DE69412476T2

DE69412476T2 - Vitamin-d-amid-derivate

Info

Publication number: DE69412476T2
Application number: DE69412476T
Authority: DE
Inventors: Robert Henry Winchester Ma 01890 Hesse; Malathi Andover Ma 01810 Ramgopal; Sundara Katugam Srinivasasetty Cambridge Ma 02140 Setty
Original assignee: Research Institute for Medicine and Chemistry Inc
Current assignee: Research Institute for Medicine and Chemistry Inc
Priority date: 1993-05-07
Filing date: 1994-05-06
Publication date: 1999-03-11
Anticipated expiration: 2014-05-07
Also published as: NO954426D0; CZ290395A3; EP0696275A1; CN1093852C; KR100321414B1; FI955316A; HUT74165A; ZA943162B; IL109595A; CA2162272A1; NO954426L; DK0696275T3; HU9503190D0; GB9309422D0; NO309187B1; NZ265665A; CZ291238B6; ES2122275T3; EP0696275B1; AU678246B2

Description

Die Erfindung betrifft neue Vitamin D Analoge, insbesondere 1α-Hydroxy-Vitamin D&sub3;-Analoge, die eine modifizierte Seitenkette in der 17-Stellung aufweisen und zellmodulierende Aktivität zeigen.
Vitamin D&sub3;, das die Formel
aufweist, spielt bekanntlich im Calciummetabolismus eine lebenswichtige Rolle, durch Anregen der intestinalen Absorption von Calcium und Phosphor, Halten eines hinreichenden Serumspiegels von Calcium und Phosphor und Stimulieren der Ausschwemmung von Calcium aus der Knochenflüssigkeitskammer in Anwesenheit von parathyroidem Hormon.
Vor etwa 20 Jahren fand man heraus, daß die D-Vitamine in vivo Hydroxylierung eingehen, wobei Hydroxylierung in der 25-Stellung in der Leber und Hydroxylierung an der 1α- Stellung in der Niere stattfindet, wobei der erhaltene 1α,25- Dihydroxymetabolit das biologisch aktive Material darstellt. Diese Entdeckung führte zu der Synthese von vielen Analogen von Vitamin D, wobei deren Bewertung zeigte, daß Hydroxylgruppen in der 1α-Stellung und entweder der 24R- oder der 25- Stellung für eine Verbindung oder einen Metaboliten davon wesentlich wären, um eine wesentliche Wirkung auf den Calciummetabolismus auszuüben. Obwohl solche Hydroxylgruppen, wie vorstehend ausgewiesen, normalerweise letztlich in vivo eingeführt werden, findet Hydroxylierung viel leichter an der 24R- oder 25-Stellung als an der 1α-Stellung statt, wobei die Verwendung von bereits so hydroxylierten Vitamin D Analogen sich durch einen wesentlichen Vorteil aufgrund ihrer erhöhten Aktivitätsspiegel und ihrer raschen Wirkung und anschließenden Entfernung aus dem Körper auszeichnet. Es ist selbstverständlich, daß 1α-hydroxylierte Vitamin D Derivate von besonderem Vorteil für Patienten sind, die unter Nierenversagen leiden.
Beispiele für hydroxylierte Vitamin D Analoge in der gegenwärtigen Verwendung schließen den natürlichen Metaboliten 1α,25-Dihydroxy-Vitamin D&sub3; und 1α-Hydroxy-Vitamin D&sub3; (der leicht in vivo 25-hydroxyliert wird) ein. Andere angegebene, vielversprechende Verbindungen schließen 1α,24R-Dihydroxy Vitamin D&sub3;, D&sub2; Analoge der vorstehenden Verbindungen und 1α,25- Dihydroxyanaloge, die Fluoratome an den 24-, 26- und/oder 27- Stellungen tragen, ein (siehe De Luca und Schnoes, Ann. Rev. Biochem. (1983), 52, Seiten 411-439 und De Luca et al., Top. Curr. Chem. (1979), 83, Seiten 1-65).
Vor kurzem fand man heraus, daß der natürliche Metabolit 1α,25-Dihydroxy-Vitamin D&sub3; zusätzliche Wirkungen auf den Zellmetabolismus ausübt. Diese zellmodulierenden Wirkungen schließen die Stimulierung von Zellreifung und -differentiation (Tanaka et al., Biochem. J. (1982), 204, Seiten 713-719; Amento et al., J. Clin. Invest. (1984) 73 Seiten 731-739; Colston et al., Endocrinology (1981), 108, Seiten 1083-1086; Abe et al., Proc. Nat. Acad. Sci. (1981), 78, Seiten 4990-4994) und immunosuppressive Wirkungen (beispielsweise Inhibierung der Interleukin 11 Produktion) ein (Rigby, Immunology Today (1988), 9, Seiten 54-58).
Vor kurzem wurde eine immunopotenzierende Wirkung eines 1α,25-Dihydroxy-Vitamin D&sub3; beobachtet; wobei von der Verbindung gefunden wurde, daß sie die Erzeugung von bakteriziden Sauerstoffmetaboliten und die chemotaktische Antwort von Leukozyten stimuliert (siehe beispielsweise Cohen et al., J. Immunol. (1986), 136, Seiten 1049-1053). Es ist gut bekannt, daß Leukozyten eine Hauptrolle bei der Körperabwehr gegen verschiedene Infektionen spielen (siehe beispielsweise Roitt, Brostoff und Male, "Immunology" 2. Ausgabe (1989), C.V.
Mosby, St. Louis, Abschnitt 16.10-16.13 und 17.4-17.5), beispielsweise durch Andocken an den eindringenden Organismus und Verdauen (chemotaktische Reaktion) und/oder durch Erzeugen von Superoxiden und/oder anderen toxischen Sauerstoffmetaboliten. Es ist bekannt, daß diese Reaktion durch Mitogene, wie die cokarzinogenen Phorbalester und γ-Interferon, die sich von Vitamin D Analogen strukturell stark unterscheiden, ebenfalls stimuliert werden kann.
Aufgrund dieser Wirkungen auf den Zellmetabolismus weist das 1α,25-Dihydroxy-Vitamin D&sub3; im Prinzip ein therapeutisches Potential auf solchen unterschiedlichen Gebieten auf, wie der Behandlung von Psoriasis, entzündlichen und Autoimmun-Erkrankungen, Neoplasie und Hyperplasie, als ein Hilfsmittel bei Infektionen in der Chemotherapie (unter anderem bakteriellen, viralen und fungalen) und bei anderen therapeutischen Zuständen, in die einkernige Phagozyten einbezogen sind. 1α,25-Dihydroxy-Vitamin D&sub3; und 1α-Hydroxy-Vitamin D&sub3; werden ebenfalls zur Verwendung bei der Behandlung von Hypertension (Lind et al., Acta Med. Scand. (1987), 222, Seiten 423-427) und Diabetes mellitus (Inomata et al., Bone Mineral (1986), 1, Seiten 187-192) vorgeschlagen, und es wurde auch vorgeschlagen, daß 1α,25-Dihydroxy-Vitamin D&sub3; das Haarwachstum steigern kann (Lancet, 4. März 1989, Seite 478) und bei der Behandlung von Akne verwendbar sein kann (Malloy et al., Tricontinental Meeting for Investigative Dermatology, Washington, 1989).
Die starken Wirkungen von 1α,25-Dihydroxy-Vitamin D&sub3; und 1α-Hydroxy-Vitamin D&sub3; auf den Calciummetabolismus schließen jedoch normalerweise solche Verwendungen aus, da Dosierungen bei einem Spiegel, der ausreicht, um einen gewünschten zellmodulierenden, Immunsystem-schwächenden oder Immunsystemsteigernden Effekt hervorzurufen, in der Regel zu unannehmbarer Hypercalcämie führt. Dies führte zu Versuchen, neue Analoge mit verminderten Wirkungen auf den Calciummetabolismus zu synthetisieren, die jedoch noch die gewünschten Wirkungen auf den Zellmetabolismus zeigen.
Es wurde von neuen Analogen berichtet, die mindestens einen mittleren Grad dieser gewünschten Aktivitätstrennung zeigen. So wird von der Verbindung MC-903 (Calcipotriol) berichtet, die ein 22,23-ungesättigtes 1α,24R-Dihydroxy-Vitamin D&sub3; Analoges ist, das eine Cyclopropylgruppe an der 24-Stellung anstelle der gewöhnlichen C&sub2;&sub5;-C&sub2;&sub7;-Konfiguration der Cholestan-Seitenkette trägt, und die für die Behandlung von Psoriasis klinisch untersucht wird, daß sie eine zu 1α,25-Dihydroxy-Vitamin D&sub3; in der Größenordnung vergleichbare Wirkung auf die Zellreifung zeigt, während eine geringere hypercalcämische Wirkung auftritt (Calverley, Tetrahedron (1987), 43, Seiten 4609-4619 und Holick, Arch. Dermatol. (1989), 125, Seiten 1692-1696). Ähnliche Behauptungen ergingen für Analoge von 1α,25-Dihydroxy-Vitamin D&sub3;, beispielsweise die 22-Oxa- (Abe et al., Endocrinology (1989), 124, Seiten 2645-2647), 24- und 26-Homo-(Ostrem et al., J. Biol. Chem. (1987), 262, Seiten 14164-14171), 16-Dehydro-23,24-ethinyl- (Zhou et al., Blood (1989), 74, Seiten 82-93) und 19-Nor-10-dihydro- Analogen (Perlman et al., Tetrahedron Lett. (1990), Seiten 1823-1824).
Weitere Analoge von 1α,25-Dihydroxy-Vitamin D&sub3;, die mit dem Ziel untersucht wurden, eine stärkere Trennung von differentiationsinduzierter Aktivität und hypercalcämischer Wirkung zu erreichen, schließen 23-Oxa-, 23-Thia- und 23-Aza- Derivate (Kubodera et al., Chem. Pharm. Bull. (1991), 39, Seiten 3221-3224), 22-Oxa-Analoge, die Seitenketten von unterschiedlichen Größen tragen (Kubodera et al., Chem. Pharm. Bull. (1992), 40, Seiten 1494-1499) und 20-epi-Analoge (Binderup et al., Biochemical Pharmacoloay (1991), 42, Seiten 1569-1575) ein.
Es scheint nicht möglich zu sein, aus diesen Offenbarungen die Schlußfolgerungen zu ziehen, welche der Verbindungen zellmodulierende Aktivität (oder den Ansatz einer solchen Aktivität) zeigt oder Faktoren zu bestimmen, die zu einer Trennung der Aktivitäten bezüglich Zellmodulation und Calciummetabolismus führen. Somit wurde beispielsweise beobachtet, daß es keine strikten Beziehungen zwischen differentiationsinduzierender Aktivität und Seitenkettenlänge oder Hydrophilizität gibt.
Die Mehrheit der Ergebnisse läßt vermuten, daß die Anwesenheit einer Hydroxylgruppe zum Ende einer Cholestantyp- Seitenkette oder Homologen davon für Verbindungen erforderlich ist, um signifikante zellmodulierende Aktivität zu zeigen. Jedoch weisen die Ergebnisse von Ostrem et al. (vorstehend zitiert) aus, daß Analoge mit nur einer kurzen, unsubstituierten Seitenkette in der 17-Stellung (beispielsweise Isopropyl oder sec-Butyl, wie in Homo- oder Bishomopregnanen) sehr wesentliche differentiationsinduzierende Aktivität zeigen und stärker als entsprechende Verbindungen mit kurzer Seitenketten sind, die eine Seitenketten-Hydroxylgruppe tragen.
Eine Vielzahl von vorgeschlagenen Analogen scheint zellmodulierende Aktivität bei einem ähnlichen Spiegel wie 1α,25-Dihydroxy-Vitamin D&sub3; zu zeigen, scheint aber auch merkliche Wirkungen auf den Calciummetabolismus auszuüben, wobei eine solche Wirkung um höchstens zwei Größenordnungen, bezogen auf 1α,25-Dihydroxy-Vitamin D&sub3;, abgeschwächt wird. Dies kann deshalb zu kumulativen Toxizitätsproblemen führen, wenn solche Verbindungen bei der Langzeittherapie eingesetzt werden, insbesondere wenn systemische Applikation erforderlich ist, beispielsweise zur Behandlung von entzündlichen und Autoimmunerkrankungen, Neoplasien und Hyperplasien oder bei der oralen Therapie zur Behandlung von Psoriasis, und deshalb gibt es einen fortlaufenden Bedarf für Vitamin D-ähnlichen Verbindungen, die starke zellmodulierende Aktivität, gekoppelt mit einer verminderten Wirkung auf den Calciummetabolismus, zeigen.
In unserer gleichzeitig anhängigen Internationalen Patentanmeldung, veröffentlicht als Nr. WO-A-93/09093, wird eine Vielzahl von 1α-Hydroxy-Vitamin D Derivaten und 20-epi- Analogen davon beschrieben, in denen die Seitenkette in 17- Stellung in einer gegebenenfalls N-substituierten oder N,Ndisubstituierten Carbamoylgruppe endet. Solche Derivate können, obwohl sie geringe Wirkung auf den Calciummetabolismus zeigen, eine starke zellmodulierende Wirkung aufweisen, die beispielsweise durch Hervorbringen von Zelldifferentiation und -reifung, Inhibierung der Proliferation und/oder durch Aktivieren von Monozyten deutlich wird (beispielsweise geschätzt durch das Verfahren von Styrt et al., Blood (1986), 67, Seiten 334-342). Von gemäß der vorstehenden Internationalen Anmeldung erwähnten Verbindungen wurde gefunden, daß sie unwesentliche Wirkungen auf den Calciumserum- und Phosphorspiegel bei Ratten ausüben, auch wenn sie in Mengen von dem 100-fachen einer herkömmlichen Dosierung für 1α,25-Dihydroxy- Vitamin D&sub3; verabreicht werden, und folglich ein vorteilhaftes therapeutisches Verhältnis von zellmodulierender zu calcämischer Aktivität zeigen.
Ein weiterer Vorteil dieser Verbindungen ist es, daß sie sehr niedrige Affinität für den intestinalen 1α,25-Dihydroxycholicalciferolrezeptor zeigen.
Die vorliegende Erfindung beruht auf unserer Erkenntnis, daß ein breiter Bereich weiterer 1α-Hydroxy-Vitamin D- Analogen, in denen die Seitenkette in 17-Stellung in einer gegebenenfalls substituierten Carbamoylgruppe endet, ebenfalls die gewünschte Trennung von zellmodulierender Aktivität und calcämischer Wirkung zeigen kann.
Gemäß einem Aspekt der Erfindung werden Verbindungen bereitgestellt der allgemeinen Formel (I)
worin R¹ und R², die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine aliphatische, cycloaliphatische, araliphatische oder Arylgruppe wiedergeben oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine heterocyclische Gruppe bilden; R³ eine Methylgruppe mit α- oder β-Konfiguration wiedergibt; X eine Valenzbindung oder eine C&sub1;&submin;&sub2;-Alkylengruppe wiedergibt; Y -O-, -S-, -CH&sub2;- oder -NR- wiedergibt, worin R ein Wasserstoffatom oder eine organische Gruppe darstellt; Z eine Valenzbindung oder eine C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylengruppe wiedergibt und A= eine Cyclohexylideneinheit wiedergibt, die für den A-Ring eines 1α-hydroxylierten Vitamin D oder Analogen davon charakteristisch ist, mit der Maßgabe, daß, wenn -X-Y-Z- zusammen eine Alkylengruppe, die bis zu 4 Kohlenstoffatome enthält, wiedergibt, A= keine exocyclische Methylengruppe an der 10-Stellung trägt.
Wenn R¹ und/oder R² in Formel (I) aliphatische Gruppen wiedergeben, können diese beispielsweise Nieder(z. B. C&sub1;&submin;&sub6;)alkylgruppen, wie Methyl-, Ethyl-, Propyl- und Butylgruppen, sein. Cycloaliphatische Gruppen R¹ und/oder R² können beispielsweise Niedercycloalkylgruppen, die beispielsweise 3-8 Kohlenstoffatome enthalten, z. B. wie in Cyclopropyl-, Cyclopentyl- und Cyclohexylgruppen, einschließen. Araliphatische Gruppen können beispielsweise C&sub6;&submin;&sub1;&sub2;-Aryl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylgruppen, wie Benzyl oder Phenethyl, einschließen. Arylgruppen können beispielsweise carbocyclische C&sub6;&submin;&sub1;&sub2;-Arylgruppen, wie Phenyl oder Naphthyl, die gegebenenfalls einen oder mehrere Substituenten tragen, beispielsweise ausgewählt aus Halogen (z. B. Chlor oder Brom), Nieder(z. B. C&sub1;&submin;&sub4;)alkyl, wie Methyl, Niederalkoxy (z. B. Methoxy), Niederalkanoyl (z. B. Acetyl), Niederalkylamino (z. B. Methylamino), Di(niederalkyl)amino (z. B. Dimethylamino), Nitro, Carbamoyl und Niederalkanoylamino (z. B. Acetamido) einschließen.
Wenn die Gruppe R¹R²N- eine heterocyclische Gruppe wiedergibt, kann diese beispielsweise eines oder mehrere weitere Heteroatome, ausgewählt aus O, N und S, enthalten, und kann einen oder mehrere Ringe, z. B. jeweils mit 5 oder 6 Ringgliedern, beispielsweise wie in N-gebundenen Pyrrolyl-, Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Indolyl-, Indazolyl-, Purinyl-, Pyrrolidinyl-, Imidazolidinyl-, Pyrazolidinyl-, Piperidinyl-, Morpholino-, Thiazolidinyl- oder Thiamorpholinogruppen, umfassen.
Wenn R³ in Formel (I) eine Methylgruppe in der α-Konfiguration ist, weisen die Verbindungen die 20R-Konfiguration auf, die für natürliche Vitamin D Derivate charakteristisch ist; wenn R³ in der β-Konfiguration vorliegt, weisen die Verbindungen die 20S-Konfiguration von epi-Vitamin D Derivaten auf. Es ist selbstverständlich, daß die Erfindung Gemische von zwei Isomeren umfaßt.
Alkylengruppen, wiedergegeben durch X und Z, können beispielsweise geradkettig sein, wie in Methylen, Ethylen oder (im Fall von Z) Trimethylen. Die Gesamtzahl der in X und Z vorliegenden Kohlenstoffatome liegt vorzugsweise im Bereich von 1-4.
Wenn Y -NR- wiedergibt, können organische Gruppen, die als R vorliegen, beispielsweise Nieder(z. B. C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl, wie Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl, Nieder(z. B. C&sub3;&submin;&sub8;)cycloalkyl, wie Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl, Niederaralkyl, z. B. C&sub6;&submin;&sub1;&sub2;-Aryl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, wie Benzyl, oder Niederacyl, z. B. C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoyl, wie Acetyl, einschließen.
Der Cyclohexylidenring, wiedergegeben durch A= , wird normalerweise Hydroxylgruppen oder geschützte Derivate davon in den 1α- und 3ß-Stellungen tragen, und kann weitere Substituenten, z. B. die in der Regel die antiproliferative Aktivität erhöhen und/oder die Differentiation stimulieren, tragen. A= kann somit beispielsweise durch die Formel (A-1)
wiedergegeben werden, worin R&sup4; und R&sup5;, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine O-Schutzgruppe darstellen, und R&sup6; und R&sup7;, die gleich oder verschieden sein können, ausgewählt sind aus Wasserstoffatomen und geeigneten ein- oder zweiwertigen, substituierenden Gruppen.
Wenn R&sup4; und R&sup5; durch O-Schutzgruppen wiedergegeben werden, können diese beispielsweise spaltbare O-Schutzgruppen sein, wie im Stand der Technik üblicherweise bekannt. Geeignete Gruppen schließen verethernde Gruppen, wie Silylgruppen (z. B. Tri-(niederalkyl)-silylgruppen, wie Trimethylsilyl-, Triethylsilyl-, Triisopropylsilyl- oder t-Butyldimethylsilyl-, Tri(aryl)silylgruppen, wie Triphenylsilyl-; und gemischte Alkylarylsilylgruppen), Nieder(z. B. C&sub1;&submin;&sub6;)alkylgruppen, gegebenenfalls unterbrochen durch ein Sauerstoffatom, wie Methyl, Methoxymethyl oder Methoxyethoxymethyl, und cyclische Gruppen, wie Tetrahydropyranyl, ein. Veresternde O- Schutzgruppen schließen Nieder(z. B. C&sub1;&submin;&sub6;)alkanoyl, wie Acetyl, Propionyl, Isobutyryl oder Pivaloyl; Aroyl (z. B. enthaltend 7-15 Kohlenstoffatome), wie Benzoyl oder 4-Phenylazobenzoyl; Niederalkansulfonyl, wie (gegebenenfalls halogeniert) Methansulfonyl und Arensulfonyl, wie p-Toluolsulfonyl, ein.
O-geschützte Derivate sind als Zwischenprodukte zur Herstellung von aktiven 1α,3ß-Diolen der Formel (I), worin R&sup4; und R&sup5; Wasserstoffatome wiedergeben, verwendbar. Wenn die O- Schutzgruppen metabolisch in vivo labil sind, können solche Ether und Ester der Formel (I) außerdem direkt bei der Therapie verwendbar sein.
Mindestens einer der Reste R&sup6; und R&sup7; ist vorteilhafterweise ein Wasserstoffatom. Substituenten, die sonst noch als R&sup6; und R&sup7; vorliegen können, schließen beispielsweise Methylen-, Methyl- und spiro-verbundene Cyclopropylgruppen ein.
Repräsentative Gruppen A= , die unter die vorstehende Formel (A-1) fallen, schließen die nachstehenden ein:
Es ist selbstverständlich, daß Verbindungen, die Gruppen (A-2) und (A-3) enthalten, entsprechende 5,6-cis- (das heißt 52) und 5,6-trans- (das heißt 5E) Isomere von Vitamin D Analogen sind. Verbindungen, die Gruppen (A-4) und (A-5) enthalten, sind ähnlich 5,6-cis- bzw. 5,6-trans-Isomeren von 10,19-Dihydro Vitamin D Analogen und Verbindungen, die Gruppe (A-8) enthalten, sind 19-Nor-Vitamin D Analoge.
Die 5,6-trans-Isomere gemäß der Erfindung sind von besonderem Interesse als Zwischenprodukte bei der Herstellung von entsprechenden 5,6-cis-Isomeren, wie beispielsweise nachstehend im einzelnen beschrieben. Jedoch werden 5,6-trans- Isomere, in denen R&sup4; und R&sup5; Wasserstoffatome oder metabolisch labile Gruppen darstellen, oftmals zellmodulierende Aktivität zeigen, beispielsweise um etwa eine Größenordnung geringer als entsprechende 5,6-cis-Isomere, und können somit bei der Therapie verwendbar sein, insbesondere da ihre Wirkung bei der Erhöhung des Calciumserumspiegels ebenfalls vermindert werden kann, wodurch eine deutliche Trennung zwischen zellmodulierenden und calcämischen Aktivitäten beibehalten wird.
Die Tatsache, daß die Wirkstoffe der Formel (I), die ziemlich umfangreiche, Vitamin D-ähnliche 17-Stellung-Seitenketten, die keine 24- oder 25-Hydroxylgruppe tragen, besitzen können und die in einigen Fällen nicht in der Lage sind, an diesen Stellungen hydroxyliert zu werden, zellmodulierende Wirkung zeigen, ist im Licht der vorstehenden Erkenntnisse auf diesem Gebiet, auf dem die Notwendigkeit einer solchen Hydroxylgruppe vorgeschlagen wird, unerwartet. Die Beobachtung anwendbarer zellmodulierender Wirkung für Wirkstoffe der Formel (I) ist sogar noch überraschender im Hinblick auf die Mitteilung, daß Verbindungen mit einer ähnlichen Seitenkette, jedoch ohne 1α-Hydroxylgruppe keine Vitamin D-ähnliche Aktivität aufweisen und eigentlich als Antagonisten von Vitamin D verwendbar sind, scheinbar aufgrund der Blockierung der 25- Hydroxylierung (siehe US-A-4 217 288).
Es wurde auch bemerkt (Sørensen et al., Biochemical Pharmacology (1990), 39, Seiten 391-393), daß das vorstehend erwähnte 1α,24R-Dihydroxy-Vitamin D&sub3; Analoge MC-903 in vivo zu der entsprechenden 24-Oxo-Verbindung oxidiert wird und daß dieser Metabolit, verglichen mit MC-903, beträchtlich verminderte Aktivität in bezug auf die Wirkungen der Zellproliferation und Differentiation zeigt. Dies läßt vermuten, daß die Einführung einer 24-Oxo-Gruppe im Gegensatz zu unseren Ergebnissen, die 24-Oxo- und homologe Verbindungen der vorliegenden Erfindung betreffen, bezüglich zellmodulierender Aktivität einen Desaktivierungsschritt umfaßt.
Die zellmodulierende Aktivität der Wirkstoffe gemäß der Erfindung, zusammen mit ihrem im wesentlichen Fehlen von calcämischer Wirkung, macht sie (sowohl einzeln, als auch als Hilfsstoffe) für die Bekämpfung von neoplastischer Erkrankung, insbesondere myelogener Leukämie interessant. Sie können entweder einzeln oder als Hilfsstoffe bei der Chemotherapie von Infektionen und bei allen anderen therapeutischen Zuständen, in die einkernige Phagozyten einbezogen sind, beispielsweise bei der Behandlung von Knochenerkrankung (z. B. Osteoporose, Osteopenie und Osteodystrophie, wie Rachitis oder renale Osteodystrophie), Autoimmun-Erkrankungen, Wirts- Implantat-Reaktion, Transplantatabstoßung, entzündlichen Erkrankungen (einschließlich Modulation von immunoentzündlichen Reaktionen), Neoplasie und Hyperplasie, Myopathie, Enteropathie und spondylitischer Herzerkrankung, eingesetzt werden. Erfindungsgemäße Wirkstoffe können ebenfalls bei der Verbesserung von Wundheilen, Unterdrücken von Nebenschilddrüsenhormon (z. B. wie in Serumcalciumhomeostase) und bei der Behandlung von dermatologischen Erkrankungen (beispielsweise einschließlich Akne, Alopecie, Ekzem, Hautjucken, Psoriasis und Hautalterung, einschließlich Lichtalterung), Hypertension, rheumatischer Arthritis, psoriatischer Arthritis, sekundärem Hyperparathyroidismus und Asthma, verwendet werden. Die Erfindung umfaßt die Verwendung dieser Verbindungen bei der Therapie oder Prophylaxe solcher Zustände und bei der Herstellung von Arzneimitteln für eine solche Behandlung oder Prophylaxe.
Wir nehmen an, daß die aktiven 20R-Isomeren der Formel (I) für die Behandlung von Infektionen, z. B. bei der Kombinationstherapie, bevorzugt sein können, wohingegen die aktiven 20S-epi-Isomere für Applikationen, die eine immunschwä chende Wirkung, beispielsweise bei der Behandlung von Autoimmun- und entzündlichen Erkrankungen, rheumatischer Arthritis, Asthma, usw., einbeziehen, bevorzugt sein können. Diese Ansicht wird beispielsweise in der Arbeit von Binderup et al. vertreten, die 20-epi-Vitamin D&sub3; Analoge betrifft, mitgeteilt in Biochemical Pharmacology (1991), 42 (8), Seiten 1569-1575.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können zur Verabreichung auf einem herkömmlichen Weg, beispielsweise oral (einschließlich sublingual), parenteral, rektal, örtlich oder durch Inhalation, formuliert werden; so formulierte pharmazeutische Zusammensetzungen umfassen ein Merkmal der Erfindung.
Oral verabreichbare Zusammensetzungen können, falls erwünscht, einen oder mehrere physiologisch verträgliche Träger und/oder Exzipienten enthalten und können fest oder flüssig sein. Die Zusammensetzungen können geeignete Form annehmen, einschließlich beispielsweise Tabletten, beschichtete Tabletten, Kapseln, Pastillen, wässerige oder ölige Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupe, Elixiere und trockene Produkte, geeignet zum Aufbau mit Wasser oder anderen geeigneten flüssigen Trägern vor der Verwendung. Die Zusammensetzungen können vorteilhafterweise in Dosierungseinheitsform hergestellt werden. Tabletten und Kapseln gemäß der Erfindung können, falls erwünscht, herkömmliche Bestandteile, wie Bindemittel, beispielsweise Sirup, Akazia, Gelatine, Sorbit, Tragacanth oder Polyvinylpyrrolidon; Füllstoffe, beispielsweise Lactose, Zucker, Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbit oder Glycin; Gleitmittel, beispielsweise Magnesiumstearat, Talkum, Polyethylenglycol oder Siliciumdioxid, Sprengmittel, beispielsweise Kartoffelstärke oder geeignete Netzmittel, wie Natriumlaurylsulfat, enthalten. Tabletten können gemäß den im Stand der Technik bekannten Verfahren beschichtet sein.
Flüssige Zusammensetzungen können übliche Additive, wie Suspendiermittel, beispielsweise Sorbitsirup, Methylcellulose, Glucose/Zuckersirup, Gelatine, Hydroxymethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Aluminiumstearatgel oder hydrierte, eßbare Fette; Emulgiermittel, beispielsweise Lecithin, Sorbitanmonooleat oder Akazia; nichtwässerige Träger, die eßbare Öle einschließen, beispielsweise Pflanzenöle, wie Erdnußöl, Mandelöl, fraktioniertes Kokosnußöl, Fischleberöle, ölige Ester, wie Polysorbat 80, Propylenglycol oder Ethylenglycol und Konservierungsmittel, beispielsweise p-Hydroxybenzoesäuremethyl- oder -propylester oder Sorbinsäure, enthalten. Flüssige Zusammensetzungen können geeigneterweise in beispielsweise Gelatine eingekapselt sein, um ein Produkt in Dosierungseinheitsform zu ergeben.
Zusammensetzungen zur parenteralen Verabreichung können unter Verwendung eines injizierbaren flüssigen Trägers, wie steriles Pyrogen-freies Wasser, steriler Peroxid-freier Ölsäureethylester, wasserfreier Alkohol oder Propylenglycol oder ein Gemisch aus wasserfreiem Alkohol/Propylenglycol formuliert werden und können intravenös, intraperitoneal oder intramuskulär injiziert werden.
Zusammensetzungen zur rektalen Verabreichung können unter Verwendung einer herkömmlichen Suppositoriengrundlage, wie Kakaobutter oder anderem Glycerid, formuliert werden.
Zusammensetzungen zur örtlichen Verabreichung schließen Salben, Cremes, Gele, Lotionen, Shampoos, Farben, Pulver (einschließlich Sprühpulver), Pessarien, Tampoons, Sprays, Tauchungen, Aerosole, Pour-on und Tropfen ein. Der Wirkstoff kann beispielsweise, falls geeignet, in einer hydrophilen oder hydrophoben Grundlage formuliert werden.
Zusammensetzungen zur Verabreichung durch Inhalation werden geeigneterweise zur selbsttreibenden Freisetzung, beispielsweise in abmessender Dosierungsform, z. B. als Suspension in einem Freisetzungsmittel, wie einem halogenierten Kohlenwasserstoff, gefüllt in einen Aerosolbehälter, versehen mit einem Dosierausgabeventil, formuliert.
Es kann vorteilhafterweise ein Antioxidationsmittel, beispielsweise Ascorbinsäure, butyliertes Hydroxyanisol oder Hydrochinon, in die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen zur Steigerung ihrer Lagerungsfähigkeit einbezogen sein.
Wenn eine der vorstehenden Zusammensetzungen in Dosierungseinheitsform hergestellt wird, kann diese beispielsweise 0,05-250 ug, z. B. 0,1-50 ug, des Wirkstoffes gemäß der Erfindung pro Einheitsdosierungsform enthalten. Die Zusammen setzungen können, falls erforderlich, einen oder mehrere weitere Wirkstoffe einbeziehen.
Eine geeignete tägliche Dosierung eines erfindungsgemäßen Wirkstoffes kann beispielsweise im Bereich von 0,1-500 u,g, z. B. 0,2-100 ug pro Tag, in Abhängigkeit von Faktoren, wie der Schwere des zu behandelnden Zustands und dem Alter, Gewicht und Zustand des Patienten liegen.
Erfindungsgemäße Verbindungen können durch ein geeignetes Verfahren hergestellt werden, beispielsweise eines der nachstehenden:
A) 5,6-cis-Verbindungen der Formel (I) können durch Isomerisierung einer entsprechenden 5,6-trans-Verbindung hergestellt werden, gefolgt, falls erforderlich und/oder gewünscht, von Entfernen jeglicher O-Schutzgruppen. Isomerisierung kann beispielsweise durch Behandlung mit Jod, mit einem Disulfid oder Diselenid oder durch Bestrahlung mit Ultraviolettlicht, vorzugsweise in Anwesenheit eines Triplett-Sensibilisators, bewirkt werden.
B) 5,6-trans-Verbindungen der Formel (I) können durch Hydroxylieren einer entsprechenden 1-unsubstituierten 5,6- trans-Verbindung, beispielsweise einer Verbindung (I) mit einer Gruppe A= der Formel
(worin R&sup4; Wasserstoff oder eine O-Schutzgruppe darstellt) hergestellt werden. Eine solche Hydroxylierung kann unter Verwendung eines Selenitesters (der in situ durch Umsetzung von Selendioxid oder seleniger Säure und einem Alkohol erzeugt wird), beispielsweise wie in GB-A-2 038 834 beschrieben, oder unter Verwendung von seleniger Säure bei einem pH-Wert im Bereich von 3-9, wie beispielsweise in GB-A- 2 108 506 beschrieben, erzeugt werden, wobei der Inhalt der beiden Beschreibungen durch diesen Hinweis hierin einbezogen wird. Die 1-unsubstituierte 5,6-trans-Verbindung kann, falls erwünscht, durch Isomerisierung des entsprechenden 5,6-cis- Vitamins in situ unter den Oxidations-Reaktionsbedingungen hergestellt werden. Die Hydroxylierung kann, falls erforderlich und/oder erwünscht, von der Isomerisierung und/oder Entfernung von O-Schutzgruppen gefolgt werden.
C) Durch Reaktion einer Verbindung, die eine Vorstufe für die gewünschte Seitenkette in 17-Stellung enthält, in einer oder mehreren Stufen und mit einem oder mehreren Reaktanten, die zur Bildung der gewünschten Seitenkette führen, gefolgt, falls erforderlich und/oder erwünscht, von Isomerisierung und/oder Entfernung von O-Schutzgruppen.
Solche Reaktionen können als Umwandlungen der Gruppe L in den Verbindungen der allgemeinen Formel (II) betrachtet werden.
worin R³ und A= wie vorstehend definiert sind, A= vorzugsweise eine der Gruppen (A-2)-(A-8) in O-geschützter Form darstellen. Es sollte bemerkt werden, daß Verbindungen (II), in denen A= wie für (A-9) definiert ist, ebenfalls angewendet werden kann und danach wie unter (B) vorstehend beschrieben 1α-Hydroxylierung unterzogen werden.
Die Reaktionen der Verbindungen (II) können in die zwei nachstehenden Kategorien eingeteilt werden:

