DE69208478T2

DE69208478T2 - Amid derivate von vitamin d

Info

Publication number: DE69208478T2
Application number: DE69208478T
Authority: DE
Inventors: Robert Henry Winchester Ma 01890 Hesse; Gaddam Subba Lexington Ma 02173 Reddy; Sundara Katugam Srinivasasetty Cambridge Ma 02140 Setty
Original assignee: Research Institute for Medicine and Chemistry Inc
Current assignee: Research Institute for Medicine and Chemistry Inc
Priority date: 1991-11-07
Filing date: 1992-11-06
Publication date: 1996-09-05
Anticipated expiration: 2012-11-07
Also published as: DK0614455T3; HU221008B1; ATE134366T1; WO1993009093A1; US5494905A; ES2083771T3; NO305315B1; DE69208478D1; NO941683L; CZ111294A3; CZ288031B6; NO941683D0; EP0614455B1; EP0614455A1; PL171580B1; RU2139276C1; JP3282811B2; CA2121678C; NZ245041A; KR100271461B1

Description

Die Erfindung betrifft neue Vitamin D-Analoga, insbesondere 1α-Hydroxy-Vitamin D&sub3;-Analoga, die eine modifizierte Seitenkette in der 17-Stellung aufweisen und über zellmodulierende Wirkung verfügen.
Vitamin D&sub3; der Formel
spielt bekanntlich im Metabolismus von Calcium durch Förderung der intestinalen Absorption von Calcium und Phosphor, Aufrechterhalten eines hinreichenden Calcium- und Phosphor-Serumspiegels und Stimulation der Calciummobilisierung aus dem Knochenflüssigkeitskompariment in Gegenwart von parathyroidem Hormon eine lebensnotwendige Rolle.
Vor etwa 20 Jahren erfuhr man, daß die Vitamine D in vivo-Hydroxylierung, Hydroxylierung in der 25-Stellung, die in der Leber stattfindet, und Hydroxylierung in der 1α-Stellung, die in der Niere stattfindet, unterliegen. Der erhaltene 1α,25-Dihydroxymetabolit ist ein biologisch wirksamer Stoff. Diese Erkenntnis führte zu der Synthese vieler Vitamin D-Analoga, deren Bewertung zeigte, daß Hydroxylgruppen in der 1α-Stellung und entweder der 24R- oder der 25-Stellung für eine Verbindung oder deren Metabolit essentiell wären, um eine wesentliche Wirkung auf den Calciummetabolismus auszuüben. Obwohl, wie vorstehend ausgewiesen, derartige Hydroxylgruppen normalerweise letztendlich in vivo eingeführt worden sind, wobei die Hydroxylierung an der 24R- oder 25-Stellung leichter stattfindet, als in der 1α-Stellung, erwies sich die Verwendung bereits so hydroxylierter Vitamin D-Analoga als wesentlicher Vorteil wegen ihrer erhöhten Aktivitätsgrade und ihrer raschen Wirkung und folglich Ausscheidung aus dem Körper. Es ist einleuchtend, daß 1α-hydroxylierte Vitamin D-Derivate von besonderem Vorteil für Patienten sind, die an Nierenschäden leiden.
Beispiele derzeit in Verwendung befindlicher hydroxylierter Vitamin D-Analoga schließen die natürlichen Metaboliten 1α,25-Dihydroxy-Vitamin D&sub3; und 1α-Hydroxy-Vitamin D&sub3; (das leicht in vivo 25-hydroxyliert wird) ein. Andere mitgeteilte, aussichtsreiche Verbindungen schließen 1α,24R-Dihydroxy- Vitamin D&sub3;, D&sub2;-Analoga der vorstehenden Verbindungen und 1α,25-Dihydroxyanaloga, die Fluoratome in den 24-, 26- und/oder 27-Stellen aufweisen, ein (siehe De Luca und Schnoes, Ann. Rev. Biochem. (1983), 52, Seiten 411 bis 439 und De Luca et al., Top. Curr. Chem. (1979), 83, Seiten 1 bis 65).
Vor kurzem erfuhr man, daß der natürliche Metabolit 1α,25-Dihydroxy-Vitamin D&sub3; zusätzliche Wirkungen auf den zellulären Metabolismus ausübt. Diese zellmodulierenden Wirkungen schließen die Stimulierung der Zellreifung und der Differentiation (Tanaka et al., Biochem. J. (1982), 204, Seiten 713 bis 719; Amento et al., J. Clin. Invest. (1984), 73, Seiten 731 bis 739; Colston et al., Endocrinology (1981), 108, Seiten 1083 bis 1086; Abe et al., Proc. Nat. Acad. Sci. (1981), 78, Seiten 4990 bis 4994) und immunsuppressive Wirkungen ein (beispielsweise Inhibierung der Interleukin II- Produktion) (Rigby, Immunology Today (1988), 9, Seiten 54 bis 58). Vor kurzem wurde eine immunpotenzierende Wirkung von 1α,25-Dihydroxy-Vitamin D&sub3; beobachtet, wobei gefunden wurde, daß die Verbindung die Produktion von bakteriziden Sauerstoffmetaboliten und chemotaktische Reaktionen von Leukozyten stimuliert (siehe beispielsweise Cohen et al., J. Immunol. (1986), 136, Seiten 1049 bis 1053). Es ist bekannt, daß Leukozyten eine Hauptrolle im menschlichen Abwehrsystem gegen verschiedene Infektionen spielen (siehe beispielsweise Roitt, Brostoff and Male, "Immunology" 2. Ausgabe (1989), C.V. Mosby, St. Louis, Abschnitt 16.10 bis 16.13 und 17.4 bis 17.5), beispielsweise durch Anhaften an und Verschlingen von eindringenden Organismen (chemotaktische Reaktion) und/oder Erzeugung von Superoxiden und/oder anderen toxischen Sauerstoffmetaboliten. Es ist bekannt, daß diese Reaktion auch durch Mitogene, wie die cocarzinogenen Phorbalester und γ-Interferon stimuliert werden können, die von Vitamin D-Analoga strukturell recht unterschiedlich sind.
Aufgrund dieser Wirkungen auf den zellulären Metabolismus weist 1α,25-Dihydroxy-Vitamin D&sub3; im Prinzip ein therapeutisches Potential für verschiedene Behandlungsbereiche von Psoriasis, entzündlichen und Autoimmunerkrankungen, Neoplasie und Hyperplasie als eine Begleiterscheinung bei der Chemotherapie von Infektionen (u.a. bakteriell, viral und fungal) und bei anderen therapeutischen Modalitäten, bei denen einkernige Phagozyten einbezogen sind, auf. 1α,25-Dihydroxy-Vitamin D&sub3; und 1α-Hydroxy-Vitamin D&sub3; wurden ebenfalls zur Verwendung bei der Behandlung von Bluthochdruck vorgeschlagen (Lind et al., Acta Med. Scand. (1987), 222, Seiten 423 bis 427) und bei Diabetes mellitus (Inomata et al., Bone Mineral (1986), 1, Seiten 187 bis 192) und es wurde vorgeschlagen, daß das 1α,25-Dihydroxy-Vitamin D&sub3; den Haarwuchs fördern kann (Lancet, 4. März 1989, Seite 478) und bei der Behandlung von Akne (Malloy et al., Tricontinental Meeting for Investigative Dermatology, Washington 1989) geeignet sein kann.
Die starken Wirkungen von 1α,25-Dihydroxy-Vitamin D&sub3; und 1α-Hydroxy-Vitamin D&sub3; auf den Calciummetabolismus schließen jedoch normalerweise derartige Verwendungen aus, da Dosierungen bei Spiegeln, die wirksam sind, um die gewünschte zellmodulierende immunosuppressive oder immunopotenzierende Wirkung auszulösen, zu einer nicht akzeptablen Hypercalcämie führen können. Dies hat zu den Versuchen geführt, neue Analoga mit verminderten Wirkungen auf den Calciummetabolismus zu synthetisieren, die jedoch noch die gewünschten Wirkungen auf den zellulären Metabolismus ausüben.
Es wurde von neuen Analoga berichtet, die zumindest in mäßigem Grad diese gewünschte Wirkungstrennung aufweisen. Somit wird von der Verbindung MC-903, die ein 22,23-ungesättigtes 1α,24R-Dihydroxy-Vitamin D&sub3;-Analogon darstellt, das eine Cyclopropylgruppe in der 24-Stellung anstelle der gewöhnlichen C&sub2;&sub5;-C&sub2;&sub7;-Konfiguration an der Cholestan-Seitenkette aufweist und die für die Behandlung von Psoriasis unter klinischer Versuchsführung steht, mitgeteilt, daß sie eine Wirkung auf die Zellreifung, vergleichbar in der Größenordnung von 1α,25-Dihydroxy-Vitamin D&sub3; ausübt, während sie eine geringere hypercalcämische Wirkung zeigt (Calverley, Tetrahedron (1987), 43, Seiten 4609 bis 4619 und Holick, Arch. Dermatol. (1989), 125, Seiten 1692 bis 1696). Ähnliche Behauptungen wurden für Analoga von 1α,25-Dihydroxy-Vitamin D&sub3;, beispielsweise dem 22-Oxa- (Abe et al., Endocrinology (1989), 124, Seiten 2645 bis 2647), dem 24- und 26-Homo- (Ostrem et al., J. Biol. Chem. (1987), 262, Seiten 14164 bis 14171), dem 16-Dehydro-23,24-ethinyl- (Zhou et al., Blood (1989), 74, Seiten 82 bis 93) und dem 19-Nor-10-dihydroderivat (Perlman et al., Tetrahedron Lett. (1990), Seiten 1823 bis 1824) angestellt.
