DE69316910T2

DE69316910T2 - Neue vitamin d derivate

Info

Publication number: DE69316910T2
Application number: DE69316910T
Authority: DE
Inventors: Martin John Dk-2730 Herlev Calverley; Henrik Dk-2880 Bagsvaerd Pedersen
Original assignee: Leo Pharmaceutical Products Ltd AS
Current assignee: Leo Pharma AS
Priority date: 1992-11-04
Filing date: 1993-11-01
Publication date: 1998-10-01
Anticipated expiration: 2013-11-02
Also published as: EP0667856B1; DK0667856T3; EP0667856A1; RU95113157A; RU2128168C1; GB9223061D0; ATE163007T1; CA2144161A1; FI951968A0; GR3026647T3; FI951968A; DE69316910D1; US5710142A; ES2114619T3; AU671326B2; AU5418194A; FI109687B; JPH08503700A; WO1994010139A1; NZ257533A

Description

Diese Erfindung betrifft eine bisher unbekannte Klasse von Verbindungen, die antiinflammatorische und immunomodulierende Effekte sowie starke Differenzierungs-induzierende und die unerwünschte Proliferation bestimmter Zellen, einschließlich Krebszellen und Hautzellen, inhibierende Aktivität zeigen, diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate, Dosiseinheiten solcher Präparate und deren Verwendung zur Behandlung und Prophylaxe von Hyperparathyroidismus, insbesondere sekundärem Hyperparathyroidismus im Zusammenhang mit Nierenversagen, von verschiedenen Erkrankungszuständen, einschließlich Diabetes mellitus, Hypertonie, Akne, Alopezie, Hautalterung, Störungen des Immunsystems, von entzündlichen Erkrankungen, wie rheumatoider Arthritis und Asthma, von durch abnormale Zelldifferenzierung und/oder Zellproliferation gekennzeichneten Erkrankungen, wie z. B. Psoriasis und Krebs, zur Prävention und/oder Behandlung von Steroid-induzierter Hautatrophie sowie zur Förderung der osteogenese und zur Behandlung von Osteoporose.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind 1α,25-Dihydroxy- 20-epi-Vitamin D&sub3;-Derivate der allgemeinen Formel I
worin "º" bedeutet, daß dieser Kohlenstoff modifiziert sein kann, und die Einheit U, mit der die 24-Methylengruppe am 1α,25-Dihydroxy-20-epi-Vitamin D&sub3; substituiert ist, für (CH&sub2;)n- Y-(CH&sub2;)m steht, worin n für 0, 1 oder 2, m für 1 oder 2 und Y für Sauerstoff oder Schwefel steht; und Derivate davon, die durch Ersetzen der 22-Methylen- oder der 23-Methylengruppe durch Sauerstoff oder durch Ersetzen der 22- und der 23-Methylengruppe durch -CH=CH- gebildet werden; R' für Methyl oder Ethyl steht; und worin ein oder mehrere direkt an C-25 gebundene Kohlenstoffatome gegebenenfalls mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert sein können.
Je nach Art der Verkettung von C-20 und C-25 können die erfindungsgemäßen Verbindungen mehrere isomere Formen (z. B. R- oder S-Konfiguration bei asymmetrischen Kohlenstoffatomen, E oder Z-Konfiguration bei Doppelbindungen) umfassen. Die Erfindung umfaßt all diese Diastereomere in reiner Form oder als Diastereomeren-Gemische. Zusätzlich fallen auch Derivate von 1, worin eine oder mehrere der Hydroxygruppen als Gruppen maskiert sind, die in vivo wieder in Hydroxygruppen umgewandelt werden können, unter den Schutzumfang der Erfindung.
Die Verbindungen der Formel I, worin die Hydroxylgruppe am Kohlenstoff 25 durch Wasserstoff ersetzt ist, sind ein anderer Prodrug-Typ. Diese Verbindungen sind in vitro relativ inaktiv, werden jedoch nach der Verabreichung an den Patienten durch enzymatische Hydroxylierung in die aktiven Verbindungen der Formel I umgewandelt.
Es wurde gezeigt, daß 1a,25-Dihydroxy-Vitamin D&sub3; (1,25(OH)&sub2;D&sub3;) die Wirkungen und/oder die Produktion von Interleukinen beeinflußt (Muller, K. et al., Immunol. Lett. 17, 361-366 (1988)); dies ist ein Hinweis auf die mögliche Verwendung dieser Verbindung bei der Behandlung von Erkrankungen, die durch eine Funktionsstörung des Immunsystems gekennzeichnet sind, beispielsweise Autoimmunerkrankungen, AIDS, Wirt-Transplantat-Reaktionen und Abstoßung von Transplantaten, oder ande rer Zustände, die durch eine anormale Produktion von Interleukin-1 charakterisiert sind, beispielsweise inflammatorischer Erkrankungen, wie rheumatoider Arthritis und Asthma.
Es wurde ebenfalls gezeigt, daß 1,25(OH)&sub2;D&sub3; die Zelldifferenzierung stimulieren und exzessive Zellproliferation inhibieren kann (Abe, E. et al., Proc. Natl. Acad. Sci., U.S.A. 78, 4990-4994 (1981)), und es ist vorgeschlagen worden, daß diese Verbindungen bei der Behandlung von Erkrankungen brauchbar sein könnten, die durch anormale Zellproliferation und/oder Zelldifferenzierung, wie Leukämie, Myelofibrose und Psoriasis, gekennzeichnet sind.
Die Verwendung von 1,25(OH)&sub2;D&sub3; oder dessen Prodrug 1α-OH-D&sub3; ist ebenfalls für die Behandlung von Hypertonie (Lind, L. et al., Acta Med. Scand 222 423-427 (1987)) und Diabetes mellitus (Inomata, S. et al., Bone Mineral 1, 187-192 (1986)) vorgeschlagen worden. Eine andere Indikation für 1,25(OH)&sub2;D&sub3; wurde durch die kürzliche Beobachtung eines Zusammenhangs zwischen erblicher Vitamin-D-Resistenz und Alopezie nahegelegt: eine Behandlung mit 1,25(OH)&sub2;D&sub3; kann Haarwachstum fördern (Editorial, Lancet, 4. März 1989, 5. 478). Auch die Tatsache, daß die topische Anwendung von 1,25(OH)&sub2;D&sub3; die Talgdrüsengrößen in den Ohren männlicher Syrian-Hamster verringert, legt nahe, dass diese Verbindung zur Behandlung von Akne brauchbar sein könnte (Malloy, V.L. et al., the Tricontinental Meeting for Investigative Dermatology, Washington, 1989).
Allerdings sind die therapeutischen Möglichkeiten bei derartigen Indikationen von 1,25(OH)&sub2;D&sub3; ernsthaft durch die bekanntlich starke Wirkung dieses Hormons auf den aalcium-metabolismus begrenzt; erhöhte Blutkonzentrationen verursachen rasch Hypercalcämie. Für die Verwendung als Medikamente bei der Behandlung von beispielsweise Psoriasis, Leukämie oder Immunerkrankungen, welche eine kontinuierliche Verabreichung des Medikaments in relativ hohen Dosen erfordern können, stellen diese Verbindungen und ihre wirksamen synthetischen Analoga somit nicht vollständig zufrieden.
Es sind eine Reihe von Oxa- und Thia-Vitamin D&sub3;-Analoga bekannt, einschließlich des 24-Oxa-Analogons von 24a-Homo-1α,25-dihydroxy-Vitamin D&sub3; und seiner 26,27-Dialkylderivate (Europäische Patentanmeldung Nr. 450 743A). Die erfindungsgemäßen Oxaverbindungen unterscheiden sich insofern strukturell von diesen Verbindungen, als sich das Sauerstoffatom bei diesen an einer anderen Position, d.h. 24a oder 24b, in einer längeren Seitenkette befindet und/oder als sie in Position 20 die Epikonfiguration aufweisen. Zusätzlich sind eine Reihe von 23-Oxaund 23-Thia-Verbindungen beschrieben worden (Internationale Patentanmeldung Nr. PCT/DK91/00091). Diese wiederum unterscheiden sich insofern strukturell von den erfindungsgemäßen Verbindungen, als sie an Position 24 oder an einer noch weiter entfernten Stelle (d.h. 24a oder 24b) der Seitenkette kein Sauerstoffoder Schwefelbindungsatom aufweisen.
Die Brauchbarkeit eines Vitamin D-Analogons für die oben erwähnten Indikationen hängt nicht nur von einer hohen, in einem in vitro-Zelldifferentiationstest gezeigten Aktivität ab, sondern auch vom Schicksal der Verbindung im Organismus. Es wurde nun gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen vorteilhafte Selektivität bezüglich ihrer Wirkungen auf die Zelldifferenzierung in vitro und ihrer calcämischen Wirkungen in vivo zeigen und gleichzeitig hohe Bioverfügbarkeit sowie chemische und metabolische Stabilität besitzen.
Die Selektivität der Verbindungen zeigt sich dadurch, daß, obwohl die zur Induktion der Zelldifferenzierung in einer menschlichen monocytischen Zellinie benötigte Konzentration genauso hoch oder deutlich niedriger ist als diejenige, die an 1,25(OH)&sub2;D&sub3; zur Erzielung derselben Wirkung benötigt wird, die Verbindungen in vivo in Ratten weniger aktiv sind als 1,25(OH)&sub2;D&sub3;, was die Induktion von Hypercalciurie und Hypercalcämie betrifft.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind daher insbesondere sowohl für die lokale als auch systemische Behandlung und Prophylaxe menschlicher und veterinärer Erkrankungen geeignet, die 1) durch anormale Zellproliferation und/oder Zelldifferenzierung, wie bestimmte dermatologische Erkrankungen, zu denen Psoriasis und bestimmte Krebsformen gehören, und 2) durch eine Störung im Immunsystem, beispielsweise bei Autoimmunerkrankungen, zu denen Diabetes mellitus, Wirt-Transplantat-Reaktionen und Transplantat-Abstoßungen gehören, gekennzeichnet sind; und darüber hinaus sind sie zur Behandlung von inflammatorischen Erkrankungen, wie rheumatoider Arthritis und Asthma, geeignet.
Akne, Alopezia und Hypertonie stellen weitere Zustände dar, die mit den erfindungsgemäßen Verbindungen behandelt werden können. Da eine Verdickung der Haut nach topischer Anwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen beobachtet wird, sind diese schließlich zur Behandlung oder Prävention von Hautalterung, einschließlich Lichtalterung, brauchbar.
Aufgrund der geringen Neigung der Verbindungen, Hypercalcämie bei kontinuierlicher Verabreichung hervorzurufen, sind sie voraussichtlich für die Langzeitbehandlung von Hyperparathyroidismus (insbesondere sekundärem, mit Nierenversagen verbundenem Hyperparathyroidismus) und zur Förderung der Osteogenese und Behandlung der Osteoporose wertvoll. Für diese Indikationen besitzen die vorliegend beschriebenen Verbindungen einen höheren therapeutischen Index als die Verbindungen aus dem Stand der Technik.
Die vorliegenden Verbindungen können in Kombination mit weiteren Pharmazeutika verwendet werden. Bei der Prävention von Transplantat-Abstoßungen und Wirt-Transplantat-Reaktionen kann eine Behandlung mit den vorliegenden Verbindungen vorteilhafterweise z.B. mit einer Cyclosporin-Behandlung kombiniert werden.
Die Verbindungen I können zweckmäßigerweise aus dem Vitamin D-Derivat 1 (Tetrahedron 43, 4609 (1987)), beispielsweise über die in Schema 1 aufgezeigten Wege, hergestellt werden. Die Wege zur Herstellung der Schlüssel-Zwischenverbindungen II, zu denen einige bekannte Verbindungen gehören, sind in dem Schema nicht aufgezeigt. Einige davon werden jedoch unter "Präparationen" veranschaulicht.
Das Symbol "º" neben einem Kohlenstoffatom (siehe Formel 1) weist darauf hin, daß dieser Methylenrest (ºCH&sub2;), wie in den Präparationen, Tabellen 1 und 2 gezeigt, gegebenenfalls durch einen Rest mit derselben Wertigkeit ersetzt werden kann. In den Formeln II bis VIII steht n für 0, 1 oder 2, und das Symbol Q wird stellvertretend für die Atome 22 und 23, d.h. 22ºCH&sub2;-22ºCH&sub2;, von 1 verwendet, oder eine Gruppe, die dazu umgewandelt werden kann.
Die nachfolgenden Standardabkürzungen werden für die gesamte Offenbarung verwendet: Me = Methyl; Et = Ethyl; Prn = n- Propyl; Pri = Isopropyl; But = tert-Butyl = t-Butyl; THP = Te trahydro-4H-pyran-2-yl; THF = Tetrahydrofuran; Ts = p-Toluolsulfonyl; TBA = Tetra-(n-butyl)-ammonium; TBDMS = tert-Butyldimethylsilyl; DMF = N,N-Dimethylformamid. Schema 1

