DE69211036T2

DE69211036T2 - Topisch anzuwendendes Arzneimittel enthaltend Ketoprofenlysinat

Info

Publication number: DE69211036T2
Application number: DE69211036T
Authority: DE
Inventors: Gaetano Clavenna; Giorgio Poletti
Original assignee: Dompe Farmaceutici SpA
Current assignee: Dompe Farmaceutici SpA
Priority date: 1991-03-06
Filing date: 1992-03-04
Publication date: 1997-01-16
Anticipated expiration: 2012-03-05
Also published as: EP0502502A1; DE69211036D1; ITMI910584A1; GR3020832T3; JPH0578241A; ES2089260T3; US5614171A; DK0502502T3; HK1005167A1; ATE138569T1; IT1247138B; US5618516A; ITMI910584A0; JP3356455B2; EP0502502B1

Description

Der Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft eine topische pharmazeutische Zubereitung in Form eines Schaumes, der als aktiven Bestandteil eine Verbindung mit entzündungshemmender Wirkung enthält, die in die Klasse der Arylpropionsäuren fällt.
Die in den erfindungsgemäßen Zubereitungen enthaltene Arylpropionsäure ist das Lysinsalz der 2-(3-Benzoylphenyl)propionsäure, das auch als das Ketoprofen-Lysinsalz bekannt ist. Diese Verbindung ist der Gegenstand des italienischen Patentes Nr. 1.104.556, erteilt auf den Namen des Anmelders dieser Anmeldung am 21.10.1986.
Die 2-(3-Benzoylphenyl)propionsäure, oder Ketoprofen, entfaltet, wie die Mehrzahl der nicht-steroiden entzündungshemmenden Mittel, oder FANS, seine Wirkung im wesentlichen dadurch, daß es die Biosynthese von Prostaglandinen, Prostacyclinen und Tromboxan hemmt. Im Vergleich zu Ketoprofen bietet dessen Lysinsalz bei entsprechendem pharmazeutischen Profil und ähnlicher entzündungshemmender und analgetischer Potenz den Vorteil, erheblich besser in Wasser löslich und besser magenverträglich zu sein. Der Muskel- Skelett-Apparat ist besonders anfällig gegen mögliche physikalische Traumata mit nachfolgender Bildung von lokalen entzündlichen Vorgängen, und daher ist es erwünscht, Zubereitungen zur Verfügung zu haben, die topische nicht-steroide entzündungshemmende Wirkstoffe (FANS) enthalten. Die topische Anwendung von nichtsteroiden entzündungshemmenden Arzneimitteln ist sicherlich bei lokalen entzündlichen Vorgängen die Methode der Wahl, weil sie das Auftreten von Nebenwirkungen minimiert, insbesondere den Magen und die Nieren betreffende Nebenwirkungen, die während der Therapie mit der Mehrzahl solcher Arzneimittel auftreten.
Mit Ausnahme der Arzneimittel, die wegen ihrer auf die Oberfläche bezogenen, topischen Effekte angewandt werden, müssen diejenigen, die auf die Haut aufgebracht werden, die entsprechenden Hautschichten durchwandern, um den gewünschten therapeutischen Effekt zu erbringen. Die FANS müssen daher, um wirksam zu sein, durch die Hornhaut und den belebten Teil der Epidermis wandern. Die Hornhaut, ein keratinisiertes Gewebe, verhält sich wie eine künstliche semipermeable Membran, und die Moleküle des Arzneimittels wandern deshalb durch passive Diffusion entsprechend dem Konzentrationsgradienten. Daher hängt die Geschwindigkeit der Durchdringung dieser Hautschicht von der Konzentration des Arzneimittels im Trägerstoff, seiner Löslichkeit in Wasser und seinem Verteilungskoeffizienten zwischen Hornhaut und Trägerstoff ab.
Daraus folgt, daß ein entzündungshemmendes Arzneimittel in erhöhten Konzentrationen angewandt werden muß, um die erwünschte Wirkung zu erbringen und somit in der pharmazeutischen Zubereitung für topische Anwendung in hohen Konzentrationen vorliegen muß. Die topische pharmazeutische Zubereitung in Form eines Schaumes, die Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist, ermöglicht Konzentrationen von 10 bis 20 % Ketoprofen-Lysinsalz, die auf andere Weise mit anderen Formulierungen, z.B. mit einem Gel, nicht zu erreichen sind. Ein weiterer Vorzug der topischen pharmazeutischen Zubereitungen nach der Erfindung liegt in der sehr geringen Menge der darin enthaltenen Arzneimittelträgerstoffe, die in gewissem Ausmaß auf die Haut einwirken können. Genauer gesagt betragen diese Arzneimittelträgerstoffe in den pharmazeutischen Zubereitungen in Form eines Schaumes insgesamt 50 bis 100 Gew.- Teile auf 1.000 Vol.-Teile Lösung, mit einem sehr geringen Gehalt an alkoholischen Arzneimittelträgerstoffen, d.h. weniger als 50 Gew.-Teile auf 1.000 Vol.-Teile Lösung, während in den üblichen pharmazeutischen Zubereitungen für topische Anwendung, z.B. in FANS enthaltenen Gelen oder Cremes, die Gehalte an alkoholischen Arzneimittelträgerstoffen viel höher sind und sogar 400 Gew.-Teile auf 1.000 Vol.-Teile Lösung erreichen können.
