 (6H,d,J=6.7Hz), 1.3-1.8 (6
H,m), 1.9-2.2 (3H,m), 2.5-2.9 (2H,m), 4.01 (2H,t
様), 4.13-4.25 (1H,m), 4.66-4.83(1H,m), 5.0-5.15
(2H,m), 6.98 (2H,d,J=8.9Hz), 7.2-7.52 (15H,m),7.98
(2H,d,J=8.9Hz), 8.05-8.3 (2H,m), 9.1 (1H,br)
【０１０３】実施例４ 実施例１と同様にして原料化合物（４Ａ）および原料化
合物（４Ｂ）から目的化合物（４）を得る。 mp : 45−50℃ IR（ヌジョール） : 3200 (br), 1640, 1600cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 1.84 (6H,d,J=6.7Hz), 2.05 (1H,
m), 2.6-2.9 (4H,m),2.78 & 2.97 (3H,各 s), 3.96 &
4.03 (2H,各 s), 4.18 (1H,m), 4.84(1H,br s), 5.0-5.
1 (8H,m), 6.99 (2H,d,J=8.9Hz), 7.2-7.5 (15H,m),7.9
6 (2H,d,J=8.9Hz), 8.13 & 8.60 (1H,各 d,J=8.0Hz, J=
7.9Hz),8.34 (1H,m), 9.11 (2H,br s)
【０１０４】実施例５ 原料化合物（５）（１ｇ）および１０％Ｐｄ−Ｃ（０．
６ｇ）の１Ｎ塩酸（５ｍｌ）−テトラヒドロフラン（１
０ｍｌ）中混合物を水素雰囲気下室温で６時間撹拌す
る。濾過後、濾液から溶媒を減圧下留去する。残留物を
分取ＨＰＬＣに付して目的化合物（５）（０．３７４
ｇ）を得る。 ＨＰＬＣ条件 カ ラ ム：ＹＭＣ−ＰＡＣＫ Ｒ−ＯＤＳ−１５ Ｓ−
１５ １２０Ａ ＯＤＳ ５０φ×２５０ｍｍ 溶 出 液：ＣＨ3ＣＮ：０．１％ トリフルオロ酢酸水
溶液＝１：４ 流 速：１１８ｍｌ／分 保持時間：８分 mp : 〜147℃ （分解） IR（ヌジョール）：3300, 3080, 1660, 1600,1530 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 0.84 (6H,d,J=6.7Hz), 1.54-1.84
(4H,m), 2.03 (1H,m),2.19 (2H,t 様), 2.36-2.78 (2H,
m), 3.97-4.2 (3H,m), 4.65 (1H,m),7.15 (2H,d,J=8.9H
z), 7.76 (1H,d,J=7.9Hz), 7.81 (2H,d,J=8.9Hz),8.25
(1H,d,J=7.8Hz), 9.05 (2H,s), 9.14 (2H,s) MASS (M/Z) : 451 (M++1 遊離)
【０１０５】実施例６ 実施例５と同様にして原料化合物（６）から目的化合物
（６）を得る。 ＨＰＬＣ条件 カ ラ ム：ＹＭＣ−ＰＡＣＫ Ｒ−ＯＤＳ−１５ Ｓ−
１５ １２０Ａ ＯＤＳ ５０φ×２５０ｍｍ 溶 出 液：ＣＨ3ＣＮ：０．１％ トリフルオロ酢酸水
溶液＝１７：８３ 流 速：１１８ｍｌ／分 保持時間：７．３５５分 mp : 〜195℃ （分解） IR（ヌジョール）：3320, 3100, 1665, 1610,1540, 149
0 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 0.84 (6H,d,J=6.7Hz), 1.8-2.16
(3H,m), 2.3 (2H,t,J=7.3Hz), 2.3-2.8 (2H,m), 3.98-
4.2 (3H,m), 4.65 (1H,m), 7.14 (2H,d,J=8.9Hz), 7.79
(1H,d,J=8.5Hz), 7.82 (2H,d,J=8.9Hz), 8.30 (1H,d,J
=7.7Hz),9.03 (2H,s), 9.14 (2H,s)
【０１０６】実施例７ 実施例５と同様にして原料化合物（７）から目的化合物
（７）を得る。 ＨＰＬＣ条件 カ ラ ム：ＹＭＣ−ＰＡＣＫ Ｒ−ＯＤＳ−１５ Ｓ−
１５ １２０Ａ ＯＤＳ ５０φ×２５０ｍｍ 溶 出 液：ＣＨ3ＣＮ：０．１％ トリフルオロ酢酸水
溶液＝１．１：４．４ 流 速：１１８ｍｌ／分 保持時間：９．７８４分 mp : 〜190℃ （分解） IR（ヌジョール）：3320, 3100, 1670, 1610,1540, 149
0 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 0.84 (6H,d,J=5.7Hz), 1.3-1.85
(6H,m), 1.93-2.25(3H,m), 2.36-2.79 (2H,m), 3.97-4.
21 (3H,m), 4.5-4.76 (1H,m),7.14 (2H,d,J=8.9Hz), 7.
72 (1H,d,J=8.6Hz), 7.81(2H,d,J=8.9Hz),8.23 (1H,d,J
=7.8Hz), 9.0 (2H,s), 9.14 (2H,s) MASS (M/Z) : 465 (M++1 遊離)
【０１０７】実施例８ 実施例５と同様にして原料化合物（８）から目的化合物
（８）を得る。 ＨＰＬＣ条件 溶 出 液：ＣＨ3ＣＮ：０．１％ トリフルオロ酢酸水
溶液＝１５：８５ 保持時間：８．０分 （カラムおよび流速は実施例５と同様） mp : 62−68℃ IR（ヌジョール）：3200 (br), 1640 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 0.86 (6H,d,J=6.8Hz), 2.04 (1H,
m), 2.4-2.8 (2H,m),2.80 & 3.00 (3H,各 s), 3.8-4.2
(3H,m), 4.68 (1H,m), 4.94 & 5.05(2H,各 s), 7.13 (2
H,d,J=8.9Hz), 7.98 (2H,d,J=8.9Hz), 7.9 & 8.00(1H,
各 d,J=7.0, 8.5Hz), 8.30 & 8.59 (1H,各 d,J=8.0, 7.
9Hz), 9.03(2H,s), 9.13 (2H,s)
【０１０８】実施例９ （１） 実施例１と同様にして、２−［４−（Ｎ−ベン
ジルオキシカルボニルアミジノ）フェノキシ］酢酸およ
び原料化合物（９Ａ）から原料化合物（９Ｂ）を得る。
得られた原料化合物（９Ｂ）、アニソール（２０ｍｌ）
およびトリフルオロ酢酸（８０ｍｌ）の混合物を室温で
２時間４５分撹拌する。トリフルオロ酢酸を減圧下に除
去し、残留物をジエチルエーテルで粉末化して、原料化
合物（９Ｃ）（１９．４９ｇ）を得る。 mp : 152−156℃ IR（ヌジョール）：1630, 1600, 1560, 1500 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 2.84 & 3.06 (3H,各 s), 4.01 &
4.19 (2H,各 s),4.91 & 5.09 (2H,各 s), 5.34 (2H,s),
7.06 & 7.08 (2H,各 d,J=8.8Hz),7.3-7.6 (5H,m), 7.78
(2H,d,J=8.8Hz) （２） 実施例１と同様にして、上記で得られた原料化
合物（９Ｃ）と原料化合物（９Ｄ）から目的化合物（９
Ａ）を得る。実施例５と同様にして目的化合物（９Ａ）
の保護基を脱離して、目的化合物（９Ｂ）を得る。 mp : 41−45℃ IR（ヌジョール）：3250, 1630, 1610 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 0.7-1.0 (6H,m), 1.3-1.7 (3H,m),
2.3-2.8 (2H,m),2.80 & 3.00 (3H,各 s), 3.97 & 4.04
(2H,各 s), 4.18 (1H,m), 4.67(1H,m), 5.93 & 5.05
(2H,各 s), 7.13 (2H,d,J=8.7Hz), 7.77 (2H,d,J=8.7H
z), 7.98 & 8.17 (1H,各 d,J=7.9Hz), 8.24 & 8.55 (1
H,各 d,J=7.9Hz), 8.95 & 9.13 (4H,各 s) MASS (M/Z) : 494 (M++1) ＨＰＬＣ条件 溶 出 液：ＣＨ3ＣＮ：０．１％ トリフルオロ酢酸水
溶液＝１７：８３ 保持時間：１１．０分 （カラムおよび流速は実施例５と同様）
【０１０９】対応するトリフルオロ酢酸塩から常法に従
って下記の化合物（実施例１０〜１２）を得る。
【０１１０】実施例１０ 目的化合物（１０） IR（ヌジョール） : 3420, 3270, 1690, 1635, 1600, 1
540, 1480 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 0.84 (6H,d,J=6.3Hz), 1.8-2.2 (3
H,m), 2.3 (2H,t,J=7.3Hz), 2.3-2.8 (2H,m), 3.96-4.2
(3H,m), 4.65 (1H,m), 7.14 (2H,d,J=8.9Hz), 7.8 (1
H,d,J=8.5Hz), 7.85 (2H,d,J=8.9Hz), 8.35 (1H,d,J=7.
7Hz), 9.04 (2H,s), 9.24 (2H,s), 12.51 (1H,br s) 元素分析：C20H28N4O7・HCl・H2Oとして 計算値：C: 48.93, H: 6.36, N: 11.41, Cl: 7.22 実測値：C: 48.77, H: 6.52, N: 11.22, Cl: 6.98 mp : 198℃ （分解）
【０１１１】実施例１１ 目的化合物（１１） mp : 163℃ （分解） IR（ヌジョール） : 3270, 1700, 1665, 1630, 1605, 1
535, 1480 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 0.84 (6H,d,J=6.1Hz), 1.29-1.85
(6H,m), 1.91-2.23(3H,m), 2.35-2.78 (2H,m), 3.98-4.
2 (3H,m), 4.55-4.73 (1H,m), 7.14(2H,d,J=8.9Hz), 7.
72 (1H,d,J=8.7Hz), 7.83 (2H,d,J=8.9Hz), 8.25(1H,d,
J=7.7Hz), 8.94 (2H,s), 9.20 (2H,s)
【０１１２】実施例１２ 目的化合物（１２） mp : 133−140℃ IR（ヌジョール） : 3000-3300 (brs), 1710(ショルダ
ー), 1630 (brs) cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 0.86 (6H,d,J=6.8Hz), 2.05 (1H,
m), 2.80 & 3.01 (3H,各 s), 2.4-2.8 (2H,m), 3.8-4.2
(3H,m), 4.68 (1H,m), 4.94 & 5.06(2H,各 s), 7.13
(2H,d,J=8.8Hz), 7.80 (2H,d,J=8.8Hz), 7.8 & 8.0(1H,
各 d,J=7.0Hz & 8.5Hz), 8.37 & 8.68 (1H,各 d,J=8.0H
z & 7.9Hz),9.05 (2H,s), 9.24 (2H,s) MASS (M/Z) : 480 (M++1) ＨＰＬＣ条件 カ ラ ム：ＹＭＣ−ＰＡＣＫ Ｒ−ＯＤＳ−１５ Ｓ−
１５ １２０Ａ ＯＤＳ ５０φ×２５０ｍｍ 溶 出 液：ＣＨ3ＣＮ：０．１％ トリフルオロ酢酸水
溶液＝１５：８５ 流 速：１ｍｌ／分 保持時間：８．１分
【０１１３】下記の実施例１３の原料化合物および目的
化合物の化学式を以下に示す。
【化３３】 （Ａｍ、Ａｓｐ、Ｖａｌはそれぞれ前記の通りであ
る。）
【０１１４】実施例１３ 原料化合物（１３）（７９ｇ）の０．０２Ｍピリジン−
酢酸緩衝液（ｐＨ＝５）（１ｌ）溶液をイオン交換樹脂
（２ｌ）を用いるカラムクロマトグラフィーに付し、
０．５Ｍピリジン−酢酸緩衝液（ｐＨ＝５）で溶出す
る。目的化合物を含む画分を合わせ、減圧濃縮して、目
的化合物（１３）（６２．５４ｇ）を得る。 mp : 171℃ （分解） IR（ヌジョール） : 3310, 1650, 1600, 1520 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 0.80 (6H,d,J=6.8Hz), 1.8-2.73
(7H,m), 3.8-4.25 (3H,m), 4.56 (1H,m), 7.10 (2H,d,J
=8.8Hz), 7.44 (1H,d,J=8.1Hz), 7.74(2H,d,J=8.7Hz),
8.39 (1H,d,J=7.6Hz), 8.75 (1.5H,s), 11.25 (1.5H,s)
MASS (M/Z) : 437 (M++1) 元素分析：C20H28N4O7・1.2H2Oとして
【０１１５】製造例１６ ＤＬ−４−シアノ−Ｎ−アセチルフェニルアラニン（１
１４．０ｇ）、塩化コバルト（ＩＩ）（０．６３ｇ）お
よびアシラーゼＡｍａｎｏ１５０００（商標）（６．２
７ｇ）の１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（４９２ｍｌ）中
混合物を０．１Ｎ塩酸および０．１Ｎ食塩水でｐＨ７．
５に調整し、次いで３３〜３６℃で２０時間撹拌する。
反応混合物を１０％塩酸でｐＨ１に調整し、酢酸エチル
で洗浄し、得られた析出物を濾取する。析出物を１０％
塩酸および水で洗浄して、４−シアノ−Ｎ−アセチル−
Ｄ−フェニルアラニン（３２．００ｇ）を得る。 mp : 173−175℃ [α]D (C=1, MeOH) = -12.9° IR（ヌジョール） : 2210, 1715, 1600, 1520 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 1.78 (3H,s), 2.92 (1H,dd,J=13.8
Hz, 9.8Hz), 3.15(1H,dd,J=13.8Hz, 4.9Hz), 4.48 (1H,
m), 7.44 (2H,d,J=8.2Hz), 7.76(2H,d,J=8.2Hz), 8.25
(1H,d,J=8.2Hz) 酸性の水層を４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液とトリエチル
アミン（３２．２ｍｌ）でｐＨ７．５に調整し、二炭酸
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（８３．５９ｇ）を加え、室温で
５日間撹拌する。反応混合物を１０％塩酸でｐＨ０．６
に調整し、酢酸エチルで抽出する。有機層を分離し、水
および食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥する。
減圧下に溶媒を留去し、生成する析出物をｎ−ヘキサン
で洗浄して、４−シアノ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル−Ｌ−フェニルアラニン（４３．５０ｇ）を得
る。 mp : 149−150℃ [α]D (C=1, MeOH) = +6.1° IR（ヌジョール） : 3350, 3180, 2240, 1730, 1680, 1
600, 1505 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 1.31 (9H,s), 2.91 (1H,dd,J=13.7
Hz, 10.9Hz), 3.14(1H,dd,J=13.7Hz, 10.9Hz), 4.18 (1
H,m), 7.20 (1H,d,J=8.6Hz), 7.46(2H,d,J=8.1Hz), 7.7
6 (2H,d,J=8.1Hz) 元素分析：
【０１１６】製造例１７ ４−シアノ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−
フェニルアラニン（３１．５０ｇ）のピリジン（４００
ｍｌ）−トリエチルアミン（１９０ｍｌ）溶液に硫化水
素を室温で２時間吹込み、室温で一夜静置する。反応混
合物を水および酢酸エチルで希釈し、濃塩酸でｐＨ４．
５に調整後、酢酸エチルで抽出する。有機層を分離し、
希塩酸および水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥す
る。減圧下、溶媒を留去し、生成する析出物を濾取し、
ｎ−ヘキサンで洗浄して、４−チオカルバモイル−Ｎ−
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニン
（３０．３１ｇ）を得る。 mp : 254−256℃（分解） [α]D (C=1, MeOH) = +29.40° IR（ヌジョール） : 3280, 3110, 1670, 1605, 1510 cm
-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 1.32 (9H,s), 2.87 (1H,dd,J=13.7
Hz, 10.3Hz), 3.05(1H,dd,J=13.7Hz, 4.5Hz), 4.12 (1
H,m), 7.15 (1H,d,J=8.4Hz), 7.28(2H,d,J=8.2Hz), 7.8
3 (2H,d,J=8.2Hz), 9.43 (1H,br s), 9.80 (1H,br s)
【０１１７】製造例１８ ４−チオカルバモイル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル−Ｌ−フェニルアラニン（３０．０６ｇ）とヨウ化
メチル（６３．５ｍｌ）のアセトン（３００ｍｌ）溶液
を還流下４０分間撹拌し、溶媒を減圧下に留去する。生
成物をメタノール（３００ｍｌ）に溶解し、酢酸アンモ
ニウム（１０．７１ｇ）を加え、混合物を４．５時間還
流下撹拌する。反応混合物を冷却し、生成する析出物を
濾去する。濾液から減圧下溶媒を留去し、生成物をエタ
ノールとジエチルエーテルで粉末化し、ジエチルエーテ
ルで洗浄して、４−アミジノ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル−Ｌ−フェニルアラニンヨウ化水素酸塩（１
３．８３ｇ）を得る。 mp : 184−188℃（分解） IR（ヌジョール） : 1670, 1600, 1560 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 1.33 (9H,s), 2.7-3.2 (2H,m), 3.