Aus diesen Offenbarungen scheint es nicht möglich zu sein zu schlußfolgern, welche der Verbindungen eine zellmodulierende Wirkung (oder den Grad einer derartigen Wirkung) zeigt oder zu bestimmen, welche Faktoren zu der Trennung der Wirkungen hinsichtlich Zellmodulation und Calciummetabolismus führen. Obwohl die Mehrheit der Ergebnisse suggeriert, daß die Anwesenheit einer Hydroxylgruppe zum Ende der Seitenkette der Cholestanform oder dem Homologen davon für Verbindungen erforderlich ist, damit sie deutliche zellmodulierende Wirkung zeigen, weisen die Erkenntnisse von Ostrem et al. (vorstehend zitiert) aus, daß Analoga mit einer nur kurzen, unsubstituierten Seitenkette in 17-Stellung (beispielsweise Isopropyl oder sec-Butyl, wie in Homo- oder Bis-homo-pregnanen) recht wesentliche Differentiation induzierende Wirkung zeigen und stärker wirken, als entsprechende Verbindungen mit kurzer Seitenkette, die eine Seitenkette mit Hydroxylgruppe tragen. Obwohl eine Vielzahl dieser Verbindungen zellmodulierende Wirkung in ähnlichem Ausmaß wie 1α,25-Dihydroxy-Vitamin D&sub3; zu zeigen scheint, scheinen sie aber auch noch nennenswerte Wirkungen auf den Calciummetabolismus auszuüben, wobei eine derartige Wirkung um höchstens zwei Größenordnungen, bezogen auf jene von 1α,25-Dihydroxy-Vitamin D&sub3;, abgeschwächt ist. Dies kann daher Anlaß zu kumulativen Toxizitätsproblemen geben, wenn derartige Verbindungen bei einer Langzeittherapie verwendet werden, insbesondere wenn systemische Anwendung erforderlich ist, beispielsweise bei der Behandlung entzündlicher und Autoimmunerkrankungen, Neoplasien und Hyperplasien oder bei der Oraltherapie zur Behandlung von Psoriasis.
Die vorliegende Erfindung beruht auf dem überraschenden Auffinden einer Vielzahl von 1α-Hydroxy-Vitamin D-Derivaten und 20-epi-Analoga davon, bei denen die Seitenkette in 17-Stellung in einer gegebenenfalls N-substituierten oder N,N-disubstituierten Carbamoylgruppe endet, wobei die Derivate, obwohl sie minimale Wirkung auf den Calciummetabolismus zeigen, eine starke zellmodulierende Wirkung aufweisen, beispielsweise bewiesen durch Hervorrufen von Zelldifferentiation und -reifung, Inhibieren von Proliferation und/oder durch Aktivieren von Monozyten (beispielsweise abgeschätzt durch das Verfahren von Styrt et al., Blood (1986), 67, Seiten 334 bis 342). Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen folglich bedeutende Wirkungen auf die Calcium- und Phosphorserumspiegel bei Ratten, auch wenn sie in Mengen der 100-fachen Dosis einer üblichen Dosierung für 1α,25-Dihydroxy- Vitamin D&sub3; verabreicht wurden. Die Verbindungen zeigen folglich ein vorteilhaftes therapeutisches Verhältnis von zellmodulierender zu calcämischer Wirkung.
Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemäßen Verbindungen besteht darin, daß sie eine sehr geringe Affinität für den intestinalen 1α,25-Dihydroxycholecalciferolrezeptor aufweisen.
Die Erfindung schließt Verbindungen der Formeln (I) und (II) ein.
(worin Y eine bis zu 4 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylen- oder Alkenylengruppe wiedergibt; R¹ und R², die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkyl- oder Cycloalkylgruppe wiedergeben oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine heterocyclische Gruppe bilden; und R³ und R&sup4;, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine O-Schutzgruppe wiedergeben).
Es ist selbstverständlich, daß Formeln (I) und (II) Verbindungen mit der 20R-Konfiguration der natürlichen Vitamin D-Derivate, Verbindungen mit der 20S-Konfiguration von epi-Vitamin D-Derivaten und Gemische der zwei Isomeren umfassen. Die Formeln schließen auch Wirkstoffe ein, bei denen R³ und R&sup4; Wasserstoffatome und Vorstufen dafür wiedergeben, wobei R³ und R&sup4; O-Schutzgruppen darstellen, obwohl derartige Vorstufen selbst wirksam sind, wenn die O-Schutzgruppe oder -gruppen metabolisch labil sind.
Die Tatsache, daß die Wirkstoffe (I) und (II), die größenordnungsmäßig Vitamin D-ähnliche Seitenketten in 17- Stellung aufweisen, welche keine 24- oder 25-Hydroxylgruppe tragen und welche in vielen Fällen nicht in der Lage sind, an diesen Stellen hydroxyliert zu werden, zellmodulierende Wirkung zeigen, ist im Blick auf die bislang vorherrschenden Kenntnisse auf diesem Gebiet unerwartet, wobei die Notwendigkeit einer derartigen Hydroxylgruppe in starkem Maße hervorsticht. Die Beobachtung brauchbarer, zellmodulierender Wirkung der Wirkstoffe der Formeln (I) und (II) ist mehr noch überraschend hinsichtlich einer Mitteilung, daß Verbindungen mit einer ähnlichen Seitenkette, jedoch ohne 1α-Hydroxylgruppe keine Vitamin D-ähnliche Wirkung aufweisen und tatsächlich als Antagonisten von Vitamin D geeignet sind (siehe GB-A-2 021 115), augenscheinlich durch Inhibierung von lebermikrosomaler Vitamin D-25-Hydroxylase (siehe Archives of Biochemistry and Biophysics (1983), 221(1), Seiten 38 bis 45).
Es wurde auch festgestellt (S rensen et al., Biochemical Pharmacology (1990), 39, Seiten 391 bis 393), daß das vorstehend genannte 1α,24R-Dihydroxy-Vitamin D&sub3;-Analogon MC- 903 in vivo zu der entsprechenden 24-Oxoverbindung oxidiert wird und daß dieser Metabolit beträchtlich verminderte Wirkung hinsichtlich der Wirkung auf die Zellvermehrung und Differentiation zeigt, verglichen mit MC-903. Dies läßt vermuten, daß die Einführung einer 24-Oxogruppe einen Desaktivierungsschritt hinsichtlich der Zellmodulierungswirkung umfaßt, im Gegensatz zu unseren Erkenntnissen, die die 24-Oxo- und homologen Verbindungen der vorliegenden Erfindung betreffen.
Außerdem kann wegen der vorstehend aufgeführten Gründe die bei den erfindungsgemäßen Verbindungen beobachtete Trennung von zellmodulierenden und calcämischen Wirkungen von Vitamin D-Analoga, die zellmodulierende Wirkung aufweisen und den Stand der Technik betreffen, nicht vorausgesagt werden.
Die wirksamen 5,6-trans-(5E)-Isomere der Formel (II) sind, obwohl sie etwa eine Größenordnung weniger wirksam sind, als die wirksamen 5,6-cis-(5Z)-Isomere der Formel (I) hinsichtlich Zellmodulierungswirkung, weniger wirksam bei der Steigerung der Calciumserumspiegel und zeigen somit wiederum eine deutliche und unerwartete Trennung von zellmodulierenden und calcämischen Wirkungen.
Die Gruppe Y in den vorstehend genannten Formeln kann 0, 1 oder 2 Doppelbindungen enthalten und kann beispielsweise die Formel aufweisen
-(RA)m-(RB)n-, worin RA -CH=CH- bedeutet, RB -CH&sub2;- bedeutet, m 0, 1 oder 2 darstellt und n 0 oder eine ganze Zahl bedeutet, so daß 2m + n = 1, 2, 3 oder 4. Y kann vorteilhafterweise eine C&sub2;&submin;&sub4;-Alkylengruppe darstellen.
Wenn R¹ und/oder R² in den Formeln (I) und (II) Niederalkylgruppen wiedergeben, können diese beispielsweise C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppen sein, wie Methyl-, Ethyl-, Propyl- und Butylgruppen. Niedercycloalkylgruppen können beispielsweise 3 bis 8 Kohlenstoffatome enthalten, wie Cyclopropyl-, Cyclopentyl- und Cyclohexylgruppen. Wenn die Gruppe R¹R²N- eine heterocyclische Gruppe wiedergibt, kann diese beispielsweise ein oder mehrere weitere Heteroatome, ausgewählt aus O, N und S, enthalten und kann beispielsweise einen oder mehrere Ringe umfassen, z.B. mit 5 oder 6 Ringgliedern, wie N-gebundene Pyrrolyl-, Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Indolyl-, Indazolyl-, Purinyl-, Pyrrolidinyl-, Imidazolidinyl-, Pyrazolidinyl-, Piperidinyl-, Morpholino-, Thiazolidinyl- oder Thiamorpholinogruppen.
Wenn R³ und R&sup4; O-Schutzgruppen wiedergeben, können diese beispielsweise abspaltbare O-Schutzgruppen darstellen, wie jene, die auf dem Fachgebiet allgemein bekannt sind. Geeignete Gruppen schließen verethernde Gruppen, wie Silylgruppen (beispielsweise Tri-(niederalkyl)-silylgruppen, wie Trimethylsilyl, Triethylsilyl, Triisopropylsilyl oder t-Butyldimethylsilyl; Tri-(aryl)-silylgruppen, wie Triphenylsilyl- und gemischte Alkyl-Arylsilylgruppen); Nieder-(beispielsweise C&sub1;&submin;&sub6;)-alkylgruppen, die gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom unterbrochen sind, wie Methyl, Methoxymethyl oder Methoxyethoxymethyl und cyclische Gruppen, wie Tetrahydropyranyl, ein. Veresternde O-Schutzgruppen schließen Nieder-(beispielsweise C&sub1;&submin;&sub6;)-alkanoyl, wie Acetyl, Propionyl, Isobutyryl oder Pivaloyl; Aroyl (z.B. mit 7 bis 15 Kohlenstoffatomen), wie Benzoyl oder 4-Phenylazobenzoyl; Niederalkansulfonyl, wie (gegebenenfalls halogeniertes) Methansulfonyl und Arensulfonyl, wie p-Toluolsulfonyl, ein. Derartige O- geschützte Derivate sind als Zwischenprodukte bei der Herstellung von wirksamen 1α,3β-Diolen der Formeln (I) und (II) geeignet, wobei R³ und R&sup4; Wasserstoffatome wiedergeben, obwohl, wie vorstehend ausgewiesen, solche Ether und Ester der Formeln (I) und (II) direkt in der Therapie eingesetzt werden können, wenn die O-Schutzgruppen in vivo metabolisch labil sind.