Die pharmazeutische Zubereitung in Form eines Schaumes enthält 10 bis 20 % einer Lösung von Ketoprofen-Lysinsalz, vorteilhaft 15 % einer solchen Lösung, und wird bei der Anwendung mittels eines geeigneten Gases emulgiert. Ein geeignetes Gas ist z.B. eine Mischung aus Butan, Propan und Isobutan, die üblicherweise als Butan-Propan bezeichnet wird und im Verhältnis von Butan : Propan Isobutan wie 4 : 4 : 2 zusammengesetzt ist. Dieses Gemisch wird in einer Menge von 3 bis zu 7 Gew.-%, bezogen auf die Lösung, angewandt.
Eine Menge an Gasgemisch, die 5 Gew.-%, bezogen auf die Lösung, entspricht, wird besonders bevorzugt. In der pharmazeutischen Zubereitung in Form eines Schaumes sind weiterhin andere Bestandteile enthalten, wie oberflächenaktive Stoffe oder ein ionischer oder nicht-ionischer Emulgator, ein Weichmacher, ein Verdickungsmittel und gegebenenfalls kleine Mengen eines Geruchsstoffes und eines bakteriostatischen Wirkstoffs. Als ionischer Emulgator kann Kahumlaurylsulfat verwendet werden, und als nicht-ionischer Emulgator nicht-ethoxylierte Derivate, wie Sorbitester oder -ether (SPAN), oder ethoxylierte Derivate, wie Polyoxyethylensor bitether oder -ester und Polyoxymethylenether und -ester (Cremophor, Myn). Die Menge des Emulgators liegt zwischen 20 und 80 Gew.-Teilen auf 1.000 Raumteile Lösung. Eine besonders bevorzugte Menge beträgt für ionische Emulgatoren zwischen 20 und 30 Gew.-Teile auf 1.000 Raumteile Lösung und für die nichtionischen Emulgatoren zwischen 30 und 50 Gew.-Teile auf 1.000 Raumteile Lösung.
Als Weichmacher können Propylenglykol, Glycerin oder Polyethylenglykole mit einem Molekulargewicht zwischen 300 und 3.000 (Carbowax oder Polywax 300-1.500-3.000) verwendet werden. Die Menge des Weichmachers variiert von 20 bis 60 Gew.-Teilen auf 1.000 Vol.- Teile Lösung; Mengen zwischen 30 und 40 Gew.-Teilen auf 1.000 Raumteile Lösung werden besonders bevorzugt.
Als Verdickungsmittel können substituierte Amide von gesättigten oder ungesättigten Fettsäuren pflanzlichen Ursprungs (Comprelan - Henkel); substituierte und/oder in Salzform umgewandelte Cellulose, wie Methylethylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose und Isopropylmethylcellulose; substituierte Vinylpyrrolidonpolymere mit verschiedenen Molekulargewichten, wie Polyvinylpyrrolidon K30; und Carboxypolymethylene (Carbopol) verwendet werden. Die Menge des Verdickungsmittels schwankt zwischen 2 und 30 Gew.-Teilen auf 1.000 Vol.-Teile Lösung. Der gegebenenfalls vorhandene Geruchsstoff kann z.B. Nerolin-Lavendel in einer Menge von 0,5 bis 2 Gew.-Teilen auf 1.000 Raumteile Lösung sein.
Die bakteriostatische Substanz ist zwar nicht streng notwendig, kann jedoch vorhanden sein, um die mikrobiologische Reinheit im Verlauf der Zeit sicherzustellen. Sie kann aus Benzoesäure und deren Estern (Nipagin-Nipasol), oder aus Benzylalkohol bestehen und wird in einer Menge von 1 bis 5 Gew.-Teilen auf 1.000 Vol.- Teile der Lösung eingesetzt. Die erfindungsgemäße topische entzündungshemmende pharmazeutische Zubereitung in Form eines Schaumes ist leicht anzuwenden und eignet sich für die lokale Behandlung von schmerzhaften und phiogistischen Zuständen rheumatischer oder traumatischer Natur, von Artikulationen der Muskeln, Bänder und Sehnen. Je nach der zu behandelnden Fläche und dem Grad der Entzündung kann der Schaum zwei- bis dreimal täglich auf die betref£enden Teile aufgebracht werden, wobei leichtes Reiben das Eindringen fördert.
Die folgenden Beispiele werden lediglich gegeben, um den Gegenstand der Erfindung zu erläutern, nicht aber zu begrenzen.