97 (1H,m), 7.23(2H,d,J=8.0Hz), 7.4-8.0 (6H,m) MASS (M/Z) : 308 (M++1)
【０１１８】製造例１９ ４−アミジノ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ
−フェニルアラニンヨウ化水素酸塩（１．００ｇ）、４
Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．１５ｍｌ）、テトラヒ
ドロフラン（２ｍｌ）および水（１０ｍｌ）の混合物
に、４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１２〜１２．５
に調整した塩化ベンジルオキシカルボニルのテトラヒド
ロフラン（２ｍｌ）溶液を加える。反応混合物を水およ
びジエチルエーテルで希釈後、水層を分離し、１０％塩
酸で中性として酢酸エチルで抽出し、水および食塩水で
洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下溶媒を留
去し、生成する析出物を濾取し、ジエチルエーテルで洗
浄して、４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミジ
ノ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニ
ルアラニン（０．５３ｇ）を得る。 mp : 112−115℃ IR（ヌジョール） : 3300, 1680, 1620, 1560, 1500 cm
-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 1.31 (9H,s), 2.8-3.2 (2H,m), 4.
12 (1H,m), 5.11(1H,s), 7.12 (1H,d,J=8.3Hz), 7.3-7.
5 (7H,m), 7.91 (2H,d,J=8.0Hz),9.14 (2H,br s)
【０１１９】製造例２０ 製造例１７、１８および１９と同様にして、４−シアノ
−Ｎ−アセチル−Ｄ−フェニルアラニンから４−（Ｎ−
ベンジルオキシカルボニルアミジノ）−Ｎ−アセチル−
Ｄ−フェニルアラニンを得る。 mp : 140−145℃（分解） IR（ヌジョール） : 3250 (brs), 1740, 1605 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 1.77 (3H,s), 2.90 (1H,dd,J=13.8
Hz, 10.0Hz), 3.16(1H,dd,J=13.8Hz, 4.5Hz), 4.46 (1
H,m), 5.27 (2H,s), 7.2-7.5 (7H,m),7.80 (2H,d,J=8.2
Hz), 8.32 (1H,d,J=8.2Hz)
【０１２０】製造例２１ ５−（４−アミジノフェニル）−２，４−ペンタジエン
酸エチル塩酸塩（２０．００ｇ）と１０％Ｐｄ−Ｃ
（５．００ｇ）のエタノール（５００ｍｌ）中混合物を
水素ガス雰囲気下室温で３時間撹拌する。濾過後、濾液
から溶媒を減圧留去する。生成する析出物をジエチルエ
ーテルで洗浄して、５−（４−アミジノフェニル）ペン
タン酸エチル塩酸塩（１９．４２ｇ）を得る。 IR（ヌジョール） : 3400, 3100, 1730, 1660 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 1.16 (3H,t,J=7.1Hz), 1.52-1.61
(4H,m), 2.32 (2H,t,J=6.9Hz), 2.66 (2H,t,J=7.0Hz),
4.04 (2H,q,J=7.1Hz), 7.45 (2H,d,J=8.3Hz), 7.78 (2
H,d,J=8.3Hz), 9.21 (2H,s), 9.26 (2H,s) 質量分析 (M/Z) : 248 (M+)
【０１２１】製造例２２ 製造例２１と同様にして３−（４−アミジノフェニル）
プロピオン酸エチル塩酸塩を得る。 IR（ヌジョール） : 3350, 3150, 1720, 1670, 1210 cm
-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 1.16 (3H,t,J=7.1Hz), 2.69 (2H,
t,J=7.4Hz), 2.95(2H,t,J=7.4Hz), 4.09 (2H,q,J=7.1H
z), 7.48 (2H,d,J=8.3Hz), 7.82(2H,d,J=8.3Hz), 8.94
(4H,br s) 質量分析 (M/Z) : 220 (M+)
【０１２２】製造例１０と同様にして下記の化合物（製
造例２３から２５）を得る。
【０１２３】製造例２３ ３−［４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミジノ）
フェニル］プロピオン酸エチル NMR (DMSO-d6,δ) : 1.15 (3H,t,J=7.1Hz), 2.65 (2H,
t,J=7.4Hz), 2.91(2H,t,J=7.4Hz), 4.03 (2H,q,J=7.1H
z), 5.10 (2H,s), 7.31-7.41 (7H,m), 7.90 (2H,d,J=8.
3Hz), 9.13 (2H,br s) 質量分析 (M/Z) : 354 (M+)
【０１２４】製造例２４ ５−４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミジノ）フ
ェニル］ペンタン酸エチル IR（ヌジョール） : 3450, 3300, 1730, 1600, 1250 cm
-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 1.16 (3H,t,J=7.1Hz), 1.56-1.58
(4H,m), 2.31 (2H,t,J=6.9Hz), 2.64 (2H,t,J=7.0Hz),
4.03 (2H,q,J=7.1Hz), 5.11 (2H,s),7.23-7.40 (7H,m),
7.90 (2H,d,J=8.3Hz), 9.23 (2H,br s)
【０１２５】製造例２５ ８−［４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミジノ）
フェノキシ］オクタン酸エチル mp : 93−95℃ IR（ヌジョール） : 3420, 3290, 1720, 1650, 1590, 1
560, 1480 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 1.17 (3H,t,J=7.1Hz), 1.15-1.83
(10H,m), 2.27 (2H,t,J=7.2Hz), 4.01 (2H,t 様), 4.04
(2H,q,J=7.1Hz), 5.10 (2H,s),7.0 (2H,d,J=8.9Hz),
7.36 (5H,m), 7.98 (2H,d,J=8.9Hz), 9.09 (2H,br s)
【０１２６】製造例２６ ５−［４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミジノフ
ェニル）］ペンタン酸エチル（２２．００ｇ）と濃塩酸
（２２０ｍｌ）とを室温で３時間撹拌する。反応混合物
を濾過して、析出物を濾取し、これを水と酢酸エチルの
混合物に溶解し、溶液を水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ
１０．５０に調整する。水層を分離し、１０％塩酸でｐ
Ｈ４．５０に調整後、酢酸エチルで抽出し、有機層を分
離して食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥する。
濾過後、濾液から溶媒を減圧下に留去し、生成する析出
物をジイソプロピルエーテルで粉末化して、５−［４−
（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミジノフェニル）］
ペンタン酸（１２．００ｇ）を得る。 IR（ヌジョール） : 3350, 3200, 1700, 1660, 1620, 1
250 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 1.50-1.60 (4H,m), 2.23 (2H,t,J=
6.9Hz), 2.64 (2H,t,J=7.0Hz), 5.10 (2H,s), 7.27-7.4
2 (7H,m), 7.90 (2H,d,J=8.3Hz),9.11 (2H,br s), 12.0
1 (1H,br s) 質量分析 (M/Z) : 355 (M++1)
【０１２７】製造例２７ 製造例２６と同様にして３−［４−（Ｎ−ベンジルオキ
シカルボニルアミジノ）フェニル］プロピオン酸を得
る。 NMR (DMSO-d6,δ) : 2.56 (2H,t,J=7.4Hz), 2.88 (2H,
t,J=7.4Hz), 5.10(2H,s), 7.32-7.38 (8H,m), 7.90 (2
H,d,J=8.3Hz), 9.08 (1H,br s)
【０１２８】製造例２８ 製造例１３と同様にして８−［４−（Ｎ−ベンジルオキ
シカルボニルアミジノ）フェノキシ］オクタン酸を得
る。 mp : 130℃（分解） IR（ヌジョール） : 1760, 1700, 1600 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 1.15-1.8 (10H,m), 2.20 (2H,t,J=
7.2Hz), 4.07 (2H,t,J=6.4Hz), 5.27 (2H,s), 7.09 (2
H,d,J=8.9Hz), 7.4 (5H,m), 7.88 (2H,d,J=8.9Hz), 10.
0 (1H,br), 12.0 (1H,br)
【０１２９】製造例２９ ４−（４−シアノフェノキシ）酪酸エチル（４．７ｇ）
−テトラヒドロフラン（２３．５ｍｌ）と１Ｎ水酸化ナ
トリウム水溶液（４０．２ｍｌ）の混合物を撹拌下２時
間還流する。反応混合物を１０％塩酸でｐＨ約２．０に
調整し、生成する析出物を濾取して、４−（４−シアノ
フェノキシ）酪酸（４．０６ｇ）を得る。 mp : 210℃ IR（ヌジョール） : 3175, 2220, 1730, 1600, 1510 cm
-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 1.96 (2H,m), 2.39 (2H,m), 4.08
(2H,m), 7.08 (2H,d,J=8.9Hz), 7.76 (2H,d,J=8.9Hz),
12.18 (1H,s)
【０１３０】製造例３０ 製造例２９と同様にして５−（４−シアノフェノキシ）
ペンタン酸を得る。 mp : 160℃ IR（ヌジョール） : 3200, 2225, 1720, 1600, 1560, 1
505 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 1.5-1.85 (4H,m), 2.29 (2H,t
様), 4.05 (2H,m), 7.09(2H,d,J=6.9Hz), 7.76 (2H,d,J
=6.9Hz)
【０１３１】製造例３１ ４−（４−シアノフェノキシ）酪酸（１ｇ）、トリエチ
ルアミン（０．７５ｍｌ）およびジフェニルホスホリル
アジド（１．１６ｍｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍ
ｌ）中混合物を撹拌下６時間還流する。得られた混合物
に原料化合物（Ｐ−３１）（２．４ｇ）を室温で加え、
混合物を同じ条件で１５時間撹拌する。反応混合物を酢
酸エチル（３０ｍｌ）と水（１００ｍｌ）の混合物に注
ぎ、４Ｎ水酸化ナトリウム溶液でｐＨ約１０に調整す
る。有機層を分離し、希塩酸、飽和重炭酸ナトリウム水
溶液、水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥後、溶媒を減圧下留去して、目的化合物（Ｐ−３１）
（１．７ｇ）を得る。 mp : 106−109℃ IR（ヌジョール） : 3360, 3300, 3270, 2225, 1725, 1
630, 1600 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 0.82 (6H,d,J=5.6Hz), 1.83 (2H,
t,J=6.3Hz), 2.05 (1H,m), 2.4-2.8 (2H,m), 3.15 (2H,
m),4.05 (2H,t,J=6.2Hz), 4.23 (1H,m),4.61 (1H,m),
5.05 (2H,s), 5.10 (2H,s), 6.22-6.4 (2H,m), 7.08 (2
H,d,J=8.9Hz), 7.35 (10H,m), 7.75 (2H,d,J=8.9Hz),
8.15 (1H,d,J=8.3Hz) FAB質量分析 : 615 (M++1)
【０１３２】製造例３２ 製造例３１と同様にして目的化合物（Ｐ−３２）を得
る。 mp : 115−122℃ IR（ヌジョール） : 3300, 2220, 1730, 1625, 1600, 1
540 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 0.83 (6H,d,J=6.7Hz), 1.52 (2H,
m), 1.69 (2H,m),2.06 (1H,m), 2.5-2.8 (2H,m), 3.05
(2H,m), 4.05 (2H,t,J=6.2Hz),4.23 (1H,m), 4.63 (1H,
m), 5.06 (2H,s), 5.11 (2H,s), 6.2-6.4 (2H,m), 7.08
(2H,d,J=8.9Hz), 7.35 (10H,m), 7.74 (2H,d,J=8.9H
z), 8.16(1H,d,J=8.3Hz)
【０１３３】製造例１７と同様にして下記の化合物（製
造例３３および３４）を得る。
【０１３４】製造例３３ 目的化合物（Ｐ−３３） mp : 139℃ IR（ヌジョール） : 3430, 3320, 3200, 1730, 1715, 1
630, 1540 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 0.83 (6H,d,J=6.5Hz), 1.83 (2H,t
様), 2.05 (1H,m),2.4-2.8 (2H,m), 3.15 (2H,m), 4.0
3(2H,t 様), 4.23 (1H,m), 4.62(1H,m), 5.06 (2H,s),
5.11 (2H,s), 6.2-6.42 (2H,m), 6.93 (2H,d,J=8.8Hz),
7.34 (10H,m), 7.95 (2H,d,J=8.8Hz), 8.15(1H,d,J=8.