Die zellmodulierende Wirkung der erfindungsgemäßen Wirkstoffe, kombiniert mit deren wesentlichem Mangel an calcämischer Wirkung, machen sie (sowohl einzeln, als auch als Hilfsstoffe) bei der Behandlung von neoplastischer Erkrankung, insbesondere myelogener Leukämie, interessant. Sie können ebenfalls entweder allein oder als Hilfsstoffe bei der Chemotherapie von Infektionen und bei allen weiteren therapeutischen Modalitäten, bei denen einkernige Phagozyten einbezogen sind, beispielsweise bei der Behandlung von Knochenerkrankung (z.B. Osteoporose), Autoimmunerkrankung, Wirtstransplantatreaktionen, Transplantatabstoßung und entzündlichen Erkrankungen, Neoplasien und Hyperplasien, wie Psoriasis, eingesetzt werden. Akne, Alopecie, Hautalterung (einschließlich Lichtalterung), Bluthochdruck, rheumatische Arthritis und Asthma, sind weitere Zustände, die mit den erfindungsgemäßen Stoffen behandelt werden können, wobei die Erfindung die Verwendung dieser Verbindungen bei der Therapie oder Prophylaxe derartiger Zustände und der Herstellung von Arzneimitteln für eine derartige Behandlung und Prophylaxe umfaßt.
Wir nehmen an, daß die wirksamen 20R-Isomere der Formeln (I) und (II) zur Behandlung von Infektionen bevorzugt sein können, beispielsweise in einer Kombinationstherapie; wohingegen die wirksamen 20S epi-Isomeren für Anwendungen, die einen immunosuppressiven Effekt einbeziehen, bevorzugt sind, beispielsweise bei der Behandlung von autoimmunen oder entzündlichen Erkrankungen, rheumatischer Arthritis oder Asthma, usw.. Diese Ansicht wird beispielsweise durch die Arbeit von Binderup et al., die 20-epi-Vitamin D&sub3;-Analoga betrifft, mitgeteilt in Biochemical Pharmacology (1991), 42(8), Seiten 1569 bis 1575, gestützt.
Erfindungsgemäße Wirkstoffe können zur Verabreichung auf beliebigem, zweckmäßigem Weg formuliert werden, beispielsweise oral (einschließlich sublingual), parenteral, rektal oder durch Inhalation; wobei so formulierte Arzneimittel ein erfindungsgemäßes Merkmal umfassen.
Oral verabreichbare Mittel können gegebenenfalls einen oder mehrere physiologisch verträgliche Träger und/oder Exzipienten enthalten und können fest oder flüssig sein. Die Mittel können beliebige, zweckmäßige Form annehmen, einschließlich beispielsweise Tabletten, Filmtabletten, Kapseln, Pastillen, wässerige oder Ölsuspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupe, Elixiere und Trockenprodukte, geeignet zur Wiederherstellung mit Wasser oder mit einem anderen geeigneten flüssigen Vehiculum vor der Verwendung. Die Mittel können vorteilhafterweise in Einheitsdosierungsform hergestellt werden. Erfindungsgemäße Tabletten und Kapseln können gegebenenfalls übliche Bestandteile enthalten, wie Bindemittel, z.B. Sirup, Akazia, Gelatine, Sorbit, Tragacanth oder Polyvinylpyrrolidon, Füllstoffe, z.B. Lactose, Zucker, Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbit oder Glycin, Gleitmittel, z.B. Magnesiumstearat, Talkum, Polyethylenglycol oder Siliciumdioxid, Sprengmittel, z.B. Kartoffelstärke oder verträgliche Netzmittel, wie Natriumlaurylsulfat. Tabletten können gemäß üblichen Verfahren beschichtet werden.
Flüssige Mittel enthalten übliche Zusätze, wie Suspendierungsmittel, z.B. Sorbitsirup, Methylcellulose, Glucose/Zuckersirup, Gelatine, Hydroxymethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Aluminiumstearatgel oder hydrierte eßbare Fette, Emulgatoren, z.B. Lecithin, Sorbitanmonooleat oder Akazia, nichtwässerige Vehicula, die eßbare Öle einschließen, z.B. Pflanzenöle, wie Erdnußöl, Mandelöl, fraktioniertes Kokosnußöl, Fischleberöle, ölige Ester, wie Polysorbat 80, Propylenglycol oder Ethylalkohol und Konservierungsstoffe, z.B. Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoate oder Sorbinsäure. Flüssige Mittel können zweckmäßigerweise z.B. in Gelatine eingekapselt sein, unter Bereitstellung eines Produktes in Einheitsdosierungsform.
Mittel zur parenteralen Verabreichung können unter Verwendung eines injizierbaren, flüssigen Trägers formuliert werden, wie sterilem, pyrogenfreiem Wasser, sterilem, peroxidfreiem Ethyloleat, dehydrierten Alkohol oder Propylenglycol oder einem dehydrierten Alkohol/Propylenglycolgemisch und können intravenös, intraperitoneal oder intramuskulär injiziert werden.
Zusammensetzungen zur rektalen Verabreichung können unter Verwendung einer üblichen Suppositoriengrundlage, wie Kakaobutter oder einem anderen Glycerid, formuliert werden.
Mittel zur Verabreichung durch Inhalation sind zweckmäßigerweise zur Selbstausstoßabgabe formuliert, beispielsweise in abgemessener Dosierungsform, z.B. als Suspension in einem Treibmittel, wie einem halogenierten Kohlenwasserstoff, abgefüllt in einem Aerosolbehälter, der mit einem Dosierungsausgabeventil ausgestattet ist.
Es kann vorteilhaft sein, ein Antioxidans, beispielsweise Ascorbinsäure, butyliertes Hydroxyanisol oder Hydrochinon, in die erfindungsgemäßen Mittel einzumischen, um deren Lebensdauer zu erhöhen.
Wenn eines der vorstehend genannten Mittel in Einheitsdosierform hergestellt wird, kann dieses beispielsweise 0,05 bis 250 µg, z.B. 0,1 bis 50 µg eines erfindungsgemäßen Wirkstoffs pro Einheitsdosierungsform enthalten. Die Mittel können gegebenenfalls einen oder mehrere weitere Wirkstoffe eingemischt aufweisen.
Eine geeignete tägliche Dosierung eines erfindungsgemäßen Wirkstoffes kann beispielsweise im Bereich von 0,1 bis 500 µg, z.B. 0,2 bis 100 µg pro Tag, in Abhängigkeit von Faktoren, wie der Schwere des zu behandelnden Zustands und dem Alter, Gewicht und dem Zustand des Patienten, liegen.
Erfindungsgemäße Verbindungen können durch nachstehende Verfahren hergestellt werden:
A) Verbindungen der Formel (I) können durch Isomerisierung der entsprechenden 5,6-trans-Verbindung von Formel (II), gefolgt, falls erforderlich und/oder erwünscht, von Entfernen von O-Schutzgruppen hergestellt werden. Isomerisierung kann beispielsweise durch Behandlung mit Jod, mit einem Disulfid oder einem Diselenid oder durch Bestrahlung mit ultraviolettem Licht, vorzugsweise in Gegenwart eines Tripletsensibilisators, ausgeführt werden. 1α-Hydroxyverbindungen der Formel (II) können selbst durch Oxidation einer entsprechenden 1-unsubstituierten 5,6-trans-Verbindung unter Verwendung eines Selenitesters oder Selendioxid oder seleniger Säure in Gegenwart eines Alkohols, beispielsweise wie beschrieben in GB-A-2 038 834, deren Inhalt hier durch diesen Hinweis in die Beschreibung aufgenommen ist, hergestellt werden. Die 1-unsubstituierte 5,6-trans-Verbindung kann, falls erwünscht, durch in situ-Isomerisierung des entsprechenden 5,6-cis-Vitaminderivats unter den Oxidationsbedingungen hergestellt werden.
B) Verbindungen der Formeln (I) oder (II) können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (III) hergestellt werden
(worin R³ und R&sup4; wie vorstehend definiert sind und X eine Oxo- oder Phosphoranylidengruppe, eine metallierte Silan- oder Sulfongruppe, eine Gruppe -(CH&sub2;)aL, worin a 0, 1 oder 2 ist und L eine Abgangsgruppe wiedergibt, z.B. eine Sulfonatestergruppe, wie Niederalkylsulfonyloxy, Niederfluoralkylsulfonyloxy oder Arylsulfonyloxy oder bevorzugter ein Halogenatom, wie Chlor, Brom oder Jod, bedeutet, oder eine Gruppe der Formel -(CH&sub2;)bR&sup5; wiedergibt, worin b 0, 1, 2 oder 3 ist und R&sup5; eine Cyanogruppe oder eine veresterte Carboxyl- oder Thiocarboxylgruppe darstellt, wie eine Alkoxycarbonyl-, Aralkoxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl-, Alkylthiocarbonyl-, Aralkylthiocarbonyl- oder Arylthiocarbonylgruppe) oder eine entsprechende 5,6-trans-Verbindung mit einer oder mehreren Reagenzien, die zur Erzeugung der gewünschten Seitenkettenamidgruppe dienen, gefolgt, falls erforderlich und/oder erwünscht, von Entfernung von O-Schutzgruppen. Es ist selbstverständlich, daß eine in dieser Weise erhaltene Verbindung der Formel (II) gegebenenfalls zu einer Verbindung der Formel (I) durch Isomerisierung, wie beschrieben in Verfahren (A), umgewandelt werden kann.
Reaktionen gemäß dem Verfahren (B), die zur Herstellung von Verbindungen nach Formel (I) oder (II) verwendet werden können, bei denen Y eine Alkylengruppe wiedergibt, schließen ein: --
B1) Reaktion einer Verbindung (III), wobei X eine Gruppe (CH&sub2;)aL, wie vorstehend definiert wiedergibt oder ein 5,6-trans-Isomer davon, mit einer metallierten oder dimetallierten Salz- oder Amidverbindung der Formel (IV)
CH&sub3;.CO.NR¹R² (IV)
(worin R¹ und R² wie vorstehend definiert sind), beispielsweise ein Alkalimetallsalz, wie Lithiumsalz, hergestellt durch Umsetzung mit einer Base, wie Lithiumdiisopropylamid.
