ES2189682B1 - Preparacion bebible que comprende ketoprofeno y su empleo en el tratamiento de procesos que cursan con fiebre, inflamacion y/o dolor, en un colectivo de animales, de forma simultanea. - Google Patents
Preparacion bebible que comprende ketoprofeno y su empleo en el tratamiento de procesos que cursan con fiebre, inflamacion y/o dolor, en un colectivo de animales, de forma simultanea.Info
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Abstract
Preparación bebible que comprende ketoprofeno y su empleo en el tratamiento de procesos que cursan con fiebre, inflamación y/o dolor, en un colectivo de animales, de forma simultánea. La preparación bebible comprende agua de bebida para animales o leche artificial para lactantes, suplementada con ketoprofeno, y es útil para el tratamiento por vía oral de procesos que cursan con fiebre, inflamación y/o dolor, de un colectivo de animales, de forma simultánea.
Description
Preparación bebible que comprende ketoprofeno y
su empleo en el tratamiento de procesos que cursan con fiebre,
inflamación y/o dolor, en un colectivo de animales, de forma
simultánea.
La invención se relaciona con el tratamiento por
vía oral de procesos que cursan con fiebre, inflamación y/o dolor,
de un colectivo de animales, de forma simultánea, mediante el empleo
de una preparación bebible que comprende agua de bebida para
animales o leche artificial para lactantes, suplementada con
ketoprofeno, destinada a ser ingerida simultáneamente por un
colectivo de animales.
El ketoprofeno [ácido
2-(3-benzoilfenil)propiónico] es un principio
activo inhibidor de la ciclooxigenasa, con propiedades analgésicas,
antiinflamatorias y antipiréticas.
Se ha descrito la utilización del ketoprofeno
(racémico) en Veterinaria, existiendo especialidades veterinarias
que contienen ketoprofeno tanto en forma de comprimidos, para su
administración por vía oral a perros, como en forma de solución
inyectable para bóvidos, cerdos y caballos. Ambas especialidades son
de uso estrictamente individual, es decir, se utilizan para tratar
uno por uno a cada animal tanto si se encuentra aislado como si
forma parte de una colectividad (granja).
En la ganadería intensiva moderna los animales de
abasto, por ejemplo, cerdos, terneros, etc., se crían en
colectividades que pueden llegar a ser de miles de animales. En
estas granjas, la densidad de la población animal es muy elevada, de
manera que, cuando surge un foco infeccioso se propaga a todo el
colectivo (o como mínimo a toda una nave) con suma rapidez,
especialmente si se trata de un proceso respiratorio. En estos casos
debe tratarse a todo el colectivo simultáneamente. Si se tratara con
los productos disponibles actualmente a base de ketoprofeno, se
debería sujetar a todos los animales, administrarles su
correspondiente dosis uno por uno, y repetir este proceso durante
varios días. Esto conlleva mucho tiempo y mucha mano de obra que
encarecería enormemente el tratamiento además de provocar un estrés
en los animales que es muy perjudicial para la evolución del
proceso, haciendo inviable en la práctica este tipo de tratamientos,
al margen del coste que tiene el tratamiento antibiótico que
generalmente debe simultanearse.
La invención se enfrenta con el problema de
desarrollar un sistema para el tratamiento simultáneo de un
colectivo de animales de procesos que cursan con fiebre, inflamación
y/o dolor.
La solución proporcionada por la invención se
basa en que los inventores han observado que mediante la adición al
agua de bebida de un colectivo de animales o a la leche artificial
para lactantes, de una solución acuosa de ketoprofeno, en la
cantidad necesaria, en función del peso y número de animales
presentes, se puede tratar fácilmente a todo el colectivo animal de
forma simultánea.
Un método como el proporcionado por esta
invención tiene la ventaja de que no es necesario sujetar a cada
animal para aplicarle el tratamiento, evitando de ese modo retrasos
en la administración del producto y reduciéndose el coste de mano de
obra y el estrés en los animales.
Un objeto de esta invención lo constituye una
preparación bebible que comprende agua de bebida para animales o
leche artificial para lactantes, suplementada con ketoprofeno.
Un objeto adicional de esta invención lo
constituye un procedimiento para la obtención de dicha preparación
bebible que comprende ketoprofeno.
Otro objeto adicional de esta invención lo
constituye el empleo de una solución acuosa de ketoprofeno en la
elaboración de dicha preparación bebible que comprende ketoprofeno
para el tratamiento por vía oral de procesos que cursan con fiebre,
inflamación y/o dolor, de un colectivo de animales, de forma
simultánea.
La Figura 1 muestra un esquema del diseño
experimental del estudio de la eficacia clínica de una solución
acuosa de ketoprofeno al 3% como complemento del tratamiento
antibacteriano del Síndrome Respiratorio Bovino (SRB) en terneros
(Ejemplo 2) y en terneros lactantes (Ejemplo 3).
La Figura 2 es una gráfica que muestra la
evolución del índice clínico de cada grupo de terneros, durante el
transcurso del tratamiento.
La Figura 3 es una gráfica que muestra la
evolución de la temperatura de cada grupo de terneros, a lo largo
del tratamiento.
La Figura 4 es una gráfica que muestra la
evolución del índice clínico de cada grupo de terneros lactantes,
durante el transcurso del tratamiento.
La Figura 5 es una gráfica que muestra la
evolución de la temperatura de cada grupo de terneros lactantes, a
lo largo del tratamiento.
La Figura 6 es una gráfica que muestra la
evolución de la temperatura rectal de cada grupo de cerdos, a lo
largo del tratamiento.
La Figura 7 es una gráfica que muestra la
evolución del índice clínico de cada grupo de cerdos, durante el
transcurso del tratamiento.
La invención proporciona una preparación bebible
que comprende agua de bebida para animales o leche artificial para
lactantes, suplementada con ketoprofeno.
La preparación bebible que comprende ketoprofeno
proporcionada por esta invención, en adelante preparación bebible de
la invención, es una preparación que puede ser bebida por los
animales.
El agua de bebida para animales y la leche
artificial para lactantes son productos conocidos. Para la puesta en
práctica de la invención puede utilizarse cualquier agua de bebida
para animales y cualquier leche artificial para lactantes.
El ketoprofeno es un producto útil como
analgésico, antiinflamatorio y/o antipirético, disponible
comercialmente. Alternativamente, puede obtenerse mediante un
procedimiento tal como el descrito en la patente norteamericana US
3.641.127. En la preparación bebible de la invención, el ketoprofeno
se encuentra disuelto. Debido a que la preparación bebible de la
invención está destinada al tratamiento de una colectividad de
animales, la cantidad de ketoprofeno contenida en dicha preparación
bebible puede variar dentro de un amplio intervalo. En general, la
preparación bebible de la invención contiene ketoprofeno en una
cantidad suficiente como para proporcionar una cantidad
terapéuticamente eficaz al animal que ingiere dicha preparación
bebible. Tal como se utiliza en esta descripción, el término
``cantidad terapéuticamente eficaz'' se refiere a una cantidad
suficiente para ejercer un efecto terapéutico en el animal, por
ejemplo, una cantidad comprendida entre 1 y 5 mg de ketoprofeno por
kg de peso vivo de animal que bebe dicha preparación bebible por día
(1-5 mg/kg/día). En una realización particular, la
preparación bebible de la invención contiene ketoprofeno en cantidad
suficiente como para proporcionar 3 mg/kg/día de ketoprofeno al
animal que bebe dicha preparación bebible.
