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PT97638B - Processo para a preparacao de compostos peptidicos e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Processo para a preparacao de compostos peptidicos e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDF

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PT97638B
PT97638B PT97638A PT9763891A PT97638B PT 97638 B PT97638 B PT 97638B PT 97638 A PT97638 A PT 97638A PT 9763891 A PT9763891 A PT 9763891A PT 97638 B PT97638 B PT 97638B
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alkyl
group
carbamoyl
general formula
lower alkyl
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PT97638A
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Inventor
Hirokazu Tanaka
Masashi Hashimoto
Natsuko Kayakiri
Keiji Hemmi
Masahiro Neya
Naoki Fukami
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co
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Publication date
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Priority claimed from GB909026254A external-priority patent/GB9026254D0/en
Priority claimed from GB919104064A external-priority patent/GB9104064D0/en
Application filed by Fujisawa Pharmaceutical Co filed Critical Fujisawa Pharmaceutical Co
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Publication of PT97638B publication Critical patent/PT97638B/pt

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Description

FUJISAWA PHARMACEUTICAL CO., LTD.
PROCESSO PARA A PREPARAÇSO DE COMPOSTOS PETÍDICOS E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM»
A presente invenção refere-se a novos compostos peptídicos e aos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Mais particularmente ela refere-se a novos compostos peptídicos e aos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico que apresentam actividades farmaco lógicas tais como actividade antagonista da endotelina e outras, a processos para a sua preparação, a composições farmacêuticas que os contêm e a um método para utilizar os mesmos na terapêutica, isto é, no tratamento e prevenção das doenças induzidas pela endotelina tais como a hipertensão e outras.
Um objectivo da presente invenção é proporcionar novos compostos peptídicos úteis e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico que apresentam actividades farmacológicas tais como actividade antagonista da endotelina e outras.
Outro objectivo da presente invenção é proporcionar um processo para a preparação dos referidos compostos polipeptídicos e dos seus sais.
É ainda um objectivo da presente invenção proporcionar composições farmacêuticas contendo, como componente activo, os referidos compostos peptídicos ou os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.Ainda constitui objectivo da presente invenção proporcionar um método para se utilizar os mesmos no tratamento e prevenção das doenças mediadas pela endotelina tais como a hipertenção e outras.
Os compostos que constituem objectivo da presente invenção podem representar-se pela fórmula geral (I) seguinte.
na qual
R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo acilo,
Rg representa um grupo alquilo inferior, aralquilo eventualmente substituído, cicloalquil(inferior) alquilo inferior ou heterociclo-alquilo inferior eventualmente substituído,
R^ representa um grupo heterociclo-alquilo inferior eventualmente substituído aralquilo inferior even tualmente substituído, representa ura átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior eventualmente substituído,
Rg representa um grupo carboxilo eventualmente protegido ou carboxi-alquilo inferior eventualmente protegido,
Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior eventualmente substituído,
R? representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, e
A representa um átomo de oxigénio ou um grupo -NH-, alquil(inferior)imino ou alquileno inferior , eom a condição da fórmula parcial
apresentar a configuração absoluta
qundo Rg representa um grupo (S)-isobutilo, R^ representa um grupo N-(diclorobenziloxicarbonil)-indol-3-il-metilo, R^ representa um grupo metilo Rg representa um grupo metoxicarbonilo, Rg e R?
./ f
representam cada um, um átomo de hidrogénio e A representa um grupo -NH-.
Particularmente, antagonistas da endotelina os compostos fórmula geral (!’) seguinte são mais úteis como representados pela
na qual R1 ’ R2’ R3’ Ri|’ R5’ R6’ R7 e A os siS.
nificados como definido anteriormente.
Ainda apresentam a maior actividade o composto de fórmula geral (I) seguinte
R-,-Α
(I”) na qual
Rp R^, Rj-, R? e A têm os significados como definido anteriormente, R2c representa um grupo alquilo inferior, e
R representa um grupo indolilmetilo eventual3 O mente N-substituído.
...
Ζ . *?
De acordo com a presente invenção, os novos compostos peptídicos de fórmula geral (*) e os seus sais podem preparar-se por processos como se apresentam nos esquemas seguintes.
Processo 1
Fazer-se reagir um composto de fórmula geral (II)
R^A/ . COOH (II) ou um seu derivado com um composto de reactivo no grupo carboxilo ou um seu sal, fórmula geral (III)
(III) ou um seu derivado reactivo no grupo amino ou um seu sal, para se obter um composto de fórmula geral (I)
(I) ou um seu sal
Processo 2
Fazer-se reagir um composto de fórmula geral (I-a)
H-A CON/^^XR b
R7 R6 (I-a) ou um seu derivado reactivo no grupo amino ou um seu sal, com um composto de fórmula geral (IV)
R, -OH
1o (IV) ou um seu derivado reactivo no grupo carboxilo ou um seu sal, para se obter um composto de fórmula geral (Ib)
R7 R6 (I-b) ou um seu sal.
Processo 3
Fazer-se reagir um composto de fórmula geral (V) .CON
-COOH (V) ou um seu derivado reactivo no grupo carboxilo ou um seu sal, oom um composto de fórmula geral (VI)
(VI) ou um seu derivado reactivo no grupo amino ou um seu sal, para se obter um composto de fórmula geral (I)
(I) ou um seu sal.
Processo 4
Submeter-se um composto de fórmula geral (I-c)
-8-/
(I-c) a uma reacção de remoção do grupo protector do radical carboxilo representado no símbolo R^a para se obter um composto e fórmula geral (I-d)
(I-d) ou um seu sal.
Processo 5
Submeter-se um composto de fórmula geral (I-e)
R7 R6 (I-e) ou um seu sal a uma reacção de remoção do grupo protector do grupo radical imino no grupo representado pelo símbolo para se obter um composto de fórmula geral (I-f)
(I-f) ou um seu sal.
Processo 6
Submeter-se um composto de fórmula geral (I-g)
(i-g) ou um seu sal a uma reacção de remoção do grupo protector do radical amino no grupo representado pelo símbolo R. para se cl obter um composto de fórmula geral (I-h) R1b-A
(I-h) ou um seu sal.
Processo 7
Fazer-se reagir um composto de fórmula geral (I-i)
(I-i) ou um seu derivado reactivo no grupo carboxilo ou um seu sal, com uma amina eventualmente substituída, ou um seu sal, para se obter um composto de fórmula geral (I-j)
(I-j) ou um seu sal.
Processo 8 sentado pelo (1-h)
Em se acilar o radical amino no grupo repre símbolo R^ de um composto de fórmula geral
(I-h) £
ou de um seu sal para se obter um composto de fórmula geral (I-g) ^2 R3 R4
R7 R6 (I-g) ou um seu sal.
Processo 9
Em se obter um composto de fórmula geral (I-b)
(I-b) ou um seu sal a uma reacção de remoção do grupo representado pelo símbolo R. para I C de fórmula geral (I-a) radical acilo no se obter um composto
(I-a) ou um seu sal.
Processo 10
Em se submeter um composto de fórmula ge ral (I-k)
B7 R6 (I-k) ou um seu sal a uma reacção de remoção do grupo de protecção do radical carboxílico no grupo representado pelo símbolo R^c para se obter um composto de fórmula geral (I-/)
COL·
CON'
4d
R, “6 (Ι-Λ) ou um seu sal
Processo 11
Em se submeter a uma reacção de remoção do grupo(s) de protecçao do radical imino no grupo representado
CON
I
R (I-m)
Rr
- /
J?
ou um seu sal, para se obter um composto de fórmula geral (I-n)
(I-n) ou um seu sal.
Processo 12
Em se submeter a uma reacção de remoção do grupoprotector dos radicais amino ou imino de um grupo representado pelo símbolo para se obter um composto de fórmula geral (I-o)
(I-o) ou um seu sal para se obter um composto de fórmula geral (I-p)
(1-p) na qual
R^, R2, R3, R^, R^, Rg, R? e A têm os significados definidos antes;
R. representa um grupo acilo comportando como ia substituinte um grupo amino protegido;
R^ representa um grupo acilo comportando como substituinte um grupo amino substituído;
R1c representa um grupo acilo;
R2a e Rga representam, cada um, um grupo alquilo inferior heterocíclico comportando um grupo imino e, eventualmente, um ou mais substituin tes apropriados;
Rj|a representa um grupo amino alquilo inferior protegido ou heterociclo alquilo inferior, comportando um grupo imino protegido e eventualmente um ou mais substituintes apropriados ;
R^g e R^g representam, cada um, um grupo amino alquilo inferior ou heterociclo alquilo inferior comportando um grupo imino e, eventualmente , um ou mais substituintes apropriados;
Rjjg representa um grupo amino alquilo inferior protegido ou heterociclo alquilo inferior, comportando um grupo imino e eventualmente um ou mais substituintes apropriados;
Rjjc representa um grupo carboxi alquilo inferior protegido;
R^d representa um grupo carboxi alquilo inferior;
R^a representa um grupo carboxi protegido ou carboxi alquilo inferior protegido;
R . representa um grupo carboxi ou carboxi alquiOD lo inferior;
R^c representa um grupo carboxi eventualmente es terifiçado; e
Rr , representa um grupo carboxi amidado pa ou um seu sal.
Alguns dos compostos iniciais utilizados nos processos descritosanteriormente são novos e podem preparar-se de acordo com os métodos e/ou os processos seguintes e/ou descritos nas preparações seguintes ou por processos convencionais.
Método 1
Consiste em se fazer reagir um composto de fórmula geral (VII)
R.
Rg-N^ ' COOH (VII) ou um seu derivado reactivo no grupo carboxi ou um seu sal,com um composto de fórmula geral (VI)
(VI) ou com um seu derivado reactivo no grupo amino ou um seu sal, numa fase 1, para se obter um composto de fórmula geral (IlI-a)
ou um seu sal, que posteriormente se submete a uma reacção de remoção do grupo de protecção amino, na fase 2, para se obter um composto de fórmula geral (III)
R? R, (II!) ou um seu sal.
Método 2
Consiste em se fazer reagir um composto de fór mula (II)
ou um seu derivado reactivo no grupo carboxi ou um seu sal, com um composto de fórmula geral (VIII)
(VIII) ou um seu derivado reactivo no grupo amino ou um seu sal, na fase 1, para se obter um composto de fórmula geral (IX)
(IX) ou um seu sal, que, na fase 2, se submete a uma reacção de remoção do grupo protector do radical carboxi para se obter um composto de fórmula geral (V)
COOH (V) ou um seu sal, em que R^, R2, R^, R^, R^, Rg, R? e A têm, cada um, os significados definidos antes, Rg representa um grupo protector do radical amino e R7 representa um grupo
- 18carbo protegido.
Nesta memória descritiva, os aminoácidos péptidos, grupo sprotectores, agentes de condensação, etc., são citados pelas suas correspondentes abreviaturas de acordo com IUPAC-IUB (comissão para a numenclatura biológica) que são de uso corrente nesta área técnica.
Além disso, a menos que indicado de outro modo, os aminoácidos e os seus resíduos, quando designados por abreviaturas, estas representam os compostos e os seus re_ síduos na configuração L embora os compostos e os seus resí^ duos de configuração D sejam designados precedidos do símbolo D.
Os sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico apropriados, correspondentes aos compostos de fórmula geral (I) podem ser os sais não tóxicos convencionais e incluem os sais de adição de ácido tais como um sal de um áci_ do orgânico, por exemplo um acetato, um trifluoro-aoetato, um maleato, um tartarato, um fumarato, um metanossulfonato, um benzenossulfonato, um formato, um toluenossulfonato, etc., ou os sais dos ácidos inorgânicos como, por exemplo, os cloridratos, bromidratos, iodidratos, sulfatos, nitratos, fosfatos, etc., um ou sal com uma base como, por exemplo um aminoácido, por exemplo a arginina, o ácido aspártico, o ácido glutãmico, etc.,um sal de um metal alcalino, por exemplo um sal de sódio, um sal de potássio, etc., um sal de um metal alcalino terroso, por exemplo, um sal de cálcio, um sal de magnésio, etc., um sal de amónio, um sal com uma base orgânica, por exemplo com trimetilamina, trietilamina, um sal de piridina, um sal de picolina ou um sal de diciclo-hexilamina, outros.
- 19 Z um sal de Ν,Ν'-dibelziletilenodiamina, etc. e
Nas descrições anteriores e subsequentes, da presente memória descritiva, os exemplos apropriados e ilustrativos das várias definições que a presente invenção inclui no seu âmbito são explicados pormenorizadamente como segue.
A designação inferior significa 1 a 6, de preferência 1 a 4 átomos de carbono e o termo superior entende-se com mais de 6, de preferência de 7 a 12 átomos de carbono, a menos que especificado de outro modo.
A designação acilo pode incluir um grupo acilo alifático, acilo aromático, acilo heterocíclico e acilo alifático substituído, por grupos aromáticos ou hetero cíclicos derivados de ácidos tais como dos ácidos carboxílico carbónico, carbâmico e ácidos sulfónicos.
Os grupos acilo alifáticos podem incluir gru pos eventualmente insaturados, aciclicos ou cíclicos tais como carbamoilo, alcanoilo inferior (por exemplo, formilo, acetilo, butilo, isobutirilo, 3,3-dimetilbutirilo, 4,4-dimetilvalerilo, valerllo, isovalerilo, pivaloilo, hexanoilo, 3-metilvalerilo, etc.), alcano inferior sulfonilo, (por exemplo, metilo, etanossulfonilo, propanossulfonilo, etc.), alcoxi inferior carbonilo (por exemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, butoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, etc.), alcenoilo inferior (por exemplo acriloilo, metacriloilo, crotonilo, etc.), cicloalcano (C^-C ) carbonilo (por exemplo ciclo-hexanocarbonilo, etc.), (C^-C^cicloalquilo inferior alcanoilo, (por exemplo ciclo/
-hexilacetilo etc.), amidino, carboxicarbonilo protegido tal como alcoxialilo (por exemplo metoxalilo, etoxalilo, t-butoxalilo etc.), cicloalquil (C^-C^oxicarbonilo (por exemplo, ciclo-hexiloxicarbonilo, etc.), (heterocíclico acil)(inferior)alcanoilo em que o grupo acilo citado é igual aos que se referem em seguida, tais como morfolinocarbonilo(inferior)alcanoilo (por exemplo
3-morfolinocarbonilpropanoilo, etc.), alquil(inferior ou superior)carbamoilo (por exemplo metilcarbamoilo, etilcarbamoilo, propilcarbamoilo, isopropilcarbamoilo, butilcarbamoilo, 2-metilbutilcarbamoilo, pentilcarbamoilo, 1,3-dimetilbutilcarbamoil-hexilcarbamoilo, hetilcarbamoilo, octilcarbamoilo, nonilcarbamoilo, etc.), di-alquil(inferior)carbamoilo (por exemplo, N-metil-N-etilcarbamoilo, dimetilcarbamoilo, dietilcarbamoilo, dipropilcarbamoilo, di-isopropilcarbamoilo, dibutilcarbamoilo, di-isobutilcarbamoilo, di-hexilcarbamoilo, etc.), ciclo-alquilo γ carbamoilo (por exemplo, ciclopropilcarbamoilo, ciclobutilcarbamoilo, ciclopentilcarbamoilo, eiclo-hexilcarbamoilo, ciclo-heptilcarbamoilo, etc.), N-alquil(inferior) N-(C^-C?)ciclo alquilo carbamoilo (por exemplo,
N-metil-N-ciclopropilcarbamoilo,
N-metilN-ciclo-hexilcarbonilo, N-etil-N-ciclo-hexilcarbamoilo , N-propil-N-hexilcarbamoilo, etc.), diíC^-Cyjciclo-hexilcarbamoilo, (por exemplo, diciclopropilcarbamollo, diclclopentilcarbamoilo, diciclo-hexilcarbamoilo, etc.),
N-[di-alquil(inferior)carbamoilo cicloalquil (Cg-C^carbamoilo [por exemplo, N-(1-(ou 4-)dimetilcarbamoilciclo-hexil)carbamoilo, etc.], N-[di-alquil(lnferior)carbamoilo-alquil(inferior) Gg-C^-cicloalquillcarbamoilo [por exemplo, N-[1-(ou 4-)(dimetilcarbamoilmetil)ciclo-hexil]carbamoilo, etc. ],
N-[carbamoil-alquil(inferior)carbamoilo [por exemplo, N-[1-carbamoil-2-metilbutil]carbamoilo, etc. ] , N-[N-alquil(inferior)carbamoil-alquil(inferior)]carbamoilo [por exemplo,
N-(1-isopropllcarbamoil-2-metilbutll)carbamollo, etc.], N-[N,N-alceno(inferior)carbamoil-alquil(inferior)carbamoilo [por exemplo
N-[2-metil-1-(piperidinocarbonil)butil]carbamoilo, etc. ],
Ν-[N,N-di-alquil(inferior)carbamoil-alqull(inferior)]carbamoilo [por exemplo
N-(dimetilcarbamoilmetil)carbamoilo, N-[1-(ou 2-)(dimetilcarbamoil)etil]carbamoilo,
N-[1-(dimetilcarbamoil)-2-metilpropil]carbamoilo,
N-[2,2-dimetil-1-(dimetilcarbamoil)propil]carbamoilo,
N-[2-metil-1-(dimetilcarbamoil)butil]carbamoilo,
N-[2-metil-1-(dietilcarbamoil)butil]carbamoilo,
N-[3-metil-1-(dimetilcarbamoil)butil]carbamoilo,
N-(1-dimetilcarbamoilpentil)carbamoilo, etc. ] ,
N-(alquil(inferior)-N-[N,N-di-alqui(inferior)carbamoil]alquil(inferior)carbamoilo [por exemplo, N-metil-N-[1-dimetilcarbamoil-2-metilbutil]carbamoilo, N-metil-N-[1-dimetil-carbamoil-3-metilbutil]carbamoilo, etc.], N-[N-cicloalquil(inferior)carbamoil-alquil(inferior)earbamoilo [por exemplo,
N-(1-ciclo-hexilcarbamoil-2-metilbutil)carbamoilo, etc.], e idênticos.
Os grupos acilo aromáticos podem incluir aroilo (Cg-C^) (por exemplo, benzoilo, toloilo, xiloilo, naftolilo, etc.), arenosulfonilo (C<-C ) (por exemplo, benzenossulfonilo, 0 10 tosilo, etc.) , ari (Cg-C^g) carbamoilo (por exemplo, fenilcarbamoilo, tolilcarbamoilo, etc.), aril (Cg-C^θ)oxalilo (por exemplo, feniloxalilo, etc.) e idênticos.
Os grupos acilo heterocíclicos, em que o gru po heterocíclico referido pode ser igual com o referido em seguida, podem incluir heterociclocarbonilo (por exemplo, furoilo, tenolilo, 2-(ou 3- ou 4-)piridilcarbonilo, tiazolilcarbonilo, tiadiazolilcarbonilo, tetrazolilcarbonilo, piperazinilcarbonilo, morfolinocarbonilo, tiomorfolinocarbomlo, em dolilcarbonilo, etc.), alquileno (inferior ou superior)amino carbonilo (por exemplo, aziridin-1-ilcarbonilo, azetidin-1-ilcarbonilo, pirrolidin-1-ilcarbonilo, piperidin-1-ilcarbonilo, hexa-hidro-1H-azepin-1-ilcarbonilo octa-hidroazocin-1-ilcarbonilo, tetra-hidroquinolinocarbonilo, tetra-hidroisoquinolinocarbonilo, di-hidropiridinocarbonilo, tetra-hidropiridinocarbonilo, etc.), heterociclo-carbonilo em que o grupo heterocíclico citado, pode ser um grupo como referido em seguida (por exem pio, piridilcarbonilo, piperidilcarbamoilo, hexa-hidro-1H-azepinilcarbamoilo, etc.), e idênticos.
- 23 Os grupos acilo alifáticos comportando com substituinte(s) grupos aromáticos, podem incluir, grupos ar(Cg-C^g)alcanoilo inferior tais como fenil alcanoilo inferior (por exemplo, fenilacetilo, fenilpropionilo, fenil-hexanoilo, naftilacetilo, etc.), ar(Cg-C^Q)alcanoilo inferior, tal como o fenil-alcoxi(inferior)carbonilo (por exemplo, benziloxicarbonilo, fenetiloxicarbonilo, etc.), fenoxi-alcanoilo(inferior) (por exemplo, fenoxiacetilo, fenoxipropionilo, etc.), ar(Cg- C^Q)alcoxalilo(inferior) tal como fenil-alcoxalilo(inferior) (por exemplo, benziloxalilo,etc.), ar(Cg-C^g)alcanoilo(inferior), tal como fenil-alcanoilo(inferior) (por exemplo, cinamoilo, etc.), ar(Cg-C1Q)alquil(inferior)sulfonilo (por exemplo, benzilsulfonilo, etc.) e idênticos .
Os grupos acilo alifáticos comportando como substituinte(s) grupo(s) heterocíclicos, podem incluir heterocíelieos-alcanoilo inferior, em que o grupo heterocíclico citado pode ser como citado em seguida (por exemplo, tienilacetilo, imidazolilacetilo, furilacetilo, tetrazolilacetilo', tiazolilacetilo, tiadiazolilacetilo, tienilpropionilo, tiadiazolilpropionilo, piridilacetilo, etc.), heterociclico-alquil(inferior)carbamoilo, em que o grupo heterocíclico pode ser como se refere em seguida (por exemplo, piridilmetilcarbamoilo, morfolinoetilcarbamoilo, etc.), e idênticos.
Estes grupos acilo podem comportar ainda um ou mais, de preferência um a três substituintes apropriados tais como hidroxi, alquilo inferior (por exemplo, metilo, /
ν'
- 24 propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, pentilo, hexilo, etc.), halogéneo (por exemplo,cloro, bromo, iodo, flúoro), carbamoilo, oxo, di-alquil(inferior)carbamoilo, amino pro tegido de tal como alcanoil(inferior) amino (por exemplo, acetamido, propionamldo, etc.), aleoxi(inferior)carbonilamino (por exemplo, t-butoxioarbonilamino, etc.), alquil inferior sulfonilo (por exemplo metilsulfonilo, etc.), aril-sulfonilo (por exemplo fenilsulfonilo, tosilo, etc.), ar (inferior)alquilo (por exemplo, benzilo, etc.), alcoxi inferior (por exemplo, metóxl, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, t-butoxi, etc.), carboxí, carboxí protegido como referido em seguida, alquil(inferior)carboxi (por exemplo, carboximetilo, carboxietilo, etc.), alquil(inferior)carfeoxl protegido (por exemplo t-butoxicarbonilmetilo, etc.) e idênticos.
Exemplos apropriados dos grupos acilo, citados anteriormente, que são ainda substituídos, com um ou mais, de preferência um a três substituintes apropriados, podem ser alcanoil(inferior)halogeno fenilo (por exemplo 2-clorofenilacetilo, etc.), alcanoil(inferior)aminofenilo (por exemplo, 4-aminofenilacetilo, etc.),[(alcoxi(inferior) carbonilamino)-alcanoil(inferior)fenilo [por exemplo
4-(t-butoxicarbonilamino)fenilacetilo , etc . ] , alcanoil(inferior)amino (por exemplo, 2-amino-3-metil-pentanoilo, etc.), (alcoxl(inferior)carbonilamino)alcanoilo-(inferior) [por exemplo, 2-(t-butoxicarbonilamino)-3-metilpentanoilo, etc.), alcanoilo inferior comportando como substituinte8s) grupos tais como fenilo, amino, alcoxi(infe25 rior)carbonil-amino, etc. [por exemplo 2-amino-2-fenilacetilo,
2-(t-butoxicarbonilamino)-2-fenilacetilo , etc. ], di-alquil(inferior)-piperidinilcarbonilo [por exemplo 2,6-(ou 3,5-)dimetilpiperidin-1-ilcarbonilo, etc.], [di-alquil(inferior)carbamoil]piperidinilcarbonilo [por exemplo 4-(dimetilcarbamoil)piperidin-1-ilcarbonilo, etc.], [di-alquil(inferior)carbamoil[pirrolidinilcarbonilo [por exemplo, 2-(dimetilcarbamoil)pirrolidin-1-ilcarbonilo, etc.], piperazinilcarbonilo comportando como substituinte(s) apropriados, tais como alquilo(inferior)oxo, etc.
[por exemplo 4-metil-3-oxo-2-(1-metilpropil)piperazín-1-ilcarbonilo, etc.], N-alquil(inferior)-N-[hidroxi-alquil-(inferior)carbamoilo [por exemplo N-metil-N-(2-hidroxietil)carbamoilo, etc.],
N-[hidroxi-alquil(inferior)carbamoilo [por exemplo,
N-(1-(hidroximetil)-3-metilbutil(carbamoilo, tc.],
N-tcicloalquiKC^-C^alquildnferiorjcarbamoilo [por exemplo, N-(ciclo-hexil-metil)carbamoilo, etc. ] , N-[carboxi-alquil(inferior)carbamoilo [por exemplo,
N-(1-carboxi-2-metilbutil)carbamoilo, etc. ],
N-[alcoxi(inferior)carbonilalquil(inferior)carbamoilo] [por exemplo N-(1-metoxicarbonil-2-metilbutíl)carbamoilo, etc.], (oxo-heteroeiclico)carbamoilo em que o grupo heterociclíco referido pode ser como citado em seguida, £oxo(hexa-hidro-1H-azepinil)^carbamoilo (por exemplo £-caprolactam-3-ilo, etc), etc.,
N-[N-alcoxi(inferior)carbonilpiperidinil]carbamoilo [por exemplo N-(N-etoxicarbonilpiperidin-4-il)carbamoilo, etc.],
26/ ί
Λ
N-[N,N-di-alquil(inferior)carbamoil-alquil(inferior)], carbamoilo contendo como substituinte um grupo fenilo ou ciclo-alquilo(inferior)[por exemplo
N- £1-(N,N-dimetilcarbamoil)-1-fenilmetil)carbamoilo,
N-{l-(N,N-dimetilcarbamoil)-1-ciclo-hexilmetil j—carbamoilo, etc.], N-Ehidroxi-cicloalquiloCC^-C^carbamoilo [por exemplo N-(4-hidroxiciclo-hexil)carmoilo, etc.],
N-alcoxi(inferior)fenilcarbamoilo [por exemplo
N-alcoxi(inferior)fenilcarbamoilo [por exemplo
N-(4-metoxifenil)carbamoilo, etc.], N-alcanoil(inferior)-amino)carbamoilo, [por exemplo
N-(2-metilpropanoilamino)carbamoilo, etc.], e idênticos.
Exemplo preferido do grupo acilo pode ser carbamoilo, alcanoilo inferior (por exemplo, formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, 3,3-dimetilbutirilo, 4,4-dimetilvalerilo, valerilo, isovalerilo, pivaloilo, hexanoilo, 3-metilvalerilo, etc.), álcoxi(inferior)carbonilo (por exemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo , butoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, etc.), alcanoilo inferior (por exemplo, acriloilo, metacriloilo, crotonilo, etc.), ciclo alcano (C^-C^jcarbonilo (por exemplo ciclo-hexanocarbonilo, etc.), cicloalquil(C0-C„)alcanoilo inferior (por exemplo, ciclo3 l
-hexilacetilo, etc.), cicloalquil(C^-C^-oxicarbonilo (por exemplo, ciclo-hexiloxicarbonilo, etc.), morfolinocarbonil-alcanoilo inferior (por exemplo
3-morfolinocarbonilpropanoilo, etc.), alquil(inferior ou
- 27 Jf fl superior)carbamoilo (por exemplo metilcarbamoilo, etilcarbamoilo, propilearbamoilo, isopropilcarbamoilo, butilcarbamoilo, 2-metilbutilcarbamoilo, pentllcarbamoilo, pentilcarbamoilo, 1,3-dimetilbutilcarbamoilo, hexilcarbamoilo, heptilcarbamoilo, octilcarbamoilo, nonilcarbamoilo, etc.), dialquil-(inferior)carbamoilo (por exemplo, N-metll-N-etilcarbamoilo, dimetilcarbamoilo, dietilearbamoilo, dipropilcarbamoilo, diisopropilcarbamoilo, dibutilcarbamoilo, diisobutilcarbamoil, di-hexilcarbamoil, etc.), cicloalquilcarbamoilo (por exemplo, ciclopropilcarbamoilo, ciclobutilcarbamoilo, ciclopentilcarbamoilo, ciclo-hexilcarbamoilo, ciclo-heptilcarbamoilo, ete.), N-alquil(inferior)-N-(C2-C^)cicloalquilcarbamoilo (por exemplo , N-metil-N-ciclopropilcarbamoilo,
N-metil-N-ciclo-hexilcarbamoilo, N-etil-N-ciclo-hexilcarbamoilo, ete.), di(C^-C^ciclo-hexilcarbamoilo (por exemplo diciclopropilcarbamoilo, diciclopentilcarbamoilo, diciclo-hexilcarbamoilo, etc.), N-[dialquil(inferior)carbamoilo(C2-C^)cicloalquil(C^-C^)jearbamoilo, [por exemplo, N-(1-(ou 4-)dimetilcarbamoilciclo-hexil)carbamoilo, ete.],
N-[di-(alquil(inferior)earbamoil alquil(inferior)-cicloalquil (C^-Cy)Icarbonilo [por exemplo N-[1-(ou 4-)(dimetllcarbamoilmetil)ciclo-hexil]carbamoilo, etc. ] ,
N-[carbamoil-alqull(inferior)]carbamoilo [por exemplo,
N-[1-carbamoil-2-metilbutil]carbamoilo, etc.] ,
N-[N-alquil(inferior)carbamoilo-alquil(inferior)]carbamoilo, [por exemplo N-(1-isopropilcarbamoil-2-metilbutil)carbamoilo, etc.], N-[N,N-alquil(inferior)carbamoilo-alquil
-28 - / (inferior)3carbamoilo [por exemplo,
N-[2-metil-1-(piperidinocarbonil)butil]carbamoilo, etc.], N-[N,N-alquil(inferior)carbamoil-alquil(inferior)]carbamoilo [por exemplo,
N-(dimetilcarbamoilmetil)carbamoilo, N-[1-(ou 2-)(diétilcarbamoil)etil]carbamoilo,
N-[(dimetilcarbamoil)-2-metilpropil]carbamoilo,
N- [2,2-dimetil-1-(dimetilcarbamoil)propil3carbamoilo,
N-[2-metil-1-(dimetilcarbamoil)butil]carbamoilo, N-[2-metil-1-(dietilcarbamoii)butil]carbamoilo,
N-[3-metil-1-(dimetilcarbamoil)butil]carbamoilo,
N-(1-dimetilcarbamoilpentil)carbamoilo, etc . 3 ,
N-alquil(inferior)-N-[N,N-di-alquil(inferior)carbamoil3-alquil(inferior)carbamoilo [por exemplo, N-metil-N-[1-dimetilcarbamoil-2-metilbutil]carbamoilo, N-metil-N-[1-dimetiloarbamoil-3-metilbutil3carbamoilo, etc.], N-[N-ciclo-alquil(inferior)carbamoil-alquil(inferior)carbamoilo [por exemplo, N-(1-ciclo-hexilcarbamoil-2-metilbutil)carbamoilo, etc.3, aroilo(Cg-C^Q) (por exemplo, benzoilo, toluilo, xiloilo, naftolilo, etc.), aril(Cg-C^^Jcarbamoilo (por exemplo, fenilcarbamoilo, tolilcarbamoilo, etc.), (Cg—C ι o) ar iloxa.1 ilo (por exemplo, feniloxalilo , etc.), furoilo, tenolilo, 2-(ou 3- ou 4-)piridilcarbonilo, tiazolilo, tiadiazolilcarbonilo, tetrazolilcarbonilo , piperazinilcarbonilo, morfolinocarbonilo, tiomorfolinocarbonilo, indolilcarbonilo, alquileno(inferior)aminocarbonilo (por exemplo aziridin-1-ilcarbonilo, azetidin-1-ilcarbonilo, pirrolidin-1-ilcarbonilo, piperidin-129 -ilcarbonilo, hexa-hidro-1H-azepin-1-ilcarbonilo, octahidroazocin-1-ilcarbonilo, tetra-hidroquinolinocarbonilo, tetra-hidroisoquinolinocarbonilo, di-hidropiridinocarbonilo, tetra-hidropiridinocarbonilo, etc.), piridilcarbamoilo, piperidilcarbamoilo, hexa-hidro-1H-azepinilcarbamoilo, (Cg-C^g)ar alcanoilo(inferior) tal como fenil-alcanoilo(inferior)(por exemplo fenilacetil, fenilpropionilo, fenil-hexanoilo, naftilacetilo, etc.), (Cg-C^g)ar-alcoxi(inferior)-carbonilo tal como fenil-alcoxi(inferior)carbonilo (por exemplo, benziloxicarbonilo, fenetiloxicarbonilo , etc.), ar(Cz--C )-alcoxalilo(inferior) tal como fenil-alcoxalilob 10
-(inferior) (por exemplo benziloxalilo etc.), ar(Cg-C^Q)alcenoilo inferior tal como fenil-alcenoilo(inferior) (por exemplo cinamoilo, etc.), ar(Cg-C^Q)-alquil(inferior)sulfonilo (por exemplo benzilsulfonilo, etc.), tienilacetilo, imidazolilo, furilacetilo, tetrazolilacetilo, tiazolilacetilo, tiadiazolilacetilo, tienilpropionilo, tiadiazolimpropionilo, piridilacetilo, piridilmetilcarbamoilo, morfolinoetilcarbamoilo, halogeno-fenil-alcanoil(inferior) (por exemplo 2-clorofenilacetilo etc.), (aminofenil-alcanoilo(inferior) (por exemplo 4-aminofenilacetilo, etc.), [(alcoxi(inferior)-carbonilamino)fenil]-alcanoilo(inferior)(por exemplo 4-(t-butoxicarbonilamino)fenilacetilo, etc.], amino-alcanoilo(inferior) (por exemplo, 2-amino-3-metilpentanoilo, etc.), alcoxi-(inferior)carbonilamino-alcanoilo inferior [por exemplo 2-(t-butoxicarbonilamino)-3-metilpentanoilo, etc.], alcanoilo inferior substituído com substituinte(s) tais como fenilo, amino, alcoxi(inferior)car30nilamino [por exemplo 2-amino-2-fenilacetilo, 2-(t-butoxicarbonilamini)-2-fenilacetilo, etc.], etc., di-alquil(inferior)piperidinilcarbonilo [por exemplo, 2,βίου 3,5-)dimetilpiperidin-1-ilcarbonilo, etc.], [di-alquil-(inferior)carbamoil]piperidinilcarbonilo [por exemplo 4-(dimetilcarbamoil)piperidin-l-ilcarbonilo, etc. ], [di-alquil(inferior)carbamoil]pirrolidinilcarbonilo [por exem pio, 2-(dimetilcarbamoil)pirrolidin-1-ilcarbonil, etc.], piperazinilcarbonilo substituído com um substituinte(s) apropriado tal como alquilo inferior, oxo, etc. [por exemplo,
4-metil-3-oxo-2-(1-metilpropil)piperazin-1-ilcarbonilo, etc. ] , N-alquil(inferior)-N-hidroxi-alquil(inferior)-carbamoilo [por exemplo, N-metil-N-2-hidroxietil)carbamoilo, etc.], N-[hidroxi-0-alquil(inferior)]carbamoilo [por exemplo,
N-1-(hidroximetil)-3-metilbutil carbamoilo, etc.], N-[ciclo(Cg-C7)alquil(inferior)-alquil]carbamoilo [por exemplo, N-(ciclo-hexilmetil)carbamoilo, etc.], N-[carboxi-alquil(inferior)carbamoilo [por exemplo,
N-(1-carboxi-2-metilbutil)carbamoilo, etc.] ,
N-[(alcoxi(inferior)carbonil-alquilo(inferior)]carbamoilo, [por exemplo, N-(1-metoxicarbonil-2-metilbutil)oarbamoil, etc.], (oxo-heterociclico)carbamoilo,tal como ^oxo(hexa-hidro-1H-azepinilcarbamoilo (por exemplo £-caprolactame-3-ilo, etc.), etc.,
N-[N-alcoxi(inferior)carbonilpiperidinil]carbamoilo [por exemplo, N-(N-etoxicarbonilpiperidin-4-il)carbamoilo, etc.]], Ν-[Ν,N-di-alquilo(inferior)carbamoil-alquil(inferior)carbamoilo tendo como substituinte um grupo fenilo ou ciclo-alquilo inferior, por exemplo N-{1-(N,N-dimetilearbamoil)-1- 31-
-fenilmetil carbamoilo, N- 1-(N,N-dimetilcarbamoil)-1-ciclo-hexilmetil carbamoilo, etc.], N-[hidroxi-ciclo(C^-Cy)-alquil]carbamoilo [por exemplo
N-(4-hidroxi-ciclo-hexil)carbamoilo, etc.] ,
N-(alcoxi-inferior)fenil-carbamoilo [por exemplo
N-C^-etoxifeniDcarbamoilo, etc.], N-(alcanoil(inferior)amiOòcarbamoilo [por exemplo, N-(2-metilpropanoilamino)carbamoilo, etc], e outros grupos alquilo inferior apropriados, de cadeia linear ou ramificada, incluem grupos tais como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, terc.-butilo, pentilo, hexilo e outros, em que os mais preferidos são, por exemplo, isobutilo 1-metilpropilo, n-butilo e 2,2-dimetilpropilo, representados por R2 e metilo, para Ry
Grupos alcileno inferior, podem incluir um grupo de cadeia linear ou ramificada, tal como metileno, etileno, propileno. trimetileno, tetrametileno, pentametileno, hexametileno, e outros, dos quais o exemplo de maior preferência pode ser metileno.
Grupos carboxi protegidos podem incuir como referido anteriormente, grupos carboxi esterificados, e amidados.
Os grupos carboxi esterificados podem ser como referido abaixo.
Exemplos apropriados de grupos éster de um grupo carboxi pode ser um grupo tal como, éster alquilico inferior (por exemplo, metil-éster, etil-éster, propil-éster, isopropil-éster, butil-éster, isobutil-éster,
- 32 t-butil-éster, pentil-éster, hexil-éster, etc.) que podem conter pelo menos um substitulnte(s) apropriado, por exemplo, alcanoiloxidnferior)éster [por exemplo éster acetoximetíllco éster propioniloximetílico, éster butiriloximetílico, éster valeriloximetílico, éster pivaloiloximetílico, éster hexanoiloximetílieo, éster 1-(ou 2-)acetoxietílico , éster 1-(ou 2- ou 3-)acetoxipropílico, éster
1- (ou 2- ou 3- ou 4-)acetóxibutilico, éster 1-(bu 2-)propioniloxietílico, éster l-(ou 2- ou 3-)propioniloxipropílico, éster 1-(ou 2-)butiriloxietílieo, éster 1-(ou
2- )isobutirlloxietílico, éster 1-(ou 2-)pivaloiloxietílico, éster 1-(ou 2)hexanoiloxietílico, éster isobutiriloximetílico, éster 2-etilbutiriloximetílico,
3,3-dimetilbutiriloximetílico, éster 1-(ou 2-) pentanoiloxietílico, etc.]; éster aroil-alquílico inferior tal como o éster benzoil-alquílico inferior (por exemplo o éster fenacílico ete.), éster aleanossulfonil(inferior) (por exemplo o éster 2-mesiletílico, etc.), éster mono(ou di ou tri)halogeno-alquílieo inferior (por exemplo, o éster 2-iodoetílieo, o éster 2.2.2-tricloroetílico , etc.); éster alcoxi(inferior)carboniloxi-alquílico inferior [por exemplo, o éster metoxicarboniloximetílico, o éster etoxicarboniloximetílico, o éster propoxicarboniloximetílico, éster t-butoxicarboniloximetílico, éster l-(ou 2-)metoxicarboniloxietílico, éster 1-(ou 2-)-etoxicarboniloxietílico, éster 1(oo 2-)isopropoxicarboniloxietílico, etc.], éster ftalidilideno-alquílieo inferior; o éster (5-alquil-inferior-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)-alquilico inferior [por exemplo, o éster (5-metil33 -2-οχο-1, 3-dioxol-4-il)metílico, o éster (5-etil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metílico, o éster (5-propil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)etílico, etc.]; éster alcenílico inferior (por exemplo, éster vinílieo, éster alílico, etc.); éster alcenílico inferior (por exemplo, éster etinílico, éster propinílico, etc); éster aralquílico inferior, que pode eonter, pelo menos, um substituinte(s) apropriado, (por exemplo, éster benzílico, éster 4-metoxibenzílico, o éster 4-nitrobenzílieo, éster fenetílico, éster tritílieo o éster benzidrílico, éster bis(metoxifenil)metílico, o éster 3,4-dimetoxibenzílico, éster 4-hidroxi-3,5-di-t-butilbenzílico, etc.); éster arílico, que pode conter, pelo menos, um substituinte(s) apropriado (por exemplo éster fenílico, éster 4-clorofenílico, éster tolílico, éster t-butilfenílico, éster xilílieo, éster mesitílico, éster cumenílico, etc.); éster ftalidílico; eêoutros.
Exemplos preferidos de grupos carboxi esterificados, como definidos, podem ser alcoxi(inferior)carbonilo, fenilalcoxi(inferior)carbonilo e benzoilalcoxi(inferior)carbonilo e com maior preferência pode ser metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, benziloxiearbonilo e fenaciloxicarbonilo.
Grupos ”carboxi-alquilo(inferior)” apropriados significa alquilo inferior carboxi-substituído em que são exemplos preferidos os grupos carboximetilo, carboxietilo, carboxipropilo e carboxibutilo representado por R^.
Grupos alquilo(inferior)carboxi protegidos”, significa alquilo inferior contendo como substituinte um grupo carboxi protegido”, citado antes, em que o exemplo
pio de maior preferência pode ser alcoxi(inferior)alcoxi(inferior)carbonil-alquilo(inferior), fenil-alcoxi(inferior)-oarbonil-alquilo inferior e benzoil,alcoxi(inferior)carbonilo podendo ser o mais preferido o grupo metoxicarbonilmetilo, metoxicarboniletilo, metoxicarbonilpropilo, metoxicarbonilbutilo, fenacilohexilcarbonilmetilo, fenaciloxicarboniletilo, fenaciloxicarbonilpropilo e fenacicloxicarbonilbutilo , representado por R^.
Os gruposcarboxi amidados, podem ser como referidos adiante.