2Hz),9.32 (1H,s), 9.64 (1H,s)
【０１３５】製造例３４ 目的化合物（Ｐ−３４） mp : 〜130℃ NMR (DMSO-d6,δ) : 0.83 (6H,d,J=5.8Hz), 1.52 (2H,
m), 1.69 (2H,m),2.06 (1H,m), 2.4-2.8 (2H,m), 3.05
(2H,m), 4.01 (2H,t,J=6.0Hz),4.23 (1H,m), 4.62 (1H,
m), 5.06 (2H,s), 5.11 (2H,s), 6.2-6.4 (2H,m), 6.93
(2H,d,J=8.9Hz), 7.35 (10H,m), 7.95 (2H,d,J=8.9H
z), 8.15(1H,d,J=8.3Hz), 9.32 (1H,s), 9.64 (1H,s)
【０１３６】以上の製造例３１から３４における原料化
合物および目的化合物の構造式を以下に示す。
【０１３７】
【化３４】
【０１３８】（以上の式において、Ａｓｐ、Ｖａｌおよ
びＢｚｌは前に説明したものと同じ意味である。）
【０１３９】製造例３５ 水素化ナトリウム（６０％）（７．９２ｇ）のテトラヒ
ドロフラン（１００ｍｌ）中の混合物を窒素雰囲気下−
１０℃にて撹拌する。この混合物にエチル５−ジエトキ
シホスホリル−３−ペンテノエート（４９．６１ｇ）を
加え、−１０℃にて１時間撹拌する。この反応液に、ｐ
−シアノベンズアルデヒド（２０．００ｇ）のテトラヒ
ドロフラン（５０ｍｌ）中混合物を加え、０℃にて３時
間撹拌する。反応液を食塩水と酢酸エチルの混液中に注
ぎ込み、有機層を分取し、硫酸マグネシウムで乾燥後、
活性炭で処理する。濾過後、濾液から減圧下に溶媒を留
去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、酢酸エチルとｎ−ヘキサンとの混液（１：４）で溶
出する。目的化合物を含む画分を合わせ、溶媒を減圧下
に留去して、エチル５−（４−シアノフェニル）−２，
４−ペンタジエノエート（１０．０４ｇ）を得る。 IR（ヌジョール）: 2250, 1720, 1630, 1250cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 1.24 (3H,t,J=7.1Hz), 4.16 (2H,
q,J=7.1Hz), 6.18 (1H,d,J=12.5Hz), 7.13-7.49 (3H,
m), 7.74 (2H,d,J=8.5Hz), 7.85 (2H,d,J=8.5Hz) 質量分析 (M/Z) : 227 (M+)
【０１４０】製造例４と同様にして以下の化合物（製造
例３６および３７）を得る。
【０１４１】製造例３６ ３−［４−｛１−（エトキシ）イミノメチル｝フェニ
ル］アクリル酸エチル塩酸塩 IR（ヌジョール）: 1720, 1640, 1320, 1180cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 1.28 (3H,t,J=7.1Hz), 1.49 (3H,
t,J=7.0Hz), 4.21 (2H,q,J=7.1Hz), 4.66 (2H,q,J=7.0H
z),6.86 (1H,d,J=16.0Hz), 7.59 (1H,d,J=16.0Hz), 7.7
9 (2H,d,J=8.7Hz), 8.18 (2H,d,J=8.7Hz) 質量分析 (M/Z) : 247 (M+)
【０１４２】製造例３７ ５−［４−｛１−（エトキシ）イミノメチル｝フェニ
ル］−２，４−ペンタジエン酸エチル塩酸塩 IR（ヌジョール）: 3400, 1720, 1620, 1250cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 1.25 (3H,t,J=7.1Hz), 1.49 (3H,
t,J=7.0Hz), 4.16 (2H,q,J=7.1Hz), 4.63 (2H,q,J=7.0H
z),6.20 (1H,d,J=14.2Hz), 7.17-7.46(3H,m), 7.84 (2
H,d,J=8.5Hz), 8.15 (2H,d,J=8.5Hz) 質量分析 (M/Z) : 273 (M+)
【０１４３】製造例３８ ５−［４−｛１−（エトキシ）イミノメチル｝フェニ
ル］−２，４−ペンタジエン酸エチル塩酸塩（２２．０
０ｇ）のエタノール（２２０ｍｌ）中混合物に９Ｎアン
モニアのエタノール溶液（１９．７ｍｌ）を加え、１５
時間還流させる。室温まで冷却した後、反応混合物から
減圧下に溶媒を留去し、生成する析出物をジイソプロピ
ルエーテルで洗浄して、５−（４−アミジノフェニル）
−２，４−ペンタジエン酸エチル塩酸塩（２０．１５
ｇ）を得る。 IR（ヌジョール）: 3400, 1720, 1630, 1250cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 1.25 (3H,t,J=7.1Hz), 4.17 (2H,
q,J=7.1Hz), 6.18 (1H,d,J=14.4Hz), 7.15-7.51 (3H,
m), 7.78 (2H,d,J=8.5Hz), 7.89 (2H,d,J=8.5Hz), 9.30
(2H,s), 9.48 (2H,s) 質量分析 (M/Z) : 244 (M+)
【０１４４】製造例３９ 製造例７と同様にして、３−（４−アミジノフェニル）
アクリル酸エチル塩酸塩を得る。 IR（ヌジョール）: 3400, 1720, 1320, 1200cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 1.28 (3H,t,J=7.1Hz), 4.22 (2H,
q,J=7.1Hz), 6.86 (1H,d,J=16.1Hz), 7.73 (1H,d,J=16.
1Hz), 7.91 (2H,d,J=8.5Hz), 7.98 (2H,d,J=8.5Hz), 8.
76 (4H,br s) 質量分析 (M/Z) : 218 (M+)
【０１４５】製造例４０ 製造例２６と同様にして、３−［４−（Ｎ−ベンジルオ
キシカルボニルアミジノ）フェニル］プロピオン酸を得
る。 NMR (DMSO-d6,δ) : 2.56 (2H,t,J=7.4Hz), 2.88 (2H,
t,J=7.4Hz), 5.10 (2H,s), 7.32-7.38 (8H,m), 7.90 (2
H,d,J=8.3Hz), 9.08 (1H,br s)
【０１４６】以下の実施例における原料化合物と目的化
合物の構造式を下記に示す。
【０１４７】
【化３５】
【０１４８】
【化３６】
【０１４９】
【化３７】
【０１５０】
【化３８】
【０１５１】
【化３９】
【０１５２】
【化４０】
【０１５３】
【化４１】
【０１５４】
【化４２】
【０１５５】
【化４３】
【０１５６】
【化４４】
【０１５７】
【化４５】
【０１５８】
【化４６】
【０１５９】
【化４７】
【０１６０】
【化４８】
【０１６１】
【化４９】
【０１６２】
【化５０】
【０１６３】
【化５１】
【０１６４】
【化５２】
【０１６５】
【化５３】
【０１６６】
【化５４】
【０１６７】
【化５５】
【０１６８】
【化５６】
【０１６９】
【化５７】
【０１７０】
【化５８】
【０１７１】
【化５９】
【０１７２】
【化６０】
【０１７３】
【化６１】
【０１７４】
【化６２】
【０１７５】（以上の式において、Ａｍ（Ｚ）、Ａｍ、
Ｂｚｌ、Ａｓｐ、Ｖａｌ、Ｓａｒ、およびＬｅｕは前に
説明したものと同じ意味であり、ＴｙｒはＬ−チロシ
ン、ＳｅｒはＬ−セリン、Ｇｌｙはグリシン、Ａｌａは
Ｌ−アラニン、βＡｌａはβ−アラニン、ＰｈｅはＬ−
フェニルアラニン、Ｄ−ＶａｌはＤ−バリン、Ｔｈｒは
Ｌ−トレオニン、ＩｌｅはＬ−イソロイシン、Ｎｌｅは
Ｌ−ノルロイシン、ＧｌｕはＬ−グルタミン酸、Ｍｅは
メチル基、Ｅｔはエチル基、Ａｃはアセチル基、およ
び、Ｂｏｃはｔ−ブトキシカルボニル基をそれぞれ意味
する。）
【０１７６】実施例１と同様にして下記の化合物（実施
例１４から２０）を得る。
【０１７７】実施例１４ 目的化合物（１４） mp : 95−100℃ IR（ヌジョール） : 3300, 1730, 1710, 1650, 1625, 1
530 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 0.82 (6H,d,J=6.6Hz), 1.34-1.68
(4H,m), 1.92-2.22(3H,m), 2.4-2.85 (4H,m), 4.1-4.29
(1H,m), 4.65-4.84 (1H,m),5.05 (2H,s), 5.1 (4H,s),
7.1-7.52 (17H,m), 7.9(2H,d,J=8.1Hz),8.11 (1H,d,J=
8.2Hz), 8.22 (1H,d,J=7.9Hz), 9.12 (2H,br s)
【０１７８】実施例１５ 目的化合物（１５） mp : 〜125℃（分解） IR（ヌジョール） : 3300, 1725, 1650, 1605, 1490 cm
-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 1.5-1.85 (4H,m), 2.14 (2H,t
様), 2.5-3.01 (4H,m),3.56 (3H,s), 4.01 (2H,m), 4.3
6 (1H,m), 4.73 (1H,m), 5.07 (2H,s),5.1 (2H,s), 6.6
5 (2H,d,J=8.4Hz), 6.9-7.1 (4H,m), 7.24-7.5 (12H,
m),7.98 (2H,d,J=8.9Hz), 8.17 (2H,d,J=6.7Hz), 8.95-
9.37 (2H,br)
【０１７９】実施例１６ 目的化合物（１６） mp : 〜128℃（分解） IR（ヌジョール） : 3300, 1730, 1640, 1600, 1530 cm
-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 1.5-1.83 (4H,m), 2.14 (2H,t
様), 2.5-3.05 (4H,m),3.58 (3H,s), 3.69 (3H,s), 4.0
1 (2H,t 様), 4.40 (1H,m), 4.72 (1H,m), 5.07 (2H,
s), 5.10 (2H,s), 6.82 (2H,d,J=8.6Hz), 6.99 (2H,d,J
=8.9Hz), 7.10 (2H,d,J=8.6Hz), 7.22-7.50 (12H,m),
7.99 (2H,d,J=8.8Hz), 8.17 (2H,d,J=6.7Hz), 8.95-9.3
7 (2H,br s), 8.1-8.29(2H,m), 9.14 (1H,br s)
【０１８０】実施例１７ 目的化合物（１７） mp : 120℃（分解） IR（ヌジョール） : 3300, 1730, 1640, 1605, 1500 cm
-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 1.48-1.8 (4H,m), 2.13 (2H,t
様), 2.4-3.06 (4H,m),3.69 (3H,s), 4.00 (2H,t 様),
4.46 (1H,m), 4.73 (1H,m), 5.05 (4H,s), 5.10 (2H,
s), 6.79 (2H,d,J=8.6Hz), 6.98 (2H,d,J=8.9Hz), 7.08
(2H,d,J=8.6Hz), 7.17-7.5 (15H,m), 7.98 (2H,d,J=8.9
Hz), 8.16 (1H,d,J=8.1Hz), 8.29 (1H,d,J=7.4Hz), 9.1
6 (1H,br s)
【０１８１】実施例１８ 目的化合物（１８） mp : 86−90℃ IR（ヌジョール） : 3300, 1720, 1610, 1595 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 1.71 (4H,br s), 2.22 (2H,br s),
2.67 (1H,dd,J=17.4Hz, 5.9Hz), 3.05 (1H,dd,J=17.7H
z,9.2Hz), 3.7-4.2 (4H,m),4.52 (4H,br s), 5.0-5.2
(6H,m), 7.00 (2H,d,J=8.3Hz), 7.2-7.6(21H), 7.99 (2
H,d,J=8.4Hz), 8.69 (1H,d,J=7.4Hz)
【０１８２】実施例１９ 目的化合物（１９） mp : 55−60℃ IR（ヌジョール） : 3260, 1725, 1645, 1600 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 2.6-3.1 (4H,m), 2.77 & 2.96 (3
H,それぞれ s), 3.56(3H,s), 3.69 (3H,s), 3.97 & 4.0
1 (2H,それぞれ s), 4.4 (1H,m),4.7-5.3 (7H,m), 6.80
(2H,m), 6.95-7.2 (4H,m), 7.35 (10H,m), 7.97(2H,d,
J=7.9Hz), 8.2-8.3 (1H,m), 8.4-8.6 (1H,m)
【０１８３】実施例２０ 目的化合物（２０） mp : 50−55℃ IR（ヌジョール） : 3250 (br.), 1720, 1640, 1600 cm
-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 2.4-3.1 (4H,m), 2.76 & 2.95 (3
H,それぞれ s), 3.68 &3.69 (3H,それぞれ s), 3.95 &
3.99 (2H,それぞれ s), 4.43 (1H,m),4.6-5.3 (9H,m),
6.79 (2H,m), 6.99 (2H,d,J=8.9Hz), 7.08 (2H,d,J=8.9
Hz), 7.1-7.5 (15H,m), 7.95 (2H,d,J=7.9Hz), 8.32 (1
H,m), 8.53(1H,m)
【０１８４】実施例２１ 実施例１と同様にして目的化合物（２１−Ａ）を得る。
粗製の目的化合物（２１−Ａ）（０．７８７ｍｍｏｌ）
とアニソール（１ｍｌ）の混合物にトリフルオロ酢酸
（４ｍｌ）を室温で加え、同温で１時間撹拌する。溶媒
を留去後、生成物に４Ｎ塩酸／ジオキサン（５ｍｌ）を
加え、再び溶媒を減圧下留去し、生成物をジエチルエー
テルで粉末化し、ジエチルエーテルで洗浄して、目的化
合物（２１−Ｂ）（０．５８ｇ）を得る。 mp : 105−110℃ IR（ヌジョール） : 1730, 1650 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 0.80 (6H,m), 2.05 (1H,m), 2.65
& 2.75 (3H,それぞれs), 2.6-2.9 (2H,m), 3.19 (2H,
m), 3.6-4.4 (3H,m), 4.5-4.8 (2H,m),5.09 (4H,s), 5.