C1) Herstellung von Verbindungen, in denen Y -CH&sub2;- darstellt

Solche Reaktionen werden in typischer Weise eine oder mehrere Homologisierungsstufen vor der Amidbildungsstufe einbeziehen, z. B. wie nachstehend:
* siehe Ando et al., Chem. Pharm. Bull. (1992), 40, Seite 1662 Key
R¹ und R² sind wie vorstehend definiert;
q ist null oder eine ganze Zahl;
Q ist eine Abgangsgruppe, z. B. eine Sulfonatestergruppe, wie Niederalkylsulfonyloxy, Niederfluoralkylsulfonyloxy oder Arylsulfonyloxy oder bevorzugt ein Halogenatom, wie Chlor, Brom oder Jod; und
Re ist eine veresternde Gruppe, z. B. eine Kohlenwasserstoffgruppe, wie eine Niederalkyl- oder Arylgruppe.
Es ist selbstverständlich, daß die Hydroxylgruppen in den Produkten von Schritten 3 und 6 zu Abgangsgruppen Q umgewandelt werden können, beispielsweise durch Reaktionen, wie Tosylierung, wonach die Produkte weiteren Homologisierungsfolgen unterzogen werden können, beispielsweise gemäß Schritten 1-3 oder Schritten 4-6 und/oder Amidbildung, beispielsweise gemäß Schritt 7.
Schritt 8 kann indirekt durch beispielsweise Hydrolyse des Esters zu der entsprechenden Säure, in der L die Gruppe -(CH&sub2;)q · COOH darstellt und Umsetzen derselben mit dem Amin R¹R²NH, beispielsweise in Anwesenheit eines Kupplungsmittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid, indirekt bewirkt werden; alternativ kann die Säure zu einem reaktiven Derivat, wie einem Acylhalogenid, umgesetzt werden und anschließend mit dem Amin R¹R²NH umgesetzt werden. Direkte Amidbildung kann durch Reaktion des Esters mit dem Amin R¹R²NH bewirkt werden, jedoch wird dies bevorzugter unter Verwendung eines aktivierten, metallisierten Derivats des Amins, beispielsweise Zinn(11)amide, wie bei Wang et al. (J. Org. Chem. (1992), 57, Seiten 6101-6103) beschrieben, bewirkt.
Verwendbare Ausgangsmaterialien für die vorstehenden Reaktionsfolgen schließen Verbindungen der Formel (III)
(worin R&sup4; und R&sup5; wie vorstehend definiert sind) und/ oder 5,6-trans-Isomere davon und die entsprechenden 1-Desoxyverbindungen ein; solche Verbindungen können durch oxidative Spaltung (beispielsweise durch Ozonolyse) der 22,23-Doppelbindung von Vitamin D&sub2;, 1α-Hydroxy-Vitamin D&sub2; oder O-geschützten Derivaten davon erhalten werden; diese werden vorzugsweise durch Bildung eines dienophilen Diels Alder-Addukts, z. B. mit Schwefeldioxid oder einer Diazacycloverbindung, z. B. wie in GB-A-2 114 570 beschrieben (der Inhalt wird mit diesem Hinweis hierin einbezogen), erhalten werden.
Solche 20S-Verbindungen (III) können vorzugsweise noch in Form ihrer Dienophiladdukte durch beispielsweise Behandlung mit einer milden Base, z. B. einer anorganischen Base, wie Natriumbicarbonat oder einer tertiären organischen Base, wie 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan ("DABCO") oder 1,8- Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en ("DBU"), isomerisiert werden. Dies führt zu einem Gemisch von 20R- und 20S-Isomeren, aus dem das reine 20R-epi-Isomer durch Chromatographie erhalten werden kann; alternativ kann die Abtrennung eines gewünschten epi-Isomers bis zu einer späteren Synthesestufe, bis zum und einschließlich des letzten Schritts, hinausgeschoben werden.
Die Reduktion der Aldehydgruppierung einer Verbindung (III) oder eines entsprechenden epi-Isomers, beispielsweise unter Verwendung eines Metallhydridreduktionsmittels, wie Natriumborhydrid, ergibt die entsprechende Hydroxymethylverbindung, das heißt eine Verbindung (II), in der L -CH&sub2;OH darstellt. Diese kann zu einer Verbindung (II), in der L -CH&sub2;Q, wie vorstehend definiert ist, beispielsweise durch Umsetzung zu einem Sulfonatester (beispielsweise zu einem Tosylat), gefolgt, falls erwünscht, von nucleophilem Ersatz der Sulfonatgruppe durch Reaktion mit einem Halogenidsalz (beispielsweise einem Alkalimetallbromid) umgewandelt werden.
Verbindungen (III) können auch oxidativ decarbonyliert werden, wie beispielsweise in WO90/09991, unter Verwendung von Sauerstoff mit Kupfer(I)acetat, 2,2'-Bipyridyl und DABCO als Katalysator beschrieben, unter Gewinnung der entsprechenden 20-Ketoverbindung. Diese kann unter Gewinnung einer 20-Hydroxyverbindung, die wiederum zu einer Verbindung (11), worin L eine Gruppe -(CH&sub2;)qQ, worin q = 0, beispielsweise durch Tosylierung reduziert werden. Die Art des Reduktionsmittels, mit dem das 20-Keton umgesetzt wird, kann die Stereochemie des Produkts beeinflussen; so führt beispielsweise Natriumborhydrid in der Regel zu einer 20-Hydroxyverbindung, in der die 21-Methylgruppe in der β-Konfiguration vorliegt, wohingegen Lithiumaluminiumhydrid oder Natrium in Ethanol bevorzugt Produkte, in denen die 21-Methylgruppe in der α-Konfiguration ist, bilden.
Es ist selbstverständlich, daß anschließende Reaktionen, die eine nucleophile Substitution der 20-Hydroxygruppe oder einer davon abgeleiteten Abgangsgruppe einbeziehen, die Inversion der Konfiguration um das C&sub2;&sub0;-Kohlenstoffatom fördern. Es ist deshalb erforderlich, von einer Konfiguration auszugehen, die jener, die letztendlich erwünscht ist, entgegengesetzt ist, wenn die Reaktionsfolge eine ungerade Zahl solcher nucleophilen Substitutionsreaktionen am C&sub2;&sub0; einbezieht.
Verbindungen der Formel (II), worin A= eine Gruppe (A-9) wie vorstehend definiert wiedergibt und L eine O-geschützte Hydroxyl- oder Hydroxymethylgruppe (die beispielsweise in der die Hydroxylgruppe verestert ist, z. B. mit einer Niederalkanoylgruppe, wie Acetyl) wiedergibt, können 1α-Hydroxylierung, wie vorstehend unter (B) beschrieben, unterzogen werden, unter Gewinnung von Verbindungen (11), in denen A= , wie vorstehend definiert, eine Gruppe (A-2) oder (A-3) darstellt, worin R&sup5; Wasserstoff wiedergibt. Solche Verbindungen oder geschützte Derivate davon, beispielsweise worin R&sup5; Trimethylsilyl darstellt, können hydriert werden (beispielsweise in Anwesenheit eines Edelmetallkatalysators, wie Tristriphenylphosphinrhodiumchlorid), unter Gewinnung entsprechender Verbindungen, worin A= eine Gruppe (A-4) oder (A-5), wie vorstehend definiert, wiedergibt, oder können mit Cyclopropan umgesetzt werden (beispielsweise durch Reaktion mit Methylenjodid in Anwesenheit von Zink/Kupfer-Kuppler), unter Gewinnung der entsprechenden Verbindungen, worin A= eine Gruppe (A-6) oder (A-7), wie vorstehend definiert, wiedergibt. Falls geeignet, können die so erhaltenen Verbindungen zu Verbindungen, worin R&sup5; eine O-geschützte Gruppe (beispielsweise durch Silylierung) darstellt, umgewandelt werden und können hydrolysiert (beispielsweise mit Base, wie Kaliumhydroxid oder Kaliumcarbonat) oder reduziert werden (beispielsweise mit Lithiumaluminiumhydrid), unter Entfernung der Seitenkettenestergruppe, unter Gewinnung verwendbarer Ausgangsmaterialien (II), worin L -OH oder -CH&sub2;OH wiedergibt.
Verbindungen der Formel (II), worin A= eine Gruppe (A-8), wie vorstehend definiert, wiedergibt und L -CH&sub2;OH oder -CHO wiedergibt, können wie von Perlman et al., Tetrahedron Letters (1992), 33, Seiten 2937-2940 beschrieben, hergestellt werden.