Exemplos apropriados dos grupos carboxi amidados podem incluir carbamoilo mono(ou di)alquil(inferio)-carbamoilo em que o grupo alquilo inferior pode ser um grupo dos citados antes (por exemplo metilcarbamoilo, etilcarbamoilo, isopropilcarbamoilo, butilcarbamoilo, 3-metilbutilcarbamoilo, isobutilcarbamoilo, pentilcarbamoilo, dimetiloarbamoilo, dietilcarbamoilo, etc.), e, ainda, os grupos alquilo inferior podem conter carboxi substituído, como referido antes, tal como alcoxicarbonilo inferior (por exemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, etc), ar-alcoxi(inferior)-carbonilo, de preferência fenil-alcoxi(inferor)carbonilo (por exemplo benziloxicarbonilo, etc.), arilo (por exemplo fenilo, naftilo, etc.);
o grupo heterocíclico,como mencionado posteriormente, tal como grupos heterocíclicos penta e hexagonais contendo 1 a 4 átomos de azoto como, por exemplo piridilo, pirrolidinilo, etc.), em que o grupo heterocíclico, citado antes, /
- 35 podem também conter um súbstituinte(s) apropriado, tal como, oxo, carboxi, carboxi protegido, como citado antes, e carbamoilo, por exemplo, oxipirrolidinilo substituído com um grupo carboxi, alcoxi(inferior)carbonilo ou carbamoilo [por exemplo,
2-oxo-5-carboxipirrolidinilo,
2-oxo-5-etoxicarbonilopirrolidinilo, 2-oxo-5-carbamoilpirrolidinilo, etc.);
ciclo^^-Cy^lquilo, eventualmente substituído por carboxi ou carboxi protegido, como referido antes, tal como alcoxi(inferior)carbonilo, por exemplo, carboxiciclo-hexilo, etoxicarboniloiclo-hexilo, etc.); cicloalquilCC^-Cyícarbamoilo inferior (por exemplo ciclo-hexilcarbamoilo, etc.),
-carbamoilo substituído por amino ou di-alquilo(inferior)amino [por exemplo, N-aminocarbamoilo, N-(dimetilamino)carbamoilo, etc.],
-N-(heterociclo, eventualmente substituído)carbamoílo em que o grupo heterociclo é o mesmo, orno mencionado anteriormente, tal como hetero-monocíclico penta ou hexagonal comportando 1 ou 2 átomos de oxigénio e 1 a 3 átomos de azoto, insaturado com 5 a 6 membros heteromonocíclico comportando 1 ou 2 átomos de enxofre e 1 a 3 átomos de azoto, insaturado condensado com 7 a 12 membros heterocíclico contendo 1 a 2 átomos de azoto podendo, cada um dos grupos heterocíclicos comportarem, eventualmente, um substituinte(s) apropriado,
- 36 / tal como hidroxi, hidroxi protegido, halogéneo , alcoxi inferior alquilo inferior amino, nitro e ciano, por exemplo, tiazoliloarbamoilo, benzotiazolilcarbonilo, morfolinocarbamoilo, N-alquil(inferior)tiadiazolil (por exemplo metiltiadiazolilcarbamoilo, etc .),
-alquileno(inferior)amlnocarbonilo (por exemplo pirrolidin-1-ilcarbonilo, hexa-hidro-lH-azepln-1-ilcarbonilo, etc. sendo o grupo alcileno eventualmente substituído por um grupo carboxi ou carboxi protegido, como referido anteriormente, tal como carboxipirrolidin-1-ilcarbonilo, (metoxicarbonil)pirrolidin-1-ilcarbonilo, (etoxicarbonil)pirrolidin-l-ilcarbonilo, etc.) , ou sendo o grupo alquileno inferior eventualmente substituído, interrompido por outro hetero-átomo(s) tal como, azoto, oxigénio ou enxofre, por exemplo, morfolinocarbonilo,
-alqull(inferior)sulfonilcarbamoilo (por exemplo metilsulfonilcarbamoilo, etc.),
-arenossulfonilcarbamoilo (por exemplo, benzenossulfonilcarbamoilo, etc.) e outros.
Exemplos preferidos dos grupos carboxi ami dados, definidos antes, podem ser:
-carbamoilo,
-mono(ou di)alquil(inferior)carbamoilo (por exemplo, etilcarbamoilo, isopropilcarbamoilo, butilcar-
bamoilo, 3-metilbutilcarbamoilo, isobutilcarbamoilo, pentilcarbamoilo, dimetilcarbamoilo, dietilcarbamoilo, etc.),
-N-alquil(inferior)-N-[carboxi-alquil(inferior)]carbamoilo [por exemplo,
N-metil-N-(carboximetil)carbamoilo, etc.] -N-alquil(inferior)-N-[alquil(inferior)protegido]carbamoilo tal como N-alquil(inferior)-N-[alcoxi(inferior) carbonild] [por exemplo,
N-metil-N-(metoxicarbonilmetil)carbamoilo, etc. ], -N-[carboxi-alquil(inferior)carbamoilo [por exemplo
N-(carboximetil)-carbamoilo; N-(2-carboxietil)carbamoilo,
N- (3-carboxipropil)carbamoilo,
N-(4-carboxibutil)carbamoilo, N-(5-carboxipentil)-carbamoilo, N-(1-carboxietil)carbamoilo,
N-(1-carboxi-2-metilpropil)carbamoilo,
N-(1-carboxi-3-metilbutil)carbamoilo,
N- (1 ,2-dicarboxietil)carbamoilo, etc. ],
-N-[carboxi protegido alquil(inferior)carbamoilo tal como N-[alcoxi(inferior)carbonil-alquil-inferior]carbamoilo [por exemplo,
N-(metoxicarbonilmetil)carbamoilo,
N-(2-metoxicarboniletil)carbamoilo,
N-(3-metoxicarbonilpropil)carbamoilo,N-(4-metoxicarbonilbutil)carbamoilo,
N-(5-metoxicarbonilpentil)carbamoilo,
- 38 Ν-[1,2-bis(metoxicarbonil)etil]carbamoilo, etc.) , -Ν-[aralcoxi(inferior)carbonil-alquil inferior]carbamoilo , de preferência N-[fenil-alcoxi(inferior)carbonil-alquil(inferior)Jcarbamoilo [por exemplo,
N-((benziloxicarbonilmetil)-carbamoilo,
N-(2-benziloxicarboniletil)carbamoilo,
N- (3-benziloxicarbonilpropil)carbamoilo,
N-(4-benziloxicarbonilbutil)carbamoilo,
N-(5-benziloxicarbonilpentil)carbamoilo, etc.),
N-[ {aroil-alcoxi(inferior )j· (alquil(inferior) jcarbamoilo , de preferência benzoil-alcoxi(inferior)-alquil-(inferior)]-carbamoilo [por exemplo, N-fenaciloxicarbonilmetil)-carbamoilo, N-(2-fenaciloxicarboniletil)-carbonil, N-(3-fenaciloxicarbonilpropll)carbamoilo, N-(4-fenaciloxicarbonilbutil)earbamoilo, N-(5-fenaciloxicarbonilpentil)carbamoilo, N-(1-fenaciloxietil)carbamoilo,
N-(1-fenaciloxi-2-metilpropil)carbamoilo,
N-(1-fenaciloxi-3-metilbutil)carbamoilo, etc. ],
-N-[carboxi-alquil(inferior)jcarbamoilo substituído por arilo tal como
N-[carboxi-alquil(inferior)Jcarbamoilo substituído por fenilo ou naftilo [por exemplo, N-(1-carboxi-2-feniletil)carbamoilo, etc.],
-N-[carboxi(protegido)alquil inferior]carbamoilo substituído por arilo tal como N-[£alcoxi(inferior)carbonil}- alquil (inferior)]carbamoilo substituído por fenilo no núcleo metilico [por exemplo,
Ν-(1-etoxicarbonil-2-fenileti.1)carbamoilo, etc. ],
-N-[carboxi-alquil(inferior)Jcarbamoilo substituído por um grupo heterociclico tal como pirrolilo, pirrolinilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, e o seu N-óxido, pirimidilo, pirazinllo, piridazinilo, triazolilo,
2H-1,2,3-triazolilo, etc.), tetrazolilo e di-hidrotriazinilo (por exemplo,
N-[(1-carbonil-2-(piridin-2-il)etiiycarbamoilo, etc. ],
N-[carboxi(protegido)alquil(inferior)Jcarbamoilo contendo como substituinte um grupo heterociclico, tal como alquilo(inferiorJcarbamoilo substituído por pirrolidilo, pirrolinilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, e seus N-óxido, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, triazolilo, tetrazolilo ou di-hidrotriazinilo [por exem pio, N-{l-etoxicarbonil-2-^(piridin-2-il)etil carbamoilo , etc.] ,
-N-[aril-alquil(inferior)Jcarbamoilo tal como fenil-alquilo(inferiorJcarbamoilo, (por exemplo N-benzilcarbamoilo, etc.) ,
-N-[ carboxicicloalquil(C^-Cy)-alquil(inferior)Jcarbamoilo [por exemplo N-(4-carboxie-iclo-hexilmetil)carbamoilo, etc.],
-N-[ carboxi protegido (C^-Cyjcicloalquilo alquilo(inferior)Jcarbamoilo tal como N-[{alcoxi-inferior-carbonil cicloalquilo(Cg-Cy)}-alquil(inferior]earbamoil [por exemplo, N-(4-etoxicarbonilciclo-hexilmetil)carbamoilo, etc.J ,
-N-[heterociclo-alquil(inferiorJcarbamoilo, sendo o grupo heterocíclico referido azetidinil, pirrolidinilo,
- Ufí. imidazoliinilo, piperidinilo, pirazolidinilo e peperaznilo, tal como
N-[pirrolidinil-alquil(inferior)]carbamoilo, [por exemplo N- 2-(pirrolidin-1-il)etll carbamoilo, etc.], em que o grupo heterocíclico pode ser substituído por um grupo substituinte apropriado, tal como oxo, carboxi, carboxi protegido, como citado antes e carbamoilo, por exemplo, oxoplrrolidinilo, substituído por carboxi, alcoxi inferior carbonilo ou carbamoilo [por exemplo, 2-oso-5-oarboxipirrolidinilo,
2-xo-5-etoxicarbonilpirrolidinilo, 2-oxo-5-carbamoilpirrolidinilo, etc.);
-cicloalquilo(C^-Cyícarbamoilo (por exemplo, ciclo-hexilcarbamoilo, etc.),
-carbamoilo, comportando, como substituinte um grupo amino, ou di-alquil(inferior)amino (por exemplo, N-aminocarbamoilo, N-aminocarbamoilo, N-(dimetilamino)carbamoilo, etc.],
-N-(heterociclo eventualmente substituído)carbamoilo em que o grupo heterociclico é um grupo tiazolilo, 1 ,2-tiazolilo, tiazolinilo, tiadiazolilo, tiazolidinilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, morfolinilo, [por exemplo, morfolinilcarbamOilo, etc,], podendo cada um dos grupos heterociclo, citados antes, ser, eventualmente substituí.
i por um grupo alquil(inferior) por exemplo N-[alquil-(inferior)tiadiazolil]carbamoilo (por exemplo metiltiadiazolilo, etc.),
-alquileno(inferior)aminocarbonilo (por exemplo, pirrolidinΓ
- 41 - / /4
-1-ilcarbonilo, hexa-hidro-1H-azepin-1-ilcarbonilo, etc.),
-alquileno(inferior)aminocarbonilo tendo como substituinte um grupo carboxi eventualmente protegido, tal como, alcoxi(inferior)carbonilo, por exemplo, 2-carboxipirrolidin-1-ilcarbonilo,
2-(metoxicarbonil)pirrolidin-1-ilcarbonilo, 2-(etoxicarbonil)pirrolidin-1-ilcarbonilo, etc. ],
-alquileno(inferior)amino carbonilo sendo o grupo alquileno(inferior), referido, interrompido por oxigénio, (por exemplo, morfolinocarbonilo, etc.),
-alquil(inferior)carbamoilo (por exemplo, metilsulfonilcarbamoilo, etc.),
-areno(Cg-C^g)-sulfonilcarbamoilo (por exemplo, benzenossulfonilcarbamoilo, etc.), e outros.
Grupos heterocíclicos-alquilo inferior eventualmente substituídos apropriadamente” significa os grupos alquilo inferior, citados em seguida, substituídos por grupos mono- ou policíclicos heterocíclicos eventualmente substituídos comportando pelo menos um hetero átomo, tal oomo, oxigénio, enxofre ou azoto e outros.
Grupos heterociclo mais preferidos são os grupos heterocíclicos tais como:
heterociclos insaturados com 3 a 8 membros, de preferência penta ou hexagonais com 1 a 4 átomos de azoto, por exemplo, pirrolilo, pirrolinilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, e seus N-óxido, pirimidilo. pirazinilo, piridazinilo, triazolilo, (por exemplo, 4H-1,2,4-triazolilo, 1H-1,2,3/
-triazolilo, 2Η-1,2,3triazolilo, etc.), tetrazolilo (por exemplo, 1H-tetrazolilo, 2H-tetrazolilo, etc.), di-hidroxitriazinilo (por exemplo, 4,5di-hidro-1.2.4-triazinilo, 2,5-di-hidro-1,2,4-triazinilo,etc), etc.;
-grupos heteromonocíolicos com 3 a 8 membros, de preferência penta ou hexagonais com 1 a 4 átomos de azoto, por exemplo, azetidinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, pirazolidinilo, piperazinilo, etc;
-grupos condensados, insaturados, heterociclicos com 7 a 12 membros, contendo 1 a 5 átomos de azoto, por exemplo, indolilo, isoindolilo, indolizinilo, benzimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo, indazolilo, benzotriazolilo, tetrazolopiridilo, tetrazolopiridazinilo, (por exemplo, tetrazolo[1,5-bJpiridazinilo, etc.), di-hidrotriazolopiridazinilo, etc.;
-grupos heteromonocíclicos com 3 a 8 membros, de preferência penta ou hexagonal com 1 ou 2 átomos de oxigénio e um a três átomos de azoto, por exemplo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, (por exemplo, 1,2,4-oxadiazolilo,
1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo , etc.), etc.;
-grupos heteromonocíclicos saturados com 3 a 8 membros, de preferência penta ou hexagonais com 1 a 2 átomos de oxigénio e 1 a 3 átomos de azoto, por exemplo morfolinilo; etc.;
-grupos heterocíclicos insaturados, condensados , com 7 a 12 membros, contendo 1 ou 2 átomos de oxigénio e 1 a 3 átomos de azoto, por exemplo, benzoxazolilo, t
- 43 benzoxidiazolilo, etc.;
-grupos heteromonocíclicos insaturados com 3 a 8 membros de preferência penta ou hexagonais com 1 a 2 átomos de enxofre e 1 a 3 átomos de azoto, por exemplo,
1.2-tiazolilo, triazolinilo, tiadiazolilo , tiazolilo por exemplo
1,2,4-tiadiazolilo, 1 ,3,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo,
1,2,3-tiadiazolilo , etc;
-grupos heteromonocíclicos saturados com 3 a 8 membros, de preferência penta ou hexagonais com 1 ou 8 átomos de enxofre e 1 a 3 átomos de azoto, por exemplo, tiadiazolilo, etc.;
-grupos heteromonocíclicos insaturados, com 3 a 8 membros de preferência penta ou hexagonais, contendo um átomo de enxofre, por exemplo, tienilo, etc.;
-grupos heterocíclicos insaturados, condensados , com 7 a 12 membros contendo 1 ou 2 átomos de enxofre e 1 a 3 átomos de azoto, como por exemplo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, etc. e outros;
em que os grupos heterocíclicos citados, podem conter, eventualmente, um ou mais, de preferência um ou dois substituinte(s), apropriados, tais como:
-hidroxi eventualmente protegido, por um grupo protector convencional do grupo hidroxi, tal como o grupo acilo, citado antes, tri-alquil(inferior)sililoxi (por exemplo t-butildimetilsililoxi, etc.), etc;
-halogéneo (por exemplo cloro, bromo, iodo ou fluor);
-alcoxi inferior de cadeia linear ou ranú ficada, um grupo alcoxi, tal como metoxi, etoxi, propoxi, /
ί
I
- 44 -f isopropoxi, butoxi, pentiloxi, hexiloxi, etc., com mais preferência alcoxi C^-C^ (por exemplo, metoxi, etc.);
-alquilo inferior, como citado antes, de de preferência alquilo (C-j-C^) (por exemplo, metilo, etc.); amino; nitro; ciano; e outros.
Também quando o grupo heterocíclico citado antes, apresenta no seu núcleo (grupo(s) imino, estes podem ser eventualmente substituídos apropriadamente com grupos tais como;
-alquilo inferior, como citado antes, (por exemplo, metilo, etilo, propilo, isobutilo, etc.);
-como se menciona em seguida, o grupo protector imino, de preferência alcanoil(inferior)oxicarbonilo (por exemplo, formilo, etc.), arenossulfonilo (por exem pio tosilo, etc.); e outros.
Exemplo preferido de heterociclo-alquilo inferior eventualmente substituído pode ser:
-alquilo inferior substituído por um grupo heteromonocíclico penta ou hexagonal insaturado com 1 a 4 átomos de azoto, tal como, piridil-alquilo inferior, imidazolil-alquilo inferior, etc.;
-alquilo inferior substituído por um grupo heterocíclico com 7 a 12 membros, contendo 1 a 5 átomos de azoto, tal como, indolil-alquilo inferior, etc.;
-alquil inferior tendo como substituinte um grupo heteromonocíclico insaturado penta- ou hexagonal contendo 1 a 2 átomos de enxofre e 1 a 3 átomos de azoto, tal como, tiazolil-alquilo inferior, etc; e outros,
« f
- 45 em que o grupo heterocíclico, citado antes, pode ter, eventualmente, como substituinte(s) apropriado um grupo tal como alquilo inferior (por exemplo, metilo, etilo, propilo, isobutilo, etc.), alcanoilo inferior (por exemplo formilo, etc.), arenossulfonilo (Cg-Ο^θ) (por exemplo tosilo, etc.), e outros.
Com mais preferência os exemplos:
-piridil-alquilo(inferior) [por exemplo, 2-(ou 3- ou 4-)piridilmetilo, etc.],
-imidazolil-alquilo(inferior) [por exemplo imidazol-1(ou 3)-il-metilo etc.],
-indolil-alquilo(inferior) [por exemplo indol-3-ilmetilo , etc. ],
-tiazolil-alquilo(inferior) [por exemplo, tiazol-3ilmetilo, etc.],
-N-arenossulfonilimidazolil alquilo(inferior) (por exemplo 1-tosilimidazol-3-ilmetilo, etc.),
-N-alcanoil(inferior)alquilo inferior (por exemplo N-formilindol-3-ilmetilo, etc.), e
-N-alquil(inferior)indolil-alquil(inferior) [por exemplo, N-metil (ou etil ou propil ou isobutil)indol-3-ilmetilo, etc.] representado por
R3 5 e
-piridil-alquilo(inferior) (por exemplo 2-piridilmetilo , etc.) ,
-imidazolil-alquilo(inferior) [por exemplo imidazol-1 (ou 3)-ilmetilo, etc.], e
-N-areno-sulfonil-imidazolil-alquilo inferior (por
Ζ // exemplo 1-tosil-imidazol-3-il-metilo, etc.) representado por R2, ainda mais preferido pode ser:
-indolil-alquilo inferior,
N-alcanoil(inferior)indolil-alquilo inferior e N-alquil(inferior)indolil-alquilo inferior, representado por Rg e piridil-alquilo inferior e imidazolil-alquilo inferior, representado por R2·
Grupos ar-alquilo inferior apropriados podem incluir ar-alquilo inferior (Cg-C^), tal como, fenil-alquilo inferior (por exemplo, benzilo, fenetilo, etc.), tolil-alquilo inferior, xilil-alquilo inferior, naftil-alquilo inferior (por exemplo naftilmetilo, etc.), e outros em que o ar-alquilo inferior pode conter, eventualmente, substituinte(s) apropriados, tais como os mencionados na descrição de grupos heterocíclicos-alquilo inferior eventualmente substituídos como citado antes.
Exemplos preferidos de grupos ar-alquilo inferior eventualmente substituídos são ar-alquilo inferior, fenil-alquilo inferior e naftil-alquilo inferior, sendo mais preferido benzilo e naftilo quando representado por R2 e benzilo quando representado por Rg.
Grupo alquil(inferior)imino, significa um grupo imino substituído por um grupo alquilo como o seguin te alquilo inferior em que o exemplo mais preferido pode ser metil-imino.
Grupo ciclo-alquil(inferior)-alquilo inferior refere alquilo inferior tendo como substituinte um ** ι ./ grupo ciclo-alquilo (C^-Cyjinferior, tal como, clclopropilo , ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, cielo-heptilo, e outros em que o exemplo mais preferido é um ciclo-alquilo (c4c6^iní’erior θ θ de maior preferência é o ciclo-hexilmetilo.
Alquilo inferior eventualmente substituído apropriado, pode incluir alquilo inferior (como por exemplo, metilo, etilo, isopropilo, butilo, isobutilo, etc.) que-Ιέ apropriadamente substituído com grupo(s) tais como heteroeíclico eventualmente substituído como referido em seguida (por exemplo, piridilo, tiazolilo, imidazolilo, N-tosilimidazolilo, etc.); arilo (Ο^-Ο^θ), como se refere em seguida (por exemplo, fenilo, naftilo, etc.); amino, amino protegido como mencionado em seguida (por exemplo, benziloxi-cabonilamino, ete.); carboxi, carboxi protegido como referido em seguida (por exemplo, benziloxicarbonilo, etc.);e outros.
Exemplo preferido de alquilo inferior eventualmente substituído , como definido, pode ser:
-alquilo inferior (por exemplo isopropilo, isobutilo , ete.) ,
-piridil-alquilo inferior [por exemplo 2-(ou 3- ou
4-)piridilmetilo 2-(2-piridil)etilo, etc.],
-tiazolil-alquilo inferior [por exemplo 3-tiazolilmetilo, eto.],
-imidazolil-alquilo inferior [por exemplo 2-(ou 3-)imidazolilmetilo, etc.],
-N-imidazolil-N-protegido-alquilo inferior tal como '-·· . .«*·
- 48 N-(arenossulfonil)imidazolil qlquilo(inferior) [por exemplo,
N-tosil-2-(ou 3-)imidazolilmetílico, etc.],
-ar (Cg-C^0)-alquilo(inferior) tal como fenil-al qil(inferior) (por exemplo benzilo, naftilmeti tilo, etc.),
-amino-alquilo inferior) (por exemplo 4-aminobutilo, etc.) ,
-amino-alquilo inferior protegido tal como ar(C^-C^g)alcoxi inferior [por exemplo, 4-(benziloxicarbonilamino)butilo, etc.],
-carboxi-alquilo inferior (por exemplo, carboximetilo , 2-carboxietilo, etc.),
-carboxi-alquilo inferior protegido tal como arCg-C^θ-alcoxi inferior carbonilo-alquilo inferior (por exemplo, benziloxicarbonilmetilo, 2-benziloxicarboniletilo, a;: etc.), e outros.
exemplo de maior preferência do alquil inferior eventualmente substituído definido como tal pode ser:
-isopropilo, isobutilo,
-3-tiazolilmetilo, 2-(ou 3-)imidazolilmetilo,
2-(ou 3- ou 4-)piridilmetilo, 2-(2-piridil)etilo
-N-tosil-2(ou 3-)imidazolilmetilo,
-benzilo, naftilmetilo,
-4-aminobutil, 4-(benziloxicarbonilamino)butilo, -carboximetilo, 2-carboxietilo, -benziloxicarbonilmetilo e 2-benziloxicarbonil- 49 etilo, representado pelo símbolo R^; e, representado por
-Rg, 2-piridilmetilo e 2-(2-piridil)etilo.
Grupo heterocíclico eventualmente substi_ tuíco, apropriado, pode incluir o radical heterocíclico como referido anteriormente, tal como, pirrolilo, pirrolinilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo e seus N-óxidos, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, triazolilo (por exemplo, 4-H-1,2,4-triazolilo, 1H-1,2,3-triazolilo, 2H-1,2,3-triazoli_ lo, etc.), di-hidrotriazinilo (por exemplo, 4,5-di-hidro-1 ,2,4-triazinilo,
2,5-di-hidro-1,2,4-triazinilo, etc.) ,tiazolilo , ,2-tiazolilo , tiazolinilo', tiadiazolilo (por exemplo, ,2,4-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo,
1,2,3-tiadiazolilo) e idênticos, em que o grupo heterocíclico é eventualmente substituído com os substituintes aqui referidos , tal como o grupo protector-imino (por exemplo, areno-sulfonilo, etc.).
Grupo arilo pode incluir arilo (Cg-C^) tal como fenilo, tolilo, xililo, cumenilo, naftilo e similares em que, como exemplo mais preferido, pode citar-se fenilo e naftilo.
Grupos amino ou imino podem ser protegidos por grupos protectores em que se inclui o grupo acilo, como citado antes e que o exemplo de maior preferência pode ser ar(Cg-C10)alcoxi(inferior)-carbonilo e areno(Cg-C^Q)-sulfonilo, sendo ainda mais preferido benziloxicarbonilo.
Grupos heterocíclico-alquil(inferior) com
-50 -/ ;r portando o grupo imino e, eventualmente, substituinte(s) apropriados, significa os grupos heterocíclicos-alquil(inferior) eventualmente substituído, citados antes, em que o núcleo heterociclíco contém um grupo imino -(NH-), tal como indolil-alquilo(inferior), imidazolil-alquilo(inferior) e semelhantes.
Grupos heterocíclicos-alquilo(inferior) contendo um grupo imino protegido e, eventualmente, substituinte(s) apropriados são os que contêm o grupo imino protegido por grupos protectores-imino convencionais, como referido em seguida.
Acilo-substituído por um grupo amino pro tegido refere-se a um grupo acilo, como descrito anteriormente, que contém, como substituinte um grupo amino-protegido, como citado antes.
Grupo imino protector apropriado, pode incluir os grupos convencionalmente aplicados na química dos péptidos, tais como o indicado para grupos proteotores-amino, nos grupos amino-protegidos.
Os grupos preferidos de cada definição podem ser como o seguinte:
R^ representa um grupo acilo, tal como carbamoilo ou carboxílico orgânico, carbónico orgânico, sulfónico orgânico ou acil-carbâmieo orgânico, por exemplo: alcanoilo inferior (por exemplo, acetilo, propionilo,
3,3-dimetil-butirilo, pivaloilo , 4-metilpentanoílo, etc.) , amino-alcanoilo inferior (por exemplo 2-1mino-3-metilpentanoílo, etc.);
ϊ « r amino-protegido alcanoil inferior, por exemplo, acilamino-alcanoilo inferior tal como alcoxi inferior aminoalcanoilo inferior (por exemplo 2-terc-butoxicarbonilamino-3-metilpentanoilo, etc.), cicloalquil (C3~Cy)ureído alcanoilo inferior (por exemplo
2- (3-ciclo-hexilureído)-3-metil-pentanoilo, etc.);
alcoxi inferior carbonilo (por exemplo terc-butoxicarbonilo , etc .);
cicloalquil(C3-C^)alquil alcanoilo inferior (por exemplo, ciclo-hexilacetilo, etc.);
cicloalquil(C3-Cy)-carbonilo (por exemplo ciclo-hexilcarbonilo, etc.);
cicloalquil(C3-CY)oxicarbonilo (por exemplo ciclo-hexiloxlcarbonilo, etc.);
aroilo tal como aroilo Cg-Ο^θ (por exemplo, benzoilo,
1- ou 2-naftoilo, etc.);
ar-alcanoilo inferior tal como ar(Cg-C^^íalcanoilo inferior (por exemplo fenilacetilo 1- ou 2-naftilacetilo,
3- fenilpropionilo, etc.);
amino-substituído ar-alcanoilo inferior, por exemplo, amino-substituído ar( Cg-C^ ^alcanoilo inferior tal como amino-substituído fenil-alcanoilo inferior (por exemplo,
2- amino-2-fenilacetilo, etc.);
amino-protegido-ar(substituído)alcanoilo inferior, por exemplo, acilamino-ar(Cg-C^Q)substituído-alcanoilo
inferior, tal como, alcoxicarbonilamino-fenil-substituído-alcanoilo inferior (por exemplo, 2-(4-terc.-butoxicarbonilamino-fenil)acetilo, 2,terc.-butoxicarbonilamino-2-fenilacetilo, etc.);
halogeno-ar-alcanoilo(inferior), por exemplo, halogeno-ar(Cg-C^g)-alcanoilo inferior, tal como, fenil-alcanoilo(inferior) (por exemplo, (2-clorofenil)acetilo,etc.);
ar-alcanoilo inferior, por exemplo, ar(Cg-C^0)alcanoilo inferior, tal como fenil-alcanoilo inferior cinamoilo, etc.);
arilglioxiloilo tal como aril(Cg-C^θ)glioxiloilo (por exemplo, fenilglioxiloilo, etc.);
ar-alquil(inferior)glioxiloilo, tal como o ar-(Cg-C o)alquil(inferior)glioxiloilo, por exemplo, benzilglioxilo, etc.);
piridilcarbonilo (por exemplo 2- ou 3- ou 4-piridilcarbonilo, etc.);
tetra-hidropiridilcarbonilo (por exemplo 1,2,3,6tetra-hidropiridin-ilcarbonilo, etc.);
tetra-hidroquinolilcarbonilo (por exemplo, 1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-1-ilcarbonilo, etc.);
tetra-hidroisoquinolilcarbonilo (por exemplo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolin-2-ilcarbonilo, etc.);
morfolinilcarbonilo (por exemplo, morfolinocarbonilo,
- 53 - Ζ /
tiomorfolinilcarbonilo (por exemplo, tiomorfolinocarbonilo , etc.);
indolilcarbonilo (por exemplo 2-indolilcarbonil), etc.);
piperazinilcarbonilo comportando, como 1 a 3 substituintes um grupo escolhido entre oxo e alquilo inferior, por exemplo 4-metil-2-(1-metilpropil)-3-oxipiperazin-1-ilcarbonilo, etc.);
piridil-alcanoilo inferior (por exemplo, 2- ou 3- ou
4-piridilacetilo, etc.);
morfoliniloarbonil-alcanoilo inferior (por exemplo
3-(morfolinocarbonil)propionilo , etc.);
ar-alquil(inferiorJsulfonilo, por exemplo, ar(Cg-C^Q)alquil(inferior)sulfonilo , tal como, fenil-alquil(inferior (por exemplo, benzilsulfonilo, etc.);
N- ou N,N-di-alquil(inferior ou superiorJcarbamoilo, tal como N- ou N,N-di-alquil(C^-C^Q)oarbamoilo, por exemplo, isopropilcarbamoilo, 2-metilbutilcarbamoilo, heptilcarbamoilo, dimetilcarbamoilo, dietilearbamoilo, dipropilcarbamoilo, di-isopropilcarbamoilo, dibutilcarbamoilo, di-isobutilcarbamoilo , etc.);
hidroxi-alquil(inferiorJcarbamoilo (por exemplo 1-hidroximetil-3-metilbutilcarbamoilo, etc.);
carboxi-alquil(inferior)carbamoilo (por exemplo, 1-carboxi-2-metilbutilcarbamoilo, etc.);
carboxi-protegido-alquiKinferiorJcarbamoilo (por exemplo,
ccarboxi esterificado-alquil(inferior)oarbamoilo, tal como, alcoxi(inferior)carbonil-alquil(inferior)carbamoilo (por exemplo, metoxicarbonil-2-metilbutilcarbamoilo, etc.);
carbamoil-alquil(inferior)carbamoilo (por exemplo 1-carbamoil-2-metilbutilcarbamoilo, etc.);
[N- ou N,N-di-alquil(inferior)carbamoil]alquil(inferior)carbamoilo (por exemplo, 1-isopropilcarbamoil-2-metilbutilcarbamoilo, dimetllcarbamollmetilcarbamoilo,
1- (dimetilcarbamoil)etilcarbamoilo,
2- (dimetilcarbamoil)etilcarbamoilo,
1-(dimetilcarbmaoil)-2-metilpropilcarbamoilo,
1-(dimetilcarbamoil)-2,2-dimetilpropilcarbamoilo,
1-(dimetilcarbamoil)-2-metilbutilcarbamoilo,
1-(dimetilcarbamoil)-3-metilbutilcarbamoilo,
1-(dietilcarbamoil)-2-metilbutilcarbamoilo, 1-(dimetilcarbamoil)pentilcarbamoilo, etc.);
N-alquil(inferior)-N-[hidroxi-alquil(inferior)]carbamoilo (por exemplo N-(2-hidroxietil)-N-metilcarbamoilo, etc.);
N-alquil(inferior)-N-[di-alquil(inferior)carbamoil-alquil(inferior)]carbamoilo (por exemplo, N-(1-dimetilcarbamoil- 2-metilbutil)-N-metilcarbamoilo,
N-(1-dimetilcarbamoil-3-metilbutil)-N-metilcarbamoilo, etc.);
alquileno(inferior ou superior)aminooarbonilo, tal como,
alquileno(C^-C^g)aminocarbonilo (por exemplo pirrolidin-1-ilcarbonilo, piperidin-1-ilcarbonilo, 3,5- ou
2,6-dimetllpiperidin-1-ilcarbonilo, hexa-hidro-1H-azepin-1-ilcarbonilo, octa-hidroazocin-1-ilcarbonilo, etc.);
di-alquil(inferior)oarbamoil-alquileno(inferior)aminooarbonilo (por exemplo, 2-(dimetilcarbamoil)pirrolidin-1-ilcarbonilo, 4-(dimetilcarbamoil)piperidin-1-ilcarbonilo, etc.);
N-alquil(inferior)alquil(C^-C^)carbamoilo (por exemplo, N-ciclo-hexil-N-metilcarbamoilo, etc.);
mono- ou di-ciclo(Cg-Cy)alquil-carbamoilo, (por exemplo, ciclo-hexilcarbamoilo, diciclo-hexilcarbamoilo, etc.);
hidroxi- ou di-alquil-inferior)carbamoilo- ou di-alquil(inferior)carbamoil-alquil(inferior)cicloalquil(C^-C^)-substituído -carbamoilo, (por exemplo,
4-hidroxiciclo-hexilcarbamoilo, 1- ou 4-(dimetilcarbmaoil)ciclo-hexilcarbamoilo, 1- ou 4-(dimetilcarbamoilmetil)ciclo-hexilcarbamoilo, etc.);
ciclo-alquil(C^-C^-alquil inferior-oarbamoilo (por exem pio, ciclo-hexilmetilcarbamoilo, etc.);
di-alquil(inferior)carbamoil-ciclo-alquil(C^-Cyjsubstituído-alquil(inferior)-carbamoilo (por exemplo [1-ciclo-hexil-1-(dimetilcarbamoil)metil]carbamoilo,etc.);
alquil(inferior)carbamoil-ar substituído-alquil(infeeí ϊ
- 56 rior)carbamoilo, tal como, di-alquil(inferior)carbamoil-fenil-substitu-ido-alquil-(inferior)carbamoilo (por exemplo, [1-fenil-1-(dimetilcarbamoil)metil]carbamoilo, etc.);
arilcarbamoilo de preferência aril(Cg-C10)carbamoilo, em que o grupo arilo comporta, eventualmente, um a três substituintes escolhidos entre átomos de halogéneo grupos alquilo inferior ou alcoxi inferior, (por exemplo, fenilcarbamoilo, 2- ou 3- ou
4-clorofenilcarbamoilo, 4-tolilcarbamoilo, 4-metoxifenilcarbamoilo, etc.);
piridilcarbamoilo (por exemplo 2-piridilcarbamoilo,
3-piridilcarbamoilo, etc.);
N-piperidilcarbamoilo-protegido, por exemplo, N-acilpiperidilcarbamoilo, tal como N-alcoxi(inferior)carbonil-piperidilcarbamoilo (por exemplo 1-etoxicarbonil piperidin-4-ilcarbonilo, etc.);
morfolinil-alquil(inferior)carbamoilo (por exemplo,
2-(morfolino)etilcarbamoilo, etc.);
alcanollo(inferior)carbazoilo (por exemplo, 3-isobutil carbazoilo, etc.);
alcileno(inferior)aminocarbonilo (por exemplo, piperidin-1-ilcarbamoilo, etc.);
N-ciclo-alquil(Cg-Cy)carbamoil-alquil(inferior)carbamoilo (por exemplo 1-ciclo-hexilcarbamoil-2-metilbutil
carbamoilo, etc.);
alquileno(inferior)-aminocarbonil-alquil(inferior)carbamoilo (por exemplo, 1-piperidin-1-ilcarbonil)-2-metilbutilcarbonilo, etc.);
piridil-alquil(inferior)carbamoilo (por exemplo 2-piridilmetilcarbamoilo, etc.); ou oxo-hexa-hidroazepinilcarbamoilo substituído (por exemplo 2-oxo-hexa-hidro-1H-azepin-3-ilcarbamoilo, etc.);
particularmente
N,N-di-alquil(inferior)carbamoilo, mono ou diciclo-alquil(C^-C^carbamoilo ,
N-alquil(inferior)-N-ciclo-alquil(C^-C^)carbamoilo;
N-alquil(inferior)-N-[di-alquil(inferior)carbamoil-alquil(inferior)Jcarbamoilo;
aril(Cg-C1g)carbamoilo;
alquileno(inferior ou superior)-aminocarbonilo, tal como alquileno(C^-C^0)-aminocarbonilo ou
N-alquil(inferior)-N-[hidroxi-alquil(inferior)carbamoilo;
Rg representa um grupo alquilo inferior (por exemplo, butilo, isobutilo, 1-metilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, etc.);
particularmente, isobutilo;
R^ representa um grupo indolil-alquilo inferior (por exemplo 37
-indolilmetilo, etc.);
N-alquil(inferior)-indolil-alquilo inferior (por exemplo 1-metil-3-indolilmetilo, 1-etil-3-indolilmetilo, 1-propil-3-indolilmetilo, 1-isobutil-3-indolilmetilo, etc.);
N-acilindolil-alquilo(inferior), tal como N-alcanoil-(inferior)-indolil-alquilo(inferior) (por exemplo, 1-formil-3-indolilmetilo, etc.); ou ar-alquilo(inferior) , tal como ar-alquilo(Cg-C^^-inferior (por exemplo, benzilo, 1- ou 2-naftilmetilo, etc.);
particularmente,
N-alquil(inferior)indolil-alquilo inferior, tal como 1-metil-3-indolilmetilo,
Rjj representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior (por exemplo, isopropilo, isobutilo, etc.);
amino-alquil(inferior) (por exemplo, 4-aminobutilo,etc.);
amino protegido-alquilo inferior, por exemplo acrilamino-alquil(inferior), tal como mono- ou di ou trifenil-alcoxi(inferior)carbonilamino-alquil(inferior) (por exemplo, 4-benziloxicarbonilaminobutilo, etc.);
carboxidalquil(inferior) (por exemplo, carboximetilo, 2-carboxietilo, etc.);
carboxi-protegido alquilo inferior, por exemplo, carboxi- 59 - /
.....
esterificado-alquilo inferior, tal como, mono-, di- ou tri-fenll-alcoxi(inferior)-carbonil-alquilo inferior (por exemplo, benziloxicarbonilmetilo, 2-benziloxicarboniletilo, etc.);
ar-alquilo inferior, tal como ar(C^-C^θ)alquilo inferior (por exemplo, 1- ou 2-naftilo, etc.);
piridil-alquilo inferior (por exemplo 2- ou 3- ou
4-piridilmetilo, etc.);
imidazolil-alquilo inferior (por exemplo 1H-4-imidazolilmetilo, etc.); ou tiazolil-alquilo(inferior) (por exemplo 4-tiazolilmetilo , etc.);
particularmente, ar(Cg-C^g)alquilo inferior tal como, benzilo; ou piridil-alquilo inferior, tal como, 2-piridilmetilo;
R^ representa um grupo carboxi;
carboxi esterificado, ta21 como:
alcoxi(inferior)carbonilo (por exemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, etc.), alcoxi(inferior)carbonilo, tal como, mono ou di ou trifenil-alcoxi(inferior)carbonilo (por exemplo, benzlloxicarbonilo, etc.), aroli-alcoxi(inferior)carbonilo, tal como, benzoil60 -alcoxi(inferior)carbonilo (por exemplo, fenacilo, etc.);
carboxi amidado, tal comot carbamoilo,
N- ou N,N-di-alquil(inferior)carbamoilo (por exemplo, metilcarbamoilo, etiloarbamoilo, propilcarbamoilo, isopropilcarbamoilo, butilcarbamoilo,
Ν,Ν-dimetilcarbamoilo, N,N-dietilcarbamoilo, etc.), alquil(inferior)carbamoilo, comportando um ou dois substituintes escolhidos entre carboxi ou carboxi protegido, de preferência, carboxi esterificado, ainda com maior preferência, alcoxi(inferior)carbonilo, mono ou di ou tri-fenil-alcoxi(inferior)carbonilo, ou benzoil-alcoxi-(inferior) carbonilo (por exemplo carboximetilcarbamoilo, 1- ou 2-carboxietiloarbamoilo, 4-carboxibutií carbamoilo, 5-carboxipentilcarbamoilo, 1-carboxi-2-metilpropiloarbamoilo, 1-carboxi-3-metilbutilcarbamoilo, 1,2-dicarboxietilcarbamoilo, benziloxicarbonilmetilcarbamoilo, 2-benziloxicarboniletilcarbamoilo,
1- ou 2-fenaciloxicarboniletilcarbamoilo, 4-fenaciloxicarbonilmetilcarbamoilo, 5-fenaciloxicarbonilpentilcarbamoilo , 1-metoxicarbonil-2-metilpropilcarbamoilo , 1-metoxicarbonil-3-metilbutilcarbamoilo, 1,2-bis-(meto_ toxicarbonil)etilcarbamoilo, etc.) ,
N-alquil(inferior)-N-[carboxi, eventualmente, protegido (de preferência carboxi esterificado, com maior preferência alcoxi(inferior)carbonil)alquil(inferior)carbamoilo, (por exemplo, N-metil-N-(carboximetil)carbamoilo,
N-metil-N-(metoxicarbonilmetil)carbamoilo, etc.), ar-alquil(inferior)carbamoilo, por exemplo, ar(Cg-C^)alquil(inferior)carbamoilo, tal como fenil-alquil(inferior)carbamoilo (por exemplo, benzilcarbamoilo, etc.);
carboxi eventualmente protegido (de preferência, carboxi esterificado)-ar substituído-alquil(inferior)carbamoilo, tal como carboxi ou alcoxi(inferior)carbonil-fenil substituído-alquiKinferior)carbamoilo (por exemplo, 1-carboxi-2-feniletilcarbamoilo,
1-etoxicarbonil-2-feniletilcarbamoilo, etc.) , ciclo-alquil(C^-C^)carbamoilo (por exemplo ciclo-hexilcarbamoilo, etc.),
N-Ecarboxi eventualmente protegido-ciclo-alquil(C^-C?)substituído-alquil(inferior)Jcarbamoilo, (por exemplo,carboxi- ciclo-alquilC^-Cyj-alquilíinferior)jcarbamoilo, (por exemplo, 4-carboxiciclo-hexilmetilcarbamoilo, etc.), [carboxi-esterificado-ciclo-alquil(C^-Cyjsubstituído-alquil(inferior)]-carbamoilo, tal como, alcoxi(inferior)car bonil-ciclo-alquil(C^-C^jalquilo inferiorcarbamoilo (por exemplo 4-(etoxicarbonil)-ciclo-hexilmetilcarbamoilo,etc.);
acilcarbamoilo tal como, alquil(inferior)sulfonilcarbamoilo (por exemplo, metilsulfonilcarbamoilo, etc.), arilsulfonilcarbamoilo, por exemplo aril(Cg-C^0)sulfonilcarbamoilo (por exemplo fenilsulfonilcarbamoilo, etc.), carboxi eventualmente protegido (de preferência, esterifi
cado)-piridil-substituído-alquil(inferior)carbamoilo, tal como, carboxi ou alcoxi(inferior)carbonil-piridil substituído-alquil(inferior)carbamoilo (por exemplo 1-carboxi-2-(2-piridil)etilcarbamoilo,
1- etoxicarbonil-2-(2-piridil)etilcarbamoilo, etc.) alquileno(inferior)-aminocarbonilo (por exemplo pirrolidin- 1 -il-carbonilo , piperidin-1-ilcarbonilo, etc.), alquileno(inferior)amino carbonilo comportando como substituinte um grupo carboxi eventualmente protegido, de preferência carboxi esterificado, com maior preferência alcoxi(inferior)carbonilo (por exemplo, 2-carboxipirrolidin-1-ilcarbonilo,
2- metoxicarbonilpirrolidin-1-ilcarbonilo, etc.) , [alquileno(inferior)amino-alquil(inferior)Jcarbamoilo com um ou dois substituintes escolhidos entre earboxi, carboxi protegido (de preferência carboxi esterificado,com maior prefe rência alcoxi(inferior)carbonil) e carbamoilo (por exemplo , 2-(2-carboxi-5-oxopirrolidin-1-il)etilcarbamoilo,
2-(2-etoxicarbonil-5-oxo-pirrolidin-1-il)etilcarbamoilo, 2-(2-carbamoil-5-oxo-pirrolidin-1-il)etilcarbamoilo,etc.), morfolinocarbonilo, morfolinilcarbamoilo(por exemplo, morfolinocarbamoilo, etc.), piridilcarbamoilo (por exemplo, 2-piridilcarbamoilo,eto.), tiazolilcarbamoilo (por exemplo 2-tiazolilcarbamoilo,etc),
' ·*»' -,.— alquiKinferior)tiadiazolilcarbamoilo tal como
5-alquil(inferior)-1,3,4-tiadiazolilcarbamoilo (por exem pio, 5-metil-1,3,4-tiadiazolilcarbamoilo, etc.), benzotiazolilcarbamoilo (por exemplo 2-benzotiazolilcarbamoilo, etc.), morfolinil-alquil(inferior)carbamoilo (por exemplo 2-morfolinoetiloarbamoilo, ete.), piridil-alquil(inferior)carbonilo (por exemplo 2-piridilmetilcarbonilo, etc.), carbazoilo, di-alquil(inferior)earbazoilo (por exemplo, 3,3-dimetilcarbazoilo, etc.);
carboxi-alquil(inferior) (por exemplo, earboximetilo,
2- carboxietilo, 3-carboxipropilo, 4-carboxibutilo, etc.) , ou carboxi protegido alquil(inferior), por exemplo, carboxi esterificado alquiKinferior) tal como alcoxi(inferior) alquil(inferior)carbonilo (por exemplo, metoxiearbonilmetilo, 2-metoxiearboniletilo,
3- metoxicarbonilpropilo, 4-metoxicarbonilbutilo, etc.), aroil-alcoxi(inferior)carbonil-alquil(inferior) (por exemplo, fenaciloxicarbonilmetilo,
2- fenaciloxicarboniletilo,
3- fenaciloxiearbonilpropilo,
4- fenaciloxicarbonilpropilo, ete.);
particularmente, carboxi, alcoxi-inferior-carbonilo; ou carbamoilo;
N- ou N,N-di-alquil(inferior)carbamoilo;
Εθ representa hidrogénio; ou piridil-alquil(inferior), (por exemplo, 2-piridilmetilo, 2-(2-piridil)-etilo, etc.);
em particular hidrogénio;
Ry representa um átomo de hidrogénio; ou um grupo alquilo inferior (por exemplo, metilo, etc.);
em especial, um átomo de hidrogénio; e
A representa um grupo alquileno inferior (por exemplo, metileno, etc. );
-0-; -NH-; ou alquilimino (por exemplo metilimino, etc.);
particularmente, metileno ou -NH-.