La preparación bebible de la invención puede ser
utilizada para el tratamiento por vía oral de procesos que cursan
con fiebre, inflamación y/o dolor, de un colectivo de animales, de
forma simultánea. En el sentido utilizado en esta descripción, el
término ``procesos que cursan con fiebre, inflamación y/o dolor''
incluye a cualquier alteración o patología, de origen infeccioso o
no, en donde se manifiesten la totalidad o parte de dichos síntomas.
Asimismo, el término ``colectivo de animales'' se refiere a un
conjunto de animales, tal como, por ejemplo, el conjunto de animales
presente en una instalación de ganadería intensiva, y el término
``de forma simultánea'' se refiere a que un colectivo de animales
recibe el tratamiento con ketoprofeno a la vez, independientemente
de que la totalidad de los animales ingiera la preparación bebible
de la invención al mismo tiempo, ya que el ketoprofeno se encuentra
en el agua de bebida o en la leche artificial para lactantes.
Los ejemplos 2 y 3 ponen de manifiesto la
eficacia clínica de una preparación bebible de la invención como
tratamiento coadyuvante al tratamiento antibacteriano del Síndrome
Respiratorio Bovino (SRB) en colectividades de terneros y terneros
lactantes. El Ejemplo 4 ilustra la eficacia clínica de una
preparación bebible de la invención como tratamiento coadyuvante al
tratamiento antibacteriano del Complejo Respiratorio Porcino (CRP)
en colectividades de cerdos de engorde.
La preparación bebible de la invención puede
obtenerse mediante un procedimiento que comprende mezclar una
solución acuosa de ketoprofeno con agua de bebida para animales o
con leche artificial para lactantes. La cantidad de solución acuosa
de ketoprofeno que se mezcla con el agua de bebida o con la leche
artificial puede variar dentro de un amplio intervalo. La relación
entre (i) la solución acuosa de ketoprofeno y (ii) el agua de bebida
o la leche artificial depende de varios factores, entre los que se
encuentran la concentración de ketoprofeno en la solución acuosa de
ketoprofeno, la cantidad de agua de bebida o de leche artificial
ingerida por el animal y la dosis de ketoprofeno a administrar a
cada animal. La cantidad de agua o de leche artificial ingerida por
los animales es un factor muy variable puesto que depende, entre
otras cosas, del peso del animal, de las condiciones climatológicas
y del estado clínico del mismo. A modo simplemente ilustrativo, una
solución acuosa de ketoprofeno al 3% podría añadirse al agua de
bebida para animales en una cantidad comprendida entre 0,5 y 2
mililitros de dicha solución acuosa de ketoprofeno por litro de agua
de bebida o bien en una cantidad comprendida entre 1,5 y 7,0
mililitros de dicha solución acuosa de ketoprofeno por litro de
leche artificial para lactantes.
La concentración de ketoprofeno en dicha solución
acuosa de ketoprofeno puede variar dentro de un amplio intervalo. El
límite inferior vendrá determinado por la mínima cantidad de
ketoprofeno que resulte práctica para preparar dicha solución acuosa
de ketoprofeno dado el pretendido uso de la misma. El límite
superior vendrá determinado, entre otras cosas, por la concentración
de ketoprofeno en la solución acuosa, a un pH determinado, en la que
éste comienza a precipitar. A modo ilustrativo, la concentración de
ketoprofeno en la solución acuosa puede estar comprendida entre 1% y
15% (p/v), normalmente entre 1% y 5% (p/v). En una realización
particular, la concentración de ketoprofeno en la solución acuosa es
del 3% (p/v).
El ketoprofeno es un producto prácticamente
insoluble en agua por lo que para la preparación de la solución
acuosa se pueden seguir varias estrategias. Una de ellas comprende
el empleo de un co-solvente, por ejemplo,
polietilenglicol 400,
1-metil-2-pirrolidona, etc.,
mientras que otra estrategia implica aumentar la solubilidad del
ketoprofeno mediante la formación de sales in situ con un
aminoácido básico, por ejemplo, lisina, arginina, etc.
En una realización particular, el
co-solvente utilizado en la elaboración de la
solución acuosa de ketoprofeno es
1-metil-2-pirrolidona.
En otra realización particular, la solución
acuosa de ketoprofeno incluye L-arginina con el fin
de aumentar la solubilidad del ketoprofeno en agua formando in
situ la sal correspondiente con L-arginina. La
concentración de L-arginina se establece ajustando
la cantidad equimolecular necesaria de la misma para la
solubilización del ketoprofeno, además de una cantidad adicional con
objeto de favorecer las pautas de uso de la solución acuosa de
ketoprofeno frente a distintas calidades de agua de bebida o de
leche artificial. La concentración de L-arginina en
la solución acuosa puede variar dentro de un amplio intervalo
dependiendo de la concentración del ketoprofeno. A modo ilustrativo,
la concentración de L-arginina en la solución acuosa
puede estar comprendida entre 2% y 30% (p/v), normalmente entre 2% y
8% (p/v). En una realización particular, la concentración de
L-arginina en la solución acuosa es del 5,5%
(p/v).
La solución acuosa de ketoprofeno también puede
contener uno o más aditivos, aceptables desde un punto de vista
veterinario, tales como agentes humectantes, agentes de ajuste de
pH, agentes conservadores, etc.
Como agente humectante puede utilizarse cualquier
compuesto que favorece la disolución del ketoprofeno en la solución
acuosa, por ejemplo, polisorbatos, poloxámeros, tal como poloxámero
407, etc.
Como es conocido (Index Merck, Analytical
Profiles of Drug Substances), el pKa del ketoprofeno en
acetonitrilo/agua (3/1) es de 5,02 y de 5,94 en metanol/agua (3/1)
siendo el punto medio de ambos de alrededor de 5,5, mientras que
para la L-arginina el pK1 es de 2,18 (carboxílico) y
el pK_{2} es de 9,09 (amino), siendo el punto medio de ambos de
alrededor de 5,6, por lo que a partir de un pH igual o superior a
5,5, ambas sustancias están lo suficientemente ionizadas
(disociadas) como para interaccionar y mantener el ketoprofeno en
disolución. Con este fin, durante la elaboración de la solución
acuosa, se ajusta el pH entre 5,5 y 7,0, mediante la adición de un
agente de ajuste de pH. Ensayos realizados pusieron de manifiesto
que a pH inferior a 5,5 se produce precipitación del
ketoprofeno.
Por tanto, el agente de ajuste de pH es un
compuesto, ácido o base, que proporciona un pH a la solución acuosa
de ketoprofeno tal que éste permanece en forma ionizada, por
ejemplo, comprendido entre 5,5 y 7,0, preferentemente, 6,5. En una
realización particular, cuando la solución acuosa de ketoprofeno
contiene 1-metil-2-pirrolidona como
co-solvente, el agente de ajuste de pH es una base
inorgánica, por ejemplo, hidróxido sódico, en cantidad suficiente
para (csp) proporcionar un pH de 6,5 a la solución acuosa. En otra
realización particular, cuando la solución acuosa de ketoprofeno
contiene un aminoácido básico, por ejemplo,
L-arginina, el agente de ajuste de pH es un ácido,
tal como ácido cítrico, ácido maleico, ácido clorhídrico, etc., en
cantidad suficiente para (csp) proporcionar un pH comprendido entre
5,5 y 7,0 a la solución acuosa de ketoprofeno.
Los resultados encontrados en los estudios de
estabilidad de la solución acuosa de ketoprofeno en relación con el
aspecto de la solución, como consecuencia de la escasa variación en
el valor del pH (factor clave para dicha finalidad), ponen de
manifiesto que el objetivo de mantener el ketoprofeno en solución se
consigue perfectamente. El resto de los resultados confirma la
bondad de la formulación.