33 (2H,s), 7.2-7.6 (17H,m), 7.80 (2H,d,J=8.0Hz),8.
17 & 8.36 (1H,それぞれ d,J=8.1Hz), 8.2-8.8 (4H,m)
【０１８５】実施例２２ ４−［４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミジノ）
フェノキシ］酪酸（１．１８ｇ）、原料化合物（２２）
（２．００ｇ）および１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾチ
アゾール（０．５１ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド（３０ｍｌ）中混合物に１−（３−ジメチルアミノプ
ロピル）−３−エチルカルボジイミド（０．６１ｍｌ）
を−２０℃で加え、室温で６時間撹拌する。反応混合物
を水（３００ｍｌ）と酢酸エチル（２００ｍｌ）の混合
物に注ぎ、水酸化ナトリウム溶液でｐＨ１０．５０に調
製する。有機層を分離し、０．５Ｎ塩酸、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液、水および食塩水で洗浄後、硫酸マグ
ネシウムで乾燥する。濾過後、濾液から溶媒を減圧下に
留去し、生成する析出物をジイソプロピルエーテルで洗
浄して、目的化合物（２２）（２．０４ｇ）を得る。 IR（ヌジョール） : 3300, 1730, 1650, 1600 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 1.92 (2H,m), 2.25 (2H,t,J=6.4H
z), 2.54-2.78 (2H,m),2.85-2.93 (2H,m), 4.01 (2H,t,
J=6.8Hz), 4.42 (1H,m), 4.70 (1H,m),4.99 (2H,s), 5.
03 (2H,s), 5.05 (2H,s),5.10 (2H,s), 6.87 (2H,d,J=
8.9Hz), 6.98 (2H,d,J=8.6Hz), 7.08 (2H,d,J=8.6Hz),
7.24-7.39(20H,m), 7.98 (2H,d,J=8.9Hz), 8.22 (1H,d,
J=8.1Hz), 8.31(1H,d,J=7.4Hz), 9.11 (2H,br s) 質量分析 (M/Z) : 905 (M+)
【０１８６】実施例２２と同様にして下記の化合物（実
施例２３から３６）を得る。
【０１８７】実施例２３ 目的化合物（２３） IR（ヌジョール） : 3400, 1740, 1620, 1250 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 1.92 (2H,m), 2.25 (2H,t,J=6.4H
z), 2.54-2.78 (2H,m),2.88-2.95 (2H,m), 3.60 (3H,
s), 4.01 (2H,t,J=6.8Hz), 4.45 (1H,m),4.73 (1H,m),
4.79 (2H,s), 4.94 (2H,s),5.10 (2H,s), 6.79 (2H,d,J
=8.9Hz), 7.04 (2H,d,J=8.6Hz), 7.08 (2H,d,J=8.6Hz),
7.23-7.42(15H,m), 7.99 (2H,d,J=8.9Hz), 8.22 (1H,
d,J=8.1Hz), 8.31(1H,d,J=7.4Hz), 9.10 (2H,br s) 質量分析 (M/Z) : 829 (M++1)
【０１８８】実施例２４ 目的化合物（２４） IR（ヌジョール） : 3400, 3300, 1730, 1700, 1650, 1
250 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 1.40-1.50 (4H,m), 2.08 (2H,t
様), 2.57 (2H,t 様),2.66-2.76 (2H,m), 2.89-2.93 (2
H,m), 3.69 (3H,s), 4.45 (1H,m),4.41 (1H,m), 5.04
(2H,s), 5.10 (2H,s), 5.20 (2H,s), 6.78 (2H,d,J=8.9
Hz), 7.07 (2H,d,J=8.6Hz), 7.23-7.40 (17H,m), 7.91
(2H,d,J=8.9Hz), 8.13 (1H,d,J=8.1Hz), 8.26 (1H,d,J=
7.4Hz), 9.12 (2H,br s)
【０１８９】実施例２５ 目的化合物（２５） IR（ヌジョール） : 3300, 1740, 1700, 1650, 1600, 1
250 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 1.06-1.35 (4H,m), 1.39-1.51 (2
H,m), 2.06 (2H,t,J=6.9Hz), 2.49-2.77 (2H,m), 2.85-
2.93 (2H,m), 3.70 (3H,s), 3.99(2H,t,J=6.4Hz), 4.44
(1H,m), 4.71 (1H,m), 4.99 (2H,s), 5.01 (2H,s), 5.
09 (2H,s), 6.78 (2H,d,J=8.9Hz), 6.98 (2H,d,J=8.6H
z), 7.07(2H,d,J=8.6Hz), 7.24-7.39 (15H,m), 7.97 (2
H,d,J=8.9Hz), 8.12 (1H,d,J=8.1Hz), 8.25 (1H,d,J=7.
4Hz), 9.10 (2H,br s) 質量分析 (M/Z) : 857 (M++1)
【０１９０】実施例２６ 目的化合物（２６） NMR (DMSO-d6,δ) : 0.80 (3H,d,J=6.0Hz), 0.85 (3H,
d,J=6.0Hz), 1.40-1.71(7H,m), 1.99 (2H,t 様), 2.56-
2.78 (4H,m), 4.30 (1H,m), 4.71 (1H,m), 5.04 (2H,
s), 5.09 (2H,s), 5.10 (2H,s), 7.26-7.49 (17H,m),7.
91 (2H,d,J=8.9Hz), 8.15 (1H,d,J=8.1Hz), 8.30(1H,d,
J=7.6Hz),9.12 (2H,br s) 質量分析 (M/Z) : 763 (M++1)
【０１９１】実施例２７ 目的化合物（２７） IR （ヌジョール） : 3380, 3300, 1740, 1630, 1250 c
m-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 1.87-2.02 (2H,m), 2.28 (2H,t,J=
7.0Hz), 2.64-2.83(2H,m), 3.87 (2H,d,J=6.5Hz), 4.02
(2H,t,J=6.4Hz), 4.73 (1H,m),5.06 (2H,s), 5.10 (2
H,s), 5.11 (2H,s), 6.99(2H,d,J=8.9Hz), 7.31-7.37
(15H,m), 7.98 (2H,d,J=8.9Hz), 8.27-8.34 (2H,m), 9.
07 (2H,br s) 質量分析 (M/Z) : 709 (M++1)
【０１９２】実施例２８ 目的化合物（２８） NMR (DMSO-d6,δ) : 1.29 (3H,d,J=7.3Hz), 1.92 (2H,
m), 2.27 (2H,t,J=7.3Hz), 2.55-2.78 (2H,m), 4.02 (2
H,t,J=6.3Hz), 4.31 (1H,m),4.72 (1H,m), 5.05 (2H,
s), 5.06 (2H,s), 5.10 (2H,s), 6.99 (2H,d,J=8.9Hz),
7.34-7.40 (15H,m), 7.98 (2H,d,J=8.9Hz), 8.24(1H,
d,J=8.2Hz), 8.43 (1H,d,J=7.2Hz), 9.10 (2H,br s)
【０１９３】実施例２９ 目的化合物（２９） IR （ヌジョール） : 3300, 1740, 1650, 1600, 1250 c
m-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 1.88-1.99 (2H,m), 2.25 (2H,t,J=
7.1Hz), 2.52-2.60(2H,m), 2.97-3.07 (2H,m), 4.03 (2
H,t,J=6.4Hz), 4.52 (1H,m), 4.73(1H,m), 4.97 (2H,
s), 4.99 (2H,s), 5.11 (2H,s), 6.99 (2H,d,J=8.9Hz),
7.18-7.40 (20H,m), 8.00 (2H,d,J=8.9Hz), 8.22 (1H,
d,J=8.1Hz), 8.36 (1H,d,J=7.4Hz), 9.16 (2H,br s) 質量分析 (M/Z) : 799 (M++1)
【０１９４】実施例３０ 目的化合物（３０） IR （ヌジョール） : 3300, 1740, 1650, 1600, 1250 c
m-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 1.12 (3H,t,J=7.1Hz), 1.56-1.64
(2H,m), 1.90-1.97(2H,m), 2.18-2.30 (4H,m), 2.57-2.
79(4H,m), 3.90-4.06 (5H,m),4.64 (1H,m), 5.06 (2H,
s), 5.11 (2H,s), 7.00 (2H,d,J=8.9Hz), 7.14-7.40 (1
5H,m), 7.68 (1H,d,J=7.9Hz), 8.00 (2H,d,J=8.9Hz),
8.16 (1H,d,J=8.1Hz), 9.12 (2H,br s) 質量分析 (M/Z) : 765 (M++1)
【０１９５】実施例３１ 目的化合物（３１） NMR (DMSO-d6,δ) : 0.68-0.95 (2H,m), 1.01-1.35 (5
H,m), 1.39-1.61 (10H,m), 2.11 (2H,t 様), 2.60-2.75
(4H,m), 4.31 (1H,m), 4.71 (1H,m),5.04 (2H,s), 5.0
7 (2H,s), 5.09 (2H,s),7.26-7.37 (15H,m), 7.90(2H,
d,J=8.9Hz), 8.15 (1H,d,J=8.1Hz), 8.27 (1H,d,J=7.4H
z), 9.11(2H,br s) 質量分析 (M/Z) : 803 (M+)
【０１９６】実施例３２ 目的化合物（３２） NMR (DMSO-d6,δ) : 0.84 (3H,t,J=7.4Hz), 1.60-1.67
(2H,m), 1.95 (2H,m),2.27 (2H,t,J=6.4Hz), 2.57-2.80
(2H,m), 4.02 (2H,t,J=6.8Hz), 4.20(1H,m), 4.76 (1
H,m), 5.00 (2H,s), 5.06(2H,s), 5.07 (2H,s), 6.99(2
H,d,J=8.9Hz), 7.24-7.44 (15H,m), 7.99 (2H,d,J=8.9H
z), 8.25-8.29(2H,m), 9.12 (2H,br s) 質量分析 (M/Z) : 737 (M++1)
【０１９７】実施例３３ 目的化合物（３３） NMR (DMSO-d6,δ) : 0.82 (3H,t,J=7.3Hz), 1.23-1.34
(2H,m), 1.64 (2H,m),1.92-2.10 (2H,m), 2.24 (2H,t,J
=6.4Hz), 2.56-2.78 (2H,m), 4.05 (2H,t,J=6.8Hz), 4.
25 (1H,m), 4.72 (1H,m), 5.05 (2H,s), 5.06 (2H,s),
5.09 (2H,s), 6.99 (2H,d,J=8.9Hz), 7.31-7.40(15H,
m), 7.98 (2H,d,J=8.9Hz), 8.25 (1H,d,J=8.0Hz), 8.32
(1H,d,J=7.4Hz), 9.10 (2H,br s)
【０１９８】実施例３４ 目的化合物（３４） NMR (DMSO-d6,δ) : 0.62-0.97 (2H,m), 1.01-1.18 (5
H,m), 1.42-1.69 (6H,m), 1.94 (2H,m), 2.24 (2H,t,J=
6.4Hz), 2.56-2.76 (2H,m), 4.02 (2H,t,J=6.8Hz), 4.3
2 (1H,m), 4.72 (1H,m), 5.05 (2H,s), 5.06 (2H,s),5.
08 (2H,s), 6.98 (2H,d,J=8.9Hz), 7.23-7.39 (15H,m),
7.98 (2H,d,J=8.9Hz), 8.23-8.38 (2H,m), 9.13 (2H,b
r s) 質量分析 (M/Z) : 805 (M++1)
【０１９９】実施例３５ 目的化合物（３５） NMR (DMSO-d6,δ) : 2.52-2.98 (8H,m), 2.90 (3H,s),
3.70 (3H,s), 3.92(2H,m), 4.43 (1H,m), 4.72 (1H,m),
5.04 (2H,s), 5.07 (2H,s), 5.10(2H,s), 6.77 (2H,
m), 7.09 (2H,m), 7.26-7.37 (19H,m), 7.82-7.95(1H,
m), 8.22-8.58 (1H,m), 9.18 (2H,br s)
【０２００】実施例３６ 目的化合物（３６） NMR (DMSO-d6,δ) : 0.72-0.98 (2H,m), 1.01-1.38 (5
H,m), 1.41-1.68 (6H,m), 2.60-2.88 (2H,m), 2.77 (3
H,s), 3.98 (2H,m), 4.29 (1H,m),4.80 (1H,m), 5.05
(2H,s), 5.06 (2H,s), 5.09(2H,s), 6.99 (2H,d,J=8.9H
z), 7.33-7.37 (15H,m), 7.95 (2H,d,J=8.9Hz), 8.28-
8.33 (1H,m), 8.46-8.60 (1H,m),9.12 (2H,br s) 質量分析 (M/Z) : 848 (M++1)
【０２０１】実施例３７ 原料化合物（３７）（１．７０ｇ）と１０％Ｐｄ−Ｃ
（０．８０ｇ）の１Ｎ塩酸（２．２５ｍｌ）−テトラヒ
ドロフラン（２０ｍｌ）中混合物を水素ガス雰囲気下室
温で６時間撹拌する。濾過後、濾液から溶媒を減圧下に
留去する。生成物を等張食塩水で洗浄して、目的化合物
（３７）（０．６０ｇ）を得る。 mp : 180-183℃ IR （ヌジョール） : 3250, 1670, 1640, 1600, 1260 c
m-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 1.94 (2H,m), 2.27 (2H,t 様), 2.
63-2.72 (2H,m),2.80-2.87 (2H,m), 4.08 (2H,t 様),
4.30 (1H,m), 4.62 (1H,m), 6.66(2H,d,J=8.9Hz), 6.97
(2H,d,J=8.6Hz), 7.14(2H,d,J=8.6Hz), 7.85(3H,m),
8.25 (1H,d,J=7.4Hz), 9.05 (2H,s), 9.25 (3H,m), 12.
