DE69214617T2

DE69214617T2 - 26,27-Dimethylen-1-Alpha, 25-Dihydroxyvitamin-D2 und 26,27-Dihydroxyvitamin-D2 und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE69214617T2
Application number: DE69214617T
Authority: DE
Inventors: Hector Floyd Deluca; Naoshi Nakagawa
Original assignee: Wisconsin Alumni Research Foundation
Current assignee: Wisconsin Alumni Research Foundation
Priority date: 1991-12-26
Filing date: 1992-12-22
Publication date: 1997-05-28
Anticipated expiration: 2012-12-23
Also published as: EP0549318A3; US5494906A; DE69214617D1; JP3195452B2; IL104201A0; EP0549318B1; JPH05271183A; US5478955A; ATE144250T1; AU656829B2; EP0549318A2; KR100202434B1; US5397775A; AU3036292A

Description

Mit der Entdeckung von 1α,25-Dihydroxyvitamin D&sub3; als aktive Form des Vitamins kam es zur intensiven Untersuchung von Analogen dieser hormonalen Form von Vitamin D mit der Intention Analoga zu finden, die eine selektive Aktivität besitzen. Bis jetzt sind etliche Verbindungen entdeckt worden, die die differentiative Rolle von 1,25-Dihydroxyvitamin D&sub3; ausführen, während sie eine geringe oder keine Calciumaktivität besitzen. Außerdem sind andere Verbindungen gefunden worden, die minimale Aktivitäten bei der Mobilisierung von Calcium aus Knochen besitzen, während sie signifikante Aktivitäten bei der Stimmulation des intestinalen Calciumtransports aufweisen. Eine Modifikation der Vitamin D-Seitenkette durch deren Verlängerung am Kohlenstoff 24 resultierte im Verlust von Calciumaktivität und entweder einer Verstärkung oder Nicht-Beeinträchtigung der differentiativen Aktivität. plazieren des 24-Methyl von 1α,25- Dihydroxyvitamin D&sub2; in der epi-Konfiguration scheint die Aktivität bei der Mobilisierung von Knochencalcium herabzusetzen. Andererseits scheint die erhöhte Hydrophobizität an den 26- und 27-Kohlenstoffatomen die Gesamtaktivität der Vitamin D-Verbindungen zu erhöhen, vorausgesetzt die 25- Hydroxylgruppe ist vorhanden.

Zusammenfassung der Erfindung

Die vorliegende Erfindung stellt neue Verbindungen bereit, die ein gewünschtes und stark vorteilhaftes biologisches Aktivitätsmuster zeigen. Diese Verbindungen sind durch eine bedeutende Aktivität beim intestinalen Calciumtransport gekennzeichnet, im Vergleich zu der von 1α,25-Dihydroxyvitamin D&sub3;, während sie eine wesentlich niedrigere Aktivität als 1α,25- Dihydroxyvitamin D&sub3; in ihrer Fähigkeit zur Mobilisation von Knochencalcium zeigen. Daher sind diese Verbindungen hoch spezifisch in ihrer calcemischen Aktivität. Ihre bevorzugte Aktivität beim intestinalen Calciumtransport und verminderte Calcium-Mobilisierungsaktivität in den Knochen erlaubt die in vivo Verabreichung dieser Verbindungen zur Behandlung von metabolischen Knochenerkrankungen, bei denen Knochenschwund eine Hauptsorge darstellt. Wegen ihrer bevorzugten calcemischen Aktivität wären diese Verbindungen bevorzugte Therapeutika für die Behandlung von Erkrankungen, bei denen Knochenbildung gewünscht wird, wie Osteoporose, Osteomalazie und renaler Osteodystrophie.
Strukturell ist das Schlüsselmerkmal der Verbindungen mit diesen gewünschten biologischen Eigenschaften, daß sie Analoga von 1,25-Dihydroxyvitamin D&sub2; sind, bei denen ein Cyclopentanring am 25-Kohlenstoff der Seitenkette von 1α,25- Dihydroxyvitamin D&sub2; und seinem 24-Epimer eingeführt wurde. Somit sind die Verbindungen dieses Typs durch die folgende allgemeine Struktur gekennzeichnet:
worin R¹ und R² Wasserstoff oder Methyl- sein können, mit der Voraussetzung, daß, wenn R¹ Wasserstoff ist, R² nicht Wasserstoff sein kann, und, wenn R¹ Methyl ist, R² nicht Methyl sein kann. Die WO/90/00541 offenbart die Verbindung, in der R¹ und R² beide Wasserstoff sind (unter anderen), während die WO/91/12239 Verbindungen offenbart, bei denen der Cyclopentanring durch
X&sub2; wobei X&sub2;=H, OH oder geschütztes OH und R¹ und R² Alkenyl oder Aryl sind.
Die vorliegende Erfindung stellt daher neue Verbindungen bereit, die eine bevorzugte Aktivität beim intestinalen Calciumtransport zeigen und eine verminderte Calcium- Mobilisierungsaktivität in Knochen und für die Behandlung metabolischer Knochenerkrankungen wie Osteoporose, wo Knochenschwund eine Hauptsorge ist, verwendbar ist. Genauer sind dies die Verbindungen 26,27-Dimethylen-1α,25- Dihydroxyvitamin D&sub2; und 26, 27-Dimethylen-24-epi-1α, 25- Dihydroxyvitamin D&sub2;
Diese Erfindung stellt auch neue Zwischenprodukte bereit, die während der Synthese der Endprodukte gebildet werden. Strukturell sind die Zwischenprodukte durch die folgende allgemeine Struktur gekennzeichnet:
worin R¹ und R² Wasserstoff oder Methyl sein können, mit der Voraussetzung, daß, wenn R¹ Wasserstoff ist, R² nicht Wasserstoff sein kann, und, wenn R¹ Methyl ist, R² nicht Methyl sein kann, und R³, R&sup4; und R&sup5; Wasserstoff oder eine Hydroxyschutzgruppe (wie unten definiert) sein kann.