Tras la dilución de la solución acuosa de
ketoprofeno con agua de bebida para animales o con leche artifical
para lactantes, con el fin de obtener la preparación bebible de la
invención, la solubilización del ketoprofeno se ve reforzada por la
dilución del producto. Así, incluso en aguas relativamente ácidas
(alrededor de pH 5), se ha observado que la preparación bebible de
la invención se mantiene estable y no se observa la formación de
ningún precipitado incluso después de 48 horas en nevera. También se
ha comprobado que no se modifica el pH al añadir la solución acuosa
de ketoprofeno al agua de bebida según el uso propuesto y que los
datos químicos se mantienen inalterados después de 72 horas,
utilizando la muestra directamente sin ningún tratamiento adicional,
como lo ponen de manifiesto los resultados de estabilidad
obtenidos.
Ventajosamente, la solución acuosa de ketoprofeno
incluye un agente conservador con el fin de asegurar su conservación
durante el uso previsto. Como agente conservador puede utilizarse
cualquier compuesto que asegure la conservación de la solución
acuosa de ketoprofeno, o de la preparación bebible de la invención,
por ejemplo, alcohol bencílico, parabenos, etc. En una realización
particular, se utiliza alcohol bencílico, un agente conservador
antimicrobiano usado en cosmética, alimentación y en un amplio rango
de formas farmaceúticas incluyendo preparados orales y parenterales,
en una concentración comprendida entre 0,5% y 3%, por ejemplo, entre
0,5% y 2,5%. El alcohol bencílico es un producto que está incluido
en la Guía de Ingredientes Inactivos de la FDA (inyectables,
cápsulas, soluciones y comprimidos orales, así como preparados
tópicos y vaginales), y también está presente en especialidades
parenterales y no parenterales, comercializadas en Gran Bretaña
(Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3ª edición, pág. 42).
La solución acuosa de ketoprofeno puede obtenerse
mezclando los componentes de la misma en las cantidades apropiadas.
En una realización particular, dicha solución acuosa de ketoprofeno
presenta la siguiente composición:
\dotable{\tabskip6pt#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
Componente \+\cr Ketoprofeno \+ 1 - 15%
(p/v)\cr L - Arginina \+ 2 - 30%
(p/v)\cr Alcohol bencílico \+ 0,5 - 3%\cr Ácido
cítrico anhidro csp \+ pH entre 5,5 y 7,0\cr Agua purificaca csp \+
100%\cr}
En otra realización particular, dicha solución
acuosa de ketoprofeno presenta la siguiente composición:
\dotable{\tabskip6pt#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
Componente \+\cr Ketoprofeno \+ 1 - 5%
(p/v)\cr L - Arginina \+ 2 - 8%
(p/v)\cr Alcohol bencílico \+ 0,5 - 2,5%\cr Ácido
cítrico anhidro csp \+ pH entre 6,0 y 7,0\cr Agua purificaca csp \+
100%\cr}
Los siguientes ejemplos ilustran la invención y
no deben ser considerados limitativos del alcance de la misma.
Debido a que el ketoprofeno es un compuesto
prácticamente insoluble en agua, se realizó un conjunto de ensayos
con el fin de resolver esta cuestión.
Para ello, en primer lugar, se realizaron unos
ensayos preliminares para determinar la proporción de
co-solvente o de aminoácido básico necesaria para
solubilizar 1 g de ketoprofeno en medio acuoso y posterior ubicación
de las muestras en condiciones forzadas (5ºC y -20ºC). Como
co-solvente se ensayaron polietilenglicol 400 y
1-metil-2-pirrolidona, y como
aminoácido básico se ensayaron L-arginina y
L-lisina. De estos ensayos preliminares se
seleccionó 1-metil-2-pirrolidona
como co-solvente ya que el ketoprofeno se solubiliza
en mayor proporción en dicho co-solvente que con
polietilenglicol 400, y L-arginina como
aminoácido.
A continuación, se realizaron nuevos ensayos
utilizando el co-solvente y el aminoácido básico
elegidos y se consideró la posibilidad de añadir un agente
humectante (poloxámero 407) para favorecer la disolución del
ketoprofeno. Por tanto, se inició la etapa de preformulación
preparando las composiciones centesimales que se recogen en la Tabla
1.
\nobreak\vskip.5\baselineskip\centering\begin{tabular}{|c|c|c|c|c|c|c|}\hline
Compuesto \+ 1 \+ 2 \+ 3 \+ 4 \+ 5 \+ 6 \\\hline Ketoprofeno
\+ 3,000 \+ 3,000 \+ 3,000 \+ 3,000 \+ 3,000 \+ 3,000 \\\hline
1 - metil - 2-pirrolidona \+ 60,000
\+ 60,000 \+ - \+ - \+ 30,000 \+ 30,000 \\\hline NaOH csp \+
pH 6,5 \+ - \+ - \+ - \+ pH6,5 \+ - \\\hline Fosfato
monopotásico \+ - \+ 0,668 \+ - \+ - \+ - \+ 0,668 \\\hline
Fosfato disódico \+ - \+ 0,313 \+ - \+ - \+ - \+ 0,313
\\\hline L - Arg \+ - \+ - \+ 7,000 \+ 7,000 \+
- \+ - \\\hline Ácido cítrico csp \+ - \+ - \+ pH 6,5 \+ pH
6,5 \+ - \+ - \\\hline Poloxámero 407 \+ - \+ - \+ - \+ 1,000
\+ 2,000 \+ 2,000 \\\hline Agua purificada csp \+ 100 ml \+ 100
ml \+ 100 ml \+ 100 ml \+ 100 ml \+ 100 ml
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip
Se ajustó el pH a 6,5 y se comprobó que las
composiciones basadas en la formación de sales in situ, son
pH dependientes y a partir de un valor de pH inferior a 5,5,
obtenido mediante adición de ácido clorhídrico diluido, se produce
precipitación del ketoprofeno.
De las composiciones ensayadas, la identificada
como composición nº 2 no presentaba una buena solubilidad, y las que
contenían poloxámero 407 (composiciones nºs 4, 5 y 6) tenían
tendencia a la formación de espuma debido a que dicho compuesto es
un tensioactivo no iónico. Debido al elevado contenido (60%) en
co-solvente de la composición nº 1, se seleccionó la
composición nº 3 para ensayos posteriores.
En otro grupo de ensayos, se decidió, por un
lado, ajustar la cantidad necesaria de L-arginina
para solubilizar el ketoprofeno, por otro, ensayar diversos agentes
conservadores, y, por último, realizar las modificaciones oportunas
mediante adición de L-arginina, de forma que la
solución presentara una buena compatibilidad frente a las diferentes
calidades de agua a tratar. El agente conservador seleccionado fue
el alcohol bencílico. En base a estas consideraciones se llegó a la
composición que se describe a continuación, denominada en adelante
``solución EV'', que se utilizó en la realización de los
ensayos descritos en los Ejemplos 2, 3 y 4.
\dotable{\tabskip6pt#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
componente \+\cr Ketoprofeno \+ 3,000 g\cr
L - Arginina \+ 5,500 g\cr Alcohol bencílico \+ 2,000
g\cr Ácido cítrico anhidro csp \+ pH 6,5\cr Agua purificaca csp \+
100
ml\cr}
Posteriormente, se procedió a elaborar un lote
piloto con la composición de la solución EV, y, a partir del mismo,
se verificó su estabilidad al 0,1% (v/v) en agua de bebida (agua de
red y agua purificada) para animales y en leche artificial para
lactantes, con el fin de poder recomendar un plazo máximo de
utilización. Los resultados obtenidos permiten establecer un plazo
de 72 horas de caducidad para el agua de bebida medicada al 0,1% con
la solución acuosa de ketoprofeno y de 24 horas de caducidad para la
leche artificial para lactantes medicada al 0,1 % con dicha solución
acuosa de ketoprofeno.