51(2H,br s) 質量分析 (M/Z) : 501 (M+)
【０２０２】実施例３７と同様にして下記の化合物（実
施例３８から４１）を得る。
【０２０３】実施例３８ 目的化合物（３８） mp : 204−206℃ IR （ヌジョール） : 3350, 3300, 1670, 1640, 1540,
1260 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 1.94 (2H,m), 2.31 (2H,t,J=6.4H
z), 2.45-2.62 (2H,m),2.79-2.96 (2H,m), 3.70 (3H,
s), 4.08 (2H,t,J=6.8Hz), 4.35 (1H,m),4.61 (1H,m),
6.81 (2H,d,J=8.9Hz), 7.10-7.16 (4H,m), 7.84-7.93(3
H,m), 8.26 (1H,d,J=7.8Hz), 9.09 (2H,s), 9.27 (2H,
s), 12.00(2H,br s) 質量分析 (M/Z) : 515 (M+)
【０２０４】実施例３９ 目的化合物（３９） mp : 163℃（分解） IR （ヌジョール） : 3270, 1700, 1665, 1630, 1605,
1535, 1480 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 0.84 (6H,d,J=6.1Hz), 1.29-1.85
(6H,m), 1.91-2.23(3H,m), 2.35-2.78 (2H,m), 3.98-4.
2 (3H,m), 4.55-4.73 (1H,m), 7.14(2H,d,J=8.9Hz), 7.
72 (1H,d,J=8.7Hz), 7.83 (2H,d,J=8.9Hz), 8.25(1H,d,
J=7.7Hz), 8.94 (2H,s), 9.20 (2H,s) 元素分析：C22H32N4O7・HCl・1H2O
【０２０５】実施例４０ 目的化合物（４０） IR （ヌジョール） : 3300 (br), 1720, 1650 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 0.83 (6H,d,J=6.7Hz), 1.35-1.7
(4H,m), 1.9-2.25 (3H,m), 2.33-2.8 (4H,m), 4.03-4.2
(1H,m), 4.5-4.7 (1H,m), 7.44 (2H,d,J=8.2Hz), 7.75
(1H,d,J=8.3Hz), 7.77 (2H,d,J=8.2Hz), 8.28 (1H,d,J
=7.7Hz), 9.16 (2H,s), 9.34 (2H,s)
【０２０６】実施例４１ 目的化合物（４１） mp : 87−90℃ IR （ヌジョール） : 3200 (br), 1640, 1595, 1530 cm
-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 2.4-3.1 (4H,m), 2.77 & 2.97 (3
H,それぞれ s), 3.69& 3.70 (3H,それぞれ s), 3.96 &
4.02 (2H,それぞれ s), 4.33 (1H,m),4.65 (1H,m), 4.9
3 & 5.06 (2H,それぞれ s), 6.82 (2H,m), 7.12 (4H,d,
J=8.8Hz), 7.80 (2H,d,J=8.8Hz), 7.95 & 8.17 (1H,そ
れぞれ d,それぞれJ=7.7Hz), 8.28 & 8.59 (1H,それぞ
れ d,それぞれ J=8.2Hz), 9.02 &9.22 (4H,それぞれ s) 質量分析 (M/Z) : 558 (M++1)
【０２０７】実施例５と同様にして下記の化合物（実施
例４２から５８）を得る。
【０２０８】実施例４２ 目的化合物（４２） mp : 200−202℃ IR （ヌジョール） : 3300, 1640, 1270 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 1.06-1.35 (4H,m), 1.39-1.51 (2
H,m), 2.06 (2H,t,J=6.9Hz), 2.49-2.77 (2H,m), 2.84-
2.94 (2H,m), 3.70 (3H,s), 4.04(2H,t,J=6.4Hz), 4.38
(1H,m), 4.62 (1H,m), 6.80 (2H,d,J=8.9Hz),7.05-7.2
0 (4H,m), 7.76 (2H,m), 8.15 (1H,d,J=7.4Hz),8.91-9.
08 (1H,br s), 9.10-9.21 (2H,br s) 質量分析 (M/Z) : 543 (M++1)
【０２０９】実施例４３ 目的化合物（４３） mp : 205−207℃ IR （ヌジョール） : 3280, 1640, 1550, 1210 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 1.39-1.62 (4H,m), 2.10 (2H,t,J=
6.5Hz), 2.40-2.62(2H,m), 2.64 (2H,t 様), 2.77-2.97
(2H,m), 3.71 (3H,s), 4.33 (1H,m), 4.58 (1H,m), 6.
80 (2H,d,J=8.9Hz), 7.10 (2H,d,J=8.6Hz), 7.43(2H,d,
J=8.6Hz), 7.73 (2H,d,J=8.9Hz), 7.83 (1H,d,J=7.7H
z), 8.10(1H,d,J=8.0Hz), 9.18 (2H,s), 9.23 (2H,s),
12.54 (2H,br s) 質量分析 (M/Z) : 513 (M++1)
【０２１０】実施例４４ 目的化合物（４４） mp : 〜150℃（分解） IR （ヌジョール） : 3300, 3100, 1720, 1670, 1610,
1540 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 1.51-1.84 (4H,m), 2.16 (2H,t
様), 2.31-3.0 (4H,m),3.58 (3H,s), 4.08 (2H,t 様),
4.35 (1H,m), 4.61 (1H,m), 6.66 (2H,d,J=8.4Hz), 6.9
7 (2H,d,J=8.4Hz), 7.15(2H,d,J=8.9Hz), 7.82 (2H,d,J
=8.8Hz), 8.06 (1H,d,J=7.4Hz), 8.13 (1H,d,J=7.9Hz),
9.08 (2H,s),9.14 (2H,s) 質量分析 (M/Z) : 529 (M++1)
【０２１１】実施例４５ 目的化合物（４５） mp : 208℃（分解） IR （ヌジョール） : 3280, 3090, 1730, 1705, 1660,
1640, 1605,1540 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 1.51-1.86 (4H,m), 2.15 (2H,t
様), 2.32-3.0 (4H,m),3.58 (3H,s), 3.70 (3H,s), 4.0
7 (2H,t 様), 4.38 (1H,m), 4.60 (1H,m), 6.82 (2H,d,
J=8.6Hz), 7.10 (2H,d,J=8.6Hz), 7.15 (2H,d,J=8.9H
z),7.81 (2H,d,J=8.9Hz), 8.11 (2H,m), 9.04 (2H,s),
9.14 (2H,s) 質量分析 (M/Z) : 543 (M++1)
【０２１２】実施例４６ 目的化合物（４６） mp : 173℃（分解） IR （ヌジョール） : 3275, 1680, 1620, 1600, 1540 c
m-1 NMR (DMSO-d6+TFA,δ) : 1.5-1.8 (4H,m), 2.14 (2H,t
様), 2.25-3.10 (4H,m), 3.69 (3H,s), 4.05 (2H,t
様), 4.32 (1H,m), 4.59 (1H,m), 6.80(2H,d,J=8.6Hz),
7.09 (2H,d,J=8.6Hz), 7.13 (2H,d,J=8.9Hz), 7.79(2
H,d,J=8.9Hz), 7.85 (1H,d,J=7.7Hz), 8.11 (1H,d,J=7.
9Hz), 8.90(2H,s), 9.11 (2H,s) 質量分析 (M/Z) : 529 (M++1)
【０２１３】実施例４７ 目的化合物（４７） mp : 162−164℃ IR （ヌジョール） : 3300, 3100, 1660, 1270, 1200 c
m-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 1.93-2.00 (2H,m), 2.31 (2H,t,J=
7.1Hz), 2.64-2.75(2H,m), 3.73 (2H,d,J=5.7Hz), 4.10
(2H,t,J=6.5Hz), 4.64 (1H,m),7.15 (2H,d,J=8.9Hz),
7.81 (2H,d,J=8.9Hz), 8.10 (1H,t,J=5.7Hz),8.23 (1H,
d,J=8.1Hz), 9.01 (2H,s), 9.14 (2H,s) 質量分析 (M/Z) : 395 (M++1)
【０２１４】実施例４８ 目的化合物（４８） mp : 160−162℃ IR （ヌジョール） : 3300, 1670, 1600, 1270, 1200 c
m-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 1.25 (3H,d,J=7.3Hz), 1.95 (2H,
m), 2.29 (2H,t,J=7.1Hz), 2.42-2.72 (2H,m), 4.09 (2
H,t,J=6.4Hz), 4.14 (1H,m), 4.62(1H,m), 7.15 (2H,d,
J=8.9Hz), 7.81 (2H,d,J=8.9Hz), 8.12 (1H,d,J=7.3H
z), 8.19 (1H,d,J=7.9Hz), 8.99 (2H,s), 9.14 (2H,s) 質量分析 (M/Z) : 409 (M++1)
【０２１５】実施例４９ 目的化合物（４９） mp : 118−120℃ IR （ヌジョール） : 3280, 1650, 1600, 1540 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 1.70 (4H,br s), 2.19 (2H,m), 2.
2-2.6 (1H,m), 2.70(1H,dd,J=16.6Hz, 5.0Hz), 3.67 (2
H,m), 4.08 (2H,br s), 4.22 (1H,m),4.65 (1H,m), 7.1
5 (2H,d,J=8.9Hz), 7.7-7.9 (3H,m), 8.19 (1H,d,J=7.8
Hz), 9.00 & 9.14 (4H,それぞれ s) 質量分析 (M/Z) : 439 (M++1)
【０２１６】実施例５０ 目的化合物（５０） mp : 207−209℃ IR （ヌジョール） : 3300, 1720, 1640, 1270, 1200 c
m-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 1.83-2.02 (2H,m), 2.25 (2H,t,J=
7.0Hz), 2.34-2.68(2H,m), 2.92-3.02 (2H,m), 4.07 (2
H,t,J=6.3Hz), 4.38 (1H,m), 4.62(1H,m), 7.12-7.26
(7H,m), 7.80 (2H,d,J=8.9Hz), 7.94 (1H,d,J=7.6Hz),
8.17 (1H,d,J=7.9Hz), 8.90 (2H,s), 9.12 (2H,s), 12.
55(2H,br s) 質量分析 (M/Z) : 485 (M++1)
【０２１７】実施例５１ 目的化合物（５１） mp : 172−175℃ IR （ヌジョール） : 3300, 3100, 1660, 1550, 1200 c
m-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 0.80 (3H,d,J=6.2Hz), 0.85 (3H,
d,J=6.2Hz), 1.41-1.65(7H,m), 2.13 (2H,t,J=6.4Hz),
2.40-2.71 (4H,m), 4.16 (1H,m), 4.58(1H,m), 7.44 (2
H,d,J=8.9Hz), 7.74 (2H,d,J=8.9Hz), 7.97 (1H,d,J=8.
0Hz), 8.11 (1H,d,J=7.9Hz), 9.13 (2H,s), 9.23 (2H,
s) 質量分析 (M/Z) : 449 (M++1)
【０２１８】実施例５２ 目的化合物（５２） mp : 177−180℃ NMR (DMSO-d6,δ) : 0.84 (3H,t,J=7.4Hz), 1.26-1.34
(2H,m), 1.57-1.65(2H,m), 1.90-2.10 (2H,m), 2.27 (2
H,t,J=6.5Hz), 2.51-2.70 (2H,m),4.06-4.16 (3H,m),
4.63 (1H,m), 7.14 (2H,d,J=8.9Hz), 7.80 (2H,d,J=8.9
Hz), 7.99 (1H,d,J=7.8Hz), 8.20 (1H,d,J=7.9Hz), 8.8
7 (2H,s),9.13 (2H,s), 12.4 (2H,br s) 質量分析 (M/Z) : 437 (M++1)
【０２１９】実施例５３ 目的化合物（５３） mp : 217−219℃ NMR (DMSO-d6,δ) : 0.71-0.98 (2H,m), 1.01-1.39 (5
H,m), 1.47-1.71 (6H,m), 1.97 (2H,m), 2.25 (2H,t,J=
6.4Hz), 2.62-2.70 (2H,m), 4.09 (2H,t,J=6.8Hz), 4.2
1 (1H,m), 4.62 (1H,m), 7.14 (2H,d,J=8.9Hz), 7.80(2
H,d,J=8.9Hz), 7.99 (1H,d,J=7.9Hz), 8.20 (1H,d,J=7.
9Hz), 8.95(2H,s), 9.13 (2H,s), 12.43 (2H,br s) 質量分析 : 491 (M++1)
【０２２０】実施例５４ 目的化合物（５４） mp : 220−221℃（分解） IR （ヌジョール） : 3300, 1670, 1650, 1250 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 1.45-1.79 (2H,m), 1.92-2.02 (2
H,m), 2.10-2.29 (4H,m), 2.37-2.68 (4H,m), 3.88 (1
H,m), 4.09 (2H,t,J=6.4Hz), 4.52 (1H,m), 7.12-7.24
(7H,m), 7.71 (1H,d,J=8.5Hz), 7.81 (2H,d,J=8.9Hz),
8.09 (1H,d,J=7.9Hz), 8.99 (2H,s), 9.13 (2H,s), 12.