Anmerkungen zu Schema 1

a) Mehrere Schritte: siehe Präparationen
b) Überführung von OH in eine Abgangsgruppe (z. B. durch Tosylierung für Z = OTS oder Bromierung für Z = Br).
c) (i) Nukleophile Substitution mit Thioacetat, (ii) basische Hydrolyse.
d) Alkylierung mit dem Seitenkettenbaustein R-Z in Gegenwart einer Base (z. B. NaOH, KOBut, NaH oder KH), mit oder ohne Katalysator (z. B. 18-Krone-6, TBA-Bromid) in wasserfreiem Lösungsmittel (z. B. DMF oder THF) oder unter Phasentransferbedingungen (z. B. Toluol - Wasser).
e) Umsetzung mit dem Seitenkettenbaustein R-XH in Gegenwart einer Base (z. B. NaOH, KOButt, NaH oder KH), mit oder ohne Katalysator (z. B. 18-Krone-6, TBA-Bromid) in wasserfreiem Lösungsmittel (z. B. DMF oder THF) oder unter Phasentransferbedingungen (z. B. Toluol - Wasser).
f) Gegebenenfalls Modifikation funktioneller Gruppen der Seitenkette.
g) Isomerisierung mit hν-Triplett-Sensibilisator, z. B. Anthracen.
h) Deprotektion mit TBA&spplus;F&supmin; oder HF.
Es ist anzumerken, daß obwohl die gezeigten Zwischenprodukte als tert-Butyldimethylsilylether geschützte Hydroxylgruppen aufweisen können, der Umfang der Erfindung die Verwendung alternativer, dem Fachmann bekannter Hydroxylschutzgruppen (wie diejenigen, die in T.W. Greene, "Protective groups in organic synthesis", Wiley, New York, 1981, beschrieben sind), zusammen mit alternativen Reaktionen zur Deprotektion nicht ausschließt.
Die O-Alkylierung von II oder die S-Alkylierung von IV zu V (X = O von II; X = S von IV) wird durch Behandlung unter basischen Bedingungen mit einem Seitenkettenbaustein der allgemeinen Formel Z-R bewerkstelligt, worin Z für eine Abgangsgruppe, wie ein Halogen (Cl, Br oder I) oder p-Toluolsulfonyloxy oder Trifluormethansulfonyloxy steht und R für (ºCH&sub2;)m-²&sup5;C(OH)- (R')&sub2; steht, worin R' für Methyl oder Ethyl und m für 1 oder 2 steht, damit die Seitenkette von I letztendlich in geeigneter Weise vervollständigt werden kann (so daß "-(ºCH&sub2;)n-X-(ºCH&sub2;)m" mit "U" übereinstimmt), oder für einen Rest steht, der in einer geeigneten späteren Stufe (oder über mehrere Stufen) in dieses überführt werden kann. Somit besitzt R in den Verbindungen V, VI, VII und VIII innerhalb einer bestimmten Synthesesequenz nicht unbedingt ein- und dieselbe Bedeutung. Die Umwandlung von R in -(ºCH&sub2;)m-²&sup5;C(OH)-(R')&sub2; kann ohne weiteres mehrere Stufen umfassen und möglicherweise eine vorübergehende Protektion des sensitiven Triensystems des Moleküls, z. B. als mit Schwefeldioxid gebildetes Cyclo-Addukt, beinhalten. Eine Alternative zu diesem Weg umfaßt die Behandlung der Zwischenverbindung III (Z steht dabei für eine Abgangsgruppe wie oben beschrieben) unter basischen Bedingungen mit einem Seitenkettenbaustein HX-R, worin X für Sauerstoff oder Schwefel steht und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, um die Zwischenverbindung V zu erhalten. Neben der jeweils erforderlichen Modifikation des Seitenkettenrestes (R) umfaßt die Überführung von V in I eine Photoisomerisationsstufe und eine Desilylierungsstufe analog zu den in den letzten Synthesestufen anderer Vitamin D-Analoga verwendeten Stufen (siehe Europäisches Patent Nr. 0 227 826).
Es kann zweckmäßig sein, die Reihenfolge der Alkylierungsreaktion (d oder e) und der Photoisomerisationsreaktion (g) zu ändern, wobei in diesem Fall das (5Z)-Isomer von II, III oder IV eine Zwischenverbindung darstellt.
Die Seitenkettenbausteine RZ sind entweder bekannte Verbindungen (einige davon sind in der Internationalen Patentanmeldung PCT/DK89/00079 beschrieben) oder können analog zu den in PCT/DK89/00079 beschriebenen Verbindungen hergestellt werden. R-Z ist typischerweise Br-(ºCH&sub2;)m-²&sup5;C(OY)-(R')&sub2;, worin Y für eine Hydroxylschutzgruppe, z. B. Tetrahydropyranyloxy oder Trialkylsilyloxy, steht. (Diejenigen THP-Ether R-Z, die nicht in der PCT/DK89/00079 beschrieben sind, können ohne weiteres aus dem entsprechenden Alkohol hergestellt werden).
Die Seitenkettenbausteine HX-R sind ebenfalls bekannte Verbindungen oder können durch Verfahren hergestellt werden, die analog zu den zur Herstellung der bekannten Verbindungen verwendeten Verfahren sind. Die Synthese der neuen Verbindungen R-Z oder HX-R ist unter "Präparationen" veranschaulicht. Wenn m für 1 steht, dann kann R-Z für BrºCH&sub2;CO&sub2;But stehen und HX-R für HSCH&sub2;CO&sub2;Et stehen, und die Estergruppe wird durch Umsetzung, z. B. mit einem Grignard-Reagenz, in ²&sup5;C-(R')&sub2;OH überführt.
Wie oben schematisch dargestellt, schließt zumindest die Route der "24-Thia"-Verbindungen eine Verschiebung der Alkylierung eines Thiols, sogar bis zur letzten Stufe (z. B. VIII, R = H T I), nicht aus.
Die vorliegenden Verbindungen sind zur Verwendung in pharmazeutischen Mitteln bestimmt, welche bei der Behandlung von humanen und veterinären Erkrankungen, wie oben beschrieben, brauchbar sind.
Die benötigte Menge einer Verbindung der Formel I (im folgenden als Wirkstoff bezeichnet) für eine therapeutische Wirkung variiert natürlich in Abhängigkeit von der gewählten Verbindung, dem Verabreichungsweg und dem behandelten Säuger. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können parenteral, intraartikulär, enteral oder topisch verabreicht werden. Sie werden gut resorbiert, falls sie enteral gegeben werden; dies ist der bevorzugte Verabreichungsweg bei der Behandlung systemischer Erkrankungen. Bei der Behandlung dermatologischer Erkrankungen, wie Psoriasis, werden topische oder enterale Formen bevorzugt.
Bei der Behandlung von respiratorischen Erkrankungen, wie Asthma, wird ein Aerosol bevorzugt.
Obwohl es möglich ist, einen Wirkstoff allein als Rohchemikalie zu verabreichen, wird er vorzugsweise als pharmazeutische Formulierung angeboten. Geeigneterweise macht der Wirkstoff 0,1 ppm bis 0,1 Gew.-% der Formulierung aus.
Der Ausdruck "Dosiseinheit" bezeichnet eine einheitliche, d.h. eine einzelne Dosis, die einem Patienten verabreicht und leicht gehandhabt und verpackt werden kann, wobei sie eine physikalisch und chemisch stabile Einheitsdosis bleibt, die entweder den Wirkstoff als solchen oder dessen Gemisch mit festen oder flüssigen, pharmazeutischen Verdünnungsmitteln oder Trägern umfaßt.
Sowohl für veterinär- als auch humanmedizinische Verwendungen umfassen die erfindungsgemäßen Formulierungen einen Wirkstoff in Verbindung mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger und gegebenenfalls anderen therapeutischen Bestandteilen. Der oder die Träger müssen "akzeptabel" in dem Sinn sein, daß sie mit den anderen Bestandteilen der Formulierungen kompatibel und für den Empfänger unschädlich sind.
Zu den Formulierungen gehören beispielsweise solche, die in einer zur oralen, rektalen, parenteralen (einschließlich subkutanen, intramuskulären und intravenösen), intraartikulären und topischen Anwendung geeigneten Form vorliegen.
Die Formulierungen können zweckmäßigerweise in Form einer Dosiseinheit angeboten werden und können nach jedem, in der Pharmazie bekannten Verfahren hergestellt werden. Alle Verfahren beinhalten einen Schritt, bei dem man den Wirkstoff mit dem Träger, der aus einem oder mehreren Hilfsbestandteilen gebildet wird, in Verbindung bringt. Im allgemeinen werden die Formulierungen hergestellt, indem man den Wirkstoff mit einem flüssigen Träger oder fein verteiltem festen Träger, oder beiden, gleichmäßig und innig in Verbindung bringt und dann erforderlichenfalls das Produkt zu der gewünschten Formulierung formt.
Zur oralen Verabreichung geeignete Formulierungen der vorliegenden Erfindung können in Form diskreter Einheiten als Kapseln, Beutel, Tabletten oder Pastillen, wobei jede eine vorbestimmte Menge des Wirkstoffes enthält; in Form eines Pulvers oder Granulats; in Form einer Lösung oder einer Suspension in einer wäßrigen Flüssigkeit oder nichtwäßrigen Flüssigkeit; oder in Form einer Öl-in-Wasser-Emulsion oder einer Wasser-in-Öl- Emulsion vorliegen. Der Wirkstoff kann auch in Form eines Bolus, eines Elektuariums oder einer Paste verabreicht werden.
Eine Tablette kann hergestellt werden, indem man den Wirkstoff gegebenenfalls mit einem oder mehreren Hilfsbestandteilen komprimiert oder formt. Komprimierte Tabletten können hergestellt werden, indem man den Wirkstoff in einer rieselfähigen Form, wie einem Pulver oder Granulat, gegebenenfalls ÜL Gemisch mit einem Bindemittel, Gleitmittel, inerten Verdünnungsmittel, oberflächenaktiven Mittel oder Dispergiermittel, in einer geeigneten Maschine komprimiert. Geformte Tabletten können hergestellt werden, indem man ein Gemisch aus dem gemahlenen Wirkstoff und geeigneten, mit einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel angefeuchteten Trägern in einer geeigneten Maschine formt.
Formulierungen zur rektalen Verabreichung können in Form eines Suppositoriums, in das der Wirkstoff und ein Träger, wie Kakaobutter, eingebracht worden sind, oder in Form eines Einlaufs vorliegen.
Zur parenteralen Verabreichung geeignete Formulierungen umfassen zweckmäßigerweise eine sterile, ölige oder wäßrige Präparation des Wirkstoffs, die vorzugsweise mit dem Blut des Empfängers isotonisch ist.
Zur intraartikulären Verabreichung geeignete Formulierungen können als sterile wäßrige Präparation des Wirkstoffes vorliegen, der in mikrokristalliner Form, beispielsweise in Form einer wäßrigen mikrokristallinen Suspension, vorliegen kann. Liposomformulierungen oder biologisch abbaubare Polymersysteme können ebenfalls verwendet werden, um den Wirkstoff sowohl für intraartikuläre als auch ophthalmologische Verabreichung zuzubereiten.
Zu Formulierungen, die zur topischen Verabreichung, einschließlich der topischen Anwendung am Auge, geeignet sind, zählen flüssige oder halbflüssige Präparationen, wie Linimente, Lotionen, Applikationen, Öl-in-Wasser- oder Wasser-in-Öl-Emulsionen, wie aremes, Salben oder Pasten; oder Lösungen oder Suspensionen, wie Tropfen.
Zur Behandlung von Asthma können Pulverinhalations-, selbsttreibende oder Spray-Formulierungen verwendet werden, die mit einer Spraydose, einem Vernebler oder einem Zerstäuber dispensiert werden. Dispensiert besitzen die Formulierungen vorzugsweise eine Teilchengröße im Bereich von 10 bis 100 u.
Derartige Formulierungen liegen besonders bevorzugt in Form feinverteilter Pulver zur pulmonalen Verabreichung aus einer Pulverinhalations-Vorrichtung oder selbsttreibenden, pul verdispensierenden Formulierungen vor. Für den Fall selbsttreibender Lösungs- und Sprayformulierungen kann die Wirkung entweder durch Wahl eines Ventils mit den gewünschten Sprayeigenschaften (d.h. es vermag ein Spray mit der gewünschten Teilchengröße zu erzeugen) oder dadurch erreicht werden, daß der Wirkstoff als suspendiertes Pulver mit kontrollierter Teilchengröße eingebracht wird. Diese selbsttreibenden Formulierungen können entweder pulverdispensierende Formulierungen oder Formulierungen, die den Wirkstoff als Tröpfchen einer Lösung oder Suspension dispensieren, darstellen.
Selbsttreibende, pulverdispensierende Formulierungen umfassen vorzugsweise dispergierte Teilchen fester Wirkstoffe und ein flüssiges Treibmittel mit einem Siedepunkt von weniger als 18º C bei atmosphärischem Druck. Das flüssige Treibmittel kann jedes Treibmittel sein, das bekannterweise zur medizinischen Anwendung geeignet ist, und kann einen oder mehrere C&sub1;-C&sub6;-Kohlenwasserstoffe oder halogenierte C&sub1;-C&sub6;-Kohlenwasserstoffe oder Gemische davon umfassen; chlorierte und fluorierte C&sub1;-C&sub6;-Kohlenwasserstoffe sind besonders bevorzugt. Im allgemeinen macht das Treibmittel 45 bis 99,9 Gew.-% der Formulierung aus, während der Wirkstoff 1 ppm bis 0,1 Gew.-% der Formulierung bildet.
Zusätzlich zu den zuvor genannten Bestandteilen können die erfindungsgemäßen Formulierungen einen oder mehrere zusätzliche Bestandteile umfassen, wie Verdünnungsmittel, Puffer, Geschmackskorrigienten, Bindemittel, oberflächenaktive Mittel, Verdickungsmittel, Gleitmittel, Konservierungsmittel, beispielsweise Methylhydroxybenzoat (einschließlich Antioxidantien), Emulgatoren und dergleichen. Die Zusammensetzungen können des weiteren andere, therapeutisch wirksame Verbindungen enthalten, die normalerweise bei der Behandlung der oben genannten pathologischen Zustände verabreicht werden.
Die vorliegende Erfindung betrifft des weiteren ein Verfahren zur Behandlung von Patienten, die an einem der obigen pathologischen Zustände leiden, wobei dieses Verfahren darin besteht, einem zu behandelnden Patienten eine wirksame Menge einer oder mehrerer Verbindungen der Formel I, allein oder in Kombination mit einer oder mehreren, weiteren, therapeutisch wirksamen Verbindungen, die normalerweise zur Behandlung dieses pathologischen Zustandes herangezogen werden, zu verabreichen. Die Behandlung mit den vorliegenden Verbindungen und/oder mit weiteren, therapeutisch aktiven Verbindungen kann simultan oder in Intervallen erfolgen.
Bei der Behandlung von systemischen Erkrankungen werden Tagesdosen von 0,1-100 ug, vorzugsweise von 0,2-25 ug einer Verbindung der Formel I verabreicht. Bei der topischen Behandlung dermatologischer Erkrankungen werden Salben, Cremes oder Lotionen, die 0,1-500 ug/g und vorzugsweise 1-100 ug/g einer Verbindung der Formel I enthalten, verabreicht. Orale Mittel werden vorzugsweise als Tabletten, Kapseln oder Tropfen formuliert, die 0,05-50 ug, vorzugsweise 0,1-25 ug einer Verbindung der Formel I pro Dosiseinheit enthalten.
Die Erfindung wird nun anhand der folgenden Präparationen und Beispiele weiter beschrieben:

Präparationen und Beispiele

Allgemeines

Die beispielhaften Verbindungen I sind in Tabelle 1 aufgelistet. Die Zwischenprodukte aus Schema 1, auf die in den Prparationen Bezug genommen wird, können durch die Nummern mit den entsprechenden Formeln in Tabelle 2 identifiziert werden. Diese werden benutzt, um typische Synthesen der beispielhaften Verbindungen 1 zu veranschaulichen.
Für magnetische ¹H-Kernresonanzspektren (300 MHz) sind chemische Verschiebungen (6) für (sofern nicht anders angegeben) Deuterochloroform-Lösungen relativ zu Tetramethylsilan (6 = 0) oder ahloroform (δ = 7,25) als internem Standard angegeben. Die Werte für ein Multiplett, entweder definiert (Dublett (d), Triplett (t), Quadruplett (q)) oder nicht (m), werden für den ungefähren Mittelpunkt angegeben, sofern nicht ein Bereich genannt ist (s = Singulett, b = breit). Kopplungskonstanten (J) sind in Hertz angegeben und manchmal auf die nächste Einheit angenähert.
Ether steht für Diethylether und wurde über Natrium getrocknet. THF wurde über Natrium/Benzophenon getrocknet. Petrolether bezieht sich auf die Pentanfraktion. Wenn keine weiteren Angaben gemacht werden, steht % für V/V%. Die Reaktionen wurden bei Raumtemperatur durchgeführt, sofern nichts anderes angegeben ist. Das Aufarbeitungsverfahren, auf das Bezug genommen wird, beinhaltet das Verdünnen mit dem spezifizierten Lösungsmittel (ansonsten mit dem organischen Reaktionslösungsmittel), das Extrahieren mit Wasser und dann mit Kochsalzlösung, das Trocknen über wasserfreiem MgSO&sub4; und das Einengen im Vakuum, so daß sich ein Rückstand ergibt. Die Chromatographie wurde an Silicagel durchgeführt. Tabelle 1 Beispiele für Verbindungen der Formel I (Genauere Angaben werden für Verbindungen zur Verfügung gestellt, wenn eine Beispielnummer angegeben ist; die anderen Verbindungen können unter Verwendung analoger Reaktionssequenzen hergestellt werden).
* (E)-Konfiguration der 22,23-Doppelbindung.
+ (Z)-Konfiguration der 22,23-Doppelbindung. Tabelle 2 Beispiele für Zwischenverbindungen der Formeln II bis VIII (Schema 1) (Genauere Angaben werden für Verbindungen zur Verfügung gestellt, wenn eine Präparationsnummer angegeben ist; die anderen Verbindungen können, wenn nicht anders angegeben, unter Verwendung analoger Reaktionssequenzen hergestellt werden). Tabelle 2 (Fortsetzung) Tabelle 2 (Fortsetzung) Tabelle 2 (Fortsetzung)
Die fehlenden Verbindungsnummern beziehen sich auf Zwischenprodukte zwischen den Verbindungen 1 und II und sind in den entsprechenden Präparationen beschrieben.
# Zuvor beschriebene Verbindung.
* (E)-Konfiguration der 22,23-Doppelbindung.

Allgemeines Verfahren 1:

A: Umwandlung eines Tosylates in ein Nitril, gefolgt von B: Reduktion zu einem Aldehyd, und dann C: Reduktion zu einem Alkohol der Formel II (Präparationen 1 - 3).