C2) Herstellung von Verbindungen, worin Y -O- darstellt

Dies kann geeigneterweise durch Umsetzung einer Verbindung (11), worin L eine Gruppe -X, OH (worin X wie für Formel (I) definiert ist), beispielsweise hergestellt wie vorstehend in (C1) beschrieben, darstellt, mit einer Verbindung der Formel (IV)
Q · Z · CO · NR¹R² (IV),
(worin R¹, R² und Z wie für Formel (I) definiert sind und Q wie vorstehend definiert ist, vorzugsweise ein Halogenatom), oder wenn Z eine Valenzbindung darstellt und R¹ ein Wasserstoffatom darstellt, mit einer Verbindung der Formel (IVa)
O=C-NR² (IVa)
hergestellt werden.
Alternativ kann das Amidderivat indirekt, beispielsweise durch Reaktion zunächst mit einer Verbindung der Formel (V)
Q · Z · CO · ORe (V),
(worin Q, Z und Re wie vorstehend definiert sind, die veresternde Gruppe Re stellt beispielsweise eine verzweigte oder unverzweigte aliphatische Gruppe dar, z. B. eine tertiäre Alkylgruppe, wie t-Butyl, oder eine aromatische Gruppe, z. B. eine 2,6-Dialkylphenyl- oder 2,4,6-Trialkylphenylgruppe, wie 2,4-Xylyl oder Mesityl), hergestellt werden. Der erhaltene Ester kann zu dem gewünschten Amid, beispielsweise wie für Schritt 8, vorstehend in (C1) beschrieben, umgewandelt werden.
Es ist selbstverständlich, daß es gleich gut möglich ist, Ausgangsmaterialien der Formel (II), worin L eine Gruppe -X · Q (die Symbole weisen die vorstehend definierten Bedeutungen auf und Q ist vorzugsweise eine hochreaktive Abgangsgruppe, wie Trifluoracetat, Tosylat oder Trifluormethansulfonat) darstellt und Umsetzen derselben mit Verbindungen der Formeln (VI) oder (VII)
HO · Z · CO · NR¹R² (VI),
HO · Z · CO · ORe (VII),
(worin R¹, R², Re und Z wie vorstehend definiert sind), anzuwenden.
Ein weiteres, zur Herstellung der Verbindungen (I) geeignetes Verfahren, worin Z eine Ethylengruppe darstellt, umfaßt die Basen-katalysierte Michael Addition einer Verbindung (11), worin L -X · OH (worin X wie vorstehend definiert ist) darstellt, zu einem Acrylatester, z. B. der Formel (VIII),
CH&sub2;=CH · CO · ORe (VIII)
(worin Re wie vorstehend definiert ist), gefolgt von Umwandlung der Estergruppierung zu dem gewünschten Amid, beispielsweise wie für Schritt 8 in (C1) vorstehend beschrieben.
Reagenzien, wie die Verbindungen der vorstehenden Formel (IV), können beispielsweise durch Reaktion eines geeigneten ω-Halogenalkanoylchlorids (z. B. 4-Brombutyrylchlorid, wenn es gewünscht ist, eine Verbindung (I) zu synthetisieren, worin Z eine Trimethylengruppe darstellt) mit einem Amin R¹R²NH (worin R¹ und R² wie vorstehend definiert sind) hergestellt werden. Es ist zweckmäßig, ein solches Reagenz in situ, das heißt ohne anschließende Reinigung, vorzugsweise unter Verwendung eines molaren Überschusses des Amins, herzustellen, so daß zur Reaktion mit Säure, die in der anschließenden Kupplung mit einer Verbindung (II), worin L -X · OH (worin X wie vorstehend definiert ist) freigesetzt wurde, ein ausreichender Überschuß an Base hinterlassen wird.

C3) Herstellung von Verbindungen, worin Y -S- darstellt

Dies kann beispielsweise durch Reaktion einer Verbindung (11), worin L -X · Q (die Symbole weisen die vorstehend definierten Bedeutungen auf) darstellt, mit einem ω-Mercaptoamid der Formel (IX),
HS · Z · CO · NR¹R² (IX),
(worin R¹, R² und Z wie vorstehend definiert sind), oder durch die Umwandlungsreaktion einer Verbindung (II), worin L -X · SH (X ist wie vorstehend definiert) darstellt, mit einer Verbindung der Formel (IV) oder Formel (IVa) vorstehend, bewirkt werden, wobei die Reaktion in jedem Fall in Anwesenheit von Base durchgeführt wird.
Alternativ können die Verbindungen (II) zunächst zu Esterderivaten umgewandelt werden, gefolgt von Umsetzung der Estergruppierung zu dem gewünschten Amid, beispielsweise wie für Schritt 8 in (C1) vorstehend beschrieben.
Ausgangsmaterialien für Formel (II), worin L eine Gruppe -X · SH (X ist wie vorstehend definiert), darstellt, können beispielsweise aus einer entsprechenden Verbindung, worin L -X · Q (X und Q sind wie vorstehend definiert) darstellt, z. B. durch Reaktion mit einer Thiolsäure oder einem Xanthatsalz, gefolgt von Erzeugung der erforderlichen Thiolgruppe, z. B. durch Reaktion mit Ammoniak, hergestellt werden.

C4) Herstellung von Verbindungen, worin Y -NR- darstellt

Eine geeignete Reaktion umfaßt reduktive Aminierung unter Verwendung eines geeigneten 20-Ketons oder einer Verbindung (11), worin L -X' · CHO (worin X' eine Valenzbindung oder eine Methylengruppe darstellt) darstellt und einer Verbindung der Formel (X)
HNR · Z · CO · NR¹R² (X),
(worin R, R¹, R² und Z wie vorstehend definiert sind). Die Reaktion, ausgehend von dem 20-Keton, wird vorwiegend epi-Isomere ergeben.
Alternativ kann eine Verbindung (II), worin L eine Gruppe -X · NHR (worin X und R wie vorstehend definiert sind) wiedergibt, oder bevorzugter eine aktivierte Gruppe -X · N = P(Rp)3, erhalten durch die Reaktion eines Azids, worin L -X · N&sub3; darstellt, mit einem Phosphin P(Rp)&sub3; (worin X wie vorstehend definiert ist und Rp eine Kohlenwasserstoffgruppe wiedergibt), durch Umsetzung mit einer Verbindung der vorstehenden Formel (IV) oder Formel (IVa) alkyliert oder acyliert werden.
Die Umwandlungsreaktion einer Verbindung (II), worin L -X · Q (die Symbole sind wie vorstehend definiert und Q stellt eine hochreaktive Abgangsgruppe, wie Trifluoracetat, Tosylat oder Trifluormethansulfonat, dar) wiedergibt, mit einer Verbindung der vorstehenden Formel (X) kann gleichfalls angewendet werden, wobei das Amin (X) vorzugsweise in einem großen Überschuß angewendet wird.
Wiederum ist es in einem der vorstehenden Verfahren bevorzugt, anfänglich eine endständige Estergruppe einzuführen und danach diese zu der gewünschten Amidgruppierung, beispielsweise wie für Schritt 8 in (C1) vorstehend beschrieben, umzuwandeln.
D) Durch Reaktion einer Verbindung der Formel (I), um das Substitutionsmuster etwa die Gruppe A = zu modifizieren, gefolgt, falls erforderlich und/oder erwünscht, von Isomerisierung und/oder Entfernung der Schutzgruppen.
Somit können beispielsweise Verbindungen (I), worin A= eine Gruppe (A-4) oder (A-5) wiedergibt, durch Hydrierung der entsprechenden Verbindungen, worin A= (A-2) oder (A-3) wiedergibt, beispielsweise unter Verwendung des Verfahrens von GB-A-1 583 749, hergestellt werden. Es ist selbstverständlich, daß solche Hydrierung alternativ bei einer früheren Stufe der Reaktionsfolge bewirkt werden kann, beispielsweise an einem Ausgangsmaterial oder Zwischenprodukt der Formel (II).
Verbindungen (I), worin A= eine Gruppe (A-6) oder (A- 7) wiedergibt, können aus den entsprechenden Verbindungen, worin A= (A-2) oder (A-3) wiedergibt, (worin R&sup4; eine O- Schutzgruppe darstellt und R&sup5; ein Wasserstoffatom oder eine Trimethylsilylgruppe darstellt), durch Simmons-Smith-Methylenierung (siehe beispielsweise Neefet al., Tetrahedron Letters (1991), 32, Seiten 5073-5076) hergestellt werden.
Verbindungen (I), worin A= eine Gruppe (A-8) wiedergibt, können beispielsweise durch Spaltung der 7,8-Doppelbindung eines geeigneten Vitamin D-Derivats (z. B. einer Vorstufenverbindung (I), worin A= eine Gruppe (A-9) darstellt), beispielsweise durch Ozonolyse oder durch schrittweise Reaktion mit Kaliumpermanganat und Natriumperjodat, gefolgt von Wittig-Horner-Reaktion von dem erhaltenen 8-on mit einer geeigneten Ring-A-Vorstufe, beispielsweise der Formel (XI)
(worin R&sup4; und R&sup5; O-Schutzgruppen wiedergeben), siehe beispielsweise Perlman et al., Tetrahedron Letters (1992), 33, Seiten 2937-2940, hergestellt werden.
Im allgemeinen können entweder 5,6-cis- oder 5,6- trans-Geometrie an einem der verschiedenen Schritte, die vorstehend in (C) und (D) beschrieben wurden, vorliegen, obwohl es bevorzugt sein kann, 5,6-trans-Isomere in der vorstehend erwähnten 1α-Hydroxylierung und oxidativen 22,23-Doppelbindung-Spaltungsreaktion anzuwenden. Umwandlung von 5,6-trans- Geometrie zu 5,6-cis muß somit vorteilhafterweise nach der Einführung der 1α-Hydroxylgruppe bewirkt werden.
Es ist selbstverständlich, daß viele der vorstehend beschriebenen Reaktionsfolgen ebenfalls unter Verwendung von geeigneten Steroid-5,7-Dienen (oder Steroid-5-Enen, die in solche Diene umwandelbar sind), gefolgt von Umwandlung der steroiden Produkte in die gewünschten Vitamin D Analogen, beispielsweise durch Bestrahlung mit UV-Licht, ausgeführt werden können.
Im allgemeinen können O-Schutzgruppen an den 1α- und/oder 3ß-Stellungen durch beispielsweise übliche Verfahren, wie jene, die in der Literatur ausführlich beschrieben werden, entfernt werden. Solche veresternden Acylgruppen können durch basische Hydrolyse, beispielsweise unter Verwendung eines Alkalimetallalkoxids in einem Alkanol, entfernt werden. Verethernde Gruppen, wie Silylgruppen, können durch saure Hydrolyse oder Behandlung mit einem Fluoridsalz, beispielsweise einem Tetraalkylammoniumfluorid, entfernt werden. Die Verwendung solcher Säure-labilen, jedoch Basen-stabilen Schutzgruppen, kann beim Umsetzen der Verbindungen von Formel (II) im Hinblick auf die normalerweise in den Homologierungsschritten verwendeten, stark basischen Bedingungen zum Aufbau der gewünschten Seitenkette von Vorteil sein.
Die nachstehenden, nichtbegrenzenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung. Alle Temperaturen sind in ºC.

Herstellung 1

a) 20α-Acetoxymethyl-1α-hydroxy-3ß-triisopropylsilyloxy-9,10-secopregna-5(E),7-dien [Formel (II) - A= (A-5), R³ = α-CH&sub3;, R&sup4; = (i-Pr)&sub3;Si, R&sup5; = H, L = CH&sub2; · O · CO · CH&sub3;]

Eine Lösung von Tristriphenylphosphinrhodiumchlorid (450 mg) in Benzol (30 ml) (oder in einem 1 : 1 Gemisch von Benzol und Ethanol) wird unter Wasserstoff, bis keine weitere Aufnahme beobachtet wird, gerührt. Eine Lösung von 20α-Acet- oxymethyl-1α-hydroxy-3ß-triisopropylsilyloxy-9,10-secopregna- 5(E), 7,10 (19)-trien [Formel (II) -A= (A-3), R³ = α-CH&sub3;, R&sup4; = (i-Pr)&sub3;Si, R&sup5;= H, L = CH&sub2; · O · CO · CH&sub3; - als Alternative kann der entsprechende 1α-Trimethylsilylether verwendet werden] (500 mg) in Benzol (30 ml) wird zugegeben und das Gemisch unter Wasserstoff, bis 1 Äquivalent Wasserstoff aufgenommen wurde (ca. 21 ml), gerührt. Die Titelverbindungen werden durch Chromatographie [die 10(R)- und 10(S)-Isomere können in dieser Stufe optisch aufgetrennt werden] gereinigt und weisen UV λmax ca. 243, 251 und 261 nm mit = ca. 35000, 40000 bzw. 27000 auf.

b) 1α,3ß-Bis-triisopropylsilyloxy-20α-hydroxymethyl- 9,10-secopregna-5(E),7-dien [Formel (II) -A= (A-5), R³ = α- CH&sub3;, R&sup4; = R&sup5; = (i-Pr)&sub3;Si, L = CH&sub2;OH]

Das Dien aus (a) vorstehend (ca. 500 mg) in Dichlormethan (2 ml) wird mit Chlortriisopropylsilan (250 mg) und Imidazol (350 mg) behandelt und das Gemisch bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Nach Aufarbeiten wird der rohe Bissilylether in Tetrahydrofuran (10 ml) gelöst, mit Lithiumaluminiumhydrid (100 mg) behandelt und bei Raumtemperatur 1-2 Stunden gerührt. Nach Zersetzung des überschüssigen Lithiumaluminiumhydrids (vorsichtige Zugabe von gesättigtem wässerigem Natriumsulfat) wird das Reaktionsgemisch aufgearbeitet, unter Bereitstellung des Titelalkohols.

Herstellung 2

1α,3ß-Bis-triisopropylsilyloxy-20α-hydroxymethyl- 9,10-secopregna-5(Z),7-dien [Formel (II) -A= (A-4), R³ = α- CH&sub3;, R&sup4; = R&sup5; = (i-Pr)&sub3;Si, L = CH&sub2;OH]

Das 5(E)-Trien-Ausgangsmaterial in Herstellung 1(a) wird in Benzol in Anwesenheit von Phenazin durch Bestrahlung für 1 Stunde photoisomerisiert, unter Gewinnung des entsprechenden 5(Z)-Triens. Dieses Produkt wird wie in Herstellung 1(a) beschrieben hydriert und silyliert und entacetyliert, wie in Herstellung 1(b) beschrieben, unter Gewinnung der Titelverbindung. UV λmax ca. 243, 251 und 261 nm mit &epsi; = ca. 35000, 40000 bzw. 27000.
Die epi-Verbindungen (das heißt 20ß-Hydroxymethyl), die den Produkten von Herstellungen 1 und 2 entsprechen, werden aus den gleichen Verfahren, ausgehend von der 20-epi-Verbindung 20ß-Acetoxymethyl-1α-hydroxy-3ß-triisopropylsilyloxy- 9,10-secopregna-5(E),7,10(19)-trien [Formel (II) -A= (A-3), R³ = β-CH&sub3;, R&sup4; = (i-Pr)&sub3;Si, R&sup5; = H, L = CH&sub2; · O · CO · CH&sub3;] hergestellt. Dieses selbst wird durch Isomerisierung des aus der Ozonolyse des Schwefeldioxidaddukts von Vitamin D&sub2; erhaltenen 20-Aldehyds, gefolgt von Reduktion und 1α-Hydroxylierung des 20-epi-Aldehyds hergestellt.

Herstellung 3

a) 20α-Acetoxymethyl-1α-hydroxy-3ß-triisopropylsilyloxy-10-spirocyclopropyl-9,10-secopregna-5(E),7-dien [Formel (II) -A= (A-7), R³ = α-CH&sub3;, R&sup4; = (i-Pr)&sub3;Si, R&sup5; = H, L = CH&sub2; · O · CO · CH&sub3;]

Ein Gemisch von Zink/Kupfer-Legierung (1,08 g) und Dijodmethan (0,9 ml) in Ether (6 ml) wird 40 Minuten unter Rühren unter Rückfluß erhitzt. Eine Lösung von 20a-Acetoxymethyl-1α-hydroxy-3ß-triisopropylsilyloxy-9,10-secopregna-5(E), 7,10 (19) -trien [Formel (II) -A= (A- 3), R³ = α-CH&sub3;, R&sup4; = (i- Pr)&sub3;Si, R&sup5; = H, L = CH&sub2; · O · CO · CH&sub3; - als Alternative kann der entsprechende 1α-Trimethylsilylether verwendet werden) (ca. 500 mg) in Ether (9 ml) wird zugegeben und das Gemisch wird gerührt und unter Rückfluß erwärmt, bis das meiste Ausgangsmaterial verschwunden ist (DC-Kontrolle: gewöhnlich etwa 4 Stunden für den 1α-Trimethylsilylether, weniger für die 1α- Hydroxyverbindung). Das Reaktionsgemisch wird filtriert, das Lösungsmittel entfernt und das Produkt chromatographiert zur Entfernung des verbleibenden Dijodmethans. Die Titelverbindung weist auf: UV λmax ca. 246, 253 und 263 nm mit = ca. 29000, 36000 bzw. 25000.

b) 1α,3ß-Bis-triisopropylsilyloxy-20α-hydroxymethyl- 10-spirocyclopropyl-9,10-secopregna-5(E),7-dien [Formel (II) -A= (A-7), R³ = α-CH&sub3;, R&sup4; = R&sup5; = (i-Pr)&sub3;Si, L = CH&sub2;OH]

Das Dien aus (a) vorstehend (ca. 500 mg) in Dichlormethan (2 ml) wird mit Chlortriisopropylsilan (250 mg) und Imidazol (350 mg) behandelt und das Gemisch wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Nach Aufarbeiten wird der rohe Bissilylether in Tetrahydrofuran (10 ml) gelöst, mit Lithiumaluminiumhydrid (100 mg) behandelt und bei Raumtemperatur 1-2 Stunden gerührt. Nach Zersetzung des überschüssigen Lithiumaluminiumhydrids (vorsichtige Zugabe von gesättigtem wässerigem Natriumsulfat) wird das Reaktionsgemisch aufgearbeitet, unter Bereitstellung des Titelalkohols.