13 (2H,br s) 質量分析 : 513 (M++1)
【０２２１】実施例５５ 目的化合物（５５） mp : 186−188℃ IR （ヌジョール） : 3300, 1670, 1210 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 0.72-0.98 (2H,m), 1.05-1.18 (5
H,m), 1.39-1.71 (10H,m), 2.13 (2H,t 様), 2.61-2.71
(4H,m), 4.19 (1H,m), 4.59 (1H,m),7.44 (2H,d,J=8.9
Hz), 7.73 (2H,d,J=8.9Hz), 7.95 (1H,d,J=7.9Hz),8.11
(1H,d,J=7.9Hz), 9.07 (2H,s), 9.23 (2H,s),12.43 (2
H,br s) 質量分析 (M/Z) : 489 (M++1)
【０２２２】実施例５６ 目的化合物（５６） mp : 65−73℃ IR （ヌジョール） : 3270 (br.), 1650, 1610, 1510 c
m-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 2.3-3.1 (4H,m), 2.78 & 2.98 (3
H,それぞれ s), 3.56(3H,s), 3.70 (3H,s), 3.96 & 4.0
2 (2H,それぞれ s), 4.37 (1H,m),4.65 (1H,m), 4.93 &
5.05 (2H,それぞれ s), 6.82 (2H,m), 7.12 (4H,m),
7.77 (2H,d,J=8.3Hz), 8.14 & 8.23 (1H,それぞれ d,J=
7.3Hz (at8.14), J=8.0Hz (at 8.23)), 8.37 & 8.53 (1
H,それぞれ d,J=7.6Hz (at8.37), J=8.0Hz (at 8.53)),
9.00 & 9.13 (4H,それぞれ s)
【０２２３】実施例５７ 目的化合物（５７） mp : 90−92℃（分解） IR （ヌジョール） : 1650, 1300, 1250 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 2.58-2.98 (8H,m), 2.75 (3H,s),
3.71 (3H,s), 3.94(2H,m), 4.32 (1H,m), 4.62 (1H,m),
6.81 (2H,m), 7.12 (2H,m), 7.47(2H,m), 7.71 (2H,
m), 7.90-8.18 (1H,m), 8.07-8.32 (1H,m), 9.04(2H,
s), 9.22 (2H,s) 質量分析 (M/Z) : 556 (M++1)
【０２２４】実施例５８ 目的化合物（５８） mp : 95−98℃ IR （ヌジョール） : 3300, 1650, 1250 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 0.73-1.00 (2H,m), 1.01-1.39 (5
H,m), 1.42-1.69 (6H,m), 2.63-3.02 (2H,m), 2.79 (3
H,s), 4.00 (1H,s), 4.04 (1H,s), 4.22(1H,m), 4.65
(1H,m), 4.94 (1H,s), 5.04(1H,s), 7.13 (2H,d,J=8.9H
z), 7.77 (2H,d,J=8.9Hz), 8.00-8.18 (1H,m), 8.19-8.
56 (1H,m),8.86 (2H,s), 9.12 (2H,s) 質量分析 (M/Z) : 534 (M++1)
【０２２５】実施例５９ 実施例５と同様にして目的化合物（５９−Ａ）を得る。
この目的化合物（５９−Ａ）と１Ｎ塩酸（２００ｍｌ）
の混合物を凍結乾燥する。得られた粉末を乾燥して、目
的化合物（５９−Ｂ）（５．３３ｇ）を得る。 mp : 198℃（分解） IR （ヌジョール） : 3270, 1690, 1635, 1600, 1540 c
m-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 0.84 (6H,d,J=6.4Hz), 1.8-2.05
(3H,m), 2.3 (2H,t,J=7Hz), 2.3-2.8 (2H,m), 3.97-4.2
2 (3H,m), 4.65 (1H,m), 7.14 (2H,d,J=8.9Hz), 7.8 (1
H,d,J=8.5Hz), 7.85 (2H,d,J=8.9Hz), 8.35 (1H,d,J=7.
7Hz), 9.04 (2H,s), 9.24 (2H,s), 12.51 (1H,br s) 元素分析：C20H28N4O7・HCl・1H2Oとして
【０２２６】実施例６０ 原料化合物（６０）（０．７ｇ）、テトラヒドロフラン
（３．５ｍｌ）および１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液
（３．４９ｍｌ）の混合物を室温で２時間撹拌する。反
応混合物を１０％塩酸でｐＨ約５．０に調整後、生成す
る析出物を濾取して、目的化合物（６０）（０．５ｇ）
を得る。 mp : 〜220℃（分解） IR （ヌジョール） : 3280, 1650, 1605, 1550, 1490 c
m-1 NMR (DMSO-d6+TFA,δ) : 1.5-1.85 (4H,m), 2.19 (2H,t
様), 2.3-3.0 (4H,m), 4.08 (2H,t 様), 4.31 (1H,m),
4.61 (1H,m), 6.65 (2H,d,J=8.4Hz),6.97 (2H,d,J=8.4H
z), 7.15 (2H,d,J=8.9Hz), 7.81 (2H,d,J=8.8Hz),7.83
(1H,d,J=7.8Hz), 8.15 (1H,d,J=8Hz), 8.98 (2H,s), 9.
13 (2H,s) 質量分析 (M/Z) : 515 (M++1) 元素分析 : C25H30N4O8・2H2Oとして
【０２２７】実施例６１ 原料化合物（６１）（０．５３ｇ）とトリエチルアミン
（０．２０ｍｌ）の塩化メチレン（５ｍｌ）溶液に無水
酢酸（０．０６６ｍｌ）を氷冷下に加え、室温で４時間
撹拌する。反応混合物を水で希釈後、酢酸エチルで抽出
し、有機層を分離し、希塩酸、飽和重炭酸ナトリウム水
溶液、水および食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾
燥し、減圧下溶媒を留去して、目的化合物（６１−Ａ）
（粗製物）を得る（この化合物は単離精製せず）。実施
例５と同様にして前記化合物（６１−Ａ）から目的化合
物（６１−Ｂ）を得る。 mp : 86−94℃ IR （ヌジョール） : 1640 (br s), 1530 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 0.86 (6H,m), 1.71 & 1.76 (3H,そ
れぞれ s), 2.04 (1H,m), 2.80 & 3.03 (3H,それぞれ
s), 2.4-3.2 (4H,m), 3.8-5.1 (5H,m),7.49 (2H,m), 7.
72 (2H,m), 7.6-8.6 (3H,m), 9.15 & 9.26 (4H,それぞ
れs) 質量分析 (M/Z) : 535 (M++1) ＨＰＬＣ条件 カ ラ ム：ＹＭＣ−ＰＡＣＫ Ｒ−ＯＤＳ−１５ １２
０Ａ ＯＤＳ ５０φ×２５０ 溶 出 液：ＣＨ3ＣＮ：０．１％トリフルオロ酢酸（１
５：８５） 流 速：１１８（ｍｌ／分） 保持時間：７．６（分）
【０２２８】実施例６２ 実施例３７および１３と同様にして原料化合物（６２）
から目的化合物（６２）を得る。 mp : 175−177℃（分解） IR （ヌジョール） : 3300, 1640, 1600, 1260 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 0.75 (3H,t,J=7.2Hz), 1.60-1.72
(2H,m), 1.94 (2H,m),2.31 (2H,t 様), 2.60-2.68 (2H,
m), 3.90 (1H,m), 4.07 (2H,t 様),4.56 (1H,m), 7.09
(2H,d,J=8.9Hz), 7.56(1H,d,J=6.6Hz), 7.72 (2H,d,J=
8.9Hz), 8.38 (1H,d,J=7.6Hz), 8.75 (2H,br s), 11.18
(2H,br s) 質量分析 (M/Z) : 423 (M++1)
【０２２９】実施例６３ 実施例２２と同様にして原料化合物（６３−Ａ）と（６
３−Ｂ）から目的化合物（６３）を得る。 IR （ヌジョール） : 3300, 1720, 1640, 1250 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 1.91 (2H,m), 2.24 (2H,t,J=7.1H
z), 2.73-2.96 (2H,m),3.11-3.15 (2H,m), 3.57 (3H,
s), 3.98-4.04 (3H,m), 4.65-4.72 (1H,m),5.06 (2H,
s), 5.11 (2H,s), 6.99 (2H,d,J=8.9Hz), 7.18-7.26 (2
H,m),7.34-7.40 (10H,m), 7.64-7.72 (1H,m), 7.99 (2
H,d,J=8.9Hz), 8.24(1H,d,J=8.1Hz), 8.37 (1H,d,J=7.6
Hz), 8.46 (1H,d,J=4.0Hz), 9.15(2H,br s) 質量分析 (M/Z) : 724 (M++1)
【０２３０】実施例６４ 実施例５と同様にして目的化合物（６４）を得る。 mp : 120−125℃ IR （ヌジョール） : 3300, 1740, 1660, 1200 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 1.91 (2H,m), 2.28 (2H,t,J=7.2H
z), 2.53-2.67 (2H,m),3.20-3.33 (2H,m), 3.60 (3H,
s), 4.07 (2H,t,J=6.4Hz), 4.55 (1H,m),4.72 (1H,m),
7.14 (2H,d,J=8.9Hz), 7.55(2H,d,J=7.8Hz), 7.82 (2H,
d,J=8.9Hz), 8.02 (1H,m), 8.19 (1H,d,J=7.8Hz),8.40
(1H,d,J=7.8Hz),8.63 (1H,d,J=4.9Hz), 9.13 (2H,s),
9.16 (2H,s) 質量分析 (M/Z) : 500 (M++1)
【０２３１】実施例６５ 実施例１と同様にして原料化合物（６５−Ａ）と原料化
合物（６５−Ｂ）から目的化合物（６５−Ａ）を得る。
実施例５と同様にして上記で得られた目的化合物（６５
−Ａ）から目的化合物（６５−Ｂ）を得る。 mp : 50−54℃（分解） IR （ヌジョール） : 1640 (br.), 1520 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 0.84 (6H,m), 2.07 (1H,m), 2.4-
2.8 (2H,m), 2.79 &3.00 (3H,それぞれ s), 3.8-4.2 (3
H,m),4.7 (1H,m), 4.94 & 5.06(2H,それぞれ s), 7.13
(2H,d,J=7.4Hz), 7.78 (2H,d,J=7.4Hz), 7.87 &8.05 (1
H,それぞれ d,それぞれ J=8.8Hz), 8.27 & 8.57 (1H,そ
れぞれ d,それぞれ J=8.0Hz), 9.00 & 9.13(4H,それぞ
れ s)
【０２３２】実施例６６ 実施例１と同様にして原料化合物（６６−Ａ）および原
料化合物（６６−Ｂ）から目的化合物（６６−Ａ）を得
る。実施例５と同様にして上記で得られた目的化合物
（６６−Ａ）から目的化合物（６６−Ｂ）を得る。 mp : 67−72℃ IR （ヌジョール） : 1640 (br.), 1530 (br.) cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 0.86 (6H,m), 2.05 (1H,m), 2.3-
2.8 (2H,m), 2.82 &3.03 (3H,それぞれ s), 3.74 & 3.8
9 (2H,それぞれ s), 3.8-4.2 (3H,m),4.68 (1H,m), 7.4
(2H,m), 7.7 (2H,m), 7.8 & 7.97 (1H,m & d(J=8.5H
z)), 8.3 & 8.52 (1H,それぞれ d,J=7.9Hz), 9.24 & 9.
28 (4H,それぞれ s) 質量分析 (M/Z) : 464 (M++1)
【０２３３】実施例６７ 実施例１と同様にして原料化合物（６７−Ａ）および原
料化合物（６７−Ｂ）から目的化合物（６７−Ａ）を得
る。実施例５と同様にして上記で得られた目的化合物
（６７−Ａ）から目的化合物（６７−Ｂ）を得る。 mp : 52−56℃ IR （ヌジョール） : 1660 (br.), 1540 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 0.85 (6H,m), 2.05 (1H,m), 2.4-
3.0 (6H,m), 2.78 &2.96 (3H,それぞれ s), 3.9-4.2 (3
H,m),4.66 (1H,m), 7.48 (2H,m),7.71 (2H,m), 7.7 &
7.92 (1H,m & d (J=8.5Hz)),8.28 & 8.46 (1H,それぞれ
d,J=7.9Hz), 9.15 & 9.24 (4H,それぞれ s) 質量分析 (M/Z) : 478 (M++1)
【０２３４】実施例６８ 実施例１と同様にして原料化合物（６８−Ａ）および原
料化合物（６８−Ｂ）から目的化合物（６８−Ａ）を得
る。実施例５と同様にして上記で得られた目的化合物
（６８−Ａ）から目的化合物（６８−Ｂ）を得る。 mp : 88−94℃ IR （ヌジョール） : 1610 (br s), 1510 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 0.85 (6H,m), 1.71 & 1.76 (3H,そ
れぞれ s), 2.08(1H,m), 2.80 & 3.03 (3H,それぞれ
s), 2.4-3.2 (4H,m), 3.8-5.1 (5H,m), 7.49 (2H,m),
7.72 (2H,m), 7.6-8.6 (3H,m), 9.18 & 9.26 (4H,それ
ぞれ s) 質量分析 (M/Z) : 535 (M++1)
【０２３５】実施例６９ 実施例１と同様にして原料化合物（６９−Ａ）および原
料化合物（６９−Ｂ）から目的化合物（６９−Ａ）を得
る。実施例５と同様にして上記で得られた目的化合物
（６９−Ａ）から目的化合物（６９−Ｂ）を得る。 mp : 84−91℃ IR （ヌジョール） : 1650 (br.), 1610, 1490 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 1.05 (3H,d,J=6.1Hz), 2.4-2.8 (3
H,m), 2.80 & 3.01(3H,それぞれ s), 3.9-4.2 (3H,m),
4.7 (1H,m), 4.95 & 5.06 (2H,それぞれ s), 7.13 (2H,
d,J=8.9Hz), 7.58 & 7.74 (1H,d (J=8.5Hz) & m),7.78
(2H,d,J=8.9Hz), 8.38 & 8.70 (1H,それぞれ d,J=8.1H
z), 9.0-9.3(4H,m) 質量分析 (M/Z) : 482 (M++1)
【０２３６】実施例７０ 実施例１と同様にして原料化合物（７０−Ａ）および原
料化合物（７０−Ｂ）から目的化合物（７０−Ａ）を得
る。実施例５と同様にして上記で得られた目的化合物
（７０−Ａ）から目的化合物（７０−Ｂ）を得る。 mp : 〜178℃（分解） IR （ヌジョール） : 3300, 3100, 1725, 1660, 1640,
1610, 1540,1490 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 0.85 (6H,d,J=6.7Hz), 1.8-2.1 (3
H,m), 2.29 (2H,t様), 2.3-2.76 (2H,m), 3.63 (3H,s),
4.0-4.2 (3H,m), 4.65 (1H,m),7.14 (2H,d,J=8.8Hz),
7.81 (2H,d,J=8.8Hz), 8.03 (1H,d,J=8.2Hz),8.27 (1H,
d,J=7.7Hz), 9.04 (2H,s), 9.14 (2H,s) FAB質量分析 : 451 (M++1)
【０２３７】実施例７１ 実施例１と同様にして原料化合物（７１−Ａ）と原料化
合物（７１−Ｂ）から目的化合物（７１−Ａ）を得る。
実施例５と同様にして上記で得られた目的化合物（７１
−Ａ）から目的化合物（７１−Ｂ）を得る。 mp : 〜169℃（分解） IR （ヌジョール） : 3280, 3100, 1710, 1660, 1600,
1540, 1490 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 0.84 (6H,d,J=6.8Hz), 1.16-1.8
(10H,m), 1.94-2.2(3H,m), 2.33-2.8 (2H,m), 3.9-4.25
(3H,m), 4.65 (1H,m), 7.15 (2H,d,J=8.9Hz), 7.70 (1
H,d,J=8.7Hz), 7.81 (2H,d,J=8.9Hz), 8.21 (1H,d,J=7.