Kurzbeschreibung der Figuren

Figur 1 ist ein Diagramm, das die HL-60 Zeildifferentiation in Prozent als Funktion der Konzentration von 26,27-Dimethylen-1α,25-Dihydroxyvitamin D&sub2;, seinem 24-Epimer und 1α,25- Dihydroxyvitamin D&sub3; erläutert; und
Figur 2 ist ein Diagramm, das die relative Aktivität von 26,27- Dimethylen-1α,25-Dihydroxyvitamin D&sub2;, seinem 24-Epimer und 1α,25-Dihydroxyvitamin D&sub3; beim Binden an den intestinalen Kernrezeptor für 1,25-Dihydroxyvitamin D beim Schwein erläutert.

Ausführliche Beschreibung der Erfindung

Wie hierin verwendet, bezeichnet der Ausdruck Hydroxyschutzgruppe eine Alkoxycarbonyl-, Acyl-, Alkylsilyl- oder Alkoxyalkylgruppe und eine geschützte Hydroxygruppe ist eine Hydroxyfunktion, die durch eine derartige Schutzgruppe derivatisiert wurde. Alkoxycarbonylschutzgruppen sind Gruppierungen wie Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl-, Butoxycarbonyl-, Isobutoxycarbonyl-, tert.-Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl- oder Allyloxycarbonyl-. Der Ausdruck "Acyl-" bezeichnet eine Alkanoylgruppe von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in allen ihren isomeren Formen, oder eine Carboxyalkanoylgruppe von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie eine Oxalyl-, Malonyl-, Succinyl-, Glutarylgruppe, oder eine aromatische Acylgruppe, wie Benzoyl-, oder eine hab-, nitro- oder alkylsubstituierte Benzoylgruppe. Das Wort "Alkyl-", wie es in der Beschreibung oder den Ansprüchen verwendet wird, bezeichnet ein gradkettiges oder verzweigtes Alkylradikal von 1 bis 10 Kohlenstoffatomen in allen seinen isomeren Formen. Alkoxyalkylschutzgruppen sind Gruppierungen, wie Methoxymethyl-, Ethoxymethyl-, Methoxyethoxymethyl-, oder Tetrahydrofuranyl- und Tetrahydropyranyl-. Bevorzugte Alkylsilylschutzgruppen sind Trimethylsilyl-, Triethylsilyl-, t-Butyldimethylsilyl- und analoge alkylierte Silylradikale.
Die vorliegende Erfindung wird genauer durch die folgenden Beispiele beschrieben, die nur zur Erläuterung des Syntheseverfahrens und der dadurch erhältlichen neuen Verbindungen, beides, Endprodukte und Zwischenprodukte, gedacht sind. In diesen Beispielen beziehen sich mit arabischen Ziffern bezeichnete spezielle Verbindungen (z.B. 1, 2, 3, ... etc.) auf die so nummerierten Strukturen in den Verfahrens-Schemata. Zusätzliche Beispiele werden bereitgestellt, die erläuternd für die kennzeichnenden biologischen Eigenschaften der neuen Verbindungen sind, wobei diese Eigenschaften als Basis für die Anwendung dieser Verbindungen in der Behandlung metabolischer Knochenerkrankungen dienen.

Herstellung der Verbindungen

Allgemeine Verfahren

Ultraviolet (UV)-Absorptionsspektren wurden mit einem Perkin- Elmer-Lambda 3b UV-VIS Spektrophotometer aufgezeichnet. Kernmagnetische Resonanz (NMR)-Spektren wurden bei 500 oder 400 MHz mit Bruker AM-500 Mehrkern oder AM 400 Wide Bore Mehrkernspektrometern in den angegebenen Lösungsmitteln aufgezeichnet. Chemische Verschiebungen (δ) werden tieffeldverschoben von internem Me&sub4;Si (δ0,00) oder CHCl&sub3; (δ7,24) angegeben. Niedrig- und hochauflösende Massenspektren wurden bei 70 eV aufgezeichnet (bis auf da, wo anders angegeben) auf einem Kratos MS-50 TC, das mit einem Kratos DS-55 Datensystem ausgerüstet war. Hochauflösende Daten wurden durch "peak matching" erhalten. Proben wurden in die bei 120-250ºC gehaltene Ionenquelle über eine Direkteinführungssonde eingeführt. Silicagel 60 (Merck, 230-400 mesh) wurde für die Säulenchromatographie verwendet. Die HPLC wurde unter Verwendung eines Waters Associates Flüssigchromatographen, ausgerüstet mit einem Lösungsmittelzuführsystem Modell 6000A, einem Universalinjektor Modell U6K und einem variablen Wellenlängendetektor Modell 450 durchgeführt. Eine Zorbax Sil Dupont Säule (4 x 6 mm x 25 cm) wurde verwendet. Lösungsmittelsystem: 15 % 2-Propanol in n-Hexan. Tetrahydrofuran (THF) wurde von Natriumbenzophenonketyl distilliert. Andere Lösungsmittel wurden mit Standardmethoden gereinigt. Reaktionen, an denen Vitamin D-Verbindungen beteiligt waren, wurden unter einer Stickstoffatmosphäre mit magnetischem Rühren durchgeführt.