Herstellung 4

1α,3ß-Bis-triisopropylsilyloxy-20α-hydroxymethyl-10- spirocyclopropyl-9,10-secopregna-5(Z),7-dien [Formel (II) - A= (A-6), R³ = α-CH&sub3;, R&sup4; = R&sup5; = (i-Pr)&sub3;Si, L = CH&sub2;OH]

Das Verfahren von Herstellung 3(a) wird wiederholt, ausgehend von dem entsprechenden 5(Z)-Trien, hergestellt durch Photoisomerisation aus dem 5(E)-Trien, wie in Herstellung 2 beschrieben; die Reaktion von 5(Z)-Trien ist etwas langsamer als jene von 5(E)-Trien. Silylierung und Entacetylierung, wie in Herstellung 3 (b) beschrieben, ergibt die Titelverbindung. UV, λmax ca. 246, 253 und 263 nm mit = ca. 29000, 36000 bzw. 25000.

Beispiel 1

a) 1α,3ß-Bis-triisopropylsilyloxy-20-epi-22-oxa-9,10- secochola-5(E),7,10(19)-triensäure, Piperidinamid, [Formel (I) - A= (A-3), R¹ + R² = -(CH&sub2;)&sub5;-, R³ = β-CH&sub3;, R&sup4; = R&sup5; = (i- Pr)&sub3;Si, X = Valenzbindung, Y = O, Z = CH&sub2;]

Eine Lösung von 18-Krone-6-ether (132 mg) in Tetrahydrofuran (2 ml) wurde tropfenweise zu einer Lösung von 1α,3ß- Bis-triisopropylsilyloxy-20ß-hydroxy-9,10-secopregna-5(E),7, 10(19)-trien [Formel (II) - A= (A-3), R³ = β-CH&sub3;, R&sup4; = R&sup5; = (i-Pr)&sub3;Si, L = OH] (194 mg) und Kaliumhydrid (0,15 ml einer 35 gewichtsprozentigen Dispersion in Mineralöl) in Tetrahydrofuran (1 ml) gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde auf -10º abgekühlt und mit einer Lösung von N-(Bromacetyl)piperidin (315 mg) in Tetrahydrofuran (1 ml) behandelt, das tropfenweise zugegeben wurde. Nach 15 Minuten wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gebracht, 4 Stunden gerührt, anschließend mit Ammoniumchlorid behandelt und aufgearbeitet. Das Rohprodukt wurde chromatographiert, unter Gewinnung zunächst des Ausgangsalkohols (80 mg) und anschließend des Titelprodukts (80 mg). UV (Et&sub2;O) λmax 268, λmin 235 nm; IR (CCl&sub4;) νmax 1640, 1460 cm&supmin;¹; NMR (CCl&sub4;) δ 5,4-6,4 (2H, ABq, 6,7-H), 4,7-4,9 (2H, bs, 19-H), 4,0-4,7 (2H, bm, 1,3-H), 3,83 (2H, s, O-CH&sub2;C=O), 3,1-3,6 (4H, bm, NCH&sub2;), 0,57 (3H, s, 18- H).

b) 1α,3ß-Bis-triisopropylsilyloxy-20-epi-22-oxa-9,10- secochola-5(Z),7,10(19)-triensäure, Piperidinamid, [Formel (I) - A= (A-2), R¹ + R² = -(CH&sub2;)&sub5;-, R³ = β-CH&sub3;, R&sup4; = R&sup5; = (i- Pr)&sub3;Si, X = Valenzbindung, Y = O, Z = CH&sub2;]

Eine Lösung des 5(E)-Produkts aus (a) vorstehend (80 mg) und Phenazin (36 mg) in Benzol (10 ml) wurde 1 Stunde bestrahlt. Das Lösungsmittel wurde anschließend entfernt und das 5(Z)-Titelprodukt wurde durch Chromatographie isoliert (65,2 mg). NMR (CCl&sub4;) δ 5,6-6,2 (2H, ABq, 6,7-H), 4,6 und 5,2 (1H ea, s, 19-H), 4,0-4,6 (2H, bm, 1,3-H), 3,77 (2H, s, O- CH&sub2;C=O), 3,1-3,6 (4H, bm, NCH&sub2;), 0,53 (3H, s, 18-H).

c) 1α,3ß-Dihydroxy-20-epi-22-oxa-9,10-secochola- 5(Z),7,10(19)-triensäure, Piperidinamid, [Formel (I) - A= (A- 2), R¹ + R² = -(CH&sub2;)&sub5;-, R³ = β-CH&sub3;, R&sup4; = R&sup5; = (H), X = Valenzbindung, Y = O, Z = CH&sub2;]

Der Bis-silylether aus (b) vorstehend (62,5 mg) in Tetrahydrofuran (1 ml) wurde mit Tetrabutylammoniumfluorid (1 ml einer 1M-Lösung in Tetrahydrofuran) behandelt. Nach 4 Stunden wurde das Reaktionsgemisch aufgearbeitet und das desilylierte Titelprodukt durch präparative DC (30% Methanol in Essigsäureethylester) (30,4 mg) isoliert. UV (EtOH) λmax 263, λmin 228 nm; IR (CDCl&sub3;) νmax 3160-3640, 1630, 1450 cm&supmin;¹; NMR (CC14) δ 5,7-6,6 (2H, ABq, 6,7-H), 4,8 und 5,3 (1H ea, s, 19-H), 3,9-4,5 (4H, bm, 1,3-H und O-CH&sub2;C=O), 3,1-3,7 (4H, bm, NCH&sub2;), 1,1 (2H, d, J = 5 Hz, 21-H), 0,57 (3H, s, 18-H).

Beispiel 2

a) 1α,3ß-Bis-triisopropylsilyloxy-20-epi-23-homo-22- oxa-9,10-secochola-5(E),7, 10(19)-triensäure, Piperidinamid, [Formel (I) - A= (A-3), R¹ + R² = -(CH&sub2;)&sub5;-, R³ = β-CH&sub3;, R&sup4; = R&sup5; = (i-Pr)&sub3;Si, X = Valenzbindung, Y = O, Z = (CH&sub2;)&sub2;]

1α,3ß-Bis-triisopropylsilyloxy-20ß-hydroxy-9,10-secopregna-5(E),7,10(19)-trien [Formel (II) - A= (A-3), R³ = CH&sub3;, R&sup4; = R&sup5; = (i-Pr)&sub3;Si, L = OH] (539 mg) wurde mit Acrylsäureethylester (2,1 ml) unter Phasentransferbedingungen [Toluol (21 ml), 50%-iges wässeriges Natriumhydroxid (9 ml) und Tetrabutylammoniumhydroxid (0,135 ml von 10% Gewicht/Gewicht in Wasser) für 2 Stunden bei Raumtemperatur] gerührt. Die wässerige Phase wurde entfernt und durch frische Portionen Acrylsäureethylester, Natriumhydroxid und quaternäres Ammoniumhydroxid ersetzt und das Rühren 2 Stunden fortgesetzt. Das letztere Verfahren wurde weitere 3-mal wiederholt, anschließend wurde die organische Schicht entfernt und aufgearbeitet. Chromatographie des Rohprodukts lieferte den Ethylester entsprechend dem Titelamid (160 mg) und anschließend den Ausgangsalkohol (178 mg). Der Ester hatte UV (Et20) λmax 269, λmin 228 nm; IR (CCl&sub4;) νmax 1630 cm&supmin;¹; NMR (CCl&sub4;) δ 5,2-6,3 (2H, ABq, 6,7-H), 4,6-4,9 (2H, bs, 19-H), 4,2-4,6 (2H, bm, 1,3-H), 3,6-4,2 (2H, q, O-CH&sub2;CH&sub3;), 2,9-3,6 (m, O- CH&sub2;CH&sub2;C=O), 0,57 (3H, s, 18-H).
Der Ester (106 mg) in Hexan (1 ml) wurde bei -78º mit dem Reagenz (2 ml), hergestellt durch Behandeln von Sn[N(TMS)&sub2;]&sub2; (4 ml von 0,1M-Lösung in Hexan) mit Piperidin (34 mg), hergestellt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gebracht und das DC zeigte, daß der in dem Reaktionsgemisch verbleibende Ausgangsester wie vorstehend mit dem verbleibenden Zinnreagenz behandelt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde aufgearbeitet (einschließlich Behandlung mit Methanol und Kaliumfluorid zur Entfernung von Zinn) und das Rohprodukt chromatographiert, unter Gewinnung des Ausgangsesters (12 mg) und des Titelamids (42 mg), UV (Et&sub2;O) λmax 269, λmin 229 nm; IR (CCl&sub4;) νmax 1640, 1460 cm&supmin;¹; NMR (CCl&sub4;) δ 5,3-6,5 (2H, ABq, 6,7-H), 4,6-5,07 (2H, bs, 19-H), 3,8-4,7 (bm, 1,3-H), 2,7-3,5 (bm, NCH&sub2;), 0,53 (3H, s, 18-H).

b) 1α,3ß-Bis-triisopropylsilyloxy-20-epi-23-homo-22- oxa-9,10-secochola-5(Z),7,10(19)-triensäure, Piperidinamid, [Formel (I) - A= (A-2), R¹ + R² = -(CH&sub2;)&sub5;-, R³ = β-CH&sub3;, R&sup4; = R&sup5; = (i-Pr)&sub3;Si, X = Valenzbindung, Y = O, Z = (CH&sub2;)&sub2;]

Das 5(E)-Amid aus (a) vorstehend (67 mg), sensibilisiert mit Phenazin (29 mg) wurde wie in Beispiel 1(b) photoisomerisiert und das durch Chromatographie isolierte Produkt lieferte die 5(Z)-Titelverbindung (54,9 mg), UV (Et&sub2;O) λmax 262, λmin 227 nm; IR (CCl&sub4;) νmax 1640, 1460 cm&supmin;¹; NMR (CCl&sub4;) δ 5,6-6,3 (2H, ABq, 6,7-H), 4,5 und 5,2 (1H ea, bs, 19-H), 3,9-4,5 (bm, 1,3-H), 3,0-3,7 (bm, NCH&sub2;), 0,50 (3H, s, 18-H).

c) 1α,3ß-Dihydroxy-20-epi-23-homo-22-oxa-9,10-secochola-5(Z),7,10(19)-triensäure, Piperidinamid, [Formel (I) - A= (A-2), R¹ + R² = -(CH&sub2;)&sub5;-, R³ = β-CH&sub3;, R&sup4; = R&sup5; = H, X = Valenzbindung, Y = O, Z = (CH&sub2;)&sub2;]

Die silylierte Verbindung von (b) vorstehend (54 mg) wurde wie in Beispiel 1(c) desilyliert, unter Gewinnung des Titeldiols (28 mg). UV (EtOH) Xmax 263, Xmin 227 nm; IR (CDCl&sub3;) νmax 3200-3660, 1640, 1460 cm&supmin;¹; NMR (CDCl&sub3;) δ 5,6- 6,5 (2H, ABq, 6,7-H), 4,7 und 5,4 (1H ea, bs, 19-H), 3,6-4,6 (bm, 1,3-H), 3,1-3,6 (bm, NCH&sub2;), 2,3-2,9 (2H, t, CH&sub2;CH&sub2;-C=O), 1,05 (3H, d, J = 6 Hz, 21-H), 0,53 (3H, s, 18-H).
Die entsprechenden Dimethylamin- und Cyclopropylaminamidanalogen (R¹ = R² = CH&sub3; bzw. R¹ = H, R² = Cyclopropyl) werden unter Verwendung von Dimethylamin oder Cyclopropylamin anstelle von Piperidin in (a) vorstehend und danach Verarbeiten wie in (b) und (c) hergestellt.

Beispiel 3

a) 1α,3ß-Bis-triisopropylsilyloxy-20-epi-22-oxa-9,10- secochola-5(E),7,10(19)-triensäure, Morpholinamid [Formel (I) - A=(A-3), R¹ + R² = -(CH&sub2;)&sub2;-O-(CH&sub2;)&sub2;-, R³ = β-CH&sub3;, R&sup4; = R&sup5; = (i-Pr)&sub3;Si, X = Valenzbindung, Y = O, Z = CH&sub2;]

Eine Lösung von 18-Krone-6-ether (264 mg) in Tetrahydrofuran (4 ml) wurde tropfenweise zu einer Lösung von 1α,3ß- Bis-triisopropylsilyloxy-20ß-hydroxy-9,10-secopregna-5(E),7, 10(19)-trien [Formel (II) - A= (A-3), R³ = β-CH&sub3;, R&sup4; = R&sup5; = (i-Pr)&sub3;Si, L = OH] (306 mg) und Kaliumhydrid (0,9 ml einer 11,7 gewichtsprozentigen Dispersion in Mineralöl) in Tetrahydrofuran (2 ml) gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde auf -10º abgekühlt und mit einer Lösung von N-(Bromacetyl)- morpholin (686 mg) in Tetrahydrofuran (3 ml) behandelt, das tropfenweise zugegeben wurde. Nach 15 Minuten wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gebracht, 2 Stunden gerührt, anschließend mit Ammoniumchlorid behandelt und aufgearbeitet. Das Rohprodukt wurde chromatographiert, unter Gewinnung zunächst des Ausgangsalkohols (80 mg) und anschließend des Titelprodukts (80,2 mg). UV (Et&sub2;O) λmax 269, λmin 231 nm; IR (CCl&sub4;) νmax 1650, 1460 cm&supmin;¹; NMR (CCl&sub4;) δ 5,3-6,3 (2H, ABq, 6,7-H), 4,7-5 (2H, bs, 19-H), 4,0-4,7 (bm, 1,3,20-H), 3,87 (2H, s, O-CH&sub2;C=O), 3,1-3,7 (hauptsächlich 3,47) (8H, m, Morpholin-H), 0,67 (3H, s, 18-H).

b) 1α,3ß-Bis-triisopropylsilyloxy-20-epi-22-oxa-9,10- secochola-5(Z),7,10(19)-triensäure, Morpholinamid [Formel (I) - A=(A-2), R¹ + R² = -(CH&sub2;)2-O-(CH&sub2;)&sub2;-, R³ = β-CH&sub3;, R&sup4; = R&sup5; = (i-Pr)&sub3;Si, X = Valenzbindung, Y = O, Z = CH&sub2;]

Eine Lösung des 5(E)-Produkts aus (a) vorstehend (109 mg) und Phenazin (506 mg) in Benzol (14 ml) wurde 1 Stunde bestrahlt. Das Lösungsmittel wurde anschließend entfernt und das 5(Z)-Titelprodukt wurde durch Chromatographie isoliert (87 mg). UV (Et&sub2;O) λmax 261, λmin 228 nm; IR (CCl&sub4;) λmax 1645, 1455 cm&supmin;¹; NMR (CCl&sub4;) δ 5,5-6,3 (2H, ABq, 6,7-H), 4,6 und 5,2 (1H ea, s, 19-H), 4,0-4,6 (bm, 1,3,20-H), 3,87 (2H, s, O-CH&sub2;C=O), 3,1-3,6 (8H, m, Morpholin-H), 0,53 (3H, s, 18- H).

c) 1α,3ß-Dihydroxy-20-epi-22-oxa-9,10-secochola- 5(Z),7,10(19)-triensäure, Morpholinamid [Formel (I) - A=(A- 2), R¹ + R² -(CH&sub2;)&sub2;-O-(CH&sub2;)&sub2;-, R³ = β-CH&sub3;, R&sup4; = R&sup5; = H, X = Valenzbindung, Y = O, Z = CH&sub2;]

Der Bis-silylether aus (b) vorstehend (87 mg) in Tetrahydrofuran (1 ml) wurde mit Tetrabutylammoniumfluorid (0,68 ml einer 1M-Lösung in Tetrahydrofuran) behandelt. Nach 3 Stunden wurde das Reaktionsgemisch aufgearbeitet und das desilylierte Titelprodukt durch präparative DC (7% Methanol in Essigsäureethylester) (40,9 mg) isoliert. UV (EtOH) λmax 263, λmin 228 nm; IR (CDCl&sub3;) νmax 3160-3630, 1635, 1450 cm&supmin;¹; NMR (CDCl&sub3;) δ 5,5-6,5 (2H, ABq, 6,7-H), 4,7 und 5,3 (1H ea, s, 19-H), 3,8-4, 5 (bm, 1,3,20-H), 3,98 (d, O-CH&sub2;C=O), 3,1-3,8 (8H, m, Morpholin-H), 1,08 (2H, d, J = 5 Hz, 21-H), 0,57 (3H, s, 18-H).

Beispiel 4

a) 1α,3ß-Bis-triisopropylsilyloxy-20-epi-23-bis-homo- 22-oxa-9,10-secochola-5(E),7,10(19)-triensäure, Piperidinamid [Formel (I) - A= (A-3), R¹ + R² = -(CH&sub2;)&sub5;-, R³ = β-CH&sub3;, R&sup4; = R&sup5; = (i-Pr)&sub3;Si, X = Valenzbindung, Y = O, Z = CH&sub2;)&sub3;]

Eine Lösung von 4-Brombutyrylchlorid (6,2 g) in Ether (30 ml) wurde tropfenweise bei 0º zu Piperidin (5,8 g) in Ether (150 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 0,5 Stunden bei 0º gerührt, gefolgt von 2 Stunden bei Raumtemperatur. Die Etherlösung wurde nacheinander mit Wasser, gesättigtem wässerigem Natriumbicarbonat und Salzlösung gewaschen, anschließend getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert, unter Gewinnung von 3,33 g eines festen Produkts, das IR (CDCl&sub3;) λmax 1690, 1630 cm&supmin;¹ aufwies. Das so hergestellte Reagenz wurde wie nachstehend ausgewiesen ohne weitere Verarbeitung verwendet.
Eine Lösung von 18-Krone-6-ether (198 mg) in Tetrahydrofuran (4 ml) wurde tropfenweise zu einem Gemisch von 1α,3ß-Bis-triisopropylsilyloxy-20ß-hydroxy-9,10-secopregna- 5(E),7,10(19)-trien [Formel (II) - A= (A-3), R³ = β-CH&sub3;, R&sup4; = R&sup5; = (i-Pr)&sub3;Si, L = OH] (255 mg) und Kaliumhydrid (0,225 ml einer 35 gewichtsprozentigen Dispersion in Mineralöl) in Tetrahydrofuran (1 ml) gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde auf 0º abgekühlt und mit 526 mg des wie vorstehend beschrieben hergestellten Reagenz behandelt. Nach 15 Minuten wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gebracht, über Nacht gerührt und anschließend mit Ammoniumchlorid behandelt und aufgearbeitet. Das Rohprodukt wurde chromatographiert, unter Gewinnung des Titelprodukts (53 mg). UV (Et&sub2;O) λmax 270, λmin 232 nm; IR (CCl&sub4;) λmax 1615, 1445 cm&supmin;¹; NMR (CCl&sub4;) δ 5,2-6,4 (2H, ABq, 6,7-H), 4,5-4,9 (2H, bs, 19-H), 3,7-4, 5 (bm, 1,3,20-H), 3,1-3,7 (bm, NCH&sub2;, OCH&sub2;), 0,6 (3H, s, 18-H).

b) 1α,3ß-Bis-triisopropylsilyloxy-20-epi-23-bis-homo- 22-oxa-9,10-secochola-5(Z),7,10(19)-triensäure, Piperidinamid [Formel (I) - A= (A-2), R¹ + R² = -(CH&sub2;)&sub5;-, R³ = β-CH&sub3;, R&sup4; = R&sup5; = (i-Pr)&sub3;Si, X = Valenzbindung, Y = O, Z = (CH&sub2;)&sub3;]

Eine Lösung des 5(E)-Produkts von (a) vorstehend (53 mg) und Phenazin (25 mg) in Benzol (7 ml) wurde 1 Stunde bestrahlt. Das Lösungsmittel wurde dann entfernt und das 5(Z)- Titelprodukt durch Chromatographie isoliert (30 mg). UV (Et&sub2;O) λmax 262, λmin 229 nm; IR (CCl&sub4;) νmax 1615, 1435 cm&supmin;¹; NMR (CCl&sub4;) δ 5,4-6,3 (2H, ABq, 6,7-H), 4,5 und 5,3 (1H ea, s, 19-H), 3,7-4,5 (bm, 1,3,20-H), 3,1-3,7 (bm, NCH&sub2;, OCH&sub2;), 0,58 (3H, s, 18-H).

c) 1α,3ß-Dihydroxy-20-epi-23-bis-homo-22-oxa-9,10-secochola-5(Z),7,10(19)-triensäure, Piperidinamid [Formel (I) - A= (A-2), R¹ + R² = -(CH&sub2;)&sub5;-, R³ = β-CH&sub3;, R&sup4; = R&sup5; = H, X = Valenzbindung, Y = O, Z = (CH&sub2;)&sub3;]

Die silylierte Verbindung aus (b) vorstehend (30 mg) wurde wie in Beispiel 1(c) desilyliert, unter Gewinnung des Titeldiols (12 mg). UV λmax (EtOH) 262, λmin 226 nm; IR (CDCl&sub3;) νmax 3100-3620, 1600, 1435 cm&supmin;¹; NMR (CDCl&sub3;) δ 5,7- 6,6 (2H, ABq, 6,7-H), 4,8 und 5,3 (1H ea, s, 19-H), 3,8-4,6 (bm, 1,3,20-H), 3,2-3,8 (bm, NCH&sub2;, OCH&sub2;), 0,63 (3H, s, 18-H).