Os processos para a preparação dos presentes compostos de fórmula geral (I) são explicados pormenorizadamente em seguida.
Os presentes compostos de fórmula geral (I) ou os seus sais podem preparar-se fazendo-se reagir compostos de fórmula geral (II) ou os seus derivados reactivos no grupo carboxi, ou um seu sal, com um composto de fórmula geral (III) ou com um seu derivado reactivo no grupo amino ou com um seu sal.
Os derivados reactivos apropriados no grupo amino dos compostos de fórmula geral (III9 podem incluir um grupo imino de tipo base de Schiff ou um seu isómero de tipo enamina tautomérica formado pela reacção de um composto de fórmula geral (III) com um composto contendo um grupo carboni lo como um aldeído ou uma cetona ou outro; um derivado sili_ lo formado pela reacção de um composto de fórmula geral (III) com um composto sililo tal como bis-(trimetilsililo)-acetami_ da, mono-(trimetilsilil)-acetamida, bis-(trimetilsilil)-ureia ou idêntico; um derivado formado pela reacção de um composto de fórmula geral (III) com o tricloreto fosforoso ou com o fosgénio ou idêntico.
Sais apropriados dos compostos de fórmula geral (III) e de seus derivados reactivos podem referir-se como os sais de adição de ácido exemplificados para os compostos de fórmula geral (I).
Derivado reactivo apropriado no grupo carboxi do composto de fórmula geral (II) pode incluir um halogeneto ácido, um anidrido de ácido, uma amida activada, um éster activado e idênticos.
Exemplos apropriados de derivados reactivos podem ser um cloreto ácido; uma azida de ácido; um anidrido de ácido misto com um ácido tal como o ácido fosfórico substituído (por exemplo ácido dialquilfosfórico, ácido fenilζ i
- 66 fosfórico, ácido difenilfosfórico, ácido dibenzilfosfórico, ácido fosfórico halogenado, etc.), ácido dialquil-fosfórico, ácido sulforoso, ácido tiossulfúrico, ácido sulfúrico, ácido sulfónico, por exemplo ácido metanossulfónico, etc., ácido carboxílico alifático (por exemplo ácido metanossulfónico, etc.), ácido carboxílico alifático (por exemplo, ácido acético, ácido propiónico, ácido cutírico, ácido isobutírico, ácido piválico , ácido pentanóico , ácido isopentanóico , áci_ do 2-etilbutírico, ácido tricloroacético, etc.), ou um ácido carboxílico aromático (por exemplo ácido benzóico); um anidrido de ácido simétrico; uma amida activada com imidazol, imidazol 4-substituído, dimetilpirrazolo, tiazolo ou tetrazol; ou um éster activado (por exemplo éster oianometílico, éster metoximetílico, éster dimetiliminometil+
-[(CHg)2N=CH-], éster vinílico, éster propargílico, éster p-nitrofenílico, éster 2,4-dinitrofenílico, éster tricloro fenílico, éster pentaclorofenílico, éster mesilfenílieo, éster fenilazofenílico, tioéster fenílico, tioéster p-nitrofenílico, tioéster p-cresílico, tioéster carboximetílico, éster piranílico, éster piridílico, éster piperidílico, tio éster 8-quinolílico), ou um éster com um composto N-hidroxi (por exemplo Ν,Ν-dimetil-hidroxilamina, 1-hidroxi-2-(1H)-piridona, N-hidroxi-succinamida, N-hidroxiftalimida, 1-hidroxi-lH-benzotriazol, etc.), e outros. Estes derivados reactivos podem ser eventualmente escolhidos entre os compostos de acordo com o tipo de composto de fórmula geral (II) a utilizar.
Sais apropriados dos compostos de fórmula ge- 67 ral (II) e seus derivados reactivos podem ser um sal com uma base tal como um sal de metal alcalino (por exemplo sal de sóio, sal de potássio, etc.), um sal de um metal alcalinoterroso (por exemplo sal de cálcio, sal de magnésio, etc.), um sal de amónio, um sal de uma base orgânica (por exemplo sal de trimetilamina, sal de piridina, sal de picolina, sal de dieiclo-hexilamina, sal de N,N’-dibenziletilenodiamlna, etc.), ou outros.
A reacção realiza-se geralmente num solvente convencional tal como a água, álcool, por exemplo, metanol, etanol, etc., acetona, dioxano, aoetonitrilo, clorofórmio, cloreto de metlleno, cloreto de etileno, tetra-hidrofurano, acetato de etilo, Ν,Ν-dimetilformamida, piridina ou qualquer outro solvente orgânico que não prejudique a reacção. Estes solventes convencionais podem ser também utilizados numa mistura com água.
Nesta reacção, quando o composto de fórmula geral (II) é utilizado sob a forma de ácido livre ou sob a for ma de um sal, realiza-se de preferência na presença de um agen te de condensação convencional tal como N,N’-dioiclo-hexilcarbodiimida; N-ciclo-hexil-N'-morfolinoetilcarbodiimida; N-ciclo-hexil-N'-(4-dietilaminociclo-hexil)-carbodiimida; Ν,Ν’-dietilcarbodiimida; Ν,N’-diisopropilcarbodiimida; N-etil-N’ (3-dimetilaminopropil)-carbodiimida;
N,N’-carbonilbis-(2-metilimidazol); pentametilenocetona-N-ciclo-hexilimina; difenilcetona-N-cielo-hexilimina; etoxiacetileno; 1-alcoxi-1-cloroetileno; trialquilfosfito; polifosfato de etilo; polifosfato de isopropilo; oxiclo-
- 68 reto fosforoso (cloreto de. fosforilo); tricloreto fosforoso, cloreto de tionilo; cloreto de oxalilo; halogenoformato de alquilo inferior (por exemplo cloroformato de etilo, cloroformato de isopropilo, etc.); trifenilfosfina; sal de 2-etil-7-hidroxibenzisoxazolio; hidróxido de 2-etil-5-(m-sulfofenil)-isoxa zolio; sal intramolecular; N-hldroxibenzotriazol; 1-(p-clorobenzenosulfoniloxi)-6-cloro-1H-benzotriazol, designado por reagente de Vilsmeier preparado pela reacção de N,N-dimetilformamida com cloreto de tionilo, fosgénio, cloroformato de triclorometilo, oxicloreto fosforoso, etc., ou idênticos.
A reacção pode realizar-se ainda na presença de umabase inorgânica ou de uma base orgânica tal como um hidrogenocarbonato de metal alcalino, trialquil(inferior)-amina, piridina, N-alquil(inferior)-morfolina, N,N-dialquil-(inferior)-benzilamina, etc.
A temperatura da reacção não é crítica e realiza-se usualmente sob arrefecimento até aquecimento.
Processo 2
Os processos da presente invenção de fórmula geral (I-b) ou um seu sal podem preparar-se fazendo reagir um composto de fórmula geral (I-a) ou um seu derivado reactivo no grupo amino, ou um seu sal com um composto de fórmula geral (IV) ou um seu derivado reactivo no grupo carboxi ou com um seu sal.
Sais apropriados dos compostos de fórmula geral (I-a) e de um seu derivado reactivo podem refe- 69 rir-se aos exemplificados para os compostos de fórmula geral (III).
Os sais apropriados dos compostos de fórmula geral (IV) ou os seus derivados reactivos podem referir-se aos exemplificados para os compostos de fórmu],a geral (II).
Sais -apropriados cos compostos de fór mula geral (I-b) podem ser referidos aos exemplificados para cs compostos de fórmula geral (I).
No caso de c grupo acilo representado pelo símbolo ser derivado de ácidos carbâmicos, gs compostos iniciais de fórmula geral (IV) são utilizados de um modo geral sob a forma de isocianatos.
Esta reacção pode realizar-se de maeira substancialmente idêntica ao Processo 1 e, portanto, o modo reaccional e as condições reaccionais (por exemplo derivados reactivos, solventes, temperatura da reacção, etc.) desta reacção são os referidos para os explicados no Processo 1.
Processo 3
Os compostos da presente invenção de fórmula geral (I) ou um seu sal podem preparar-se fazendo-se reagir um composto de fórmula (V) ou um seu derivado reactivo no grupo carboxi, ou um seu sal, com um composto de fórmula geral (VI) ou com um seu derivado reactivo no grupo amino ou com um seu sal.
Sais apropriados dos compostos de fórmula geral (V) e seus derivados reactivos podem referir-se aos exemplificados para os compostos de fórmula geral (II).
Sais apropriados dos compostos de fórmula geral (VI) e seus derivados reactivos podem referir-se aos exemplificados para os compostos de fórmulas gerais (I) e (III), respectivamente.
Esta reacção pode realizar-se de um modo substancialmente idêntico ao descrito no processo 1 e, portanto, o modo reaccional e as condições reaccionais (por exemplo derivados reactivos, solventes, temperatura da reac_ ção, etc.), desta reacção são os referidos para os exmplicados no Processo 1.
Processo 4
Os compostos da presente invenção de fórmula geral (I-d) ou um seu sal podem preparar-se submeten do-se um composto de fórmula geral (I-c) ou um seu sal através de uma reacção de remoção do grupo protector do grupo car boxi representado no símbolo R ”.
Sais apropriados dos compostos de fórmulas gerais (I-c) e (I-d) podem referir-se aos exemplificados para os compostos de fórmula geral (I).
Esta reacção realiza-se de acordo com o método convencional tal como a solvólise, incluindo hidrólise, redução ou idêntico.
Realiza-se de preferência a solvólise na presença de uma base ou de um ácido, incluindo o ácido de Lewis.
Base apropriada pode incluir uma base /
f <
inorgânica ou uma base orgânica tal como uma base de um metal alcalino, por exemplo de sódio, potássio, etc., uma base de metal alcalinoterroso, por exemplo, magnésio, cálcio, etc., um seu hidróxido, carbonato ou hidrogeno carbonato, hidrazina, trialquilamina, (por exemplo trimetilamina, trietilamina, etc.), picolina, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno, 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano, 1,8-diazabiciclo-[5.4.o[undec-7-eno, ou idêntico.
Ácidos apropriados podem incluir um ácido orgânico (por exemplo ácido fumárico, ácido acético, ácido propiónico, ácido tricloroacético, ácido trifluoroacético, etc.), um ácido inorgânico (por exemplo ácido clorí drico aquoso, ácido bromídrico aquoso, ácido sulfúrico aquo so, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido fluorídrico, etc.).
A reacção de remoção que utiliza um ácido de Lewis tal como o ácido tri-halogenoacético (por exemplo ácido tricloroacético, ácido trifluoroacético, etc.), ou outro, realiza-se de preferência na presença de agentes que captam catião (por exemplo anisol, fenol), etc.).
A reacção (por exemplo, metanol, etanol, etc.), cloreto de metileno, clorofórmio, tetraclore to de carbono, tetra-hidrofurano, Ν,Ν-dimetilformamida, uma sua mistura ou qualquer outro solvente que não prejudique a reacção. Pode usar-se ainda uma base líquida ou um ácido líquido como solvente. A temperatura da reacção não é crítica e de um modo geral realiza-se sob arrefecimento ou aquecimento .
r
- 72 0 método de redução aplicado para a reacção de remoção pode incluir redução química ou a redução catalítica.
Os agentes de redução apropriada a uii lizar na redução química são uma associação de metal (por exemplo estanho, zinco, ferro, etc.) ou um composto metálico (por exemplo cloreto de crómio, acetato de crómio, ace tato de crómio, etc.) e um ácido orgânico ou inorgânico (por exemplo ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, áci^ do fluoroacético, ácido p-toluenossulfónico, ácido clorídrico, ácido bromídrico, etc.).
Agentes catalisadores apropriados a utj^ lizar na redução catalítica são os convencionais como por exemplo os catalisadores de platina (por exemplo prata de platina , esponja de platina, negro de platina, platina coloidal, óxido de platina, fio de platina, etc.), catalisador de paládio (por exemplo paládio esponjoso, negro de paládio, óxido de paládio, paládio sobre carvão, paládio coiloidal, paládio sobre sulfato de bário, paládio sobre carbonato de bário, etc.), catalisador de níquel (por exemplo níquel reduzido, dióxido de níquel, níquel de Raney, etc.), catalisador de cobalto (por exemplo cobalto reduzido, cobalto de Raney, etc.), catalisador de ferro (por exemplo ferro reduzido, ferro de Raney, etc.), catalisador de cobre (por exemplo cobre reduzido, cobre de Raney, cobre de Ullman, etc.), e idênticos.
A redução realiza-se geralmente num solvente convencional que não prejudique a reacção tal como ϊ
agua, metanol, etanoi, propanol, N,N-dimetilformamida ou uma sua mistura.
Adicionalmente, quando se usam os ácidos mencionados anteriormente na redução química e estes são líquidos, podem também ser utilizados como solventes. Além disso, um solvente apropriado para se usar na redução catalítica pode ser um solvente anteriormente mencionado, ou outro solvente convencional tal como o éter dietílico, o dioxano, o tetra-hidrofurano, etc. ou uma sua mistura.
A temperatura reaccional desta redução não é crítica e a reacção realiza-se usualmente sob arrefeci^ mento até sob aquecimento.
Processo 5
Os compostos da presente ivenção de fórmula geral (I-f) ou um seu sal podem preparar-se submetendo-se o composto ou um seu sal a uma reacção de remoção do grupo de protecção imino- ou amino- no grupo representado por Rga’
Sais apropriados dos compostos de fórmula geral (I-e) e (I-f) podem ser referidos como aos exemplificados para os compostos de fórmula geral (I). Esta reacção de remoção pode realizar-se por um método convencional da química peptídica tal como a solvólise, redução e outros, cujos pormenores podem ser referidos aos descritos no Processo
4.
Processo 6
Os compostos da presente invenção de
fórmula geral (I-b) ou os seus sais podem preparar-se submetendo-se o composto de fórmula geral (I-g) ou um seu sal a uma reacção de remoção do grupo de protecção amino- no grupo representado por
Sais apropriados dos compostos de fórmula geral (I-g) e (I-h) podem ser referidos aos exemplifica dos para os compostos de fórmula geral (I). Esta reacção de remoção pode realizar-se por um método convencional da química peptídica tal como a solvólise, redução e idênticos, cujos pormenores podem ser referidos aos descritos no Proces_ so 4.
Processo 7
Os compostos da presente invenção de fórmula geral (I-j) ou os seus sais podem preparar-se mediante reacção do composto de fórmula geral (I-i) ou de um seu derivado reactivo no grupo carboxi ou num seu sal com uma amina eventualmente substituída ou com um seu sal.
Sais apropriados dos compostos de fórmula geral (I-i) e seus derivados reactivos podem ser referidos aos exemplificados para os compostos de fórmula geral (II).
Sais apropriados dos compostos de fórmula geral (I-j) podem ser referidos aos exemplificados para os compostos de fórmula geral (I).
As aminas apropriadas eventualmente substituídas referem-se às aminas que podem formar os grupos carboxiamidase representados por Rg^” no composto resultante de fórula geral (I-j).
Esta reacção pode realizar-se substan cialmente do mesmo modo como descrito no Processo 1 e, portan to, a reacção e condições reaccionais (por exemplo derivados reactivos, solventes, temperatura reaccional, etc,), desta reacção são os referidos para os explicados no Processo 1.
Processo 8
Os compostos de fórmula (I-g) e os seus sais podem preparar-se por acilação do grupo amino representado pelo símbolo ”R^ b dos compostos de fórmula geral (I-h) ou de um seu sal.
Sais apropriados dos compostos de fórmula geral (I-g) e (I-h) podem ser os mesmos como referidos para os compostos de fórmula geral (I).
Os agentes de acilação apropriados uti lizados nesta reacção podem ser agentes de acilação convencionais susceptíveis de introduzir um grupo acilo, como men cionado anteriormente, tal como um ácido carboxilico, ácido carbónico, ácido sulfónico e seus derivados reactivos, por exemplo um halogeneto ácido, um anidrido de ácido, uma ami_ na activada, um éster activado e idênticos. Os exemplos preferidos destes derivados reactivos podem incluir um cloreto ácido, um brometo ácido, um anidrido ácido misto com um ácido tal como um ácido fosfónico substituído por exemplo, ácido dialquilfosfórico, ácido fenilfosfórico, ácido dimetilfosfórico, ácido dibenzilfosfórico, ácido fosfórico halogenado, etc.), ácidos dialquilfosforosos, ácido sulforoso, ácido tiossulfúrioo, ácido sulfúrico, carbonatos de alquilo (por exemplo carbonato de metilo, carbonato de eti- 76 lo, carbonato de propilo, etc.), ácidos carboxílicos alifáticos (por exemplo ácido piválico, ácido pentanóico, ácido isopentanóico, ácido 2-etilbutírico, ácido tricloroacétioo, etc.), anidridos de ácido aromáticos, aminas de áci^ do activadas com um composto heterociclico contendo uma função imino tal como imldazol, imidazol 4-substituído, dime tilpirazol, triazol e tetrazol, ésteres activados (por exemplo éster p-nitrofenílico, éster 2,4-dinitrofenílico, éster triclorofenílico, éster pentaclorofenílico, éster mesilfenílico, éster fenilazofenílico, tioéster fenílico, tioéster p-nitrofenílico, tioéster p-cresílico, tioéster carboximetílico, éster piridílico , éster piridinílico, tioéster 8-quinolínico ou um éster com N-hidróxido tal como Ν,Ν-dimetilhidroxilamina tal como N,N-dimetilhidroxilamina, 1-hidroxi-2-(1H)-piridona, N-hidroxisuccinimida N-hldroxiftalimida, 1-hidroxibenzotriazol, 1-hidroxi-6-clorobenzotriazol, etc.) e idênticos.
Pode realizar-se esta reacção na presença de uma base orgânica ou inorgânica tal como uma base de metal alcalino, por exemplo de lítio, de sódio, de potássio, etc., de um metal alcalinoterroso, por exemplo cálcio etc., de um hidreto de metal alcalino, por exemplo hidreto de sódio, etc., hidróxido de um metal alcalinoterroso, por exemplo hidreto de cálcio, etc., hidróxido de um metal alcalino, por exemplo hidróxido de sódio, hidróxido de potas_ sio, etc., carbonato de um metal alcalino, por exemplo carbonato de sódio, carbonato de potássio, etc., um hidro genocarbonato de metal alcalino, por exemplo hidrogeno- 7·7 carbonato de sódio, hidrogeno-carbonato de potássio, um al cóxido de um metal alcalino, por exemplo metóxido de sódio, etóxido de sódio, terc-butóxido de potássio, etc., ácido alcanóico de um metal alcalino, por exemplo acetato de sódio, etc., trialquilaminas, por exemplo trietilamina, compostos de piridina, por exemplo piridina, lutidina, picolina, 4-dimetilaminopiridina, etc., quinolina e idênticos .
No caso de se utilizar um agente de acila ção sob a forma livre ou de um seu sal, nesta reacção, esta realiza-se de preferência na presença de um agente de condensação tal como um composto de carbodiimida (por exemplo Ν,Ν’-diciclo-hexilcarbodiimida, N-ciclo-hexil-N’-(4-dietilaminociclo-hexil)-carbodiimida, N,N’-dietilcarbodiimida, Ν,Ν’-diisopropilcarbodiimida, etc.); um composto de cetinimina (por exemplo N,N’-carbonilbis-(2-metilimidazol), pentametilenoceteno-N-ciclo-hexilimina, difenilceteno-N-ciclo-hexilimina, etc.); uma olefina ou um éter acetilénico (por exemplo etoximetileno, ^-cloroviniletiléter); um éster de um ácido silfónico de um derivado N-hidroxibenzotriazol (por exemplo 1-(4-clorobenzenossulfoniloxi)-6-cloro-1H-benzotriazol, etc.); uma associação de trialquilfosfina ou trifenilfosfina e tetracloreto de carbono; um dissulforeto ou um diazenodicarboxilato (por exemplo diazenodicarboxilato de dietilo); um composto fos^ foroso (por exemplo polifosfato de etilo, polifosfato de isopropilo, cloreto de fosforilo, tricloreto dosforoso, etc.); cloreto de tionilo, cloreto de oxalilo, um sal de N-etilbenzisoxazolio, N-etil-5-fenilisoxazolio-3-sulfonato;
Ζ um reagente (referido ao designado com reagente de Vilsmeier) formadopela reacção de um composto amida tal como N,N-dialquil(inferior)-formamida (por exemplo dimetilformamida ,etc .) , N-metilformamida ou idêntico, com um composto halogenado tal como o cloreto de tionilo, cloreto de fo£ fonilo, fosgénio ou idêntico.
A reacção realiza-se habitualmente num solvente convencional que não prejudique a reacção tal como água, acetona, diclorometano, álcool etílico, álcool (por exemplo metanol, etanol, ete.), tetra-hidrofurano, piridna, N,N-dimetilformamida, etc., ou uma sua mistura.
A temperatura reaccional não é crítica e pode realizar-se a reacção desde arrefecimento até aquecimento .
Processo 9
Os compostos da presente invenção de fórmula geral (I-a) ou os seus sais podem preparar-se submetendo-se o composto de fórmula geral (I-b) ou um seu sal a uma reacção de remoção do grupo acilo do radical representado por R. .
c
Esta reacção de remoção pode realizar-se por um método convencional da química peptídica, tal como a solvólise, a redução e outros, cujos pormenores se podem referir aos descritos no Processo 4.
Processo 10
Os compostos da presente invenção de fórmula geral (1-1) ou os seus sais podem preparar-se submetendo-se o composto de fórmula geral (I-k) ou um seu sal a
- 79 · κ«Μ j- ~Ί>
.C uma recção de remoção no grupo representado por R^” do grupo protector carboxi.
Sais apropriados dos compostos de fórmulas gerais (I-k) e (1-1) podem referir-se aos exemplificados para os compostos de fórmula geral (I).
Esta reacção de rmeoção pode realizar-se por métodos convencionais da química peptídica, tal como a solvólise, a redução e outros idênticos, cujos pormenores se podem referir aos descritos no Processo 4.
Processo 11
Os compostos da presente invenção de fórmula geral (I-n) ou um seu sal podem preparar-se submetendo-se o composto de fórmula geral (I-m) ou um seu sal e uma reacção de remoção no grupo representado por ”RO ” do radi ja.
cal protector imino.
Sais apropriados dos compostos de fórmulas gerais (I-n) e (I-m) podem referir-se aos exemplificados para os compostos de fórmula geral (I).
Esta reacção de remoção pode realizar-se por métodos convencionais da química peptídica, tal como a solvólise, a redução e outros idênticos, cujos pormenores se podem referir aos descritos no Processo 4.
Processo 12
Os compostos da presente invenção de fórmula geral (I-p) ou os seus sais podem preparar-se submetendo-se o composto de fórmula geral (I-o) ou um seu sal a uma reacção de remoção no grupo representado pelo sím- 80 -
bolo R4a do radical de protecção amino ou imino.
Sais apropriados dos compostos de fórmulas gerais (I-o) e (I-p) podem referir-se aos exemplificados para os compostos de fórmula geral (I).
Esta reacção de remoção pode realizar-se por métodos convencionais da química peptídica, tal como a solvólise, a redução e outros idênticos, cujos pormenores se podem referir aos descritos no Processo 4.
Os compostos obtidos pelos processos citados anteriormente podem isolar-se e purificar-se por métodos convencionais tais como pulverização, recristalização, cromatografia em coluna, reprecipitação, etc.
Os compostos de fórmula geral (I) podem transformar-se nos seus sais por métodos convencionais.
Os métodos para a preparação dos novos com postos iniciais são explicados pormenorizadamentre em seguida.
Método 1 [Fase 1 ]
Pode preparar-se o composto de fórmula geral (IlI-a) ou um seu sal fazendo-se reagir o composto de fórmula geral (VII) ou um seu derivado reactivo no grupo carboxi, ou UQseu derivado de sal, com um composto de fórmula geral (VI) ou um seu derivado reactivo no grupo amino, ou com um seu sal.
Sais apropriados dos compostos de fórmula geral (VII) e dos seus derivados reactivos podem referir-se aos exemplificados para os compostos de fórmula geral /(II).
ί»
Sais apropriados dos compostos de fórmula geral (VIII) e dos seus derivados reactivos podem referir-se aos exemplificados para os compostos de fórmula geral (III).
Pode realizar-se esta reacção de uma forma substancialmente idêntica à descrita para o Processo 1 e, por tanto, a forma de reacção e condições reaccionais (por exemplo derivados reactivos, solventes, temperatura da rea£ ção são referidos aos descritos no Processo 1.
[Fase 2]
Podem preparar-se os compostos de fórmula geral (II) ou os seus sais submetendo-se o composto de fórmula geral (IlI-a) ou um seu sal a uma reacção de remoção do grupo protector amino representado no grupo Rg de um modo convencional tal como o descrito no Processo 4.
Método 2 [Fase 1 ]
Podem preparar-se os compostos de fórmula geral (IX) ou os seus sais mediante reacção de um composto de fórmula geral (II) ou de um seu derivado reactivo no grupo carboxi, ou de um seu sal, com um composto de frmula geral (I) ou com um seu derivado reactivo no grupo amino, ou de um seu sal.
Sais apropriados dos compostos de fórmula geral (IX) podem referir-se aos exemplificados para os compostos de fórmula geral (I).
Esta reacção pode realizar-se de uma forma substancialmente idêntica à descrita para o processo e, portanto, a forma de reacção e as condições reaccionais (por exemplo derivados reactivos, solventes, temperatura de reacção, etc.), desta reacção são referidos aos descritos no Processo 1.
[Fase 2]
Podem preparar-se os compostos de fórmula geral (V) ou um seu sal submetendo-se um composto de fórmula geral (IX) ou um seu sal a uma reacção de remoção do grupo protector carboxi no grupo representado pelo símbolo Ry, de um modo convencional, tal como o descrito no Processo 4.
Pode salientar-se que os compostos de fór mula geral (I) e outros compostos podem incluir um ou mais estereoisómeros devido à presença de átomos de carbono assimétricos e todos estes isómeros e suas misturas estão incluí^ dos no âmbito da presente invenção.
Os compostos de fórmula geral (I) e os seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico têm acti_ vidade farmacológica tais como actividade antagonista, da endotelina, por exemplo actividade relaxante dos vasos san guíneos e outras e são úteis para o tratamento e profilaxia das doenças mediadas pela endotelina tais como a hipertensão, doenças cardíacas como a angina de peito, miocárdio patia, enfarte do miocárdio, etc., ataque cerebral como o espasmo da artéria cerebral, isquémia cerebral, espasmo cérebro-vascular e outros, espasmo cerebral na fase tardia após hemorregia subaracnóide, asma tal como broncoconstriI
- 83 ção e outras, insuficiência renal, insuficiência renal aguda provocada por medicamentos, por exemplo cisplatina, ciclosporinas, etc., insuficiência circulatória periférica, tal como a doença de Raynaud’d, doença de Buerger, etc., arteriosclerose, nefropatia diabética, retinopatia diabética, choque tal como o choque hemorrágico, choque veiculado por endotoxlnas, etc., endotelima meníngeo, organopatia após reperfusão (por exemplo transplantação de umorgão ou de um tecido, angiopatia coronária transluminal percutânea ou recanalização coronária transluminal percutânea (PTCR), etc), perturbações circulatórias após operação de úlceras, sindro ma de irritação intestinal (IBS), disúria, retinopatia, dismenorreia, nascimento permaturo tal como um parto permatura, aborto de alto risco, ou idênticos, glucoma, após operação de angiopatia coronária transluminal percutânea, etc.
Com fins terapêuticos, os compostos peptídicos de fórmula geral (I) e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico da presente invenção, podem utilizar-se sob a forma de composições farmacêuticas contendo um dos referidos compostos, como componente activo, em mistura com veículos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico tais como veículos sólidos ou líquidos orgânicos ou inor gânicos apropriados para administração oral, parentérica ou externa, As composições farmacêuticas podem apresentar-se em cápsulas, comprimidos, drageias, grânulos, soluções, suspensões, emulsões, comprimidos sublinguais, supositórios , pomadas, aerossóis, perfusões, soluções oftálmicas,
supositórios vaginais e outros. Se apropriado podem incluir-se nestas preparações substâncias auxiliares, agentes de estabilização, agentes humidificantes ou agentes emulsifican tes, agentes tampão e outras substâncias utilizadas corrente mente.
Embora a dosagem dos compostos de fórmula geral (I) possam variar dependendo da idade e situação do do ente, no caso da administração endovenosa, a dose diária de o,1 a 100 mg de componente activo por quilograma de massa corporal humana, na administração intramuscular, uma dose diária de 0,5 a 100 mg por quilograma de massa corporal humana, para administração oral uma dose diária entre 0,1 e 100 mg por quilograma de massa corporal humana, são geralmente administradas para o tratamento de doenças veiculadas pela endotelina.
A fim de ilustrar totalmente a utilidade dos compostos da presente invenção de fórmula geral (I), apresentam-se a seguir os resultados dos testes farmacológicos de alguns dos compostos representativos dos compostos de fórmula geral (I).
Teste 1
Ensaio de ligação com um ligante radioaetivos (1) Compostos testados
a. Composto A [0 composto do Exemplo 7-2]
b. Composto B [0 composto do Exemplo 296] ι
Composto C [0 composto do Exemplo 325]
Composto D [0 composto do Exemplo 319]
Composto E [0 composto do Exemplo 379]
(2) Metodologia (a) Preparação da membrana receptora:
Adquiriu-se aorta porcina de Pel-Freeze Biologicals (U.S.A.) e conservou-se à temperatura de -80^C até utilização.
Descongelaram-se 50 g de aorta e dissecaram -se para libertar de tecido gorduroso e cortaram-se tiras que se homogeneizaram num politron (Brinkmann PT-20, com a velocidade máxima de 3 x 10 segundos) em 100 ml de tampão (0,25 M sacarose, 10 mM tris-HCl, o,1 mM EDTA).
Centrifugou-se o homogeneizado a 10.ooo g durante 20 minutos à temperatura de 4^c.
Centrifugou-se o sobrenadante, contendo a fracção da membrana plasmática, a 100.000 g durante 60 minutos à temperatura de eem seguida referiu-se o conjunto resultante como fracções da membrana impura.
Fez-se denovo a suspensão deste conjunto em 25 ml de tampão de ligação (50 mM tris-HCl, 100 mM NaCl, mM MgClg, 1,5 jug/ml de cloreto de fenilmetilsulfonilo,
120 yng/ml de bacitracina, 12 yug/ml de leupepcina, 6 /ig/ml de quimostaína, 0,155 de albumina de soro bovino, pH 7,5).
Conservaram-se as membranas da aorta à temperatura de -802C até utilização,
Z r
1 pr (b) Ensaio de ligação de 'i-endotelina-1:
125
Incubou-se a I-indotelina-1 (1,67 x
-11 z x 10 Μ), com aetividade específica de 2.000 Ci/m mol (Amersham Japão), com 50 yul de preparação de membrana da aorta para o ensaio em tampão de ensaio de ligação, à tempe_ ratura ambiente (20-222C), num período de 60 minutos com o volume total de 250 ul.
Após incubação, filtrou-se a mistura de in cubação através de um filtro de fibra de vidro GF/C (previamente tratado com polietilenimina a 0,1% durante 3 horas, antes da utilização) utilizando-se um colector celular Brandel M-24S. Em seguida lavaram-se os filtros dez vezes com um total de 3 ml de tampão 'de lavagem (50 mM tris-HCl, pH 7,5) à temperatura de OSC. Contaram-se os filtros num conta dor gama Packard Auto Gamma Model 5650.
(3) Resultados do teste
Os resultados apresentam-se no Quadro 1.
Quadro 1
125
Efeito sobre a ligação específica de JI-endotelina-1 em membrana de aorta porcina
Composto testado «50 <M> i
A 2,3 x 10~9
B 3,2 x 10“8
C 7,6 x 10“9
D 2,1 x 10~8
E 7,6 x 10~9
Teste 2
Efeito sobre a aorta do coelho ou na resposta de concentração da endotelina:
(1) Composto testado
Composto A (2) Metodologia
Isolou-se aorta toráxica proveniente de coelhos albinos machos sacrificados recentemente (11 semanas de idade) e cortou-se em tiras de 25 mm desprovidas da íntima. Após remoção do tecido adiposo, suspenderam-se estes segmentos arteriais (2 mm de largura e 25 mm de comprimento) em câmaras de orgãos de 25 ml cheias de solução Krebs-Ringer (113 mM NaCl, 4,8 mM KC1, 2,2 mM CaCl2, 1,2 mM MgCl^, 25 mM NaHCOg, 1,2 mM KH2P0^, 5,5 mM glucose) mantida à temperatura de 372C e com introdução de 95$ de 0^/5$ de CO^.
Aplicou-se uma quantidade de 0,5 g após condicionar-se a aorta pela aplicação de concentração crescen te de cloreto de potássio. Mediram-se as contracções de acordo com o aumento da tensão isométriea, composto de teste foi testado relativamente à resposta de contracção da aorta do coelho induzida pela endotelina (3,2 x 10 M). Obteve-se endotelina sintética de Peptide Institute Inc. (Osaca, Japão). 0 composto em teste foi adicionado após a resposta de contracção total indu zida pela endotelina.
(3) Resultado do teste
Exprimiu-se a actividade do composto testado da resposta de contracção made acordo com o valor de CI xima induzida pela endotelina e que se apresenta no Quadro 2.
Quadro 2 : Efeito sobre a resposta de contracção da aorta toráxica do coelho induzida pela endotelina
Composto-teste Inibição sobre a resposta de contracção da endotelina (ΟΙ^θ)
A 2,3 x 107 M
Teste 3
Efeito sobre a resposta pressora à endotelina-1 (1) Composto testado
Composto-Teste A (2) Metodologia
Anestesiaram-se ratos Wistar com peso entre 200 g e 250 g, com éter dietílico e introduziu-se uma cânula na aorta abdominal oom um tubo de polietileno, através da artéria femural e da veia para determinação da tensão artéria e injecção endovenosa da endotelina-1. Instalaram-se os animais para recuperação num período de 3 horas e amarraram-se em gaiolas individuais.
Controlou-se directamente a tensão arterial através de um transdutor de tensão (PT-200T), Nihon Kohden) e registou-se num gráfico CWT685G, Nihon Kohden. Obteve-se a resposta pressora à injecção endovenosa de endotelina- 1. Esta dose produziu uma resposta pressora prolongada
- 89 que se manteve por um período de mais de uma hora. 0 efeito da injecção endovenosa do composto-teste foi estudado no rato 20 minutos após o início da injecção endovenosa de endotelilina-1.
(3) Resultados do teste
A potência do composto-teste no rato foi expressa de acordo com a classificação seguinte:
++ : antagonismo completo (quase 100%) + : antagonismo moderado (cerca de 50%)
- : sem efeito
Composto-teste Dose (mg/kg) Resposta
A 10 ++
De acordo com os resultados do teste biológicos anteriormente descritos, é nítido que os compostos de frmula geral (I) têm uma actividade ant2gonista da endotelina, sendo portanto úteis para o tratamento e prevenção das doenças veiculadas pela endotelina como por exemplo a hipertensão, doenças cardíacas como a angina de peito, miocardiopatia, enfarte do miocárdio, etc., ataque cerebral como o espasmo da artéria cerebral, isquémia cerebral, espasmo cérebro-vascular e outros, espasmo cerebral na fase tardia após hemorregia subaracnóide, asma tal como broncoconstri- 90 ção e outras, insuficiência renal tal como a insuficiência renal aguda, insuficiência renal provocada por medicamentos por exemplo, cisplatina, ciclosporinas, etc..
Os exemplos seguintes são descritos com a fi_ nalidade de ilustrar a presente invenção pormenorizadamente.
Nestes exemplos, utilizaram-se as abreviaturas seguintes além das abreviaturas adoptadas pelo IUPAC-IUB.
Ac : acetilo
Boc : t-butoxicarbonilo
Bu : butilo
Bzl : benzilo
DMF : dimetilformamida
DMSO : dimetilsulfóxido
Et : etilo
HOBT : N-hidroxibenzotriazol
Me : metilo
NMM : N-metilmorfolina
Pac : fenacilo
D-Pya : D-(2-piridil)alanina
D-4Pya : D-(4-piridil)alanina
TFA : ácido trifluoroaeético
TE A : trietilamina
Ts ou Tos : tosilo
WSCD : 1-etil-3-(3-dimetilamino-
propil)-earbodiimida
Z : benziloxicarbonilo
DMAP : dimetilaminopiridina
ι
Preparação 1-1
A uma mistura de 1,59 g de Boc-D-Trp(CHg)-OH, 1,08 g de HCI.H-D-Phe_OCH^ e 0,81 g de HOBT em 20 ml de dimetilformamida adieionaram-se 0,23 g de WSCD sob arrefecimento por meio de um banho. Após agitação por um período de 2 horas à temperatura ambiente coneentrou-se a mistura sob vácuo e dissolveu-se o resíduo em 50 ml de acetato de etilo. Lavou-se a solução com 20 ml de ácido clorídrico 0,5 N, 20 ml de água, 20 ml de solução saturada de hidrogeno carbonato de sódio e 2 x 20 ml de água sucessivamente, secou-se com sulfato de magnésio e evaporou-se sob vácuo. Triturou-se o resíduo com éter dietílico para se obter
Boc-D-Trp(CH3)-D-Phe-OCH3 (1,45 g)
P.F. : 95 - 96°C
Rf : 0,83 (CHC13 : MeOH =9:1)
Preparação 1-2
Uma solução de 1,40 g de Boc-D-Trp(CH3)-D-Phe-OCH3 numa mistura de 1,4 ml de anisol e 14 ml de tetra-hidrofurano, foi agitada durante 1 hora à temperatura de 0°C. Concentrou-se a mistura sob vácuo e dissolveu-se em 10 ml de HCI 4N em 1,4-dioxano e concentrou-se a solução sob vácuo. Triturou-se o resíduo com éter dietílico para se obter HCl.H-D-Trp(CH3)-D-Phe-OCH3 (1,09 g).
P.F. : 188-192°C
Rf : 0,51 (CHC13 : MeOH =9:1) ι
- 92 Preparação 1-3
Adicionaram-se gota a gota 5,7 ml de cloreto de fenilacetilo a uma mistura de 14,15 g de TsOH.H-L-Leu-OBzl e 12 ml de TEA em 300 ml de diclorometano sob arrefecimento em banho de gelo. Após agitação durante 10 minutos a essa temperatura concentrou-se a mistura sob vácuo e dissolveu-se o resíduo com 300 ml de acetato de etilo. La vou-se a solução com 100 ml de HC1 1N, 100 ml de água, 100ml de solução aquosa de hidrogeno carbonato de sódio 1M e 2 x x 100 ml de solução saturada de eloreto de sódio, secou-se com sulfato de magnésio e evaporou-se para se obter N-fenil-acetil-L-Leu-OBzl (14 g). Este produto foi utilizado na fase seguinte sem mais purificação.
RF: 0,50 (CHCIg : MeOH = 9:1)
Preparaçao 1-4
Hidrogenou-se uma solução N-fenilacetil-L-Leu-OBzl (14 g), em 140 ml de metanol com paládio sobre carvão a 10%, 1,4 g, à pressão de 3 atmosferas de hidrogénio, por um período de 2 horas. Após remoção do catalisador por filtração, concentrou-se o filtrado no vácuo, triturou-se o resíduo com éter diisopropílico para se obterem 7,7 g de N-fenilacetil-L-Leu-OH.
P.F.: 135-1362C
Rf : 0,17 (CHC13 : MeOH =9:1)
Preparação 2-1
Obteve-se Boc-D-Trp(CH3)-D-Phe-0Bzl com um rendimento de 87,2% por um processo substancialmente idêntico
- 93 ao da Preparação 1-1.
Rf: 0,77 (CHC13 : MeOH =9:1)
Preparação 2-2
Obteve-se HCl-H-D-Trp(CH3)-D-0Bz1 quanti-
tativamente por um processo substancialmente idêntico ao da
Preparação 1-2.
P.F. : 147-15020
Df: 0,57 (CHC13 : MeOH =9:1)
Preparação 3-1
Fez-se reagir durante a noite à temperatura de 52C 1,30 g de Boc-L-Leu-OH, 1,70 g de HC;H-D-Trp(CH^)-D-Phe-OBzl, 950 mg de WSCD e 827 mg de HOBT em 30 ml de DMF, por um processo substancialmente idêntico ao da Preparação 1-1 para se obter 2,48 g de Boc-L-Leu-D-Trp(CH^)-0Bzl.
P.F. : 124-1262C
Rf: 0,87 (CHC13 : MeOH = 9:1)
Preparação 3-2
Submeteu-se a hidrogenação 2,40 g de Boc-L-Leu-D-Trp(CH^)-0Bzl em 50 ml de álcool metilico e 1 ml de água com paládio sobre carvão a 10%, de um modo idêntico ao descrito na Preparação 1-4 para se obterem 1,95 g de Boc-L-Leu-D-Trp(CH3)-OH.
P.F. : 64-672C
Rf: 0,57 (CHC13 : MeOH : AcOH = 16:1:1)
Z
Preparação 4-1
Obtiveram-se 5,96 g de N-fenilacetil-L-leu-D-Trp(CHg)-OBzl a partir de 2,96 g de N-fenilacetil-L-Leu-OH, 3,9 g de HC1,H-D-Trp(CH3)-OBzl, 1,68 g de HOBT e '
1,93 g de WSCD de um modo idêntico ao descrito na Preparação 1-1 para se obter 2,48 g de Boc-L-leu-D-Trp(CH3)-OBzl.