A: Zu einer Lösung des Tosylates (7,50 mmol) in DMF (80 ml) bei Raumtemperatur gab man Kaliumcyanid (4,97 g, 76,2 mmol) und 18-Krone-6 (0,50 g, 1,89 mmol). Nach 5-stündigem Rühren bei 50ºC wurde das Reaktionsgemisch in Wasser gegeben und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mehrmals mit Wasser gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie (75 g Silicagel; 5 % EtOAc in Petrolether als Elutionsmittel) gereinigt, was das Nitril ergab.
B: Zu einer Lösung des Nitrils aus Teil A (7 mmol) in trockenem Ether (30 ml) wurde bei -78ºC eine 1,0 M Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol (9,0 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf 0ºC erwärmt. Nach 2 h wurde mehr Diisobutylaluminiumhydrid (6,0 ml) zugegeben, und das Gemisch wurde eine weitere Stunde bei 0ºC gerührt. Das Gemisch wurde mit gesättigtem, wäßrigem NH&sub4;Cl (5 ml) und Methanol (5 ml) gequencht und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser (zweimal) und Kochsalzlösung gewaschen, dann über MgSO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingeengt. Flash-Chromatographie (75 g Silicagel; 5 % EtOAc in Petrolether als Elutionsmittel) ergab den Aldehyd.
C: Eine gerührte, eisgekühlte Lösung des Aldehyds aus Teil B (3,22 mmol) in THF (10 ml) und Ethanol (35 ml) wurde mit Natriumborhydrid (0,14 g, 3,54 mmol) behandelt. Nach 30 Minuten wurde das Reaktionsgemisch zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt, und die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet. Einengen im Vakuum ergab den Alkohol der Formel II.

Präparation 1A:

1(S),3(R)-Bis-t-butyldimethylsilyloxy-20(S)-cyanomethyl-9,10- secopregna-5(E),7(E),10(19)-trien (Verbindung 2)

Bei dem verwendeten Tosylat handelt es sich um 1(S),3(R)- Bis-t-butyldimethylsilyloxy-20(R)-(p-toluolsulfonyloxymethyl)- 9,10-secopregna-5(E),7(E),10(19)-trien (5,47 g). Verbindung 2: δ 0.05 (m, 12H), 0.54 (s, 3H), 0.85 (s, 9H), 0.89 (s, 9H), 1.09 (d, 3H), 1.00-2.03 (m, 13H), 2.08 (bt, 1H), 2,31 (bd, 1H), 2.43 (m, 2H), 2.54 (dd, 1H), 2.88 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.94 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 5.82 (d, 1H), 6.43 (d, 1H).

Präparation 1B:

1(S),3(R)-Bis-t-butyldimethylsilyloxy-20(S)-formylmethyl-9,10- secopregna-5(E),7(E),10(19)-trien (Verbindung 3)

Bei dem verwendeten Nitril handelt es sich um Verbindung 2 (4,06 g). Verbindung 3:
δ 0.05 (m, 12H), 0.57 (s, 3H), 0.86 (s, 9H), 0.89 (s, 9H), 0.94 (d, 3H), 1.10-2.12 (m, 14H), 2.17-2.37 (m, 2H), 2.55 (dd, 1H), 2.65 (dd, 1H), 2.87 (dd, 1H), 4.21 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 5.83 (d, 1H), 6.44 (d, 1H), 9.74 (dd, 1H)

Präparation 1A:

1(S),3(R)-Bis-t-butyldimethylsilyloxy-20(S)-(2'-hydroxyethyl)- 9,10-secopregna-5(E),7(E),10(19)-trien (Verbindung 4)

Bei dem verwendeten Aldehyd handelt es sich um Verbindung 3 (1,89 g). Verbindung 4:
δ 0.05 (m, 12H), 0.56 (s, 3H), 0.85 (s, 9H), 0.89 (s, 9H), 0.86 (d, 3H), 1.10-2.10 (m, 17H), 2.30 (bd, 1H), 2.55 (dd, 1H), 2.87 (m, 1H), 3.55-3.80 (m, 2H), 4.21 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 5.82 (d, 1H), 6.45 (d, 1H).

Präparation 2A:

1(S),3(R)-Bis-t-butyldimethylsilyloxy-20(S)-(2'-cyanoethyl)- 9,10-secopregna-5(E),7(E),10(19)-trien (Verbindung 5)

Bei dem verwendeten Tosylat handelt es sich um 1(S),3(R)- Bis-t-butyldimethylsilyloxy-20(S)-(2'-p-toluolsulfonyloxyethyl)-9,10-secopregna-5(E),7(E),10(19)-trien (Verbindung 12, Präparation 4) (5,57 g).

Präparation 2B:

1(S),3(R)-Bis-t-butyldimethylsilyloxy-20(S)-(2'-formylethyl)9,10-secopregna-5(E),7(E),10(19)-trien (Verbindung 6)

Bei dem verwendeten Nitril handelt es sich um Verbindung 5 (4,16 g). Verbindung 6:
δ 0.05 (bs, 12H), 0.55 (s, 3H), 0.85 (d, 3H), 0.85 (s, 9H), 0.88 (s, 9H), 1.20-2.05 (m, 16H), 2.25-2.60 (m, 4H), 2.87 (dd, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.97 (m, 1H), 5.81 (d, 1H), 6.44 (d, 1H), 9.77 (t, 1H).

Präparation 2a:

1(S),3(R)-Bis-t-butyldimethylsilyloxy-20(S)-(3'-hydroxy-1'-propyl)-9,10-secopregna-5(E),7(E),10(19)-trien (Verbindung 7)

Bei dem verwendeten Aldehyd handelt es sich um Verbindung 6 (1,94 g). Verbindung 7:
δ 0.05 (m, 12H), 0.53 (s, 3H), 0.85 (s, 9H), 0.89 (s, 9H), 0.86 (d, 3H), 1.15-2.05 (m, 19H), 2.30 (bd, 1H), 2.55 (dd, 1H), 2.87 (m, 1H), 3.55-3.70 (m, 2H), 4.21 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 5.82 (d, 1H), 6.45 (d, 1H).

Präparation 3A:

1(S),3(R)-Bis-t-butyldimethylsilyloxy-20(S)-(3'-cyano-1'-propyl)-9,10-secopregna-5(E),7(E),10(19)-trien (Verbindung 8)

Bei dem verwendeten Tosylat handelt es sich um 1(S),3(S)- Bis-t-butyldimethylsilyloxy-20(S)-(3'-p-toluolsulfonyloxy-1'- propyl)-9,10-secopregna-5(E),7(E),10(19)-trien (Verbindung 13, Präparation 5) (5,68 g).

Präparation 3B:

1(S),3(R)-Bis-t-butyldimethylsilyloxy-20(S)-(3'-formyl-1'-propyl)-9,10-secopregna-5(e),7(E),10(19)-trien (Verbindung 9)

Bei dem verwendeten Nitril handelt es sich um die Verbindung 8 (4,26 g). Verbindung 9:
δ 0.05 (bs, 12H), 0.55 (s, 3H), 0.85 (d, 3H), 0.85 (s, 9H), 0.88 (s, 9H), 1.05-2.05 (m, 18H), 2,35 (bd, 1H), 2.40 (m, 2H), 2.55 (dd, 1H), 2.87 (dd, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.97 (m, 1H), 5.81 (d, 1H), 6.44 (d, 1H), 9.77 (t, 1H).

Präparation 3C:

1(S),3(R)-Bis-t-butyldimethylsilyloxy-20(S)-(4'-hydroxy-1'-butyl)-9,10-secopregna-5(E),7(E),10(19)-trien (Verbindung 10)

Bei dem verwendeten Aldehyd handelt es sich um Verbindung 9 (1,98 g). Verbindung 10:
δ 0.05 (m, 12H), 0.53 (s, 3H), 0.85 (s, 9H), 0.89 (s, 9H), 0.84 (d, 3H), 1.05-2.05 (m, 21H), 2.30 (bd, 1H), 2.55 (dd, 1H), 2.87 (m, 1H), 3.64 (t, 2H), 4.21 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 5.82 (d, 1H), 6.45 (d, 1H).

Allgemeines Verfahren 2:

Umwandlung eines Alkohols der Formel II in ein Tosylat der Formel III (Präparationen 4 und 5)

Der Alkohol (1,19 mmol) wurde in Dichlormethan (20 ml) und Pyridin (1 ml) gelöst, und die Lösung wurde unter Zugabe von p- Toluolsulfonylchlorid (0,81 g, 4,25 mmol) gerührt und eisgekühlt. Man ließ das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur stehen, bevor man es zwischen Ethylacetat und Wasser verteilte. Die organische Schicht wurde nacheinander mit gesättigter Kupfer-(II)-sulfatlösung (zweimal), Wasser, 5 %iger Natriumhydrogencarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, dann getrocknet und im Vakuum eingeengt. Flash-Chromatographie (50 g Silicagel, 2 % bis 5 % Ethylacetat in Petrolether als Elutionsmittel) ergab das Tosylat.

Präparation 4:

1(S),3(R)-Bis-t-butyldimethylsilyloxy-20(S)-(2'-p-toluolsulfonyloxyethyl)-9,10-secopregna-5(E),7(E),10(19)-trien (Verbindung 12)

Bei dem verwendeten Alkohol handelt es sich um Verbindung 4 (0,70 g). Verbindung 12:
δ 0.05 (m, 12H), 0.47 (s, 3H), 0.77 (d, 3H), 0.85 (s, 9H), 0.89 (s, 9H), 1.10-2.05 (m, 16H), 2.29 (bd, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.54 (dd, 1H), 2.85 (d, 1H), 4.08 (m, 2H), 4.20 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.97 (m, 1H), 5.80 (d, 1H), 6.43 (d, 1H), 7.33 (d, 2H), 7.78 (d, 2H)

Präparation 5:

1(S),3(R)-Bis-t-butyldimethylsilyloxy-20(S)-(3'-p-toluolsulfonyloxy-1'-propyl)-9,10-secopregna-5(E),7(E),10(19)-trien (Verbindung 13)

Bei dem verwendeten Alkohol handelt es sich um Verbindung 7 (0,72 g).

Allgemeines Verfahren 3:

O-Alkylierung der Verbindungen II zur Verbindung V (Präparationen 6, 7 und 21)

Ein Gemisch des Alkohols II (2,55 mmol) mit t-Butylbromacetat (1,15 ml, 7,65 mmol) und einer katalytischen Menge (200 mg) Tetra-n-butylammoniumbromid in Toluol (40 ml)/NaOH (wäßrig, 20 %, 30 ml) wurde über Nacht bei Raumtemperatur kräftig gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt, und die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und im Vakuum abgedampft. Reinigung des Rückstandes durch Chromatographie (50 g Silicagel, 5 % EtOAc in Petrolether als Elutionsmittel) ergab Verbindung V.

Präparation 6: Verbindung 14

Bei dem verwendeten Alkohol handelt es sich um die Verbindung 4 (1,50 g). Verbindung 14:
δ 0.05 (m, 12H), 0.55 (s, 3H), 0.85 (s, 9H), 0.89 (s, 9H), 0.82-0.92 (d, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.00-2.10 (m, 16H), 2.30 (bd, 1H), 2.55 (dd, 1H), 2.86 (m, 1H), 3.53 (m, 2H), 3.93 (m, 2H), 4.21 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.97 (m, 1H), 5.81 (d, 1H), 6.44 (d, 1H).