Beispiel 5

a) 1α,3ß-Bis-triisopropylsilyloxy-20ß-formyl-9,10-secopregna-5(E),7,10(19)-trien [Formel (II) - A= (A-3), R³ = ß- CH&sub3;, R&sup4; = R&sup5; = (i-Pr)&sub3;Si, L = CHO]

Der durch Ozonolyse des 1,3-Bis-triisopropylsilylethers des Schwefeldioxidaddukts von 1α-Hydroxy-Vitamin D&sub2; gemäß GB-A-2 114 570 erhaltene 20α-Aldehyd (1,34 g), gelöst in Benzol (15 ml) und Methanol (15 ml), wurde durch Lagerung über Nacht mit DBU (300 ul) bei 0º isomerisiert. Das Rohprodukt wurde in Ethanol (30 ml) suspendiert, mit Natriumbicarbonat (1,46 g) behandelt und unter Rühren für 2,5 Stunden zur Entfernung des Schwefeldioxids unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch der Aldehyde wurde durch Chromatographie aufgetrennt (Kieselgel eluiert mit 15% Benzol in Hexan). Die erste eluierte Verbindung war der Titel(epi)aldehyd (289 mg). UV (Et&sub2;O) λmax 269, λmin 227 nm; IR (CC14) νmax 1620, 1720 cm&supmin;¹; NMR (CCl&sub4;) δ 10,0 (1H, d, CHO), 5,5-6,4 (2H, ABq, 6,7-H), 4,7-5,0 (2H, bs, 19-H), 3,8-4,7 (bm, 1,3-H), 0,57 (3H, s, 18- H).

b) 1α,3ß-Bis-triisopropylsilyloxy-20ß-hydroxymethyl- 9,10-secopregna-5(E),7,10(19)-trien [Formel (II) - A= (A-3), R³ = β-CH&sub3;, R&sup4; = R&sup5; = (i-Pr)&sub3;Si, L = CH&sub2;OH]

Der Aldehyd aus (a) vorstehend (290 mg) in Benzol (8 ml) wurde tropfenweise mit Natriumborhydrid (100 mg) in Ethanol (4 ml) bei 0º behandelt und das Reaktionsgemisch bei 0º für weitere 0,5 Stunden gerührt. Nach der üblichen Aufarbeitung wurde das Produkt durch Chromatographie unter Gewinnung des Titelalkohols (262 mg) gereinigt. UV (Et&sub2;O) λmax 269, λmin 228 nm; IR (CCl&sub4;) νmax 1620, 3300-3600 cm&supmin;¹; NMR (CCl&sub4;) d 5,4-6,5 (2H, ABq, 6,7-H), 4,7-5,0 (2H, bs, 19-H), 3,7-4,7 (bm, 1,3-H), 0,57 (3H, s, 18-H).

c) 1α,3ß-Bis-triisopropylsilyloxy-20-epi-23-homo-23- oxa-9,10-secochola-5(E),7,10(19)-triensäure, Piperidinamid (Formel (I) - A= (A-3), R¹ + R² = -(CH&sub2;)&sub5;-, R³ = β-CH&sub3;, R&sup4; = R&sup5; = (i-Pr)&sub3;Si, X = CH&sub2;, Y = O, Z = CH&sub2;]

Kalium-t-butoxid (1 ml einer 1M-Lösung in Tetrahydrofuran) wurde tropfenweise zu einer Lösung von dem Alkohol aus (b) vorstehend (131 mg) und 18-Krone-6-ether (20 mg) in Tetrahydrofuran (1 ml) gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 0,5 Stunden gerührt, anschließend auf -10º abgekühlt und durch tropfenweise Zugabe von N-(Bromacetyl)piperidin (256 mg) in Tetrahydrofuran (1 ml) behandelt. Nach weiteren 10 Minuten unter Rühren wurde das Gemisch aufgearbeitet und das Produkt durch Chromatographie gereinigt, unter Gewinnung des Titelamids (113 mg). UV (Et20) λmax 270, λmin 231 nm; IR (CCl&sub4;) νmax 1645, 1460 cm-1; NMR (CCl&sub4;) δ 5,4-6,5 (2H, ABq, 6,7-H), 4,7-5,0 (2H, bs, 19-H), 3,7-4,7 (bm, 1,3- H), 2,7-3,7 (m, N-CH&sub2;-), 0,57 (3H, s, 18-H).

d) 1α,3ß-Bis-triisopropylsilyloxy-20-epi-23-homo-23- oxa-9,10-secochola-5(Z),7,10(19)-triensäure, Piperidinamid [Formel (I) - A= (A-2), R¹ + R² = -(CH&sub2;)&sub5;-, R³ = β-CH&sub3;, R&sup4; = R&sup5; = (i-Pr)&sub3;Si, X = CH&sub2;, Y = O, Z = CH&sub2;]

Die 5(E)-Verbindung von (c) vorstehend (113 mg) in Benzol (14 ml), enthaltend Phenazin (54 mg), wurde wie in Beispiel 1(b) (1 Stunde) photoisomerisiert. Das Produkt wurde durch Chromatographie gereinigt, unter Gewinnung von 84 mg der Titelverbindung. UV (Et20) λmax 262, λmin 227 nm; IR (CCl&sub4;) νmax 1650, 1465 cm&supmin;¹; NMR (CCl&sub4;) δ 5,6-6,3 (2H, ABq, 6,7-H), 4,8-5,2 (1H ea, bsm 19-H), 3,6-4,8 (bm, 1,3-H), 3,0- 3,6 (m, N-CH&sub2;-), 0,53 (3H, s, 18-H).

e) 1α,3ß-Dihydroxy-20-epi-23-homo-23-oxa-9,10-secochola-5(Z),7,10(19)-triensäure, Piperidinamid [Formel (I) - A= (A-2), R¹ + R² = -(CH&sub2;)&sub5;-, R³ = β-CH&sub3;, R&sup4; = R&sup5; = H, X = CH&sub2;, Y = O, Z = CH&sub2;]

Der Silylether aus (d) vorstehend. (84 mg) in Tetrahydrofuran (0,6 ml) wurde mit Tetrabutylammoniumfluorid (0,6 ml einer 1M-Lösung in Tetrahydrofuran) wie in Beispiel 1(c) desilyliert. Chromatographische Reinigung des Rohprodukts ergab die Titelverbindung (43 mg). UV (EtOH) λmax 263, λmin 227 nm; IR (CCl&sub4;) νmax 1630, 1450, 3400-3660 cm&supmin;¹; NMR (CDCl&sub3;) δ 5,6-6,4 (2H, ABq, 6,7-H), 4,7, 5,4 (1H ea, bs, 19-H), 3,8- 4,6 (bm, 1,3-H), 3,0-3,7 (m, N-CH&sub2;-), 0,92 (d, 21-H), 0,53 (3H, s, 18-H).

Beispiel 6

a) 1α,3ß-Bis-triisopropylsilyloxy-20α-formyl-9,10-secopregna-5(E),7,10(19)-trien [Formel (II) - A= (A-3), R³ = α- CH&sub3;, R&sup4; = R&sup5; = (i-Pr)&sub3;Si, L = CHO]

Der durch Ozonolyse des 1,3-Bis-triisopropylsilylethers des Schwefeldioxidaddukts von 1α-Hydroxy-Vitamin D&sub2; gemäß GB-A-2 114 570 erhaltene 20α-Aldehyd (0,49 g) wurde in n-Butanol (10 ml) suspendiert, mit Natriumbicarbonat (0,49 g) behandelt und zur Entfernung des Schwefeldioxids unter Rühren für 1,5 Stunden auf 80º erhitzt. Der Aldehyd wurde durch Chromatographie gereinigt, unter Gewinnung des Titelaldehyds (normal) (330 mg). UV (EtOH) λmax 268, λmin 228 nm; IR (CCl&sub4;) vmax 1620, 1725 cm&supmin;¹; NMR (CCl&sub4;) δ 10,1 (1H, d, CHO), 5,4-6,4 (2H, ABq, 6,7-H), 4,7-5,0 (2H, bs, 19-H), 3,8-4,7 (bm, 1,3- H), 0,6 (3H, s, 18-H).

b) 1α,3ß-Bis-triisopropylsilyloxy-20α-hydroxymethyl- 9,10-secopregna-5(E),7,10(19)-trien [Formel (I) - A= (A-3), R&sup5; = α-CH&sub3;, R&sup4; = R&sup5; = (i-Pr)&sub3;Si, L = CH&sub2;OH]

Der Aldehyd aus (a) vorstehend (330 mg) in Benzol (8 ml) wurde tropfenweise mit Natriumborhydrid (100 mg) in Ethanol (4 ml) bei 0º behandelt und das Reaktionsgemisch bei 0º für weitere 0,5 Stunden gerührt. Nach Aufarbeitung wurde das Produkt durch Chromatographie gereinigt, unter Gewinnung des Titelalkohols (250 mg). UV (Et&sub2;O) λmax 269, λmin 228 nm; IR (CCl&sub4;) νmax 1620, 3400-3600 cm&supmin;¹; NMR (CCl&sub4;) δ 5,5-6,5 (2H, ABq, 6,7-H), 4,7-5,0 (2H, bs, 19-H), 3,8-4,7 (bm, 1,3-H), 0,57 (3H, s, 18-H).

c) 1α,3ß-Bis-triisopropylsilyloxy-23-homo-23-oxa- 9,10-secochola-5(E),7,10(19)-triensäure, Piperidinamid [Formel (I) - A= (A-3), R¹ + R² = -(CH&sub2;)&sub5;-, R³ = α-CH&sub3;, R&sup4; = R&sup5; = (i-Pr)&sub3;Si, X = CH&sub2;, Y = O, Z = CH&sub2;]

Kalium-t-butoxid (1 ml einer 1M-Lösung in Tetrahydrofuran) wurde tropfenweise zu einer Lösung von dem Alkohol aus (b) vorstehend (132 mg) und 18-Krone-6-ether (20 mg) in Tetrahydrofuran (1 ml) gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 0,5 Stunden gerührt, anschließend auf -10º abgekühlt und durch tropfenweise Zugabe von N-(Bromacetyl)piperidin (258 mg) in Tetrahydrofuran (1 ml) behandelt. Nach weiteren 10 Minuten unter Rühren wurde das Gemisch bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt, anschließend aufgearbeitet und das Produkt durch Chromatographie gereinigt, unter Gewinnung des Titelamids (60 mg). UV (Et&sub2;O) λmax 263, λmin 231 nm; IR (CC14) νmax 1650, 1475 cm&supmin;¹; NMR (CCl&sub4;) δ 5,4-6,4 (2H, ABq, 6,7-H), 4,7-5,1 (2H, bs, 19-H), 3,7-4,7 (bm, 1,3-H), 3,0-3,7 (m, N-CH&sub2;-), 0,63 (3H, s, 18-H).

d) 1α,3ß-Bis-triisopropylsilyloxy-23-homo-23-oxa- 9,10-secochola-5(Z),7,10(19)-triensäure, Piperidinamid [Formel (I) - A= (A-2), R¹ + R² = -(CH&sub2;)&sub5;-, R³ = α-CH&sub3;, R&sup4; = R&sup5; = (i-Pr)&sub3;Si, X = CH&sub2;, Y = O, Z = CH&sub2;]

Die 5(E)-Verbindung von (c) vorstehend (60 mg) in Benzol (8 ml), enthaltend Phenazin (29 mg), wurde wie in Beispiel 1(b) (1 Stunde) photoisomerisiert. Das Produkt wurde durch Chromatographie gereinigt, unter Gewinnung von 84 mg der Titelverbindung. UV (Et&sub2;O) λmax 261, λmin 227 nm; IR (CC14) νmax 1645, 1455 cm&supmin;¹; NMR (CCl&sub4;) δ 5,6-6,4 (2H, ABq, 6,7-H), 4,6-5,2 (1H ea, bs, 19-H), 3,7-4,6 (bm, 1,3-H), 3,0- 3,7 (m, N-CH&sub2;-), 0,53 (3H, s, 18-H).

e) 1α,3ß-Dihydroxy-23-homo-23-oxa-9,10-secochola- 5(Z),7,10(19)-triensäure, Piperidinamid [Formel (I) - A= (A- 2), R¹ + R² = -(CH&sub2;)&sub5;-, R³ = α-CH&sub3;, R&sup4; = R&sup5; = H, X = CH&sub2;, Y = O, Z = CH&sub2;]

Der Silylether aus (d) vorstehend (40 mg) in Tetrahydrofuran (0,3 ml) wurde mit Tetrabutylammoniumfluorid (0,6 ml einer 1M-Lösung in Tetrahydrofuran) wie in Beispiel 1(c) desilyliert. Chromatographische Reinigung des Rohprodukts ergab die Titelverbindung (19 mg). UV (EtOH) λmax 262, λmin 228 nm; IR (CCl&sub4;) νmax 1640, 1450, 3300-3640 cm-1; NMR (CDCl&sub3;) δ 5,6-6,5 (2H, ABq, 6,7-H), 4,7-5,4 (1H ea, bs, 19-H), 3,8- 4,7 (bm, 1,3-H), 3,0-3,8 (m, N-CH&sub2;-), 1,0 (d, 21-H), 0,52 (3H, s, 18-H).
Die Verbindungen 1α,3ß-Dihydroxy-23-homo-23-oxa-9,10- secochola-5(Z),7,10(19)-triensäure, Diethylamid [Formel (I) - A= (A-2), R¹ = R² = Et, R³ = α-CH&sub3;, R&sup4; = R&sup5; = H, X = CH&sub2;, Y = O, Z = CH&sub2;] und 1a,3ß-Dihydroxy-23-homo-23-oxa-9,10-secochola-5(Z),7,10(19)-triensäure, Cyclopropylamid [Formel (I) - A= (A-2), R¹ = H, R² = Cyclopropyl, R³ = α-CH&sub3;, R&sup4; = R&sup5; = H, X = CH&sub2;, Y = O, Z = CH&sub2;] werden durch Austauschen von N,N- Diethylbromacetamid bzw. N-Cyclopropylbromacetamid für N- (Bromacetyl)piperidin in Beispiel 6(c) und anschließend gemäß den Verfahren von Beispielen 6(d) und 6(e) hergestellt.
Die Verbindungen 1α,3ß-Dihydroxy-23-homo-23-oxa-9,10- secochola-5(E),7-diensäure, Piperidinamid [Formel (I) - A= (A-5), R¹ + R² = -(CH&sub2;)&sub5;-, R³ = α-CH&sub3;, R&sup4; = R&sup5; = H, X = CH&sub2;, Y = O, Z = CH&sub2;]; 1α,3ß-Dihydroxy-23-homo-23-oxa-9,10-secochola-5(Z),7-diensäure, Piperidinamid [Formel (I) - A= (A- 4), R¹ + R² = -(CH&sub2;)&sub5;-, R³ = α-CH&sub3;, R&sup4; = R&sup5; = H, X = CH&sub2;, Y = O, Z = CH&sub2;]; 1α,3ß-Dihydroxy-23-homo-23-oxa-10-spirocyclopropyl-9,10-secochola-5(E),7-diensäure, Piperidinamid [Formel (I) - A= (A-7), R¹ + R² = -(CH&sub2;)&sub5;-, R³ = α-CH&sub3;, R&sup4; = R&sup5; = H, X = CH&sub2;, Y = O, Z = CH&sub2;] und 1α,3ß-Dihydroxy-23-homo-23-oxa- 10-spirocyclopropyl-9,10-secochola-5(Z),7-diensäure, Piperidinamid [Formel (I) - A= (A-6), R¹ + R² = -(CH&sub2;)&sub5;-, R³ = α- CH&sub3;, R&sup4; = R&sup5; = H, X = CH&sub2;, Y = O, Z = CH&sub2;] werden durch Ersetzen des Sterols in Beispiel 6(c) mit 1α,3ß-Bis-triisopropylsilyloxy-20α-hydroxymethyl-9,10-secopregna-5(E),7-dien (siehe Herstellung 1(b)); 1α,3ß-Bis-triisopropylsilyloxy-20α- hydroxymethyl-9,10-secopregna-5(Z),7-dien (siehe Herstellung 2); 1α,3ß-Bis-triisopropylsilyloxy-20α-hydroxymethyl-10-spirocyclopropyl-9,10-secopregna-5(E),7-dien (siehe Herstellung 3(b)) bzw. 1α,3ß-Bis-triisopropylsilyloxy-20α-hydroxymethyl- 10-spirocyclopropyl-9,10-secopregna-5(Z),7-dien (siehe Herstellung 4) und anschließend Entfernen der Silylgruppen aus den Produkten gemäß dem Verfahren von Beispiel 6(e) hergestellt.
In ähnlicher Weise werden die Diethyl- (R¹ = R² = Et) und Cyclopropyl- (R¹ = H, R² = Cyclopropyl)-Amidanalogen der vorstehenden Produkte von Formel (I) mit A - (A-4), (A-5), (A-6) oder (A-7) unter Verwendung von N,N-Diethylbromacetamid bzw. N-Cyclopropylbromacetamid in dem Schritt analog zu Beispiel 6(c) hergestellt.
In ähnlicher Weise werden die 20-epi-Analogen der vorstehenden Verbindungen (R³ = β-CH&sub3;) wie vorstehend, beginnend mit den entsprechenden Verbindungen der Formel (11), mit R³ = β-CH&sub3; und L = CH&sub2;OH hergestellt.