P.F. : 152—155—C
Rf: 0,72 (CHC13 : MeOH - 9:1)
Preparação 4-2
A uma solução de 5,9 g de N-fenilacetil-L-Leu-D-Trp(CH3)-OBzl numa mistura de 60 ml de metanol, 60 ml de ácido acético e 100 ml de DMF, adioionou-se paládio sobre carvão a 10% (0,6 g). Agitou-se a mistura num período de 5 horas a 3 atmosferas de pressão de hidrogénio à temperatura ambiente. Filtrou-se a reacção e concentrou-se 0 filtrado sob vácuo. Triturou-se o resíduo com éter dietílico-acetato de etilo para se obterem 4,9 g de N-fenilacetil-B-Leu-D-Trp(CH3)-0H.
P.F. : 76-79qC
Rf: 0,50 (CHC13 : MeOH = 16:1:1)
Preparação 5
Fizeram-se reagir 6,0 g de Boc-D-Trp(CH3)-OH, 5,54 g de D-Pya-OC^,2HC1, 3,51 g de WSCD, 3,05g de HOBT e 2,09 g de TEA em 200 ml de DMF,de um modo idêntico ao da preparação 1-1 para se obterem 6,18 g de Boc-D-TrpΖ
- 95 -(CH3)-D-Pya-OC2H5.
P.F.: 99-1012C
Rf: 0,67 (CHC13 : MeOH = 9:1)
Preparaggo 6
De um modo idêntico ao descrito na Preparação 1-2 fizeram-se reagir 4,50 g de Boc-D-Trp(CH^)-D-Pya-OCgH,-, 50 ml de TFA e 5 ml de anisol para se obter 4,15 g de H-D-Trp(CH3)-D-Pya-OC2H ,2HC1.
P.F.: 81-8320
Rf : 0,22 (CHC13 : MeOH : AcOH = 8:1:1)
Preparação 7
A uma solução de 1,50 g de (S)-a<-benziloxicarbonil-T -metil isocianato de butilo em 60 ml de acetato de etilo adicionaram-se 722 mg de hexa-hidro-1H-azepina, à temperatura ambiente. Após agitação durante 30 minutos a esta temperatura, lavou-se a solução com HCl a 5% e, sucessivamente, solução de hidrogeno carbonato de sódio 1M e solução saturada de cloreto de sódio e secou-se com sulfato de magnésio anidro. Concentrou-se a solução sob vácuo para se obterem, sob a forma de cristais, 2,06 g do éster benzílico de N-(hexa-hidro-1H-azepin-1-il-carbonil)-L-leucina.
P.F. : 79-822C
Rf : 0,64 (n-hexano : EtOAc - 1:1)
Preparação 8
Fizeram-se reagir 0,20 g de cloridrato de
- 96 (2S)-2-amino-3,3-dimetil-N,N-dimetilbutiramida, 0,25 g de (S)-oc-benziloxicarbonil-T -metilisocianato de butilo e 0,1 ml de TEA em 10 ml de acetato de etilo, de um modo idêntico ao descrito na Preparação 7, para se obterem 0,40 g de N-[(1S)—2,2-dimetil-1-(N,N-dimetilcarbamoil)-propil]-carbamoil]-L-Leu-OBzl.
Rf : 0,59 (hexano : EtOAc = 2:1)
Preparação 9
Fizeram-se reafir 500 mg de isocianato de (S)-c4'-benziloxicarbonil-γ-metilbutilo , 275 mg de octa-hidroazocina de um modo idêntico ao descrito na Preparação 7 para se obterem 680 mg de N-(octa-hidroazocin)-1-il-carbonil )-L-Leu-0Bzl.
P.F. : 87-8920
Rf : 0,65 (n-hexano : EtOAc = 1:1)
Preparação 10
Fizeram-se reagir 0,25 g de isocianato de cloridrato de (2S)-2-amino-3,3-dimetil-N,N-dimetilbutiramida, 0,36 g de éster benzílico do ácido (2S)- 2-cloroearboniloxi-4-mtilvalérico e 0,31 g de TEA em 10 ml de acetato de etilo de um modo idêntico ao descrito no Exemplo 4-1 para se obterem 0,44 g do éster benzílico do ácido (2S)-2-[N-(1S)-2,2-dimetil-1-(N,N-dimetilcarbamoil)-propil-carbamoiloxi]-4-metilvalérico.
Rf : 0,42 (hexano : EtOAc = 2:1) ./ ,, ..... ,*3»
Preparação 11
Fizeram-se reagir 1,35 g de (2R)-2-carboximetil-4-metilvalerato de benzilo, 0,610 g de hexa-hidro-1H-azepina e 1,18 g de WSCD,HC1 em 30 ml de cloreto de metileno de um modo idêntico ao descrito na Preparação 1-1 para se obterem 1,65 g de (2R)-2-(hexa-hidro-1H-azepina-1-il-car bonilmetil)-4-metilvalerato de benzilo.
Rf:
0,87 (benzeno : EtOAc : AcOH = 2|:2|:1)
Preparação 12
Obtiveram-e os compostos seguintes por redução catalítica dos ésteres benzílicos correspondentes de um modo idêntico ao descrito na preparação 4-2.
1) N—[(1S)-2,2-dimetil-1-(N,N-dimetilcarbamoil)-propil]-carbamoil]-L-Leu-OH.
P.F.: 90-932 3C
Rf : 0,50 (CHC13 : MeOH : AcOH = 16:1:1)
2) Ácido (2S)-2-[N-[(1S)-2,2-dimetil-1-(N,N-dimetilcarbamoil)propil]carbamoiloxi]-4-metilvalérico.
P.F. : 146-1482C
Rf : 0,20 (CHC13 : MeOH =9:1)
3) N-(hexa-hidro-1H-azepin-1-ilcarbonil)-L-Leu-0H.
Rf : 0,40 (benzeno : EtOAc : AcOH = 20:20:1) e* ί
4) Ácido (2R)-2-(hexahidro-1H-azepin-1-il-carbonilmetil)-4-metilvalérico.
Rf : 0,55 .(.benzeno: EtOAc : AcOH = 20:20:1 )
5) N-(octa-hidroazocin-1-il-carbonii)-L-Leu-0H.
Rf : 0,45 (benzeno : EtOAc : AcOH = 20:20:1)
Preparação 13
Podem observar-se os compostos seguintes fazendo-se reagir os compostos iniciais correspondentes com H-D-Pya-OCgH^,2HC1, na presença de NMM de um modo idêntico ao descrito na Preparação 1-1.
1) Boc-D-Trp(i-CI|Hg)-D-Pya-OC2H5
P.F. : 60-622C
Rf : 0,62 (CHClg : MeOH = 9:1)
2) Boo-D-Trp(CHO)-D-Pya-OC2H5
P.F. : 131 - 13420
Rf : 0,60 (CHC13 : MeOH =9:1)
3) Boc-D-Trp(CgH^j-D-Pya-OCgH^
P.F. : 64 - 67°C
Rf : 0,61 (CHC13 : MeOH =9:1)
4) Boc-D-Trp(n-C3-H7)-D-Pya-OC2H5
P.F.: 62 - 63-C
0,60 (CHC13 : MeOH =9:1)
Rf :
Preparação 1Η
Podem preparar-se os compostos seguintes por remoção dos grupos terc.-butoxicarbonilo dos correspondentes compostos iniciais com TFA e anisol de um modo idêntico ao descrito na Preparação 1-2.
1) 2HCl.H-D-Trp(i-C4Hg)-D-Pya-0C2H ·
Rf : 0,09 (CHC13 : MeOH =9:1)
2) 2HCl,H-D-Trp(CH0)-D-Pya-0C2H5
Rf : 0,15 (CHC13 : MeOH =9:1)
3) HCl.H-D-Trp(C2H )-D-Pya-OC2H
Rf : 0,15 (CHC13 : MeOH =9:1)
4) HC1,H-D-Trp(n-C3H7)-D-Pya-OC2H5
Rf : 0,13 (CHC13 : MeOH =9:1)
Preparação 15
Podem obter-se os compostos seguintes por reacção de isocianato de (S)-o< -benziloxicarbonil- r -metilbutilo com as aminas correspondentes de um modo idêntico ao descrito na Preparação 7.
1) N-(Tiomorfolinocarbonil)-L-Leu-0Bzl
P.F. : 89 - 91-C
Rf : 0,53 (n-hexano : AcOEt = 1:1)
- 100 -/
2) Ν-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il-carbonil-L-Leu-OBzl
Rf : 0,71 (n-hexano : AcOEt = 1:1)
3) N—(1,2,3,4-Tetra-hidroquinolin-1-il-carbonil)-L-Leu-OBzl
Rf : 0,62 (n-hexano : AcOEt = 2:1)
4) N-(N,N-Dibutilcarbamoil)-L-Leu-OBzl
Rf : 0,70 (n-hexano : AcOEt = 2:1)
5) N-(N,N-Dipropilcarbamoil)-L-Leu-0Bzl
Rf : 0,69 (n-hexano : AcOEt = 2:1)
6) N-(n-Heptilcarbamoil)-L-Leu-OBzl
Rf : 0,63 (n-hexano : AcOEt = 2:1)
7) N-(N,N-Diisobutilcarbamoil)-L-Leu-OBzl
Rf : 0,76 (n-hexano : AcOEt = 2:1)
8) N- (N-Ciclo-hexil-N-metilcarbanioil )-L-Leu-0Bzl
Rf : 0,82 (n-hexano : AcOEt = 1:1)
9) N- [4- (N ,N-Dimetilcarbamoil )piperidinocar,bonil ]-L-Leu-OBzl
Rf : 0,53 (CHC13 : MeOH : AcOH = 16:1:1)
- 10·1 -/
Λ *
10) N-(2-Piridilcarbamoil)-L-Leu-0Bzl
Rf : 0,61 (CHC13 : PeOH =9:1)
11) N-[(2S)-2-(Ν,Ν-Dimetilcarbamoil)pirrolidin-1íil-carbonil)-L-Leu-0Bzl
Rf : 0,47 (CHC13 : MeOH = 9:1)
12) N-[(2R)-2-(N,N-Dimetilcarbamoil)pirrolidin-1-il-carbonil)-L-Leu-OBzl
Rf : 0,51 (CHC13 : MeOH =9:1)
13) N— E1 — (N,N-Dimetilcarbamoil)ciclo-hexilcarbamoil]-L-Leu-OBzl
P.F. : 145 - 14820
Rf: 0,61 (CHC13 : MeOH = 9:1)
14) N-[(1S, 2S)-1-(N,N-Dietilcarbamoil)-2-metilbutilcarbamoil]-L-Leu-OBzl
Rf : 0,31 (n-hexano : AcOEt = 2:1)
15) N-(1,2,3,6-Tetra-hldropiridin-1-il-carbonil)-L-Leu-OBzl
Rf : 0,49 (n-hexano : AcOEt =2:1)
16) N-(2,6-Dimetilpiperidinocarbonil)-L-Leu-OBzl
P.F.: 81 - 832C
Rf : 0,53 (n-hexano : AcOEt - 2:1)
- 102 •.
17) Ν—(3,5-Dimetilpiperidinocarbonil)-L-Leu-0Bzl
Rf: 0,60 (n-hexano : AcOEt =2:1)
18) N-(N,N-Diciclo-hexilcarbamoil)-L-Leu-0Bzl
P.F. : 100 - 1032C
Rf : 0,80 (n-hexano (AcOEt = 2:1)
19) N-(N,N-Dietilcarbamoil)-L-Leu-OBzl
Rf : 0,45 (n-hexano : AcOEt = 2:1)
20) N-(N,N-Diisopnopilcarbamoil)-L-Leu-0Bzl
Rf : 0,65 (n-hexano : AcOEt = 2:1)
21) N-[N-Metil-N-[(1S)-3-metil-1-(N,N-dimetilcarbamoil)-butil[carbamoil]-L-Leu-OBzl
P.F. : 183 - 1872C
Rf : 0,38 (CHC13 : MeOH : AcOH = 16:1:1)
22) N-[(1S)-1-(N,N-Dimetilcarbamoil)pentilcarbamoil]-L-Leu-OBzl
P.F. : 133 - 1362C
Rf : 0,59 (n-hexano : AcOEt = 2:1)
23) N-[N-Metil-N-[(1S,2S)-1-(N,N-dimetilcarbamoil)-2-metilbutil]carbamoil]-L-Leu-OBzl
Rf : 0,60 (n-hexano : AcOEt = 2:1)
24) N-[(1S)- 1-(N,Ν-Dimetilcarbamoil)etilcarbamoil)]-L-Leu-OBzl
Rf : 0,55 (n-hexano : AcOEt = 2:1)
- 103 • .',»'·)® *>
Preparação 16
A uma solução de (2S)-2-clorocarboniloxi-4-metilvalerato de benzilo, 0,56 g em 11 ml de tetra-hidro-furano, adicionaram-se 0,40 g de ciclo-hexilamina à temperatura ambiente. Após agitação durante 10 minutos eliminou-se o solvente por evaporação sob pressão reduzida e dissolveu-se o resíduo em 30 ml de acetato de etilo. Lavou-se a solução com ácido clorídrico 1N, água e solução saturada de cloreto de sódio sucessivameznte. Secou-se a camada orgânica com sulfato de magnésio e concentrou-se sob vácuo.Tri_ turou-se o resíduo residual com hexano para se obter 0,45 g de (2S)-2-ciclo-hexilcarbamoiloxi-4-metilvalerato de benzilo.
P.F. : 89 - 902C
Rf : 0,70 (n-hexano . AcOEt =2:1)
Prepragão 17
Podem obter-se os compostos seguintes fazendo reagir (2S)-2-clorocarboniloxi-4-metilvalerato de benzilo com as aminas correspondentes de um modo idêntico ao descrito na Preparação 16.
1) (2S)-4-metil-2-[(2S)-2-metilbutilcarbamoiloxi]-valerato de benzilo
P.F. : 48 - 49^C
Rf : 0,69 (n-hexano : AcOEt =2:1)
- 104
2) (2S)-4-metil-2-[(1S,2S)-2-metil-1-(N,N-dimetilcarbamoil)butllcarbamoiloxi]valerato de benzilo
Rf : 0,91 (CHC13 : MeOH = 9:1)
3) (2S)-4-mtil-2-[(1R,2S)-2-metil-1-(N,N-dimetilcarbamoil)butilcarbamoiloxi]valerato de benzilo
Rf : 0,36 (n-hexano : AcOEt = 2:1)
4) (2S)-4-metil-2-[(1S)-2-metil-1-(N,N-dimetilcarbamoil)propilcarbamoiloxi]valerato de benzilo
Rf : 0,36 (n-hexano : AcOEt = 2:1)
5) (2S)-4-metil-2-[(1S)-3-metil-1-(N,N-dimetilcarbamoil)butilcarbamoiloxi]valerato de benzilo
Rf : 0,37 (n-hexano : AcOEt = 2:1)
6) (2S)-4-metil-2-[ (1S ,2S)-2-metil-1-(piperidinocarbonil)butilcarbamoiloxi]valerato de benzilo
Rf : 0,36 (n-hexano : AcOEt = 2:1)
7) ' (2S)-4-metil-2-[(1S,2S)-1-carbamoil-2-metilbutilcarbamoiloxi]valerato de benzilo
P.F. : 140 - 1412C
Rf : 0,13 (n-hexano : AcOEt = 2:1
8) (2S)-2-[(1S,2S)-1-(isopropilcarbamoil)-2-metilbutilcarbamoiloxi]-4-metilvalerato de benzilo
P.F. : 90 - 922C
Rf :
0,67 (n-hexano : AcOEt =2:1) i
105
9) (2S)-4-metil-2-(piperidinocarboniloxi)valerato de benzilo
Rf : 0,70 (n-hexano : AcOEt = 2:1)
10) (2S)-2-[(1S,2S)-1-(ciclo-hexilcarbamoil)-2-meti1butilcarbamoiloxi]-4-metilvalerato de benzilo
Rf : 0,55 (n-hexano : AcOEt = 2:1)
11) (2S)-2-(hexa-hidro-1H-azepin-1-il-carboniloxi)-4-metilvalerato de benzilo
Rf : 0,78 (n-hexano : AcOEt = 2:1)
12) (23)-2-(1 ,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-2-il-carboniloxi)-4-metilvalerato de benzilo
Rf : 0,68 (n-hexano : AcOEt =2:1)
Preparação 18
A uma solução de 527 mg de (2R)-2-carboximetil-4-metilvalerato de benzilo e 238 mg de ciclo-hexilamina em 10 ml de cloreto de metileno, adicionaram-se 470 mg de WSCD, HCl à temperatura ambiente. Após agitação durante a noite, concentrou-se a mistura sob vácuo e dissolveu-se o resíduo em 30 ml de acetato de tilo. Lavou-se a solução com ácido clorídrico a 5 %, com água, solução saturada de hidro geno-carbonato de sódio e água e secou-se com sulfato de mag nésio e evaporou-se sob vácuo. Triturou-se o resíduo com n-hexano para se obterem 410 mg de (2R)-2-(ciclo-hexilcarbamoilmetil)-4-metilvalerato de benzilo.
ϊ
I
106'
P.F. : 99 - 1022C
Rf : 0,84 (benzeno : AeOEt : AeOH = 20:20:1)
Preparação 19
Fizeram-se reagir 320 mg de (2R)-2-carboximetil-4-metilvalerato de benzeilo, 165 mg de octa-hidroazoeina e 280 mg de WSCD,HC1 em 20 ml de cloreto de metileno, de um modo idêntico ao descrito na Preparação 18,para se obterem 378 mg de (2R)-2-(octa-hidroazocin-1-il-carbonilmetil)-4-metilvalerato de benzilo.
Rf : 0,83 (benzeno : AeOEt : AcOH = 20:20:1)
Preparação 20
Podem obter-se os compostos seguintes mediante redução dos compostos de éster benzílicos correspondentes na presença de paládio sobre carvã a 10%, de um modo idêntico ao descrito na Preparação 1-4.
1) N-(1,2,3,4-Tetra-hidroisoquinolil-2-il-carbonil)-L-Leu-OH
P.F. : 93 -952C
Rf : 0,32 (benzeno : AeOEt : AcOH = 20:20:1)
2) N-(1 ,2.3·4-Tetra-hidroquinolil-1-il-carbonil)-L-Leu-OH
Rf : 0,46 (benzeno : AeOEt : AcOH = 20:20:1)
3) Ν-(N,N-dibutilcarbamoil)-L-Leu-OH
P.F. : 121 - 1232C
Rf : 0,51 (benzeno : AeOEt : AcOH = 20:20:1) ϊ
107
4) N-(N,N-Diprοpilcarbamoil)-L-Leu-OH
Rf : 0,41 (benzeno : AcOEt : AcOH = 20:20:1)
5) N-(N-Heptilcarbamoil)-L-Leu-OH
Rf : 0,48 (benzeno : AcOEt : AcOH = 20:20:1)
6) N-(N,N-Diisobutilcarbamoil)-L-Leu-OH
P.F. : 116 - 11820
Rf : 0,39 (benzeno : AcOEt : AcOH = 20:20:1)
7) N-(N-Ciclo-hexil-N-metilcarbamoil)-L-Leu-OH
Rf : 0,51 (benzeno : AcOEt : AcOH - 20:20:1)
8) N-[4-(N,N-Dimetilcarbamoil)piperidinocarbonil]-L-Leu-OH
Rf : 0,10 (CHC13 : MeOH : AcOH = 16:1:1)
9) N-(2-Piridilcarbamoil)-L-Leu-OH
Rf : 0,19 (CHC13 : MeOH : AcOH = 16:1:1)
10) N-[(2S)-2-(N,N-Dimetilcarbamoil)pirrolidin-1-il-carbamoil)-L-Leu-OH
Rf: 0,34 (CHC13 : MeOH : AcOH = 16:1:1)
11) N-[(2R)-2-(Ν,Ν-Dimetilcarbamoil)pirrolidin-1-il-carbamoil)-L-Leu-0H
Rf : 0,34 (CHC13 : MeOH : AcOH - 16:1:1)
1C8 12) Ν-[1-(Ν,Ν-Dimetilcarbamoil)ciclo-hexilcarbamoil]-L-Leu-OH
P.F. : 191 - 1922C
Rf : 0,35 (CHC13 : MeOH : AcOH = 16:1:1)
13) N—[(1S, 2S)-1-(N,N-Dimetilcarbamoil)-2-metilbutilcarbamoil ]-L-Leu-OH
Rf : o,35 (CHC13 : MeOH : AcOH = 16:1:1)
14) N-(2,6-Dimetilpiperidinocarbonil)-L-Leu-0H Rf: 0,53 (CHC13 : MeOH : AeOH = 16:1:1)
15) N-(3,5-Dimetilpiperidinocarbonil)-L-Leu-0H Rf: 0,53 (CHC13 : MeOH : AcOH = 16:1:1)
16) Ν-(N,N-Diciclo-hexilearbamoil)-L-Leu_OH
P.F. : 62 - 73-C
Rf : 0,42 (CHC13 : MeOH : AcOH = 16:1:1)
17) N-(N,N-Dietilcarbamoil)-L-Leu-OH
P.F. : 106 - 1072C
Rf : 0,36 (CHC13 : MeOH : AcOH = 16:1:1)
18) N-(N,N-Diisopropilcarbamoil)-L-Leu-OH
Rf : 0,38 (CHC13 : MeOH : AcOH = 16:1:1)
19) N-[N-Metil-N-[(1S)-3-metil-1-(N,N-dimetilcarbamoil]-L-Leu-0H
Rf : 0,38 (CHC13 . r;c0H . Ac0H = 16:-].-])
20) Ν-[(IS)—1—(Ν,N-Dimetilcarbamoil)pentilcarbamoil]-L-Leu-OH
P.F. : 155 -1602C
Rf: 0,34 (CHC13 : MeOH : AcOH = 16:1:1)
21) N-[N-Metil-N-[(1S,2S)-1-(N,N-Dimetilcarbamoil)-2-metilbutiljcarbamoil]-L-Leu-0H
Rf : 0,52 (CHC13 : MeOH : AcOH = 16:1:1)
22) N-[(1S)-1-(N,N-Dimetilcarbamoil)etilcarbamoil)]-L-Leu-OH
Rf : 0,46 (CHC13 : MeOH : AcOH = 16:1:1)
23) Ácido (2S)-2-Ciclo-hexilcarbamoiloxi-4-metilvalérico
Rf : 0,45 (CHC13 : MeOH =9:1)
24) Ácido (2S)-4-Metil-2-[(2S)-2-metilbutilcarbamoiloxi]valérico
Rf : 0,40 (CHC13 : MeOH =9:1)
25) Ácido (2S)-4-Metil-2-[(1S,2S)-2-metil-1-(N,N-dimetilcarbamoil)butilcarbamoiloxi]valérico Rf : 0,50 (CHC13) : MeOH : AcOH = 16:1:1)
26) Ácido (2S)-4-Metil-2-[(1R,2S)-2-metil-1-(N,N-dimetilcarbamoil)butilcarbamoiloxi]valérico Rf : 0,33 (CHC13 : MeOH : AcOH = 16:1:1) /
- 110 3
27) Ácido (2S)-4-Metil-2-[(1S)-2-metil-1-(N,N-DimetilcarbamoiDpropilearbamoiloxi] valer ico
Rf: 0,31 (CHC13 : MeOH : AcOH = 16:1:1)
28) Ácido (2S)-4-Metil-2-[(1S)-3-metil-1-(N,N-dimetilcarbamoil)butoxicarbamoiloxi]valérico
Rf : 0,35 (CHC13 : MeOH : AcOH = 16:1:1)
29) Ácido (2S)-4-Metil-2-[(1S,2S)-1-carbamoil-2-metilbutilcarbamoiloxi]valérico
P.F. : 170 - 1752C
Rf : 0,50 (CHC13 : MeOH : AcOH =16:1:1)
30) Ácido (2S)-2-[(1S,2S)-1-(Isopropilcarbamoil)-2-metilbutiloarbamoiloxi]-4-metilvalerico
P.F. : 179 -1802C
Rf : 0,37 (CHC13 : MeOH : AcOH = 16:1:1)
31) Ácido (2S)-4-Metil-2-(Piperidinocarboniloxi)valérico
Rf : 0,56 (CHC13 : MeOH : AcOH = 16:1:1)
32) Ácido (2S)-2-[(1S,2S)-1-(Ciclo-hexilcarbamoil)-2-metilcarbamoiloxi]-4-metilvalérico
P.F. 193 - 1952C
Rf : 0,43 (CHC13 : MeOH : AcOH = 16:1:1)
33) Ácido (2S)-2-(Hexa-hidro-1H-azepin-1-il-carboniloxi)-4-metilvalérico
P.F. : 86 - 882c
Rf : 0,53 (benzeno : AcOEt : AcOH = 20:20:1)
1 ζ «
34) Ácido (2S)-2-(1,2,3,4-Tetra-hidroisoquinolin-2-il-carboniloxi-4-metilvalerico
Rf: 0,48 (benzeno : AcOEt : AcOH = 20:20:1)
35) Ácido (2R)-2-(Ciclo-hexilcarbamoilmetil)-4-metilvalérico
P.F. 86 - 88sc
Rf : 0,53 (benzeno : AcOH = 20:20:1)
36) Ácido (2R)-2-(0cta-hidroazocin-1-il-carbonilmetil)-4-metilvalérico
P.F. : 79 - 8iec
Rf : 0,56 (Benzeno : AcOEt : AcOH = 20:20:1)
37) N-Ciclo-hexilcarbamoil-L-Leu-OH
P.F. : 105 - 1082C
Rf : 0,32 (CHC13 : MeOH =9:1)
38) N—[1 — (N,N-Dimetilcarbamoilmetil)ciclo-hexilcarbamoil]-L-Leu-0H
Rf : 0,35 (CHC13 : MeOH : AeOH = 16:1 :1)
39) N-Ciclo-hexilcarbamoil-L-Leu-D-Trp(CH3)-0H
P.F. : 202-206SC
Rf : 0,51 (CHC13 : MeOH : AcOH = 8:1:1)
40) N-(Piperidinocarbamoil)-L-Leu-0H
P.F. : 185 - 187-C
Rf : 0,70 (CHC13 : MeOH = 9:1)
112
41) Ν-[(2S)-2-Metilbutilcarbamoil]-L-Leu-0H
Rf : 0,22 (CHC13 : MeOH : AcOH = 8:1:1)
42) N-(2-Piridilmetilcarbamoil)-L-Leu-OH
P.F. : 183 - 18520
Rf : 0,23 (CHC13 : MeOH : AcOH = 8:1:1) ^3) N-[(1S,2S)-1-(N,N-Dimetilcarbamoil)-2-metilbutil·carbamoil]-L-Leu-OH
P.F. : 185 - I872C
Rf : 0,27 (CHC13 : MeOH : AcOH = 8:1:1)
Preparaggo 21
A uma preparação de 0,58 g de N-(1,2,3,6-ttetra-hidropiridin-1-il-carbonil)-L-Leu-0Bzl em 6 ml de. me tanol, adicionaram-se 3,5 ml de hidróxido de sódio 1N à temperatura ambiente. Decorrida 1 hora, a mistura foi acidificada com 5 ml de HCl 1N e eliminou-se o dissolvente por evaoiração sob vácuo. Dissolveu-se o resíduo em 20 ml de acetato de etilo e lavou-se com 20 ml de água e 20 ml de solução saturada de cloreto de sódio. Secou-se a fase orgânica com sulfato de magnésio e concentrou-se sob vácuo para se obterem 0,31 g de N-(1,2,3,6-tetra-hidropiridin-1-il-carbonil)-L-Leu-OH, sob a forma de um óleo.
Ref; 0,42 (CHCl^ MeOH : AcOH = 16:1:1)
Preparação 22
Puderam obter-se os compostos seguintes mediante hidrólise dos compostos de éster benzílicos correspon
dentes com hidróxido de sódio 1N, de um modo idêntico ao des crito na Preparação 21.
1) N-(Tiomorfolinocarbonil)-L-Leu-OH
Rf: 0,31 (benzeno : AcOEt : AcOH = 20:20:1)
2) Ácido (2S)-2-[(1S, 2S)-1-(piperidinocarbonil)-2-metilbutilcarbamoiloxi]-4-metilvalérico
Rf: 0,47 (CHC13: MeOH:AcOH = 16:1:1)
Preparação 23
Dissolveram-se 10,0 g de L-Leu-OH em 150ml de água contendo 3,2 ml de ácido sulfúrico concentrado, à tem peratura de 02C. Adicionaram-se gota a gota, a esta solução 7,9 g de uma solução de nitrato de sódio em 50 ml de água, durante 1 hora. Saturou-se a mistura com cloreto de sódio e extraiu-se com 500 ml de acetato de etilo. Secou-se a fase orgânica com sulfato de magnésio e concentrou-se sob vácuo. Triturou-se o resíduo sólido com hexano para se obterem 6,51g do ácido (2S)-2-Hidroxi-4-metilvalérico.
P.F.j 70-72SC
R.f: 0,80 (n-BuOH:Ac0H:H20 = 4:1:1)
Preparação 24
A uma solução homogénea de 5,0 g de ácido (2S)-2-hidroxi-4-metilvalérico e de 4,95 ml de brometo de benzilo em 50 ml de dimetilformamida, adicionaram-se 3,3g de carbonato de potássio, à temperatura ambiente. Após agitação por um período de 12 horas removeu-se o solvente por
I
*s evaporação sob vácuo. Dissolveu-se o resíduo em 100 ml de etilo e lavou-se com água, ácido clorídrico 1N e solução saturada de cloreto de sódio sucessivamente. Secou-se a fase orgânica eom sulfato de magnésio e eoneentrou-se o óleo residual numa coluna cromatográfica de gel de sílica tendo como eluente hexano-acetato de etilo, para se obter (2S)-2-hidroxi-4-metilvalerato de benzilo, 8,2 g, sob a forma de um óleo incolor.
Rf: 0,67 (CHC13 : MeOH : AcOH = 16:1:1)
Preparação 25
A uma solução de 1,0 g de (2S)-2-hidroxi-4metilvalerato de benzilo em 20 ml de tetra-hidrofurano adicionaram-se 0,55 ml de cloroformato de triclorometilo à temperatura ambiente, submeteu-se a solução a refluxo durante 11 horas e removeu-se o solvente por evaporação, à pressão atmosférica, para se obter 1,26 g de (2S)-2-clorocarboniloxi-4-metilvalerato de benzilo, sob a forma de um óleo.
Rf: 0,81 (n-hexano : AcOEt = 2:1)
Preparação 26
Agitou-se uma solução de 3,4θ S de (2R)-t-butoxicarbonilmetil-4-metilvalerato de benzilo em 60 ml de
TFA durante 1 hora sob arrefecimento com um banho de gelo. A evaporação de TFA forneceu 2,72 g de (2R)-2-carboximetil-4-metilvalerato de benzilo sob a forma de um óleo.
Rf: 0,73 (benzeno : AcOEt:AcOH = 20:20:1)
Preparação 27
Podem obter-se os compostos seguintes medi ante reacção dos compostos iniciais correspondentes com isocianato de fenilo em Et^N ou em NMM, de um modo idêntico ao descrito na Preparação 7·
1) N-ciclo-hexilcarbamoil-L-Leu-OBzl
P.F.: 120-1252C
Rf: 0,73 (CHC13: MeOH =9:1)
2) N-Ciclo-hexilcarbamoil-L-Leu-D-Trp(CH3)-0Bzl
P.F.: 190-1932C
Rf: 0,74 (CHC13: MeOH = 9:1)
Preparação 28
Podem obter-se os compostos seguintes por reacção de TsOH, H-L-Leu-OBzl com as aminas correspondentes, na presença de oloroformato de triclorometilo, de um modo idêntico ao descrito no Exemplo 72.
1) N-[1-(N,N-Dimetilaminocarbonilmetil)-ciclo-hexilcarbamoil]-L-Leu-0Bzl Rf: 0,70 (CHCl3:MeOH = 9:1)
2) Ν—E(1S, 2S)-1-N,N-Dimetilcarbamoil-2-metilbutilcarbamoil)-L-Leu-0Bzl
Rf: 0,32 (n-hexano:AoOEt = 1:1)
3) N-(Piperidinocarbamoil)-L-Leu-0Bzl
Rf: 0,43 (n-hexano:AoOEt = 1:1)
-a
1164) N-(2-Piridilmetilcarbamoil)-L-Leu-OBzl
Rf: 0,50 (AcOEt)
5) N-[(2S)-2-Metilbutilcarbamoil)-L-Leu-OBzl
P.F.: 73:7520
Rf: 0,29 (n-hexano: AcOEt =3:1)
Preparação 29
1) Agitou-se à temperatura ambiente, por um período de 20 minutos, uma mistura de TSOH, H-L-Leu-OBzl, 12,0 g, 150 ml de acetato de etilo e 150 ml de hidrogenocarbonato de sódio 1M. Separou-se a fase orgânica que se lavou com hidrogeno carbonato de sódio 1M e solução aquosa saturada de cloreto de sódio e em seguida secou sobre sulfato de magnésio. Adicionou-se a esta solução ácido clorídrico 4N em 15,3 ml de acetato de etilo, seguido de agitação durante 15 minutos sob arrefecimento com gelo. A eliminação do solvente forneceu HC1. H-L-Leu-OBzl (7,76 g).
2) A uma solução de 7,6 g do produto obtido na alínea
1) em 228 ml de tolueno adicionaram-se 380 mg de carvão e uma solução de 3,6 ml de cloroformato de triclorometilo em
7,6 ml de tolueno agitando-se a mistura à temperatura de 1202C durante 2 horas depois do que se filtrou. Eliminou-se o solvente do filtrado e dissolveu-se o resíduo em 152 ml de tolueno. Evaporou-se esta solução para se obter (S)-ôz-benziloxicarbonil-γ-metilbutilisocianato, 7,58 g.
- 117 •Λ'
3) Α uma solução deste produto em 14 ml de ace tato de etilo adicionaram-se 3,5 g de hexa-hidro-1H-azepina, sob arrefecimento com gelo e agitou-se a mistura à mesma tem peratura durante 30 minutos. Lavou-se a solução reusltante com ácido clorídrico a 5%, solução aquosa de hidrogeno-carbonato de sódio e solução saturada de cloreto de sódio e em se^ guida secou-se com sulfato de magnésio. A eliminação do solvente forneceu 9,96 g de N-(hexa-hidro-1H-azeppin-1-il-carbonil)-L-Leu-0Bzl.
Rf: 0,71 (n-hexano:EtOAc -2:1)
4) A uma solução de 9,0 g de N-(hexa-hidro-1H-azepin-1-il-carbonil)-L-Leu-0Bzl em 69 ml de etanol, adicionaram-se 0,692 g de paládio sobre carvão a 10% para se obter a redução catalítica, sob a pressão de 3 atmosferas de hidrogénio, durante 30 minutos. Eliminou-se o catalisador por filtração e eliminou-se o filtrado até à secura. Dissolveu-se o resíduo com 138 ml de ace tato de etilo e lavou-se esta solução com ácido clorídrico a 5% e solução saturada aquosa de cloreto de sódio e em seguá^ da secou-se. A eliminação do solvente forneceu um resíduo que cristalizou com acetato de etilo e hexano para se obterem
5,7 g de N-(hexa-hidro-1H-azepin-1-il-carbonil)-L-Leu-0H.
P.F.: 90-922C
Rf: 0,43 (benzeno: Et0Ac:Ac0H = 20:20:1)
Preparação 30
A uma solução de 15,0 g de Boc-D-Trp-OH em
150 ml de dimetilformamida adicionaram-se 13,8 g de terc.118 -butóxido de potássio e 10,5 g de iodeto de metilo, sob ar refeeimento com gelo. Após agitação sob arrefecimento com gelo durante 30 minutos, e à temperatura ambiente durante 15 minutos, verteu-se a mistura reaccional em ácido clorídrico 0,24 N arrefecido com gelo seguida de extracção com acetato de etilo. Lavou-se o extracto com bissulfito de sódio a 5% e solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A eliminação do solvente forneceu um resíduo que cristalizou com éter diisopropílico para fornecer 9,18 g de Boc-D-Trp(CH3)-0H.
Rf: 0,61 (CHClg: MeOH = 16:1)
2) A uma solução de 6,84 g desse produto em
137 ml de diclorometano adicionaram-se 2,17 g de NMM e 2,93g de cloroformato de isobutilo à temperatura de -302C. Em seguida adicionaram-se 6,0 g de 2HC1, H-D-Pya-OCgHg a uma tem peratura entre -152 e -102C e em seguida 4,54 g de NMM à temperatura de -202C agitando-se a mistura a essa temperatura por um período de 30 minutos. Lavou-se a mistura reaccional com hidrogeno-carbanato de sódio 1M e solução aquosa saturada de cloreto de sódio e em seguida tratou-se com carvão. Retirou-se o solvente por evaporação e cristalizou-se o resíduo com acetato de etilo e com hexano para se obterem 7,88 g de Boc-D-Trp(CH3)-D-Pya-OCgHg.
P.F. : 99-1012C
Rf: 0,80 (CHC13: MeOH =9:1)
[*]23 : + 26,5 — (C = 1,0, MeOH)
D
3)
A uma solução de 7,8 g do produto obtido na
119 -
alínea 2) em 61,7 ml de acetato de etilo, adicionou-se ácido clorídrico 4N em 30,8 ml de acetato de etilo, sob arrefecimento com gelo e agitou-se esta mistura à temperatura ambiente durante 1 hora. Recolheu-se o produto pretendido por decantação e triturou-se com acetato de etilo para se obterem
7,4 g de 2HC1, H-D-Trp(CH3)-D-Pya-OC2H5.
Preparação 31-1
Fizeram-se reagir 0,65 g de N ** -Boc-N°5. -metil-Nln-metil-D-Trp-OH, ,52 g de 2HC1, H-D-Pya-OEt,
0,32 g de HOBt, 0,32 g de WSCD, 0,20 g de Et3N em 20 ml de DMF, de um modo idêntico ao descrito na Preparação 1-1 para se obterem ,78 g de N^-Boc-N^ -metil-Nln-metil-D-Trp-D-Pya-OEt.
Rf: 0,81 (CHC13: MeOH = 9:1)
Preparação 31-2
Fizeram-se reagir 2,0 g de Boc-D-Trp(CHO)-0H, 1,61 g de 2HC1, H-D-Pya-Oet, 1,03 g de WSCD, 0,90g de HOBT, 0,61 g de NMM e 20 ml de DMF de um modo idêntico ao descrito na Preparação 1-1, para se obterem 2,23 g de Boc-D-Trp-(CH0)-D-Pya-0Et.
P.F.: 136-137^0
Rf: 0,65 (acetato de etilo)
Preparação 31-3
A uma solução de 0,79 g de Boc-D-Trp(CHO)-
120
-OH e 0,13 ml de N-metilmorfolina em 20 ml de cloreto de metileno, adicionaram-se gota a gota, 0,31 ml de cloroformato de isobutilo à temperatura de -159C. Decorridos 15 minutos adicionaram-se 0,13 ml de N-metilmorfolina e 0,85 g de HC1, H-D-Glu-(0Bzl)-0Pac a essa solução, à temperatura de -302C. Após agitação por um período de 1 hora, lavou-se a mistura com ácido clorídrico 0,5N, 10 ml, depois com 10 ml de água e 10 ml de hidrogeno-carbonato de sódio 1M e secou-se com sulfato de sódio e concentrou-se sob vácuo. Triturou-se o resíduo sólido com éster dietílico para se obterem 1,31 g de Boc-D-Trp-(CH0)-D-Glu-(OBzl)-0Pac.
P.F.: 142-144°C
Rf: 0,79 (clorofórmio:metanol = 9:1)
Preparação 31-4
Obteve-se Boc-D-(Trp(CH0)-D-Phe-0Pac de um modo idêntico ao descrito na Preparação 1-1.
P.F.: 142,14620
Rf: 0,78 (clorofórmio:metanol = 9:1)
Preparação 31-5
Fizeram-se reagir 1,0 g de Boc-D-Trp(CHO)-0H, 0,18 g de HC1, H-y^Ala-OPac , 0,49 g de HOBT, 0,56 g de WSCD e 10 ml de DMF, de um modo idêntico ao descrito na Preparação 1-1, para se obterem 3,15 g de Boc-D-Trp(CHO)-^Ala-OPac.
P.F.: 153-155eC
Rf: 0,58 (clorofórmio:metanol = 9:1) f
/
121
Preparaçao 31-6
Fizeram-se reagir 10,0 g de Boc-D-Trp(CHO)-0H, 4,41 g de HC1,H-/Ala-OMe, 4,47 g de HOBt, 5,14 g de
WSCD e 100 ml de dimetilformamida de um modo idêntico ao descrito na Preparação 1-1, para se obterem 8,67 g de Boe-D-Trp(CHO)- Ala-OMe.
P.F.: 134-1352C
Rf.: 0,54 (CHClgSMeOH = 9:1)
Preparação 31-7
Fizeram-se reagir de um modo idêntico ao descrito na Preparação 1-1, 265 mg de Boc-D-Phe-OH, 267 mg de 2HC1, H-D-Pya-Oet, 0,19 g de WSCD, 0,10 g de N-dime=tilformamida para se obterem 0,32 g de Boc-D-Phe-D-Pya-Oet.
P.F.: 97-992C
Rf: 0,58 (CHClg: MeOH = 9:1)
Puderam obter-se os compostos seguintes por eliminação dos grupos t-butoxicarbonilo dos compostos iniciais correspondentes, de um modo idêntico ao descrito na Preparação 1-2.
Preparação 32-1
HC1, H-D-Trp(Me)-D-Leu-0Bzl P.F.: 85-902C
Rf: 0,27 (CHClg: MeOH = 9:1) /
- 122 Preparação 32-2
2HC1. N^-metil-D-TrpCMe )-D-Pya-0Et
P.F. : 100-1102C
Rf: 0,50 (CHCl^: MeOH -9:1)
Preparação 32-3
2HCl,D-D-Trp(CH0)-D-Pya-0Et
Rf: 0,16 (CHC13: Me0H:Ac0H = 8:1:1, V/V)
Preparação 32-4
HC1, H-D-Trp(CHO)-D-Glu(OBzl)-OPac P.F. : 80-892C
Rf: = 0,50 (Clorofórmio:metanol = 9:1)
Preparação 32-5
HC1, H-D-Trp(CH0)-D-Phe-0Pac P.F.: 18520 (dec.)
Rf: 0,37(clorofórmio:metanol:ácido acético = = 16:1:1)
Preparação 32-6
HC1,H-D-Trp(CHO)-βAla-OPac P.F.: 157-1642C
Rf: 0,17 (clorofórmio:metanol:ácido acético = = 16:1:1)
123 Preparação 32-7
HCl,H-D-Trp(CHO)-^ Ala-OMe
P.F.: 168-1692C
Rf: 0,53 (107o MeOH em CHC13)
Preparação 32-8
2HC1, H-D-Phe-D-Pya-OEt
Rf: 0,12 (107 MeOH em CHClg)
Podem obter-se os compostos seguintes fazendo-se reagir isocianato de (S)-Od-benziloxicarbonil-/-metilbutilo com as aminas correspondentes de um modo idêntico ao descrito na Preparação 2.