Como es conocido, la mayor parte de los procesos
infecciosos suelen conllevar una importante inflamación de tejidos
blandos, acompañada muy frecuentemente por dolor. Además suelen
estar asociados a una liberación de endotoxinas que origina, entre
otros fenómenos, la aparición de fiebre. En su conjunto, estos
fenómenos contribuyen al empeoramiento del estado clínico del animal
y alargan el curso de la enfermedad [Laval, A. (1992). Utilisation
des antiinflammatoires chez le porc. Rec. Méd. Vét.
168(8/9):733-744]. Debido a ello, la
eliminación de estos síntomas mediante la administración de
antiinflamatorios no esteroideos (AINE) como complemento a la
terapia antibacteriana se ha descrito como una práctica terapéutica
muy beneficiosa en medicina veterinaria [Kopcha, M. et al. (1989).
Experimental uses of flunixin meglumine and phenylbutazone in
food-producing animals. JAVMA
194(1):45-49].
Una de las aplicaciones de este abordaje
terapéutico es el tratamiento del Síndrome Respiratorio Bovino
(SRB), un complejo patológico en cuya etiopatogenia se ven
implicados distintos agentes etiológicos, entre los que destacan
Pasteurella multocida y Mycoplasma spp. [Merck
Veterinary Manual (1998), 8^{th} ed. Merck & Co., Inc.,
Whitehouse Station, NJ, USA, p. 2188]. Concretamente se ha
demostrado que el empleo de determinados AINE, entre ellos el
ketoprofeno, como complemento al tratamiento antibacteriano de esta
enfermedad, aumenta la velocidad de recuperación de los animales así
como los porcentajes de mejoría clínica al final del tratamiento
[Deleforge, J. et al. (1994). A field evaluation of the efficacy of
tolfenamic acid and oxytetracycline in the treatment of bovine
respiratory disease. J. Vet. Pharmacol. Therap.
17:43-47; Balmer, T.V. et al., (1997). Comparison of
Carprofen and Flunixin Meglumine as adjunctive therapy in Bovine
Respiratory Disease. The Veterinary Journal
154:233-241; Lockwood, P. et al. (1998). Eficacia
clínica comparada de tres antiinflamatorios no esteroideos (AINE),
flunixin meglumine, carprofeno y ketoprofeno como complemento del
tratamiento antibacteriano de la enfermedad respiratoria bovina.
Albeitar 16:15]. Sin embargo, en la mayoría de estudios publicados
en los que se describe dicha práctica terapéutica, la administración
de los AINE se ha llevado a cabo por vía parenteral (intramuscular o
intravenosa), siendo pocos los estudios en los que se ha empleado la
vía oral para tal fin.
Con el objetivo de valorar la eficacia clínica de
la solución EV, una solución acuosa de ketoprofeno al 3% (Ejemplo
1), tras su administración por vía oral a través del agua de bebida,
como tratamiento coadyuvante al tratamiento antibacteriano del
Síndrome Respiratorio Bovino (SRB) en colectividades de terneros, se
llevó a cabo un estudio clínico bajo cumplimiento de los principios
de las Buenas Prácticas Clínicas.
Para ello, dicho estudio clínico se diseñó y
llevó a cabo de acuerdo con el Esquema propio de un ensayo clínico
multicéntrico, controlado [los animales incluidos en el estudio
fueron distribuidos en dos grupos, uno de ellos recibió un
tratamiento a base de Antibiótico + la solución EV mientras que el
otro recibió un tratamiento a base de Antibiótico + Placebo
(excipiente de la solución EV) actuando, por tanto, como control
negativo], aleatorizado y ciego.
De acuerdo con el tamaño de muestra necesario, se
incluyeron un total de 350 terneros pasteros en fase de engorde (175
en cada grupo de tratamiento). En el momento de su inclusión todos
los terneros presentaban un cuadro clínico compatible con SRB en un
grado moderado o alto. Durante el transcurso del estudio los
animales se ubicaron en una nave cubierta, repartidos en dos
corrales (uno por grupo de tratamiento). Todos los animales
recibieron pienso estándar comercial sin aditivos medicamentosos y
agua de bebida ad libitum mediante bebederos automáticos.
El período experimental tuvo una duración total
de 10 días. La selección de los animales se realizó el primer día
del período experimental (día D1). Tras detectar un brote de SRB en
una granja de engorde de terneros se procedió a seleccionar aquellos
animales que cumplían los siguientes Criterios de Selección:
1º. Presentaban una sintomatología clínica
compatible con SRB, en un grado superior a 1,1 (> 1,1: grado de
enfermedad moderado o alto) en la escala de puntuación clínica
creada ad hoc para el estudio; y
2º. No habían recibido fármacos antibacterianos o
antiinflamatorios en el transcurso de los siete días previos a la
selección.
Una vez seleccionado un lote, los animales eran
distribuidos en dos grupos homogéneos de igual tamaño. A
continuación, cada uno de los grupos era ubicado en un corral
distinto y mediante una técnica de azar simple se procedía a asignar
el tratamiento A (Antibiótico + solución EV) a un grupo y el
tratamiento B (Antibiótico + Placebo) al otro.
El período de tratamiento tuvo una duración de 3
días para todos los animales (días D1 a D3) y consistió en la
administración de dos productos en cada grupo; un Antibiótico, que
era el mismo para ambos grupos, los días D1 y D3, y la solución EV
(Grupo A) o su excipiente (Grupo B), los días D1, D2 y D3 (véase la
Figura 1).
La Figura 1 muestra un Esquema del diseño
experimental del estudio de la eficacia clínica de una solución
acuosa de ketoprofeno al 3% como complemento del tratamiento
antibacteriano del SRB en terneros.
Desde el primer día del tratamiento (día D1)
hasta un día después de la finalización del mismo (día D4) se llevó
a cabo un seguimiento del estado clínico de los animales (Figura 1).
Durante este período se llevaron a cabo las siguientes
operaciones:
- -
- Medición del índice Clínico o grado de enfermedad: días D1 a D4
- -
- Medición de la Temperatura corporal: días D1 a D4
- -
- Medición del Peso corporal: días D1, D4 y D10
- -
- Seguimiento de la aparición de recidivas: días D4-D10
Dicho índice se calculó individualmente para cada
animal, una vez al día entre los días D1 a D4, mediante una escala
de puntuación creada a partir de la empleada previamente por otros
autores [Raynaud, J.P., et al. (1986). Examen clinique standarisé
dans les broncho pneumonies infectieuses enzootiques des bovins et
essais de medicaments-methodologie et interprétation
statistique. Proceedings of XIVth World Congress on Cattle Diseases.
Dublin 26-29 August pp 435-439;
Deleforge (1992) citado supra].
De acuerdo con los sistemas de puntuación
descritos por los autores antes citados, un índice Clínico (IC)
superior a 1,1 equivale a un grado de enfermedad moderado o alto.
Por otro lado, un IC igual o inferior a 1,1 equivale a un grado de
enfermedad ausente o inapreciable:
\dotable{\tabskip6pt#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
IC \leq 1,1 \+ \} Enfermedad ausente o inapreciable\cr
1,1 < IC < 2 \+ \} Grado de enfermedad moderado\cr
IC \geq 2 \+ \} Grado de enfermedad
alto\cr}
Este parámetro fue el utilizado para la
valoración de la variable principal del estudio, ``EFICACIA
CLÍNICA'' al final del tratamiento (día D4), en una escala
dicotómica con las categorías:
VALORACIÓN POSITIVA = Éxito del tratamiento (IC
\leq 1,1), y
VALORACIÓN NEGATIVA = Fracaso del tratamiento (IC
> 1,1).