Beispiel 7

a) 1α,3ß-Bis-triisopropylsilyloxy-23-nor-9,10-secochola-5(E),7,10(19)-triensäure, Nitril (Gemisch von 20-normal- und 20-epi-Isomeren) [Formel (I) -A = (A-3), R³ = α- und β-CH&sub3;, R&sup4; = R&sup5; = (i-Pr)&sub3;Si, L = CH&sub2;CN]

Eine Lösung von 1α,3ß-Bis-triisopropylsilyloxy- 20(a,β)-tosyloxymethyl-9,10-secopregna-5(E),7,10(19)-trien [Formel (II) - A= (A-3), R³ = a,β-CH&sub3;, R&sup4; = R&sup5; = (i-Pr)&sub3;Si, L = CH&sub2;O Tosyl] (1 g) in Dimethylsulfoxid (5 ml), enthaltend Kaliumcyanid (390 mg), wurde 2 Stunden auf 90º erhitzt und das Produkt wurde extrahiert (Diethylether), gewaschen und durch Säulenchromatographie gereinigt, unter Gewinnung des Titelnitrils (748 mg). UV (Et&sub2;O) λmax 267, λmin 229 nm; NMR (CCl&sub4;) δ 5,36-6,13 (ABq, 6,7-H), 4,83 (bs, 19-H), 4,13-4,46 (m, 1,3-H), 0,53 (s, 18-H).

b) 1α,3ß-Bis-triisopropylsilyloxy-23-nor-9,10-secochola-5(E),7,10(19)-triencarboxaldehyd, (Gemisch von 20-normal- und 20-epi-Isomeren) [Formel (II) - A= (A-3), R³ = α- und β-CH&sub3;, R&sup4; = R&sup5; = (i-Pr)&sub3;Si, L = CH&sub2;CHO]

Das Nitril von (a) vorstehend (480 mg) in Hexan (3 ml) wurde auf -78º abgekühlt und mit Diisobutylaluminiumhy drid (1,4 ml einer 1M-Lösung in Heptan) behandelt. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei 0º gerührt, mit Ether und gesättigter Ammoniumchloridlösung behandelt und das Produkt durch Extraktion in Ether isoliert. Das Rohprodukt hatte UV (Et&sub2;O) λmax 270, λmin 229 nm; IR (CCl&sub4;) νmax 1730 cm&supmin;¹; NMR (CCl&sub4;) δ 10,6 (bs, CHO), 5,53-6,23 (ABq, 6,7-H), 4,76 (bs, 19-H), 4,16-4,43 (m, 1,3-H), 0,56 (s, 18-H).

c) 1α,3ß-Bis-triisopropylsilyloxy-20(α,β)-(2-hydroxyethyl)-9,10-secopregna-5(E),7,10(19)-trien [Formel (II) - A= (A-3), R³ = α- und β-CH&sub3;, R&sup4; = R&sup5; = (i-Pr)&sub3;Si, L = CH&sub2;CH&sub2;OH]

Der Aldehyd von (b) vorstehend (440 mg) in Benzol (10 ml) wurde bei 0º mit einer Lösung von Natriumborhydrid (105 mg) in Ethanol (10 ml) behandelt, gefolgt von Rühren bei Raumtemperatur für 45 Minuten. Nach Aufarbeiten wurde das Produkt durch Chromatographie gereinigt, unter Gewinnung der Titelverbindung (380 mg). UV (Et&sub2;O) λmax 269, λmin 228 nm; IR (CCl&sub4;) νmax 3500-3700 cm&supmin;¹; NMR (CCl&sub4;) δ 5,53-6,3 (ABq, 6,7- H), 4,73 (bs, 19-H), 4,16-4,43 (in, 1,3-H), 0,56 (s, 18-H).
Die Isomere (am C-20) wurden in dieser Stufe durch sorgfältige Chromatographie von 1,2 g des Gemisches an Kieselgel, entwickelt mit 30% Benzol in Hexan, getrennt. Das 20ß-(epi)Isomer (145 mg) war weniger polar und eluierte zuerst, gefolgt von einem Isomerengemisch und anschließend dem 20α-(normal)Isomer (360 mg).

d) 1α,3ß-Bis-triisopropylsilyloxy-20α-(2-bromethyl)- 9,10-secopregna-5(E),7,10(19)-trien [Formel (II) - A= (A-3), R³ = α-CH&sub3;, R&sup4; = R&sup5; = (i-Pr)&sub3;Si, L = CH&sub2;CH&sub2;Br]

Der Normalalkohol von (c) vorstehend (200 mg) wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur in Dichlormethan (5 ml), enthaltend p-Toluolsulfonylchlorid (110 mg) und Pyridin (243 ul), gerührt. Natriumbicarbonat (20 ml einer gesättigten Lösung) wurde zugegeben, das Rühren für weitere 2 Stunden fortgesetzt und das Reaktionsgemisch aufgearbeitet. Das rohe Tosylat wurde in Acetonitril (6,6 ml) und Dichlormethan (6,6 ml), enthaltend Lithiumbromid (317 mg) und 1,8-Bis-dimethylamino naphthalin ("Protonenschwamm" 40 mg), gelöst und das Gemisch 30 Minuten unter Rückfluß bei 80º erhitzt. Das Gemisch wurde anschließend abgekühlt und aufgearbeitet, unter Gewinnung des Titelbromids (261 mg, gereinigt durch Chromatographie). UV (Et20) λmax 267, λmin 228 nm; NMR (CCl&sub4;) δ 5,43-6,16 (ABq, 6,7-H), 4,76 (bs, 19-H), 4,14-4,45 (in, 1,3-H), 3,16 (m, CH&sub2;Br), 0,5 (s, 18-H).

e) 1α,3ß-Bis-triisopropylsilyloxy-23-homo-9,10-secochola-5(E),7,10(19)-triensäure, Piperidinamid [Formel (I) - A= (A-3), R¹ + R² = -(CH&sub2;)&sub5;-, R³ = α-CH&sub3;, R&sup4; = R&sup5; = (i- Pr)&sub3;Si, X = Y = Z = CH&sub2;]

N-Acetylpiperidin (1,32 ml) in Tetrahydrofuran (24,7 ml) wurde mit Lithiumdiisopropylamid [hergestellt aus Diisopropylamin (2,79 ml) und Butyllithium (6,39 ml einer 1,6M-Lösung in Hexan)] lithiiert. Das Bromid von (d) vorstehend (261 mg) in Tetrahydrofuran (1,5 ml) wurde mit der vorstehenden Lösung (2,75 ml) behandelt. Nach 15 Minuten wurde überschüssiges Reagenz mit Ammoniumchlorid zerstört und das Gemisch aufgearbeitet, unter Bereitstellung der Titelverbindung (218 mg nach Chromatographie). UV (Et&sub2;O) λmax 267, λmin 228 nm; IR (CCl&sub4;) νmax 1620 cm&supmin;¹; NMR (CCl&sub4;) δ 5,46-6,23 (ABq, 6,7-H), 4,73 (bs, 19-H), 3,33 (nm, n-CH&sub2;), 0,53 (s, 18-H).

f) 1α,3ß-Bis-triisopropylsilyloxy-23-homo-9,10-secochola-5(Z),7,10(19)-triensäure, Piperidinamid [Formel (I) - A= (A-2), R¹ + R² = -(CH&sub2;)&sub5;-, R³ = α-CH&sub3;, R&sup4; = R&sup5; = (i- Pr)&sub3;Si, X = Y = Z = CH&sub2;]

Die 5(E)-Verbindung von (e) vorstehend (218 mg) in Benzol (2,7 ml), enthaltend Phenazin (100 mg), wurde wie in Beispiel 1(b) photoisomerisiert (1 Stunde). Die Titelverbindung (142 mg) wurde durch Chromatographie isoliert. UV (Et&sub2;O) λmax 263, λmin 226 nm; IR (CDC13) νmax 1640 cm&supmin;¹; NMR (CDCl&sub3;) δ 5,73-6,16 (ABq, 6,7-H), 5,13, 5,26 (jeweils s, 19-H), 3,9- 4,4 (m, 1,3-H), 3,43 (nm, n-CH&sub2;), 0,53 (s, 18-H).

g) 1α,3ß-Dihydroxy-23-homo-9,10-secochola-5(Z),7,10 (19)-triensäure, Piperidinamid [Formel (I) - A= (A-2), R¹ + R² = -(CH&sub2;)&sub5;-, R3 = α-CH&sub3;, R&sup4; = R&sup5; = H, X = Y = Z = CH&sub2;

Der Silylether von (f) vorstehend (80 mg) in Tetrahydrofuran (1 ml) wurde mit Tetrabutylammoniumfluorid (1 ml einer 1M-Lösung in Tetrahydrofuran) bei Raumtemperatur 1 Stunde desilyliert. Die Titelverbindung (38 mg) wurde durch präparative DC isoliert. UV (Et&sub2;O) λmax 263, λmin 227 nm; IR (CDCl&sub3;) νmax 3350-3600, 1640 cm&supmin;¹; NMR (CDCl&sub3;) δ 5,7-6,23 (ABq, 6,7- H), 4,8, 5,13 (jeweils s, 19-H), 3,83-4,3 (m, 1,3-H), 3,60 (nm, n-CH&sub2;), 0,83-0,93 (d, 21-H), 0,53 (s, 18-H).

h) 1α,3ß-Dihydroxy-23-homo-9,10-secochola-5(Z),7-diensäure, Piperidinamid [Formel (I) - A= (A-4), R¹ + R² = -(CH&sub2;)&sub5;-, R³ = α-CH&sub3;, R&sup4; = R&sup5; = H, X = y = Z = CH&sub2;]

Diese Verbindung wurde durch Hydrierung des Produkts von (g) vorstehend gemäß dem Verfahren von Herstellung 1(a) oder durch ähnliche Hydrierung von Produkt (f) vorstehend, gefolgt von Desilylierung wie in (g) vorstehend beschrieben, hergestellt.

i) 1α,3ß-Dihydroxy-23-homo-9,10-secochola-5(E),7- diensäure, Piperidinamid [Formel (I) - A= (A-5), R¹ + R² = R² = -(CH&sub2;)&sub5;-, R³ = α-CH&sub3;, R&sup4; = R&sup5; = H, X = Y = Z = CH&sub2;]

Diese Verbindung wird durch Hydrierung des Produkts von (e) vorstehend gemäß dem Verfahren von Herstellung 1(a), gefolgt von Desilylierung wie in (g) vorstehend beschrieben, hergestellt.
Die Verbindungen 1α,3ß-Dihydroxy-9,10-secochola- 5(E),7-diensäure, Piperidinamid [Formel (I) - A= (A-5), R¹ + R² = -(CH&sub2;)&sub5;-, R³ = α-CH&sub3;, R&sup4; = R&sup5; - H, X = Valenzbindung, Y = Z = CH&sub2;]; 1α,3ß-Dihydroxy-9,10-secochola-5(Z),7-diensäure, Piperidinamid [Formel (I) - A= (A-4), R¹ + R² = -(CH&sub2;)&sub5;-, R³ = α-CH&sub3;, R&sup4; = R&sup5; = H, X = Valenzbindung, Y = Z = CH&sub2;]; 1α,3ß- Dihydroxy-10-spirocyclopropyl-9,10-secochola-5(E),7-diensäure, Piperidinamid [Formel (I) - A= (A-7), R¹ + R² = -(CH&sub2;)&sub5;-, R³ = α-CH&sub3;, R&sup4; = R&sup5; = H, X = Valenzbindung, Y = Z = CH&sub2;] und 1α,3ß-Dihydroxy-10-spirocyclopropyl-9,10-secochola-5(Z),7-di ensäure, Piperidinamid [Formel (I) - A= (A-6), R¹ + R² = -(CH&sub2;)&sub5;-, R&sub3; = α-CH&sub3;, R&sup4; = R&sup5; = H, X = Valenzbindung, Y = Z = CH&sub2;] werden durch Austauschen des Ausgangssterols in Beispiel 7(d) gegen 1α,3ß-Bis-triisopropylsilyloxy-20α-hydroxymethyl- 9,10-secopregna-5(E),7-dien (siehe Herstellung 1(b)); 1α,3ß- Bis-triisopropylsilyloxy-20α-hydroxymethyl-9,10-secopregna- 5(Z),7-dien (siehe Herstellung 2); 1α,3ß-Bis-triisopropylsilyloxy-20α-hydroxymethyl-10-spirocyclopropyl-9,10-secopregna- 5(E),7-dien (siehe Herstellung 3(b)) bzw. 1α,3ß-Bis-triisopropylsilyloxy-20α-hydroxymethyl-10-spirocyclopropyl-9,10- secopregna-5(Z),7-dien (siehe Herstellung 4) und anschließend gemäß dem Verfahren von Beispiel 7(e) und schließlich Entfernen der Silylgruppen aus den Produkten gemäß dem Verfahren von Beispiel 7(g) hergestellt.
In ähnlicher Weise werden die Verbindungen 1α,3ß-Dihydroxy-23-homo-9,10-secochola-5(E),7-diensäure, Piperidinamid [Formel (I) - A =(A- 5), R¹ + R² = -(CH&sub2;)&sub5;-, R³ = α-CH&sub3;, R&sup4; = R&sup5; = H, X = Y = Z = CH&sub2;]; 1α,3ß-Dihydroxy-23-homo-9,10- secochola-5(Z),7-diensäure, Piperidinamid [Formel (I) - A= (A-4), R¹ + R² = -(CH&sub2;)&sub5;-, R³ = α-CH&sub3;, R&sup4; = R&sup5; = H, X = Y = Z CH&sub2;]; 1α,3ß-Dihydroxy-23-homo-10-spirocyclopropyl-9,10-secochola-5(E),7-diensäure, Piperidinamid [Formel (I) - A= (A- 7), R¹ + R² = -(CH&sub2;)&sub5;-, R³ = α-CH&sub3;, R&sup4; = R&sup5; = H, X = Y = Z = CH&sub2;]; 1a,3ß-Dihydroxy-23-homo-10-spirocyclopropyl-9,10-secochola-5(Z),7-diensäure, Piperidinamid [Formel (I) - A= (A- 6), R¹ + R² = -(CH&sub2;)&sub5;-, R³ = α-CH&sub3;, R&sup4; = R&sup5; = H, X = Y = Z = CH&sub2;] und 1α,3ß-Dihydroxy-23-homo-19-nor-9,10-secochola-5,7- diensäure, Piperidinamid [Formel (I) - A= (A-8), R¹ + R² = -(CH&sub2;)&sub5;-, R³ = α-CH&sub3;, R&sup4; = R&sup5; = H, X = Y = Z = CH&sub2;] durch Tosylieren der nachstehenden Zwischenprodukte bzw. gemäß Beispiel 7(d) und anschließend Anwenden der Verfahren von Beispiel 7 (a), 7 (b), 7(c), 7(d) und 7 (e) und Desilylieren gemäß Beispiel 7(g) hergestellt: 1α,3ß-Bis-triisopropylsilyloxy- 20α-hydroxymethyl-9,10-secopregna-5(E),7-dien (siehe Herstellung 1(b)); 1α,3ß-Bis-triisopropylsilyloxy-20α-hydroxymethyl- 9,10-secopregna-5(Z),7-dien (siehe Herstellung 2); 1α,3ß-Bistriisopropylsilyloxy-20α-hydroxymethyl-10-spirocyclopropyl- 9,10-secopregna-5(E),7-dien (siehe Herstellung 3(b)), 1α,3ß- Bis-triisopropylsilyloxy-20α-hydroxymethyl-10-spirocyclopropyl-9,10-secopregna-5(Z),7-dien (siehe Herstellung 4) und 1α,3ß-Bis-triisopropylsilyloxy-20α-hydroxymethyl-19-nor-9,10- secopregna-5,7-dien [Formel (II) - A= (A-8), R³ = α-CH&sub3;, R&sup4; = R&sup5; = (i-Pr)&sub3;Si, L = CH&sub2;OH].

Beispiel 8

a) 1α,3ß-Bis-triisopropylsilyloxy-20ß-(2-bromethyl)- 9,10-secopregna-5(E),7,10(19)-trien [Formel (11) - A= (A-3), R³ = β-CH&sub3;, R&sup4; = R&sup5; = (i-Pr)&sub3;Si, L = CH&sub2;CH&sub2;Br]

Der epi-Alkohol von Beispiel 7(c) vorstehend [Formel (II) - A= (A-3), R³ = β-CH&sub3;, R&sup4; = R&sup5; = (i-Pr)&sub3;Si, L = CH&sub2;CH&sub2;OH] (200 mg) wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 7(d) in das entsprechende Bromid, die Titelverbindung (248 mg) umgewandelt. UV (Et&sub2;O) λmax 269, λmin 227 nm; NMR (CCl&sub4;) δ 5,46-6,23 (ABq, 6,7-H), 4,7 (bs, 19-H), 4,13-4,4 (m, 1,3- H), 3,16 (m, CH&sub2;Br), 0,56 (s, 18-H).

b) 1α,3ß-Bis-triisopropylsilyloxy-20-epi-23-homo- 9,10-secochola-5(E),7,10(19)-triensäure, Piperidinamid [Formel (I) - A= (A-3), R¹ + R² = -(CH&sub2;)&sub5;-, R³ = β-CH&sub3;, R&sup4; = R&sup5; = (i-Pr)&sub3;Si, X = Y = Z = CH&sub2;]

Das epi-Bromid von (a) vorstehend (248 mg) wurde mit dem Lithiumsalz von N-Acetylpiperidin wie in Beispiel 7(e) behandelt, unter Bereitstellung der Titelverbindung (211 mg). UV (Et&sub2;O) λmax 269, λmin 229 nm; IR (CCl&sub4;) νmax 1640 cm&supmin;¹; NMR (CCl&sub4;) δ 5,56-6,23 (ABq, 6,7-H), 4,83 (bs, 19-H), 3,36 (nm, n-CH&sub2;), 0,53 (s, 18-H).

c) 1α,3ß-Bis-triisopropylsilyloxy-20-epi-23-homo- 9,10-secochola-5(Z),7,10(19)-triensäure, Piperidinamid [Formel (I) - A= (A-2), R¹ + R² = -(CH&sub2;)&sub5;-, R³ = β-CH&sub3;, R&sup4; = R&sup5; = (i-Pr)&sub3;Si-, X = Y = Z = CH&sub2;]

Die 5(E)-Verbindung von (b) vorstehend (211 mg) in Benzol (2,7 ml), enthaltend Phenazin (100 mg), wurde wie in Beispiel 1(b) photoisomerisiert (1 Stunde). Die Titelverbindung (142 mg) wurde durch Chromatographie isoliert. UV (Et&sub2;O) "max 263, Xmin 227 nm; IR (CCl&sub4;) vmax 1650 cm&supmin;¹; NMR (CDCl&sub3;) d 5,5-6,4 (ABq, 6,7-H), 4,76, 5,1 (jeweils s, 19-H), 4,1-4,3 (m, 1,3-H), 3,4 (nm, n-CH&sub2;), 0,53 (5; 18-H).

d) 1α,3ß-Dihydroxy-20-epi-23-homo-9,10-secochola- 5(Z),7,10(19)-triensäure, Piperidinamid [Formel (I) - A= (A- 2), R¹ + R² = -(CH&sub2;)&sub5;-, R³ = β-CH&sub3;, R&sup4; = R&sup5; = H, X = Y = Z = CH&sub2;]

Der Silylether von (c) vorstehend (80 mg) in Tetrahydrofuran (1 ml) wurde mit Tetrabutylammoniumfluorid (1 ml einer 1M-Lösung in Tetrahydrofuran) bei Raumtemperatur 1 Stunde desilyliert. Die Titelverbindung (35 mg) wurde durch präparative DC isoliert. UV (Et&sub2;O) λmax 264, λmin 227 nm; IR (CCl&sub4;) νmax 3350-3600, 1620 cm&supmin;¹; NMR (CDCl&sub3;) δ 5,63-6,2 (ABq, 6,7- H), 4,76, 5,1 (jeweils s, 19-H), 3,86-4,2 (in, 1,3-H), 3, 3 (nm, n-CH&sub2;), 0,76-0,86 (d, 21-H), 0,53 (s, 18-H)'.

e) 1α,3ß-Dihydroxy-20-epi-23-homo-9,10-secochola- 5(Z),7-diensäure, Piperidinamid [Formel (I) - A= (A-4), R¹ + R² = -(CH&sub2;)&sub5;-, R³ = β-CH&sub3;, R&sup4; = R&sup5; = H, X = Y = Z = CH&sub2;]

Diese Verbindung wird durch Hydrierung des Produkts von (d) vorstehend gemäß dem Verfahren von Herstellung 1(a) oder durch ähnliche Hydrierung von Produkt (c) vorstehend, gefolgt von Desilylierung wie in (d) vorstehend beschrieben, hergestellt.

f) 1α,3ß-Dihydroxy-20-epi-23-homo-9,10-secochola- 5(E),7-diensäure, Piperidinamid [Formel (I) - A= (A-5), R¹ + R² = -(CH&sub2;)&sub5;-, R³ = β-CH&sub3;, R&sup4; = R&sup5; = H, X = Y = Z = CH&sub2;]

Diese Verbindung wird durch Hydrierung des Produkts von (b) vorstehend, gefolgt von Desilylierung wie in (d) vorstehend beschrieben, hergestellt.