Beispiel 1

Ketoprofen-Lysinsalz (1,5 kg) wird unter Rühren in gereinigtem Wasser (6,5 l) gelöst.
In einem anderen Behälter werden vorgelegt: Polysorbat 80 (0,4 kg); Propylenglykol (0,4 kg); PVP K25 (Polyvinylpyrrolidon) (0,3 kg); Nerolin-Lavendel (0,02 kg); Benzylalkohol (0,03 kg) und Wasser bis zu einem Gesamtvolumen von 1 l.
Die zweite Lösung wird unter Rühren der ersten zugesetzt, und dann wird mit Wasser auf ein Volumen von 10 l aufgefüllt. Der pH wird geregelt (Bereichsgrenzen 7 bis 8,0). Die Lösung wird unter Druck filtriert und auf kleine Flaschen verteilt. Das Ventil wird auf der kleinen Flasche installiert und gesichert. Es wird durch Einfüllen von Butan-Propan-Gas (5 Gew.-%, bezogen auf die Lösung) unter Druck gesetzt.
Die endgültige Zusammensetzung von 100 ml der Lösung ist wie folgt:
- Ketoprofen-Lysinsalz 15,0 g
- Polysorbat 80 4,0 g
- Propylenglykol 4,0 g
- Polyvinylpyrrolidon (PVP K25) 3,0 g
- Nerolin-Lavendel 0,2 g
- Benzylalkohol 0,3 g
- Gereinigtes Wasser bis auf 100 ml

Beispiel 2

Man verfährt ähnlich wie in Beispiel 1, wobei man die Arzneimittelträgerstoffe variiert, und erhält die folgende endgültige Zusammensetzung:
- Ketoprofen-Lysinsalz 15,0 g
- Natriumlaurylsulfat 2,0 g
- Polyethylenglykol (Carbowax 300) 5,0 g
- Natriumcarboxymethylcellulose (niedrig viskos) 0,25 g
- Nerolin-Lavendel 0,2 g
- Nipagin 0,1 g
- Nipasol 0,02 g
- Gereinigtes Wasser bis auf 100 ml

Beispiel 3

Man verfährt ähnlich wie in Beispiel 1, wobei man die Arzneimitteiträgerstoffe variiert, und erhält die folgende endgültige Zusammensetzung:
- Ketoprofen-Lysinsalz 15,0 g
- Span 20 5,5 g
- Glycerin 3,0 g
- Hydroxypropylmethylcellulose E3 0,35 g
- Nerolin-Lavendel 0,20 g
- Benzoesäure 0,12 g
- Gereinigtes Wasser bis auf 100 ml