Präparation 7: Verbindung 19

Bei dem verwendeten Alkohol handelt es sich um die Verbindung 11 (1,53 g). Verbindung 19:
δ 0.05 (m, 12H), 0.51 (s, 3H), 0.86 (s, 9H), 0.88 (s, 9H), 1.11 (d, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.05-2.15 (m, 14H), 2.30 (bd, 1H), 2.55 (dd, 1H), 2.85 (m, 1H), 3.92 (s, 2H), 4.02 (m, 2H), 4.21 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.97 (m, 1H), 5.47 (m, 1H), 5.60 (dd, 1H), 5.80 (d, 1H), 6.44 (d, 1H).

Allgemeines Verfahren 4:

Überführung der Verbindungen III in die Verbindungen V (Präparationen 8, 9, 18, 19 und 22)

Methode A (X = O):

Zu einer Lösung von Seitenkettenbausteinen R-XH (0,372 mmol), Kaliumhydrid (0,187 ml, 20 %ige Suspension in Öl) und 18-Krone-6 (98 mg) in trockenem THF (6 ml) gibt man die Verbindung III (0,186 mmol). Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, mit Ethylacetat verdünnt und zweimal mit Wasser und Kochsalzlösung extrahiert. Nach dem Trocknen über MgSO&sub4; und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wird das Produkt durch Chromatographie (30 g Silicagel; 10 % EtOAc in Petrolether als Elutionsmittel) gereinigt, was die Verbindung V ergibt.

Methode B (X = S):

Eine Natriumhydriddispersion (55 % in Öl, 60 mg) wurde mit Petrolether (3 x 2 ml) in einer Argonatmosphäre gewaschen. Eine Lösung von R-XH (0,82 mmol) in DMF (über Molekülsieben getrock net) (2 ml) wurde zugegeben, gefolgt von der Verbindung III (ca. 0,5 mmol) in DMF (1 ml). Nach 30 Minuten wurde das Reaktionsgemisch mit Ether (60 ml) aufgearbeitet. Der Rückstand wurde durch Chromatographie gereinigt, was V ergab.

Präparation 8: Verbindung 17

Durchführung von Methode A, wobei als Seitenkettenbaustein R-XH 3-Ethyl-1,3-pentandiol (91 mg) und als Verbindung III die Verbindung 12 (139 mg) verwendet wird. Verbindung 17:
δ 0.05 (s, 12H), 0.54 (s, 3H), 0.85 (s, 9H), 0.89 (s, 9H), 0.80-0.90 (m, 9H), 1.51 (m, 4H), 1.71 (t, 2H), 0.75-2.10 (m, 16H), 2.30 (bd, 1H), 2.55 (dd, 1H), 2.86 (m, 1H), 3.22 (s, 1H), 3.44 (m, 2H), 3.62 (m, 2H), 4.21 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.97 (m, 1H), 5.81 (m, 1H), 6.44 (d, 1H).

4,4-Difluor-3-ethyl-3-trimethylsilyloxy-5-hexen

Eine heterogene Lösung von säuregewaschenem Zinkpulver (4,74 g, 72,5 mmol), 3-Pentanon (3,84 ml, 36,4 mmol) und trokkenem THF (25 ml) wurde in einem Eiswasserbad auf 0ºC abgekühlt. Dann gab man langsam ein Gemisch von 3-Brom-3,3-difluorpropen (6,00 g, 38,2 mmol) in trockenem THF (10 ml) zu. Das Reaktionsgemisch ließ man über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Dann wurde wäßrige Salzsäure (5 %, 30 ml) zu dem Reaktionsgemisch gegeben, das 5 Minuten gerührt wurde. Überschüssiges Zink wurde durch Filtration entfernt und mit Ether gewaschen. Die organische Phase wurde mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Wasser (zweimal) gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und eingeengt. Dieses Öl löste man in Dichlormethan (50 ml) und gab Triethylamin (7,05 ml, 50,8 mmol) und 4-(N,N-Dimethylamino)pyridin (250 mg) zu. Das Reaktionsgemisch ließ man auf 0ºC abkühlen und tropfte Trimethylsilylchlorid (6,42 ml, 50,8 mmol) zu. Dann wurde das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegeben und zweimal mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mehrere Male mit Wasser gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und im Vakuum verdampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie (50 g Silicagel; 2 % EtOAc in Petrolether als Elutionsmittel) gereinigt, was die Verbindung als farbloses Öl ergab. δ 0.13 (s, 9H), 0.89 (m, 6H), 1.5-1.8 (m, 4H), 5.43 (m, 1H), 5.63 (m, 1H), 5,92-6.13 (m, 1H).

2,2-Difluor-3-ethyl-3-trimethylsilyloxypentanal

4,4-Difluor-3-ethyl-3-trimethylsilyloxy-5-hexen (2,00 g, 8,88 mmol) wurde in Dichlormethan (80 ml) gelöst, und die Lösung wurde auf -78ºC abgekühlt. Ein gasförmiges Gemisch von O&sub3; in O&sub2; wurde in die Lösung geleitet, bis sie sich blau färbte. Dann ließ man Stickstoff durch die Lösung perlen, um überschüssiges Ozon zu entfernen, gab Dimethylsulfid (3 ml) zu und brachte die Lösung allmählich auf Raumtemperatur. Nach Ozonid zersetzung wurde Dichlormethan zugegeben und die organische Schicht mit Wasser (zweimal) gewaschen, über CaCl&sub2; getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt. Durch Flash-Chromatographie (50 g Silicagel; 5 % EtOAc in Petrolether als Elutionsmittel) erhielt man die Titelverbindung als hellgelbes Öl, δ 0.14 (s, 9H), 0.91 (m, 6H), 1.64 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 9.55 (t, 1H).

2,2-Difluor-3-ethyl-3-trimethylsilyloxypentan-1-ol

Eine gerührte, eisgekühlte Lösung von 2,2-Difluor-3-ethyl- 3-trimethylsilyloxypentanal (1,45 g, 6,08 mmol) in THF (5 ml) und Ethanol (15 ml) wurde mit Natriumborhydrid (2,76 mg, 7,30 mmol) behandelt. Nach 30 Minuten wurde das Reaktionsgemisch zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt, und die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrock net und eingeengt. Durch Flash-Chromatographie (50 g Silicagel; 10 % EtOAc in Petrolether als Elutionsmittel) erhielt man die Titelverbindung als farbloses Öl. 6 0.15 (s, 9H), 1.36 (t, 6H), 2.48 (m, 1H), 3.93 (m, 2H).

Präparation 9: Verbindung 18

Durchführung von Methode A, wobei als Seitenkettenbaustein R-XH 2,2-Difluor-3-ethyl-3-trimethylsilyloxypentan-1-ol (289 mg) und als Verbindung III die Verbindung 12 (200 mg) verwendet wird. Das Isolierungsverfahren bewirkte eine Desilylierung der Seitenkette.
Verbindung 18: δ 0.05 (s, 12H), 0.54 (s, 3H), 0.86 (d, 3H), 0.86 (s, 9H), 0.90 (s, 9H), 0.93 (t, 6H), 1.10-2.10 (m, 20H), 2.30 (bd, 1H), 2.55 (dd, 1H), 2.62 (s, 1H), 2.87 (m, 1H), 3.57 (m, 2H), 3.79 (m, 2H), 4.21 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.94 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 5.81 (m, 1H), 6.44 (d, 1H).

Allgemeines Verfahren 5:

Modifikation von "XR" in den Verbindungen V: Umsetzung einer Esterfunktion innerhalb von "R" mit einem organometallischen Reagens zu einem Alkohol (Präparationen 10, 11, 12, 23, 24 und 28)

Zu einer Lösung des Esters V (0,306 mmol) in trockenem Ether (5 ml) wurde das organometallische Reagens bei -40ºC getropft. Das Gemisch wurde 1/2 h bei -40ºC und 1 h bei 0ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch gab man in ein gerührtes, eisgekühltes Gemisch aus Ether (25 ml) und Ammoniumchlorid (1,5 g) in Wasser (10 ml). Die Etherschicht wurde abgetrennt, und die wäßrige Schicht wurde mit zusätzlichem Ether (2 x 50 ml) extrahiert. Die vereinigten Etherschichten wurden nacheinander mit Wasser (2 x 50) und gesättigtem, wäßrigem Natriumchlorid (50 ml) gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Durch Flash-Chromatographie (30 g Silicagel, 10 %, dann Erhöhung auf 30 %, Ether in Petrolether als Elutionsmittel) erhielt man den Alkohol V.

Präparation 10: Verbindung 15

Als Ester V wurde die Verbindung 14 (215 mg) und als organometallisches Reagens MeMgBr (3 M Lösung in Ether, 1,0 ml) verwendet. Verbindung 15: δ 0.05 (m, 12H), 0.55 (s, 3H), 0.85 (s, 9H), 0.86 (d, 3H), 0.89 (s, 9H), 1.19 (s, 6H), 1.00- 2.10 (m, 16H), 2.30 (bd, 1H), 2.32 (s, 1H), 2.55 (dd, 1H), 2.87 (m, 1H), 3.22 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 4.21 (m, 1H) 4.53 (m, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 5.82 (d, 1H) 6.45 (d, 1H).

Präparation 11: Verbindung 16

Als Ester wurde die Verbindung 14 (215 mg) und als organometallisches Reagens EtMgBr (3 M Lösung in Ether, 1,0 ml) verwendet. Verbindung 16: δ 0.05 (m, 12H), 0.55 (s, 3H), 0.85 (s, 9H), 0.89 (s, 9H), 0.82-0.92 (m, 9H), 1.50 (m, 4H), 1.10-2.10 (m, 16H), 2.13 (s, 1H), 2.31 (bd, 1H), 2.55 (dd, 1H), 2.87 (m, 1H), 3.25cm, 2H), 3.46 (m, 2H), 4.21 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 5.82 (d, 1H), 6.45 (d, 1H).

Präparation 12: Verbindung 20

Als Ester V wurde die Verbindung 19 (219 mg) und als organometallisches Reagens MeMgBr (3 M Lösung in Ether, 1,0 ml) verwendet. Verbindung 20: δ 0.05 (m, 12H), 0.51 (s, 3H), 0.86 (s, 9H), 0.88 (s, 9H), 0.94 (d, 3H), 1.18 (s, 6H), 1.15- 2.15 (m, 14H), 2.30 (bd, 1H), 2.55 (dd, 1H), 2.85 (m, 1H), 3.22 (s, 2H), 3.96 (m, 2H), 4.21 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.97 (m, 1H), 5.47 (m, 1H), 5.54 (dd, 1H), 5.80 (d, 1H), 6.43 (d, 1H).