Beispiel 1

Synthese von 26,27-Dimethylen-1α,25-Dihydroxyvitamin D2 (Verbindung 11a) und seinem 24-Epimer (Verbindung 11b) (Verfahrensschemata I und II))

In der hier beschriebenen Synthese und in den Schemata I und II werden die folgenden Abkürzungen verwendet:
DHP: 2,3-Dihydropyran
PPTS: Pyridin-p-Toluolsulfonat
THP: 2-Tetrahydropyranyl
THF: Tetrahydrofuran
Ts: p-Toluolsulfonyl
DMAP: 4-Dimethylaminopyridin
DMF: N,N-Dimethylformamid
Ph: Phenyl-
mCPBA: m-Chlorperbenzoesäure
TES: Triethylsilyl
TBAF: Tetrabutylammoniumfluorid
Die Synthese der Verbindungen 11a und 11b kann wie folgt zusammengefasst werden:
Die Synthese der Seitenkettensulfone 7a, b startete vom (R)- oder (S)-Methyl-3-Hydroxy-2-Methylpropanat. Die Hydroxygruppe wurde geschützt, um den 2-Tetrahydropyranyl (THP)-Ester 1 zu ergeben. Der Ester 1 wurde durch eine Reaktion von 1,4- Dibrommagnesiobutan in das Cyclopentanol 2 umgewandelt. Die THP-Schutzgruppe wurde entfernt, um das Diol 3 zu ergeben. Die primäre Hydroxygruppe des Diols wurde zu dem korrespondierenden p-Toluolsulfonat 4 umgewandelt. Das p-Toluolsulfonat 4 wurde auf Behandlung mit Thiophenol in das Phenylsulfid 5 umgewandelt. Das Sulfid wurde mit Persäure zum Sulfon 6 oxidiert. Die tertiäre Hydroxygruppe wurde als Triethylsilyl (TES)-Ether geschützt, um das geschützte Sulfon 7 zu ergeben.
Das Sulfon 7 wurde nach deprotonieren mit Lithiumdiethylamid mit dem Aldehyd 9 kondensiert. Das resultierende Hydroxysulfon wurde acetyliert und anschließend einer reduktiven Eliminierung mittels Natriumamalgam unterworfen, um das (E)-Olefin 8 zu ergeben. Die Schutzgruppe der 25- und 3β-Hydroxygruppen wurden entfernt, um das Provitamin 10 zu ergeben. Photo- und Thermoisomerisierung von Provitamin 10, gefolgt vom Entfernen der Schutzgruppen der 1α-Hydroxygruppe, ergab das Vitamin D-- Derivat 11.
Es ist anzumerken, daß in der vorliegenden Beschreibung und in Schema II die Verbindung 9 eine bekannte Verbindung ist. Verbindung 9 kann gemäß der PCT Patentanmeldung Nr. WO88/07545 hergestellt werden.

(R-Methyl-3-(2-tetrahydropyranyl)oxy-2-methylpropanoat 1a.

Zu einer Mischung (R)-(-)-Methyl-3-Hydroxy-2-Methylpropanoat (Aldrich; 4,94 g, 41,8 mmol) und 2,3-Dihydropyran (4,22 g, 50,2 mmol) in Dichlormethan (100 ml) wurde Pyridin-p-Toluolsulfonat (525 mg, 2,08 mmol) in einer Portion zugegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 2,25 Stunden gerührt. Zu der Mischung wurde 2,3-Dihydropyran (1,05 g, 12,5 mmol) gegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt. Die Mischung wurde in Salzlösung gegossen und die organische Schicht abgetrennt. Die wässrige Schicht wurde mit Diethylether extrahiert und die vereinten organischen Lösungen wurden mit Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Filtrieren und Aufkonzentrieren ergaben 14,83 g eines öligen Materials, das durch Säulenchromatographie (Silicagel 75 g, Ethylacetat in n-Hexan, 5-10 %) gereinigt wurde, um 8,20 g (97,0 %) 1a als farbloses Öl zu ergeben.
1H-NMR δ(CDCl&sub3;, 500 Mz); 1,12, 1,13 (3H, zwei d, J=7,0 Hz), 1,38-1,85 (6H), 2,21 (1H, m), 3,32-3,91 (4H), 3,63 (3H, br s), 4,54 (1H, dd, J=12,0 und 2,9 Hz)

(S)-Methyl-3-(2-tetrayhydropyranyl)oxv-2-methylpropanoat 1b.

Auf dieselbe Weise wie für 1a wurde (S)-(-)-Methyl-3-Hydroxy-2- methylpropanoat (Aldrich; 4,96 g, 42,0 mmol) in 8,38 g (98,7 %) 1b als farbloses Öl umgewandelt, das praktisch dasselbe ¹H-NMR- Spektrum wie 1a zeigte.

(R)-1-[1-(2-Tetrahydropyranyl)oxv-2-propyl]-1-cyclopentanol 2a.

Zu einer eisgekühlten und gerührten Lösung von 1,4- Bisbrommagnesiobutan (hergestellt aus 1,24 g Magnesiumspäne und 5,03 g 1,4-Dibrombutan in 55 ml Tetrahydrofuran) wurde eine Lösung von la (4,0 g, 19,8 mmol) in Diethylether (30 ml) bei 0- 25ºC tropfenweise unter Stickstoff über 70 Minuten zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt und anschließend durch Zugabe von Ammoniumchloridlösung gequencht. Die organische Schicht wurde abgtrennt und die wässrige Schicht wurde mit Diethylether extrahiert. Die vereinten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Filtrieren und Aufkonzentrieren ergaben 5,98 g eines öligen Materials, das durch Säulenchromatographie (Silicagel 60 g, Ethylacetat in n-Hexan, 2,5-20 %) gereinigt wurde, um 3,58 g (79,3 %) 2a als farbloses Öl zu ergeben.
¹H-NMR δ (CDCl&sub3;, 500 MHz); 1,00, 1.02, (3H, zwei d, J=7,3 Hz), 1,38-1,93 (15H), 3,04 (1H, d, J=16,2 Hz), 3,35 (0,5H, dd, J=9,8 und 4,9 Hz), 3,42-3,56 (1,5H), 3,73-3,85 (1,5H), 3,97 (0,5H, dd, J=9,6 und 4,7 Hz), 4,55 (1H, d, J=14,9 Hz)

(S)-1-[1-( =2-Tetrahydropyranyl)oxy-2-propyl]-1-cyclopentanol 2b.

Auf dieselbe Weise wie für 2a wurde ib (3,0 g, 14,8 mmol) in 3,58 g (quantitativ) 2b als farbloses Öl umgewandelt, das praktisch dasselbe ¹H-NMR-Spektrum zeigte wie 2a.

(R)-1-(1-Hydroxy-2-propyl)-1-cyclopentanol 3a.