B2) Umsetzung einer Verbindung (III), bei der X eine vorstehend definierte Gruppe -(CH&sub2;)bR&sup5; wiedergibt oder ein entsprechendes 5,6-trans-Isomer, unter Umwandlung des Esters, Thioesters oder der Cyanogruppe R&sup5; zu der erwünschten Amidgruppe, z.B. durch direkte Aminolyse eines Esters oder Thioesters oder indirekt über die entsprechende freie Säure, die durch Hydrolyse des Esters, Thioesters oder Nitrils erhalten wird oder über ein daraus erhaltenes Säurehalogenid. Es ist selbstverständlich, daß Nitrile der Formel (III) teilweise direkt zu den Verbindungen (I) hydrolysiert werden können, bei denen R¹ und R² beide Wasserstoffatome darstellen.
B3) Umsetzung einer Verbindung (III), bei der X eine Gruppe -(CH&sub2;)aL, wie vorstehend definiert, wiedergibt oder ein 5,6-trans-Isomer davon mit einem Reagenz, das zur Einführung eines Einkohlenstofffragments dient (beispielsweise ein Metallcyanid oder ein metalliertes Trithian) und Umwandlung der so eingeführten Gruppe zu der gewünschten -CONR¹R²- Gruppe, z.B. wie für das Verfahren (B2) beschrieben.
Die Reaktionen gemäß Verfahren (B), die zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) oder (II) verwendet werden kann, bei der Y eine Alkenylengruppe wiedergibt, schließen ein:--
B4) Umsetzung einer Verbindung (III), bei der X eine Oxogruppe wiedergibt oder ein 5,6-trans-Isomer davon, gemäß einer Reaktion vom Wittig-Typ, z.B. mit einem Phosphoran der Formel
(RC)&sub3;P=CH-(Y¹)p-RD (V)
(worin Y¹ eine Alkylen- oder Alkenylengruppe mit bis zu 2 Kohlenstoffatomen bedeutet; p 0 oder 1 ist; RC eine Kohlenwasserstoffgruppe darstellt, z.B. eine Alkyl- oder Aralkylgruppe oder eine Arylgruppe, wie Phenyl und RD eine Aminocarbonylgruppe -CONR¹R², wie vorstehend definiert bedeutet oder eine dazu umwandelbare Vorstufengruppe, wie Ester, Thioester oder eine Cyanogruppe), gefolgt gegebenenfalls von Umwandlung unter Herstellen der Gruppe -CONR¹R². Alternativ kann das Phosphoran (V) durch ein metalliertes Silan (RC)&sub3;Si- CHM-(Y¹)p-RD oder durch ein metalliertes Sulfon RCSO&sub2;-CHM- (Y¹)p-RD (worin RC, RD, Y¹ und p die vorstehenden Bedeutungen aufweisen und M ein Metallatom bedeutet, beispielsweise ein Alkalimetall, wie Lithium oder Natrium) ersetzt werden, wobei die letztere Reaktion von der Reduktion des Zwischenprodukt- Hydroxysulfons unter Bildung der entsprechenden Doppelbindung, beispielsweise unter Verwendung von Natriumamalgam gefolgt wird. Umgekehrt kann diese Reaktion unter Verwendung einer Verbindung der Formel (III) bewirkt werden, bei der X eine Phosphoranylidengruppe =P(RC)&sub3; oder ein entsprechendes metalliertes Derivat der Formel (III) bedeutet, bei dem X -Si(RC)&sub3; oder -SO&sub2;RC bedeutet (wobei RC die vorstehend genannte Bedeutung aufweist) mit einem Aldehyd der Formel HCO-(Y¹)p-RD (wobei p, RD und Y¹ die vorstehend ausgewiesenene Bedeutungen aufweisen).
Verbindungen der Formel (III) mit der normalen 20- Stellungkonfiguration der natürlichen Vitamin D-Derivate, das heißt Verbindungen der Formel (IIIa)
und/oder 5,6-trans-Isomere davon können aus 1α-Hydroxy-Vitamin D&sub2; oder einem O-geschützten Derivat davon durch oxidative Spaltung der 22,23-Doppelbindung hergestellt werden, wobei die Vitamin D&sub2;-Verbindung vorzugsweise durch Bildung eines Diels-Alder-Dienophiladduktes, beispielsweise mit Schwefeldioxid oder einer Diacylazoverbindung, wie beschrieben in GB-A-2 114 570 (deren Inhalt durch diesen Hinweis in die Beschreibung aufgenommen wird) stabilisiert wird. In dieser Weise kann eine 20S-Verbindung (IIIa), bei der X eine Oxogruppe wiedergibt, erhalten werden.
Derartige Verbindungen (IIIa) oder bevorzugter deren dienophile Addukte können z.B. durch Behandlung mit einer milden Base, z.B. einer anorganischen Base, wie Natriumbicarbonat oder einer tertiären organischen Base, wie DABCO (das heißt 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan) oder DBU (das heißt 1,8- Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en) unter Bereitstellung eines Gemisches von 20R- und 20S-Isomeren isomerisiert werden, aus dem das reine 20R-epi-Isomer, das heißt eine Verbindung der Formel (IIIb)
(worin X eine Oxogruppe wiedergibt) oder ein dienophiles Addukt davon, chromatographisch (wie von Calverley in Tetrahedron (1987), 43, Seiten 4609 bis 4619 beschrieben) isoliert werden kann. Alternativ kann die Abtrennung eines gewünschten epi-Isomers bis zu einer letzten Synthesestufe verschoben werden, bis zu und einschließlich der letzten Stufe.
Die Oxogruppe X in dem so erhaltenen Verbindungen (IIIa) und (IIIb) oder Gemischen davon kann durch Reduktion zu einer Hydroxylgruppe und folglich zu Verbindungen, worin X eine Gruppe -(CH&sub2;)aL bedeutet, worin a = 0 und L ein Halogenatom ist, umgewandelt werden, beispielsweise durch Umwandlung zu einem Sulfonatester (z.B. Tosylat) und nucleophilen Ersatz der Tosylatgruppe durch Umsetzung mit einem Halogenidsalz (beispielsweise einem Alkalimetallbromid). Die letzten Verbindungen (III) und die 5,6-trans-Isomere davon können beispielsweise mit einem Metallcyanid, wie für Verfahren (B3) unter Herstellung einer Verbindung (III) oder eines 5,6- trans-Isomers davon, worin X eine Gruppe -(CH&sub2;)bR&sup5; bedeutet, in der b = 0 ist, umgesetzt werden, wobei die Cyanogruppe R&sup5; gegebenenfalls anschließend durch Hydrolyse und Veresterung modifiziert werden kann.
Verbindungen (III) und entsprechende 5,6-trans-Isomere, bei denen X eine Gruppe -(CH&sub2;)bR&sup5; bedeutet, worin b 1 oder 2 darstellt und R&sup5; wie vorstehend definiert ist, können durch Umsetzung einer Verbindung (III) oder eines 5,6-trans- Isomers davon, worin X eine Gruppe -(CH&sub2;)aL wiedergibt, worin a 0 oder 1 bedeutet und L wie vorstehend definiert ist, mit einem metallierten Derivat oder einem Ester oder Thioester einer Essigsäure mit einem Derivat, das ein weiteres carbanionisches Äquivalent von Essigsäure enthält (beispielsweise ein metalliertes Derivat von Acetonitril) oder mit einem metallierten Malonsäureester hergestellt werden. Im letzten Fall wird das Reaktionsprodukt teilweise unter Herstellung eines Monoesters hydrolysiert, der durch Erhitzen zu einer Verbindung (III), worin X eine Gruppe -(CH&sub2;)bR&sup5; bedeutet, in der R&sup5; eine Estergruppe ist, decarboxyliert werden kann.
Verbindungen (III) und entsprechende 5,6-trans-Isomere, bei denen X eine Gruppe -(CH&sub2;)aL wiedergibt, worin a 1 oder 2 ist und L wie vorstehend definiert ist, können aus Verbindungen (III) oder 5,6-trans-Isomeren davon, worin X eine Gruppe -(CH&sub2;)bR&sup5; wiedergibt, hergestellt werden, wobei b 0 oder 1 ist und R&sup5; eine Estergruppe ist, durch Reduktion des Esters zu einem Alkohol, z.B. unter Verwendung von Lithiumaluminiumhydrid und Umwandlung der Hydroxylgruppe in eine Abgangsgruppe, beispielsweise wie vorstehend beschrieben.
1-unsubstituierte Analoga der Verbindungen der Formel (III) und/oder 5,6-trans-Isomere davon können ebenfalls in ähnlicher Weise aus Vitamin D&sub2; hergestellt werden und dann umgesetzt werden, so daß die erwünschte Seitenkettenamidgruppe erzeugt wird, und 1α-Hydroxylierung, z.B. wie in vorstehend genannter GB-A-2 038 834 beschrieben, an einer geeigneten Synthesestufe unterzogen werden.
Im allgemeinen kann entweder 5,6-cis- oder 5,6-trans- Geometrie an beliebiger Stufe vorliegen, obwohl es bevorzugt sein kann, 5,6-trans-Isomere bei der vorstehend genannten 1α- Hydroxylierung und den oxidativen 22,23-Doppelbindung-Aufspaltungsreaktionen anzuwenden. Umwandlung der 5,6-trans-Geometrie zu 5,6-cis wird somit meist vorteilhaft nach Einführung der 1α-Hydroxylgruppe bewirkt.
O-Schutzgruppen, die in 1α- und/oder 3β-Stellungen vorliegen, können beispielsweise durch übliche Verfahren, die in der Literatur ausführlich dokumentiert sind, entfernt werden. Derartige veresternde Acylgruppen können durch basische Hydrolyse, beispielsweise unter Verwendung von Alkalimetallalkoxid in Alkanol entfernt werden. Verethernde Gruppen, wie Silylgruppen, können durch saure Hydrolyse oder Behandlung mit Tetraalkylammoniumfluoriden entfernt werden. Die Verwendung derartiger säurelabiler, jedoch basestabiler Schutzgruppen kann von Vorteil sein, wenn Verbindungen der Formel (III) und entsprechende 5,6-trans-Isomere und/oder 1-unsubstituierte Verbindungen, im Hinblick auf die stark basischen Bedingungen, die normalerweise bei den Homologieschritten zum Aufbau der gewünschten Seitenkette verwendet werden, umgesetzt werden.
Die nachstehenden, nicht einschränkenden Beispiele, dienen der Erläuterung der Erfindung. Alle Temperaturen sind in ºC.