La medición de este parámetro se realizó a diario
entre los días D1 y D4, durante el transcurso de la mañana y para
cada uno de los animales. Este parámetro constituyó una de las
variables secundarias del estudio.
El peso de cada uno de los animales se registró
los días D1 (peso basal), D4 y D10, utilizando para ello una báscula
especial para pesaje de grandes animales
(EziWeight-1 / TRU-TEST® ).
Finalmente, durante el transcurso de los 7 días
posteriores a la finalización del período de tratamiento (días D4 a
D10), se controló la posible aparición de recidivas (Figura 1).
\dotable{\tabskip6pt#\hfil\+#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
NUFLOR® \+ Forma farmacéutica: \+ Solución inyectable\cr \+
Composición 100 ml: \+ Florfenicol 30 g\cr \+ \+ Excipiente c.s.\cr
\+ Procedencia: \+ Schering - Plough,
S.A.\cr}
\dotable{\tabskip6pt#\hfil\+#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
Solución EV \+ Forma farmacéutica: \+ Solución oral\cr \+
Composición 100 ml: \+ Ketoprofeno 3g (Ejemplo 1)\cr \+ \+
Excipiente c.s.p\cr \+ Procedencia: \+ Laboratorios Dr. Esteve,
S.A.\cr}
\dotable{\tabskip6pt#\hfil\+#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
PLACEBO \+ Forma famacéutica: \+ Solución oral\cr \+ Composición
100 ml: \+ Excipiente c.s.p (Ejemplo 1)\cr \+ Procedencia: \+
Laboratorios Dr. Esteve,
S.A.\cr}
La especialidad antibiótica se administró en
ambos grupos (A y B) según la dosis recomendada por el fabricante
por vía intramuscular en la musculatura del cuello. El tratamiento
consistió en 2 dosis administradas con un intervalo de 48 horas
(días D1 y D3).
Los animales del Grupo A recibieron una dosis
media de 1 ml de solución EV / 10 kg de peso vivo (equivalente a 3
mg de ketoprofeno / kg / día). Los animales del Grupo B recibieron
una dosis media de 1 ml de Placebo / 10 kg / día. Ambos productos se
administraron por vía oral a través del agua de bebida, a diario
durante tres días consecutivos (días D1, D2 y D3).
Los valores medios y evolución del índice
clínico, temperatura y peso en ambos grupos se compararon mediante
el test estadístico de la T de Student aplicando en su lugar el Test
de Mann-Whitney cuando la distribución de los datos
no cumplía el criterio de normalidad.
La variable principal del estudio: ``Eficacia del
tratamiento'', se analizó mediante la comparación de los porcentajes
de tratamientos que habían sido evaluados positivamente (éxitos) y
los que habían sido evaluados negativamente (fracasos) en cada uno
de los dos grupos de tratamiento, utilizando para ello el test
estadístico chi-cuadrado de Pearson .
A pesar de que el valor basal medio del índice
clínico era muy similar en ambos grupos, durante el control llevado
a cabo el segundo día de tratamiento (D2) dicho valor fue
significativamente inferior en el grupo A (tratado con la solución
EV) que en el grupo B (tratado con Placebo), permaneciendo así hasta
el final del tratamiento (Tabla 2). Por otro lado, mientras que en
el grupo A el segundo día de tratamiento (día D2) se alcanzó un
índice clínico medio inferior o igual a 1,1 (equivalente a un grado
de enfermedad bajo o inapreciable), en el grupo B dicho índice
permaneció por encima de este valor hasta el día D3 (Tabla 2, Figura
2).
\nobreak\vskip.5\baselineskip\centering\begin{tabular}{|c|c|c|c|}\dddcline{2}{4}\multicolumn{1}{c|}{}
\+ GRUPO A \+ GRUPO B \+ Comparación \\\multicolumn{1}{c|}{} \+
(Solución EV) \+ (Placebo) \+ estadística \\\hline D1 \+ 1,6
\pm 0,3 \+ 1,6 \pm 0,3 \+ NS (p >0,05) \\\hline D2 \+ 1,1
\pm 0,2 \+ 1,2 \pm 0,2 \+ p <0,001 \\\hline D3 \+ 1,0
\pm 0,1 \+ 1,1 \pm 0,2 \+ p <0,05 \\\hline D4 \+ 1,0
\pm 0,0 \+ 1,1 \pm 0,2 \+ p <0,05
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip
NS = Ausencia de significación estadística entre
los dos grupos (p>0,05).
Estos resultados indican que los síntomas de
enfermedad desaparecieron antes en los animales del grupo A que en
los del grupo B, en el cual, de acuerdo con el valor medio del
índice clínico el día D4, no se llegó a producir una curación
completa de los animales (Figura 2).
De acuerdo con lo indicado en el protocolo, a
partir del índice clínico que presentaba cada animal en el control
llevado a cabo el día D4, el investigador clínico evaluó la eficacia
de cada tratamiento (variable principal) considerando como exitosos
únicamente aquellos tratamientos que habían ocasionado la
disminución del índice clínico hasta un valor inferior o igual a 1,1
(grado de enfermedad bajo o inapreciable). Los resultados de dicha
evaluación se detallan en la Tabla 3.
\nobreak\vskip.5\baselineskip\centering\begin{tabular}{|c|c|c|c|}\dddcline{2}{4}\multicolumn{1}{c|}{}
\+ GRUPO A \+ GRUPO B \+ Comparación \\\multicolumn{1}{c|}{} \+
(Solución EV) \+ (Placebo \+ estadística \\\hline ÉXITO \+ 172
(98%) \+ 151 (86%) \+ \\ índice clínico \+ \+ \+ \\ \leq 1,1
\+ \+ \+ p <0,001* \\\dddcline{1}{3} FRACASO \+ 3 (2%) \+ 24
(14%) \+ \\ índice clínico \+ \+ \+ \\ > 1,1 \+ \+ \+
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip
* Test Chi
-
cuadrado = 17,699 con 1 grado de
libertad. Poder
estadístico=99,4%
Tal y como se indica en la Tabla 3, el porcentaje
de animales en los que el tratamiento resultó exitoso fue
significativamente superior en el grupo tratado con la
solución EV que en el grupo tratado con Placebo. La diferencia entre
dichos porcentajes fue del 12%, dato de gran relevancia clínica si
tenemos en cuenta que el porcentaje de éxito previsto para el grupo
Placebo era de en torno al 85%, tal y como así fue en la
realidad.
De acuerdo con estos resultados, la
administración de la solución EV a través del agua de bebida como
tratamiento coadyuvante de la terapia antibacteriana del SRB,
presenta un efecto terapéutico ventajoso respecto al tratamiento de
dicha enfermedad únicamente con antibióticos.
Tal y como puede observarse en la Tabla 4 y en la
Figura 3, a pesar de que el valor basal medio de la temperatura en
ambos grupos era muy similar, el segundo día de tratamiento dicho
valor fue significativamente inferior en el grupo A que en el grupo
B, permaneciendo así hasta el final del tratamiento.
\nobreak\vskip.5\baselineskip\centering\begin{tabular}{|c|c|c|c|}\dddcline{2}{4}\multicolumn{1}{c|}{}
\+ GRUPO A \+ GRUPO B \+ Comparación \\\multicolumn{1}{c|}{} \+
(Solución EV) \+ (Placebo) \+ estadística \\\hline D1 \+ 39,4
\pm 0,5ºC \+ 39,5 \pm 0,5ºC \+ NS \\\hline D2 \+ 38,9 \pm
0,3ºC \+ 39,2 \pm 0,4ºC \+ p <0,001 \\\hline D3 \+ 38,9
\pm 0,3ºC \+ 39,0 \pm 0,3ºC \+ p <0,05 \\\hline D4 \+
38,9 \pm 0,3ºC \+ 39,0 \pm 0,4ºC \+ p <0,001
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip
NS = Ausencia de significación estadística entre
los dos grupos (p>0,05).