Allgemeines Verfahren 6:

Isomerisation der Verbindungen V zu den entsprechenden Verbindungen VI (Präparationen 13 bis 17, 25, 26 und 29)

Eine Lösung von Verbindung V (ca. 0,2 g), Anthracen (200 mg) und Triethylamin (0,3 ml) in Dichlormethan (15 ml) unter Stickstoff in einem Pyrex-Kolben wurde bei etwa 10ºC 30 Minuten mit Licht von einer Hochdruck-UV-Lampe vom Typ TQ718Z2 (Hanau) bestrahlt. Das Reaktionsgemisch wurde abfiltriert, im Vakuum eingeengt und durch Chromatographie gereinigt, was die Verbindung VI ergab.

Präparation 13: Verbindung 21

Als Verbindung V wurde die Verbindung 15 verwendet, und die Chromatographie-Bedingungen waren: 30 g Silicagel, 10 % Ether in Petrolether als Elutionsmittel. Verbindung 21:
δ 0.05 (m, 12H), 0.54 (s, 3H), 0.87 (s, 18H), 0.82-0.92 (d, 3H), 1.19 (s, 6H), 1.10-2.05 (m, 16H), 2.20 (dd, 1H), 2.32 (s, 1H), 2.44 (dd, 1H), 2.82 (m, 1H), 3.23 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 4.18 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 4.86 (m, 1H), 5.17 (m, 1H), 6.01 (d, 1H), 6.23 (d, 1H).

Präparation 14: Verbindung 22

Als Verbindung V wurde die Verbindung 16 verwendet, und die Chromatographie-Bedingungen waren: 30 g Silicagel, 10 % Ether in Petrolether als Elutionsmittel. Verbindung 22: δ 0.05 (m, 12H), 0.53 (s, 3H), 0.87 (s, 18H), 0.82-0.92 (m, 9H), 1.52 (m, 4H), 1.00-2.05 (m, 16H), 2.13 (s, 1H), 2.21 (dd, 1H), 2.44 (dd, 1H), 2.82 (m, 1H), 3.24 (m, 2H), 3.46 (m, 2H), 40 4.18 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 5.17 (m, 1H), 6.01 (d, 1H), 6.22 (d, 1H).

Präparation 15: Verbindung 23

Als Verbindung V wurde die Verbindung 17 verwendet, und die Chromatographie-Bedingungen waren: 30 g Silicagel, 10 % Ether in Petrolether als Elutionsmittel. Verbindung 23:
δ 0.05 (m, 12H), 0.52 (s, 3H), 0.87 (s, 18H), 0.75-0.95 (m, 9H), 1.71 (t, 2H), 1.15-2.05 (m, 20H), 2.20 (dd, 1H), 2.43 (dd, 1H), 2.81 (m, 1H), 3.22 (bs, 1H), 3.43 (m, 2H), 3.61 (m, 2H), 4.18 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 5.17 (m, 1H), 6.00 (d, 1H), 6.22 (m, 1H)

Präparation 16: Verbindung 24

Als Verbindung V wurde die Verbindung 18 verwendet, und die Chromatographie-Bedingungen waren: 30 g Silicagel, 10 % Ether in Petrolether als Elutionsmittel. Verbindung 24:
δ 0.05 (m, 12H), 0.53 (m, 3H), 0.87 (s, 18H), 0.88 (d, 3H), 0.92 (m, 6H), 1.10-2.10 (m, 20H), 2.21 (dd, 1H), 2.43 (dd, 1H), 2.63 (s, 1H), 2.82 (m, 1H), 3.56 (m, 2H), 3.80 (m, 2H), 4.18 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 5.17 (m, 1H), 6.00 (d, 20 1H), 6.22 (d, 1H)

Präparation 17: Verbindung 25

Als Verbindung V wurde die Verbindung 20 verwendet, und die Chromatographie-Bedingungen waren: 30 g Silicagel, 10 %, später erhöht auf 30 %, Ether in Petrolether als Elutionsmittel. Verbindung 25: δ 0.05 (m, 12H), 0.54 (s, 3H), 0.87 (s, 18H), 0.94 (d, 3H), 1.18 (s, 6H), 1.10-2.15 (m, 14H), 2.20 (dd, 1H), 2.32 (s, 1H), 2.44 (dd, 1H), 2.82 (m, 1H), 3.22 (s, 2H), 3.96 (m, 2H), 4.18 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 4.86 (m, 1H), 5.17 (m, 1H), 5.47 (m, 1H), 5.54 (dd, 1H), 6.01 (d, 1H), 6.23 (d, 1H).

Präparation 18: Verbindung 28

Die Verbindung wurde durch O-Alkylierung von 1(S),3CR)- Bis-t-butyldimethylsilyloxy-20(R)-hydroxy-9,10-secopregna- 5CE),7(E),10(19)-trien mit KH und Allylbromid in THF und anschließende Überführung des Produktes in das SO&sub2;-Addukt durch Reaktion mit flüssigem SO&sub2; hergestellt. Durch Ozonolyse der Seitenkettendoppelbindung unter reduktiver Aufarbeitung (O&sub3; in CH&sub2;Cl&sub2;-MeOH, gefolgt von NaBH&sub4;) und schließlich Abspaltung von SO&sub2; (NaHCO&sub3;, siedendes Ethanol) erhielt man die Titelverbindung.

Präparation 19: Verbindung 32

Diese Verbindung wurde nach dem Verfahren von Präparation 18 hergestellt, wobei jedoch 1(S),3(R)-Bis-t-butyldimethylsilyloxy-20(R)-hydroxymethyl-9,10-secopregna-5(E),7(E),10(19)-trien als Ausgangsmaterial verwendet wurde.

Allgemeines Verfahren 7:

Umwandlung eines Alkohols der Formel II in ein Bromid der Formel III (Präparationen 20 und 21)

Triphenylphosphin (507 mg, 1,93 mmol) und Pyridin (0,64 ml, 7,73 mmol) wurden bei 0ºC und unter einer Argonatmosphäre zu einer Lösung des Alkohols (ca. 1,5 mmol) in Dichlormethan (10 ml) gegeben. Anschließend wurde eine Lösung von Kohlenstofftetrabromid (640 mg, 1,93 mmol) in Dichlormethan (10 ml) unter Rühren zugetropft. Nach 1-stündigem Rühren bei 25ºC wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand mit Ethylacetat/Petrolether (2:8) (2 x 20 ml) gewaschen, um den Hauptanteil an Ph&sub3;PO zu entfernen. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie (30 g Silicagel, 5 % Ethylacetat in Petrolether als Elutionsmittel) gereinigt, was die gewünschte Verbindung als Öl ergab.

Präparation 20:

1(S),3(R)-Bis-t-butyldimethylsilyloxy-20(S)-(2'-bromethyl)- 9,10-secopregna-5(E),7(E),10(19)-trien (Verbindung 36)

Bei dem verwendeten Alkohol handelt es sich um die Verbindung 4 (0,90). Verbindung 36:
δ 0.05 (m, 12H), 0.57 (s, 3H), 0.86 (s, 9H), 0.90 (s, 9H), 0.85-0.92 (d, 3H), 1.00-2.50 (m, 17H), 2.55 (dd, 1H), 2.88 (m, 1H), 3.30-3.58 (m, 2H), 4.21 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.94 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 5.82 (d, 1H), 6.45 (d, 1H).

Präparation 21:

1(S),3(R)-Bis-t-butyldimethylsilyloxy-20(S)-(3'-brom-1'- propyl)-9,10-secopregna-5(E),7(E),10(19)-trien (Verbindung 37)

Bei dem verwendeten Alkohol handelt es sich um die Verbindung 7 (0,90 g).

Präparation 22: Verbindung 38

Durchführung des allgemeinen Verfahrens 4, Methode B, wobei als R-XH Ethylmercaptoacetat (0,23 ml) und als Verbindung III die Verbindung 36 (918 mg) verwendet wurde.
Verbindung 38: δ 0.05 (m, 12H), 0.54 (s, 3H), 0.85 (s, 9H), 0.90 (s, 9H), 0.85-0.92 (d, 3H), 1.28 (t, 3H), 1.15-2.10 (m, 16H), 2.30 (bd, 1H), 2.55 (m, 2H), 2.72 (m, 1H), 2.86 (m, 1H), 3.20 (s, 2H), 4.18 (q, 2H), 4.20 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.97 (m, 1H), 5.82 (d, 1H), 6.44 (d, 1H).

Präparation 23: Verbindung 39

Durchführung des allgemeinen Verfahrens 5, wobei als Ester V die Verbindung 38 (200 mg) und als organometallisches Reagens MeMgBr (3 M Lösung in Ether, 0,8 ml) verwendet wurde. Verbindung 39: δ 0.05 (m, 12H),
0.54 (s, 3H), 0.85 (s, 9H), 0.86 (d, 3H), 0.89 (s, 9H), 1.26 (s, 6H), 1.10-2.07 (m, 16H), 2.30 (bd, 1H), 2.36 (bs, 1H), 2.65 (s, 2H), 2.45-2.72 (m, 3H), 2.87 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.97 (m, 1H), 5.81 (d 1H), 6.44 (d, 1H).

Präparation 24: Verbindung 26

Durchführung des allgemeinen Verfahrens 5, wobei als Ester V die Verbindung 38 (164 mg) und als organometallisches Reagens EtMgBr (3 M Lösung in Ether, 0,64 ml) verwendet wurde. Verbindung 26: δ 0.05 (m, 12H), 0.54 (s, 3H), 0.86 (s, 9H), 0.90 (s, 9H), 0.84-0.90 (m, 9H), 1.15-2.10 (m, 20H), 2.15 (s, 1H), 2.30 (bd, 1H), 2.40-2.72 (m, 5H), 2.87 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.94 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 5.81 (d, 1H), 6.44 (d, 1H).

Präparation 25: Verbindung 40

Durchführung des allgemeinen Verfahrens 6, wobei als Verbindung V die Verbindung 39 verwendet wurde und die Chromatographie-Bedingungen waren: 30 g Silicagel, 5 %, später erhöht auf 10 %, Ethylacetat in Petrolether als Elutionsmittel. Verbindung 40: δ 0.05 (m, 12H), 0.53 (s, 3H), 0.86 (s, 18H), 0.87 (d, 3H), 1.25 (s, 6H), 1.10-2.05 (m, 16H), 2.20 (dd, 1H), 2.38 (bs, 1H)1 2.64 (s, 2H), 2.30-2.70 (m, 3H), 2.81 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 5.17 (m, 1H), 6.00 (d, 1H), 6.22 (d, 1H).

Präparation 26: Verbindung 27

Durchführung des allgemeinen Verfahrens 6, wobei als Verbindung V die Verbindung 26 verwendet wurde und die Chromatographie-Bedingungen waren: 30 g Silicagel, 2 %, später erhöht auf 5 %, Ethylacetat in Petrolether als Elutionsmittel. Verbindung 27: δ 0.05 (m, 12H), 0.53 (s, 3H), 0.87 (s, 18H), 0.75-1.00 (m, 9H), 1.05-2.07 (m, 20H), 2.17 (bs, 1H), 2.20 (dd, 1H), 2.40-2.70 (m, 5H), 2.81 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 5.16 (m, 1H), 6.00 (d, 1H), 6.22 (d, 1H).