8Hz), 8.97 (2H,s), 9.13 (2H,s)
【０２３８】実施例７２ 実施例１と同様にして原料化合物（７２−Ａ）と原料化
合物（７２−Ｂ）から目的化合物（７２−Ａ）を得る。
実施例５と同様にして上記で得られた目的化合物（７２
−Ａ）から目的化合物（７２−Ｂ）を得る。 mp : 〜210℃（分解） IR （ヌジョール） : 3300, 3080, 1660, 1630, 1540,
1510 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 1.30 (3H,t,J=6.9Hz), 1.51 (4H,
m), 2.1 (2H,t 様),2.3-3.1 (6H,m), 3.97 (2H,q,J=6.9
Hz), 4.34 (1H,m), 4.59 (1H,m),6.79 (2H,d,J=8.6Hz),
7.08 (2H,d,J=8.6Hz), 7.43 (2H,d,J=8.3Hz),7.74 (2
H,d,J=8.3Hz), 7.83 (1H,d,J=7.7Hz), 8.11 (1H,d,J=7.
9Hz),9.24 (4H,s)
【０２３９】実施例７３ 実施例１と同様にして原料化合物（７３−Ａ）と原料化
合物（７３−Ｂ）から目的化合物（７３−Ａ）を得る。
実施例５と同様にして上記で得られた目的化合物（７３
−Ａ）から目的化合物（７３−Ｂ）を得る。 mp : 145℃（分解） IR （ヌジョール） : 3320, 3100, 1660, 1610, 1530,
1490 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 1.02 (3H,d,J=6.3Hz), 1.97 (2H,
m), 2.31 (2H,t 様),2.35-2.8 (2H,m), 3.95-4.25 (4H,
m), 4.68 (1H,m), 7.15 (2H,d,J=8.9Hz), 7.55 (1H,d,J
=8.6Hz), 7.81 (2H,d,J=8.9Hz), 8.34 (1H,d,J=7.9Hz),
8.98 (2H,s), 9.13 (2H,s)
【０２４０】実施例７４ 実施例１と同様にして原料化合物（７４−Ａ）と原料化
合物（７４−Ｂ）から目的化合物（７４−Ａ）を得る。
実施例５と同様にして上記で得られた目的化合物（７４
−Ａ）から目的化合物（７４−Ｂ）を得る。 mp : 136℃（分解） IR （ヌジョール） : 3300, 3100, 1720, 1670, 1540,
1490 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 1.02 (3H,d,J=6.3Hz), 1.53 (4H,
m), 2.15 (2H,t 様),2.35-2.9 (4H,m), 4.0-4.2 (2H,
m), 4.65 (1H,m), 7.45 (2H,d,J=8.3Hz), 7.51 (1H,d,J
=8.6Hz), 7.74 (2H,d,J=8.3Hz), 8.24 (1H,d,J=7.9Hz),
9.15 (2H,s), 9.23 (2H,s)
【０２４１】実施例７５ 実施例１と同様にして原料化合物（７５−Ａ）と原料化
合物（７５−Ｂ）から目的化合物（７５−Ａ）を得る。
実施例５と同様にして上記で得られた目的化合物（７５
−Ａ）から目的化合物（７５−Ｂ）を得る。 mp : 198℃（分解） IR （ヌジョール） : 3280, 1630, 1600, 1540, 1480 c
m-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 0.84 (6H,m), 1.34-1.72 (3H,m),
1.97 (2H,m), 2.15-2.8 (4H,m), 3.9-4.27 (3H,m), 4.5
7 (1H,m), 7.11 (2H,d,J=8.8Hz),7.68 (1H,d,J=7.8Hz),
7.75 (2H,d,J=8.7Hz), 8.29 (1H,d,J=7.8Hz),8.82 (1.
5H,s),10.9 (1.5H,s)
【０２４２】実施例７６ 実施例１と同様にして原料化合物（７６−Ａ）と原料化
合物（７６−Ｂ）から目的化合物（７６−Ａ）を得る。
実施例５と同様にして上記で得られた目的化合物（７６
−Ａ）から目的化合物（７６−Ｂ）を得る。 mp : 204℃（分解） IR （ヌジョール） : 3275, 1625, 1535, 1490 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 0.7-1.0 (6H,m), 1.0-1.57 (2H,
m), 1.74 (1H,m), 1.98(2H,m), 2.34 (2H,t 様), 2.3-
2.8 (2H,m), 3.97 (1H,m), 4.09 (2H,t様), 4.56 (1H,
m), 7.10 (2H,d,J=8.8Hz),7.48 (1H,d,J=7.8Hz), 7.73
(2H,d,J=8.6Hz), 8.39 (1H,d,J=7.6Hz), 8.73 (1.5H,
s), 11.29 (1.5H,s)
【０２４３】実施例７７ 実施例１と同様にして原料化合物（７７−Ａ）と原料化
合物（７７−Ｂ）から目的化合物（７７−Ａ）を得る。
実施例５と同様にして上記で得られた目的化合物（７７
−Ａ）から目的化合物（７７−Ｂ）を得る。 IR （ヌジョール） : 3275, 3080, 1700, 1630, 1600,
1540, 1480 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 0.7-1.0 (6H,m), 1.0-1.51 (2H,
m), 1.7 (5H,m), 2.19(2H,t 様), 2.25-2.79 (2H,m),
3.97-4.25 (3H,m), 4.63 (1H,m), 7.14(2H,d,J=8.9Hz),
7.76 (1H,d,J=9.5Hz), 7.80 (2H,d,J=8.9Hz), 8.24(1
H,d,J=7.7Hz), 9.02 (2H,s), 9.13 (2H,s), 12.52(1.5
H,s)
【０２４４】実施例７８ 実施例１と同様にして原料化合物（７８−Ａ）と原料化
合物（７８−Ｂ）から目的化合物（７８−Ａ）を得る。
実施例５と同様にして上記で得られた目的化合物（７８
−Ａ）から目的化合物（７８−Ｂ）を得る。 mp : 〜188℃（分解） IR （ヌジョール） : 3300, 3080, 1655, 1600, 1530,
1480 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 0.7-0.92 (6H,m), 1.0-1.8 (9H,
m), 2.14 (2H,t 様),2.35-2.77 (2H,m), 3.94-4.27 (3
H,m), 4.63 (1H,m), 7.14 (2H,d,J=8.9Hz), 7.73 (1H,
d,J=8.5Hz), 7.80 (2H,d,J=8.9Hz), 8.12 (1H,d,J=7.7H
z), 8.83 (2H,s), 9.13 (2H,s)
【０２４５】実施例７９ 実施例１と同様にして原料化合物（７９−Ａ）と原料化
合物（７９−Ｂ）から目的化合物（７９−Ａ）を得る。
実施例５と同様にして上記で得られた目的化合物（７９
−Ａ）から目的化合物（７９−Ｂ）を得る。 mp : 196−200℃ IR （ヌジョール） : 3300, 1710, 1640, 1615, 1540,
1490 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 0.83 (3H,br s), 1.22 (4H,m), 1.
62 (2H,m), 1.96 (2H,m), 2.29 (2H,m), 2.2-2.8 (2H,
m),4.09 (3H,m), 4.62 (1H,m), 7.13(2H,d,J=8.5Hz),
7.81 (2H,d,J=8.5Hz), 7.80 (1H,m), 8.24 (1H,m),9.10
& 9.40 (4H,それぞれ s)
【０２４６】実施例８０ 実施例１と同様にして原料化合物（８０−Ａ）と原料化
合物（８０−Ｂ）から目的化合物（８０−Ａ）を得る。
実施例５と同様にして上記で得られた目的化合物（８０
−Ａ）から目的化合物（８０−Ｂ）を得る。 mp : 216℃（分解） IR （ヌジョール） : 3275, 1680, 1630, 1600, 1540,
1480 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 0.81 (3H,t 様), 1.19 (4H,m), 1.
4-1.8 (2H,m), 1.85-2.1 (2H,m), 2.2-2.9 (4H,m), 3.9
3(1H,m), 4.08 (2H,m), 4.56 (1H,m),7.09 (2H,d,J=8.9
Hz), 7.57 (1H,d,J=6.9Hz), 7.72 (2H,d,J=8.8Hz),8.37
(1H,d,J=7.9Hz), 8.75 (2H,s), 11.19 (2H,s)
【０２４７】実施例８１ 実施例１と同様にして原料化合物（８１−Ａ）と原料化
合物（８１−Ｂ）から目的化合物（８１−Ａ）を得る。
実施例５と同様にして上記で得られた目的化合物（８１
−Ａ）から目的化合物（８１−Ｂ）を得る。 mp : 〜175℃（分解） IR （ヌジョール） : 3300, 3100, 1660, 1600, 1530,
1480 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 0.87 (9H,s), 1.45-1.71 (2H,m),
1.94 (2H,m), 2.27(2H,t 様), 2.3-2.8 (2H,m), 4.09
(2H,t 様), 4.21 (1H,m), 4.59 (1H,m), 7.14 (2H,d,J=
8.9Hz), 7.82 (2H,d,J=8.9Hz), 8.02 (1H,d,J=8.2Hz),
8.16 (1H,d,J=8.0Hz), 9.06 (2H,s), 9.14 (2H,s)
【０２４８】実施例８２ 実施例１と同様にして原料化合物（８２−Ａ）と原料化
合物（８２−Ｂ）から目的化合物（８２−Ａ）を得る。
実施例５と同様にして上記で得られた目的化合物（８２
−Ａ）から目的化合物（８２−Ｂ）を得る。 mp : 〜202℃（分解） IR （ヌジョール） : 3270, 3075, 1690, 1640, 1600,
1530, 1490 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 1.68 (4H,m), 2.15 (2H,t 様), 2.
3-2.75 (2H,m), 2.78-3.15 (2H,m), 4.07 (2H,t 様),
4.39 (1H,m), 4.6 (1H,m), 7.05-7.37(7H,m), 7.81 (2
H,d,J=8.9Hz), 7.92 (1H,d,J=7.7Hz), 8.13 (1H,d,J=8H
z), 9.1 (2H,s), 9.14 (2H,s), 12.58 (1H,s) FAB質量分析 : 499 (M++1)
【０２４９】実施例８３ 実施例１と同様にして原料化合物（８３−Ａ）と原料化
合物（８３−Ｂ）から目的化合物（８３−Ａ）を得る。
実施例５と同様にして上記で得られた目的化合物（８３
−Ａ）から目的化合物（８３−Ｂ）を得る。 mp : 168−170℃（分解） IR （ヌジョール） : 3300, 1670, 1200 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 0.83 (3H,t,J=7.4Hz), 1.21-1.38
(2H,m), 1.40-1.68(4H,m), 2.12 (2H,t 様), 2.63-2.71
(6H,m), 4.15 (1H,m), 4.61 (1H,m), 7.44 (2H,d,J=8.
9Hz), 7.73 (2H,d,J=8.9Hz), 7.92 (1H,d,J=7.9Hz),8.1
1 (1H,d,J=7.8Hz), 9.01 (2H,s), 9.22 (2H,s), 12.41
(2H,br s) 質量分析 (M/Z) : 435 (M++1)
【０２５０】実施例８４ 実施例１と同様にして原料化合物（８４−Ａ）と原料化
合物（８４−Ｂ）から目的化合物（８４−Ａ）を得る。
実施例５と同様にして上記で得られた目的化合物（８４
−Ａ）から目的化合物（８４−Ｂ）を得る。 IR （ヌジョール） : 3280, 3100, 1650, 1605, 1530,
1490 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 0.88 (6H,d,J=6.8Hz), 1.6-2.44
(9H,m), 3.9-4.2 (3H,m), 4.38 (1H,m), 7.14 (2H,d,J=
8.9Hz), 7.81 (2H,d,J=8.9Hz), 7.95(1H,d,J=8.3Hz),
8.08 (1H,d,J=8Hz), 9.05 (2H,s), 9.14 (2H,s)
【０２５１】実施例８５ 実施例１と同様にして原料化合物（８５−Ａ）と原料化
合物（８５−Ｂ）から目的化合物（８５−Ａ）を得る。
実施例５と同様にして上記で得られた目的化合物（８５
−Ａ）から目的化合物（８５−Ｂ）を得る。 mp : 〜199℃（分解） IR （ヌジョール） : 3320, 3100, 1700, 1660, 1610,
1530, 1490 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 0.85 (6H,d,J=6.6Hz), 2.05 (1H,
m), 2.5-2.8 (2H,m),4.12 (1H,m), 4.68 (2H,s), 4.74
(1H,m), 7.15 (2H,d,J=8.9Hz), 7.81(2H,d,J=8.9Hz),
7.96 (1H,d,J=9.5Hz), 8.48 (1H,d,J=8Hz), 9.04 (2H,
s), 9.16 (2H,s), 12.54 (1H,s)
【０２５２】実施例８６ 実施例１と同様にして原料化合物（８６−Ａ）と原料化
合物（８６−Ｂ）から目的化合物（８６−Ａ）を得る。
実施例５と同様にして上記で得られた目的化合物（８６
−Ａ）から目的化合物（８６−Ｂ）を得る。 mp : 〜150℃（分解） IR （ヌジョール） : 3300, 3100, 1660, 1610, 1540,
1490 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 0.82 (3H,d,J=6.2Hz), 0.87 (3H,
d,J=6.2Hz), 1.25-1,85(9H,m), 2.13 (2H,t 様), 2.3-
2.75 (2H,m), 4.07 (2H,t 様), 4.19(1H,m), 4.61 (1H,
m), 7.14 (2H,d,J=8.9Hz), 7.81 (2H,d,J=8.9Hz),7.95
(1H,d,J=8.0Hz), 8.11 (1H,d,J=8.0Hz), 8.96 (2H,s),
9.13(2H,s)
【０２５３】実施例８７ 実施例１と同様にして原料化合物（８７−Ａ）と原料化
合物（８７−Ｂ）から目的化合物（８７−Ａ）を得る。
実施例５と同様にして上記で得られた目的化合物（８７
−Ａ）から目的化合物（８７−Ｂ）を得る。 mp : 189−191℃ IR （ヌジョール） : 1665, 1615, 1525, 1495 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 0.91 (9H,s), 1.97 (2H,m), 2.2-
2.6 (3H,m), 2.70 (1H,dd,J=16.7Hz, J=5.9Hz), 4.0-4.