Como puede apreciarse en la Figura 3, la
disminución de la temperatura en el grupo A se produjo de forma
marcada y principalmente durante el primer día de tratamiento. Por
el contrario, en el grupo B dicha disminución, además de no ser tan
marcada como la del grupo A, se produjo de forma gradual a lo largo
de los tres días de tratamiento.
La disminución progresiva de la temperatura en el
grupo B, a pesar de haber recibido un Placebo puede explicarse a
partir del efecto terapéutico del agente antibacteriano que, al
reducir la carga bacteriana, reduce también la reacción de pirexis
desencadenada como respuesta a la infección en el organismo.
En el transcurso de los 10 días siguientes a la
finalización del tratamiento, no se observó la reaparición de
síntomas clínicos de SRB en ninguno de los animales de ambos grupos
cuyo tratamiento había sido considerado como exitoso por parte del
investigador.
A partir de los resultados obtenidos en el
presente estudio se puede concluir que la administración de la
solución EV por vía oral en el agua de bebida, bajo una dosis de 1
ml / 10 kg de peso vivo (equivalente a 3 mg/ kg de su principio
activo, ketoprofeno) durante tres días consecutivos, de forma
complementaria al tratamiento antibacteriano del Síndrome
Respiratorio Bovino (SRB), conlleva una disminución más rápida de
los síntomas clínicos así como un porcentaje de curaciones al final
del tratamiento significativamente superior al obtenido si se
administra únicamente el agente antibacteriano.
Se realizó este estudio clínico con el objetivo
de valorar la eficacia clínica de la solución EV, una solución
acuosa de ketoprofeno al 3% (Ejemplo 1), tras su administración por
vía oral a través de leche artificial para lactantes
(lactoreemplazante), como tratamiento coadyuvante al tratamiento
antibacteriano del Síndrome Respiratorio Bovino (SRB) en
colectividades de terneros lactantes.
Para ello, dicho estudio clínico se diseñó y
llevó a cabo de acuerdo con el Esquema propio de un ensayo clínico
multicéntrico, controlado [los animales incluidos en el estudio
fueron distribuidos en dos grupos, uno de ellos recibió un
tratamiento a base de Antibiótico + la solución EV mientras que el
otro recibió un tratamiento a base de Antibiótico + Placebo
(excipiente de la solución EV) actuando, por tanto, como control
negativo], aleatorizado y ciego, bajo cumplimiento de los principios
de las Buenas Prácticas Clínicas.
Se incluyeron un total de 188 terneros lactantes
de distinta raza y sexo. Acorde con los criterios de selección, en
el momento de su inclusión todos los terneros presentaban un
cuadroclínico compatible con SRB en un grado moderado o alto.
El diseño experimental de este ensayo fue el
mismo que el descrito en el Ejemplo 2, apartado 1.2.
Tanto el antibiótico, NUFLOR® (Florfenicol) como
los productos ensayados (Solución EV y Placebo) fueron los mismos
que utilizados en la realización del Ejemplo 2, cuyas
características se describen en el apartado 1.3.1 del Ejemplo 2. La
solución EV y el Placebo se se prepararon con un aspecto idéntico
para garantizar el carácter ciego del estudio.
De acuerdo con lo establecido en el protocolo, la
especialidad antibiótica se administró a todos los animales (grupos
A y B) según la dosis recomendada por el fabricante por vía
intramuscular en la musculatura del cuello. El tratamiento consistió
en 2 dosis administradas con un intervalo de 48 h (días D1 y
D3).
De forma adicional al antibiótico, los animales
del Grupo A recibieron una dosis media de 1 ml de solución EV / 10
kg de peso vivo (equivalente a 3 mg de ketoprofeno / kg / día) y los
animales del Grupo B una dosis media de 1 ml de Placebo / 10 kg /
día. Ambos productos se administraron por vía oral mezclados en el
lactoreemplazante, a diario durante tres días consecutivos (días D1,
D2 y D3).
Se siguieron los mismos procedimientos
estadísticos que los descritos en el Ejemplo 2, descritos en el
apartado 1.4.
A pesar de que el valor basal medio del índice
clínico calculado a partir de los parámetros antes descritos fue
prácticamente idéntico en ambos grupos, durante el control llevado a
cabo el segundo día de tratamiento dicho valor fue
significativamente inferior en el grupo A (tratado con la solución
EV) que en el grupo B (tratado con Placebo), permaneciendo así hasta
el final del tratamiento (Tabla 5).
\nobreak\vskip.5\baselineskip\centering\begin{tabular}{|c|c|c|c|}\dddcline{2}{4}\multicolumn{1}{c|}{}
\+ GRUPO A \+ GRUPO B \+ Comparación \\\multicolumn{1}{c|}{} \+
(Solución EV) \+ (Placebo) \+ estadística \\\hline D1 \+ 1,77
\pm 0,27 \+ 1,78 \pm 0,31 \+ NS \\\hline D2 \+ 1,47 \pm
0,20 \+ 1,60 \pm 0,22 \+ p <0,001 \\\hline D3 \+ 1,07 \pm
0,10 \+ 1,13 \pm 0,15 \+ p <0,001 \\\hline D4 \+ 1,01 \pm
0,03 \+ 1,03 \pm 0,04 \+ p <0,05
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip
NS = Ausencia de diferencias estadísticamente
significativas entre los dos grupos (p>0,05)
Por otro lado, mientras que en el grupo A el
tercer día de tratamiento (día D3) se alcanzó un índice clínico
medio inferior a 1,1 (equivalente a un grado de enfermedad bajo o
inapreciable), en el grupo B dicho índice permaneció por encima de
este valor hasta el día D4 (Tabla 5, Figura 4).
Estos resultados indican que los síntomas de
enfermedad desaparecieron antes en los animales del grupo A que en
los del grupo B. No obstante, una vez finalizado el tratamiento (día
D4) en ambos grupos se había producido la curación de la práctica
totalidad de los animales (Figura 4).
Tal y como puede observarse en la Tabla 6 y en la
Figura 5, a pesar de que el valor basal medio de la temperatura en
ambos grupos era muy similar, el segundo día de tratamiento dicho
valor fue significativamente inferior en el grupo A que en el grupo
B, permaneciendo así hasta el final del tratamiento.
\nobreak\vskip.5\baselineskip\centering\begin{tabular}{|c|c|c|c|}\dddcline{2}{4}\multicolumn{1}{c|}{}
\+ GRUPO A \+ GRUPO B \+ Comparación \\\multicolumn{1}{c|}{} \+
(Solución EV) \+ (Placebo) \+ estadística \\\hline
D1 - mañana \+ 39,64 \pm 0,83ºC \+ 39,60 \pm
0,81ºC \+ NS \\\hline D1 - tarde \+ 39,01 \pm
0,55ºC \+ 39,550 \pm 0,61ºC \+ p <0,001 \\\hline
D1 - noche \+ 38,81 \pm 0,47ºC \+ 39,08 \pm
0,54ºC \+ p <0,001 \\\hline D2 - mañana \+ 38,61
\pm 0,45ºC \+ 38,91 \pm 0,59ºC \+ p <0,001 \\\hline
D2 - tarde \+ 38,79 \pm 0,42ºC \+ 39,15 \pm
0,56ºC \+ p <0,001 \\\hline D3 - mañana \+ 38,45
\pm 0,50ºC \+ 38,70 \pm 0,64ºC \+ p <0,001 \\\hline
D4 - mañana \+ 38,38 \pm 0,47ºC \+ 38,75 \pm
0,52ºC \+ p <0,001
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip
NS = Ausencia de significación estadística entre
los dos grupos (p>0,05).