Eine Mischung von 2a (3,42 g, 15,0 mmol) und Pyridin-p- Toluolsulfonat (188 mg) in Ethanol (100 ml) wurde unter Rühren für 10 Stunden auf 40 bis 50ºC erwärmt. Die Mischung wurde mit Toluol verdünnt und eine geringe Menge Triethylamin wurde zu der Mischung gegeben. Nach dem Abziehen von Ethanol wurde der Rückstand in Salzlösung gegeben und mit Ethylacetat extrahiert, bis kein Produkt mehr in der wässrigen Schicht verblieb. Die vereinten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Filtrieren und Konzentrieren ergaben 2,5 g eines öligen Materials, das durch Säulenchromatographie (Silicagel 20 g, Ethylacetat in n-Hexan, 20-50 %) gereinigt wurde, um 1,88 g (86,9 %) La als farbloses Öl zu ergeben.
¹H-NMR δ (CDCl&sub3;, 500 MHz); 0,97 (3H, d, J=7,2 Hz), 1,38-1,86 (9H), 3,44 (1H, br s), 3,60 (1H, dd, J=9,7 und 4,8 Hz), 3,81 (1H, d, J=8,0 Hz), 3,93 (1H, br s)

(S)-1-(1-Hydroxy-2-propyl)-1-cyclopentanol 3b.

Auf dieselbe Weise wie bei 3a wurde 2b (3,41 g, 14,9 mmol) in 1,98 g (92,1 %) 3b als ein farbloses Öl umgewandelt, das dasselbe ¹H-NMR-Spektrum wie 3a zeigte.

(R)-1-(1-p-Toluolsulfonyloxy-2-propyl)-1-cyvclopentanol 4a.

Eine Mischung von 3a (1,79 g, 12,4 mmol), Pyridin (5 ml), und p-Toluolsulfonylchlorid (4,26 g, 22,3 mmol) in Dichlormethan (40 ml) wurde bei einer Temperatur unter 10ºC für 2 Tage gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in eine Kupfer (II)- Sulfatlösung gegossen und mit Diethylether extrahiert. Die vereinten organischen Schichten wurden mit Kupfer (II)- Sulfatlösung, Wasser, Natriumbikarbonatlösung und Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Filtrieren und Aufkonzentrieren ergaben 6,27 g eines öligen Materials, das durch Säulenchromatographie (Silicagel 60 g, Ethylacetat in n- Hexan, 5-33 %) gereinigt wurde, um 3,74 g (quantitativ) 4a als farbloses Öl zu ergeben.
¹H-NMR δ (CDCl&sub3;, 500 MHz); 0,95 (3H, d, J=6,8 Hz), 1,28- 1,92 (9H), 2,42 (3H, 5), 3,91 (1H, dd, J=9,6 und 7,8 Hz), 4,18 (1H, dd, J=9,6 und 4,6 Hz), 7,32 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,75 (2H, d, J=8,0 Hz)

(S)-1-(1-p-Toluolsulfonyloxy-2-propyl-1-cyclopentanol 4b.

Auf dieselbe Weise wie für 4a, wurde 3b (1,92 g, 13,3 mmol) in 3,46 g (87,2 %) 4b als farbloses Öl umgewandelt, das dasselbe ¹H-NMR-Spektrum wie 4a zeigte.

(S)-1-(1-Benzolsulfenyl-2-propyl)-1-cyclopentanol 5a.

Zu einer Mischung von 4a (3,65 g, 11,9 mmol) und Triethylamin (2,5 ml) in N,N-Dimethylformamid (18 ml) wurde Thiophenol (1,8 ml) in einer Portion zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Mischung wurde in Wasser gegossen und mit Diethylether extrahiert. Die vereinten organischen Schichten wurden mit Natriumbicarbonatlösung und Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Filtrieren und Aufkonzentrieren ergaben 3,26 g eines öligen Materials, das durch Säulenchromatographie (Silicagel 40 g, Ethylacetat in n-Hexan 2,5-20 %) gereinigt wurde, um 2,06 g (73,3 %) 5a als blaßgelbes Öl zu ergeben.
¹H-NMR S (CDCl&sub3;, 500 MHz); 1,24 (3H, d, J=6,3 Hz), 1,53 (1H, br s), 1,56-2,04 (9H), 2,85 (1H, dd, J=12,9 und 10,2 Hz), 3,44 (1H, dd, J=12,9 und 2,8 Hz), 7,28 (1H, t, J=8, Hz), 7,39 (2H, t, J= 8,0 Hz), 7,46 (2H, d, J=8,0 Hz)

(R)-1-(1-Benzolsulfenyl-2-propyl)-1-cyclopentanol 5b.

Auf dieselbe Weise wie für 5a wurde 4b (3,65 g, 11,9 mmol) in 2,23 g (82,8 %) 5b als blaßgelbes Öl umgewandelt, das dasselbe ¹H-NMR-Spektrum wie 5a zeigte.

(S)-1-(1-Benzolsulfenyl-2-propyl)-1-cyclodentanol 6a.

Zu einer gerührten und eisgekühlten Mischung von 5a (2,06 g, 8,71 mmol) in Dichlormethan (19 ml) und gesättigter Natriumbicarbonatlösung (28 ml) wurde m-Chlorperbenzoesäure (85 %, 4,24 g, 20,9 mmol) portionsweise zugegeben. Die Mischung wurde in einem Eisbad für 50 Minuten gerührt. Ein Überschuss an Persäure wurde mit Natriumthiosulfatlösung in Gegenwart einer geringen Menge Natriumiodid zersetzt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wässrige Schicht mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Schichten wurden mit Natriumbicarbonatlösung und Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Futrieren und Aufkonzentrieren ergaben 3,16 g eines öligen Materials, das durch Säulenchromatographie (Silicagel 32 g, Ethylacetat in n-Kexan, 20-33 %) gereinigt wurde, um 2,43 g (quantitativ) 6a als farbloses Öl zu ergeben.
¹H-NMR S (CDCl&sub3;, 400 MHz); 1,17 (3H, d, J=6,8 Hz), 1,46- 1,86 (8H), 2,18 (1H, m), 3,00 (1H, dd, J=14,5 und 9,0 Hz), 3,41 (1H, br d, J=14,5 Hz), 7,57 (2H, t, J=7,3 Hz), 7,65 (1H, t, J=7,3 Hz), 7,92 (2H, d, J=7,3 Hz)

(R)-1-(1-Benzolsulfenyl-2-propyl)-1-cyclopentanol 6b.