Preparação 33-1
N-(Pirrolidin-1-ilcarbonil)-L-Leu-0Bzl
Rf: 0,14 (EtOAc:hexano = 1:2)
Preparação 33-2
N-(Piperidin-1-ilcarbonil)-L-Leu-OBzl P.F.: 75-7Ó2C
Rf: 0,27 (EtOAc : hexano = 1:2)
Preparação 33-3
Ν-[(2S)-4-Metil-2-(1-metilpropil)-3-oxopiperidin-1-il-carbonil]-L-Leu-OBzl
Rf: o,13 (EtOAc : hexano =1:1, V/V)
I
Preparação 33-4
N-[ £ (1S)-1-(N,N-Dimetiloarbamoil)-1-ciclo-hexilmetil}carbamoil]-L-Leu-OBzl
Rf: 0,26 (EtOAc : hexano = 1:1, V/V)
Preparação 33-5
N-[ { (1S)-1-(N,N-Dimetilcarbamoil)-1-fenilmetil}·-carbamoil]-L-Leu-0Bzl
Rf: 0,08 (EtOAc:hexano = 1:2, V/V)
Preparação 33-6
N-[£ cis-4-(N,N-dimetilcarbamoilmetil)ciclo-hexil}-carbamoil]-L-Leu-OBzl
Rf: o,25 (acetato de etilo)
Preparação 33-7
N-[{ cis-4-(N,N-Dimetilcarbamoil)ciclo-hexilj- -carbamoil]-L-Leu-OBzl
Rf: 0,34 (acetato de etilo)
Preparação 33-8
Ν-(N,N-Dimetilcarbamoilmetil)carbamoil-L-Leu-OBzl
Rf: 0,23 (acetato de etilo)
Preparação 33-9
N-[ { 2-(N,N-Dimetilcarbamoil)etil} carbamoil]-L-Leu-OBzl i
.z
125
Rf: 0,33 (acetato de etilo)
Preparaçgo 33-10
N-[(trans-4-hidroxi-ciclo-hexil)-carbamoil]-L-Leu-OBzl
P.F.: 169-1712C
Rf : 0,53 (acetato de etilo)
Preparaçgo 33-11
N-[ ((1S)-1-(hidroximetil)-3-metilbutil}-carbamoil]-L-leu-OBzl
Rf: 0,38 (n-hexano:acetato de etilo = 1:1)
Preparaçgo 33-12
N-[i(2-(morfolino)-1-etil}-carbamoil3-L-Leu-OBzl
Rf: 0,46 (CHCly MeOH:AcOH = 8:2:1)
Preparaçgo 33-13
N, ( g. -caprolactam-3-il-carbamoil )-L-Leu-0Bzl
P.F.: 148-1502C
Rf: = 0,52(acetato de etilo)
Preparação 33-14
N-(N’-isobutiril-hidrazinocarbonil)-L-Leu-OBzl
P.F.: 93-9620
Rf : 0,16 (n-hexano:acetato de etilo = 1:1)
126 ζ
ζ f »
Preparação 33-15
Ν-[(1-etoxicarbonilpiperidin-4-il)carbamoil]-L-Leu-OBzl
Rf : 0,35 (n-hexanoíacetato de etilo = 1:1)
Obtiveram-se os compostos seguintes por remoção dos grupos benzilo dos compostos iniciais correspondentes, de um modo idêntico ao descrito na Preparação 1-4.
Preparação 34-1
N-(pirrolidin-1-il-carbonil)-L-Leu-OH
Rf: 0,18 (10% MeOH em CHClg)
Preparação 34-2
N- (piperidinocarbonil)-L-Leu-OH Rf : 0,17 (10% MeOH em CHClg)
Preparação 34-3
N- (Z-clorofenilcarbamoil)-L-Leu-OH Rf : 0,20 (10% MeOH em CHClg)
Preparação 34-4
N-(o-clorofenilacetil)-L-Leu-OH
P.F.: 145-1462C
Rf : 0,21 (10% MeOH em CHC13) /
-127 %
Preparação 34-5
Ácido (2R)-2-[{(1S)-1-(N,N-dimetilcarbamoil)-2,2-dimetilpropil}-carbamoil]metil-4-metilvalérico
Rf: 0,43 (10% MeOH em CHClg)
Preparação 34-6
N-[(2S)-4-metil-2-(l-metilpropil)-3-oxopiperazin-1-ilcarbonil]-L-Leu-0H
P.F.: 180SC (dec.)
Rf: 0,20 (10% MeOH em CHC13)
Preparação 34-7
N-[ { (ISj-l-ÍNjN-dimetilcarbamoilj-l-ciclo-hexilmetil} -carbamoil]-L-Leu-OH
P.F. : 210-2112C
Rf: 0,20 (10% MeOH em CHC13)
Preparação 34-8
N-[ £(1S)-1-(N,N-dimetilcarbamoil)-1-fenilmetil}-carbamoil]-L-Leu-0H
Rf : 0,38 (CHC13 : MeOH : AcOH - 16:1:1, V/V)
Preparação 34-9
N-(hexa-hidro-1H-azepin-il-carbonil)-N-metil-Leu-OH
- 128 »»
Rf; 0,58 (benzeno : acetato de etilo : ácido acético = 20:20: 1 , V/V)
Preparação 34-10
N-[ícis-4-(Ν,Ν-dimetilcarbamoilmetil)-ciclo-hexil^-carbamoil]-L-Leu-OH
Rf : 0,57 (CHC13 : MeOH : AcOH = 8:1:1 )
Preparação 34-11
N-[{cis-4-(N,N-dimetilcarbamoil)-ciclo-hexil·1r-carbamoil]-L-Leu-OH
Rf : 0,52 (CHC13 : MeOH : AcOH = 8:1:1)
Preparação 34-12
N-(N,N-dimetilcarbamoilmetil)carbamoil-L-Leu-0H
Rf: 0,73 (CHC13 : MeOH : AcOH = 8:2:1)
Preparação 34-13
N-[{2-(Ν,Ν-dimetilcarbamoil)-etil^-carbamoil]-L-Leu-OH
Rf: 0,77 (CHC13 : MeOH : AcOH - 8:2:1)
Preparação 34 - 14
N-1(trans-4-hidroxiciclo-hexil)carbamoil]-L-Leu-OH
Rf : 0,78 (CHC13 ; MeOH : AcOH = 8:1:1)
Preparação 34-15
Ν-[Ν,(2-hidroxietil)-N-metilcarbamoil]-L-Leu-OH
Rf : 0,65 (CHC13 : MeOH : AeOH = 8:1:1)
Preparação 34 - 16
N-[ {(1S)-( 1-hidroximetil)-3-metilbutil}-carbamoil]-L-Leu-OH
Rf : 0,38 (benzeno : acetato de etilo : ácido acético = 20:20:1)
Prparação 34-17
N-[{2-(morfolino )-etil} -carbamoil]-L-Leu-0H Rf : 0,21 (CHC13: MeOH : AcOH = 8:2:1)
Preparação 34-18
N-( £. -caprolactam-3-il-carbamoil)-L-Leu-0H
Rf : 0,67 (CHC13: MeOH : AcOH = 8:2:1)
Preparação 34-19
Ν-(N’-isobutiril-hidrazinocarbonil)-L-Leu-OH
Rf : 0,45 (CHC13: MeOH : AcOH = 8:1:1)
Preparação 34 - 20
N-[(1-etoxicarbonilpiperidin-4-il)-carbamoil]-L-Leu-OH ί
/
Rf: 0,48 (CHC13: MeOH : AcOH = 8:1:1)
Preparação 35
De um modo idêntico ao descrito na Preparação 7, fizeram-se reagir 0,3 g de hexa-hidro-1H-azepina, 0,48g de (S)-i^-benziloxicarbonil- / - jf-dimetilbutilisocianato e 10 ml de acetato de etilo para se obter N-(hexa-hidro-1H-azepin-1-il-carbonil)-y-metil-L-Leu-OBzl. Este produto fez-se reagir com 60 mg de palácio sobre carvão a 10%, 10 ml de metanol e 1 ml de água, de um modo idêntico ao descrito na Preparação 1-4, para se obter N-(hexa-hidro-1H-azepin-1-il-carbonil·)- y-metil-L-Leu-OH, 0,43 g.
P.F.: 64-6620
Rf: 0,20 (10% MeOH em CHC13)
Preparação 36 - 1
Fizeram-se reagir de um modo idêntico ao descrito na Preparação 1-1, 10,50 g de Boc-D-1-Nal-OH, 0,18 g de metanossulfonamida7 o,23 g de DMAP, 0,37 g de WSCD,HC1 e 10 ml de CH2CI2, para se obterem 0,63 g de Boc-D-1-Nal-metanossulfonamida.
Rf: 0,48 (10% MeOH em CHC13)
Preparação 36-2
Fizeram-se reagir de um modo idêntico ao descrito na Preparação 1-1, 0,20 g de Boc-D-Phe-OH, 79 mg
i de metanossulfonamida, 0,11 g de DMAP, 0,17 g de WSCD,HC1 e 4 ml de dimetilformamida. para se obterem 0,21 g de Boc-D-Phe-metanossulfonamida.
P.F. : 73-752C
Rf : 0,80 (CHC13: MeOH : AcOH = 8:1:1,
V/V)
Preparação 36-3
Fizeram-se reagir de um modo idêntico ao descrito na Preparação 1-1, 0,20 g de Boc-D-Phe-OH, 0,13 g de benzenossulfonamida, 0,11 g de DMAP, 0,17 g de WSCD,HC1 e 4 ml de cloreto de metileno, para se obterem 0,32 g de Boe-D-Phe-benzenossulfonamida.
Rf : 0,83 (CHC13: MEOH : AcOH = 8:1:1, V/V)
Preparação 36-4
Fizeram-se reagir, de um modo idêntico ao descrito na Preparação 1-1, 0,20 g de Boc-D-Pya,0H, 66 mg de dietilamina, 0,12 g de HOBt, 0,17 g de WSCD,HC1 e 2 ml de dimetilformamida, para se obterem 45 mg de Boc-D-Pya-dietilamida.
P.F. : 133-13520
Rf : 0,32 (EtOAc)
Preparação 37-1
De um modo idêntico ao descrito na Preparação 1-2,
132 fizeram-se reagir 0,60 g de Boc-D-1-Nal-metanossulfonamida, ml de HCl-4N-EtOAc e 3ml de acetato de tilo para se obter HCl, H-D-1-Nal-metanossulfonamida.
P.F. : 2502C (dec.)
Rf : 0,42 (CHC13: MeOH:AcOH = 8:2:1, V/V)
Preparaggo 37-2
De um modo idêntico ao descrito na Prepara ção 1-2, flzeram-se reagir 0,19 g de Boc-D-Phe-metanossulfona mida e 10 ml de HCl-4N-EtOAc para se obterem 0,13 g de HCl, H-D-Phe-metanossulfonamlda.
P.F. : 24320 (dec.)
Rf: 0,12 (CHC13:MaOH:AcOH = 8:1:1, V/V)
Preparaggo 37-3
De um modo idêntico ao descrito na Preparação 1-2, fizeram-se reagir 0,30 g de Boc-D-Phe-benzenossulfonamida e 10 ml de HCl-4N-EtOAc para se obterem 0,22 g de HCl, H-D-Phe-benzenossulfonamida.
Rf: 0,22 (CHC13 : MeOH : AcOH = 8:1:1, V/V)
P.F. : 2302C (dec.)
Preparação 37-4
De um modo idêntico ao descrito na Prepara ção 1-2, fizeram-se reagir 45 mg de Boc-D-Pya-dietilamida e ml de HCl-4N-EtOAc para se obterem 41 mg de 2HC1, H-D-Pya-
-dietilamida.
Rfs 0,18(10% MeOH em CHC13)
Preparação 38-1
Fizeram-se reagir de um modo idêntico ao des crito na Preparação 7, 1,54 g de isocianato de o-clorofenilo,
3,94 g de TosOH, H-L-Leu-OBzl, 1,1 g de N-metilmorfolina e 50 ml de acetato de etilo, para se obterem 4,30 g de N-(2-clorofenilcarbamoil)-L-Leu-0Bzl.
Rf: 0,86 (10% MeOH em CHC13)
Preparação 38-2
De um modo Idêntico ao descrito na Preparação 1-1, fizeram-se reagir 0,73 g de ácido o-clorofenilacético, 1,o g de HCl, H-L-Leu-OBzl, 0,66 g de WSCD e 20 ml de cloreto de metileno, para se obterem 1,4 g de N-(o-clorofenilacetil)-L-Leu-0Bzl.
P.F.: 75-772C
Rf: 0,86 (10% MeOH em CHC13)
Preparação 39
A uma solução homogénea de 2 g de N-Boc-N-metil-glicinal e 2,0 g de HCl, H-L-Ile-OMe em metanol adicionaram-se 0,87 g de cianoboro-hidreto de sódio, à temperatura ambiente. Após 30 minutos, evaporou-se o solvente sob vácuo e dissolveu-se o resíduo em 30 ml de acetato de etilo, lavan do-se com hidrogeno-carbonato de sódio. Secou-se a fase orgâ134 ,.,,,»-,*'1’'' nica com sulfato de magnésio e concentrou-se sob vácuo. Purificou-se o resíduo através de uma coluna cromatográfica de gel de sílica de 40 g, utilizando-se como eluente acetato de etilo/hexano a 1:3 até cerca de 3:1, para se obterem 1,67 g de N-[2-(N-Boc-N-metilamino)-etil]-L-Ile-0Me.
Rf: 0,78 (EtOAc:hexano = 2:1, V/V)
Preparação 40
Fizeram-se reagir 1,60 g N-[2-(N-Boc-N-metilamino)-etil]-L-Ile-OMe com HCl-4N-EtOAc, 20 ml de um modo idêntico ao descrito na Preparação 1-2, para se obterem 1,40 g de 2HC1, N-[2-(N-Boc-N-metilamino)etil]-L-Ile-0Me.
P.F.: 148-150^0
Rf: 0,19(10% MeOh em CHClg)
Preparação 41
Dissolveram-se 1,30 g de 2HC1, N-[2-(N-Boc-N-metilamino)etil]-L-Ile-OMe, em NH3-24N-MeOH (20 ml),à temperatura ambiente, e manteve-se a solução em repouso durante 5 dias. Evaporou-se o solvente sob vácuo e dissolveu-se o resíduo em 30 ml de acetato de etilo e lavou-se com 20 ml de hidrogeno-carbonato de sódio. Secou-se a fase orgânica com sul fato de magnésio e concentrou-se sob vácuo para se obterem 0,69 g de (3S)-1-metil-3-metil-3-(1-metilpropil)-2-oxopipera zina.
Rf: 0,57 (10% MeOH em CHClg)
Preparação 42
A uma suspensão homogénea de N^-Boc11^-
-metil-D-Trp-OH (1,0 g) e 0,31 g de hidreto de sódio a 60 % em óleo, em tetrahidrofurano adicionaram-se 1,34 g de iodeto de metilo, à temperatura ambiente. Decorridos 8 dias, evaporou-se a mistura sob vácuo e suspendeu-se o resíduo em 30 ml de acetato de etilo lavando-se com ácido clorídrico 1N e solu ção saturada de oloreto de sódio. Secou-se a fase orgânica com sulfato de magnésio e concentrou-se sob vácuo. Purificou-se o resíduo através de uma coluna cromatográfica de gel de sílica (20 g, MeOH a 2% em CHCl^ como eluente) para se obte rem 0,70 g de N°^-Boc-N -metilln-metil-D-Trp-OH.
Rf: 0,42 (10% MeOH em CHC13)
Preparação 43
Preparou-se uma suspensão de 5,8 g de carbo nato de potássio em pó fino numa solução de 3,0 g de 2-(amino metil)-piridina e 3, ml de bromoacetato de etilo em 30 ml de dimetilformamida. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante a noite e em seguida verteu-se sobre água arrefecida com gelo. Extraiu-se a mistura por duas vezes com 50 ml de ace tato de etilo de cada vez, lavou-se a fase orgânica com solução saturada de cloreto de sódio por duas vezes, secou-se so bre sulfato de magnésio e evaporou-se sobre vácuo. Purificou -se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica uti lizando como eluente metanol:clorofórmio a 1:99, para se obte rem 2,30 g de N-(etoxicarbonilmetil)-N-(piridin-2-il-metil)-amina.
Rf: 0,27 (MeOH:CHCl3 = 1:19)
J
- 136 Preparaçao 44
Adicionou-se uma solução de 2 g de 2-[2-(t-butoxicarbonilamino)-etil]-piridina em 10 ml de dimetilformami. da a uma suspensão de 0,54 g de hidreto de sódio em 10 ml de dimetilformamida à temperatura de 102C. Agitou-se a mistura a essa temperatura por um período de uma hora e à temperatura am biente por mais 1 hora. Em seguida, adicionou-se por uma só vez uma solução de 1,5 ml de bromoacetato de etilo em 5 ml de dimetilformamida e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante um período de 2 horas. Verteu-se a solução em 50 ml de solução satura de cloreto de amónio e extraiu-se a mistura com 30 ml de acetato de etilo por duas vezes. Reuniram-se as fases orgânicas e lavaram-se com solução saturada de cloreto de sódio, seearam-se com sulfato de magnésio e evaporaram-se sob vá cuo. Purificou-se o resíduo por meio de uma coluna cromatográfica de gel de sílica utilizando-se como eluente metanol-clorofórmio a 1:99, para se obter 2-[-{N-(t-butoxicarbonil)-N-(etoxicarbonilmetil)aminoj-etil]-piridina.
Rf: 0,47 (CHCl3:MeOH = 1:19)
Preparação 45
Fizeram-se reagir 439 mg de 2-[2- N-(t-buto xicarbonil)-N-(etoxicarbonilmetil)amino -etil]-piridina e 5 ml de 4NHC1-1,4-dioxano, de um modo idêntico ao da Preparação 1-2 para se obterem 400 mg do dicloridrato de N-(etoxicarbonilmetil)-N-[2-(piridin-2-il)-etil]-amina.
Rf: 0,24 (MeOH:CHCl3 = 1:19)
Ϋ.
- 137 Preparação 46
Fizeram-se reagir 600 mg de oloridrato de N-metil-L-Leu-OBzl, 0,54 ml de cloroformato de triclorometllo e
877 mg de hexametilenoimina de um modo idêntico ao descrito na Preparação 29-2 e 29-3 para se obterem 515 mg de N-(hexa-hidro-1H-azepin-1-il-carbonil)-N-metil-L-Leu-OBzl.
Rf: 0,44 (n-hexano:acetato de etilo =3:1)
Preparação 47
Fizeram-se reagir 1,0 g de Boc-L-Asp(OBzl)-OH, 0,35 g de 2-aminopiridina, 0,50 g de HOBT, 0,71 g de WSCD e 20 ml de dimetilformamida, de um modo idêntico ao descri to na Preparação 1-1, para se obter Boc-L-Asp(OBzl)-2-piridilamida.
Rf: 0,52 (CHC13:MeOH:AcOH = 16:1:1)
Preparação 48
De um modo idêntico ao descrito na Preparaão 1-2, obteve-se o dicloridrato de H-L-Asp(OBzl)-2-piridilamida.
P.F.: 170-17820
Rf: 0,23 (clorofórmio:metanol:ácido acético = = 8:1:1)
Preparação 49
Fizeram-se reagir 0,22 g de HC1, H-L-terc.-
-Leu-dimetilamida, 0,30 g de (2R)-2-(carboximetil)-4-metilvalerato de benzilo, 0,21 g de WSCD e 8 ml de CF^Cl^, de um modo idêntico ao descrito na Preparação 1-1, para se obterem 0,40 g de (2R)-2-[|(1S)-1-(N,N-dimetilcarbamoil)-2,2-dimetilpropilj-carbamoil -metil-4-metilvalerato de benzilo.
Rf: 0,71 (10% MeOh em CHClg)
Exemplo 1-1
A uma mistura de 0,25 g de N-fenilacetil-L-Leu-OH, 0,48 g de HC1, H-D-Trp(CH^)D-Phe-OCH^ e 0,16 g de DMF, adicionaram-se 0,19 g de WSCD, sob arrefecimetno com banho de gelo. Após agitação durante 4 horas e 30 minutos, à mesma temperatura, concentrou-se a mistura sob vácuo e dissolveu-se o resíduo em 50 ml de acetato de etilo. Lavou-se a so lução com 10 ml de ácido clorídrico 0,5N, 10 ml de solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio e 10 ml de so lução saturada de cloreto de sódio, sucessivamente, secou-se sobre sulfato de magnésio e concentrou-se sob vácuo. Triturou-se o resíduo com éster dietílico para se obter o composto pretendido (0,90 g).
P.F. : 185-18820
R.F.: 0,52 (CHCl^MeOH = 9:1)
Exemplo 1-2
A uma solução de 0,85 g de N-fenilacetil-L-Leu-D-Trp-(CH^-D-Phe-OCH^ em 7 ml de dimetilformamida, adi cionaram-se 1,5 ml de hidróxido de sódio 1N à temperatura de /
- 139 /
0°C. Após 20 minutos de agitação àquela temperatura acidificou-se a mistura com 2 ml de ácido clorídrico 1N e concentrou-se sob vácuo. Dissolveu-se o resíduo com 20 ml de acetato de etilo e lavou-se a solução com 10 ml de ácido clorídrico o,5N e 10 ml de solução saturada de cloreto de sódio. Secou-se a fase orgânica com sulfato de magnésio e concentrou-se sob vácuo. Triturou-se o resíduo com éter dietílico para se obter o presente composto (0,50 g).
P.F.: 177-1852C
FAB-MS m/z : 598 [Μ + H ]+
Rf: 0,52 (CHClj:MeOH:AcOH = 16.1:1)
Exemplo 2-1
Fizeram-se reagir 33 mg de ácido 3-fenilpro piónico, 0,12 g de HCl, H-L-Leu-D-Trp(CH^)-D-Phe-0Bzl, 32 mg de HOBT e 37 mg WSCD em 2 ml de dimetilformamida de um modo idêntico ao descrito no Exemplo 1-1 para se obterem 0,13 g do presente composto.
P.F. : 218-220^0
Rf: 0,74 (CHCl3:Me0H = 9:1)
Exemplo 2-2
Hidrolizaram-se 0,1 g de N-(3-fenilpropionil)-L-Leu-D-Trp-(CH3)-D-Phe-0Bzl em 1,5 ml de dimetilformamida com 0,5 ml de hidróxido de sódio 1N,de um modo idêntico ao descrito no Exemplo 1-2 para se obterem 68 ml do presente com-
140posto.
P.F.: 175-18020
Rf : 0,51 (CHClg:Me0H:AcOH = 16:1:1)
FAB-MS m/z : 611 [M + H]+
Exemplo 3-1
Fizeram-se reagir 31 mg de ácido ciclo-hexil acético, 0,12 g de HC1, H-L-Leu-D-Trp-(CH^)-D-Phe-0Bzl, 32mg de HOBT e 37 mg de WSCD em 2 ml de dimetilformamida, de um modo idêntico ao descrito no Exemplo 1-1 para se obterem 0,12 g do presente composto.
P.F. : 191-1942C
Rf : 0,74 (CHCl3:MeOH = 9:1)
Exemplo 3-2
Faz-se reagir 0,1 g de N-ciclo-hexilacetil-L-Leu-D-Trp(CH3)-D-PHe-0C2H3 com 0,5 ml de hidróxido de sódio 1N em 1,5 ml de dimetilformamida, de um modo idêntico ao descrito no Exemplo 1-2 para se obterem 63 mg do presente composto.
P.F.: 225-22820
Rf: 0,51 (CHC13:MeOH:AcOH = 16:1:1)
Exemplo 4-1
A uma solução de 120 mg de HC1, H-L-Leu-D-Trp(CH3)-D-Phe-0Bzl e 22 mg de Et3N em 5 ml de DMF, adicionaram-se 26 mg de isocianato de fenilo, à temperatura ambiente.
/
J
141
Agitou-se a mistura a esta temperatura durante 30 minutos.Após evaporação do solvente, dissolveu-se o resíduo em 20 ml de ace tato de etilo e lavou-se a solução com ácido clorídrico a 57, depois com hidrogeno-carbonato de sódio 1N aquosos e finalmente com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se com sulfato de magnésio anidro e concentrou-se sob pressão reduzida. Cristalizou-se o resíduo com éster dietílico para se obter 115 mg do composto previsto.
P.F. : 222-2242C
Rf : 0,77 (CHClgsMeOH =9:1)
Exemplo 4-2
Hidrolizaram-se 115 mg de N-fenilcarbamoil-L-Leu-Trp(CH^)-D-Phe-0Bzl em 2 ml de DMF com 0,3 ml de hidróxido de sódio 1N, de um modo idêntico ao descrito no Exemplo 1-2 para se obter o composto pretendido, 93 mg.
P.F.j 248-2512C
Rf : 0,60 (CHC13:MeOH:AcOH = 16:1:1)
Exemplo 5-1
Fizeram-se reagir 300 mg de HC1, H-L-Leu-D-Trp(CH3)-D-Phe-0Bzl, 50,2 mg de Et^N e 68,2 mg de isocianato de cicio-hexilo em 10 ml de dimetilformamida, à temperatura ambiente durante 30 minutos, de um modo idêntico ao descrito no Exemplo 4-1 para se obterem 325 mg do composto pretendido.
142P.F. 218-2202C
Rf: 0,67 (CHC13: MeOH =9:1)
Exemplo 5-2
Hidrolizaram-se 300 mg de N-ciclo-hexilcarbamoil-L-Leu-D-Trp(CH3)-D-Phe-OBzl em 10 ml de DMF, com 2,2 ml de hidróxido de sódio 1N, à temperatura ambiente durante . 30 mi_ nutos, de um modo idêntico ao descrito no Exemplo 1-2 para se obterem 246 mg do presente composto.
P.F. : 219-2212C
Rf: 0,52 (CHC13:MeOH:AcOH = 16:1:1)
Exemplo 6-1
Fizeram-se reagir 0,20 g de N-fenilacetil-Leu-D-Trp(CH3)-OH, 72 mg de HOBT, 83 mg de WSCD e 54 mg de NMM, de um modo idêntico ao descrito na Preparação 3-3 para se obterem 0,21 g do presente composto.
P.F. : 130-1372C
Rf : 0,51 (CHCl3:MeOH = 9:1)
FAB-MS m/z : 626 [M + H]+
Exemplo 6-2
Fizeram-se reagir 0,15 g de N-fenilacetil-L-Leu-D-Trp( CH3 )-D-Pya-0C2Hj_ ,HC1 com 1 ml de hidróxido de sódio 1N, à temperatura de 02C durante 20 minutos, de um modo idêntico ao descrito no Exemplo 1-2, para se obterem 62 mg do presente composto.
143'/
P.F. : 2052C (dec.)
Rf : 0,33 (CHC13: MeOHzAcOH = 8:1:1)
FAB-MS m/z : 598 [M + H]+
Exemplo 7-1
Fizeram-se reagir 350 mg de 2HC1, H-L-Leu-D-Trp( CH3 )-D-Pya-0C2Hj_, 122 mg de Et3N e 91 mg de isocianato de ciclo-hexilo em 10 ml de dimetilformamida, à temperatura ambiente durante 30 minutos, e um modo idêntico ao descri to no Exemplo 4-1, para se obterem 284 mg do presente composto.
P.F. : 216-2182C
Rf : 0,61 (CHCl^MeOH =9:1)
Exemplo 7-2
Fizeram-se reagir 230 mg de N-ciclo-hexilcarbamoil-L-Leu-D-Trp(CH^-D-Pya-OCgH,- com 1,6 ml de hidróxido de sódio 1N, à temperatura ambiente durante 1 hera, de um modo idêntico ao descrito no Exemplo 1-2 para se obterem 125 mg do presente composto.
P.F. : 207-2102C
Rf : 0,45 (CHC13:Me0H:AcOH = 8:1:1)
Exemplo 8-1
Fizeram-se reagir 90 mg de N-fenilacetil-L/
- 144 í
-Leu-D-Trp(CH3)-OH, 46 mg de HC1, H-L-PHe-OEt, 33 mg de WSCD e 27 mg de HOBT, em 2 ml de dimetilformamida, à temperatura de 5SC durante a noite, de um modo idêntico ao descrito no Exemplo 1-1 para se obterem 87 mg do presente composto.
P.F. : 207-209sC
Rf : 0,38 (CHClyAcOEt =3:1)
Exemplo 8-2
Flzeram-se reagir 64 mg de N-fenilacetil-L-Leu-D-Trp(CH^)-L-Phe-OEt em 2 ml de dimetilsulfóxido, com 0,2 ml de hidróxido de sódio 1N à temperatura ambiente duran te 2 horas, de um modo idêntico ao descrito no Exemplo 1-2
para se obterem 48 mg do presente composto.
P.F. • 172-1752C
Rf • 0,30 (CHCl3:MeOH = 5:1)
Exemplo 9 A uma solução de 920 mg de N-ciclo-hexilcar
bamoil-L-Leu-D-Trp{CHg)-D-Pya-0C2Hç em 20 ml de dimetilfôrmamida, adicionaram-se 0,3 ml de hidróxido de sódio 1N à temperatura ambiente. Após 10 mintos, adicionaram-se 8,5 ml de ácido clorídrico 1N e evaporou-se a solução sob vácuo. Dissolveu-se o resíduo em 50 ml de ácido clorídrico 1N e 200 ml de água e aplicou-se este a uma coluna Diaion HO-20” (marca registada de Mitsubishi Chemical Industries eluindo-se com 300 ml de me tanol. Após a concentração sob vácuo do eluato, dissolveram-se 750 mg do resíduo em 1,24 ml de hidróxido de sódio 1N e liofi-
lizaram-se para se obter o presente composto sob a forma de um pó branco, 728 mg.
Rf : 0,45 (CHCl3:MeOH:AcOH = 8:1:1)
Exemplo 10
Fizeram-se reagir 10:28 g de N-[(1S)-2,2-dimetil-1-(N,N-dimetilcarbamoil)-propil]-carbamoil-L-Leu-OH, 0,41 g de H-D-Trp(CH3)-D-Pya-OC2H5-2HÇl, 0,14 g de HOBT,
0,16 de WSCD e 89 mg de TEA em 7 ml de dimetilformamida, de um modo idntico ao descrito no Exemplo 1-1 para se obterem 0,40 g do presente composto.
P.F. : 141-14520
Rf : 0,43 (CHCl3:me0H =9:1)
RMN (CDC13,<Í): 0,82 (3H, d, J= 6,0Hz), 0,87 (3H, d, J= 6,0Hz), 1,15 (3H, t, J = 6,0Hz), 1,35 (2H, t, J = 6,0Hz), 1,65 (1H, m),
2,58 (3H, s), 3,06 (3H, s), 3,1-3,3 (4H, m), 3,70 (3H, s), 4,06 (2H, q, J = 6,0Hz), 4,34 (1H, q, J = 6,0Hz), 4,75 (1H, d, J = 10,0Hz),
5,13 (1H, q, J = 6,0Hz), 6,20 (1H, d, J = = 10,0Hz), 6,48 (1H, d, J = 8,0Hz), 6,58 (1H, d, J = 7,5Hz), 6,90 (1H, s), 6,95-7,30 (6H, m), 7,56 (1H, td, J = 7,5,
2,0Hz), 8,34 (1H, d, J = 5,0Hz)
?/ ζ
- 146
Exemplo 11
Fizeram-se reagir 0,15 g de ácido (2S)-2,2-dmetil-1-(N,N-dimetilcarbamoil)-propilcarbamoiloxi]-4-metilvalérlco·, 0,24 g de H-D-Trp( CH^ )-D-Pya-0C2H^, 2HC1, 77 mg de
HOBT, 88 mg de WSCD e 53 mg de NMM em 4 ml de dimetilformamida, de um mdô idêntico ao descrito no Exemplo 1-1 para se obterem 0,35 g do presente composto.
Rf: 0,73 (CHClgJMeOH =9:1)
Exemplo 12
Fizeram-se reagir 1,51 g de N-(hexa-hidro-1H-azepin-1-il-carbonil)-L-Leu-0H, 2,50 g de 2HC1,H-D-Trp(CH^) -d-Pya-OC2H5, 997 mg de WSCD, 868 mg de HOBT e 541 mg de NMM, em 60 ml de dimetilformamida de um modo idêntico ao descrito no Exemplo 1-1 para se obterem 2,16 g do presente composto.
Rf: 0,34 (acetato de etilo)
RMN (CDC13, á): 0,82 (3H, d, J = 6,0Hz),
0,84 (3H, d , J = 6,0Hz), 1,18 (3H, t,
J = 7,5Hz), 1,3-1,8 (11H, m) , 3,1-3,5 (7H, m), 3,68 (3H, s), 4,10 (2H, q,
J = 7,5Hz), 4,10 (1H, largo), 4,7-4,9 (3H, m), 6,68 (1H, d, J = 8,0Hz), 6,95 (1H, s), 7,0-7,3 (5H, m), 7,5 (1H, td,
J = 8,0, 2,0Hz), 7,64 (2H, t, J = 8,0Hz),
8,28 (1H, d, J= 5,0Hz) i
- 147
Exemplo 13
Fizeram-se reagir 982 mg de ácido (2R)-2-(hexa-hidro-1H-azepin-1-il-carbonil)-4-metilvalérico, 1,54 g de 2HCl,H-D-Trp(CH3)-D-Pya-0C2H5, 612 mg de WSCD, 532 mg de HOBT e 332 mg de TEA, em 30 ml de dimetilformamida de um modo idêntico ao descrito no Exemplo 1-1 para se obterem 1,41 g do presente composto.
Rf: 0,43 (CHCl^iMeOH =9:1)
Exemplo 14
Fizeram-se reagir 191 mg de N-(octa-hidroazocin-1-il-carbonil)-L-Leu-0H, 300 mg de 2HC1,H-D-Trp(CH3)-D-Pya-0C2H,_, 120 mg de WSCD, 104 mg de HOBT e 65 mg de TEA, em 20 ml de dimetilformamida de um modo idêntico ao descrito no Exemplo 1-1 para se obterem 340 mg do presente composto.
Rf: 0,60 (CHCl3:MeOH = 9:1)
Exemplo 15
Fizeram-se reagir 4,35 g de 2HC1,H-L-Leu-Trp(CH3)-D-Pya-0C2H,_, 1,29 g de cloreto de hexa-hidro-1H-azepin-1-il-carbonilo e 2,33 g de TEA em 60 ml de dimetilformamida de um modo idêntico ao descrito no Exemplo 4-1 para se obterem 1,95 g do presente composto.
Rf: 0,44 (CHCl3:MeOH = 9:1)
Exemplo 16
A uma solução de 37 g N-(hexa-hidro-1H-azepin-l-il-carboniD-L-Leu-D-TrpíCH^-D-Pya-OCgHç em 740 ml de etanol, adicionaram-se 146 ml de hidróxido de sódio 1N sob arrefecimento em banho de gelo. Após agitação durante 30 minutos, adicionaram-se 150 ml de HCI 1N à mistura reaccional e eliminou-se o solvente por evaporação sob vácuo. Dissolveu-se o resíduo em 50 ml de HCI 1N e 5000 ml de água e aplicou-se a uma coluna cromatográfica com uma resina de absorção iónica Diaion HP-20 (3-1), que eluiu com 10 1 de metanol. Após a concentração do eluente sob vácuo, cristalizou-se o resíduo com n-hexano para se obter o presente composto (34,1 g).
P.F.: 113-118°C
Rf : 0,34 (CHCl3:MeOH:AcOH = 8:1:1)
RMN (CDC13, á): 0,89 (6H, d, J = 5,0Hz),
1,32-1,80 (11H, m), 3,11 (2H, d, J = = 6,0Hz), 3,16-3,53 (6H, m), 3,78 (3H,
s), 4,20 (1H, largo), 4,22-4,48 (1H,
m), 4,59 (1H, q, J = 6,0Hz), 4,77 (1H, q, J = 7,0Hz), 4,90 (1H, d, J = = 7,5Hz), 7,01 (1H, s), 7,82 (1H, t,
J = 8,0Hz), 8,48 (1H, d, J = 5,0Hz)
Exemplo 17
Fizeram-se reagir 1,35 g de N-(hexa-hidro-1H-azepin-1-il-carbonil)-L-Leu-D-Trp(CH„)-D-Pya-0CoHr e
5 /
- 149 6,4 ml de hidróxido de sódio 1N em 30 ml de metanol, de um modo idêntico ao descrito no Exemplo 9 para se obter o presente composto (1,08 g).
Rf: 0,44 (CHC13:MeOH:AcOH = 8:1:1)
RMN (DMSO-dg, Á ): 0,74 (3H, d, J= 3,0Hz),
0,79 (3H, d, J = 3,0Hz) , 1,08-1 ,67 (11H, m), 2,72-3,12 (3H, m) , 3,18-3,38 (5H, m), 3,69 (3H, s), 4,09-4,15 (2H, m),
4,28-4,43 (1H, m), 6,08 (1H, d, J = 8,5Hz)
6,92-7,15 (4H, m), 7,25 (1H, d, J = 8,0Hz),
7,49-7,62 (2H m), 7,69 (1H, d, J = 8,5Hz),
8,03 (1H, d, J = 9,0Hz), 8,40 (1H, d, j = 4,0Hz)
Exemplo 18
Fizeram-e reagir 0,31 g de N-[N-[(1S)-2,2-dimetil-1-(N,N-dimetilcarbamoil)-propil]-carbamoil]-L-Leu-D-Trp(CH3)-D-Trp(CH3)-D-Pya-0C2Hg em 1,5 ml de hidróxido de sódio 1N em dimetilformamida, de modo idêntico ao descrito no Exemplo 9 para se obter o presente composto (0,25 g).
Rf : 0,31 (CHCl^:MeOH:AcOH = 8:1:1)
RMN (DMSO-dg, £ ): 0,66 (6H, d, j + 6,0Hz), 0,88 (9H, s), 1,0-1,3 (3H, m), 2,7-3,3 (4H, m), 2,8 (3H, s), 3,08 (3H, s), 3,68 (3H, s), 4,08 (1H, q, J = 6,0Hz), 4,20 (1H,
150 q, J = 5,0Hz), 4,38 (1H, m), 4,50 (1H, d,
J = 9,0Hz), 6,37 (1H, d, J = 9,0Hz), 6,48 (1H, d, J = 7,5Hz), 6,9-7,15 (4H, m),
7,2 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,3 (1H, d, J = = 7,5Hz), 7,45-7,6 (2H, m), 7,66 (1H, d,
J = 7,5Hz), 8,28 (1H, d, J = 8,0Hz), 8,38 (1H, d, J = 4,0Hz)
Exemplo 19
Fizeram-se reagir 0,30 g de N-[(2S)-2-[N-[(1S)-2,2-dimetil-1-(N,N-dimetilcarbamoil)-propil]-carbamoiloxi]-4-metilvaleril]-D-Trp(CH3)-D-Pya-OC2Hg e 1,3 ml de hidroxido de sódio 1N em 2,6 ml de dimetilformamida, de modo idêntico ao descrito no Exemplo 9 para se obter o presente composto (0,26 g).
Rf: 0,20 (CHC13:MeOH:AcOH = 8:1:1)
RMN (DMSO-dg, J ): 0,78 (6H, d, j + 6,5Hz), 0,88 (9H, s), 1,2-1,6 (3H, m), 2,7-3,4 (4Hm), 2,83 (3H, s), 3,05 (3H, s), 3,66 (3H, s), 4,16 (1H, q, J = 6,0Hz), 4,34-4,48 (2H, m), 4,75 (1H, q, J = 3,0Hz),
6,9-7,7 (10H, m), 8,16 (1H, d, J = 10,0Hz)
8,40 (1H, d, j = 4,0Hz)
Exemplo 20
Fizeram-se reagir 1,10 g de N-[(2R)-2(hexa-hidro-1H-azepin-1-il-carbonilmetil)-4-metilvaleril]-D-Trp/
- 151 (CH3)-D-Pya-OC2H3 e 5,2 ml de hidróxido de sódio 1N em 20 ml de etanol de modo idêntico ao descrito no Exemplo 9 para se obter opresente composto (783 mg).
Rf: 0,49 (CHC13:MeOH:AcOH = 8:1:1)
Exemplo 21
Fizeram-se reagir 300 mg de N-(octa-hidro azocin-1H-azepin-1-il-carbonil)-L-Leu-D-Pya-0C2H^ e 2,4 ml de hidróxido de sódio 1N em 10 ml de etanol, de modo idêntico ao descrito no Exemplo 9 para se obter o presente composto (210 mg).
Rf: 0,68 (CHCl3:MeOH:AcOH = 8:2:1)
RMN (DMSO-dg, : 0,75 (6H, d, J = 5,5Hz), 1,02-1,65 (16H, m), 2,72-3,32 (5H, m), 3,68 (3H, s), 4,08-4,26 (2H, m) , 4,29-4,45 (1H, m), 5,93 (1H, d, J = 8,5Hz), 6,92-7,18 (4H, m), 7,13 (1H, d, J =8,0Hz),
7,32 (1H, d, J = 9,0Hz), 7,48-7,69 (3H, m), 7,97 (1H, d, J = 9,0Hz), 8,38 (1H, d, J = 4,5Hz)
Exemplo 22
A uma solução de 800 mg de N-(hexa-hidro-1H-azepin-1-il-carbonil)-L-Leu-D-Trp(CH3)-D-Pya-0C2H^ em 10 ml de etanol, adicionou-se ácido clorídrico 4N em solução de acetato de etilo (0,63 ml) sob arrefecimento com banho de gelo. ApÓs agitação durante 5 minutos a essa temperatura, con152 centrou-se a solução sob vácuo para se obter o composto pretendido (828 mg).
Rf: 0,64 (CHCl3:MeOH = 9:1)
RMN (DMSO-dg, J ): 0,71 (3H, d, J = 5,0Hz), 0,77 (3H, d, J = 5,0Hz), 1,14 (3H, t, J =
6,0Hz), 1,15-1,66 (11H, m), 2,82 (1H, q,
J = 11,0Hz), 3,08-4,18 (8H, m), 3,72 (3H,
s), 4,08 (2H, q, J = 7,5Hz), 4,32-4,48 (1H, m), 4,63-4,80 (1H, m), 6,13 (1H, largo), 7,02 (2H, t, J = 7,0Hz), 7,13 (1H t, J = 7,5Hz), 7,37 (1H, d, J = 8,0Hz),
7,57 (1H, d, J = 7,5Hz), 7,82 (2H, t,
J = 7,0Hz), 8,22-8,42 (2H, ra), 8,78 (2H, d, J = 5,0Hz)
Exemplo 23
Fizeram-se reagir 300 mg de N-[(2R)-2-hexa -hidro-1H-azepin-1-il-carbonilmetil)-4-metilvaleril]-D-Trp(CH^) -D-Pya-0C2Hg, ácido clorídrico 4N em 0,36 ml de acetato de etilo em 10 ml de metanol de um modo idntico ao descrito no
Exemplo 22 para se obter o presente composto (298 mg).
Rf: 0,43 (CHCl3:MeOH = 9:1)
Os elementos citados no Exemplo 24 a 71 podem obter-se mediante reacção dos compostos iniciais correspondentes de fórmulas gerais II e III de um modo idêntico ao descrito no Exemplo 1-1.
postos são
Exemplo 24
Exemplo 25
Exemplo 26
Exemplo 27
Exemplo 28
Exemplo 29
Exemplo 30
Exemplo 31
As propriedades fisico-químicas destes com citadas em seguida.