Beispiel 1

a) 1α,3β-Di(triisopropylsilyloxy)-9,10-seco-25-azacholesta-5(E),7,10(19)-trien-24-on [Formel (II) - 20R-Isomer, R¹=R²=CH&sub3;, R³=R&sup4;=(i-Pr)&sub3;Si, Y = -CH&sub2;CH&sub2;-]

1α,3β-Di(triisopropylsilyloxy)-9,10-seco-20-p-toluolsulfonyloxymethylpregna-5(E),7,10(19)-trien [5,6-trans-Isomer von Formel (IIIa) - R³=R&sup4;=(i-Pr)&sub3;Si, X=Tosyloxy- NMR δ 7,5 (2H, d,J=8, Aryl), 7,03 (2H, d, J=8, Aryl), 6,16 & 5,6 (AB, J=11, 6H, 7H), 4,8 (2H, s, 19H), 4,46 (1H, t, J=11, 1H), 4,33 bis 3,5 (3H, m, 3H, 22H), 2,36 (3H, s, Aryl CH&sub3;), 0,5 (3H, s, 18H)] (710 mg) wurde in Acetonitril (8 ml), enthaltend überschüssiges Lithiumbromid (620 mg) unter Rückfluß erhitzt. Nach 45 Minuten wurde das Gemisch abgekühlt, mit Wasser verdünnt und mit Ether extrahiert. Der Etherextrakt wurde durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt unter Bereitstellung von 490 mg der entsprechenden 20-Brommethylverbindung [NMR δ 6,25 & 5,66 (ABq, J=11, 6, 7H), 4,83 (2H, s, 19H), 4,66 bis 4,0 (2H, m, 1, 3H), 3,31 (2H, bs, 22H), 0,55 (3H, s, 18H). UV λmax 270(21300), λmin 229 (4922)]. Eine Lösung dieser Verbindung (245 mg) in Hexamethylphosphoramid (0,7 ml) wurde bei -78ºC zu einer Lösung des Lithiumsalzes von N,N-Dimethylacetamid [hergestellt aus N,N-Dimethylacetamid (0,158 ml) und Lithiumdiisopropylamid (1,54 mMol) in Tetrahydrofuran (4,6 ml) hergestellt] zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde sich auf Raumtemperatur erwärmen lassen (30 Minuten), für weitere 2 h gerührt, anschließend mit gesättigter, wässeriger Ammoniumchloridlösung gewaschen, gefolgt von Wasser und das Produkt wurde mit Ether extrahiert. Reinigung durch Chromatographie lieferte die Titelverbindung (208 mg). NMR δ 6,4 & 5,76 (ABq, J=11, 6, 7H), 4,93 (2H, s, 19H), 4,76 bis 4,01 (2H, m, 1, 3H), 3,31 & 2,9 (jedes 3H, s, N-CH&sub3;), 0,55 (3H, s, 18H). IR λmax(CDCl&sub3;) 1625 cm&supmin;¹ (Amid). UV λmax 270(23333), λmin 230 (7337).

b) 1α,3β-Dihydroxy-9,10-seco-25-azacholesta-5(Z),7, 10(19)-trien-24-on [Formel (I) - 20R-Isomer, R¹=R²=CH&sub3;, R³ =-R&sup4;=H, Y = -CH&sub2;CH&sub2;-]

Das vorstehende Produkt von (a) wurde für 45 Minuten in Phenazin (12 mg) enthaltendem Benzol (6 ml) bestrahlt. Anschließend wurde das Lösungsmittel entfernt und die rohe 5Z- Verbindung bei Raumtemperatur für 2 Stunden mit wässerigem Tetrabutylammoniumfluorid (0,3 ml, 1M) in Tetrahydrofuran (1 ml) behandelt. Verdünnung mit Wasser, Extraktion des Produkts in Ether und Reinigung durch präparative DC ergab die Titelverbindung (21 mg). NMR δ 6,36 & 5,98 (ABq, J=11, 6, 7H), 5,26 & 4,95 (jedes 1H, s, 19H), 4,63 bis 3,9 (2H, m, 1, 3H), 3,0 & 2,93 (jedes 3H, s, N-CH&sub3;), 0,56 (3H, s, 18H). IR νmax(CDCl&sub3;) 3610 & 3410 (OH), 1630 cm&supmin;¹ (Amid). UV λmax 265 (18300), λmin 228 (10166).