Auf dieselbe Weise wie für 6a wurde 5b (2,23 g, 9,43 mmol) in 2,34 g (92,5 %) 6b als farbloses Öl umgewandelt, das dasselbe ¹H-NMR-Spektrum zeigte wie 6a.

(S)-1-(1-Benzolsulfenyl-2-propyl-1-triethylsiloxycyclopentan 7a.

Zu einer Lösung von 6a (2,40 g, 8,94 mmol) und Imidazol (1,22 g 17,9 mmol) in N,N-Dimethylformamid (20 ml) wurde Chlortriethylsilan (2,2 ml, 13,1 mmol) in einer Portion zugegeben. Die Mischung wurde für 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde in Eiswasser gegossen und mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen, und über Natriumsulfat getrocknet. Filtrieren und Aufkonzentrieren ergaben 4,24 g eines öligen Materials, das durch Säulenchromatographie (Silicagel 40 g, Ethylacetat in n-Kexan, 10 %) gereinigt wurde, um 3,67 g (quantitativ) 7a als farbloses Öl zu ergeben.
¹H-NMR δ (CDCl&sub3;, 500 MHz); 0,52 (6H, q, J=7,9 Hz), 0,88 (9H, t, J=7,9 Hz), 1,11 (3H, d, J=6,7 Hz), 1,35-1,74 (8H), 2,06 (1H, m), 2,90 (1H, dd, J=14,4 und 9,7 Hz), 3,42 (1H, d, J=14,4 Hz), 7,56 (2H, t, J=7,5 Hz), 7,64 (1H, t, J=7,5 Hz), 7,91 (2H, d, J=7,5 Hz)

(R)-1-(1-Benzolsulfenyl-2-propyl-1-triethylsiloxycyclopentan 7b.

Auf dieselbe Weise wie für 7a wurde 6b (2,20 g, 8,19 mmol) in 3,19 g (quantitativ) 7b) als farbloses Öl umgewandelt, das dasselbe ¹H-NMR-Spektrum zeigte wie 7a.

(22E, 24R)-26,27-Dimethylen-1α, 3β-bis(methoxy-carbonyloxy)-25- triethylsiloxyergosta-5,7,22-trien 8a.

Zu einer gerührten Lösung von 7a (1,0 g, 2,61 mmol) in Tetrahydrofuran (30 ml) wurde eine Lösung von Lithiumdiethylamid (hergestellt aus 0,44 ml Diethylamin und 2,5 ml 1,6N n-Butyllithium in 7 ml Tetrahydrofuran; 6,6 ml) tropfenweise bei -50ºC bis -60ºC unter Stickstoff zugegeben. Die Mischung wurde bei -50ºC bis -60ºC für eine Stunde gerührt und anschließend auf -78ºC gekühlt. Zu der Mischung wurde eine Lösung von (20S)-1α,3β-bis(methoxycarbonyloxy)-20-methylpregna-5,7-dien-21-al 9 (670 mg, 1,45 mmol) in Tetrahydrofuran (20 ml) über einen Zeitraum von 50 Minuten tropfenweise zugegeben. Die Mischung wurde für 50 Minuten gerührt und anschließend durch die Zugabe von gesättigter Ammoniumchloridlösung und Ethylacetat gequencht. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wässrige Schicht mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Filtrieren und Aufkonzentrieren ergaben 2,97 g eines Rückstands. Der Rückstand wurde in Dichlormethan (20 ml) gelöst und zu der Lösung wurde 4-Dimethylaminopyridin (2,12 g, 17,4 mmol) und Acetanhydrid (1,3 ml, 13,8 mmol) gegeben, wobei die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt wurde. Die Mischung wurde in eine Mischung von Eis und Ethylacetat gegossen und die organische Schicht abgetrennt. Die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert und die vereinten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Filtrieren und Aufkonzentrieren ergaben 2,37 g eines Rückstands. Der Rückstand wurde in einer Mischung von Tetrahydrofuran (30 ml) und Methanol (30 ml) gelöst und die Lösung bei -40ºC bis -30ºC gerührt. Zu der Lösung wurde Natriumbicarbonat (2,27 g) und 5 % Natriumamalgam (pulverisiert und mit Tetrahydrofuran gewaschen; 10,72 g) gegeben. Die Mischung wurde für 2,5 Stunden bei 40ºC bis -30ºC gerührt. Die überstehende Flüssigkeit wurde durch ein Polster Celite futriert und die Feststoffe wurden mit Ethylacetat gewaschen. Die vereinte organische Lösung wurde in eine kalte Mischung von verdünnter Salzsäure und Ethylacetat gegossen und die organische Schicht wurde abgetrennt. Die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert und die vereinten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Filtrieren und Aufkonzentrieren ergaben 2,75 g eines Rückstands, der durch Säulenchromatographie (Silicagel 50 g, Ethylacetat in n-Hexan, 5-50 %) gereinigt wurde, um 648 mg (62,5 % von 9) 8a als weißen Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR δ(CDCl&sub3;, 500 MHz); 3,77 (3H, s), 3,78 (3H, s), 4,84 (1H, br s), 4,89 (1H, m) 5,20 (1H, dd, J=15,2 und 8,5 Hz), 5,30 (1H, dd, J=15,2 und 8,6 Hz), 5,36 (1H, m), 5,67 (1H, m)

(22E,24S)-26,27-Dimethylen-1α,3β-bis(methoxycarbonyloxy)-25- triethylsiloxyergosta-5,7,22-trien 8b

Auf dieselbe Weise wie für 8a wurde 7b (1,0 g, 2,61 mmol) in 803 mg (67,4 % aus 9) 8b als weißen Feststoff umgewandelt.
¹H-NMR δ (CDCl&sub3;, 500 MHz); 3,77 (3H, s), 3,79 (3H,s), 4,84 (1H, br s), 4,90 (1H, m), 5,21 (1H, dd, J=15,3 und 8,3 Hz), 5,30 (1H, dd, J=15,3 und 8,4 Hz), 5,37 (1H, m), 5,68 (1H, m)

(22E,24R)-26,27-Dimethylen-1α-methoxycarbonyloxyergosta-5,7,22- trien-3β,25-diol 10a.