P.F. : 193-1952C
Rf : 0,49 (CHC13 : MeOH - 9:1)
P.F. : 186-1892C
Rf: 0,62 (CHCl3:MeOH =9:1)
P.F.: 181-183QC
Rf : 0,56 (CHC13:MeOH:AcOH = 8:1:1)
Rf : 0,49 (CHClyMeOH =9:1)
Rf: 0,77 (CHCl3:MeOH =9:1)
Rf : 0,77 (CHCl3:MeOH = 9:1)
Rf : 0,57 (CHCl3:MeOH =9:1)
Rf : 0,56 (CHC13 : MeOH = 9:1)
- 154 Exemplo 32
P.F. : 184-1852C
Rf : 0,54 (CHCl^íMeOH = 9:1)
Exemplo 33
Rf : 0,77 (CHCl : meOH =9:1)
Exemplo 34
Rf : 0,43 (CHCl3:MeOH = 9:1)
Exemplo 35
Rf : 0,53 (CHC13:MôOH = 9:1)
ExemplO 36
Rf : 0,36 (CHCl3:MeOH = 9:1)
Exemplo 37
P.F. : 79-812C
Rf : 0,60 (CHC13:MeOH:AcOH = 16:1:1)
Exemplo 38
P.F. : 69-7120
Rf : 0,43 (CHCl3:MeOH = 9:1)
Exemplo 39
P.F. : 54-5520
Rf : 0,41 (CHCl3:MeOH =9:1)
155
Exemplo 40
P.F. : 100-105-C
Rf : 0,41 (CHCl3:MeOH = 9:1)
Exemplo 41
Rf : 0,53 (CHCl3:MeOH = 9:1)
Exemplo 42
Rf : 0,55 (CHCl3:MeOH = 9:1)
Exemplo 43
P.F. : 62-682C
Rf : 0,52 (CHCl3:MeOH =9:1)
Exemplo 44
P.F. : 60-672C
Rf : 0,51 (CHCl3:MeOH = 9:1)
Exemplo 45
P.F. : 70-752C
Rf : 0,58 (CHCl3:MeOH = 9:1)
Exemplo 46
P.F. : 80-832C
Rf : 0,53 (CHCl3:MeOH = 9:1)
Exemplo 47
Rf : 0,55 (CHC13 : MeOH =9:1)
- 156
Exemplo 48
Rf : 0,48 (CHClgíMeOH = 9:1)
Exemplo 49
P.F. : 140-1422C
Rf : 0,43 (CHCl3:MeOH = 9:1)
Exemplo 50
Rf : 0,52 (CHC13:MõOH = 9:1)
Exemplo 51
P.F. : 135-138°C
Rf : 0,31 (CHC13 : MeOH = 9:1)
Exemplo 52
P.F. : 190-1932C
Rf : 0,70 (CHCl3:MeOH = 9:1)
Exemplo 53
P.F. : 185-1882C
Rf: 0,50 (CHCl3:MeOH = 9:1)
Exemplo 54
P.F. : 170-1782C
Rf : 0,48 (CHCl3:MeOH =9:1)
Exemplo 55
P.F. Rf : : 194-19620 0,45 (CHCl^rMeOH = 9:1)
Exemplo 56
P.F. : 166-1672C
Rf : 0,70 (CHC13 : MeOH =9:1)
Exemplo 57
P.F. : 110-1152C
Rf : 0,59 (CHC13 : MeOH =9:1)
Exemplo 58
P.F. : 79-8020
Rf : 0,79 (CHC13 : MeOH =9:1)
Exemplo 59
P.F. : 77-7920
Rf : 0,52 (CHC13 : MeOH =9:1)
Exemplo 60
Rf : 0,36 (CHC13 : MeOH =9:1)
Exemplo 61
Rf : 0,53 (CHC13 : MeOH =9:1)
Exemplo 62
Rf : 0,53 (CHClg : MeOH =9:1)
Exemplo 63
P.F. : 185-18820
Rf : 0,53 (CHClg : MeOH =9:1
Exemplo 64
P.F. : 170-1752C
Rf : 0,58 (CHClg : MeOH =9:1)
Exemplo 65
Rf : 0,71 (CHClg : MeOH =9:1)
Exemplo 66
P.F. : 183-19020
Rf : 0,60 (CHClg : MeOH =9:1
Exemplo 67
Rf : 0,70 (CHClg : MeOH =9:1)
Exemplo 68
Rf : 0,79 (CHClg : MeOH =9:1)
Exemplo 69
P.F. : 159-1612C
Rf : 0,62 (CHClo : MeOH =9:1)
Exemplo 70
- 159 -Ζ \
Rf : 0,51 (CHC13 : MeOH =9:1)
Exemplo 71
P.F. : 148-1502C
Rf : 0,78 (CHC13 : MeOH =9:1)
Exemplo 72
A uma solução de 135 mg de HC1,H-L-Ile-OMe e 50,2 mg de Et^N em 10 ml de tolueno adicionaram-se 0,055 ml de cloroformato de triclorometilo. Após sujeitar a solução a refluxo durante 30 minutos, concentrou-se sob pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo resultante em 10 ml de dimetilformamiuda e adicionou-se uma mistura de 300 mg de HC1,H-L-Leu-D-Trp(ΟΗβ)-D-Phe40Bzl e 50,2 mg de Et3N em 10 ml de dimetilformamida, à temperatura ambiente. Após a mistura reaccional estar agitada durante 1 hora, eliminou-se o solvente sob vácuo. 0 re síduo resultante dissolveu-se em 30 ml de acetato de etilo e lavou-se com ácido clorídrico a 1%, hidrogeno-carbonato de sódio e solução saturada de cloreto de sódio, sucessivamente, se cou-se sobre sulfato de magnésio e concentrou-se sob pressão reduzida. Cristalizou-se o resíduo com éter dietílico para se obter o composto pretendido, 324 mg.
P.F.: 184-1862C
Rf: 0,80 (CHC13 : MeOH =9:1)
Exemplo 73
A uma mistura de 0,12 g de HC1,-H-L-Leu160(
-D-Trp(CH^j-D-Phe-OBzl, 38 mg de ácido 4-piridilacético e mg de NMM em 2 ml de DMF adicionaram-se 37 mg de WSCD sob arrefecimento em banho de gelo. Após agitação:durante 3 horas à temperatura ambiente, concentrou-se a mistura sob vácuo e dissolveu-se o resíduo em acetato de etilo. Lavou-se a solução com HC1 0,5N, água, solução saturada de hidrogénio-carbonato de sódio e água, sucessivamente, secou-se com sulfato de magnésio e evaporou-se sob vácuo. Triturou-se o resíduo com éter dietílico para se obter o presente composto (107 mg).
P.F. : 122-1252C
Rf: 0,46 (CHC13 : MeOH =9:1)
Os presentes compostos dos Exemplos 74 a 82 podem ser obtidos mediante a recepção dos compostos iniciais correspondentes de fórmulas gerais I-a e IV de um modo idên tico ao do Exemplo 73·
As propriedades fisico-químicas destes com postos são sitadas em seguida.
Exemplo 74
P.F
105-1102C
Rf
0,50 (CHC13 : MeOH =9:1)
Exemplo 75
P.F
98-10820
Rf
0,65 (CHC13 : MeOH =9:1)
Exemplo 76
161P.F.: 173-1752C
Rf : 0,84 (CHC13 - MeOH =9:1)
Exemplo 77
P.F. : 196-19920
Rf : 0,79 (CHC13 : MeOH - 9:1)
Exemplo 78
P.F. : 139-1412C
Rf : 0,60 (CHC13 : MeOH : AcOH = 8:1:1)
Exemplo 79
P.F. : 90-9620
Rf : 0,36 (CHC13 : MeOH =9:1)
Exemplo 8O
P.F. : 206-2092C
Rf : 0,45 (CHC13 : MeOH =9:1)
Exemplo 81
P.F. : 124-1282C
Rf : 0,56 (CHC13 : MeOH = 9:1)
Exemplo 82
P.F. : 0,64 (CHC13 : MeOH =9:1)
Exemplo 83 ti
A uma mistura de 0,18 g de cloreto de ben zilsulfonilo e 0,50 g de HC1 ,H-L-Leu-Trp( CH3 KD-Pya-C^Hj. em 10 ml de dimetilformamida adicionaram-se 0,42 ml de Et^N à temperatura de 02C. Após completar-se a reacção, evaporou-se a solução à secura sob vácuo. Dissolveu-se o resíduo em acetato de etilo e lavou-se a solução com ácido clorídrico a 0,5N, secou-se com sulfato de magnésio e concentrou-se sob vácuo. Triturou-se o resíduo sólido com éter dietílico para se obter o presente composto (0,29 g).
P.F. : 98-1002C
Rf : 0,51 (CHC13 : MeOH =9:1)
Exemplo 84
Fez-se reagir 108 mg de cloreto de morfolinocarbonilo, 350 mg de 2HC1,H-L-Leu-D-Trp(CH3)-D-PYa-0C2H3 e 122 mg de Et3N de um modo idêntico ao descrito no Exemplo 83 para se obter o presente composto.
Rf : 0,45 (CHC13 : MeOH =9:1)
Os presentes compostos dos Exemplos de 85 a 91 podem ser obtidos fazendo-se reagir os compostos iniciais correspondentes de fórmula geral I-a com o isocianato de um composto de fórmula geral IV de modo idêntico ao descrito no Exemplo 4-1.
As propriedades fisico-químicas destes com postos são indicadas em seguida.
Exemplo 85
- 163
P.F. : 222 - 2232C
Rf : 0,79 (CHC13 : MeOH =9:1)
Exemplo 86
P.F. : 198 - 2042C
Rf : 0,49 (CHClg : MeOH =9:1)
Exemplo 87
P.F. ·. 205-2062C
O, 46 (CHC13 : MeOH =9:1)
Exemplo 88
P. F.: 216 - 2182C
Rf : 0,45 (CHC13 : MeOH =9:1)
Exemplo 89
P.F. : 188-2022C
Rf : 0,53 (CHC13 : MeOH =9:1)
Exemplo 90
P.F. : 167 - 1722C
Rf : 0,53 (CHC13 : MeOH =9:1)
Exemplo 91
P.F. : 163-16720
Rf : 0,53 (CHC13 : MeOH =9:1)
Exemplo 92
A uma mistura de 0,40 g de N-ciclo-hexil164 carbamoil-L-Leu-D-Trp(CH^)-0H, 0,26 g de H-D-4Pya-0C2H3-2HCl
0,10 g de NMM e 0,14 g de HOBT em 8 ml de DMF, adicionaram-se 0,16 g de WSCD sob arrefecimento em banho de gelo. Após agitação à temperatura ambiente, concentrou-se a mistura sob vácuo e dissolveu-se o resíduo em acetato de etilo. Lavou-se a solução com ácido clorídrico 0,5N água, hidrogeno-carbonato de sódio saturado e água, sucessivamente, secou-se com sulfato de magnésio e evaporou-se sob vácuo. Triturou-se o resíduo com éter dietílico para se obter o presente composto (0,45 g).
P.F. : 182-1862C
Rf : 0,32 (CHC13 : MeOH : AcOM = 16:1:1)
Os compostos da presente invenção dos
Exemplos de 93 a 98 podem ser obtidos fazendo-se reagir os compostos iniciais correspondentes de fórmulas gerais V e VI de modo idêntico ao descrito no Exemplo 92.
As propriedades fisico-químicas destes compostos são indicados em seguida.
Exemplo 93
P.F.
170-173°C
Rf :
0,43 (CHC13 : MeOH =9:1)
Exemplo 94
P.F.
181-1822C
Rf :
0,71 (CHC13: MeOH =9:1)
165 Exemplo 95
P.F. : 197-1982C
Rf : 0,70 (CHC13 : MeOH =9:1)
Exemplo 96
P.F. : 115-123-C
Rf : 0,74 (CHC13 : MeOH =9:1)
Exemplo 97
P.F. : 148-15620
Rf : 0,52 (CHC13 : MeOH : AcOH = 16:1:1)
Exemplo 98
P.F. : 154-1582C
Rf : Ó,51 (CHC13 : MeOH = 9:1)
Os compostos dos Exemplos 99 a 145 podem obter-se por hidríise dos compostos éster de etilo correspondentes de fórmula geral I-c com hidróxido de sódio aquoso, de um modo idêntico ao descrito nos Exemplos 1-2, 9 ou 16.
As propriedades fisico-químlcas destes compostos são indicadas em seguida.
Exemplo 99
P.F. : 167-17020
Rf : 0,44 (CHC13 : MeOH : AcOH = 8:1:1)
Exemplo 100
P.F. : 173- 1782C
Rf : 0,62 (CHC13 : MeOH : AcOH = 8 : 1:1)
Exemplo 101
P.F. : 150 -1552c
Rf : 0,25 (CHC13 : MeOH : AcOH = 8 : 1 : 1 )
Exemplo 102
Rf : 0,51 (CHC13 : MeOH : AcOH = 8:1 :1)
Exemplo 103
Rf : 0,69 (CHC13 : MeOH : AcOH = 8: 1:1)
Exemplo 104
Rf : 0,66 (CHC13 : MeOH : AcOH = 8: 2:1)
Exemplo 105
Rf : 0,78 (CHC13 : MeOH : AcOH = 8: 2:1 )
Exemplo 106
Rf : 0,57 (CHC13 : MeOH : AcOH = 8: 1:1)
Exemplo 107
Rf : 0,52 (CHC13 : MeOH : AcOH = 8: 1:1)
Exemplo 108
Rf : 0,72 (CHC13 : MeOH : AeOH = 8:1:1)
Exemplo 109
Rf : 0,56 (CHClg : MeOH : AeOH = 20:20:1)
Exemplo 110
Rf : 0,32 (CHClg : MeOH : AcOH = 8:1:1)
Exemplo 111
Rf : 0,31 (CHC13 : MeOH : AcOH = 8:1:1)
Exemplo 112
P.F. : 150 -1552C
Rf : 0,29 (CHC13 : MeOH : AcOH = 8:2:1)
Exemplo 113
Rf: 0,31 (CHClg : MeOH : AcOH = 8:1:1)
Exemplo 114
Rf : 0,31 (CHC13 : MeOH : AcOH = 8:1:1)
Exemplo 115
Rf : 0,33 (CHClo : MeOH : AcOH = 8:1:1)
168 -
Exemplo 116
Rf : 0,33 (CHC13 : MeOH : AcOH = 8:1:1)
Exemplo 117
Rf : 0,34 (CHC13 : MeOH : AcOH = 8:1:1)
Exemplo 118
Rf : 0,32 (CHC13 : MeOH : AcOH = 8:1:1)
Exemplo 119
Rf : 0,33 (CHC13 MeOH : AcOH = 8 : 1 :1)
Exemplo 120
Rf : 0,38 (CHC13 : MeOH : AcOH = 8:1:1)
Exemplo 121
Rf : 0,34 (CHC13 : MeOH : AcOH = 8:1:1)
Exemplo 122
Rf : 0,35 (CHC13 : MeOH : AcOH = 8:1:1)
Exemplo 123
Rf : 0,33 (CHC13 : MeOH : AcOH = 8:1:1)
Exemplo 124
Rf : 0,31 (CHC13 : MeOH : AcOH = 8:1:1)
Exemplo 125
- 169 Rf : 0,33 (CHC13 : MeOH : AcOH = 8:1:1)
Exemplo 126
Rf : 0,28 (CHC13 : MeOH : AcOH = 8:1:1)
Exemplo 127
Rf : 0,30 (CHC13 : MeOH : AcOH = 8:1:1)
Exemplo 128
Rf : 0,32 (CHC13 : MeOH : AcOH = 8:1:1)
Exemplo 129
Rf : 0,29 (CHC13 : MeOH : AcOH = 8:1:1)
Exemplo 130
Rf : 0,33 (CHC13 : MeOH : AcOH = 8:1:1)
Exemplo 131
Rf : 0,29 (CHC13 : MeOH : AcOH = 8:1:1)
Exemplo 132
Rf : 0,33 (CHC13 : MeOH : AcOH = 8:1:1)
Exemplo 133
Rf : 0,31 (CHC13 : MeOH : AcOH = 8:1:1)
- 1-70 ,- ο
Exemplo 134
Rf : 0,37 (CHC13 : MeOH : AcOH = 8:1:1)
Exemplo 135
Rf : 0,46 (CHC13 : MeOH :AcOH = 8:1:1)
Exemplo 136
Rf : 0,24 (CHC13 : MeOH : AcOH = 8:1:1)
Exemplo 137
Rf : 0,38 (CHC13 : MeOH : AoOH = 8:1:1)
Exemplo 13 8
Rf : 0,29 (CHC13 : MeOH : AcOH = 8:1:1)
Exemplo 139
Rf : 0,32 (CHC13 : MeOH : AcOH = 8:1:1)
Exemplo 140
Rf : 0,31 (CHC13 : MeOH :AcOH = 8:1:1)
Exemplo 141
Rf : 0,33 (CHC13 : MeOH : AcOH = 8:1:1)
Exemplo 142
Rf : 0,53 (CHC13 : MeOH : AcOH = 8:1:1)
Exemplo 143
Rf : 0,57 (CHC13 : MeOH : Ac 0H = 8:1:1)
Exemplo 144
Rf : 0,50 (CHC13 : MeOH : Ac OH = 8:1:1)
Exemplo 145
Rf : 0,62 (CHC13 : MeOH : Ac 0H = 8:1:1)
RMN (DMSO-dg, J): 0,54 (3H, d, J = 6,0Hz),
0,64 (3H, d, J = 6 ,0Hz), 0,72 (-1,02 (2H,
m), 1,10- 1,72 (13H, m), 2,22-2,32 (1H, m),
2,55-2,82 (2H, m), 2,93- 3,60 (6H, m),
4,04-4,10 (1H, m), 4,24- 4,40 (1H, m),
6,94-7,18 (4H, m), 7,20-7 ,42 (2H, m),
7,46-7,68 (3H, m), 8,30 (1H, d, J =7,5Hz),
8,41 (1H, d, J = 4 ,0Hz)
Os compostos dos Exemplos de 146 a 151 podem obter-se por hidrólise dos compostos de formula geral I, ésteres benzílicos correspondentes, com hidróxido de sódio aquoso , de um modo idêntico ao descrito nos Exemplos 1-2, 9 ou 16.
As propriedades fisico-químicas destes compostos são indicadas em seguida.
Exemplo 146
P.F. : 120-1242C
Rf : 0,85 (CHC13 : MeOH :AcOH = 8:1:1)
1.7)2 =Exemplo 147
P.F. : 220-23620
Rf : 0,16 (CHC13 : MeOH :AcOH = 16:1:1)
FAB MS m/z : 598 [Μ + H]
Exemplo 148
P.F. : 214-2182C
Rf : 0,20 (CHC13 : MeOH : AcOH : 16:1:1)
FAB MS m/z : 598 [M + H]+
Exemplo 149
P.F. : 174-18020
Rf : 0,32 (CHC13 : MeOH : AcOH - 16.1:1)
FAB MS m/z : 598 [M + H]+
Exemplo 150
P.F.: 1942C (dec.)
Rf : 0,51 (CHC13 : MeOH : AcOH = 16:1:1)
Exemplo 151
P.F. : 1952C (dec.)
Rf : 0,51 (CHC13 : MeOH : AcOH = 16:1:1)
FAB MS m/z : 711 [M + H]+
Os presentes compostos dos Exemplos de 152 a
157 podem obter-se por hidrólise dos ésteres etílicos correspondentes de fórmula geral I-c, com solução aquosa de hidró xido de sódio, de um modo idêntico ao descrito nos Exemplos 1-2, 9 ou 16.
As propriedades fisico-químicas destes compos tos são indicadas em seguida.
Exemplo 152
P.F. : 127-145^0
Exemplo Rf : 0,29 (CHC13 FAB MS m/z : 672 153 : MeOH : [M + H]+ AcOH = 8:2:1)
Rf : 0,36 (CHC13 : MeOH : AcOH = 8:1:1)
Exemplo 154
Rf: 0,38 (CHC13 : MeOH : AcOH = 8:1:1)
Exemplo 155
Rf : 0,35 (CHC13 : MEOH : AcOH = 8:1:1)
Exemplo 156
Rf : 0,32 (CHC13 : MeOH : AcOH = 8:1:1)
Exemplo 157
Rf : 0,45 (CHClq : MeOH : AcOH = 8:1:1)
Exemplo 158
Faz-se reagir 60 mg de isopropilcarbamoil-L-Leu-D-Trp(CH^)-D-Phe-OBzl com 2 ml de hidróxido de sódio 1N
- 17, em 2 ml de DMF, à temperatura ambiente durante 30 minutos, de um modo idêntico ao descrito no Exemplo 1-2 para se obter o presente composto (48 mg).
P.F. : 211-2132C
Rf : 0,54 (CHC13 : MeOH : AcOH = 16:1:1)
Os presentes compostos dos Exemplos de 159 a 166 podem obter-se por hidrólise dos ésteres etílicos correspondentes de fórmula geral I-c, com hidróxido de sódio aquoso , de um modo idêntico ao descrito no Exemplo 9.
As propriedades fisico-químicas destes compos
tos são indicadas cm seguida.
Exemplo 159
P.F. : > 2502C
Rf : 0,12 (CHC13 : MeOH : AcOH = 16:1:1)
Exemplo 160
P.F. : > 2502C
Rf : 0,10 (CHC13 : MeOH : AcOH = 16:1:1)
Exemplo 161
P.F. : > 2502C
Rf : 0,12 (CHC13 : MeOH : AcOH = = 16:1:1)
Exemplo 162
P.F. : > 2502C
Rf : 0,13 (CHCl : MeOH : AcOH = 16:1:1)
- 1:]
Exemplo 163
Exemplo P.F. : Rf : 164 2452C (dec.)
0,13 (CHC13 : MeOH : AcOH = 16:1:1)
P.F. : > 2502C
Rf : 0,13 (chci3 : MeOH : AcOH = 16:1:1)
Exemplo 165
Rf : 0,37 (chci3 : MeOH : AcOH = 8:1:1)
Exemplo 166
Rf : 0,33 (chci3 : MeOH : AcOH = 8:1:1)
Os compostos da presente invenção dos Exem-
pios de 167 a 169 podem obter -se por hidrólise dos ésteres
etílicos correspondentes de fórmula geral I-c, com hidróxido de sódio aquoso, de um modo idêntico ao descrito nos Exemplos 1-2 ou 16.
As propriedades fisico-químicas destes compostos são indicadas em seguida.
Exemplo 167
P.F. : 171-1742C
Rf : 0,51 (CHC13 : MeOH : AcOH = 16:1:1)
FAB MS m/z : 563 [Μ + H ]+
- 1:
Exemplo 168
P.F. : 165-1752C
Rf : 0 ,51 (CHCI3 : MeOH : AcOH = 16:1:1)
FAB MS m/z : 549 [Μ + H ] +
Exemplo 169
P.F. : 132-136°C
Rf : 0 ,31 (CHCI3 : MeOH : 28$ aq. amoníaco
= 65:25:4)
Exemplo 170
Submeteu-se a hidrólise N-fenilacet
-Leu-D-Trp(CH^)-D-4,tiazolllalanina, HC1 com hidróxido de sódio 1N de um modo idêntico ao descrito no Exemplo 1-2, para se obter o presente composto.
P.F. : 112-1162C
Rf : 0,31 (CHC13 : MeOH : AcOH = 8:1:1)
FAB MS m/z : 604 [Μ + H ]+
Exemplo 171
Hidrolizaram-se 0,25 g de N-ciclõ-hexiloxi carbonil-L-Leu-D-Trp(CH3)-D-Pya-0C2H^ com 1 ml de hidróxido de sódio 1N em 3 ml de DMF, de um modo idêntico ao descrito no Exemplo 9, para se obter o presente composto (0,16 g).
Rf : 0,36 (CHC13 : MeOH : AcOH = 8:1:1)
Exemplo 172
Dissolveram-se 0,20 g de N-fenilacetil-L- 1·7·7
-Leu-D-Trp(CHO)-D-Phe-OPac numa mistura de 2 ml de ácido acético, e adicionaram-se 0,20 g de zinco em po a esta mistura, à temperatura ambiente. Após agitação durante 3 horas a esta temperatura, filtrou-se a mistura e concentrou-se sob vácuo. Dis solveu-se o resíduo em acetato de etilo e lavou-se a solução com ácido clorídrico 0,5N, secou-se com sulfato de magnésio e concentrou-se sob vácuo. Triturou-se o resíduo com éter dietílico para se obter 0,16 g do presente composto.
P.F. : 230°C (dec.)
Rf : 0,51 (CHClg : MeOH : AcOH = 16:1:1)
FAB-MS m/z : 611
Exemplo 173
Fizeram-se reagir 0,16 g de Boc-D-Alolle-L-Leu-D-Trp(CHO)-D-Phe-OPac, 0,16 de zinco em pó e 1,6 ml de ácido acético em 1,6 ml de dimetilformamida, de um modo idêntico ao descrito no Exemplo 172 para se obter o presente compos_ to (0,11 g).
P.F. : 1972C (dec.)
Rf : 0,49 (CHClg : MeOH : AcOH = 16:1:1)
FAB MS m/z : 707
Exemplo 174
Uma solução de 260 mg de N-[1(S)-metoxicarbonil-2(S)-metilbutilcarbamoil]-L-Leu-D-Trp(CHg)-D-Phe-0Bzl em 20 ml de DMF e 1 ml de água fci submetida a hidrogenação com paládio scbre carvãc a 10 $ (50 mg), à pressão de 3 atmosferas de hidrogénio durante 1 hora, à temperatura ambient. Após
- 17)8 filtração da solução, concentrou-se o filtrado, cristalizou-se o resíduo com acetato de etilo e éter dietílico para se obterem 198 mg do presente composto.
P.F. : 210-2122C
Rf : 0,48 (CHC13 : MeOH : AcOH = 16:1:1)
Exemplo 175
Fizeram-se reagir 70 mg de N-[1(S)-metoxicarbonil-2(S)-metilbutilcarbamcil]-L-Leu-D-Trp(CH^)-D-Phe-0Bzl e 1 ml de hidróxido de sódio 1N em 2 ml de dimetilformamida, de um modo idêntico ao Exemplo 1-2 para se obter 0 presente composto (50 mg).
P.F. : 221-2252C
Rf : 0,42 (CHC13 : MeOH : AcOH = 16:1:1)
Exemplo 176
A uma solução de 0,10 ml de ciclo-hexanol em 3 ml de tetra-hidrofurano, adicionaram-se 0,13 ml de cloroformato de triclorometilo à temperatura ambiente. Submeteu-se esta solução a refluxo durante 11 horas e evaporou-se o solvente à pressão atmosférica no vácuo. Dissolveu-se 0 óleo residual em 10 ml de dimetilformamida e adicionaram-se 0,50 g de 2HC1, H-Leu-D-Trp(CH3)-D-Pya-0Et. Corrigiu-se 0 pH da mis_ tura para cerca de 7 oom NMM (cerca de 0,2 mg). Após 10 minutos evaporou-se o solvente sob vácuo e dissolveu-se o resíduo em 20 ml de acetato de etilo. Lavou-se esta solução com áci_ do clorídrico 1N, solução saturada de hidrogeno-carbonato de
- 179 -Ζ ' Ζ ' sódio e solução saturada de cloreto de sódio, sucessivamente * secou-se sobre sulfato de magnésio e em seguida concentrou-se sob vácuo. Triturou-se o sólido residual com éter dietílico para se obter o presente composto (0,29 g).
P.F. : 128-130°C
Rf : 0,50 (CHC13 : MeOH =9:1)
Exemplo 177
A uma solução de 78 mg de N-fenilacetil-L-Leu-D-Trp(CH3)-His(Tos)-OBzl em 2 ml de dimetilformamida adiclonaram-se 0,15 g de oloridrato de piridina à temperatura ambiente. Após agitação durante 2 horas removeu-se o solvente por evaporação sob vácuo e dissolveu-se o resíduo em 20 ml de acetato de etilo. Lavou-se esta solução com 10 ml de hidrogeno-carbonato de sódio 1M, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se sob vácuo para se obter o presente com posto (45 mg).
P.F. : 118-1262C
Rf : 0,28 (CHC13 : MeOH = 9:1)
Exemplo 178
Fizeram-se reagir 0,1 g de Boc-D-fenllglicll-L-Leu-D-Trp(CH3)-D-Phe-OH, 1,5 ml de ácido trifluoroacético, 0,2 ml de anisol, de um modo idêntico ao da Preparação 1-2, para se obterem 90 mg do presente composto.
P.F. : 135-16520
Rf : 0,20 (CHC13 : MeOH : AcOH = 16:1:1)
FAB-MS m/z : 612 /M + H7+
Exemplo 179
- 18o
Fizeram-se reagir 0,11 g de Boc-L-fenilglicil-L-Leu-D-TrpíCH^j-D-Phe-OH, 1,5 ml de TFA e 0,2 ml de ani sol, de um modo idêntico ao descrito na Preparação 1-2, para se obterem 107 mg do presente composto.
P.F. : 145-1702C
Rf : 0,20 (CHC13 : MeOH : AcOH = 16:1:1)
FAB-MS m/z : 612 /M + H/+
Exemplo 180
Pode obter-se o composto visado fazendo-se reagir os compostos iniciais correspondentes de fórmula geral II e III, de um modo idêntico ao descrito no Exemplo 1-1.
P.F. : 197-20220
Rf : 0,52 (CHC13 : MeOH =9:1)
Os compostos pretendidos nos Exemplos de 181 a 215 obtêm-se fazendo reagir os compostos iniciais correspon dentes de fórmulas gerais II e III, de um modo idêntico ao descrito no Exemplo 1, de preferência na presença de uma base apropriada.
As propriedades físico-químicas destes compostos são citadas em seguida.
- 1:81 1 ·>
Exemplo 181
Rf : 0,52 (CHC13
Exemplo 182
Rf : 0,61 (CHC13
Exemplo 183
Rf : 0,80 (CHC13
Exemplo 184
P.F. Rf : : 192-1932C 0,67 (CHC13
Exemplo 185
P.F. Rf : : 155-16020 0,82 (CHC13
Exemplo 186
Rf : 0,72 (CHC13
Exemplo 187
Rf : 0,34 (CHC13
Exemplo 188
P.F. Rf : : 180-18520 0,50 (CHC13
MeOH =9:1)
MeOH =9:1)
MeOH = 9:1)
MeOH = 9:1)
MeOH =9:1)
MeOH =9:1)
MeOH : AcOH = 8:1:1)
MeOH = 9:1)
Exemplo 189
- 182
Exemplo P.F. Rf : 190 : 125-1272C 0,46 (CHC13
Rf : 0,78 (chci3
Exemplo 191
Rf : 0,58 (chci3
Exemplo 192
P.F. : 143-14620
Rf : 0,46 (CHC13
Exemplo 193
Rf : 0,40 (CHC13
Exemplo 194
P.F. : 1802C
Rf : 0,44 (CHC13
Exemplo 195
P.F. : 138-14020
Rf : 0,42 (CHC13
Exemplo 196
Rf : 0,37 (CHC13
Exemplo 197
Rf : 0,54 (CHC13
MeOH =9:1)
MeOH = 9:1)
MeOH = 9:1)
MeOH =9:1)
MeOH = 9:1)
MeOH =9:1)
MeOH =9:1)
MeOH =9:1)
MeOH =9:1) _ 183
Exemplo 198
Rf : 0,66 (CHC13 : MeOH = 9:1)
Exemplo 199
P.F. : 186-1902C
Rf : 0,611 (CHC13 : MeOH : AcOH
Exemplo 200
P.F. : 194-197-C
Rf : 0,48 (CHC13 : MeOH = 9:1)
Exemplo 201
Rf : 0,39 (CHC13 : MeOH= 9:1)
Exemplo 202
Rf : 0,70 (CHC13 : MeOH = 9:1)
Exemplo 203
P.F. : 159-1612C
Rf : 0,53 (CHC13 : MeOH : AcOH
Exemplo 204
P.F. : 183-1852Ο
Rf : 0,58 (CHC13 : MeOH = 9:1 )
Exemplo 205
P.F. : 154.1590c
Rf : 0,58 (CHC13 : MeOH = 9:1)
/
Exemplo 206 _ 1-94-
P.F. Rf : : 82-832C 0,58 (CHC13 : MeOH =9:1)
Exemplo 207
P.F. Rf : : 161)-167^0 0,83 (CHC13 : MeOH =9:1)
Exemplo 208
P.F. Rf : : 148-15320 0,58 (CHC13 : MeOH =9:1)
Exemplo 209
P.F. Rf : : 116-1202C 0,83 (CHC13 : MeOH =9:1)
Exemplo 210
P.F. : 88-9520
Rf : 0,64 (CHC13 : MeOH =9:1)
Exemplo 211
P.F . ; 143-14920
Rf : 0,57 (CHC13 : MeOH =9:1)
Exemplo 212
P.F . : 182-18620
Rf : 0,58 (CHC13 : MeOH =9:1)
f
- 1:8 5 4Z
Exemplo 213
P.F. : 155-16020
Rf : 0,58 (CHC13 : MeOH = 9:1)
Exemplo 214
P.F. : 180-1812C
Rf : 0,58 (CHC13 : MeOH = 9:1)
Exemplo 215
P.F. : 199-2002C
Rf : 0.38 (CHC13 : MeOH = 9:1)
Exemplo 216
A uma mistura de clúreto de fenilacetilo,
0,27 g, e 0,94 g de HCl,H-L-Leu-D-Trp(CHO)-^Ala-OPac em 10 ml de dimetilfôrmamida adicionaram-se 10,45 ml de trietilami na, à temperatura de 02C. Decorridos 30 minutos, evaporou-se o solvente sob vácuo e dissolveu-se o resíduo em 50 ml de acetato de etilo. Lavou-se a solução com 30 ml de ácido clorídrico 0,5N, secou-se sobre sulfato de magnésio e concentrou -se sob vácuo. Triturou-se o sólido residual com éter dietílico para se obter o composto visado (0,43 g).
P.F. : 163-1712C
Rf : 0,45 (clorofórmio : metanol = 9:1)
Os compostos pretendidos dos Exemplos de 217 a 244 obtêm-se fazendo reagir os compostos iniciais correspondentes de formulas gerais Ia e IV, de um modo idêntico ao desccrito no Exemplo 73 ou no Exemplo 216.
As propriedades físico-químicas destes compostos são citadas em seguida.
Exemplo 217
P.F. : 152-1532C
Rf : 0,48 (CHC13 : MeOH =9:1)
Exemplo 218
P.F. : 180-181,520
Rf : 0,57 (CHC13 : MeOH =9:1)
Exemplo 219
P.F. : 197_1992C
Rf ί 0,51 (CHC13 : MeOH =9:1)
Exemplo 220
P.F. • 76-792C
Rf : 0,54 (CHC13 : MeOH =9:1)
Exemplo 221
P.F. : 154-1602C
Rf : 0,64 (CHC13 : MeOH =9:1)
Exemplo 222
P.F. : 98-1032C
Rf : 0,52 (CHC13 : MeOH =9:1)
Exemplo 223
P.F. : 17-1-17420
Rf : 0,40 (CHC13 : MeOH = 9:1)
- .ΐ8γ
*<«·.
Exemplo 224
P.F. : 150-1532C
Rf : 0,52 (CHC13 : MeOH = 9:1)
Exemplo 225
P.F. : 170-1722C
Rf : 0,53 (CHC13 : MeOH = 9:1)
Exemplo 226
P.F. : 159-1682C
Rf : 0,38 (CHC13 : MeOH = 9:1)
Exemplo 227
P.F. : 77-8820
Rf : 0,52 (CHC13 : MeOH = 9:1)
Exemplo 228
P.F. : 158-16220
Rf : 0,55 (CHC13 : MeOH = 9:1)
Exemplo 229
P.F. : 191-19320
Rf : 0,43 (CHC13 : MeOH = 9:1)
Exemplo 230
P.F. : 158-1622C
Rf : 0,43 (CHC13 : MeOH = 9:1)
Exemplo 231
P.F. : 123-1262C
Rf : 0,51 (CHC13 : MeOH = 9:1)
- 1.88 Ζ χ
Exemplo 232
P.F. : 145-14620 Rf : 0,60 (CHC13 : MeOH =9:1)
Exemplo 233
P.F. Rf : : P.F. : 168-1702C 0,72 (CHC13 : MeOH =9:1)
Exemplo 234
P.F. Rf : : 180-1832C 0,59 (CHC13 : MeOH = 9:1)
exemplo 235
P.F. Rf : : 196-20420 0,49 (CHC13 : MeOH = 9:1)
Exemplo 236
P.F. Rf : : 221-2262C 0,49 (CHC13 : MeOH =9:1)
Exemplo 237
Rf : 0,47 (CHC13 : MeOH =9:1)
Exemplo. 238
P.F. Rf : : 198-19920 0,65 (CHC13 : MeOH =9:1)
Exemplo 239
P.F. Rf : : 104-1072C 0,59 (CHC13 : MeOH = 9:1)
- ΐδ. 9
Exemplo 240
P.F. : 228-230°C
Rf : 0,57 (CHC13 : MeOH = 9:1)
Exemplo 241
P.F. : 196-1992C
Rf : 0,53 (CHC13 : MeOH = 9:1)
Exemplo 242
P.F. : 207-212°C
Rf : 0,51 (CHC13 : MeOH =9:1)
Exemplo 243
P.F. : 186-1902C
Rf : 0,49 (CHC13 : MeOH =9:1)
Exemplo 244
Rf : 0,49 (CHC13 : MeOH = 9:1)
Os compostos pretendidos dos Exemplos de 245 a 263 obtêm-se fazendo reagir os compostos iniciais correspondentes de fórmulas gerais V e VI, de um modo idêntico ao descrito no Exemplo 92.
As propriedades físico-químicas destes compos.
tos são citadas em seguida.
- 190 Exemplo 245
P.F. Rf : : 145-1482C 0,68 (CHCl^ : MeOH = 9:1)
Exemplo 246
P.F. : 156-16020
Rf : 0,56 (CHC13 : MeOH = 9:1)
Exemplo 247
P.F. : 143-1472C
Rf : 0,51 (CHC13 : MeOH = 9:1)
Exemplo 248
P.F. : 106-1102C
Rf : 0,51 (CHC13 : MeOH = 9:1)
Exemplo 249
P.F. : 116-11920
Rf : 0,51 (CHC13 : MeOH = 9:1)
Exemplo 250
P.F. : 140-14320
Rf : 0,51 (CHC13 : MeOH = 9:1)
Exemplo 251
P.F. : 156-16020
Rf : 0,51 (CHC13 ; MeOH = 9:1)
Exemplo 252
191
Exemplo P.F. Rf : 253 : 128-1302C
0,76 (CHC1O 3 : MeOH
P.F. : 120-1302C
Rf : 0,85 (chci3 : MeOH
Exemplo 254
P.F. : 145_148°C
Rf : 0,88 (CHC13 : MeOH
Exemplo 255
P.F. : 165-16720
Rf : 0,91 (CHC13 : MeOH
Exemplo 256
Rf : 0,37 (CHC13 : MeOH
Exemplo 257
Rf : 0,56 (CHC13 : MeOH
Exemplo 258
AcOH = 8:1:1)
AcOH = 8:1:1)
AcOH = 8:2:1)
AcOH = 8:2:1)
AcOH = 8:1:1)
9:1)
Rf : 0,45 (CHC13 : MeOH = 19:1)
Exemplo 259
- 1-9’2 -
P.F. Rf : : 69-702C
0,53 (chci3 : MeOH =9:1)
Exemplo 260
Rf : 0,45 (chci3 : MeOH = 19:1)
Exemplo 261
Rf : 0,71 (chci3 : MeOH =9:1)
Exemplo 262
P.F. : 120 -1302C
Rf : 0,85 (chci3 : MeOH : AcOH
Exemplo 263
P.F. ί 120 -1222C
Rf : 0,72 (chci3 : MeOH = 9:1)
EXemplo 264
A uma solução de 0,10 g de N-fenilacetil-L-Leu-D-Trp(Me)-D-Lys(Z)-OBzl em 2 ml de dimetilformamida adiciona ram-se 30 mg de paládio sobre carvão activado e 0,2 g de formato de amónio, à temperatura ambiente. Decorridas 6 horas, a suspensão foi filtrada e o filtrado evaporado sob vácuo. Dissolveu-se o resíduo em 1 ml de ácido clorídrico 1N e purificou-se através de uma coluna cromatográfica
- 193
Diaion HP-20 (marca registada Mitsubishi Chemical Industries), utilizando-se como eluente metanol e liofilizou-se para se obter o composto pretendido (57,4 mg).
P.F. : 142-1602C
Rf : 0,26 (clorofórmio : metanol : 28$ amoníaco aquoso = 5:3:1)
FAB-MS m/z : 578 [Μ + H]
Exemplo 265
Fizeram-se reagir 0,38 g de N-fenilacetil-L-Leu-D-Trp(CHO)-βAla-OH e 5 ml de hidróxido de sódio 1N em 10 ml de DMF, de um modo idêntico ao descrito no Exemplo 1-2 para se obter o presente composto (0,23).
P.F. : 85-9520
Rf : 0,48 (clorofórmio : metanol : ácido acético = = 16:1:1)
FAB-MS m/z = 507 [Μ + H]
Exemplo 266
Fez-se reagir 0,32 g de N-fenilacetil-L-His(Tos)-D-Trp(CHO)-βAla-OMe e 0,6 g de cloridrato de piridina em 6 ml de dimetilformamida, de um modo Idêntico ao descrito no Exemplo 177 para se obter o composto pretendido (0,20 g).
P.F. : 160-1662C
Rf : 0,30 (10$ MeOH em CHC13)
Exemplo 267
Fez-se reagir 2,0 g de Boc-D-aloIle-L-Leu-D-Trp-D-Pya-OEt e 35 ml de ácido clorídrico 4N em dioxano, de um modo idêntico ao descrito na Preparação 1-2 para se obter o composto pretendido (1,82 g).
Rf : 0,62 (CHC13 : MeOH : AcOH = 8:2:1)
Exemplo 268
Fez-se reagir 0,67 de Boc-D-aloIle-L-Leu-D-Trp(CH0)-D-Glu(0Bzl)-0H, 10 ml de TFA e 1 ml de anisol, de um modo idêntico ao descrito na Preparação 1-2 para se obter o composto pretendido (0,60 g).
P.F. : 85-1102C
Rf : 0,16 (clorofórmio : metanol : ácido acético = 16:1:1)
FAB-MS m/z : 679 [Μ + H]
Os compostos dos Exemplos de 269 a 292 e 349 obtiveram-se fazendo reagir o éster Pac correspondente de fórmula geral Ic, zinco em pó, ácido acético, dimetil formamida, de um modo idêntico ao descrito no Exemplo 172.
Os compostos dos Exemplos de 293 a 294, 297 a 330, 333 a 345, 347 a 348 e 350 a 355 obtiveram-se por reacção do éster Pac, metílico, etílico, ou benzílico, de fórmula geral Ic com hidróxido de sódio aquoso, de acordo com o método descrito no Exemplo 1-2, 9 ou 16.
- Τ95 Ζ Ί
Os compostos dos Exemplos de 295 a 296 e 331 a 332 obtiveram-se por hidrogenação do éster benzílico correspondente de fórmula geral Ic, de acordo com o método des_ crito na Preparação 1-4.
Exemplo 346
Fizeram-se reagir 293 mg de N-( £-caprolactam-3-il-aminocarbonil)-L-Leu-OH, 400 mg de 2HC1,H-D-Trp(Me)-D-Pya-OEt, 159 mg de WSCD, 139 mg de HOBt, 87 mg de Et^N e 10 ml de DMF, de um modo idêntico ao descrito no Exemplo 1, para se obterem 411 mg do composto desejado.
As propriedades físico-químicas dos compostos dos Exemplos 269 a 355 apresentam-se em seguida.
Exemplo 269
P.F. : 165-16820
Rf : 0,52 (CHCl^ : MeOH : AcOH = 16:1:1)
FAB-MS m/z : 669 [Μ + H]
Exemplo 270
P.F. : 152-1572C
Rf : 0,41 (CHC13 : MeOH : AcOH = 16:1:1)
FAB-MS m/z : 683 [Μ + H]
Exemplo 271
P.F. : 150-153sC
- Τ96
ζ..