Beispiel 2

a) 3β-Hydroxy-20-(2-ethoxycarbonylethyl)-9,10-secopregna-5(E),7,10(19)-trien [1-unsubstituiertes Analogon des 5,6-trans-Isomers der Formel (IIIa) - R&sup4;=H, X= CH&sub2;CO.O.C&sub2;H&sub5;]

Das Schwefeldioxidaddukt von 3β-Acetoxy-20-hydroxymethyl-9,10-secopregna-5(E),7,10(19)-trien (4,54 g) wurde in Dichlormethan (40 ml), enthaltend 1,8-Bis(dimethylamino)naphthalin (3,34 g), gelöst und bei -30ºC mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid (3,812 g) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde kurz gerührt, sich auf Raumtemperatur erwärmen lassen, auf -30ºC abgekühlt, anschließend mit einer Lösung von Natriummalonsäurediethylester [hergestellt aus Malonsäurediethylester (8,32 g) und Natriumhydrid (1,248 g)] in Tetrahydrofuran (40 ml) behandelt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmen lassen und für 15 Minuten gerührt. Zugabe von gesättigter wässeriger Ammoniumchloridlösung, anschließend Wasser, Extraktion des Produktes in Ether und Reinigung durch Chromatographie lieferte das Schwefeldioxidaddukt von 3β-Acetoxy-20(2,2-diethoxycarbonylethyl)-9,10-secopregna-5(E),7,10(19)-trien als ein Gemisch der 6R- und 6S- Verbindungen (4,675 g) [NMR δ 5,1 bis 4,26 (3H, m, 3, 6, 7H), 4,0 (4H, q, J=7, O-C &sub2;Me), 3,46 (2H, bs, 19H), 1,93 & 1,90 (gesamt 3H, jedes s, Acetyl H), 0,63 & 0,56 (gesamt von 3H, s, 18H)].
Eine Lösung dieses Produkts (4,475 g) in Ethanol (15 ml) wurde mit ethanolischem Kaliumhydroxid (20 ml, 1M) und Wasser (0,380 ml) behandelt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 1,5 h gerührt, anschließend mit Wasser verdünnt und angesäuert und das Produkt wurde in Ether extrahiert. Der so erhaltene Rohmonoester wurde decarboxyliert (und Schwefeldioxid entfernt zur Erneuerung des 5,7,10(19)-trien-Systems) durch Erhitzen bei 125º in Natriumbicarbonat (5 g) enthaltendem Dimethylsulfoxid (15 ml), für 20 Minuten. Das Gemisch wurde abgekühlt, anschließend mit Wasser verdünnt und das Produkt wurde in Ether extrahiert und durch Chromatographie gereinigt unter Bereitstellung der Titelverbindung (2,22 g). NMR δ 6,16 & 5,56 (ABq, J=11, 6, 7H), 4,53 & 4,43 (jedes 1H, s, 19H), 3,91 (2H, q, J=7, O-C &sub2;Me), 0,56 (3H, s, 18H). UV λmax 272 (23600), λmin 231 (5645).

b) 1α,3β-Di(triisopropylsilyloxy)-20-(2-ethoxycarbonylethyl)-9,10-secopregna-5(E),7,10(19)-trien-[5,6-trans-Isomer der Formel (IIIa) - R³=R&sup4;=(i-Pr)&sub3;Si, X=CH&sub2;CO.O.C&sub2;H&sub5;]

Das vorstehende Produkt von (a) (2,568 g) wurde mit Triisopropylsilylchlorid (1,214 g) und Imidazol (1,42 g) in Dichlormethan (5 ml) umgesetzt, um die 3β-Hydroxylgruppe zu einer Triisopropylsilyloxygruppe umzuwandeln. Dieses Produkt in 1,2-Dichlorethan (32 ml) wurde durch Behandlung mit Selendioxid (0,51 g) in Acetonitril (32 ml) und N-Methylmorpholin- N-Oxid (2,47 g) in Dichlormethan (32 ml) gemäß dem Verfahren von GB-A-2 038 834 hydroxyliert, unter Bereitstellung (nach Reinigung durch Chromatographie) der 1α-Hydroxyverbindung (1,37 g) [NMR δ 6,3 & 5,7 (ABq, J=11, 6, 7H), 4,9 & 4,8 (jedes 1H, s, 19H), 4,63 bis 3,7 (2H, m, 1, 3H)), 4,0 (2H, q, J=7, O-C &sub2;Me), 0,56 (3H, s, 18H). UV λmax 270 (23200), λmin 229 (5068)]. Dieses Produkt wurde wie vorstehend beschrieben silyliert, unter Bereitstellung der Titelverbindung (1,575 g). NMR δ 6,26 & 5,68 (ABq, J=11, 6, 7H), 4,86 (2H, s, 19H), 4,73 bis 3,73 (2H, m, 1,3H), 4,0 (2H, q, J=7, O-C &sub2;Me), 0,53 (3H, s, 18H). UV λmax 270 (23600), λmin 228 (5053).

c) 1α,3β-Di(triisopropylsilyloxy)-25,26,27-trinor- 9,10-secocholesta-5(E),7,10(19)-trien-24-ol [5,6-trans-Isomer der Formel (IIIa) - R³=R&sup4;=(i-Pr)&sub3;Si, X=CH&sub2;CH&sub2;OH]

Eine Lösung des vorstehenden Produkts von (b) (350 mg) in Ether (1 ml) wurde zu einer gerührten Lösung von Lithiumaluminiumhydrid (100 mg) in Ether (5 ml) bei 0º gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 0,5 Stunden gerührt, auf 0º gekühlt, mit wässerigem Natriumsulfat behandelt und das Produkt in Ether extrahiert. Der Ether wurde mit Wasser, anschließend Salzlösung, gewaschen und wurde im Vakuum entfernt, unter Bereitstellung der Titelverbindung. NMR δ (CCl&sub4;): 6,21 & 5,63 (ABQ, 6 und 7H), 4,82 (s, 2H, 19H), 4,66 bis 3,98 (2H, m, 1, 3H), 3,41 (bs, 2H, 24H), 0,55 (s, 3H, 18 Me). UV (Et&sub2;O): λmax 270 (23600), λmin 229 (5714).

d) 1α,3β-Di(triisopropylsilyloxy)-25,26,27-trinor- 9,10-secocholesta-5(E),7,10(19)-trien-24-bromid [5,6-trans- Isomer der Formel (IIIa) - R³=R&sup4;=(i-Pr)&sub3;Si, X=CH&sub2;CH&sub2;Br]

Eine Lösung des vorstehenden Alkohols von (c) (330 mg) in Dichlormethan (4 ml), enthaltend 1,8-Bis(dimethylamino)naphthalin (309 mg), wurde für 3 Minuten bei -40º mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid (0,203 g) behandelt. Das Gemisch wurde anschließend mit einer Lösung von Natriumbromid (1,03 g) und Tetrabutylammoniumbromid (0,01 g) in Wasser (5 ml) behandelt und sich auf Raumtemperatur erwärmen lassen. Nach 30 Minuten wurde das Reaktionsgemisch zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde isoliert, mit verdünnter schwefeliger Säure gewaschen, eingeengt und das Produkt durch Chromatographie gereinigt, unter Bereitstellung von 0,26 g der Titelverbindung. NMR δ (CCl&sub4;): 6,06 & 5,6 (ABQ, 6, 7H), 4,71 (s, 2H, 19H), 4,63 bis 4,0 (m, 2H, 1, 3 H), 3,21 (t, 2H, 24 H), 0,56 (s, 3H, 18 Me). UV (Et&sub2;O): λmax 270 (23600), λmin 229 (6098).

e) 1α,3β-Di(triisopropylsilyloxy)-23,23-bishomo-24- aza-9,10-secocholesta-5(E),7,10(19)-trien-24-on [Formel (II) - 20R-Isomer, R¹=R²=CH&sub3;, R³=R&sup4;=(i-Pr)&sub3;Si, Y=-CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;-]

Das vorstehende Bromid von (d) (0,18 g) in Hexamethylphosphoramid (0,8 ml) wurde mit dem Lithiumsalz von N,N- Dimethylacetamid, wie in Beispiel 1 (a) beschrieben, behandelt, unter Bereitstellung der Titelverbindung (0,103 g). NMR δ (CCl&sub4;): 6,26 & 5,66 (ABQ, 6, 7 H), 4,83 (s, 2H, 19 H), 4,66 bis 4,01 (2H, m, 1, 3 H), 2,93 & 2,91 (2s, jedes 3H, N-Me), 0,52 (3H, s, 18 Me). UV (Et&sub2;O): λmax 270 (23600), λmin 229 (5526).

f) 1α,3β-Dihydroxy-23,23-bishomo-24-aza-9,10-secocholesta-5(Z),7,10(19)-trien-24-on [Formel (I) - 20R-Isomer, R¹=R²=CH&sub3;, R³=R&sup4;=H; Y=-CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;-]

Das vorstehende Amid von (e) (0,072 g) wurde in Gegenwart von Phenazin (0,018 g) bestrahlt und anschließend, wie in Beispiel 1 (b) beschrieben, desilyliert, unter Bereitstellung der Titelverbindung (0,26 g). NMR δ (CDCl&sub3;): 6,33 & 5,93 (ABQ, 6, 7 H); 5,26 & 4,93 (2, 1H, 19 H); 4,66 bis 3,83 (m, 2H, 1, 3 H); 2,96 & 2,9 (2s, jedes 3H, N-Me); 0,53 (s, 3H, 18 Me). UV (EtOH): λmax 264 (18300); λmin 228 (10892).