Zu einer Lösung von 8a (597 mg, 0,871 minol) in Tetrahydrofuran (12 ml) wurde eine 1-molare Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran (4,4 ml) gegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Mischung wurde in kalte Salzlösung gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Schichten wurden mit Natriumbicarbonatlösung und Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Filtrieren und Einengen ergaben 0,78 g eines Rückstands. Zu dem Rückstand wurden Methanol (50 ml) und Kaliumcarbonat (0,5 g) gegeben und die Mischung wurde in einem kalten Zimmer (bei 8ºC) über Nacht gerührt. Die Mischung wurde in kalte Salzlösung gegossen und mit Ethylacetat extrahiert.
Die vereinten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen und über Natritimsulfat getrocknet. Filtrieren und Aufkonzentrieren ergaben 1,54 g eines Rückstands, der durch Säulenchromatographie (Silicagel 30 g, Ethylacetat in n-Hexan, 20-80 %) gereinigt wurde, um 313 mg (70,1 %) 10a als weißen Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR δ (CDCl&sub3;, 500 MHz); 0,62 (3H, s), 1,00 (3H, s), 1,02 (3H, d, J=6,7 Hz), 1,03 (3H, d, J=6,2 Hz), 3,78 (3H, s), 3,99 (1H, br), 4,82 (1H, br s), 5,33 (2H, m), 5,36 81H, m), 5,66 (1H, m)

(22E,24S)-26,27-Dimethylen-1α-methoxycarbonyloxyergosta-5,7,22- trien-3β,25-diol 10b.

Auf dieselbe Weise wie für 10a wurde 8b (588 mg, 0,858 mmol) in 302 mg (68,7 %) 10b als weißen Feststoff umgewandelt.
¹H-NMR δ (CDCl&sub3;, 500 MHz); 0,63 (3H, s), 1,01 (3H, s), 1,03 (3H, d, J=6,8 Hz), 1,04 (3H, d, J=6,8 Hz), 3,78 (3H, 5), 4,00 (1H, m) 4,82 (1H, br s), 5,34 (1H, dd, J=15,4 und 8,2 Hz), 5,37 (1H, m), 5,40 (1H, dd, J=15,4 und 7,4 HZ), 5,67 (1H, m)

(5Z,7E,22E,24R)-26,27-Dimethvlen-9,10-secoergosta- 5,7,10(19),22-tetraen-1α,3β,25-triol 11a.

Eine gerührte und eisgekühlte Lösung von loa (103 mg, 0,20 mmol) in einer Mischung von Diethylether (100 ml) und Benzol (20 ml) wurde mit einer Mitteldruck-Quecksilberlampe für 30 Minuten unter Stickstoff bestrahlt. Die Mischung wurde unter vermindertem Druck aufkonzentriert und der Rückstand in Benzol (20 ml) gelöst und mit Aluminiumfolie abgedeckt bei Raumtemperatur für 15 Tage unter Stickstoff stehengelassen. Die Mischung wurde unter vermindertem Druck aufkonzentriert und der Rückstand mit 1 % Lithiumhydroxidhydratlösung in Methanol (5 ml) für eine Stunde bei Raumtemperatur unter Stickstoff behandelt. Die Mischung wurde in Eiswasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Filtrieren und Aufkonzentrieren unter vermindertem Druck ergaben ein öliges Material, das durch Säulenchromatographie (Silicagel 10 g, Ethylacetat in n-Kexan, 33-80 %) gereinigt wurde, um 37,6 mg (36,5 %) 10a und 27,4 mg (30,0 %, 47,2 % basierend auf der Rückgewinnung von 10a) 11b als weißen Feststoff zu ergeben.
UV (Ethanol); λmax 266 nm, λmin 228 nm MS (EI) m/z 454 (M&spplus;), 436 (M+-H20), 418 (M=-2H&sub2;O), 400 (M&spplus;-3H&sub2;O), 370 (M&spplus;+1-C&sub5;H&sub9;O), 352 (M&spplus;+1-C&sub5;H&sub9;O-H&sub2;O), 334 (M&spplus;+1-C&sub5;H&sub9;O-2H&sub2;O), 285 (M&spplus;+1-C&sub9;H&sub1;&sub2;O&sub2;-H&sub2;O), 269 (M+--C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub9;O-H&sub2;O), 152 (C&sub9;H&sub1;&sub2;O&sub2;), 85 (Basispeak, C&sub5;H&sub9;O) HRMS m/z; Gefunden 454,3434, Berechnet für C&sub3;&sub0;H&sub4;&sub6;O&sub3; 454,3447
¹H-NMR δ (CDCl&sub3;, 500 MHz); 0,55 (3H, 5), 1,01 (3H, d, J=6,9 Hz), 1,02 (3H, d, J=6,4 Hz), 4,23 (1H, br s), 4,43 (1H, m), 4,99 (1H, s), 5,36-5,42 (3H), 6,01 (1H, d, J=11,3 Hz), 6,38 (1H, d, J=11,3 Hz)
HPLC TR (min); 12,0

(5Z,7E,22E,24S)-26,27-Dimethylen-9,10-secoergosta- 5,7,10(19),22-tetraen-1α,3β,25-triol 11b.