Rf : 0,52 (CHC13 FAB-MS m/z : 719 : MeOH : [Μ + H] AcOH = 16:1:1)
Exemplo 272
P.F. : 196-1992C
Rf : 0,52 (CHC13 : MeOH : AcOH = 16:1:1)
FAB-MS m/z : 719 [Μ + H]
Exemplo 273
P.F. : 90-1002C
Rf : 0,50 (CHC13 : MeOH : AcOH = 16:1:1)
FAB-MS m/z : 649 [Μ + H]
Exemplo 274
P.F. : 14O-148°C
Rf : 0,50 (CHC13 : MeOH : AcOH = 16:1:1)
FAB-MS m/z : 708 [Μ + H]
Exemplo 275
P.F. : 95-10520
Rf : 0,44 (CHC13 : MeOH : AcOH = 16:1:1)
FAB-MS m/z : 670 [Μ + H]
Exemplo 276
P.F. : 183-18520
Rf : 0,36 (CHC13 : MeOH : AcOH = 16:1:1)
FAB-MS m/z : 671 [Μ + H]
Exemplo 277
- 797 (
P.F. : 145-1502C AcOH = 16:1:1)
Exemplo Rf : 0,46 (CHC13 FAB-MS m/z : 664 278 : MeOH : [Μ + H]
P.F. : 205-2072C
Rf : 0,49 (CHC13 : MeOH : AcOH = 16:1:1)
FAB-MS m/z : 675 [Μ + H]
Exemplo 279
P.F. : 90-1302C
Rf : 0,41 (CHC13 : MeOH : AcOH = 8:1:1)
Exemplo 280
P.F. : 89-1202C
Rf : 0,40 (CHC13 : MeOH : AcOH = 16:1:1)
FAB-MS m/z : 678 [Μ + H]
Exemplo 281
P.F. 145-1502C
Rf : 0,51 (CHC13 :Me0H : AcOH = 16:1:1)
FAB-MS m/z : 663 [Μ + H]
./
Exemplo 282
- 19:8
P.F.: 165-1702C Rf : 0,49 (CHC13 FAB-MS m/z : 733
Exemplo 283
P.F. : Rf : 0 FAB-MS 156-16020 ,47 (CHC13 m/z : 733
Exemplo 284
P.F. : 165-2002C
Rf : 0,29 (CHC13
FAB-MS m/z : 616
Exemplo 285
P.F. : 137-1422C
Rf : 0 ,46 (CHC13
FAB-MS m/z : 644
Exemplo 286
P.F. : 155-1572C
Rf : 0 ,48 (CHC13
FAB-MS m/z : 658
: MeOH : EM + H] AcOH = 16:1:1)
: MeOH : EM + H] AcOH = 16:1:1)
: MeOH : EM + H] AcOH = 16:1:1)
: MeOH : EM + H] AcOH = 16:1:1)
: MeOH : AcOH = 16:1:1)
EM + H]
Exemplo 287
- 199/-
P.F. Rf : FAB- : 111-1282C
0,48 (CHC13 MS m/z : 673 : MeOH : AcOH = 16:1:1) [Μ + H]
Exemplo 288
P.F. : 80-1082C
Rf : 0,47 (chci3 : MeOH : AcOH = 16:1:1)
FAB- MS m/z : 817 [Μ + K]
Exemplo 289
P.F. : 110-1132C
Rf : 0,49 (CHC13 : MeOH : AcOH = 16:1:1)
Exemplo 290
P.F. : 1952C (dec. )
Rf : 0,52 (CHC13 : MeOH : AcOH = 16:1:1)
FAB- MS m/z : 535 [Μ + H]
Exemplo 291
P.F. : 165-16920
Rf : 0,45 (chci3 : MeOH : AcOH = 16:1:1)
FAB- MS m/z : 630 [Μ + H]
Exemplo 292
Rf : 0,32 (chci3 : MeOH : AcOH = 8:1:1)
- 200 /
Exemplo 293
Rf : 0,32 (CHC13 : MeOH : AcOH = 8:1:1)
EXEMPLO 294
Rf : 0,68 (CHC13 : MeOH : AcOH = 8:2:1)
EXEMPLO 295
P.F. : 188 -1902C
Rf : 0,31 (CHC13 : MeOH : AcOH = 8:1:1)
EXEMPLO 296;
P.F. : 202 -2052C
Rf : 0,29 (chci3 : MeOH : AcOH = 8:1:1)
EXEMPLO 297
Rf : 0,10 (chci3 : MeOH : AcOH - 8:1:1)
EXEMPLO 298
Rf : 0,07 (CHC13 : MeOH : AcOH = 8:1:1)
EXEMPLO 299
Rf : 0,10 (CHC13 : MeOH : AcOH = 8:1:1)
EXEMPLO 300
Rf : 0,09 (CHClq : MeOH : AcOH = 8:1:1)
- 20 1
EXEMPLO 301
Rf : 0,11 (CHC13 : MeOH : AcOH = 8:1:1)
EXEMPLO 302
Rf : 0,25 (CHC13 MeOH : AcOH = 8:1:1)
EXEMPLO 303
Rf : 0,22 (CHC13 : MeOH : AcOH = 16:1:1)
EXEMPLO 304
Rf : 0,29 (CHC13 : MeOH : AcOH = 8:1:1)
EXEMPLO 305
Rf : 0,33 (CHC13 : MeOH : AcOH = 8:2:1 )
EXEMPLO 306
Rf : 0,45 (CHC13 : MeOH : AcOH = 8:2:1)
EXEMPLO 307
Rf : 0,29 (CHC13 : MeOH : AcOH = 8:1:1)
EXEMPLO 308
Rf : 0,33 (CHC13 : MeOH : AcOH = 8:2:1)
EXEMPLO 309
Rf : 0,53 (CHC13 : MeOH : AcOH = 8:1:1)
- 202
- ί .·>
EXEMPLO 310
Rf : 0,28 (CHC13 : MeOH : AcOH = 8:2:1)
EXEMPLO 311
Rf : 0,25 (CHC13 : MeOH : AcOH = 8:1:1)
EXEMPLO 312
Rf : 0,62 (CHC13 : MeOH : AcOH = 8:2:1)
EXEMPLO 313
Rf : 0,64 (CHC13 : MeOH : AcOH = 8:2:1)
EXEMPLO 314
Rf : 0,46 (CHC13 : MeOH : AcOH = 8:2:1)
EXEMPLO 315
P.F. : 2482C
Rf : 0,27 (CHC13 : MeOH : AcOH = 8:1:1)
EXEMPLO 316
Rf : 0,32 (CHC13 MeOH : AcOH = 8:1:1)
EXEMPLO 317
P.F. : 142-1472C
Rf : 0,34 (CHC13 : MeOH : AcOH = 8:1:1)
- 2Q3 EXEMPLO 318
Rf : 0,31 (CHC13 : MeOH : AcOH = 8:1:1)
EXEMPLO 319
Rf : 0,37 (chci3 : MeOH : AcOH = 8:1:1)
EXEMPLO 320
Rf : 0,37 (chci3 : MeOH : AcOH = 8:1:1)
EXEMPLO 321
Rf : 0,20 (CHC13 : MeOH : AcOH = 8:2:1)
EXEMPLO 322
Rf : 0,32 (CHC13 : MeOH : AcOH = 8:1:1)
EXEMPLO 323
Rf : 0,36 (CHC13 : MeOH : AcOH = 8:1:1)
EXEMPLO 324
Rf : 0,36 (CHC13 : MeOH : AcOH = 8:1:1)
EXEMPLO 325
Rf : 0,36 (CHC13 : MeOH : AcOH = 8:1:1)
EXEMPLO 326
Rf : 0,54 (CHC1q : MeOH : AcOH = 8:2:1)
_ 20-4
exemplo 327
Rf : 0,54 (CHC13 : MeOH : AcOH = 8:2:1)
EXEMPLO 328
Rf : 0,53 (CHC13 : MeOH : AcOH = 8:2:1)
EXEMPLO 329
Rf : 0,53 (CHC13 : MeOH : AcOH = 8:2:1)
EXEMPLO 330
Rf : 0,53 (CHC13 : MeOH : AcOH = 8:2:1)
EXEMPLO 331
P.F. : 205-208°C
Rf : 0,27 (CHC13 : MeOH : AcOH = 8:1:1)
EXEMPLO 332
P.F. : 200-2102C
Rf : 0,34 (CHC13 : MeOH : AcOH = 8:1:1)
EXEMPLO 333
P.F. : 146-1502C
Rf : 0,74 (CHC13 : MeOH : AcOH = 8:1:1)
,ν /
EXEMPLO 334
P.F. : 138-141°C
Rf : 0,70 (CHC13
EXEMPLO 335
P.F. : 80-9020
Rf : 0,42 (CHC13
Rf : 0,72 (CHC13
EXEMPLO 336
Rf : 0,61 (CHC13
EXEMPLO 337
P.F. : 103-110SC
Rf : 0,46 (CHC13
EXEMPLO 338
P.F. : 128-1372C
Rf : 0,47 (CHC13
EXEMPLO 339
P.F. : 105—115—C
Rf : 0,48 (CHC13
MeOH : AcOH = 8:1:1)
MeOH : AcOH * 16:1:1) MeOH : AcOH = 8:1:1)
MeOH : AcOH = 16:1:1)
MeOH : AcOH = 16:1:1)
MeOH : AcOH = 8:1:1)
MeOH : AcOH = 16:1:19
- 206
EXEMPLO 340
P.F. : 133_1362C
Rf : 0,47 (CHC13 : MêOH : AcOH = 8:1:1)
EXEMPLO 341
P.F. : 158-1622C
Rf : 0,42 (CHC13 : MeOH : AcOH = 8:1:1)
EXEMPLO 342
Rf : 0,64 (CHC13 : MeOH : AcOH = 8:1:1)
EXEMPLO 343
Rf : 0,56 (CHC13 : MeOH : AcOH = 8:1:1)
EXEMPLO 344
Rf : 0,30 (chci3 : MeOH = 9:1 )
EXEMPLO 345
Rf : 0,41 (CHC13 : MeOH : AcOH = 8:2:1)
EXEMPLO 346
P.F. : 210-2122C
Rf : 0,44 (CHC13 : MeOH =9:1)
- 2P7 -ν,
EXEMPLO 347
Rf : 0,50 (CHC13 : MeOH : AcOH = 8:2:1)
EXEMPLO 348
P.F. : 129-1352C
Rf : 0,37 (CHC13 : MeOH : AcOH = 8:1:1)
EXEMPLO 349
P.F. : 91-11320
Rf : 0,53 (CHC13 : MeOH : AcOH - 16:1:1)
EXEMPLO 350
P.F. : 162-16720
Rf : 0,12 (CHC13 : MeOH : AcOH = 8:2:1)
EXEMPLO 351
P.F. : 133-14020
Rf : 0,52 (CHC13 : meOH : AcOH = 8:1:1)
EXEMPLO 352
P.F. : 208-2102C
Rf : 0,72 (CHC13 : MeOH : AcOH = 8:1:1)
EXEMPLO 353
P.F. : 113-123SC
- 2 08-
Rf : 0,72 (CHC13 : MeOH : AcOH = 8:1:1)
EXEMPLO 354
P.F. : 160-1642C
Rf : 0,80 (CHC13 í MeOH : AcOH = 8:1:1)
EXEMPLO 355
Rf : 0,30 (CHC13 : MeOH : AcOH = 8:1:1)
Os compostos dos Exemplos 356 a 374,
377, 380 a 382, 384 a 392 e 400 podem obter-se por reacção dos ácidos carboxílicos correspondentes de fórmula geral Ii, com aminas substituídas, de um modo idêntico ao descrito no Exemplo 1-1.
Os compostos dos Exemplos de 375, 378 a 379 e 393 a 399 podem obter-se fazendo reagir o ácido carboxílico correspondente ou os seus compostos éster etílico de fórmula geral Ii, com aminas, eventualmente substituídas, de um modo idêntico ao descrito no Exemplo 383.
EXEMPLO 383
Dissolveram-se 0,20 g de N-(hexa-hidro-1H-azepin-1-il-carbonil)-L-Leu-D-Trp-(Me)-D-Pya-0Et em amoníaco
2,4 N em 10 ml de metanol e manteve-se a mistura em repouso durante 3 dias à temperatura ambiente. Em seguida concentrou -se a mistura sob vácuo, e triturou-se 0 resíduo com 10 ml de éter dietílico para se obter o composto pretendido (0,18 g).
- 2Q9 Exemplo 401
Fizeram-se reagir 70 mg de N-(hexa-hidro-1H-azepin-1-il-carbonil)-L-Leu-D-Trp(Me)-D-Pya-2-[(5S)-5-etoxicarbonil-2-oxopirrolidin-1-il]-etilamida e amoníaco 2,4N em 5 ml de metanol, de um modo idêntico ao descrito no Exemplo 383 para se obterem 42,7 mg do composto pretendido.
As propriedades fisico-químicas dos compostos dos Exemplos 356 a 401 são apresentadas em seguida.
Exemplo 356
P.F. : 220-2242C
Rf : 0,47 (chci3 : Me OH = 9:1)
Exemplo 357
P.F. : 196-2032C
Rf : 0,36 (CHC13 : Me OH = 9:1)
Exemplo 358
Rf : 0,62 (CHC13 : Me OH = 9:1)
Exemplo 359
P.F. . 140-1452C
Rf : 0,52 (CHC13 : Me 0H = 9:1)
Exemplo 360
Rf : 0,56 (chci3 : Me OH = 9:1)
21:0
Exemplo 361
Rf : 0,60 (CHC13 : MeOH =9:1)
Exemplo 362
Rf : 0,60 (CHC13 : MeOH = 9:1)
Exemplo 363
Rf : 0,58 (CHC13 : MeOH =9:1)
Exemplo 364
Rf : 0,58 (CHC13 : MeOH = 9:1)
Exemplo 365
Rf : 0,53 (CHC13 : MeOH =9:1)
Exemplo 366
Rf : 0,53 (CHC13 : MeOH =9:1)
Exemplo 367
Rf : 0,52 (CHC13 : MeOH =9:1)
Exemplo 368
Rf : 0,83 (CHC13 : MeOH : AcOH = 8:2:1)
Exemplo 369
Rf : 0,83 (CHC13 : MeOH : AeOH = 8:2:1)
Exemplo 370 ί
/ *·
Rf : 0,83 (chci3 : MeOH : AcOH - 8:2:1)
Exemplo 371
Rf : 0,83 (chci3 : MeOH : AcOH = 8:2:1)
Exemplo 372
Rf : 0,83 (chci3 : MeOH : AcOH = 8:2:1)
Exemplo 373
P.F. : 190—195—C
Exemplo Rf : 374 0,72 (CHC13 : MeOH = 9:1)
P.F. : 195-1972C
Rf : 0,76 (CHC13 : MeOH =9:1)
Exemplo 375
Rf : 0,41 (CHC13 : MeOH =9:1)
Exemplo 376
Rf : 0,44 (CHC13 : MeOH = 9:1)
Exemplo 377
P.F. : 160-1642C
Rf : 0,49 (CHClq : MeOH =9:1)
- 2-12 _
Exemplo 378
Rf : 0,44 (CHC13 : MeOH =9:1)
Exemplo 379
P.F. : 200-2032C
Rf : 0,51 (CHC13 : MeOH =9:1)
Exemplo 380
P.F. : 76-7820
Rf : 0,54 (CHC13 : MeOH =9:1)
Exemplo 381
P.F. : 75-7820
Rf : 0,49 (CHC13 : MeOH =9:1)
Exemplo 382
Rf : 0,64 (CHC13 : MeOH = 9:1)
Exemplo 383
P.F. : 110-1122C
Rf : 0,50 (CHC13 : MeOH =9:1)
Exemplo 384
P.F. : 140-14520
Rf : 0,64 (CHC13 : MeOH =9:1)
- 213
Exemplo 385
Exemplo Rf : 386 0,65 (chci3 : MeOH =9:1)
Rf : 0,62 (chci3 : MeOH =9:1)
Exemplo 387
Rf : 0,62 (chci3 : MeOH = 9:1)
Exemplo 388
Rf : 0,62 (chci3 : MeOH =9:1)
Exemplo 389
Rf : 0,65 (chci3 : MeOH = 9:1)
Exemplo 390
Rf : 0,45 (chci3 : MeOH =9:1)
Exemplo 391
P.F. : 165 :-16720
Rf : 0,48 : MeOH = 9:1)
Exemplo 392
P.F. : 142-1432C
Rf : 0,50 (CHC13 : MeOH =9:1)
Exemplo 393
Exemplo P.F. Rf : 394 : 1682C
0,46 (CHC13 : MeOH =9:1)
P.F. : 120-1252C
Rf : 0,47 (chci3 : MeOH = 9:1)
Exemplo 395
P.F. : 115-1252C
Rf : 0,47 (CHC13 : MeOH = 9:1)
Exemplo 396
P.F. : 1682C
Rf : 0,41 (CHC13 : MeOH = 9:1)
Exemplo 397
P.F. : 2152C
Rf : 0,35 (CHC13 :MeOH = 9:1)
Exemplo 398
P.F. : 108-1092C
Rf : 0,34 (chci3 : MeOH = 19:1)
Exemplo 399
- 2Τ5
Exemplo P.F. 119-1202C : MeOH = 19:1)
Rf : 400 0,28 (CHC13
Rf : 0,49 (CHC13 : MeOH =9:1)
Exemplo 401
P.F. : 195_1972C
Rf : 0,26 (CHC13 : MeOH = 9:1)
Exemplo 402
Fizeram-se reagir 400 mg de N-(hexa-hidro-1H-azepin-1-il-carbonil)-L-Leu-D-Trp(Me)-0H, 187 mg de N-(etoxicarbonilmetil)-N-(piridin-2-il-metil)-amina, 131 mg de HOBT,
150 mg de WSLD-HC1 e 5 ml de DMF, de um modo idêntico ao descrito no Exemplo 1-1) para se obter o composto pretendido (554 mg).
Exemplo 403
Fizeram-e reagir 400 mg de N-hexa-hidro-1H-azepin-1-il-carbonil)-L-Leu-D-Trp-(Me)-0H, 271 mg de dicloridrato de N-(etoxicarbonilmetil)-N-[2-(piridin-2-il)-etil]-amina, 131 mg de HOBT, 150 mg de WSCD, 98 mg de N-metilmorfolina e 5 ml de DMF, de um modo substancialmente igual ao descrito no Exemplo 92, para se obter o composto pretendido (288 mg).
f
- 2-16 J * ta
Rf : 0,32 (CHC13 : MeOH = 20:1)
Exemplo 404
Fizeram-se reagir 60 mg de isocianato de ciclo-hexilo, 300 mg de 2HC1,H-D-AloIle-L-Leu-D-Trp(Me)-D-Pya-OEt, 87 mg de Et3N e 10 ml de dimetilformamida, de um modo idêntico ao descrito no Exemplo 4-1 para seobter o composto visado (260 mg).
P.F. : 235-2372C
Rf : 0,45 (CHC13 : MeOH =9:1)
Exemplo 405
Obteve-se o composto desejado, com um rendimento de 90,8 $, de um modo substancialmente idêntico ao descrito no Exemplo 406.
P.F. : 111-1152C
Rf : 0,46 (CHC13 : MeOH =9:1)
Exemplo 406
Fizeram-se reagir 1,70 g de Boc-L-Leu-D-Trp(CH3í-D-Pya-OCgH^ em 20 ml de TFA e 2 ml de anisol, à temperatura de 0°C durante 1 hora e, em seguida, submeteu-se a reacção com ácido clorídrico 4N em 1,4-dloxano, de um modo idênti co ao descrito na Preparação 1-2 para se obterem 1,60 g do composto visado.
P.F. : 141-1452C
Rf : (CHC13 : MeOH =9:1)
- 2η γ
Os compostos visados dos Exemplos 407 a 416 podem obter-se por remoção dos grupos t-butoxicarbonilo partindo-se dos compostos iniciais correspondentes de fórmula geral I-b com TFA e anisol, de um modo idêntico ao descrito na Preparação 1-2.
As propriedades fisico-químicas destes compos_ tos são apresentadas em seguida.
Exemplo 407
P.F. : 146-15Ó2C
Rf : 0,35 (CHCl^ : MeOH = 9:1)
Exemplo 408
Rf : 0,26 (CHC13 : MeOH =9:1)
Exemplo 409
Rf : 0,26 (CHC13 : MeOH = 9:1)
Exemplo 410
P.F. : 86-1032C
Rf : 0,36 (chci3 : MeOH =9:1)
Exemplo 411
P.F. : 76-102°C
Rf : 0,20 (CHC13 : MeOH : AcOH
/ . n. „___
- 218 - ,/ ί Λ'
Exemplo 412
P.F. : 152—165-C
Rf : 0,32 (CHClg : MeOH =9:1)
Exemplo 413
Rf : 0,27 (CHClg : MeOH =9:1)
Exemplo 414
Rf : 0,26 (CHClg : MeOH =9:1)
Exemplo 415
P.F. : 194-2022C
Rf : 0,26 (CHClg : MeOH =9:1)
Exemplo 416
Rf : 0,26 (CHCÍg : meOH = 9:1)
Os compostos visados dos Exemplos 417 a 426
podem obter-se fazendo reagir os compostos iniciais correspon-
dentes com ácido clorídrico 4N em acetato de tilo, de um modo
idêntico ao descrito no Exemplo 22.
As propriedades fisico-químicas destes com-
postos são apresentadas em seguida.
Exemplo 417
P.F. 141-14620
- 219 - (
Exemplo Rf: FAB- 418 0,,87 (CHC13 : MeOH : AcOH
MS m/z = 678 [M+H'J
P.F. : 103 -120°C
Exemplo 419
Rf : 0,41 (CHC13 : MeOH = 9:1)
Exemplo 420
Rf : 0,44 (CHC1 MeOH =9:1)
Exemplo 421
Rf : 0,49 (CHCl3MeOH =9:1)
Exemplo 422
Rf : 0,44 (CHC13MôOH =9:1)
Exemplo 423
Rf : 0,51 (CHC13 : MeOH =9:1)
Exemplo 424
Rf : 0,65 (CHC13 : MeOH =9:1)
Exemplo 425
P.F. : 110 -1352C
Rf : 0,50 (CHC13 : MeOH =9:1)
- 2È0 -χ /
Exemplo 426
P.F. : 105-14520
Rf : 0,49 (CHC13 : MeOH =9:1)
Os compostos dos Exemplos 427 a 429 podem obter-se fazendo reagir os compostos iniciais correspondentes II e III, de um modo idêntico ao descrito no Exemplo 1-1.
As propriedades fisico-químicas destes compostos são apresentadas em seguida.
Exemplo 427
Rf : 0,44 (chci3 : MeOH =9:1)
Exemplo 428
Rf : 0,44 (chci3 : MeOH =9:1)
Exemplo 429
P.F. : 110 -1122C
Rf : 0,50 (chci3 : MeOH =9:1)
Os compostos dos Exemplos 430 a 432 podem obter-se fazendo reagir os compostos iniciais correspondentes de fórmulas gerais V e VI, de um modo idêntico ao descri to no Exemplo 92.
Os propriedades fisico-químicas destes compostos são apresentadas em seguida.
- 221
Exemplo 430
Rf : 0,44 (CHC13 : MeOH = 9:1)
Exemplo 431
Rf : 0,44 (CHC13 : MeOH =9:1)
Exemplo 432
P.F. : 110-1122C
Rf : 0,50 (CHC13 : MeOH =9:1)
Os compostos obtidos nos Exemplos anteriores são indicados no Quadro seguinte .
/ ι
- 222-*
Exemplos Nos. Fórmulas Químicas
1-1) ^Q^_CH2CO-L-Leu-D-Trp(CH3) -D-Phe-OCH3
2) Q ^-CH2CO-L-Leu-D-Trp(CH3)-D-Phe-OH
2-1) ÇO^_(CH2) 2CO-L-Leu-D-Trp(CH3) -D-Phe-OBzl
2) </q^)_(CH2) 2CO-L-Leu-D-Trp(CH3) -D-Phe-OH
3 -' 1) Z \- CH 2C0-L-L eu-D-T rp{CH 3)-D-Ph e-OB z1
2) / \_CH2CO-L-Leu-D-Trp(CH3)-D-Phe-OH
4-1) (δ} NHCO-L-Leu-D-Trp(CH3) -D-Phe-OBzl
- 2 23-/
Exemplos Nos. * ,'* Fórmulas Químicas
4-2) NHCO-L-Leu-D-Trp (CH 3 ) -D-Phe-OK
5-1) / \-NHCO-L-Leu-D-Trp(CH3) -D-Fhe-OBzl
2} ^-NHCO-L-Leu-D-Trp(CH3) -D-Phe-OH
6-1) ^Q^_CH2CO-L-Leu-D-Trp(CH3) -D-Pya-OC2H5 .HC1
2) ^Q^)-CH2CO-L-Leu-D-Trp(CH3) -D-Pya-OK«HC1
7-1) NHCO -L -L eu -D-T rp (CH3) -D -P y a-OC 2H &
2) ^_NHCO-L-L eu-D-Trp(CH3)-D-Pya-OH *HC1
Exemplos Nos. Fórmulas Químicas
8 - 1) CH2CO-L-Leu-D-Trp(CH3) -L-Phe-OC2H5
2) ^Q^_CH2CO-L-Leu-D-Trp(CH3) -L-Fhe-OH
9 ^-NHCO-L-Leu-D-Trp(CH3) -D-Pya-ONa
10 Ψ \ ! NCO x^4JHC0-L-Leu-D-Trp(CH3) -D-Pya-OC^
11 . T Z NCO XTÍHCOO'XX'CO-D-Trp(CH3) -D-Pya-OCgHg
12 _,NCO-L-Leu--D-Trp(CH3) -D-Pya-OC2H5
13 1 NCOCH2 CO-D-Trp(CH3)-D-Pya-OC2H5
- 225 -/ /
Exemplos Nos. Fórmulas Químicas
14 /—\ f NCO-L-Leu-D-Trp(CH3) -D-Pya-OC^
15 O l NCO-L-Leu-D-Trp(CH3)-D-Pya-OC H5
16 (^~~^NCQ-L -L eu-D-Trp (CH 3) -D-Pya-OH
17 (^^NCO-L-Leu-D-Trp(CH3) -D-Pya-ONa
18 ^NCO^^NHCO-L-Leu-D-TrpCCH ) -D-Pya-ONa
19 . x z ^NCO NHCOO CO-D-Trp(CH3)-D-Pya-ONa
- 226 / (
Exemplos Nos. Fórmulas Químicas
20 o 1 NCOCH-J xC0-D-Trp(CH3)-D-Pya-ONa
21 ^~^CO-L-Leu-D-Trp<CH3)-D-Pya-ONa
22 (^~^NCO-L-Leu-D-Trp(CH3) -D-Pya-OC2H5«HC1
23 1 NC0CH£ C0-D-Trp(CH3) -D-Pya-OC H «HCl
24 Ei ^NCCT^NHCO-L-Leu-D-Trp(CH«)-D-Pya-OC„HC / ο ζ o
-237 f '5 / c.
Exemplos Nos. Fórmulas Químicas
25 Ϋ L_ NHCO-L-Leu-D-Trp(CH3) -D-Pya-OC^
26 ^-CH2NHCO-L-Leu-D-Trp(CH3) -D-Pya-OC^Hg
27 ΛΛ S N-CO-L-Leu-D-Trp(CH_)-D-Pya-OC_Hc \ / 3 25
28 (5V '-( N-CG-L-Leu-D-Trp(CHo)-D-Pya-OCnHc \ / o 2 o
29 (2) / N-CQ-L-Leu-D-Trp(CH3) -D-Pya-OC Hg
- 228 - / ι
Exemplos Nos. Fórmulas Químicas
30 (n - C4K )2N-CO-L-Leu-D-Trp(CH3)-D-Pya-OC2Ht
31 (n-C3H7) 2N-CO-L-Leu-D-Trp(CH3) -D-Pya-QC^
32 n-C?H15-NHC0-L-Leu-D-Trp(CH3) -D-Pya-OC2H5
33 (i-C4Hg)2N-CO-L-Leu-D-Trp(CH3)-D-Pya-OC^
34 n X^J^N-CO-L-Leu-D-Trp(CH3) -D-Pya-OC^
35 Q xNCOCH2^ \NHCO-L-Leu-D-Trp(CH3) -D-Pya-OC^
36 \ / \ NCO-/ 'N-CO-L-Leit-D—Trp(CH„) -D-Py a-OC / \_y
<4
Exemplos Nos. Fórmulas Químicas
42 ^N-CO-L-Leu-D-Trp(CH3) -D-Pya-OC^
43 ( N-CO-L-Leu-D-Trp(CH3)-D-Pya-OC
44 \i-CO-L-Leu-D-Trp(CH3) -D-Pya-OC2H5
45 j 2NCO-L-Leu-D-Trp(CH3)-D-Pya-OC2H5
46 (C2H5) 2NCO-L-Leu-D-Trp(CH3) -D-Pya-OC^
47 (i-C3H7) 2NCO-L-Leu-D-Trp(CH3) -D-Pya-OC gH,-
- 231
Exemplos Nos. Fórmulas Químicas
48 A I 1 j /NCO/^XNÍCHg) CO-L-Leu-D-Trp(CH3) -D-Pya-OCgHg
49 1 1 1 ^NCO//ZXl'IHGO-L-Leu-D-Trp (CH3) -D-Pya-OC 2H5
50 H 1 N(CH3) CO-L-Leu-D-Trp(CH3) -D-Pya-OCgHg
51 1 1 ^NCOz/'XNHCO-L-Leu-D-Trp(CH3)-D-Pya-OCgHg
J
- 232
Exemplos Nos. Fórmulas Químicas
52 NHCO-L-Leu-D-Trp (CHO) -D-Pya-OC^
53 (^ ^“NHCO-L-Leu-D-Trp (C^) -D-Pya-QC^
54 / \- NHCO-L-Leu-D-Trp (n-C^) -D-Pya-OC^
55 Ç y-NHCO-L-Leu-D-Trp( i-C^) -D-Pya-OC^
56 / \_ NHCOe/cO-D-Trp(CH,) -D-Pya-OC2H5
57 ' ^•NHCOOxxCO-D-Trp(CH3) -D-Pya-OC H5
- 233 f
Exemplos Nos. Fórmulas Químicas
58 NCoXlJHCOCT^CO-D-Trp ( CH3) -D-Py a-OC
59 X Z ^NC0/NHC00z/ZT:0-D-Trp(CH3)-D-Pya-0C2H5
5o /NCCK^^tlHCOc/cO-D-TrpíCHj) -D-Pya-OC2H5
61 χ /NCO 'XXNHCOO'^XCO-D-Trp(CH3) -D-Pya-OC^Hg
- 2-35
Exemplos Nos. Fórmulas Químicas
66 Ψ, A Ç V-NHCtr^HCOCr^CO -D-Trp (CH 3) -D-Py a- X-Z -°C2H5
67 ( NCOQ CO-D-Trp(CH3)-D-Pya-OC Hg
68 <°b / \_/ ^coo X CO-D-Trp (CH3)-D-Pya-OC2H
69 A ^-NHCOCH^Aço-D-Trp(CH3) -D-Pya-OCgHg
I
- 236 /
Exemplos Nos. Z V Fórmulas Químicas
70 r JÒ ( NCOCH2 CO-D-Trp(CH3)-D-Pya-OG2H5
71 / \ ζ . N-NHCO-L-Leu-D-Trp(CH3)-D-Phe-OBzl
72 CK.OCO '^^NHCO-L-Leu-D-Irp(CH3) -D-Phe-OBzl
73 N^ Q^-CH2C0-L-L eu-D-Trp (CH 3)-D-P he-0 Bzl·HC1
74 ^Q^-CH2CO-L-Leu-D-Trp(CH3) -D-Phe-OBzl
- 237,
Exemplos Nos. Fórmulas Químicas
75 /—N \ 0 Wo-L-Leu-D-TrpCCH,) ’D“phe“0Bzl
76 Θ I 1 1 t BocNH'//1X\o-L-Leu-D-Trp(CH3) -D-Phe-OBzl
77 BocNHX ^CO-L-Leu-D-Trp(CH3) -D-Phe-OBzl
78 (5>H2CO-L-L eu-D-Trp (CH 3) -D-Pya-OC 2H5
79 (^Q^-GH^OGO-L-Leu-D-Trp(Ch^) -D-Pya-OC
- 238 -/
7„
Exemplos Nos. Fórmulas Químicas
80 /Õ\v \ /Ss=:!í:^CO-L-Leu-D-Trp(CH3) -D-Pya-OC H5
81 /O/“G0C0~L Leu-D-TrP(CH3) D-Pya-OC 2H5
82 (^NCO -L -L eu-D-Trp (CH3) -D-Py a-0 E t · HC 1
83 Zo\“CH2SO2-L-Leu-D-Trp(CH3) -D-Fya-QC2H5
84 í Vco-L-Leu-D-Trp(CH,) -D-Pya-OC nHc \_/ 325
85 NHCO-L-Leu-D-Trp(CH3)-D-Phe-OBzl
- 239:/
Exemplos Nos. Ζ Fórmulas Químicas
86 (^Q^-NHCO-L-Leu-D-Trp (CH3) -D-Pya-OC 2H5
87 CH3a^Q\_NHCO-I.-Leu-D-Trp(CH3) -D-Pya-OC2H5
88 CH3_/Q\-NHCO-L-Leu-D-Trp(CH3) -D-Pya-OC2H5
89 01 -^O^“NHC0-L-Leu-D-Trp(CH3) -D-Pya-OC^
90 Cl ÇQ^- NHCO-L-Leu-D-Trp(CH3) -D-Pya-OC^
91 <C1 ( 0 V-NHCO-L-Leu-D-Trp(CH3) -D-Pya-OC^
- 244
Exemplos Nos. Fórmulas Químicas
116 Η , \co X^JHCO-L-Leu-D-Trp(CH3) -D-Pya-ONa
117 r^\ N-CO-L-Leu-D-Trp(CH3) -D-Pya-ONa
118 r7 ( N-CO-L-Leu-D-Trp(CH3)-D-Pya-ONa
119 / \ ( ^í-CO-L-Leu-D-Trp(CH3)-D-Pya-ONa
120 ^2NCO-L-Leu-D-Trp(CH3) -D-Pya-ONa
- 245 -
Exemplos Nos. Fórmulas Químicas
121 (C2H5)2NCO-L-Leu-D-Trp(CH3) -D-Pya-ONa
122 (i-C3H )2NCO-L-Leu-D-Trp(CH3)-D-Pya-ONa
123 A í i /NCO AAí(CH3) CO-L-Leu-D-Trp(CH3) -D-Pya-ONa
124 z v A NCO NHCC-L—Leu-D—Trp(CH_)-D-Pya-ONa /
125 H γΗ CO-L-Leu-D-Trp(CH ) -D-Pya-ONa / 3
126 1 1 \ 1 /NCO/XXxNHCO-L-Leu-D-Trp(CH3) -D-Pya-ONa
/ y
Exemplos Nos. Fórmulas Químicas
127 ( ^—NHCQ-L-Leu-D-Trp-D-Pya-ONa
128 ^-NHCO-L-Leu-D-Trp(C2H5) -D-Pya-ONa
129 NHCG-L-Leu-D-Trp(n-C3H7)-D-Pya-ONa
130 Ç ^-NHCO-L-Leu-D-Trp(i-C^Hg)-D-Pya-ONa
131 ^^\«HCOOX^CO-D-Trp(CH3) -D-Pya-ONa
132 A '^^^^^AíHCOO^^CO-D-Trp (CH 3)-D-Py a-ONa
J
- 24? -
- 2ft'8
- 249/-
Exemplos Nos. Fórmulas Químicas
143 x-( NCOC CO-D-Trp(CH3)-D-Pya-ONa
144 A' X-iíHCOCH^^O-D-TrpíCH;^) -D-Pya-ONa
145 r NCOCH2 CO-D-Trp(CH3)-D-Pya-ONa
146 r~\ ( N-NHCO-L-Leu-D-Trp(CH3)-D-Phe-OH
147 N^O^“CH2CO-L-Leu-D-Trp(CH3) -D-Phe-OH«HC1
— 251' f ».
Exemplos Nos. Fórmulas Químicas
153 /Q\cH2COCO-L-Leu-D-Trp(CH3) -D-Pya-ONa
154 CO-L-Leu-D-Trp(CH3) -D-Pya-ONa
155 ^0^-COCO-L-L eu-D-Trp (CH3) -D-Pya-ONa
156 CH2SO2-L-Leu-D-Trp(CH3) -D-Pya-ONa
157 0 N-CO-L-Leu-D-Trp(CH )-D-Pya-ONa \_/ 6
158 NHCO-L -Leu-D-Trp (CH3) -D-Phe-OH
- 2^2
Exemplos Nos. ________ í Fórmulas Químicas
159 ^0^-NHCO-L-Leu-D-Trp (CH3) -D-Pya-ONa
160 CH3O_/ Q\-NHCO-L-Leu-D-Trp(CH3) -D-Pya-ONa
161 CH3-^Q^HnHCO-L-Leu-D-Trp(CH3) -D-Pya-ONa
162 C NHCO-L-L eu-D-Trp (CH3) -D-Pya-ONa
163 'k1 Ço\~ NHCO-L-Leu-D-Trp(CH3) -D-Pya-ONa
164 Ç O / NHCO-L-Leu-D-Trp(CH3)-D-Pya-ONa
- 25Ζ-
Exemplos Nos. Fórmulas Químicas
170 P ^Õ^”CH2CO-L-Leu-D-Trp(CH3) -NH ^^ΟΟΟΗ’ΗΟΙ
171 Z OCO -L -L eu-D-T rp (CH 3) -D-Py a-ON a
172 CH2CO-L-Leu-D-Trp(CHO) -D-Phe-OH
173 Boc-D-alloIle-L-Leu-D-Trp(CHO)-D-Phe-OH
174 φπ CH3OCO NHCO-L-Leu-D-Trp(CH3)-D-Phe-OH
I
- 255 -
Exemplos Nos. Fórmulas Químicas
175 Ak iOOC A\^HCO-L-Leu-D-Trp(CH3) -D-Phe-OH
176 ç ^-QCO-L-Leu-D-Trp(CHg)-D-Pya-QC 2H 5
177 ^Q^-CH2CO -L-L eu-D-Trp (CH 3) -D-Hi s-0Bzl
178 » 1 1 ΗΟ1·Η2Ν//λΧχ· CO-L-Leu-D-Trp(CH3) -D-Phe-OH
179 θ HCl*H2ir A CO-L-Leu-D-TrpCCHp-D-Phe-OH
/ .
- 256
Exemplos Nos. Fórmulas Químicas
180 ^Q^-€H2CO-L-Leu-D-Trp(CHO) -D-Phe-OPac
181 ^^\lCO-L-Leu-D-Trp(Me) -D-Pya-OEt
182 / \ ( NCO-L-Leu-D-Trp (Me)-D-Pya-OEt
183 e Z 1 NCONti >CO-D-Trp(Me)-D-Pya-OEt
184 Cl /q\_ NHCO-L-Leu-D-Trp(Me) -D-Leu-OBzl
185 —-- /-V1 / θ V- CH2CO-L-Leu-D-Trp(Me)-D-Leu-OBzl
257
Exemplos No s. Fórmulas Químicas
186 Ψ Λ (Me) 2NCcZSsNHCOCHJ^CO-D-Trp(Me) -D-Pya-OEt
187 MeN ^NCO-L-Leu-D-Trp(Me)-D-Pya-OEt
188 0 t (Me) 2NCcZASsNHCO-L-Leu-D-Trp(Me) -D-Pya-GEt
189 Θ t • » (Me) gNCO^^NHCO-L-Leu-D-TrpÍMe) -D-Pya-OEt
190 ( ^NCQ-L-Leu-N<C:-metil-D-Trp (Me) -D-Pya-OEt
- 2§9 ***14 ... ...JB*5*’
Exemplos Nos. Fórmulas Químicas
198 (/ ^—.CH2NHCO-L-Leu-D-Trp(Me) -D-Pya-OEt
199 / \ 0 IKCH.) .NHCO-L-Leu-D-Trp(Me) -D-Pya-OEt \ /
200 -CONHNHCO-L-Leu-D-Trp(Me)-D-Pya-OEt
201 EtOCON/Z NHCO-L-Leu-D-Trp(Me) -D-Pya-OEt
202 X~\ 1 NCONr xCO-D-Trp(Me)-D-Pya-OEt Me
203 NO(CH2)2NCO-L-Leu-D-Trp(Me)-D-Pya-OEt Me
_ 2 ·6 ο _ / ,
Exemplos Nos. Fórmulas Químicas
204 Boc-L-Ile-D-Trp(CHO)-β Ala-OMe
205 Boc-L-Nle-D-Trp(CHO)-β Ala-OMe
205 Boc-D-Leu-D“Trp(CHO)-β Ala-OMe
207 Boc-L-Leu-D-Trp(CHO) -D-Glu(OBzl)-OPac
208 Boc-L-Leu-D-Trp(CHO) -β Ala-OPaC
20 9 Boc-L-Leu-D-Trp(Me)-D-Phe-OBzl
210 Boc-L-His(Tos)-D-Trp(CHO) -βAla-OMe
211 Boc-L-Pya-D-Trp(CHO)-β Ala-OMe
212 Boc-L-Phe-D—Trp(CHO)-β Ala-OMe
213 Boc-L-Cha-D-Trp(CHO) Ala-OMe
214 Boc-L-l-Nal-D-Trp(CHO)-J3 Ala-OMe
215 NHCO-L-Leu-D-Phe-D-Pya-OEt
I
-264 _ ζ
Exemplos Nos. ' ....... .......... ..................—' ........................................τ·. V Fórmulas Químicas
216 <^Q^~CH2CO-L-Leu-D-Trp(CHO) -β Ala-OPac
217 / θ y_CH2CO“L-Leu-D-Trp(CHO)-D-Glu(OBzl)-
'-' -OPac
(οΊ
218 ^^SÇV-CO-L-Leu-D-TrpCCHO) -D-GluÇOBzl) -
-OPac
¢1
JOL
219 L^^L-CO-L-Leu-D-TrpCCHO) -D-Glu(OBzl) -
-OP ac
220 --CO-L-Leu-D-Trp(CHO)-D-Glu(OBzl)-OPac
221 ilt ^^^\N/CO-L-Leu-D-Trp(CHO) -D-Glu(OBzl) -
H
-OPac
ι« «ir f
Exemplos Nos. - / Fórmulas Químicas
222 (ql ^N^ CO-L-Leu-D-Trp(CHO) -D-Glu(OBzl) -OPac
223 X^\^CO-L-Leu-D-Trp(CHO) -D-Glu(OBzl) -OPac [ 0 J
224 --CH2CO-L-Leu-D-Trp(CHO)-D-Glu(OBzl)-OPac
225 (^ CO-L-Leu-D-Trp(CHO) -D-Glu(OBzl) -OPac
226 N O \-CO-L-Leu-D-Trp(CHO)-D-Glu(OBzl)-OPac \ /
227 r~\ 0 N-CO-L-Leu-D-Trp(CHO)-D-Glu(OBzl)-OPac \ /
I
- 26¾ /
- 26'È>
........ _ .z
Exemplos Nos. i * Fórmulas Químicas
241 (5} CH2CO-L-Cha-D-Trp(CHO) - βAla-OMe
242 ^Q^-GH2CO-L-Phe-D-Trp(CHO) -β Ala-OMe
243 CH2CO-L-Pya-D-Trp(CHQ) -β Ala-OMe
244 CH2CO-L-His(Tos) -D—Trp (CHO) —/5 Ala-OMe
245 /Õ^~CH2CO-L-Leu-D-Trp(Me) -D-Lys(Z) -OBzl
246 Boc-D-alloIle-L-Leu-D-Trp(CHO)-Gly-OPac
247 Boc-D-alloIle-L-Leu-D-Trp(CHO)-NH(CH }3COOPac
248 Boc-D-alloIle-L-Leu-D-Trp(CHG)-NH(CH2>4COOPaC
- 266Í-
Exemplos Nos. Fórmulas Químicas
249 Boc-D-alloIle-L-Leu-D-Trp(CHO)-NH(CH2)5COOPac
250 Boc-D-alloIle-L-Leu-D-Trp(CHO)-L-Glu(OBzl)_ -OPac
251 Boc-D-alΙοί1e-L-Leu-D-Trp(CHO)-β Ala-OP ac
252 ( O / CH_CO-L-Leu-D-Trp(Me)-L-Asp(OBzl)- vy fo κη-Κν^
253 NCO-L-Leu-D-Trp (Me) -D-l-Nal-NHSO 2Me
254 / NCO-L-Leu-D-Trp(M e)-D-Phe-NHSO 2M e
255 NCO-L-Leu-D-Trp (Me) -D-Ph e-NHSO 2~
256 ^CO-L-L eu-D-Trp (Me) -D-Pya-N(Et) 2
- 2:6 7> - Ζ
Ζ
Exemplos Nos. Fórmulas Químicas
257 1 NCO-L-Leu-D-Trp(Me)-D-l-Nal-OEt
258 -L-Leu-D-Trp (Me) -D-Phe-OEt
259 ( ^NCO -L -Leu-D-Trp (M e) -L -Pya-OEt
260 ( \co-L-Leu-D-Trp(Me) -D-Leu-OEt
261 NHCO-L-Leu-D-Trp (Me) -D-Leu-OBzl
262 / \ (^ ^CO-L-Leu-D-Trp(Me) -D-l-Nal-NHSO2Me
26 3 ....... Boc-L-Leu-D-Trp(Me)-D-Pya-OEt
- 268 4
Exemplos Nos. Fórmulas Químicas
264 ZO^^H^O-L-L eu-D-Trp (Me) -D-Lys-QH«HC1
265 ^Q^CH^O-L-L eu-D-Trp- /^Ala-CH
266 / Q\-CH2CO-L-His-D-Trp(GHO) -β Ala-OMe
267 2HCl»H-D-alloIle-L-Leu-D-Trp(Me)-D-Pya-OEt
268 HCl«H-D-alloIle-L-Levt-D-Trp(CHO) -D-Glu(OBzl) -OH
269 co-L-Leu-D-Trp(CHO) -D-Glu(OBzl) -OH
270 O^)-CH2CO-L-Leu-D-Trp(CHO) -D-Glu(OBzl) -OH
Exemplos Nos. Fórmulas Químicas
(οΊ
271 < CO-L-Leu-B-Trp(CHO) -D-Glu(OBzl) -OH
zx
(ol
272 θL CO-L-Leu-D-Trp(CHO)-D-Glu(OBzl)-OH
273 --CO-L-Leu-D-Trp(CHO)-D-Glu(OBzl)-OH
274 f 1 II ^^^a^^CO-L-Leu-D-TrpíCHO) -D-Glu(OBzl) -OH
H
275 HC1.
^N^OO-L-Leu-D-Trp(CHO) -D-Glu(OBzl) -OH
CO-L-LeU-D-Trp(CHO) -D-Glu(OBzl) -OH
276 HC1'|o1
- ?7Ό Ζ /
t
Exemplos Nos. Fórmulas Químicas
277 --CH2C0-L-Leu-D-Trp(CHO)-D-Glu(OBzl)-OH
278 / \_CO-L-Leu-D-Trp(CHO) -D-Glu(OBzl) -OH
279 HC1«N Oy“C0-L-Leu-D-Trp(CH0)-D-Glu(OBzl) -
280 0\ \co-L-Leu-D-Trp (CHO) -D-Glu(OBzl) -OH
281 -(CH2)2-C0-L-Leu-D-Trp(CHO)-D-Glu(OBzl)-OH
ΓοΊ
282 CH CO —L-Leu-D-Trp(CHO) -D-G1 u(0Bz 1)
0 1 1^1 -OH
Exemplos
Nos.