Beispiel 4

Man verfährt ähnlich wie in Beispiel 1, wobei man die Arzneimittelträgerstoffe variiert, und erhält die folgende endgültige Zusammensetzung:
- Ketoprofen-Lysinsalz 15,0 g
- Chremophor EL 4,0 g
- Propylenglykol 4,0 g
- Methylethylcellulose 0,30 g
- Nerolin-Lavendel 0,20 g
- Nipagin 0,12 g
- Gereinigtes Wasser bis auf 100 ml

Beispiel 5

Man verfährt ähnlich wie in Beispiel 1, wobei man die Arzneimittelträgerstoffe variiert, und erhält die folgende endgültige Zusammensetzung:
- Ketoprofen-Lysinsalz 15,0 g
- Myrj 52 5,0 g
- Glycerin 3,0 g
- Polyvinylpyrrolidon K30 4,0 g
- Nerolin-Lavendel 0,15 g
.- Benzylalkohol 0,30 g
- Gereinigtes Wasser bis auf 100 ml
Die Absorption der hydrophilen Lösung des Ketoprofen-Lysinsalzes wurde an weiblichen Kaninchen (New Zealand, 9 bis 11 Wochen alt) nach topischer Anwendung der Zubereitung in Form eines Schaumes mit verschiedenen Konzentrationen (5 %, 10 %, 15 % und 20 %), wobei die Arzneimittelträgerstoffe wie in Beispiel 1 zusammengesetzt waren, untersucht.
Der Schaum wurde bei vier Gruppen von Kaninchen (n=3) auf dem Rücken angewandt, der vorher (24 Stunden vor der Behandlung) auf einer Fläche von 100 cm² (10 cm x 10 cm) enthaart worden war. Die Dosis betrug 10 mg je Kilogramm Kaninchen (Durchschnittsgewicht der Tiere 2.000 g ± 200 g).
Die Tier wurden unmittelbar nach der Behandlung in metabolische Käfige verbracht. Blutproben von 2 ml wurden zu den folgenden Zeitpunkten entnommen: 0 (vor der Behandlung), 15, 30, 60, 120, 240 und 360 Minuten, und der Urin wurde während der folgenden Zeiträume gesammelt: 0 bis 6 Stunden, 6 bis 12 Stunden und 12 bis 24 Stunden nach der Anwendung.
Der Gehalt an Ketoprofen-Säure im Plasma und im Urin wurde durch HPLC bestimmt, wobei als interner Standard (IS) Suprofensäure verwendet wurde.
Die Plasmaproben wurden nach Zusatz des IS mit im Kaiiumphosphat angesäuert, pH = 2,0, und mit Ethylether extrahiert. Der Urin wurde nach dem Zusatz des IS und von in NaOH 30 Minuten einer alkalischen Hydrolyse unterworfen, dann durch Zusatz von in HCl neutralisiert, schließlich mit im Kaiiumphosphat auf einen pH von 2,0 angesäuert und dann mit Ethylether extrahiert. Die Etherphasen des Plasmas und des Urins wurden unter Stickstoff zur Trockne eingedampft. Die Rückstände der Plasma- und Urinextrakte wurden in 0,2m Ammoniumformiat (pH = 6,5) aufgenommen und in die HPLC- Säule injiziert (injiziertes Volumen 20 µl).
Die Chromatographiebedingungen waren wie folgt: Säule: Merck Lichrospher 10RP-18 5 µm 125 x 4 mm mit mobiler Phase Vorsäule: 0,2m Ammoniumformiat, pH 6,5 (35 % CH&sub3;CN).
Fiießgeschwindigkeit: 1 ml/min
Detection: UV, 258 nm
Die verwendete Methode ist linear innerhalb des untersuchten Bereiches von 0,020 bis 2 µg/ml (R² 0,99) für Plasma und von 0,05 bis 25 µg/ml (r² 0,99) für Urin. Die Grenze der Methode liegt bei 0,01 µg/ml, und die kleinste nachweisbare Konzentration beträgt 0,05 µg/ml sowohl für Plasma, als auch für Urin.
Die Anwendung der hydrophilen Lösung des Ketoprofen-Lysinsalzes in Form eines Schaumes mit 5 %, 10 %, 15 % und 20 % auf Kaninchen in einer Dosierung von 10 mg je Kilogramm Kaninchen ergibt im Plasma keine Konzentrationen, die höher sind als die Nachweisgrenze der Methode, während nachweisbare Gehalte an Ketoprofen im Urin gefunden wurden.
In Tabelle 1 sind die Werte der Gesamtausscheidung jedes Tieres und die jeweiligen Mittelwerte sowie die statistische Abweichung ("± stat. Abw.") angegeben. Die Figur 1 zeigt, wie nach Anwendung von 5 %, 10 %, 15 % und 20 % Lösungen die Gehalte an Ketoprofen im Urin proportional zu den Konzentrationen des in der Zubereitung vorhandenen Wirkstoffs ansteigen.
Die Konzentrationen an Ketoprofen in dem in jedem Zeitraum gesammelten Urin wurden mittels des Duncan-Tests mit den Konzentrationen des Wirkstoffs in den Zubereitungen verglichen. Die erhaltenen Ergebnisse zeigen, daß die Formulierungen mit 5 %, 10 % und 15 % Ketoprofen-Lysinsalze sich statistisch voneinander unterscheiden (p 0,05), während kein statistischer Unterschied zwischen den Formulierungen mit 15 % und 20 % besteht. Tabelle 1: Kumulierte Ausscheidungen von Ketoprofen-Säure nach Anwendung von 10 mg/kg Ketoprofen-Lysinsalz als Schaum mit 5 %, 10 %, 15 % und 20 % auf der Haut von Kaninchen. Figur 1: Kumulierte Ausscheidung von Ketoprofen-S&ure im Urin von Kaninchen nach Anwendung von Schaum mit 5 %, 10 %, 15 % und 20 % Ketoprofen-Lysinsalz mit einer Dosis von 10 mg Ketoprofen-Lysinsalz pro Kilogramm Tier.