Tal y como puede apreciarse en la Figura 5, la
disminución de la temperatura en el grupo A se produjo de forma
marcada y principalmente durante el primer día de tratamiento.
La disminución progresiva de la temperatura en el
grupo B a pesar de haber recibido un Placebo puede explicarse a
partir del efecto terapéutico del agente antibacteriano que, al
reducir la carga bacteriana, reduce también la reacción de pirexis
desencadenada como respuesta a la infección en el organismo.
Tal y como se observa en la Tabla 7, no se
observaron diferencias significativas entre el peso medio que
presentaban los animales de ambos grupos el día D4. Sin embargo, el
día D10 los animales del grupo A presentaban un peso medio
significativamente superior al de los animales del grupo B, siendo
este hecho indicativo de una mayor mejora del estado clínico de los
animales tratados con la solución EV. Por otro lado, el valor medio
del incremento de peso (calculado a partir de la diferencia de peso
entre el Día 10 y el Día 1) en el grupo A (8,55 \pm 1,18 kg),
también fue significativamente superior (p<0,001) al del grupo B
(7,50 \pm 1,40 kg).
\nobreak\vskip.5\baselineskip\centering\begin{tabular}{|c|c|c|c|}\dddcline{2}{4}\multicolumn{1}{c|}{}
\+ GRUPO A \+ GRUPO B \+ Comparación \\\multicolumn{1}{c|}{} \+
(Solución EV) \+ (Placebo) \+ estadística \\\hline D1 \+ 77,95
\pm 15,91 \+ 76,00 \pm 18,32 \+ NS \\\hline D4 \+ 80,62
\pm 15,94 \+ 78,52 \pm 18,42 \+ NS \\\hline D10 \+ 86,50
\pm 15,90 \+ 83,50 \pm 18,6 \+ p <0,05
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip
NS = Ausencia de diferencias estadísticamente
significativas entre los dos grupos (p>0,05)
En el transcurso de los 10 días siguientes a la
finalización del tratamiento, no se observó la reaparición de
síntomas clínicos de SRB en ninguno de los animales de ambos grupos
cuyo tratamiento había sido considerado como exitoso por parte del
investigador.
Los resultados obtenidos en este ensayo
demuestran que la administración de la solución EV por vía oral
mezclada en el lactoreemplazante, bajo una dosis de 1 ml / 10 kg de
peso vivo (equivalente a 3 mg/ kg de su principio activo,
ketoprofeno) durante tres días consecutivos, de forma complementaria
al tratamiento antibacteriano del SRB en terneros lactantes,
contribuye de forma significativa a la disminución de los síntomas
clínicos, acelerando la curación del animal.
Por consiguiente, puede concluirse que la
solución EV presenta muy buena eficacia clínica como tratamiento
coadyuvante de la terapia antibacteriana del Síndrome Respiratorio
Bovino en terneros lactantes.
\newpage
Se realizó este estudio clínico con el objetivo
de valorar la eficacia clínica de la solución EV, una solución
acuosa de ketoprofeno al 3% (Ejemplo 1, tras su administración por
vía oral a través del agua de bebida, como tratamiento coadyuvante
al tratamiento antibacteriano del Complejo Respiratorio Porcino
(CRP) en colectividades de cerdos en período de engorde.
Con carácter previo a la inclusión de una nave en
el estudio se confirmó la existencia de un brote de CRP en la misma.
Para confirmar dicho diagnóstico se realizó la necropsia de aquellos
animales que se encontraban muertos en la nave, tomando muestras de
pulmón, ganglio linfático y timo. Cuando no existían bajas antes del
inicio del estudio en una nave, se sacrificaron los animales en
estado más crítico. Una vez seleccionada una nave se procedió a
seleccionar aquellos animales que satisfacían las condiciones que
cumplían los siguientes criterios:
- -
- cerdos en fase de engorde ubicados en una nave en la que se hubiera diagnosticado un brote de CRP y que presentasen una temperatura rectal superior a los 39,5ºC; y
- -
- animales que no habían recibido fármacos antibacterianos o antiinflamatorios en el transcurso de los siete días previos a la selección.
Al inicio del estudio los corrales con los
animales marcados se distribuyeron en dos grupos de tratamiento:
Grupo A y Grupo B. La distribución se llevó a cabo de forma que el
número de animales marcados fuese similar en ambos grupos de
tratamiento.
Durante el transcurso del estudio todos los
animales recibieron un pienso estándar para cerdos en fase de
engorde y agua de bebida mediante bebederos automáticos conectados
mediante un dosificador a tanques de agua especiales para
medicación.
\dotable{\tabskip6pt#\hfil\+#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
ALSIR® 5%\+\+\cr \+ Forma farmacéutica: \+ Solución inyectable\cr
\+ Composición por ml: \+ Enrofloxacina 50 mg\cr \+ \+ Excipiente
c.s.p\cr \+ Procedencia \+ ESTEVE VETERINARIA, Lab. Dr. ESTEVE,
S.A.\cr}
\dotable{\tabskip6pt#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
Forma farmacéutica: \+ Solución oral\cr Composición 100 ml: \+
Excipiente c.s.p (Ejemplo 1)\cr Procedencia: \+ Laboratorios Dr.
ESTEVE,
S.A.\cr}
\dotable{\tabskip6pt#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
Forma farmacéutica: \+ Solución oral\cr Composición 100 ml: \+
Ketoprofeno 3 g (Ejemplo 1)\cr \+ Excipiente c.s.p\cr Procedencia:
\+ Laboratoiro Dr. ESTEVE,
S.A.\cr}
La especialidad antibiótica se administró por vía
intramuscular según la dosis y pauta recomendada por el fabricante.
La duración del tratamiento fue de 3 días (Días 1, 2 y 3).
Ambos productos se administraron por vía oral, a
través del agua de bebida, según la siguiente dosis y pauta de
administración: 1 ml de Producto A o B / 10 kg de peso vivo
(equivalente a 3 mg de ketoprofeno / kg peso vivo / día en el caso
del grupo tratado). La duración del tratamiento fue de 3 días (Días
1, 2 y 3).
Una vez seleccionada una nave, todos los animales
marcados recibieron un tratamiento antibiótico por vía intramuscular
a base de enrofloxacina. Los animales de los corrales asignados a
uno de los dos grupos de tratamiento recibieron, además, un
tratamiento oral con la solución EV a través del agua de bebida y
los asignados al otro grupo, un tratamiento con Placebo (excipiente
de la solución) por la misma vía.
El estudio tuvo una duración total de 4 días.
Durante los tres primeros días (D1, D2 y D3) se administraron los
tratamientos. El seguimiento clínico de los animales marcados se
llevó a cabo desde el inicio del tratamiento (D1) hasta la
finalización del mismo (D4). A lo largo del estudio se realizaron
cuatro controles clínicos, en el transcurso de la mañana de cada uno
de los días indicados:
Controles D1, D2 y D3: durante el
tratamiento con Antibiótico + Producto A o B (el Control del D1 se
realizó antes del inicio del tratamiento por lo que puede
considerarse como Control Basal).
Control Día 4: una vez finalizado el
tratamiento.
En el transcurso de cada control se evaluaron
varios parámetros individuales y colectivos.
Índice Clínico: Este parámetro se midió
durante los controles D1, D2, D3 y D4. Este índice se calculaba
mediante una escala de puntuación basada en un Método previamente
descrito [Raynaud (1986), Deleforge (1992), citados supra].