Fórmulas Químicas
283
H2CO-L-Leu-D-Trp(CHO)-D-Glu(OBzl)-CH
284
Boc-D-alloIle-L-Leu-D-Trp(CHO)-Gly-OH
285
Boc-D-alloIle-L-Leu-D-Trp(CHO)-NH(CH )3COOH
286
Boc-D-alloIle-L-Leu-D-Trp(CHO)-NH(CH2)4COOH
287
Boc-D-alloIle-L-Leu-D-Trp(CHO)-NH(CH2)5COOH
288
Boc-D-alloIle-L-Leu-D-Trp(CHO)-L-Glu(OBzl)-OH
289
Boc-D-alloIle-L-Leu-D-Trp(CHO)-D-Glu(OBzl)-OH
290
CH2C0-L-L eu-D-T rp (CHO) -^Ala-OH
291
Boc-D-alloIle-L-Leu-D-Trp(CHO)-β Ala-OH
Exemplos Nos. Fórmulas Químicas
292 ^^NCO-L-Leu-D-Trp(Me) -D-Pya-ONa
293 Ç_\TC0-L -L eu-D-Trp (M e) -D-Pya-ONa
294 1 NCQNíí CO-D-Trp(Me)-D-Pya-ONa
Cl ,-<
295 ( 0 y~NHCO-L-Leu-D-Trp(Me)-D-Leu-OH
Cl /-<
296 Ç O )-CH2G0“L-Leu“D“TrP(Me)-D-Leu-OH
ψ A
297 (Me) 2NCO/Z^XNHGOCH2 ^CO-D-Trp(Me) -D-Pya-ONa
- É73 -
- 274
Exemplos Nos. Fórmulas Químicas
304 (Me) 2NCO \“*NHCO-L-Leu-D-Trp (Me) -D-Pya- -ONa (cis)
305 (Me)2NCOCH2NHCO-L-Leu-D-Trp(Me)-D-Pya-ONa
306 (Me)2NCO(CH2)2NHCO-L-Leu-D-Trp(Me)-D-Pya-ONa
307 HO NHCO-L-L eu-D-Trp (Me) -D-Fya-ONa (trans)
308 HO -L -Leu-D-Trp (Ke) -D-Pya-ONa
309 r~\_ ( )”CH NHCO-L-Leu-D-Trp (Me)-D-Pya-CNa
310 0^_N(CH2) 2NHCO-L-Leu-D-Trp(Me) -D-Pya-ONa
- 275
7'
Exemplos Nos. Fórmulas Químicas
311 CONHNHCO-L-Leu-D-Trp(Me)-D-Pya-ONa
312 ΛΛ EtOCON Y-NHCO-L-Leu-D-Trp(Me)-D-Pya-ONa
313 p/ 1 NCON CO-D-Trp(Me) -D-Pya-ONa Me
314 HO(CH2)2NCO-L-Leu-D-Trp(Me)-D-Pya-ONa Me
315 Cl CH2CO“L-Leu-D-Trp(Me) -D-Pya-ONa
316 ( \íCQ -L-Leu-D-Trp (M e) -D-Pya-D-P ro-ONa
Exemplos Nos. Fórmulas Químicas
317 ^NCO-L-Leu-D-Trp(M:e) -D-Pya-NHCH-Z y-COC (trans)
318 ~\co-L-Leu-D-Trp(Me) -D-Pya-L-Pya-ONa
319 ( ^NCO-L-Leu-D-Trp(Me) -D-Pya-L-Phe-ONa
320 \fCO-L-Leu-D-Trp (Me) -D-Pya-L-Leu-CNa
321 \co -L-L eu-D-T rp (Me) -D-Pya-L-Asp(ONa) -CNa
322 | NCO-L-Leu-D-Trp(Me)-D-Pya-L-Pro-ONa
323 ^NCO-L-Leu-D-Trp (Me) -D-Fya-L-Ala-ONa
I
- 277
Exemplos Nos. Fórmulas Químicas
324 ^NCO-L-Leu-D-Trp (Me) -D-Pya-L-V al-ONa
325 [^^CO-L-Leu-D-Trp(Me) -D-Pya-Sar-ONa
326 \op-L-Leu-D-Trp (Me)-D-Pya-NH(CH2)gCOONa
327 ^NCO-L-Leu-D-Trp(Me)-D-Pya-NH(CH2)4COONa
328 o 1 NCO-L-Leu-D-Trp(Me)-D-Pya-NH(CH2> 3C00Na
329 ^NCO-L-Leu-D-Trp(Me)-D-Pya-y?Ala-ONa
330 ( -L-L eu-D-Trp (Me) -D-Pya-Gly-ONa
- 278^/\
Exemplos Nos* Fórmulas Químicas
331 Cl NHCO-L-Leu-D-Trp(Me) -D-Pya-β Ala-OH
332 Cl ^ÕS“CH2CO-L-Leu-D-Trp(Me) -D-Leu- 7?Ala-0H
333 CH2CO-L-Ile-D-Trp-/? Ala-OH
334 <^O^-CH2CQ-L-Nle-D-Trp- _/3 Ala-OH
335 ÓO^~CH2CO-D-Leu-D-Trp-β Ala-OH
336 ζ ^CQ-L-Leu-D-Trp(Me) -D-l-Nal-OH
I _ 2?9·
Exemplos Nos. Fórmulas Químicas
337 \íC0-L-Leu-D-Trp (Me) -D-Phe-OH
338 /NCO-L-Leu-D-Trp (M e)-L-Py a-OH
339 \lCQ-L-Leu-D-Trp(Me) -D-Leu-OH
340 ί NCO-L-Leu-D-Trp(Me)-N-CHoCOOH X Joj ch2An>
341 \síCO-L-Leu-D-Trp (Me)-N-CH^OGH (CH2> 2-^
342 Boc-D-alloIle-L-Leu-D-Trp(Me)-D-Pya-ONa
_ 280- -,
* ........ ...-.. -
Exemplos Nos. y* Fórmulas Químicas ' ”
343 / \- NHCO -D- al 1 ol 1 e-L-Leu-D-Trp (M e) -D-Pya-ONa
344 / NHCO-L-Leu-D-Trp (Me) -D-Leu-ONa
345 ^fCO<CH2) 2CO-L-Leu-D-Trp (Me) -D-Pya-ONa
346 /-\ NHCO-L-Leu-D-Trp(Me)-D-Pya-Et u H
347 [ NHCO-L-Leu-D-Trp (Me) -D-Pya-Na ΊΝ /X5 H
348 NCO-L-Leu-D-Trp(Me)-D-Pya-NH(CH-)nN Coch
- 281V.
Exemplos Nos. Fórmulas Químicas
349 Boc-L· -Leu-D-Trp(CHO)-D-Glu(OBzl)-OH
350 <2 ^-CH2CO-L-His-D-Trp-β Ala-OH
351 2 ^-CH2CC-L-Pya-D-Trp-^ Ala-OH
352 CH2CO-L-Phe-D-Trp-J3 Ala-OH
353 <2 )~CH2C0-L-Cha-D-Trp-β Ala-OH
354 <°: ^“CH2CO-L-1-Nal-D-Trp-β Ala-OH
355 2 ^-NHCO-L-L eu-D-Ph e-D-Pya-ONa
ζ
282-, - \
Exemplos Nos. Fórmulas Químicas
356 ^Q^-CH2CO-L-Leu-D-Trp(Me) -D-Phe-NH(CH2) q
357 ^0y>~CH2CO L_L eu-D“T rp (M e) -D-Ph e-NHCH
358 ^kCQ-L-Leu-D-Trp(Me)-D-Pya-D-Pro-CEt
359 ^\co-L-Leu-D-Trp (Me) -D-Pya-NHCH^—CQQEt (trans)
360 ^l)C0 -L -L eu-D-Trp (Me) -D-P y a-L-Py a-0 E t
361 \cp-L-Leu-D-Trp(Me) -D-Pya-L-Phe-OEt
- 284
Exemplos Nos. Fórmulas Químicas
369 J^^NCO-L-Leu-D-Trp (Me) -D-Pya-NH(CH2) 4C00Pac
370 (^^\íC0-L-Leu-D-Trp (Me) -D-Pya-NHCCHp 3C00Pac
371 /NCO-L-Leu-D-Trp(Me) -D-Pya-jS Ala-OBzl
372 -L-Leu-D-Trp (Me) -D-Pya-Gly-OMe
373 Cl (õ^ NHCO-L-Leu-D-Trp (Me) -D-Pya-J3 Ala-OBzl
374 Cl /Q K_CH2CO-L-Leu-D-Trp(Me) -D-Leu- JB Ala-0Βz 1
- 2:85 -
- -
Exemplos Nos. Fórmulas Químicas
381 z \ / \ _^NCO-L-Leu-D-Trp(Me) -D-Pya-N^_*
382 ^NCQ-L-Leu-D-Trp(Me) -D-Pya-NH(CH2) 3CH3
383 NCO -L-Leu-D-Trp (Me) -D-Pya-NH2
384 /-\ (_^CO-L-Leu-D-Trp (Me) -D-Pya-NHCH^-Ç Qy
385 ^NCO-L-Leu-D4-Trp(Me) -D-Pya-NH—Ç
386 O 4 1 1 NCO-L-L eu-D-Trp (Me) -D-Pya-NH—
- 28? -
r
- 289 -\it
Exemplos Nos. Fórmulas Químicas
Ψ A
399 (Me) ^NCc/^NHCOO CO-D-Trp (Me) -D-Pya-NHCH_ 2 o
400 A -b A 2 2 \ J <?OOEt
401 aa Λα NCO-L-Leu-D-Trp(Me)-D-Pya-NH(CHn)nN A/ 2 2\J conh2
40 2 [ NCO-L-Leu-D-Trp(Me)-NCH COOEt
40 3 \ \íCO-L-Leu-D-Trp(Me)-NCH COOEt A/ tCH25
- 290
Exemplos Nos. Fórmulas Químicas
404 ^-NHCO-D-alloIle-L-Leu-D-Trp(M e)-D-Py a-C
405 HCl«H-L-Leu-D-Trp(Me)-D-Phe-CBzl
406 2HC1»H-L-Leu-D-Trp(Me)-D-Pya-OEt
407 HC1·H-D-Leu-D-T rp(CHO)- βAla-OMe
408 HC1·H-L-NIe-D-T rp(CHO)-βAla-OM e
409 HCl’H-L-Ile-D-Trp(CHO)-β Ala-OMe
410 HCl-H-L-Leú-D-Trp(CHO)-D-Glu(OBzl)-OPac
411 HCl•H-L-Leu-D-Trp(CHO)-β Ala-OPac
412 HC1·H-L-1-Nal-D-T rp(CHO)-β Ala-OMe
413 HCl*H-L-Cha-D-Trp(CHO)-β Ala-OMe
414 HCl-H-L-Phe-D-Trp(CHO)-β Ala-OMe
415 2HCl’H-L-Pya-D-Trp(CH0) -β Ala-OMe
- 291
V
Exemplos Nos. Fórmulas Químicas
416 TFA*K-L-His(Tos)-D-Trp(CHO)- Ala-OMe
417 /Q^CH2CO-L-Leu-D-Trp(Me) -L-Asp-NH-J^J ’HC1
418 z~\ 1 NCO-L-Leu-D-Trp(Me)-D-Pya-N(Me)x‘HCl
419 (_/NCO-L-Leu-D-Trp(Me) -D-Pya-NHNH2 · 2HC1
4 20 (^^NCO-L-Leu-D-Trp(Me) -D-Pya-NHN (Me) 2’2HC1
421 z—\ / \ xNCO-L-Leu-D-Trp(Me)-D-Pya-NHN O«2HC1
- 292
Exemplos Nos. Fórmulas Químicas
422 (* ZoCH^Z-eo-D-Trp (Me) -D-Pya-NHj -HC1
423
424 j^~^NCO-L-Leu-D-Trp(Me) -D-Pya-N^^ ‘HC1
425 { ^NCO -L-Leu—D-Trp (Me) -D-Py a-l/ ’HC1 <_/
426 \ NCO-L-L eu-D-T rp(M e)—D-Pya-NH2.HC1
427 1 NCOCHJ ^CO-D-Trp(Me)-D-Pya-NH
- 293 -
Exemplos Nos. Fórmulas Químicas
428 o jó 1 NCOCtb, CO-D-Trp(Me)-D-Pya-NH2»HC1
429 ^fCO -L -l· eu-D-Trp (Me) -D-Pya-NH2
430 ΓΛ jÒ 1 NC0CH2 ^CO-D-Trp(Me)-D-Pya-NH2
431 O 1 NC0CH2 x uO-D-Trp(Me)-D-Pya-NHyHCl
432 ( \co-L-Leu-D-Trp(Me) -D-Pya-NH2

Claims (9)

1 I
Ry R, (I-a) na qual
R2, R3, R4, Rg, Rg, Ry e A têm os significados definidos antes, ou um seu sal; ou (j) de se submeter um composto de fórmula geral
1 j | 5a R7 R6 na qual
R^, R2, Rg, R4, Rg, R^ e A tem os significados de finidos antes; e
R5a representa um grupo carboxi-alquilo inferior protegido, ou um seu sal, a uma reacção de remoção do grupo protector do ra dical carboxilo para se obter um composto de fórmula geral
299 na qual
R1Z R2, Rg, R^, Rg, R7 e A têm os significados definidos antes; e
R^ representa um grupo carboxilo ou carboxi-alquilo inferior; ou (e) de se submeter um composto de fórmula geral na qual ou um seu sal, dical imino no um composto de
R^, R^, R^, R^, Rg, R7 e A têm os significados de finidos antes; e
R2a representa um grupo heterociclo-alquilo inferior comportando um grupo imino protegido e, even tualmente, um ou mais substituinte(s) apropriados, a uma reacção de remoção do grupo protector do ra grupo representado pelo símbolo R2&, para se obter fórmula geral
2b
R1-A-^ CON CON (I-f) na qual ou um seu (f) de se
R^, R^, R^, Rg, Rg, Ry e A têm os significados de finidos antes; e
R2k representa um grupo heterociclo-alquilo inferior comportando um grupo imino e, eventualmente, um ou mais substituinte(s) apropriado(s), sal; ou submeter um composto de fórmula geral
R? Rg (i-g) na qual
R2, Rg, R^, Rg, Rg, Ry e A têm os significados definidos antes; e
R^a representa um grupo acilo comportando como substituinte um grupo amino protegido, ou um seu sal, a uma reacção de remoção do grupo protector do radical amino para se obter um composto de fórmula geral na qual (I-h)
1.- Processo para dicos de fórmula geral a preparação de compostos peptí- (I) na qual
R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo acilo;
R2 representa um grupo alquilo inferior, aralqui lo eventualmente substituído, ciclo-alquil(inferior)alquilo inferior ou heterociclo-alquilo in^95;
Λ ferior eventualmente substituído;
R^ representa um grupo heterociclo-alquilo inferior eventualmente substituído ou aralquilo infe rior eventualmente substituído;
representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior eventualmente substituído;
representa um grupo carboxilo eventualmente protegido ou carboxi-alquilo inferior eventualmen te protegido;
Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior eventualmente substituído;
Ry representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior; e
A representa um átomo de oxigénio ou um grupo -NH-, alquil(inferior)imino ou alquileno inferior;
com a condição da fórmula parcial
-CON CONapresentar a configuração absoluta
-CON CON— quando R2 representa um grupo (S)-isobutilo;
R^ representa um grupo N-(diclorobenziloxicarbo· nil)indol-3-il-metilo, R^ representa um grupo metilo, Rç. representa um grupo metoxicarbonilo, Rg e R^ representam, cada um, um átomo de hidrogénio e A representa um grupo -NH-;
ou dos seus sais aceitáveis, sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto (a) de se fazer reagir um composto de fórmula geral
-296Rx-A
COOH (II) na qual Rl' R2 e A k®® 03 definidos antes, ou um seu derivado reactivo no grupo carboxilo ou um seu sal, com um composto de fórmula geral
Λ Λ
HN CON R- (III)
I I 5 «7 E6 na qual
Rg, R^, Rg, Rg e Ry têm os significados definidos antes, ou um seu derivado reactivo no grupo amino ou um seu sal, para se obter um composto de fórmula geral I definida antes ou um seu sal; ou (b) de se fazer reagir um composto de fórmula geral (I-a) na qual
R3, R^, R^, Rg, Ry e A .têm os significados definidos antes, ou um seu derivado reactivo no grupo amino ou um seu sal, com um composto de fórmula geral
Rlc-OH (IV) na qual
Rlc representa um grupo acilo, ou um seu derivado reactivo no grupo carboxilo ou um seu sal, pa ra se obter um composto de fórmula geral (I-b) na qual Rlc' R2' R3' R4' R5' R6' R7 e A os dos definidos antes, ou um seu sal; ou (c) de se fazer reagir um composto de fórmula geral
R1-A CON
COOH (V) na qual
R^, R2, Rgz Ry e A têm os significados definidos antes, ou um seu derivado reactivo no grupo carboxilo ou um seu sal, com um composto de fórmula geral
R,
HN
I
R (VI) na qual
R^, Rg e Rg têm os significados definidos antes, ou um seu derivado reactivo no grupo amino ou um seu sal, para se obter um composto de fórmula geral I definida antes ou um seu sal; ou (d) de se submeter um composto de fórmula geral
R.-Ax CON CON XRC (I-c)
2-metilbutilcarbamoilo; heptilcarbamoilo; dimetilcarbamoilo; dietilcarbamoilo; dipropilcarbamoilo; diisopropilcarbamoilo; dibutilcarbamoilo; diisobutilcarbamoilo; pirrolidin-l-il-carbonilo; piperidin-1-il-carbonilo; 3,5- ou 2,6-dimetilpiperidin-l-il-carbonilo; hexa-hidro-lH-azepin-l-il-carbonilo; ou octa-hidroazocin-l-il-carbonilo ?
R2 representa um grupo isobutilo;
Rg representa um grupo indol-3-il-metilo; N-formilindol-3-il—metilo; N-metilindol-3-il-metilo; N-etilindol-3-il-metilo; N-propilindol-3-il-metilo ou N-isobutilindol-3-il-metilo;
R4 representa um grupo 2-piridilmetilo ou benzilo; e
Rg representa um grupo carboxilo; metoxicarbonilo;
ί /-321etoxicarbonilo; carbamoilo; metilcarbamoilo; etilcar bamoilo; propilcarbamoilo; isopropilcarbamoilo; butilcarbamoilo; N-N-dimetilcarbamoílo; ou N,N-dietilcarbamoilo caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
2.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos que apresentam a configuração absoluta da fórmula geral ·
R? R6 caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais cor respondentemente substituídos.
2'
R^, R5, Rg, Ry e A têm os significados de finidos antes; e representa um grupo acilo comportando como substituinte um grupo amino, ou um seu sal; ou (g) de se fazer reagir um composto de fórmula geral
R^, Rg, Rg, R^, Rg, R-y e A tem os significados definidos antes; e
Rgc representa um grupo carboxilo esterifiçado, ou um seu derivado reactivo no grupo carboxilo ou um seu sal, com uma amina eventualmente substituída ou um seu sal para se obter um composto de fórmula geral
R.
R1-A
CON
CON
5d (I-j) na qual
R^, R2, Rg, R4, Rg, R7 e A .têm os significados definidos antes; e
Rg^ representa um grupo carboxilo amidado, ou um seu sal; ou (h) de se acilar o radical amino do grupo representado pelo símbolo R^ de um composto de fórmula geral
CON
R,
R.
(I-h) na qual Rlb' R2' R3' R4' R5' R6' R7 e a OS si?ni:Eicâ. dos definidos antes, ou um seu sal, para se obter um composto de fórmula geral !í Λ Λ (I-g) Rla’A
CON
I
RCON na qual Rla' R2z R3' R4' R5' R6z R7 e A t®m os dos definidos antes, ou um seu sal; ou (i) de se submeter um composto de fórmula geral
R,
R. -A‘ lc (I-b) na qual Rlc' R2' R3' R4' R5z R6z R7 e A t®m os significa dos definidos antes, ou um seu sal, a uma reacção de remoção do radical acilo do grupo representado pelo símbolo R1 , para se obter um composto de fórmula geral r
H-A CON CON
3,- Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparação de compostos de fórmula geral I’ na qual
R^ representa um grupo acilo;
Rg representa um grupo alquilo inferior; aralquilo inferior comportando, eventualmente, um ou mais substituite(s) escolhido(s) entre átomos de halogéneo ou grupos hidroxi eventualmente protegidos ,. alcoxi inferior, alquilo inferior, amino, nitro ou ciano; ciclo-alquil(inferior)alquilo inferior; ou heterociclo-alquilo inferior comportan do, eventualmente, um ou mais substituinte(s) apropriado(s) escolhido(s) entre átomos de halogé neo, grupos hidroxi eventualmente protegidos, alcoxi inferior, alquilo inferior, amino, nitro, ciano ou grupos protectores do radical imino sendo o grupo heterociclo citado antes escolhido entre grupos heteromonociclo eventualmente saturado com'3 a 8 membros e comportando 1 a 4 átomo(s) de azoto; heterociclo insaturado e condensado com 8 a 12 membros comportando 1 a 5 átomos de azoto; heteromonociclo eventualmente saturado com 3 a 8 membros e comportando 1 a 2 átomo (s) de oxigénio e 1 a 3 átomo(s) de azoto;
heterociclo insaturado e condensado com 7 a 12 membros comportando 1 a 2 átomo(s) de oxigénio e 1 a 3 átomo(s) de azoto;
heteromonociclo eventualmente saturado com 3 a 8 .membros e comportando 1 a 2 átomo(s) de enxofre e 1 a 3 átomo(s) de azoto;
heteromonociclo insaturado com 3 a 8 membros e comportando um átomo de enxofre, ou heterociclo insaturado e condensado com 7 a 12
-308 membros e comportando 1 a 2 átomo (s) de enxofre e 1 a 3 átomo (s) de azoto;
R^ representa um grupo heterociclo-ralquilo inferior ou aralquilo inferior comportando cada um des_ tes grupos, eventualmente, um ou mais substituinte (s) apropriado(s) escolhido(s) entre átomos de halogéneo, grupos hidroxi, alcoxi inferior, alquilo inferior, amino, nitro, ciano ou grupos protectores do radical imino, sendo o grupo heterociclo citado antes escolhido entre os grupos especificados na definição do sím bolo R2;
R4 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, aralquilo inferior, amino(even tualmente protegido)-alquilo inferior, carboxi (eventualmente protegido)-alquilo inferior ou he terociclo-alquilo inferior eventualmente substituído ;
sendo o grupo heterociclo citado antes escolhido entre os grupos especificados na definição do símbolo R2 e comportando, eventualmente, 1 ou 2 sub£ tituinte(s) apropriado(s) escolhido(s) entre átomos de halogéneo, grupos hidroxi eventualmente pro tegidos, alcoxi inferior, alquilo inferior, amino, nitro ou ciano ou grupos protectores do radical
Λ-3-Ο9imino;
Rg representa um grupo carboxilo eventualmente es. terifiçado ou amidado, e
Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo heterociclo-alquilo inferior em gue o grupo heterociclo representa um grupo heteromonociclo insaturado comportando 3 a 8 membros e 1 a 4 átomo(s) de azoto, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais cor respondentemente substituídos.
4.- Processo de acordo com a reivindicação 3, para a preparação de compostos de fórmula geral I’ na qual
R^ representa um grupo carbamoilo; ou acilo alifático eventualmente saturado e eventualmente cíclico comportando, eventualmente, um ou mais substituinte(s) escolhidos entre grupos aromáticos ou heterocíclicos, acilo aromático ou acilo heterocíclico, derivando cada um destes grupos de um ácido orgânico escolhido entre ácidos carboxílicos, carbónicos, sulfónicos ou carbãmicos;
r2 representa um grupo alquilo inferior;
ar(Cg_^g)alquilo inferior; cicloalquil(Cg_y)alquilo inferior; ou heteromonociclo-alquilo inferior aro- mático com 5 ou 6 membros, comportando o núcleo heterocíclico 1 a 3 átomo(s) de azoto;
R^ representa um grupo heterociclo-alquilo inferior condensado com um núcleo benzênico e compor tando 9 a 10 membros, em que o grupo heterocícli co comporta 1 a 3 átomo(s) de azoto e, eventualmente, um substituinte escolhido entre um grupo alquilo inferior ou acilo carboxílico orgânico; ou ar(Cg<_j_0) alquilo inferior;
R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior; ar(Cg_10)alquilo inferior; ami no-alquilo inferior eventualmente protegido; car boxi-alquilo inferior eventualmente protegido; heteromonociclo-alquilo inferior com 5 ou 6 membros em que o núcleo heterocíclico comporta 1 a 3 átomo(s) de azoto; ou heteromonociclo-alquilo inferior aromático com 5 ou 6 membros em que o núcleo heterocíclico comporta 1 a 2 átomo(s) de azoto e um átomo de enxofre;
Rg representa um grupo carboxilo; carboxi-alquilo inferior eventualmente protegido; carboxilo esterificado escolhido entre grupos alcoxi(inferior)carbonilo; ar(Οθ-^θ)-alcoxi(inferior)carbonilo, ou aroiKCg-io )-alcoxi(inferior)carbonilo;
ou carboxilo amidado escolhido entre grupos carbamoilo;
N- ou N,N-di-alquil(inferior)carbamoilo, alquil(in ferior)carbamoilo comportando um ou dois substituintes escolhidos entre grupos carboxilo eventual mente protegidos;
N-alquil (inferior) -N- [carboxi (eventualmente protegido)-alquil inferior]carbamoilo; ar (Cg_1Q)-alquil(inferior)carbamoilo carboxi-substituído sendo esse grupo carboxilo eventualmente protegido;
cicloalquil(Cg_y)-carbamoilo;
N-[cicloalquil(Cg_y)-alquil inferior carboxi substi tuido sendo esse grupo carboxilo eventualmente pro tegido]carbamoilo;
alquil (inferior) sulfonilcarbamoilo;
aril(Οθ )sulfonilcarbamoilo;
heteromonociclo-alquil(inferior)-carbamoilo aromático com 5 ou 6 membros e carboxi-substituído sendo esse grupo carboxilo eventualmente protegido e comportando o núcleo heterocíclico 1 a 3 átomo(s) de azoto;
alquileno(inferior)-amino-carbonilo comportando, eventualmente, um grupo carboxilo eventualmente protegido como substituinte;
-<12>
[alquileno(inferior)amino-alquil inferior]carbamoilo comportando 1 ou 2 substituinte(s) escolhidos entre grupos carboxilo eventualmente protegido, car bamoilo protegido ou morfolinocarbonilo;
heteromonociclo-carbamoilo saturado com 5 ou 6 mem bros em que o núcleo heterocíclico comporta um átomo de azoto e um átomo de oxigénio; heteromonociclo-carbamoilo aromático com 5 ou 6 membros em que o núcleo heterocíclico comporta 1 a 3 átomo(s) de azoto;
heteromonociclo-carbamoilo aromático com 5 ou 6 mem bros em que o núcleo heterocíclico comporta 1 a 2 átomo(s) de azoto e um átomo de enxofre e, eventual, mente, um grupo alquilo inferior como substituinte; heterociclo-carbamoilo condensado com um núcleo ben zénico e comportando 9 ou 10 membros em que o núcleo heterocíclico comporta 1 a 2 átomo(s) de azoto e um átomo de enxofre;
heteromonociclo-alquil(inferior)-carbamoilo saturado com 5 ou 6 membros em que o núcleo heterocíclico comporta um átomo de azoto e um átomo de oxigénio; heteromonociclo-alquil(inferior)carbonilo aromático com 5 ou 6 membros em que o núcleo heterocíclico comporta 1 a 3 átomo(s) de azoto;
carbazoílo; ou di-alquil(inferior)carbazoílo; e Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo heteromonociclo-alquilo inferior aromático com 5 ou 6 membros em que o núcleo heterociclico compor ta 1 a 3 átomo(s) de azoto, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais cor respondentemente substituídos.
4 c
Rx-A C0| CON Rg (I-K)
R? Rg na qual Rlr R2' R3' R5' R6' Ry e A têm os significados definidos antes; e
R4c representa um grupo carboxi-alquilo inferior protegido, ou um seu sal, a uma reacção de remoção do grupo protector do radical carboxilo no grupo representado pelo símbolo R4c, para se obter um composto de fórmula geral (1-1) na qual ou um seu (k) de se
R^, R2, Rg, Rg, Rg, R? e A têm os significados de finidos antes; e r4£ representa um grupo carboxi-alquilo inferior, sal; ou submeter um composto de fórmula geral (I-m) na qual
R^, R2, R4, R^, Rg, Ry e A têm os significados definidos antes; e
R3a representa um grupo heterocíclo-alquilo infe rior comportando um grupo imino protegido e, even tualmente, um ou mais substituinte(s) apropriado (s) , ou um seu sal, a uma reacção de remoção do grupo protector do radical imino no grupo representado pelo símbolo &3a, para se obter um composto de fórmula geral na qual
R^, R2-, R4, Rg, Rg, Ry e A têm os significados de ·/ finidos antes; e
R-jk representa um grupo heterociclo-alquilo inferior comportando um grupo imino e, eventualmente, um ou mais substituinte(s) apropriado(s); ou (1) de se submeter um composto de fórmula geral
Rj-A'
CON
R-
CON
I
Rí
R '4 a (I-o) na qual
R^, R2, Rg, R5, Rg, Ry e A têm os significados definidos antes; e ^4a representa 11111 grupo amino-alquilo inferior protegido ou heterociclo-alquilo inferior comportando um grupo imino protegido e, eventualmente, um ou mais substituinte(s) apropriado(s), ou um seu sal, a uma reacção de remoção do grupo protector dos radicais amino ou imino do grupo representado pelo símbolo R^a, para se obter um composto de fórmula geral
RT-A
CON
CON '4b (I-p)
R.
na qual
Rj.z ^2r R3z ^5r R6' definidos antes; e
R? e A têm os significados
R4k representa um grupo amino-alquilo inferior ou heterociclo-alguilo inferior comportando um grupo imino e, eventualmente, um ou mais substituinte ( s ) apropriado(s), ou um seu sal.
5.- Processo de acordo com a reivindicação 4, para a preparação de compostos de fórmula geral I’ na qual
R]_ representa um grupo carbamoílo; alcanoilo inferior; amino-alcanoílo inferior;
alcoxi(inferior)-carbonilamino-alcanoílo inferior; cicloalquil (C^^J-ureído-alcanoílo inferior; alcoxi(inferior)carbonilo;
cicloalquil (C^ ^-alcanoilo inferior; cicloalquil(C3_7)-carbonilo; cicloalquiloxi(C3_7)-carbonilo; benzoílo;
naftoílo;
fenil-alcanoílo inferior; naftil-alcanoílo inferior; fenil-alcanoílo inferior amino-substituído;
fenil-alcanoílo inferior alcoxi(inferior)-carbonilamino-substituído; halogenofenil-alcanoílo inferior; fenil-alcenoílo inferior; fenilglioxiloílo;
fenil-alguil(inferior)-glioxiloílo;
piridilcarbonilo;
tetra-hidropiridilcarbonilo;
tetra-hidroquinolilcarbonilo;
tetra-hidroisoguinolilcarbonilo;
morfolinilcarbonilo;
tiomorfolinilcarbonilo;
indolilcarbonilo;
piperazinilcarbonilo comportando 1 a 3 substituinte (s) escolhido(s) entre grupos oxo ou alquilo inferior;
piridil-alcanoílo inferior;
morfolinilcarbonil-alcanoílo inferior;
fenil-alquil (inferior) -sulfonilo;
N- ou N,N-di-alquil(C^ ^θ)-carbamoilo;
hidroxi-alquil (inferior) -carbamoilo;
carboxi-alquil (inferior) -carbamoilo;
alcoxi (inferior) -carbonil-alquil (inferior) -carbamoilo ;
carbamoil-alquil {inferior) -carbamoilo;
15[N- ou N,N-di-alquil (inferior)-carbamoil·]·alquil (inferior )-carbamoilo;
N-alquil(inferior)-N-[hidroxi-alquilo(inferior) ]carbamoilo;
N-alquil(inferior)-N-[di-alquil(inferior)-carbamoil-alquil inferior]-carbamoilo; alquileno(C3_10)-aminocarbonilo;
di-alquil(inferior)carbamoil-alquileno(inferior)-aminocarbonilo;
N-alquil(inferior)-N-cicloalquil(C3_7)-carbamoilo; mono- ou dicicloalquil(C3_^)-carbamoilo? cicloalquil(C3 ^)-carbamoilo hidroxi- ou di-alquil(inferior)carbamoil- ou di-alquil(inferior)-carbamoil-alquilo inferior-subs tituido;
cicloalquil(C3_7)-alquil(inferior)-carbamoilo? cicloalquil(C3 ?)-alquil(inferior)-carbamoilo di-alquil(inferior)-carbamoilo-substituído; fenil-alquil(inferior)-carbamoilo di-alquil(inferior) -carbamoilo-substituído;
fenilcarbamoilo em que o grupo fenilo comporta, eventualmente, 1 a 3 substituinte(s) escolhido(s) entre átomos de halogéneo ou grupos alquilo inferior ou alcoxi inferior;
piridilcarbamoilo ?
r
-316-
N-alcoxi(inferior)-carbonilpiperidilcarbonilo; morfolinil-alquil(inferior)-carbamoilo; alcanoil (.inferior) -carbazoílo; alquileno(inferior)-aminocarbamoilo;
N-cicloalquil(Cg_y)-carbamoil-alquil(inferior)-car bamoilo;
alquileno(inferior)-aminocarbonil-alquil(inferior)-carbamoilo;
piridil-alquil(inferior)-carbamoilo; ou hexa-hidroazepinilcarbamoilo oxo-substituido; r2 representa um grupo alquilo inferior;
Rg representa um grupo indolil-alquilo inferior; N-alquil(inferior)indolil-alquilo inferior; N-alca noil(inferior)-indolil-alquilo inferior; fenil-alquilo inferior; ou naftil-alquilo inferior;
R4 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior;
amino-alquilo inferior;
mono- ou di- ou trifenil-alcoxi(inferior)-carbonilamino-alquilo inferior; carboxi-alquilo inferior;
mono- ou di- ou trifenil-alcoxi(inferior)-carbonil-alquilo inferior; fenil-alquilo inferior; naftil-alquilo inferior;
I piridil-alquilo inferior;
imidazolil-alquilo inferior; ou tiazolil-alquilo inferior;
Rg representa um grupo carboxilo;
alcoxi(inferior)-carbonilo;
mono- ou di- ou trifenil-alcoxi(inferior)-carbonilo ;
benzoil-alcoxi(inferior)-carbonilo;
carbamoilo;
N- ou N,N-di-alquil(inferior)-carbamoilo;
alquil (inferior)-carbamoilo comportando 1 ou 2 subs tituinte(s) escolhido(s) entre grupos carboxilo, alcoxi(inferior)-carbonilo, mono- ou di- ou trifenil-alcoxi(inferior)-carbonilo ou benzoil-alcoxi (inferior)-carbonilo;
N-alquil(inferior)-N-[carboxi- ou alcoxi(inferior) -carbonil-alquil (inferior)]-carbamoilo; fenil-alquil(inferior)-carbamoilo eventualmente car boxi- ou alcoxi(inferior)-carbonil-substituído; cicloalquil(Cg_7)-carbamoilo;
[carboxi-cicloalquil(Cg_y)-alquil(inferior)]-carba moilo;
[alcoxi (inferior)-carbonil-cicloalquil (Cg__y) -alquil (inferior)]-carbamoilo;
-31 8- alquil(inferior)-sulfonilcarbamoilo;
fenilsulfonilcarbamoilo ;
piridil-alquil(inferior)-carbamoilo;
carboxi- ou alcoxi(inferior)-carbonil-substituido; alquileno(inferior)-aminocarbonilo comportando, eventualmente, um grupo carboxilo ou alcoxi(inferior) -carbonilo como substituinte;
[alquileno(inferior)-amino-alquil inferior]-carbamoilo comportando 1 ou 2 substituinte(s) escolhido (s) entre grupos carboxilo, alcoxi(inferior)-car bonilo ou carbamoilo;
morf olinocarbonilo morfolinilcarbamoilo;
piridilcarbamoilo;
tiazolilcarbamoilo;
alquil(inferior)-tiadiazolil-carbamoilo;
benzotiazolilcarbamoilo;
morfolinil-alquil(inferior)-carbamoilo;
piridil-alquil(inferior)-carbonilo;
carbazoílo;
di-alquil(inferior)-carbazoílo;
carboxi-alquilo inferior;
alcoxi(inferior)-carbonil-alquilo inferior; ou benzoil-alcoxi(inferior)-carbonil-alquilo inferior; e
I
Rg e R? representam, cada um, um átomo de hidrogénio;
caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais cor respondentemente substituídos.
6.- Processo de acordo com a reivindicação 5, para a preparação de compostos de fórmula geral 1' na qual
R^ representa um grupo;
N- ou N,N-di-alquil(C^_^Q)-carbamoilo;
N-alquil(inferior)-N-cicloalquil(C^ ?)-carbamoilo; N- ou Ν,Ν-dicicloalquil(C3_7)-carbamoilo;
N-alquil(inferior)-N-[N,N-di-alquil-(inferior)-carbamoil-alquil(inferior)]-carbamoilo; fenilcarbamoilo;
alquileno(C3_i0)aminocarbonilo; ou
N-alquil(inferior)-N-[hidroxi-alquil-(inferior)]car bamoilo;
R2 representa um grupo alquilo inferior;
R^ representa um grupo indolil-alguilo inferior; N.-alcanoíl (inferior)-indolil-alquilo inferior; ou N-alquil(inferior)indolil-alquilo inferior;
R4 representa um grupo piridil-alquilo inferior ou fenil-alquilo inferior;
R5 representa um grupo carboxilo; alcoxi(infe-320· rior)-carbonilo; carbamoilo; ou N- ou N,N-di-alquil (inferior) -carbamoilo; e
A representa um grupo metileno ou -NH-, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais cor respondentemente substituídos.
7.- Processo de acordo com a reivindicação 6, para a preparação de compostos de fórmula geral I’ na qual
R^ representa um grupo isopropilcarbamoilo;
8.- Processo para a preparação de composições farmacêuticas utilizadas no tratamento de doenças mediadas pela endotelina que afligem o homem ou outros animais, caracterizado pelo facto de se misturar, como ingrediente activo, uma quantidade eficaz de um composto de fórmula geral I, preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1 e que apresenta acção antagonista da endotelina, ou de um seu sal aceitável em farmácia, com um veí culo ou excipiente aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
9,- Método para o tratamento de doenças mediadas pela endotelina que afligem o homem ou outros animais, caracterizado pelo facto de se administrar, diariamente a um doente uma quantidade eficaz sob o ponto de vista terapêutico, compreendida entre 0,1 e 100 mg/Kg de peso do corpo do doente, de um composto de fôr mula geral I preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1 ou de um seu sal aceitável em farmácia.
Lisboa, 10 de Maio de 1991 O Agenie Oficial da Propriedade Industrial
I
PROCESSO PARA A PREPARAÇAO DE COMPOSTOS PEPTÍDICOS E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM Descreve-se um processo para a preparação de compostos peptídicos de fórmula geral
R-,-Ax CON' CON' R- (I) 1 I 1 5 *7 E6 ou dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico que consiste, por exemplo, em fazer reagir um composto de fórmula geral
Va
COOH com (II) ou um seu derivado reactivo no grupo carboxilo ou um seu sal, um composto de fórmula geral
ΗΝ
R
R
CON
R, •5 (III)
R.
ou um seu derivado reactivo no grupo amino ou um seu sal, para se obter um composto de fórmula geral I definida antes ou um seu sal.
Estes compostos com acção antagonista da endotelina utilizam-se no tratamento de doenças mediadas por essa substância que afligem o homem ou outros animais como, por exemplo, a hipertensão ou outras similares.
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