Beispiel 3

a) 1α,3β-Di(triisopropylsilyloxy)-27-nor-9,10-secocholesta-5(E),7,10(19),22,24-pentaen-26-carbonsäure,26-ethylester [5,6-trans-Isomer der Formel (IIIa) - X= (=CH-CH=CH- CO&sub2;Et), R³=R&sup4;=(i-Pr)&sub3;Si]

Ein Gemisch von 1α,3β-Di(triisopropylsilyloxy)-9,10- secopregna-5(E),7,10(19)-trien-20β-carboxaldehyd [5,6-trans- Isomer der Formel (IIIa), R&sub3;=R&sub4;=(i-Pr)&sub3;Si, X=(=O)] (0,452 g) und das Phosphoran von 4-Triphenylphosphoniumbut-2-ensäureethylester (1,2 g) in Chloroform (3 ml) wurden für 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und das Produkt durch Chromatographie gereinigt, unter Bereitstellung der Titelverbindung (0,26 g). NMR δ (CCl&sub4;): 7,26 bis 6,41 (m, 1H, 25 H); 6,26 bis 5,23 (m, 5H, 6, 7, 22, 23, 24 H); 4,7 (s, 2H, 19 H); 4,56 bis 3,66 (m, 4H, 1, 3 H, Ester CH&sub2;); 0,55 (s, 3H, 18 Me). UV (EtOH): λmax 264 (39695).

b) 1α,3β-Di(triisopropylsilyloxy)-27-nor-9,10-secocholesta-5(Z),7,10(19),22,24-pentaen-26-carbonsäure,26-ethylester [Formel (IIIa), X=(=CH-CH=CH-CO&sub2;Et), R³=R&sup4;=(i-Pr)&sub3;Si]

Der vorstehende Ester von (a) (0,06 g) wurde in Gegenwart von Phenazin (0,015 g), wie in Beispiel 1 (b) beschrieben, bestrahlt, unter Bereitstellung der Titelverbindung (0,053 g). NMR δ (CCl&sub4;): 7,58 - 6,66 (m, 1H, 25 H); 6,41 - 5,33 (m, 5H, 6, 7, 22, 23, 24 H); 5,08 & 4,75 (2s, 1H, ca. 19 H); 4,58 - 3,75 (m, 4H, 1, 3 H, Ester CH&sub2;)); 0,55 (s, 3H, 18 Me). UV (EtOH): λmax 263 (46938).

c) 1α,3β-Dihydroxy-27-nor-9,10-secocholesta-5(Z),7,10 (19),22,24-pentaen-26-carbonsäure,26-dimethylamid [Formel (I) - 20R-Isomer, R¹=R²=CH&sub3;, R³=R&sup4;=H, Y= -CH=CH-CH=CH-]

Der vorstehende Ester von (b) (0,53 g) wurde in einer Lösung von 1M ethanolischem Kaliumhydroxid (2 ml) gelöst. Nach Lagerung bei Raumtemperatur über Nacht wurde das Gemisch mit Wasser verdünnt, das Produkt in Dichlormethan extrahiert, mit 1 %-iger wässeriger Schwefelsäure gewaschen und das Lösungsmittel entfernt. Die rohe Säure (0,046 g) wurde in Dichlormethan (1 ml) gelöst und mit Dicyclohexylcarbodiimid (0,016 g), anschließend Dimethylamin (0,3 ml) behandelt. Nach 30 Minuten Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit Dichlormethan verdünnt und die Feststoffe durch Filtration entfernt, das Filtrat mit Wasser gewaschen, danach mit 1 %-iger wässeriger Schwefelsäure gewaschen und das Lösungsmittel entfernt. Chromatographie ergab den 1,3-Di(triisopropylsilylether) der Titelverbindung (0,019 g). NMR δ (CHCl&sub3;): 7,33 - 6,6 (m, 1H, 25 H); 6,56 - 5,33 (m, 5H, 6, 7, 22, 23, 24 H); 5,06 & 4,73 (2s, 1H ea., 19 H); 4,6 - 3,83 (m, 2H, 1, 3 H); 2,98 (s, 6H, NMe); 0,53 (s, 3H, 18 Me). UV (EtOH): λmax 265 (40671). Entfernung der Silylgruppen, wie in Beispiel 1(b) beschrieben, lieferte die Titelverbindung (0,008 g). UV (EtOH): λmax 266 (36775).

Beispiel 4

a) 1α,3β-Di(triisopropylsilyloxy)-9,10-secocholansäure-5(Z),7,10(19)-trien [5,6-cis-Isomer der Formel (IIIa) - R³ = R&sup4; = (i-Pr)&sub3;Si, X=CH&sub2;CO&sub2;H]

Der Ethylester der Titelverbindung (hergestellt aus der Verbindung von Beispiel 2(b) durch Photoisomerisation wie in Beispiel 3(b)-140 mg) in Tetrahydrofuran (0,5 ml) wurde mit 1N ethanolischem Kaliumhydroxid (3 ml) behandelt. Nach 3 h Lagerung bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch auf pH 2 (Zugabe von 1 %-iger wässeriger Schwefelsäure) gebracht und das Produkt in Ether extrahiert, welches in der Reihenfolge mit Wasser und Salzlösung gewaschen wurde. Entfernung des Ethers ergab die Titelverbindung (123 mg). IR νmax (CCl&sub4;) 3200 - 2400 (OH von Carboxyl), 1720 cm&supmin;¹ (Carbonyl). NMR δ (CCl&sub4;): 12,33 (1H, br COO ); 6,03, 5,8 (2H, dd 6, 7 H); 5,05, 4,75 (jedes 1H, s, 19H); 5,01 - 4,0 (2H, m, 1, 3H); 0,53 (3H, s, 18H). UV (EtOH): λmax 264 (18300).

b) N,N-Pentamethylen-1α,3β-dihydroxy-9,10-secocholanamid-5(Z),7,10(19)-trien [Formel (I) - 20R-Isomer, R¹ + R² =-(CH&sub2;)&sub5;-, R³=R&sup4;=H, Y= -(CH&sub2;)&sub2;-]

Die vorstehende Carbonsäure von (a) (41 mg) wurde in Dichlormethan (0,5 ml) gelöst und mit Dicyclohexylcarbodiimid (1 Äquiv.) und 4-Dimethylaminopyridin (2 mg) und anschließend mit Piperidin (1 Äquiv.) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gelagert. Das sich ergebende 1,3-disilylierte Amid wurde desilyliert (Tetrabutylammoniumfluorid), wie in Beispiel 1(b), unter Bereitstellung der Titelverbindung. IR νmax (CDCl&sub3;) 3600 (-OH), 1630 cm&supmin;¹ (C=O, t-Amid). NMR δ (CDCl&sub3;): 6,26, 5,86 (2H, dd, 6, 7H); 5,2, 4,86 (jedes 1H, s, 19H); 4,66 - 3,76 (2H, m, 1, 3H); 3,4 (4H, m, NC &sub2;); 0,5 (3H, s, 18H), UV (EtOH): λmax 264 (18300).

Beispiel 5

N-Cyclopropyl-1α,3β-dihydroxy-9,10-secocholanamid-5 (Z),7,10(19)-trien [Formel (I) - 20R-Isomer, R¹= H, R²= Cyclopropyl, R³=R&sup4;=H, Y= -(CH&sub2;)&sub2;-]

Die Titelverbindung wurde, wie in Beispiel 4(b) beschrieben, unter Verwendung von Cyclopropylamin anstelle von Piperidin hergestellt. IR νmax (CDCl&sub3;) 3580 (-OH), 3420 (-NH), 1660 cm&supmin;¹ (C=O, Amid). NMR δ (CDCl&sub3;): 6,26, 5,83 (2H, dd, 6, 7H); 5,53 (1H, br s, NH); 5,16, 4,83 (jedes 1H, s, 19H); 4,66 - 3,83 (2H, m, 1, 3H); 0,5 (3H, s, 18H). UV (EtOH): λmax 265 (18404).

Beispiel 6

1α,3β-Dihydroxy-9,10-secocholanamid-5(Z),7,10(19)- trien [Formel (I) - 20R-Isomer, R¹=R²=R³=R&sup4;=H, Y= -(CH&sub2;)&sub2;-]

Die Titelverbindung wurde, wie in Beispiel 4(b) beschrieben, unter Verwendung von Ammoniak anstelle von Piperidin hergestellt. IR νmax (CDCl&sub3;) 3600 (-OH), 3525 & 3410 (NH&sub2;), 1680 cm&supmin;¹ (C=O, Amid). NMR δ (CDCl&sub3;): 6,33, 5,91 (2H, dd, 6, 7H); 5,41 (2H, br s, NH); 5,26, 4,91 (jedes 1H, s, 19H); 4,66 - 3,93 (2H, m, 1, 3H); 0,53 (3H, s, 18H). UV (EtOH): λmax 265 (18300).