Präparation 27: Verbindung 41

Durchführung des allgemeinen Verfahrens 3, wobei als Alkohol die Verbindung 7 (1,54 g) verwendet wurde. Verbindung 41: δ 0.05 (m, 12H), 0.52 (s, 3H), 0.85 (s, 9H), 0.85 (d, 3H), 0.89 (s, 9H), 1.47 (s, 9H), 1.05-2.05 (m, 16H), 2.30 (bd, 1H), 2.55 (dd, 1H), 2.86 (m, 1H), 3.48 (m, 2H), 3.93 (s, 2H), 4.21 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.97 (m, 1H), 5.81 (d, 1H), 6.44 (d, 1H).

Präparation 28: Verbindung 42

Durchführung des allgemeinen Verfahrens 5, wobei als Ester V die Verbindung 41 (219 mg) und als organometallisches Reagens Memgal (3 M Lösung in Ether, 1,0 ml) verwendet wurde. Verbindung 42: δ 0.05 (m, 12H) 0.53 (s, 3H), 0.85 (s, 9H), 0.85 (d, 3H), 0.89 (s, 9H), 1.1-2.05 (m, 26H, including 1.19 (s, 6H)), 2.31 (bd, 1H), 2.33 (s, 1H), 2.55 (dd, 1H), 2.87 (m, 1H), 3.22 (s, 2H), 3.45 (t, 2H), 4.21 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.92 (m, 1H), 4.97 (m, 1H), 5.81 (d, 1H), 6.44 (d, 1H).

Präparation 29: Verbindung 43

Durchführung des allgemeinen Verfahrens 6, wobei als Verbindung V die Verbindung 42 verwendet wurde und die Chromatographie-Bedingungen waren: 30 g Silicagel, 10 % Ether in Petrolether als Elutionsmittel. Verbindung 43: δ 0.05 (m, 12H), 0.54 (s, 3H), 0.85 (d, 3H), 0.87 (s, 18H), 1.19 (s, 6H), 1.10-2.05 (m, 18H), 2.20 (dd, 1H), 2.33 (s, 1H), 2.44 (dd, 1H), 2.82 (m, 1H), 3.22 (s, 2H), 3.45 (t, 2H), 4.18 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 4.86 (m, 1H), 5.17 (m, 1H), 6.01 (d, 1H), 6.23 (d, 1H).

Allgemeines Verfahren 8A:

Umwandlung der Verbindungen VI in die entsprechende Verbindung I durch Desilylierung mit Tetra-n-butylammoniumfluorid (Beispiele 1 - 6)

Eine Lösung von Verbindung VI (0,3 mmol) und Tetra-n-butylammoniumfluoridtrihydrat (1,2 mmol) in THF (10 ml) unter N&sub2; wurde 1 Stunde bei 60ºC gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch zwischen Ethylacetat und einer 2 %igen Natriumhydrogencarbonatlösung verteilt. Aufarbeitung und Reinigung durch Chromatographie ergab die Verbindung 1.

Allgemeines Verfahren 8B:

Umwandlung der Verbindungen VI in die entsprechende Verbindung I durch Desilylierung mit HF (Beispiele 7 und 8)

Die Verbindung V (ca. 0,2 g) wurde in Ethylacetat (0,6 ml) gelöst, und man gab Acetonitril (8 ml) unter heftigem Rühren zu. Dann wurde eine Lösung von 5 %iger Fluorwasserstoffsäure in Acetonitril/Wasser, 8:1, (4,0 ml) zugegeben, und das Reaktions gemisch wurde unter Stickstoff bei Raumtemperatur 90 Minuten gerührt. Man gab 4N wäßrige NaOH-Lösung im Überschuß zu und arbeitete das Reaktionsgemisch auf (Ethylacetat). Der Rückstand wurde durch Chromatographie gereinigt, was die Verbindung I ergab.

Beispiel 1:

1(S),3(R)-Dihydroxy-20(S)-[2-(2-hydroxy-2-methyl-1-propoxy)ethyl]-9,10-secopregna-5(Z),7(E),10(19)-trien (Verbindung 101)

Durchführung des Verfahrens 8A: als Verbindung VI wurde die Verbindung 21 verwendet, die Chromatographie erfolgte unter nachstehenden Bedingungen: 30 g Silicagel; 60 % Ethylacetat in Petrolether als Elutionsmittel.
Verbindung 101: δ 0.56 (s, 3H), 0.86 (d, 3H), 1.20 (s, 6H), 1.10-2.40 (m, 20H), 2.60 (dd, 1H), 2.83 (m, 1H), 3.23 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 4.23 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 5.33 (m, 1H), 6.02 (d, 1H), 6.38 (d, 1H).

Beispiel 2:

1(S),3(R)-Dihydroxy-20(S)-[2-(2-hydroxy-2-ethyl-1-butoxy)ethyl]-9,10-secopregna-5(Z),7(E),10(19)-trien (Verbindung 102)

Durchführung des Verfahrens 8A: als Verbindung VI wurde die Verbindung 22 verwendet, die Chromatographie erfolgte unter nachstehenden Bedingungen: 30 g Silicagel; 60 % Ethylacetat in Petrolether als Elutionsmittel.
Verbindung 102: 0.56 (s, 3H), 0.85 (d, 3H), 0.86 (t, 6H), 1.15-2.10 (m, 22H), 2.15 (s, 1H), 2.31 (dd, 1H), 2.60 (dd, 1H), 2.83 (m, 1H), 3.26 (m, 2H), 3.47 (m, 2H), 4.23 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 5.33 (m, 1H), 6.02 (d, 1H), 6.38 (d, 1H).

Beispiel 3:

1(S),3(R)-Dihydroxy-20(S)-[2-(3-hydroxy-3-ethyl-1-pentoxy)ethyl]-9,10-secopregna-5(Z),7(E),10(19)-trien (Verbindung 103)

Durchführung des Verfahrens 8A: als Verbindung VI wurde die Verbindung 23 verwendet, und die Chromatographie erfolgte unter nachstehenden Bedingungen: 30 g Silicagel; 60 % Ethylacetat in Petrolether als Elutionsmittel.
Verbindung 103: δ 0.55 (s, 3H), 0.85 (d, 3H), 0.86 (t, 6H), 1.72 (t, 2H), 1.15-2.25 (m, 22H), 2.31 (dd, 1H),2.60 (dd, 1H), 2.83 (m, 1H), 3.24 (bs, 1H), 3.44 (m, 2H), 3.62 (m, 2H), 4.23 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 5.33 (m, 1H), 6.01 (d, 1H), 6.37 (d, 1H).

Beispiel 4:

1(S),3(R)-Dihydroxy-20(S)-[2-(3-hydroxy-3-ethyl-2,2-difluor-1- pentoxy)ethyl]-9,10-secopregna-5(Z),7(E),10(19)-trien (Verbindung 104)

Durchführung des Verfahrens 8A: als Verbindung VI wurde die Verbindung 24 verwendet, und die Chromatographie erfolgte unter nachstehenden Bedingungen: 30 g Silicagel; 60 % Ethylacetat in Petrolether als Elutionsmittel.
Verbindung 104: δ 0.54 (s, 3H), 0.85 (d, 3H), 0.93 (t, 6H), 1.15-2.10 (m, 22H), 2.29 (dd, 1H), 2.59 (m, 1H), 2.63 (s, 1H), 2.81 (m, 1H), 3.57 (m, 2H), 3.79 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 4.42 (m, 1H), 4.99 (m, 1H), 5.31 (m, 1H), 6.00 (d, 1H), 6.36 (d, 1H).

Beispiel 5:

1(S),3(R)-Dihydroxy-20(S)-[2-(2-hydroxy-2-methyl-1-propylthio)ethyl]-9,10-secopregna-5(Z),7(E),10(19)-trien (Verbindung 107)

Durchführung des Verfahrens 8A: als Verbindung VI wurde die Verbindung 40 verwendet, und die Chromatographie erfolgte unter nachstehenden Bedingungen: 15 g Silicagel; 60 % Ethylacetat in Petrolether als Elutionsmittel.
Verbindung 107: δ 0.56 (s, 3H), 0.86 (d, 3H), 1.27 (s, 6H), 1.10-2.07 (m, 18H), 2.31 (dd, 1H), 2.40 (bs, 1H), 2.66 (s, 2H), 2.45- 2.72 (m, 3H), 2.83 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 5.33 (m, 1H), 6.02 (d, 1H), 6.37 (d, 1H).

Beispiel 6:

1(S),3(R)-Dihydroxy-20(S)-[2-(2-hydroxy-2-ethyl-1-butylthio)ethyl]-9,10-secopregna-5(Z),7(E),10(19)-trien (Verbindung 106)

Durchführung des Verfahrens 8A: als Verbindung VI wurde die Verbindung 27 verwendet, und die Chromatographie erfolgte unter nachstehenden Bedingungen: 15 g Silicagel; 60 % Ethylacetat in Petrolether als Elutionsmittel.

Verbindung 106:

δ 0.55 (s, 3H), 0.86 (d, 3H), 0.88 (t, 6H), 1.15-2.20 (m, 23H), 2.31 (dd, 1H), 2.45-2.70 (m, 5H), 2.83 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 5.33 (m, 1H), 6.02 (d, 1H), 6,38 (d, 1H).

Beispiel 7:

1(S),3(R)-Dihydroxy-20(S)-[3-(2-hydroxy-2-methyl-1-propoxy)- prop-1E-en-1-yl-9,10-secopregna-5(Z),7(E),10(19)-trien (Verbindung 105)

Durchführung des Verfahrens 8B: als Verbindung VI wurde die Verbindung 25 verwendet, und die Chromatographie erfolgte unter nachstehenden Bedingungen: 30 g Silicagel; Ethylacetat als Elutionsmittel. Verbindung 105: δ 0.51 (s, 3H), 0.93 (d, 3H), 1.17 (s, 6H), 1.10-2.15 (m, 17H), 2.29 (bd, 1H), 2.56 (dd, 1H), 2.80 (bd, 1H), 3.21 (s, 2H), 3.96 (m, 2H), 4.20 (m, 1H), 4.41 (m, 1H), 4.98 Cbt, 1H), 5.30 (m, 1H), 5.45 (m, 1H), 5.55 (m, 1H), 5.99 (d, 1H), 6.35 (d, 1H).

Beispiel 8:

1(S),3(R)-Dihydroxy-20(S)-[3-(2-hydroxy-2-methyl-1-propoxy)- prop-1-yl-9,10-secopregna-5(Z),7(E),10(19)-trien (Verbindung 108)

Durchführung des Verfahrens 8B: als Verbindung VI wurde die Verbindung 43 verwendet, die Chromatographie erfolgte unter nachstehenden Bedingungen: 30 g Silicagel; Ethylacetat als Elutionsmittel. Verbindung 108: δ 0.54 (s, 3H), 0.85 (d, 3H), 1.10-2.06 (m, 26H, einschl. 1.20 (s, 6H)), 2.31 (m, 1H), 2.32 (s, 1H), 2.60 (dd, 1H), 2.83 (m, 1H), 3.23 (s, 2H), 3.45 (t, 2H), 4.23 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 5.33 (m, 1H), 6.02 (d, 1H), 6.38 (d, 1H).