Beispiel 9

a) 1α,3ß-Bis-triisopropylsilyloxy-20-epi-23-homo- 9,10-seco-23-thiachola-5(E),7,10(19)-triensäure, Ethylester [Formel (II) - A= (A-3), R³ = β-CH&sub3;, R&sup4; = R&sup5; = (i-Pr)&sub3;Si, L = CH&sub2; · S · CH&sub2;. CO · OEt]

Eine Lösung des 20-epi-Alkohols von Beispiel 5(b) (131 mg) in Dichlormethan (3 ml), enthaltend "Protonenschwamm" (171 mg), wurde bei -78º mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid (68 mg) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmen lassen, auf -78º zurückgeführt, mit 2-Mercaptoethansäureethylester (72 mg, tropfenweise zugegeben) behandelt, auf Raumtemperatur erwärmen lassen und eine weitere Stunde gerührt. Nach Aufarbeiten wurde das Produkt durch Chromatographie gereinigt, unter Gewinnung der Titelverbindung (75 mg). UV (Et&sub2;O) λmax 268, λmin 228 nm; IR (CCl&sub4;) νmax 1740, 1630 cm-1; NMR (CCl&sub4;) δ 5,4-6,7 (ABq, 6,7- H), 4,7-5,0 (bs, 19-H), 3,8-4,7 (m, q, 1,3-H, Et-H), 2,96 (s, S-CH&sub2;-CO&sub2;Et), 0,57 (s, 18-H).

b) 1α,3ß-Bis-triisopropylsilyloxy-20-epi-23-homo- 9,10-seco-23-thiachola-5(E),7,10(19)-triensäure, Piperidinamid [Formel (I) - A= (A-3), R¹ + R² = -(CH&sub2;)&sub5;-, R³ = β-CH&sub3;, R&sub4; = R&sub5; = (i-Pr)&sub3;Si, X = CH&sub2;, Y = S, Z = CH&sub2;]

Eine Lösung des Esters von (a) vorstehend (62 mg) in Hexan (1 ml) wurde bei -78º durch tropfenweise Zugabe eines Reagenz, hergestellt aus Piperidin (34 mg) und Sn[N(TMS)&sub2;]&sub2; (176 mg) in Hexan (2,1 ml) hergestellt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Raumtemperatur erwärmen lassen und eine Stunde gerührt. Das Zinn wurde mit Methanol gefällt, das Reaktionsgemisch aufgearbeitet und das Produkt durch Chromatographie gereinigt, unter Gewinnung der Titelverbindung (47 mg). UV (Et&sub2;O) λmax 210, 269, λmin 230 nm; IR (CCl&sub4;) νmax 1645, 1465 cm-1; NMR (CCl&sub4;) δ 5,4-6,6 (ABq, 6,7-H), 4,7-5,0 (bs, 19- H), 3,7-4,7 (m, 1,3-H), 3,2-3,7 (m, N-CH&sub2;), 3,07 (s, S-CH&sub2;- CO&sub2;Et), 0,6 (s, 18-H).

c) 1α,3ß-Dihydroxy-20-epi-23-homo-9,10-seco-23-thiachola-5(Z),7,10(19)-triensäure, Piperidinamid [Formel (I) - A= (A- 2), R¹ + R² = -(CH&sub2;)&sub5; -, R³ = β-CH&sub3;, R&sup4; = R&sup5; = H, X CH&sub2;, Y = S, Z = CH&sub2;]

Die 5(E)-Verbindung von (b) vorstehend (47 mg) wurde wie in Beispiel 1(b) photoisomerisiert, unter Gewinnung der 5(Z)-Verbindung (38 mg). UV (Et&sub2;O) λmax 210, 264, λmin 229 nm; IR (CCl&sub4;) νmax 1645, 1455 cm-1; NMR (CCl&sub4;) δ 5,6-6,4 (ABq, 6,7-H), 4,7, 5,3 (jeweils s, 19-H), 3,9-4,7 (m, 1,3-H), 3,1-3,6 (m, N-CH&sub2;), 3,07 (s, S-CH&sub2;-C&sub0;&sub2;Et), 0,53 (s, 18-H). Dieses wurde wie in Beispiel 1(c) desilyliert, unter Gewinnung der Titelverbindung (19 mg, gereinigt durch Chromatographie). UV (EtOH) λmax 209, 264, λmin 230 nm; IR (CDCl&sub3;) νmax 3200-3660, 1630, 1450 cm&supmin;¹; NMR (CDCl&sub3;) δ 5,4-6,5 (ABq, 6,7- H), 4,7 und 5,4 (jeweils s, 19-H), 3,7-4,7 (in, 1,3-H), 3,0- 3,7 (m, N-CH&sub2;, S-CH&sub2;), 0,97 (d, J = 6 Hz, 21-H), 0,55 (s, 18- H).
Die Verbindung 23-Aza-2α,3ß-dihydroxy-20-epi-23-bishomo-9,10-secochola-5(Z),7,10(19)-triensäure, Piperidinamid [Formel (I) A= (A-2), R¹ + R² = -(CH&sub2;)&sub5;-, R³ = β-CH&sub3;, R&sup4; = R&sup5; - H, X = CH&sub2;, Y = NH, Z = (CH&sub2;)&sub2;] wird in ähnlicher Weise durch Austauschen von N-(β-Alanyl)-piperidin (8 Äquivalente) für den Mercaptoethansäureester, dann Photoisomerisieren gemäß Beispiel 1(b) und Desilylieren gemäß Beispiel 1(c) hergestellt.
Die Verbindung 23-Aza-1α,3ß-dihydroxy-20-epi-23-homo- 9,10-secochola-5(Z),7,10(19)-triensäure, Piperidinamid [Formel (I) A= (A-2), R¹ + R² = -(CH&sub2;)&sub5;-, R³ = β-CH&sub3;, X = CH&sub2;, Y = NH, Z = CH&sub2;] wurde ähnlich durch Austauschen von N-Glycidylpiperidin (8 Äquivalente) für das N-(β-Alanayl)piperidin hergestellt. Die Reaktion des 20-epi-Alkohols (120 mg) lieferte die 5(E)-Silylverbindung (60 mg): UV (Et20) λmax 204, 269, λmin 230 nm; IR (CDCl&sub3;) νmax 1640, 1460, 1440 cm&supmin;¹; NMR (CDC13) δ 5,5-6, 6 (ABq, 6,7-H), 4,9-5,0 (bs, 19-H), 3,8-4,9 (m, 1,3-H), 3,0-3,7 (m, H benachbart zu N), 0,53 (s, 18-H). Isomerisierung lieferte die entsprechende 5(Z)-Silylverbindung (50 mg): UV (Et&sub2;O) λmax 207, 263, λmin 227 nm; IR (CDCl&sub3;) νmax 1630, 1460, 1440 cm&supmin;¹; NMR (CDCl&sub3;) δ 5,6-6,5 (ABq, 6,7-H), 4,7, 5,3 (jeweils s, 19-H), 3,9-4,7 (m, 1,3-H), 3,0-3,7 (m, H benachbart zu N), 0,53 (s, 18-H). Desilylierung lieferte die gewünschte 1α,3ß-Dihydroxyverbindung (10 mg): UV (EtOH) λmax 207, 263, λmin 227 nm; IR (CDCl&sub3;) νmax 3660-3100, 1630, 1440 cm&supmin;¹; NMR (CDCl&sub3;) δ 5,7-6,5 (ABq, 6,7-H), 4,8, 5,4 (jeweils s, 19-H), 3,8-4,6 (m, 1,3-H), 3,0-3,8 (m, H benachbart zu N), 0,97 (d, 21-H), 0,53 (s, 18-H).

Beispiel 10

a) 1α,3ß-Bis-t-butyldimethylsilyloxy-20ß-hydroxymethyl-19-nor-9,10-secopregna-5(E),7-dien [Formel (II) A= (A- 8), R³ = β-CH&sub3;, R&sup4; = R&sup5; = t-Bu(Me)&sub2;Si, L = CH&sub2;OH]

1α,3ß-Bis-t-butyldimethylsilyloxy-20α-formyl-19-nor- 9,10-secopregna-5,7-dien [Formel (II) A= (A-8), R³ = α-CH&sub3;, R&sup4; = R&sup5; = t-Bu(Me)251, L = CHO], erhalten wie in Tetrahedron Lett. (1992), 33, Seite 2937, (etwa 1,5 g), wird in Benzol (15 ml) und Methanol (15 ml) gelöst und durch Lagerung über Nacht mit DBU (400 ul) bei 0º isomerisiert. Das Gemisch von normal- (20a-Formyl)- und epi-(20ß-Formyl)-Aldehyden kann durch Chromatographie (Kieselgel, eluiert mit 15% Benzol in Hexan) vor oder nach Reduktion des Aldehyds (ca. 1 g) in Benzol (30 ml) durch tropfenweise Behandlung mit Natriumborhydrid (400 mg) in Ethanol (15 ml) bei 0º, wonach das Reaktionsgemisch weitere 0,5 Stunden bei 0º gerührt wird, getrennt werden. Nach Aufarbeitung wird das Produkt durch Chromatographie (Kieselgel, eluierend mit Benzol oder Ether in Hexan) unter Gewinnung der Titelverbindung aufgetrennt.

b)1α,3ß-Bis-t-butyldimethylsilyloxy-20-epi-19-nor- 9,10-secochola-5,7-diensäure, Piperidinamid [Formel (I) - A= (A-8), R¹ + R² = -(CH&sub2;)&sub5;-, R³ = β-CH&sub3;, R&sup4; = R&sup5; = t-Bu(Me)&sub2;Si, X = Valenzbindung, Y = Z = CH&sub2;]

Der epi-Alkohol von (a) vorstehend (200 mg) wird bei Raumtemperatur 2 Stunden in Dichlormethan (5 ml), enthaltend p-Toluolsulfonylchlorid (110 mg) und Pyridin (243 ul), gerührt. Natriumbicarbonat (20 ml einer gesättigten Lösung) wird zugegeben, das Rühren wird für weitere 2 Stunden fortgesetzt und das Reaktionsgemisch aufgearbeitet. Das rohe Tosylat wird in Acetonitril (6,6 ml) und Dichlormethan (6,6 ml), enthaltend Lithiumbromid (317 mg) und 1,8-Bis-dimethylaminonaphthalin ("Protonenschwamm" - 40 mg) gelöst und das Gemisch wird 30 Minuten bei 80ºC unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wird anschließend abgekühlt und aufgearbeitet, unter Gewinnung der entsprechenden 20-Brommethylverbindung, die in Tetrahydrofuran (1,5 ml) gelöst wird und bei -78ºC mit einer Lösung von Lithio-N-acetylpiperidin (2,75 ml), hergestellt durch Lithiieren von N-Acetylpiperidin (1,32 ml) in Tetrahydrofuran (24,7 ml) mit Lithiumdiisopropylamid [hergestellt aus Diisopropylamin (2,79 ml) und Butyllithium (6,39 ml einer 1,6M-Lösung in Hexan)] behandelt wird. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur erwärmen lassen und nach 15 Minuten wird überschüssiges Reagenz mit Ammoniumchlorid zerstört und das Gemisch aufgearbeitet, unter Bereitstellung der Titelverbindung.

c) 1α,3ß-Dihydroxy-20-epi-19-nor-9,10-secochola-5,7- diensäure, Piperidinamid (Formel (I) - A= (A-8), R¹ + R² = -(CH&sub2;)&sub5;-, R³ = β-CH&sub3;, R&sup4; = R&sup5; = H, X = Valenzbindung, Y = Z = CH&sub2;]

Der Silylether von (b) vorstehend (etwa 100 mg) in Tetrahydrofuran (1,5 ml) wird mit Tetrabutylammoniumfluorid (1,3 ml einer 1M-Lösung in Tetrahydrofuran) bei Raumtemperatur 1 Stunde desilyliert. Die Titelverbindung wird durch Chromatographie isoliert.

Beispiel 11

a) 1α,3ß-Bis-t-butyldimethylsilyloxy-23-homo-19-nor- 23-oxa-9,10-secochola-5,7-diensäure, Piperidinamid (Formel (I) - A= (A-8), R¹ + R² = -(CH&sub2;)&sub5;-, R³ = α-CH&sub3;, R&sup4; = R&sup5; = Bu(Me)&sub2;Si, X = CH&sub2;, Y = O, Z = CH&sub2;]

Kalium-t-butoxid (1,2 ml einer 1M-Lösung in Tetrahydrofuran) wird tropfenweise zu einer Lösung von 1α,3ß-Bis-tbutyldimethylsilyloxy-20α-hydroxymethyl-9,10-secopregna-5,7- dien (Tetrahedron Lett. (1992), 33, Seite 2937), (etwa 150 mg) und 18-Krone-6-ether (25 mg) in Tetrahydrofuran (1 ml) gegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 0,5 Stunden gerührt, anschließend auf -10º abgekühlt und durch tropfenweise Zugabe von N-(Bromacetyl)piperidin (256 mg) in Tetrahydrofuran (1 ml) behandelt. Nach weiteren 10 Minuten Rühren wird das Gemisch aufgearbeitet und das Produkt durch Chromatographie gereinigt, unter Gewinnung der Titelverbindung.

b) 1α,3ß-Dihydroxy-23-homo-19-nor-23-oxa-9,10-secochola-5,7-diensäure, Piperidinamid [Formel (I) - A= (A-8), R¹ + R² = -(CH&sub2;)&sub5;-, R³ = α-CH&sub3;, R&sup4; = R&sup5; = H, X = CH&sub2;, Y = O, Z = CH&sub2;]

Der Silylether von (a) vorstehend (80 mg) in Tetrahydrofuran (0,6 ml) wird mit Tetrabutylammoniumfluorid (0, 6 ml einer 1M-Lösung in Tetrahydrofuran) wie in Beispiel 1(c) desilyliert. Chromatographische Reinigung des Rohprodukts ergibt die Titelverbindung.

Beispiel 12

23-Aza-1α,3ß-dihydroxy-9,10-secochola-5(Z),7,10(19)- triensäure, Piperidinamid [Formel (I) - A= (A-2), R¹ + R² = -(CH&sub2;)&sub5;-, R³ = α-CH&sub3;, R&sup4; = R&sup5; = H, X = CH&sub2;, Y = NH, Z = Valenzbindung]

20α-Aminomethyl-1α,3ß-bis-triisopropylsilyloxy-9,10- secopregna-5(E),7,10(19)-dien [Formel (11) - A= (A-3), R³ = α-CH&sub3;, R&sup4; = R&sup5; = (i-Pr)&sub3;Si, L = CH&sub2;NH&sub2;] wird in Tetrahydrofuran gelöst und mit N-Chloroformylpiperidin (1, 2 Äquivalente) acyliert, unter Gewinnung von 1α,3ß-Bis-triisopropylsilyloxy- 23-aza-9,10-secopregna-5(E),7,10(19)-triensäure, Piperidinamid [Formel (I) - A= (A-3), R¹ + R² = -(CH&sub2;)&sub5;-, R³ = α-CH&sub3;, R&sup4; = R&sup5; = (i-Pr)&sub3;Si, X = CH&sub2;, Y = NH, Z = Valenzbindung]. Das Produkt wird wie in Beispiel 1(b) photoisomerisiert und die Silylgruppen werden wie in Beispiel 1(c) entfernt, unter Gewinnung der Titelverbindung.

Beispiel 13

a) Gemisch von 22-Aza-1α,3ß-bis-triisopropylsilyloxy- 23-homo-9,10-secochola-5(E),7,10(19)-triensäure, Piperidinamid und sein 20-Epimer [Formel (I) - A= (A-3), R¹ + R² = -(CH&sub2;)5-, R³ = α,β-CH&sub3;, R&sup4; = R&sup5; = (i-Pr)&sub3;Si, X = Valenzbindung, Y = NH, Z = (CH&sub2;)2]

Ein Gemisch von 1α,3ß-Bis-triisopropylsilyloxy-9,10- secopregna-5(E),7,10(19)-trien-20-on (248 mg), Titan(IV)isopropoxid (682 mg) und N-(β-Alanyl)piperidin (187 mg) wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Ethanol (1 ml) und Natriumcyanoborhydrid (38 mg) wurden zugegeben und das Rühren über Nacht fortgesetzt. Nach Aufarbeitung wurden die Titelprodukte durch Chromatographie an einer Aluminiumoxidsäule getrennt. Das weniger polare Isomer (wahrscheinlich das 20-epi-) (170 mg) hatte UV (Et&sub2;O) λmax 208, 269, λmin 230 nm; IR (CDCl&sub3;) νmax 1625, 1450 cm&supmin;¹; NMR (CDCl&sub3;) δ 5,5-6,8 (ABq, 6,7-H), 4,8-5,1 (bs, 19-H), 4,0-4,8 (m, 1,3-H), 3,1-3,7 (m, H benachbart zu N), 0,58 (s, 18-H). Das polarere (geringe Menge) Isomer (96 mg) hatte UV (Et&sub2;O) λmax 208, 268, λmin 229 nm; IR (CDCl&sub3;) νmax 1630, 1450 cm&supmin;¹; NMR (CDCl&sub3;) δ 5,5-6,5 (ABq, 6,7-H), 4,7-5,0 (bs, 19-H), 3,8-4,7 (m, 1,3-H), 3,1-3,8 (m, H benachbart zu N), 0,53 (s, 18-H).

b) 22-Aza-1α,3ß-bis-triisopropylsilyloxy-20-epi-23- homo-9,10-secochola-5(Z),7,10(19)-triensäure, Piperidinamid [Formel (I) - A= (A-2), R¹ + R² = -(CH&sub2;)&sub5;-, R&sub3; = β-CH&sub3;, R&sup4; = R&sup5; = (i-Pr)&sub3;Si, X = Valenzbindung, Y = NH, Z = (CH&sub2;)&sub2;]

Das hauptsächliche, weniger polare Isomer von (a) vorstehend (95 mg) wurde wie in Beispiel 1(b) photoisomerisiert, unter Gewinnung der Titelverbindung (65 mg). UV (Et&sub2;O) λmax 207, 263, λmin 227 nm; IR (CDCl&sub3;) νmax 1620, 1450 cm&supmin;¹; NMR (CDCl&sub3;) δ 5,6-6,4 (ABq, 6,7-H), 4,7, 5,3 (jeweils s, 19- H), 3,1-3,7 (H benachbart zu N), 0,57 (s, 18-H).

c) 22-Aza-1α,3ß-dihydroxy-20-epi-23-homo-9,10-secochola-5(Z),7,10(19)-triensäure, Piperidinamid [Formel (I) - A= (A-2), R¹ + R² = -(CH&sub2;)&sub5;-, R³ = β-CH&sub3;, R&sup4; = R&sup5; = H, X Valenzbindung, Y = NH, Z = (CH&sub2;)&sub2;]

Der Silylether von (b) vorstehend (65 mg) wurde wie in Beispiel 1(c) desilyliert. Durchlaufen durch eine neutrale Aluminiumoxidsäule, gefolgt von präparativer DC (Aluminiumoxidplatten) ergab die Titelverbindung (17 mg). UV (EtOH) λmax 206, 262, λmin 228 nm; IR (CDCl&sub3;) νmax 3640-3200, 1615, 1440 cm&supmin;¹; NMR (CDCl&sub3;) δ 5,5-6,4 (ABq, 6,7-H), 4,7, 5,3 (jeweils s, 19-H), 3,7-4,7 (m, 1,3-H), 3,0-3,7 (m, H benachbart zu N), 1,17 (d, 21-H), 0,63 (s, 18-H).