2 (3H,m), 4.66 (1H,m), 7.14 (2H,d,J=8.9Hz), 7.66
(1H,d,J=9.2Hz), 7.83 (2H,d,J=8.9Hz), 8.40 (1H,d,J=
7.6Hz), 9.16 & 9.21 (4H,それぞれ s) 質量分析 : 451.2 (M++1)
【０２５４】実施例８８ 実施例１と同様にして原料化合物（８８−Ａ）と原料化
合物（８８−Ｂ）から目的化合物（８８−Ａ）を得る。
実施例５と同様にして上記で得られた目的化合物（８８
−Ａ）から目的化合物（８８−Ｂ）を得る。 mp : 76−82℃ IR （ヌジョール） : 1640, 1520 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 0.92 & 0.93 (9H,それぞれ s), 2.
3-2.8 (2H,m), 2.80& 3.00 (3H,それぞれ s), 3.8-4.2
(3H,m), 4.73 (1H,m), 4.94 & 5.06(2H,それぞれ s),
7.13 (2H,d,J=8.9Hz), 7.78 (2H,d,J=8.9Hz), 7.6-8.0
(1H,m), 8.37 & 8.65 (1H,それぞれ d,J=7.8Hz & 7.7H
z),9.08 & 9.14(4H,それぞれ s) 質量分析 : 494 (M++1)
【０２５５】実施例８９ 実施例１と同様にして原料化合物（８９−Ａ）と原料化
合物（８９−Ｂ）から目的化合物（８９−Ａ）を得る。
実施例５と同様にして上記で得られた目的化合物（８９
−Ａ）から目的化合物（８９−Ｂ）を得る。 mp : 〜170℃（分解） IR （ヌジョール） : 3320, 1700, 1660, 1610, 1540,
1480 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 0.87 (6H,d,J=6.7Hz), 2.05 (1H,
m), 2.34 (2H,t 様),2.35-2.8 (2H,m), 3.34 (2H,m),
4.12 (1H,m), 4.61 (2H,s), 4.64 (1H,m), 7.15 (2H,d,
J=8.9Hz), 7.81 (2H,d,J=8.9Hz), 7.82 (1H,d,J=8.5H
z),8.2 (1H,t 様), 8.32 (1H,d,J=7.7Hz), 9.03 (2H,
s), 9.16 (2H,s)
【０２５６】実施例９０ 製造例１８と同様にして原料化合物（９０）から目的化
合物（９０）を得る。 mp : 〜210℃（分解） IR （ヌジョール） : 3300, 1730, 1650, 1600, 1550 c
m-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 0.83 (6H,d,J=6.4Hz), 1.82 (2H,t
様), 2.05 (1H,m),2.4-2.8 (2H,m), 3.14 (2H,m), 4.0
5(2H,t 様), 4.23 (1H,m), 4.6(1H,m), 5.06 (2H,s),
5.10 (2H,s), 6.25-6.4(2H,m), 7.13 (2H,d,J=8.9Hz),
7.34 (10H,m), 7.79 (2H,d,J=8.9Hz), 8.16 (1H,d,J=8.
3Hz) FAB質量分析 (M/Z) : 632 (M++1)
【０２５７】実施例９１ 製造例１８と同様にして原料化合物（９１）から目的化
合物（９１）を得る。 mp : 190℃（分解） IR （ヌジョール） : 3300, 3100, 1725, 1670, 1630,
1610, 1550,1490 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 0.83 (6H,d,J=5.7Hz), 1.53 (2H,
m), 1.71 (2H,m),2.06 (1H,m), 2.4-2.8 (2H,m), 3.06
(2H,m), 4.07 (2H,t,J=6.1Hz),4.22 (1H,m), 4.62 (1H,
m), 5.06 (2H,s), 5.11 (2H,s), 6.2-6.4 (2H,m), 7.14
(2H,d,J=8.9Hz), 7.35 (10H,m), 7.81 (2H,d,J=8.9H
z), 8.16(1H,d,J=8.3Hz), 9.03 (2H,s), 9.14 (2H,s)
【０２５８】実施例５と同様にして下記の化合物（実施
例９２および９３）を得る。
【０２５９】実施例９２ 目的化合物（９２） mp : 〜188℃（分解） IR （ヌジョール） : 3300, 1710, 1650, 1600, 1550 c
m-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 0.84 (6H,d,J=5.4Hz), 1.85 (2H,
t,J=6.4Hz), 1.9-2.28(1H,m), 2.35-2.72 (2H,m), 3.17
(2H,m), 4.05 (1H,m), 4.10 (2H,t様), 4.49 (1H,m),
6.42 (2H,m), 7.15 (2H,d,J=8.8Hz), 7.75 (1H,d,J=8.8
Hz), 7.84 (2H,d,J=8.8Hz), 9.0 (2H,s), 9.23(2H,s) 質量分析 : 452 (M++1)
【０２６０】実施例９３ 目的化合物（９３） mp : 〜183℃（分解） IR （ヌジョール） : 3310, 1700, 1650, 1635, 1600,
1560, 1540,1480 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 0.84 (6H,d,J=5.7Hz), 1.4-1.8 (4
H,m), 2.04 (1H,m),2.3-2.5 (2H,m), 3.07 (2H,m), 4.0
-4.2 (3H,m), 4.48 (1H,m), 6.2-6.45(2H,m), 7.14 (2
H,d,J=8.8Hz), 7.73 (1H,d,J=8.9Hz), 7.81 (2H,d,J=8.
8Hz), 9.02 (2H,s), 9.14 (2H,s), 12.51 (1H,br s)
【０２６１】実施例９４ 原料化合物（９４）（６．８９ｇ）を１Ｎ塩酸（１１６
ｍｌ）に溶解し、この溶液を凍結乾燥する。得られた粉
末を乾燥して、目的化合物（９４）（４．３４ｇ）を得
る。 mp : 133−140℃ IR （ヌジョール） : 1620-1660 (br.), 1530 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 0.86 (6H,d,J=6.8Hz), 2.04 (1H,
m), 2.2-2.8 (2H,m),2.80 & 3.0 (3H,それぞれ s), 3.8
-4.2 (3H,m), 4.6 (1H,m), 5.06 &5.41 (2H,それぞれ
s), 7.13 (2H,d,J=8.8Hz), 8.00 (2H,d,J=8.8Hz),7.80-
8.20 (1H,m), 8.27 & 8.68 (1H,それぞれ d,J=7.8Hz),
9.05 & 9.25(4H,それぞれ s) 質量分析 (M/Z) : 480 (M++1)
【０２６２】実施例９５ 原料化合物（９５）（１９．６１ｇ）と水（５０ｍｌ）
の混合物をアンモニア水でｐＨ６．０５に調整後、混合
物を凍結乾燥する。得られた粉末を乾燥して、目的化合
物（９５）（１９．１７ｇ）を得る。 mp : 167−170℃ IR （ヌジョール） : 3260, 1640 (br.), 1540, 1485 c
m-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 0.80 (6H,d,J=4.9Hz), 2.03 (1H,
m), 2.2-2.8 (2H,m),2.80 & 3.03 (3H,それぞれ s), 3.
8-4.7(4H,m), 4.94 & 5.04 (2H,それぞれ s), 7.10 (2
H,d,J=8.2Hz), 7.59 (1H,m),7.73 (2H,m), 8.45 &8.72
(1H,m) 質量分析 (M/Z) : 480 (M++1)
フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｋ 5/06 Ｚ 8318−4Ｈ 5/08 8318−4Ｈ 5/10 8318−4Ｈ

Claims (7)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式： 【化１】 ［式中、Ｒ1 は適当な置換基を１個以上有していてもよ
    いアリール基、 Ｒ2 はカルボキシ（低級）アルキル基または保護された
    カルボキシ（低級）アルキル基、 Ｒ3 はカルボキシ基または保護されたカルボキシ基、 Ａ1 は適当な置換基を１個以上有していてもよいアルキ
    レン基、 Ａ2 は式： 【化２】 （式中、Ｒ4 は低級アルキル基を意味する）で示される
    基、または式： −ＮＨＣＨ2 ＣＨ2 ＣＯ− で示される基、Ａ3 は適当な置換基を１個以上有してい
    てもよい低級アルキレン基、および、ｌ、ｍおよびｎ
    は、同一または異なって、０または１をそれぞれ意味す
    る。（但し、ｌが０である場合は、Ａ2 は式：−ＮＨＣ
    Ｈ2 ＣＨ2 ＣＯ−で示される基ではない）］で示される
    ペプチド化合物またはその塩類。
  2. 【請求項２】 Ｒ1 がアミジノ基および保護されたアミ
    ジノ基よりなる群から選ばれた適当な置換基を１〜３個
    有していてもよいアリール基、 Ａ1 がアミノ基および保護されたアミノ基よりなる群か
    ら選ばれた適当な置換基を１〜３個有していてもよいア
    ルキレン基、および、 Ａ3 は低級アルキル基；ヒドロキシ基；保護されたヒド
    ロキシ基および低級アルコキシ基よりなる群から選ばれ
    た適当な置換基を１〜３個有していてもよいアル（低
    級）アルキル基；ヒドロキシ（低級）アルキル基；保護
    されたヒドロキシ（低級）アルキル基；［シクロ（低
    級）アルキル］−（低級）アルキル基および複素環（低
    級）アルキル基よりなる群から選ばれた適当な置換基を
    １〜３個有していてもよい低級アルキレン基である請求
    項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ1 がアミジノ基または保護されたアミ
    ジノ基を有するフェニル基、 Ａ1 がアルキレン基、 Ａ3 が低級アルキル基；ヒドロキシ基、保護されたヒド
    ロキシ基または低級アルコキシ基を有していてもよいフ
    ェニル−（低級）アルキル基；ヒドロキシ（低級）アル
    キル基；保護されたヒドロキシ（低級）アルキル基；
    ［シクロ（低級）アルキル］−（低級）アルキル基また
    はピリジル（低級）アルキル基を有していてもよい低級
    アルキレン基、 ｌは１、および、ｍおよびｎがそれぞれ０である請求項
    ２に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ1 がアミジノ基を有するフェニル基、 Ｒ2 がカルボキシ（低級）アルキル基、 Ｒ3 がカルボキシ基、および、 Ａ3 が低級アルキル基を有する低級アルキレン基である
    請求項３に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ1 が４−アミジノフェニル基、 Ｒ2 がカルボキシメチル基、 Ｒ3 がカルボキシ基、 Ａ1 がトリメチレン基、および、 Ａ3 がイソプロピル基を有するメチレン基である請求項
    ４に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 （ｉ）式： 【化３】 で示される化合物もしくはそのカルボキシ基における反
    応性誘導体またはその塩類を、式： 【化４】 で示される化合物もしくはそのアミノ基における反応性
    誘導体またはその塩類と反応させるか、または、（ｉ
    ｉ）式： 【化５】 で示される化合物もしくはそのカルボキシ基における反
    応性誘導体またはその塩類を、式： 【化６】 で示される化合物もしくはそのアミノ基における反応性
    誘導体またはその塩類と反応させて、式： 【化７】 で示される化合物またはその塩類を得るか、または、
    （ｉｉｉ）式： 【化８】 で示される化合物またはその塩類を、アミジノ保護基の
    脱離反応に付して、式： 【化９】 で示される化合物またはその塩類を得るか、または、
    （ｉｖ）式： 【化１０】 で示される化合物またはその塩類を、カルボキシ保護基
    の脱離反応に付して、式： 【化１１】 で示される化合物またはその塩類を得るか、または、
    （ｖ）式： 【化１２】 で示される化合物またはその塩類を、ヒドロキシ保護基
    の脱離反応に付して、式： 【化１３】 で示される化合物またはその塩類を得るか、または、
    （ｖｉ）式： 【化１４】 で示される化合物またはその塩類を、カルボキシ保護基
    の脱離反応に付して、式： 【化１５】 で示される化合物またはその塩類を得るか、または、
    （ｖｉｉ）式： 【化１６】 で示される化合物またはその塩類を、チオカルバモイル
    基のアミジノ基への交換反応に付して、式： 【化１７】 で示される化合物またはその塩類を得ることにより、一
    般式： 【化１８】 で示される化合物またはその塩類を得ることを特徴とす
    る新規ペプチド化合物の製造法。 ［上記諸式中、Ｒ1 は適当な置換基を１個以上有してい
    てもよいアリール基、 Ｒ1 aは保護されたアミジノ基を有するアリール基、 Ｒ1 bはアミジノ基を有するアリール基、 Ｒ1 cはチオカルバモイル基を有するアリール基、 Ｒ2 はカルボキシ（低級）アルキル基または保護された
    カルボキシ（低級）アルキル基、 Ｒ2 aは保護されたカルボキシ（低級）アルキル基、 Ｒ2 bはカルボキシ（低級）アルキル基、 Ｒ3 はカルボキシ基または保護されたカルボキシ基、 Ｒ3 aは保護されたカルボキシ基、 Ｒ3 bはカルボキシ基、 Ａ1 は適当な置換基を１個以上有していてもよいアルキ
    レン基、 Ａ2 は式： 【化１９】 （式中、Ｒ4 は低級アルキル基を意味する）で示される
    基、または、式： −ＮＨＣＨ2 ＣＨ2 ＣＯ− で示される基、 Ａ3 は適当な置換基を１個以上有していてもよい低級ア
    ルキレン基、 Ａ3 aは保護されたヒドロキシ（低級）アルキル基を有す
    る低級アルキレン基または（保護されたヒドロキシ）−
    アル（低級）アルキル基を有する低級アルキレン基、 Ａ3 bはヒドロキシ（低級）アルキル基を有する低級アル
    キレン基または（ヒドロキシ）−アル（低級）アルキル
    基を有する低級アルキレン基、および、 ｌ、ｍおよびｎは、同一または異なって、０または１を
    それぞれ意味する。 （但し、ｌが０である場合は、Ａ2 は式：−ＮＨＣＨ2
    ＣＨ2 ＣＯ−で示される基ではない）］
  7. 【請求項７】 請求項１に記載の化合物またはその塩類
    を有効成分として含有する医薬組成物。
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