Beispiel 9: Verbindung 105 enthaltende Kapseln

Die Verbindung 105 wurde in Arachisöl bis zu einer Endkonzentration von 10 ug Verbindung 105/ml Öl gelöst. 10 Gew.-Teile Gelatine, 5 Gew.-Teile Glycerin, 0,08 Gew.-Teile Kaliumsorbat und 14 Gew.-Teile destilliertes Wasser wurden unter Erhitzen miteinander vermischt und zu weichen Gelatinekapseln geformt.
Diese wurden dann jeweils mit 100 ul Verbindung 105 in Öllösung gefüllt, so daß jede Kapsel 1 p,g Verbindung 105 enthielt.

Beispiel 10: Verbindung 105 enthaltende dermatologische Creme

In 1 g Mandelöl wurden 0,5 g Verbindung 105 gelöst. Zu dieser Lösung gab man 40 g Mineralöl und 20 g selbstemulgierendes Bienenwachs. Das Gemisch wurde durch Erhitzen verflüssigt. Nach Zugabe von 40 ml heißem Wasser wurde das Gemisch gut durchgemischt. Die resultierende areme enthält etwa 5 ug Verbindung 105 pro g Creme.

Claims

1. Verbindung der Formel

worin "º" bedeutet, daß dieser Kohlenstoff modifiziert sein kann, und die Einheit U, mit der die 24-Methylengruppe am 1α,25-Dihydroxy-20-epi-Vitamin D&sub3; substituiert ist, für (CH&sub2;)n-Y-(CH&sub2;)m steht, worin n für 0, 1 oder 2, m für 1 oder 2 und Y für Sauerstoff oder Schwefel steht; und Derivate davon, die durch Ersetzen der 22-Methylen- oder der 23-Methylengruppe durch Sauerstoff oder durch Ersetzen der 22- und der 23-Methylengruppe durch -CH=CH- gebildet werden; R' für Methyl oder Ethyl steht; und worin ein oder mehrere direkt an C-25 gebundene Kohlenstoffatome gegebenenfalls mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert sein kann; und Derivate von 1, worin eine oder mehrere der Hydroxygruppen als Gruppen maskiert sind, die in vivo wieder in Hydroxygruppen umgewandelt werden können.

2. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, worin C-22 und C- 23 jeweils für Kohlenstoff stehen, m für 1 und Y für Sauerstoff steht.

3. Diastereomer einer Verbindung nach einem der Ansprüche bis 2 in reiner Form; oder ein Gemisch solcher Diastereomere.

4. Verbindung nach Anspruch 2, nämlich 1(S),3(R))-Dihydroxy-20(S)-[3-(2-hydroxy-2-methyl-1-propoxy)-prop-1E-en-1-yl]- 9,10-secopregna-5(Z),7(E),10(19)-trien.

5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, wobei man 1(S),3(R)-Bis-(t-butyldimethylsilyloxy)-20(R)-formyl-9,10-secopregna-5(E),7(E),10(19)- trien entweder

durch folgende aufeinanderfolgende Schritte homologisiert: a) Reduktion mit Natriumborhydrid zum Carbinol, b) Umwandlung dieser Verbindung mit 4-Toluolsulfonylchlorid und Pyridin in das Carbinyltosylat, c) Ersetzen des Tosylates in dem Produkt durch Cyanid unter Verwendung von Kaliumcyanid und katalytischem 18-Krone-6, d) Reduktion des resultierenden Nitrils mit Diisobutylaluminiumhydrid und anschließende Hydrolyse (z. B. mit wäßriger Ammoniumchloridlösung) zu

1(S),3(R)-Bis-(t-butyldimethylsilyloxy)-20(S)-(formylmethyl)-9,10-secopregna-5(E),7(E),10(19)-trien

oder

di- oder tri-homologisiert, um 1(S),3(R)-Bis-(t-butyldimethylsilyloxy)-20(S)-(2'-formylethyl)-9,10-secopregna- 5(E),7(E),10(19)-trien oder 1(S),3(R)-Bis-(t-butyldimethylsilyloxy)-20(S)-(3'-formyl-1'-propyl)-9,10-secopregna-5(E),7(E)-10(19)-trien zu erhalten, indem man die obigen Schritte ein- oder zweimal wiederholt,

wobei man diese Verbindung mit einem geeigneten Reduktionsmittel, z. B. Natriumborhydrid, zu 1(S),3(R)-Bis-(t- butyldimethylsilyloxy)-20(S)-(2'-hydroxyethyl)-9,10-secopregna-5(E),7(E),10(19)-trien, 1(S),3(R)-Bis-(t-butyldimethylsilyloxy)-20(S)-(3'-hydroxy-1'-propyl)-9,10-secopregna-5(E),7(E),10(19)-trien oder 1(S),3(R)-Bis-(t-butyldimethylsilyloxy)-20(S)-(4'-hydroxy-1'-butyl)-9,10-secopregna- 5(E),7(E),10(19)-trien reduziert,

dessen Hydroxygruppe oder die der bekannten Verbindung 1(S),3(R)-Bis-(t-butyldimethylsilyloxy)-20(S)-(3'-hydroxy- 1'-prop-1'(E)-enyl)-9,10-secopregna-5(E),7(E),10(19)-trien durch Umsetzung mit t-Butylbromacetat in Gegenwart einer Base (z. B. NaOH) und eines Katalysators (z. B. Tetrabutylammoniumbromid) in einem Lösungsmittel (z. B. Toluol-Wasser) modifiziert und den resultierenden Ester anschließend mit einem Methyl- oder Ethylmagnesiumhalogenid (z. B. dem Bromid oder Chlorid) zu einer Verbindung umsetzt, die den Schritten: Isomerisation mit UV-Licht in Gegenwart eines Triplett-Sensibilisierungsmittels (z. B. Anthracen) und Entfernung der Silylgruppen mit Tetra-n-butylammoniumfluorid oder Fluorwasserstoff in beliebiger Reihenfolge unterworfen wird,

um die gewünschte Verbindung der Formel I zu erhalten, worin Y in U für Sauerstoff steht.

6. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I w nach Anspruch 1, wobei man 1(S),3(R)-Bis-(t-butyldimethylsilyloxy)-20(R)-formyl-9,10-secopregna-5(E),7(E),10(19)- trien entweder

durch folgende aufeinanderfolgende Schritte homologisiert: a) Reduktion zu dem aarbinol mit Natriumborhydrid, b) Umwandlung dieser Verbindung in das aarbinyltosylat mit 4- Toluolsulfonylchlorid und Pyridin, c) Ersetzen des Tosylates in dem Produkt mit Cyanid unter Verwendung von Kaliumcyanid und katalytischem 18-Krone-6, d) Reduktion des resultierenden Nitrils mit Diisobutylaluminiumhydrid und anschließende Hydrolyse (z. B. mit wäßriger Ammoniumchloridlösung) zu

1(S),3(R)-Bis-(t-butyldimethylsilyloxy)-20(S)-(formylmethyl)-9,10-secopregna-5(E),7(E),10(19)-trien oder

durch einmalige Wiederholung der obigen Schritte di-homologisiert, um 1(S),3(R)-Bis-(t-butyldimethylsilyloxy)- 20(S)-(2'-formylethyl)-9,10-secopregna-5(E),7(E),10(19)trien zu erhalten,

wobei die Formylgruppe in dieser Verbindung z. B. mit Natriumborhydrid zu einem Alkohol reduziert wird, der dann in eine Abgangsgruppe (z. B. das Tosylat mit 4-Toluolsulfonylchlorid und Pyridin oder das Bromid mit CBr&sub4;, Triphenylphosphin und Pyridin,

beispielsweise zu l(S),3(R)-Bis-(t-butyldimethylsilyloxy)- 20(S)-(2'-(p-toluolsulfonyloxy)ethyl)-9,10-secopregna- 5(E),7(E),10(19)-trien oder 1(S),3(R)-Bis-(t-butyldimethylsilyloxy)-20(S)-(3'-(p-toluolsulfonyloxy)-1'-propyl)9,10-secopregna-5(E),7(E),10(19)-trien oder 1(S),3(R)-Bis- (t-butyldimethylsilyloxy)-20(S)-(2'-bromethyl)-9,10-secopregna-5(E),7(E),10(19)-trien oder 1(S),3(R)-Bis-(t-butyldimethylsilyloxy)-20(S)-(3'-brom-1'-propyl)-9,10-secopregna-5(E),7(E),10(19)-trien] umgewandelt wird,

wobei die Abgangsgruppe (die Brom- oder 4-Toluolsulfonyloxygruppe) durch Reaktion in Gegenwart einer Base (z. B. Natriumhydrid) mit H-S-CH&sub2;-CO&sub2;et und anschließende Reaktion des resultierenden Esters mit einem Methyl- oder Ethylmagnesiumhalogenid (z. B. dem Bromid oder ahlond) oder mit einer Verbindung der Formel H-XR, worin X für Sauerstoff oder Schwefel und R für (CH&sub2;)m-C(R')&sub2;-OH oder (CH&sub2;)m-1- (CF&sub2;)-C(R')&sub2;-OH steht, worin R' und m die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, substituiert wird, um eine Verbindung zu erhalten, die den Schritten: Isomerisation mit UV- Licht in Gegenwart eines Triplett-Sensibilisierungsmittels (z. B. Anthracen) und Entfernung der Silylgruppen mit Tetra-n-butylammoniumfluorid oder Fluorwasserstoff in behebiger Reihenfolge unterworfen wird,

um die gewünschte Verbindung der Formel I zu erhalten.

7. Pharmazeutisches Mittel, das eine wirksame Menge einer oder mehrerer Verbindungen der Ansprüche 1 bis 4, zusammen mit pharmazeutisch verträglichen, nicht-toxischen Trägern und/oder Hilfsstoffen, enthält.

8. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 7 in Dosiseinheitsform, das 0,1 ppm bis 0,1 Gew.-% der Verbindung der Formel I pro Dosiseinheit enthält.

9. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung und Prophylaxe einer Reihe von Erkrankungszuständen, einschließlich Hyperparathyroidismus und Autoimmunerkrankungen (einschließlich Diabetes mellitus), Hypertonie, Akne, Alopezie, Hautalterung (einschließlich Lichtalterung), Störungen des Immunsystems, entzündlicher Erkrankungen, wie rheumatoider Arthritis und Asthma, durch abnormale Zelldifferenzierung und/oder Zellproliferation gekennzeichneter Erkrankungen, wie Psoriasis, Steroid-induzierter Hautatrophie, sowie zur Förderung der Osteogenese und zur Behandlung von Osteoporose.