Auf dieselbe Weise wie für ha wurde lob (100 mg, 0,195 mmol) in 23,5 mg (26,5 %, 55,4 % basierend auf der Rückgewinnung von 10b) 11b als weißen Feststoff umgewandelt, wobei 52,2 mg (52,2 %) 10b zurückgewonnen wurden.
UV (Ethanol); λmax 266 nm, λmin 228 nm MS (EI) m/z; 454 (M&spplus;), 436 (M&spplus;-H&sub2;O), 418 (M&spplus;-2H&sub2;O), 352 (M&spplus;+1-C&sub5;H&sub2;O-H&sub2;O), 334 (M&spplus;+1-C&sub5;H&sub9;O-2H&sub2;O), 285 (M&spplus;+1-C&sub9;H&sub1;&sub2;O&sub2;-H&sub2;O), 269 (M+- C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub9;O-H&sub2;O), 152 (C&sub9;H&sub1;&sub2;O&sub2;), 85 (Basispeak, C&sub5;H&sub9;O) HRMS m/z; Gefunden 454,3472, Berechnet für C&sub3;&sub0;H&sub4;&sub6;O&sub3; 454,3447
¹H-NMR δ(CDCl&sub3;, 500 MHz); 0,56 (3H, s), 1,03 (6H, d, J=7, Hz), 4,23 (1H, br s), 4,43 (1H, m), 5,00 (1H, s), 5,32 (1H, s), 5,35 (1H, dd, J=15,4 und 7,6 Hz), 5,38 (1H, dd, J=15,4 und 6,8 Hz), 6,01 (1H, d, J=11,3 Hz), 6,38 (1H, d, J=11,3 Hz)
HPLC TR (min); 12,1

Biologische Aktivität von 26,27-Dimethylen-1α,25- Dihydroxyvitamin D2 (Verbindung 11b) und seinem 24-Epimer (Verbindung 11a).

Beispiel 2- calcemische Aktivität

Männlichen Säuglingsratten, bezogen von der Koltzman Company wurde eine niedrige Calcium (0,02 %), 0,3 % Phosphor, Vitamin D-Mangeldiät für 3 Wochen gefüttert. Nach dieser Zeit waren die Tiere stark hypocalcemisch. Ihnen wurden dann Alzet Minipumpen implantiert, die ungefähr 13 µl Lösung pro Tag verabreichten, die die in Tabelle 1 angegebene Dosis gelöst in 5 % Ethanol, 95 % Propylenglycol enthielt. Nach 7 Tagen wurden die Ratten getötet und der Zwölffingerdarm jeweils für die Bestimmung von intestinalem Calciumtransport mittels dem evertierten intestinal sac Verfahren (Martin & DeLuca, 1967) und Serumcalcium (Knochencalcium-Mobilisierung) verwendet. Die Tests wurden gegen 1,25-Dihydroxyvitamin D&sub3; durchgeführt und sind in Tabelle 1 wiedergegeben. Tabelle 1 Intestinaler Calciumtransport und Knochencalcium- Mobilisierungsaktivitäten von 26,27-Dimethylen-1α,25- Dihydroxyvitamin D&sub2; und 26,27-Dimethylen-24-epi-1α,25- Dihyroxyvitamin D&sub2; Die Ergebnisse zeigen, daß das Dimethylen-1,25-Dihydroxyvitamin D&sub2; und das Dimethylen-24-epi-1,25-Dihydroxy-Vitamin D&sub2;, beide weniger aktiv als 1,25-Dihyodrxy-Vitamin D&sub3; sind, sowohl bei der Mobilisierung von Knochencalcium und beim intestinalen Calciumtransport. Beide der 26,27-Dimethylen-D&sub2;-Verbindungen besitzen jedoch eine hoch signifikante intestinale Calciumtransportaktivität. Die Größe der Knochencalcium- Mobilisierungsaktivität ist bedeutend geringer als bei 1,25- Dihydroxyvitamin D&sub3; und in dem Fall der 24-epi-Verbindung besteht eine bedeutend geringere Aktivität in dieser Hinsicht. Diese Verbindungen deuten durch das Zeigen einer bevorzugten Aktivität beim intestinalen Calciumtransport und einer verminderten Aktivität bei der Knochencalcium-Mobilisierung daraufhin, daß sie Krankheit, bei der Knochenschwund eine Kauptsorge ist, wie Osteoporose, Osteomalacie und renaler Osteodystrophie.