Este parámetro fue el utilizado para la medición de la variable
principal (apartado 3.3.1).
Temperatura: Este parámetro (ºC) se midió
durante los controles D1, D2, D3 y D4.
Peso: Este parámetro (kg) se midió en los
controles D1 y D4.
Estado general del corral: Este parámetro
se midió a diario entre los Controles de los días D1 a D4, en una
escala ordinal, de acuerdo con la siguiente puntuación y valorando
el grupo de animales en su conjunto.
Consumo de pienso: Este parámetro
corresponde a la cantidad total de pienso ingerida por los animales
ubicados en cada grupo.
Mortalidad: Este parámetro corresponde a
la cantidad de muertes contabilizadas en cada grupo durante el
estudio.
La variable principal del estudio se definió como
la ``Disminución del índice clínico'' (DIC).
Temperatura rectal: Esta variable
coincidía con el valor del parámetro Temperatura, medido en cada uno
de los controles en los que se había registrado.
Incremento de peso (IP): Esta variable se
midió a partir de la siguiente fórmula:
IP: Valor medio_{(anim.marcados)} (Peso D4 -
Peso D1)
La variable principal del estudio ``Índice
clínico'' se analizó mediante el test de la T de Student exigiendo
un nivel de significación \alpha = 0,05 y una potencia del
80%.
Las variables secundarias ``Temperatura'' y
``Peso'' se medieron mediante el Test de ANOVA para medidas
repetidas exigiendo un nivel de significación \alpha = 0,05 y una
potencia del 80%.
Los demás parámetros medidos durante el estudio
se analizaron mediante técnicas de estadística descriptiva.
Los resultados obtenidos relativos a la evolución
de la temperatura rectal se recogen en la Tabla 8 y en la Figura
6.
\nobreak\vskip.5\baselineskip\centering\begin{tabular}{|c|c|c|c|c|c|}\hline\multicolumn{2}{|c|}{Temperatura
rectal (ºC) } \+ Basal \+ Día 1 \+ Día 2 \+ Día 3
\\\hline\multicolumn{1}{|c}{A: Placebo } \+ Medias \+ 40,3 \+ 40,2
\+ 39,7 \+ 39,7 \\\dddcline{3}{6}\multicolumn{1}{|c}{} \+ S.D. \+
0,4 \+ 0,4 \+ 0,3 \+ 0,3 \\\hline\multicolumn{1}{|c}{B: Solución
} \+ EV Medias \+ 40,4 \+ 39,8 \+ 39,8 \+ 39,7
\\\dddcline{3}{6}\multicolumn{1}{|c}{} \+ S.D. \+ 0,5 \+ 0,3 \+
0,3 \+ 0,3 \\\hline \+ t - Test \+ N.S. \+ P
<0,001 \+ N.S. \+ N.S.
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip
NS = Ausencia de diferencias estadísticamente
significativas entre los dos grupos (p>0,05)
Tal y como puede observarse en la Tabla 8 y en la
Figura 6, a pesar de que el valor basal medio de la temperatura en
ambos grupos era muy similar, el segundo día de tratamiento dicho
valor fue significativamente inferior en el grupo B (solución EV)
que en el grupo A (Placebo). Asimismo, como puede apreciarse en la
Figura 6, la disminución de la temperatura en el grupo B se produjo
de forma marcada y principalmente durante el primer día de
tratamiento. Por el contrario, en el grupo A dicha disminución,
además de no ser tan marcada como la del grupo B, se produjo de
forma gradual a lo largo del tratamiento.
Los resultados obtenidos relativos a la evolución
del índice clínico se recogen en la Tabla 9 y en la Figura 7.
\nobreak\vskip.5\baselineskip\centering\begin{tabular}{|c|c|c|c|c|c|}\hline\multicolumn{2}{|c|}{Índice
clínico } \+ Basal \+ Día 1 \+ Día 2 \+ Día 3
\\\hline\multicolumn{1}{|c}{A: Placebo } \+ Medias \+ 1,9 \+ 1,8
\+ 1,5 \+ 1,5 \\\dddcline{3}{6}\multicolumn{1}{|c}{} \+ S.D. \+
0,4 \+ 0,4 \+ 0,4 \+ 0,3 \\\hline\multicolumn{1}{|c}{B: Solución
} \+ EV Medias \+ 1,8 \+ 1,5 \+ 1,4 \+ 1,4
\\\dddcline{3}{6}\multicolumn{1}{|c}{} \+ S.D. \+ 0,2 \+ 0,3 \+
0,3 \+ 0,3 \\\hline \+ t - Test \+ N.S. \+ P
<0,001 \+ N.S. \+ p=0,032
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip
NS = Ausencia de diferencias estadísticamente
significativas entre los dos grupos (p>0,05)
Tal y como se muestra en la Tabla 9 y en la
Figura 7, el porcentaje de animales en los que el tratamiento
resultó exitoso fue significativamente superior en el grupo tratado
con la solución EV que en el grupo tratado con Placebo.
De acuerdo con estos resultados, la
administración de la solución EV a través del agua de bebida como
tratamiento coadyuvante de la terapia antibacteriana del CRP,
presenta un efecto terapéutico ventajoso respecto al tratamiento de
dicha enfermedad únicamente con antibióticos.
Los resultados del estudio permiten afirmar que
la solución EV presenta muy buena eficacia clínica como tratamiento
coadyuvante de la terapia antibacteriana del Complejo Respiratorio
Porcino en cerdos de engorde.
A partir de los resultados obtenidos en el
presente estudio se puede afirmar que la administración de la
solución EV por vía oral en el agua de bebida, bajo una dosis de 1
ml / 10 kg de peso vivo (equivalente a 3 mg / kg de su principio
activo, ketoprofeno) durante tres días consecutivos, de forma
complementaria al tratamiento antibacteriano del Complejo
Respiratorio Porcino (CRP) en cerdos de engorde, conlleva una
disminución más rápida de los síntomas clínicos y, dicha solución EV
presenta una buena eficacia clínica como tratamiento coadyuvante de
la terapia antibacteriana del CRP en cerdos de engorde.
Claims (9)
1. Una preparación bebible que comprende leche
artificial para lactantes, suplementada con ketoprofeno.
2. Preparación bebible según la reivindicación 1,
que comprende ketoprofeno en cantidad suficiente como para
proporcionar una cantidad terapéuticamente eficaz al animal que
ingiere dicha preparación bebible.
3. Preparación bebible según la reivindicación 2,
que comprende ketoprofeno en cantidad suficiente como para
proporcionar entre 1 y 5 mg de ketoprofeno por kg de peso vivo de
animal que bebe dicha preparación bebible por día
(1-5 mg/kg/día de ketoprofeno).
4. Procedimiento para la obtención de una
preparación bebible suplementada con ketoprofeno según cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 3, que comprende mezclar una solución
acuosa de ketoprofeno con leche artificial para lactantes.
5. Procedimiento según la reivindicación 4, en el
que la concentración de ketoprofeno en dicha solución acuosa de
ketoprofeno está comprendida entre 1% y 15% (p/v).
6. Procedimiento según la reivindicación 4, en el
que dicha solución acuosa comprende un
co-solvente.
7. Procedimiento según la reivindicación 6, en el
que dicho co-solvente se selecciona entre
polietilenglicol 400 y
1-metil-2-pirrolidona.
8. Procedimiento según la reivindicación 4, en el
que dicha solución acuosa comprende un aminoácido básico capaz de
formar una sal in situ con el ketoprofeno y aumentar la
solubilidad del ketoprofeno.
9. Procedimiento según la reivindicación 8, en el
que dicho aminoácido básico se selecciona entre
L-lisina y
\mbox{L - arginina}.Priority Applications (19)
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