Beispiel 7

a) N,N-Pentamethylen-1α,3β-di(triisopropylsilyloxy)- 9,10-seco-20-epi-cholanamid-5(E),7,10(19)-trien [Formel (II) - 20S-Isomer, R¹+R²= -(CH&sub2;)&sub5;-, R³=R&sup4;= (i-Pr)&sub3; Si, Y = -(CH&sub2;)&sub2;-]

Das Schwefeldioxidaddukt von 20S-Formyl-3β-triisopropylsilyloxy-9,10-secopregna-5,7,10(19)-trien (5,17 g, hergestellt aus Vitamin D&sub2;, wie in J. Org. Chem. (1986), 51, Seite 4819 beschrieben), wurde in ein ca. 1:1-Gemisch von 20R- und 20S-Isomeren durch Lagerung bei 0º über Nacht in Benzol (50 ml) und Methanol (50 ml), enthaltend 1,8-Diazabicyclo[5.4.0.]undec-7-en (1 ml), umgewandelt. Ein Anteil des Gemisches (2,55 g) wurde schrittweise mit Natriumborhydrid reduziert, mit Tosylchlorid tosyliert, in Gegenwart von Natriumbicarbonat zur Entfernung des Schwefeldioxids und Wiederherstellung des 5,7,10(19)-Trien-Systems erhitzt, 1α-hydroxyliert unter Verwendung von Selendioxid und Methanol, wie in GB-A-2 038 834 beschrieben und silyliert, wie in Beispiel 2(b) beschrieben, unter Gewinnung eines Gemisches (1,62 g) der 20R-(epi) und 20S-(normal) Isomeren des Tosylats der Formel (III) - R³=R&sup4;=(i-Pr)&sub3;Si-, X=Tosyloxy. Ein Anteil dieses Gemisches (511 mg) wurde in Acetonitril (10 ml) und Dichlormethan (10 ml) gelöst und mit Lithiumbromid (488 mg) und 1,8- Bis(dimethylamino)naphthalin (20 mg) behandelt, für 1,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt und aufgearbeitet unter Bereitstellung der Bromide der Formel (III), R³=R&sup4;=(i-Pr)&sub3;Si-, X= Br, (340 mg).
Eine Lösung von N-Acetylpiperidin (546 mg) in Tetrahydrofuran (2 ml) wurde bei -78º zu einer Lösung von Lithiumdiisopropylamid (hergestellt aus 658 mg Diisopropylamin und 2 ml 1,55M n-Butyllithium) in Tetrahydrofuran (2,5 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmen lassen, anschließend auf -78º gekühlt, mit den vorstehenden Bromiden (III) (340 mg) behandelt und über Nacht bei Raumtemperatur gelagert. Aufarbeitung und teilweise Reinigung durch Chromatographie ergab das R,S-Gemisch der Titelverbindung (215 mg) und nicht umgesetzte Bromide (III).
Ein R,S-Gemisch (300 mg), hergestellt wie vorstehend, wurde durch Chromatographie (20 g Kieselgel, entwickelt mit 5 % Essigsäureethylester in Hexan) gelöst. Das erste Isomer, das erschien, war die 20-epi-Titelverbindung (103 mg), IR νmax (CCl&sub4;) 1645, 1465 cm&supmin;¹ (Amid); UV (Et&sub2;O): λmax 269, 208 nm, λmin 229 nm; NMR δ (CCl&sub4;) 0,57 (3H, s, 18-H); 3 - 3,5 (4H, m, N-CH&sub2;); 4 - 4,6 (2H, m, 1, 3H); 4,73 (2H, bs, 19-H); 5,3 - 6,4 (2H, ABQ, 6, 7-H). Diesem folgte ein Gemisch der epi- und normal-Isomeren (95 mg) und anschließend das normal(20R)-Isomer (86 mg).

b) N,N-Pentamethylen-1α,3β-dihydroxy-9,10-seco-20- epi-cholanamid-5(Z),7,10(19)-trien [Formel (I) - 20S-Isomer, R¹+R²= -(CH&sub2;)&sub5;-, R³=R&sup4;=H, Y= -(CH&sub2;)&sub2;-]

Bestrahlung der ersten vorstehenden Fraktion von (a) in Gegenwart von Phenazin, gefolgt von Desilylierung wie in Beispiel 1(b) ergab die Titelverbindung, IR νmax (CDCl&sub3;): 1620, 1445 cm&supmin;¹; UV (EtOH) λmax 207, 263 nm, λmin 227 nm; NMR δ (CDCl&sub3;): 0,51 (3H, s, 18-H); 3 - 3,6 (4H, m, N-CH&sub2;), 3,8 - 4,7 (2H, m, 1,3-H), 4,7, 5,3 (1H, jedes s, 19-H), 5,6 - 6,5 (2H, ABQ, 6, 7-H). Ähnliche Behandlung der anschließenden Fraktionen ergab (i) ein Gemisch der epi- und normal-Isomeren bzw. (ii) die Verbindung von Beispiel 4(b).

Claims

1. Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) und (II)

(worin Y eine bis zu 4 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylen- oder Alkenylengruppe wiedergibt; R¹ und R², die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkyl- oder Cycloalkylgruppe wiedergeben oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine heterocyclische Gruppe bilden; und R³ und R&sup4;, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine O-Schutzgruppe wiedergeben).

2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin Y eine Gruppe der Formel

- (RA)m-(RB)n-

(worin RA -CH=CH- darstellt, RB -CH&sub2;- darstellt, m 0, 1 oder 2 ist und n 0 oder eine ganze Zahl ist, so daß 2m+n =1, 2, 3 oder 4) wiedergibt.

3. Verbindungen nach Anspruch 1, worin Y eine C&sub2;&submin;&sub4;- Alkylengruppe bedeutet.

4. Verbindungen nach einem der vorangehenden Ansprüche, worin mindestens einer von R¹ und R² nicht Wasserstoff darstellt.

5. Verbindungen nach einem der vorangehenden Ansprüche, worin R¹ und R² ausgewählt sind aus Wasserstoffatomen, Methyl- und Cyclopropylgruppen, oder R¹R²N- eine Piperidinogruppe wiedergibt.

6. Verbindungen nach einem der vorangehenden Ansprüche, worin R³ und R&sup4; verethernde Silylgruppen wiedergeben.

7. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin R³ und R&sup4; ausgewählt sind aus Wasserstoffatomen und metabolisch labilen verethernden oder veresternden Gruppen.

8. Verbindungen:-

1α,3β-Dihydroxy-9,10-seco-25-azacholesta-5(Z),7,10 (19)-trien-24-on;

1α,3β-Dihydroxy-23,23-bishomo-24-aza-9,10-secocholesta-5(Z),7,10(19)-trien-24-on;

1α,3β-Dihydroxy-27-nor-9,10-secocholesta-5(Z),7,10 (19),22,24-pentaen-26-carbonsäure,26-dimethylamid;

N,N-Pentamethylen-1α,3β-dihydroxy-9,10-secocholanamid-5(Z),7,10(19)-trien;

N-Cyclopropyl-1α,3β-dihydroxy-9, 10-secocholanamid- 5(Z),7,10(19)-trien;

1α,3β-Dihydroxy-9,10-secocholanamid-5(Z),7,10(19)- trien;

N,N-Pentamethylen-1α,3β-dihydroxy-9,10-seco-20-epi- cholanamid-5(Z),7,10(19)-trien;

und entsprechende 5(E)-Isomere davon.

9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) wie in Anspruch 1 definiert, umfassend Isomerisieren einer Verbindung der allgemeinen Formel (II), wie in Anspruch 1 definiert und danach, falls erforderlich und/oder erwünscht, Entfernen von O-Schutzgruppen.

10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder (II), wie in Anspruch 1 definiert, umfassend Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel (III)

(worin R³ und R&sup4; wie in Anspruch 1 definiert sind und X eine Oxo- oder Phosphoranylidengruppe, eine metallierte Silan- oder Sulfongruppe, eine Gruppe -(CH&sub2;)aL, worin a 0, 1 oder 2 ist und L eine Abgangsgruppe wiedergibt, oder eine Gruppe -(CH&sub2;)bR&sup5; wiedergibt, worin b 0, 1, 2 oder 3 ist und R&sup5; eine Cyanogruppe oder eine veresterte Carboxyl- oder Thiocarboxylgruppe wiedergibt) oder eines entsprechenden 5(E)- Isomers, mit einem oder mehreren Reagenzien, das zur Erzeugung der gewünschten Seitenkettenamidgruppe dient und anschließend, falls erforderlich oder erwünscht, Entfernen von O-Schutzgruppen.

11. Verbindungen nach Anspruch 7 oder 8 zur Verwendung in der Therapie oder Prophylaxe von neoplastischer Erkrankung, Knochenerkrankung, Infektion, Autoimmunerkrankung, Wirt-Transplantat-Reaktion, Transplantat-Abstoßung, entzündlicher Erkrankung, Neoplasie, Hyperplasie, Akne, Alopezie, Psoriasis, Hautalterung, Bluthochdruck, rheumatischer Arthritis oder Asthma bei einem Menschen oder Tier.

12. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 7 oder 8 bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Therapie oder Prophylaxe von neoplastischer Erkrankung, Knochenerkrankung, Infektion, Autoimmunerkrankung, Wirt-Transplantat-Reaktion, Transplantat-Abstoßung, entzündlicher Erkrankung, Neoplasie, Hyperplasie, Akne, Alopezie, Psoriasis, Hautalterung, Bluthochdruck, rheumatischer Arthritis oder Asthma bei einem Menschen oder Tier.

13. Pharmazeutische Zusammensetzungen, umfassend eine Verbindung nach Anspruch 7 oder Anspruch 8 in Anmischung mit einem oder mehreren physiologisch verträglichen Trägern oder Exzipienten.