Beispiel 3 - Messung der Differentiation in HL-60-Zellen

Die Messung von Differentiationen in HL-60-Zellen (menschliche Leukämiezellen) wurde gemäß den allgemeinen Verfahren, beschrieben von Deluca et al., U.S. Patent 4,717,721, durchgeführt. Wie in Tabelle 2 dargestellt, wird der Differentiationsgrad durch einen Standardassay bestimmt, nämlich durch NBT-Reduktion, und die Resultate werden als Prozent der erzeugten differenzierten Zellen in Erwiderung zur Behandlung mit verschiedenen Konzentrationen von Vitamin D- Verbindungen ausgedrückt Tabelle 2 Differentiationsaktivität in HL-60 Zellen in Kultur
aStandardfehler des Mittels von 3-4 Bestimmungen.
Die Ergebnisse dieses Assays sind in Tabelle 2 dargestellt. Es ist offensichtlich, daß die neuen Analoga (Verbindungen 11a und 11b) in der Bewirkung der Differentiation von HL-60-Zellen in Kultur ungefähr ebenso aktiv wie 1,25-(OH)&sub2;D&sub3; selbst sind.
Die in Figur 1 dargestellten Ergebnisse machen klar, daß diese Verbindungen, wenn sie zu Kulturen von menschlichen HL-60- Zellen gegeben werden, deren Differentiation in Monocyten bewirken und zeigen eine Aktivität, die ungefähr vergleichbar mit 1α,25-Dihydroxyvitamin D&sub3; ist. Figur 2 zeigt, daß sowohl 26,27-Dimethylen-1,25-Dihydroxyvitamin D&sub2; und sein 24-Epimer von wenigstens gleicher Aktivität im Vergleich zu 1,25-(OH)&sub2;D&sub3; beim Binden an den intestinalen Kemrezeptor für 1,25-(OH)&sub2;D vom Schwein sind.
Weil diese Verbindungen bei der Differentiation beim Binden an den Rezeptor wenigstens genauso aktiv wie 1,25-(OH)&sub2;D&sub3; sind und ungefähr gleich bei der intestinalen Calciumtransportaktivität, sie aber wesentlich weniger aktiv bei der Mobilisierung von Knochencalcium sind, erscheinen sie ideal zur Behandlung von Erkrankungen, bei der Knochenbildung erwünscht ist.
Für Behandlungszwecke können die neuen Verbindungen dieser Erfindung für pharmazeutische Anwendungen als Lösungen in harmlosen Lösungsmitteln oder als Emulsion, Suspension oder Dispersion in geeigneten Lösungsmitteln oder Trägern, oder als Pillen, Tabletten oder Kapseln, zusammen mit festen Trägern gemäß herkömmlichen, aus dem Stand der Technik bekannten Verfahren formuliert werden. Jede der derartigen Formulierungen kann auch andere pharmazeutisch akzeptable und nichttoxische Arzneimittelträger, wie Stabilisatoren, Antioxidanzien, Bindemittel, Farbstoffe oder Emulgierungs- oder Geschmacksmodifikationsmittel enthalten.
Die Verbindungen können oral, parenteral oder transdermal verabreicht werden. Die Verbindungen werden vorteilhafterweise durch Injektion oder intravenöser Infusion geeigneter steriler Lösungen oder in der Form von flüssigen oder festen Dosen über den Verdauungskanal oder Form von Cremes, Salben, Pflastern oder ähnlichen für transdermale Anwendungen geeigneten Vehikeln verabreicht. Dosen von 0,5 µg bis 50 µg pro Tag der Verbindungen sind für Behandlungszwecke geeignet, wobei diese Dosen gemäß der zu behandelnden Erkrankung, ihrer Stärke und der Reaktion des Patienten eingestellt werden, wie es auf diesem Gebiet bekannt ist. Da die neuen Verbindungen eine spezifische Wirkung zeigen, kann jede geeigneter Weise alleine, in Situationen, wo nur eine Stimmulation des Calciumtransports gewünscht ist, oder zusammen mit abgestuften Dosen anderer aktiver Vitamin D-Verbindungen - z.B. 1α-Hydroxyvitamin D&sub2; oder D&sub3;, oder 1α,25-Dihydroxyvitamin D&sub3; - in Situationen, wo ein gewisser Grad an Knochenmineralmobilisierung (zusammen mit Calciumtransportstimmulation) als vorteilhaft gehalten wird, verabreicht werden. SCHEMA I pyidine quant imidazole SCHEMA II benzene basierend auf Rückgewinnung

Claims

1. Verbindung mit der Formel:

worin R¹ und R² Wasserstoff oder Methyl sein können, unter der Bedingung, daß wenn R¹ Wasserstoff ist, R² nicht Wasserstoff sein kann, und wenn R¹ Methyl ist, R² nicht Methyl sein kann.

2. Verbindung gemäß Anspruch 1, die 26,27-Dimethylen-1α,25- Dihydroxyvitamin D&sub2; ist.

3. Verbindung gemäl3 Anspruch 1, die 26-27-Dimethylen-24-epi-1α,25-Dihydroxyvitamin D&sub2; ist.

4. Verbindung mit der Formel:

worin R¹ und R² wie in Anspruch 1 definiert sind zur Verwendung bei der Behandlung einer Knochenerkrankung.

5. Verbindung gemäl3 Anspruch 4 für die Verwendung zur Behandlung von Osteoporose.

G. Verbindung gemäß Anspruch 4 für die Verwendung zur Behandlung von Osteomalazie.

7. Verbindung gemäß Anspruch 4 für die Verwendung zur Behandlung von renaler Osteodystrophie.

8. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 4 bis 7 für die Verwendung mittels oraler Verabreichung.

9. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 4 bis 7 für die Verwendung mittels parenteraler Verabreichung.

10. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 4 bis 7 für die Verwendung mittels transdermaler Verabreichung.

11. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 4 bis 10 für die Verwendung in einer Dosis von 0,5µg bis 50µg pro Tag.

12. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend wenigstens eine Verbindung gemäß den Ansprüchen 1, 2 oder 3 zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Arzneimittelträger.

13. Zusammensetzung gemäß Anspruch 12, enthaltend 26,27- Dimethylen-1α,25-Dihydroxyvitamin D&sub2; in einer Menge von ungefähr 0,5µg bis ungefähr 50µg.

14. Zusammensetzung gemäß Anspruch 12, enthaltend 26,27- Dimethylen-24-epi-1α,25-Dihydroxyvitamin D&sub2; in einer Menge von ungefähr 0,5µg bis ungefähr 50µg.

15. Verbindung mit der Formel:

worin R¹ und R² aus Wasserstoff oder Methyl sein können, unter der Voraussetzung, daß wenn R¹ Wasserstoff ist, R² nicht Wasserstoff sein kann, und wenn R¹ Methyl ist, R² nicht Methyl sein kann, und R³, R&sup4; und R&sup5; unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Allyloxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Alcoxycabonyl-, C&sub1;-6-Alkanoyl-, C&sub1;-6-Carboxyalkanoyl, eine aromatische Acylgruppe, eine Alkylsilyl- oder Alkoxyalkylgruppe sein kann, wobei "Alkyl" eine Alkylgruppe bezeichnet, die gradkettig oder verzweigt ist und aus von 1 bis 10 Kohlenstoffatomen besteht, als Hydroxylschutzgruppe.

16. Verbindung gemäß Anspruch 15, wobei R³ und R&sup5; beides Wasserstoff sind und R&sup4; Wasserstoff oder eine Allyloxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Alcoxycabonyl, C&sub1;-6 Alkanoyl, C&sub1;-6-Carboxyalkanoyl, eine aromatische Acylgruppe, eine Alkylsilyl- oder Alkoxyalkylgruppe sein kann, wobei "Alkyl" eine Alkylgruppe bezeichnet, die gradkettig oder verzweigt ist und aus von 1 bis 10 Kohlenstoffatomen besteht, als Hydroxylschutzgruppe.