Claims

1. Topische entzündungshemmende pharmazeutische Zubereitung in Form eines Schaumes, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff das Lysinsalz des Ketoprofens in einer Konzentration von 10 bis 20 %-Gewichtsteilen pro Volumenteil der Lösung, einen geeigneten ionischen oder nicht-ionischen Emulgator in einer Konzentration von 2 bis 8 % -Gewichtsteilen pro Volumenteil der Lösung, ein geeignetes weichmachendes Mittel in einer Konzentration von 3 bis 4 % -Gewichtsteilen pro Volumenteil der Lösung, ein geeignetes Verdickungsmittel in einer Konzentration von 0,2 bis 3 %-Gewichtsteilen pro Volumenteil der Lösung, gegebenenfalls einen geeigneten Riechstoff in einer Konzentration von 0,05 bis 0,2 % -Gewichtsteilen pro Volumenteil der Lösung und einen geeigneten bakteriostatischen Wirkstoff in einer Konzentration von 0,1 bis 5 %-Gewichtsteilen pro Volumenteil der Lösung enthält und daß das verwendete Treibgas aus einem Gemisch von Butan, Propan und Isobutan in einer Konzentration von 3 bis 7 % -Gewichtsteilen pro Gewichtsteil der Lösung besteht.

2. Topische entzündungshemmende pharmazeutische Zubereitung in Form eines Schaumes nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet daß der ionische Emulgator aus Laurylsulfat besteht und der nichtionische Emulgator ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus Sorbitestern und -ethern, Polyoxymethylenestern und -ethern sowie Polyoxyethylenestern und -ethern besteht, und daß das weichmachende Mittel ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus Glycerin, Propylenglykol und Polyethylenglykol besteht; daß das Verdickungsmittel ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus Amiden, Zellulose, Vinylpyrrolidon-Polymeren und Carboxypolymethylen besteht; daß der gegebenenfalls vorhandene Duftstoff aus Nerolin-Lavendel besteht; und daß der bakteriostatische Wirkstoff ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus Benzoesäure und deren Estern sowie Benzylalkohol besteht.

3. Topische entzündungshemmende pharmazeutische Zubereitung in Form eines Schaumes nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Lysinsalz des Ketoprofens in einer Konzentration von 15 %-Gewichtsteilen pro Volumenteil der Lösung vorliegt.

4. Topische entzündungshemmende pharmazeutische Zubereitung in Form eines Schaumes nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Treibgas ein Gemisch aus Butan, Propan und Isobutan im Verhältnis 4:4:2 ist und in einer Konzentration von 5%-Gewichtsteilen pro Gewichtsteil Lösung vorliegt.