Beispiel 14

a) 20α-Aminomethyl-1α,3ß-bis-triisopropylsilyloxy- 9,10-secopregna-5(E),7,10(19)-trien, [Formel (11) - A= (A-3), L = (CH&sub2;NH&sub2;, R³ = α-CH&sub3;, R&sup4; = R&sup5; = (i-Pr)&sub3;Si]

Eine Lösung der entsprechenden 20α-Azidomethylverbindung (L = CH&sub2;N3) (247 mg) in Ether (0,75 ml) wurde mit Lithiumaluminiumhydrid (1,9 ml einer 1M-Lösung) bei 0º behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 45 Minuten gerührt, dann auf 0º abgekühlt, mit Diethylether verdünnt, mit feuchtem Natriumsulfat behandelt und filtriert. Das Filtrat wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, dann eingedampft, unter Gewinnung der Titelverbindung (208 mg). UV (Et&sub2;O) nax 269, λmin 228 nm.

b) 23-Aza-1α,3ß-bis-triisopropylsilyloxy-9,10-secochola-5(E),7,10(19)-triensäure, Diethylamid [Formel (I) - A= (A-3), R¹ = R² = C&sub2;H&sub5;, R³ = α-CH&sub3;, R&sup4; = R&sup5; = (i-Pr)&sub3;Si, X = CH&sub2;, Y = NH, Z = Valenzbindung]

Eine Lösung der 20α-Aminomethylverbindung von (a) vorstehend (204 mg) in Tetrahydrofuran (1,0 ml) wurde mit 10%-igem wässerigem Natriumhydroxid (0,720 ml) behandelt, auf 0º abgekühlt, mit N,N-Diethylcarbamoylchlorid (80 ul) behandelt, dann bei Raumtemperatur 4 Stunden gerührt. Das Rohprodukt wurde in Ether extrahiert und aufgearbeitet. Chromatographie ergab das Titelprodukt (164 mg).
UV (Et&sub2;O) λmax 269, λmin 228 nm; IR (CCl&sub4;) νmax 1650 cm&supmin;¹; NMR (CCl&sub4;) δ 6,26-5,5 (ABq, 6,7-H), 4,73 (s, 19-H), 4,46-4 (m, 1,3-H), 0,53 (s, 18-H).

c) 23-Aza-α,3ß-bis-triisopropylsilyloxy-9,10-secochola-5(Z),7,10(19)-triensäure, Diethylamid [Formel (I) - A= (A-2), R¹ = R² = C&sub2;H&sub5;, R³ = α-CH&sub3;, R&sup4; = R&sup5; = (i-Pr)&sub3;Si, X = CH&sub2;, Y = NH, Z = Valenzbindung]

Die 5(E)-Verbindung von (c) vorstehend (160 mg) in Benzol (22 ml), enthaltend Phenazin (80 mg), wurde 75 Minuten bestrahlt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und das Titelprodukt (102 mg) durch präparative DC isoliert. UV (Et&sub2;O) λmax 262-3, λmin 226 nm; IR (CCl&sub4;) νmax 1650 cm&supmin;¹; NMR (CCl&sub4;) δ 5,7-5,93 (ABq, 6,7-H), 4,6, 4,96 (jeweils s, 19-H), 0,56 (s, 18-H).

d) 23-Aza-2α,3ß-dihydroxy-9,10-secochola-5(Z),7,10 (19)-triensäure, Diethylamid [Formel (I) - A= (A-2), R¹ = R² = C&sub2;H&sub5;, R³ = α-CH&sub3;, R&sup4; = R&sup5; = H, X = CH&sub2;, Y = NH, Z = Valenzbindung]

Der Silylether von (c) vorstehend (102 mg) in Tetrahydrofuran (0,7 ml) wurde durch Behandlung mit Tetrabutylammoniumfluorid (0,7 ml einer 1M-Lösung in Tetrahydrofuran) bei Raumtemperatur 5 Stunden desilyliert. Das Titelprodukt (35,8 mg) wurde durch präparative DC (2x) isoliert. UV (EtOH) λmax 26, λmin 226 nm; IR (CDCl&sub3;) λmax 1630, 3200-3600 cm&supmin;¹; NMR (CDCl&sub3;) δ 5,76-6,36 (ABq, 6,7-H), 4,8, 5,2 (jeweils s, 19-H), 3,0-3, 3 (m, H benachbart zu N), 0,9-1,23 (m, 21-H, Me H von Ethyl), 0,53 (s, 18-H).

Beispiel 15

a) Ein Gemisch von 20α- und 20ß-Aminomethyl-1α,3ßbis-triisopropylsilyloxy-9,10-secopregna-5(E),7,10(19)-trien [Formel (II) - A= (A-3), L = CH&sub2;NH&sub2;, R³ = α,β-CH&sub3;, R&sup4; = R&sup5; = (i-Pr)&sub3;Si]

Eine Lösung der entsprechenden 20α,β-Azidomethylverbindung (L = CH&sub2;N3) (170 mg) in Ether (0,5 ml) wurde mit Lithiumaluminiumhydrid (1,36 ml einer 1M-Lösung) bei 0º behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 45 Minuten gerührt, dann auf 0º abgekühlt, mit Diethylether verdünnt, mit feuchtem Natriumsulfat behandelt und filtriert. Das Filtrat wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, dann verdampft, unter Gewinnung der Titelverbindung (109 mg). UV (Et&sub2;O) λmax 268 λmin 228 nm.

b) 23-Aza-1α,3ß-bis-triisopropylsilyloxy-9,10-secochola-5(E),7,10(19)-triensäure, Diethylamid und sein 20-Epimer [Formel (I) - A= (A- 3), R¹ = R² = C&sub2;H&sub5;, R&sub3; = α,β-CH&sub3;, R&sup4; = R&sup5; = (i-Pr)&sub3;Si, X = CH&sub2;, Y = NH, Z = Valenzbindung]

Eine Lösung der 20α,β-Aminomethylverbindung von (a) vorstehend (102 mg) in Tetrahydrofuran (0,5 ml) wurde mit 10%-igem wässerigem Natriumhydroxid (0,360 ml) behandelt, auf 0º abgekühlt, mit N,N-Diethylcarbamoylchlorid (39 ul) behandelt, dann bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt. Das Rohprodukt wurde in Essigsäureethylester extrahiert und aufgearbeitet. Chromatographie ergab zwei Produkte, das weniger polare davon, von dem angenommen wird, daß es die 20-epi-Verbindung (45 mg) darstellt, hatte UV (Et&sub2;O) λmax 268, λmin 228 nm; IR (CCl&sub4;) νmax 1650 cm&supmin;¹; NMR (CCl&sub4;) δ 6,3-5,56 (ABq, 6,7-H), 4,8 (s, 19-H), 4,36-4,03 (m, 1,3-H), 3,0-3, 3 (m, H benachbart zu N), 0,56 (s, 18-H).

c) 23-Aza-1α,3ß-bis-triisopropylsilyloxy-20-epi-9,10- secochola-5(Z),7,10(19)-triensäure, Diethylamid [Formel (I) - A= (A-2), R¹ = R² = C&sub2;H&sub5;, R³ = β-CH&sub3;, R&sup4; = R&sup5; = (i-Pr)&sub3;Si, X = CH&sub2;, Y = NH, Z = Valenzbindung]

Die 5(E)-Verbindung von (b) vorstehend (45 mg) in Benzol (11 ml), enthaltend Phenazin (38 mg), wurde 75 Minuten bestrahlt und wie in Beispiel 14(c) verarbeitet. Das Titelprodukt (102 mg) wurde durch präparative DC isoliert. UV (Et&sub2;O) λmax 262, λmin 227 nm; IR (CCl&sub4;) νmax 1640 cm&supmin;¹; NMR (CCl&sub4;) δ 5,56-5,9 (ABq, 6,7-H), 4,59, 4,96 (jeweils s, 19-H), 3,96-4,3 (m, 1,3-H), 2,9-3,23 (m, H benachbart zu N), 0,56 (s, 18-H).

d) 23-Aza-1α,3ß-dihydroxy-20-epi-9,10-secochola- 5(Z),7,10(19)-triensäure, Diethylamid [Formel (I) - A= (A-2), R¹ = R² = C&sub2;H&sub5;, R³ = β-CH&sub3;, R&sup4; = R&sup5; = H, X = CH&sub2;, Y = NH, Z = Valenzbindung]

Der Silylether von (c) vorstehend (32 mg) in Tetrahydrofuran (0,35 ml) wurde wie in Beispiel 14(d) durch Behandlung mit Tetrabutylammoniumfluorid (0,35 ml einer 1M-Lösung in Tetrahydrofuran) desilyliert. Aufarbeitung und Chromatographie ergab das Titelprodukt (6 mg), isoliert durch weitere Chromatographie an desaktiviertem Aluminiumoxid. UV (EtOH) λmax 263, λmin 227 nm; IR (CDCl&sub3;) νmax 1630, 3400 cm&supmin;¹; NMR (CDCl3) δ 5,76-6,33 (ABq, 6,7-H), 4,83, 5,16 (jeweils s, 19- H), 3,73-4,3 (m, 1,3-H), 2,96-3, 3 (m, H benachbart zu N), 0,8-1,16 (m, 21-H, Me H von Ethyl), 0,56 (s, 18-H).

Beispiel 16

1α,3ß-Dihydroxy-9,10-secochola-5(Z),7,10(19)-triensäure, N-Methyl-N-phenylamid [Formel (I) - A= (A-2), R¹ = CH&sub3;, R² = Ph, R³ = α-CH&sub3;, R&sup4; = R&sup5; = H, X = CH&sub2;, Y = CH&sub2;, Z = Valenzbindung]

Ein Gemisch von 1α,3ß-Bis-triisopropylsilyloxy-9,10- secochola-5(Z),7,10(19)-triensäure (175 mg) und Dicyclohexylcarbodiimid (52 mg) in Dichlormethan (0,75 ml) wird bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt, anschließend mit N-Methylanilin (27 mg) behandelt. Das erhaltene Gemisch wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, durch DC verfolgt, falls das anfänglich gebildete Acylimidat sich nicht vollständig umgesetzt hat, ist es möglich, weiteres N-Methylanilin (0,5-1 Äquivalente) zuzugeben und weitere 10-15 Stunden zu rühren. Das Gemisch wird dann mit Ether verdünnt, mit verdünnter Salzsäure, dann Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Das Produkt wird durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt. Desilylierung dieses Produkts wie in Beispiel 14(d) durch Behandlung mit Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran liefert das Titelprodukt (falls erforderlich durch Chromatographie gereinigt). Alternative Hydrierung des Silylethers gemäß Herstellung 1(a), gefolgt von ähnlicher Desilylierung liefert 1α,3ß-Dihydroxy-9,10-secochola-5(Z),7- diensäure, N-Methyl-N-phenylamid [Formel (I) - A= (A-4), R¹ = CH&sub3;, R² = Ph, R³ = β-CH&sub3;, R&sup4; = R&sup5; = H, X = CH&sub2;, Y = CH&sub2;, Z = Valenzbindung].

Beispiel 17

1α,3ß-Dihydroxy-20-epi-9,10-secochola-5(Z),7,10(19)- triensäure, N-Methyl-N-phenylamid [Formel (I) - A= (A-2), R¹ = = CH&sub3;, R² = Ph, R³ = α-CH&sub3;, R&sup4; = R&sup5; = H, X = CH&sub2;, Y = CH&sub2;, Z = = Valenzbindung]

Ein Gemisch von 1α,3ß-Bis-triisopropylsilyloxy-20- epi-9,10-secochola-5(Z),7,10(19)-triensäure (175 mg) und Dicyclohexylcarbodiimid (52 mg) in Dichlormethan (0,75 ml) wird bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt, anschließend mit N-Methylanilin (27 mg) behandelt. Das erhaltene Gemisch wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, durch DC verfolgt, falls anfänglich gebildetes Acylimidat sich nicht vollständig umgesetzt hat, ist es möglich, weiteres N-Methylanilin (0,5-1 Äquivalente) zuzugeben und weitere 10-15 Stunden zu rühren. Das Gemisch wird dann mit Ether verdünnt, mit verdünnter Salzsäure, dann Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Das Produkt wird durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt. Photosensibilisierte Isomerisierung dieses Produkts wie in Beispiel 14(c) beschrieben, unter Verwendung von Phenazin in Benzol, gefolgt von Desilylierung wie in Beispiel 14(d), durch Behandlung mit Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran liefert das Titelprodukt (falls erforderlich, durch Chromatographie gereinigt). Alternative Hydrierung des Silylethers gemäß Herstellung 1(a), gefolgt von ähnlicher Desilylierung liefert 1α,3ß-Dihydroxy-20-epi-9,10- secochola-5(E),7-diensäure, N-Methyl-N-phenylamid [Formel (I) - A= (A-5), R¹ = CH&sub3;, R² = Ph, R³ = β-CH&sub3;, R&sup4; = R&sup5; = H, X = CH&sub2;, Y = CH&sub2;, Z = Valenzbindung].

Claims

1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I)

worin R¹ und R², die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine aliphatische, cycloaliphatische, araliphatische oder Arylgruppe wiedergeben oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine heterocyclische Gruppe bilden; R³ eine Methylgruppe mit α- oder β-Konfiguration wiedergibt; X eine Valenzbindung oder eine C&sub1;&sub2;-Alkylengruppe wiedergibt; Y -O-, -S-, -CH&sub2;- oder -NR- wiedergibt, worin R ein Wasserstoffatom oder eine organische Gruppe darstellt; Z eine Valenzbindung oder eine C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylengruppe wiedergibt und A= eine Cyclohexylideneinheit wiedergibt, die für den A-Ring eines 1α-hydroxylierten Vitamin D oder Analogen davon charakteristisch ist, mit der Maßgabe, daß, wenn -X-Y-Z- zusammen eine Alkylengruppe, die bis zu 4 Kohlenstoffatome enthält, wiedergibt, A= keine exocyclische Methylengruppe an der 10-Stellung trägt.

2. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, worin A= eine der Gruppen

wiedergibt,

(worin R&sup4; und R&sup5;, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine O-Schutzgruppe darstellen).

3. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 2, worin R&sup4; und R&sup5; verethernde Silylgruppen wiedergeben.

4. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 2, worin R&sup4; und R&sup5; ausgewählt sind aus Wasserstoffatomen und metabolisch labilen, verethernden oder veresternden Gruppen.

5. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, worin A= eine der Gruppen

wiedergibt.

6. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach einem der vorangehenden Ansprüche, worin R¹ und R² ausgewählt sind aus Wasserstoffatomen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppen, C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkylgruppen, C&sub6;&submin;&sub1;&sub2;-Aryl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl- und gegebenenfalls substituierten carbocyclischen C&sub6;&submin;&sub1;&sub2;-Arylgruppen.

7. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 6, worin R¹ und R² ausgewählt sind aus Wasserstoffatomen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppen und C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkylgruppen.

8. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 7, worin R¹ und R² ausgewählt sind aus Wasserstoffatomen, Methyl-, Ethyl- und Cyclopropylgruppen.

9. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin R¹R²N- eine heterocyclische Gruppe, umfassend einen oder mehrere 5- und/oder 6-gliedrige Ringe, gegebenenfalls enthaltend ein oder mehrere weitere Heteroatome, ausgewählt aus O, N und S' wiedergibt.

10. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 9, worin R¹R²N- eine Piperidinogruppe wiedergibt.

11. Verbindungen:

1α,3ß-Dihydroxy-20-epi-22-oxa-9,10-secochola- 5(Z),7,10(19)-triensäure, Piperidinamid;

1α,3ß-Dihydroxy-20-epi-23-homo-22-oxa-9,10-secochola- 5(Z),7,10(19)-triensäure, Dimethylamin-, Cyclopropylamin- und Piperidinamide;

1α,3ß-Dihydroxy-20-epi-22-oxa-9,10-secochola- 5(Z),7,10(19)-triensäure, Morpholinamid;

1α,3ß-Dihydroxy-20-epi-23-bis-homo-22-oxa-9,10-secochola-5(Z),7,10(19)triensäure, Piperidinamid;

1α,3ß-Dihydroxy-20-epi-23-homo-23-oxa-9, 10-secochola- 5(Z),7,10(19)-triensäure, Piperidinamid;

1α,3ß-Dihydroxy-23-homo-23-oxa-9,10-secochola- 5(Z),7,10(19)-triensäure, Diethylamin-, Cyclopropylamin- und Piperidinamide und 20-epi-Analoge davon;

1α,3ß-Dihydroxy-23-homo-23-oxa-9,10-secochola-5(Z),7- diensäure, Diethylamin-, Cyclopropylamin- und Piperidinamide und 29-epi-Analoge davon;

1α,3ß-Dihydroxy-23-homo-23-oxa-10-spirocyclopropyl- 9,10-secochola-5(Z),7-diensäure, Diethylamin-, Cyclopropylamin- und Piperidinamide und 20-epi-Analoge davon;

1α,3ß-Dihydroxy-9,10-secochola-5(Z),7-diensäure, Piperidinamid;

1α,3ß-Dihydroxy-10-spirocyclopropyl-9,10-secochola- 5(Z),7-diensäure, Piperidinamid;

1α,3ß-Dihydroxy-23-homo-9,10-secochola-5(Z),7-diensäure, Piperidinamid;

1α,3ß-Dihydroxy-23-homo-10-spirocyclopropyl-9,10-secochola-5(Z),7-diensäure, Piperidinamid;

1α,3ß-Dihydroxy-23-homo-19-nor-9,10-secochola-5,7- diensäure, Piperidinamid;

1α,3ß-Dihydroxy-20-epi-23-homo-9,10-secochola-5(Z),7- diensäure, Piperidinamid;

1α,3ß-Dihydroxy-20-epi-23-homo-9,10-seco-23-thiachola-5(Z),7,10(19)-triensäure, Piperidinamid;

23-Aza-1α,3ß-dihydroxy-20-epi-23-bis-homo-9,10-secochola-5(Z),7,10(19)-triensäure, Piperidinamid;

23-Aza-1α,3ß-dihydroxy-20-epi-23-homo-9,10-secochola- 5(Z),7,10(19)-triensäure, Piperidinamid;

1α,3ß-Dihydroxy-20-epi-19-nor-9,10-secochola-5,7-diensäure, Piperidinamid;

1α,3ß-Dihydroxy-23-homo-19-nor-23-oxa-9,10-secochola- 5,7-diensäure, Piperidinamid;

23-Aza-1α,3ß-dihydroxy-9,10-secochola-5(Z),7,10(19)- triensäure, Piperidinamid;

22-Aza-1α,3ß-dihydroxy-20-epi-23-homo-9,10-secochola- 5(Z),7,10(19)-triensäure, Piperidinamid;

23-Aza-1α,3ß-dihydroxy-9,10-secochola-5(Z),7,10(19)- triensäure, Diethylamid und das 20-epi-Analoge davon;

1α,3ß-Dihydroxy-9,10-secochola-5(Z),7,10(19)-triensäure, N-Methyl-N-phenylamid und das 20-epi-Analoge davon; und

1α,3ß-Dihydroxy-9,10-secochola-5(Z),7-diensäure, N- Methyl-N-phenylamid und das 20-epi-Analoge davon.

12. Wirkstoffe der allgemeinen Formel (I) nach einem der vorangehenden Ansprüche zur Verwendung bei der Wundheilung, Unterdrückung von Nebenschilddrüsenhormon oder bei der Therapie oder Prophylaxe von neoplastischer Erkrankung, Infektion, Knochenerkrankung, Autoimmunerkrankung, Wirts-Implantat-Reaktion, Transplantatabstoßung, entzündlicher Erkrankung, Neoplasie, Hyperplasie, Myopathie, Enteropathie, spondylytischer Herzerkrankung, dermatologischer Erkrankung, Hypertension, rheumatischer Arthritis, psoriatischer Arthritis, sekundärem Hyperparathyroidismus oder Asthma bei Mensch oder Tier.

13. Verwendung eines Wirkstoffs der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 11 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Wundheilung, Unterdrückung von Nebenschilddrüsenhormon oder bei der Behandlung oder Prophylaxe von neoplastischer Erkrankung, Infektion, Knochenerkrankung, Autoimmunerkrankung, Wirts-Implantat-Reaktion, Transplantatabstoßung, entzündlicher Erkrankung, Neoplasie, Hyperplasie, Myopathie, Enteropathie, spondylytischer Herzerkrankung, dermatologischer Erkrankung, Hypertension, rheumatischer Arthritis, psoriatischer Arthritis, sekundärem Hyperparathyroidismus oder Asthma bei Mensch oder Tier.

14. Pharmazeutische Zusammensetzungen, umfassend einen Wirkstoff der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 11, in Anmischung mit einem oder mehreren physiologisch verträglichen Trägern oder Exzipienten.

15. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, das umfaßt, entweder:

A) Isomerisieren eines 5,6-trans-Isomers der allgemeinen Formel (I) zu dem entsprechenden 5,6-cis-Isomer, gefolgt von, falls erforderlich und/oder erwünscht, Entfernen jeglicher 0-Schutzgruppen;

B) Hydroxylieren eines 1-unsubstituierten 5,6-trans- Analogen einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) zur Herstellung eines 5,6-trans-Isomers der allgemeinen Formel (I), gefolgt von, falls erforderlich und/oder erwünscht, Isomerisierung und/oder Entfernen jeglicher O-Schutzgruppe;

C) Umsetzen einer Verbindung, enthaltend eine Vorstufe für die gewünschte Seitenkette in 17-Stellung in einer oder mehreren Stufen und mit einem oder mehreren Reaktanten, die zur Bildung der gewünschten Seitenkette dienen, gefolgt von, falls erforderlich und/oder erwünscht, Isomerisierung und/oder Entfernen von jeglicher O-Schutzgruppen; oder

D) Umsetzen einer Verbindung der Formel (I), um das Substitutionsmuster um die Gruppe A= zu modifizieren, gefolgt von, falls erforderlich und/oder erwünscht, Isomerisierung und/oder Entfernung von Schutzgruppen.