DE69127256T2 - Cyclodextrinderivat - Google Patents

Description

Feld der Erfindung
• Die Erfindung bezieht sich auf Cyclodextrin-Derivate, genauer auf Cyclodextrin-Derivate mit ausgesprochen hoher Wasserlöslichkeit.
Stand der Technik
• Von Chemikalien wie Pharmazeutika und Agrochemikalien wird aufgrund ihres Verwendungszwecks im allgemeinen Wasserlöslichkeit gefordert. Eines der in den letzten Jahren vorgeschlagenen Mittel zur Verbesserung der Wasserlöslichkeit derartiger Chemikalien besteht darin, diese in Cyclodextrin einzuschließen.
• Jedoch hatten aufgrund der begrenzten Löslichkeit von Cyclodextrin in Wasser die Cyclodextrin-Einschlußverbindungen das Problem, daß ihre Wasserlöslichkeit für praktische Anwendungen immer noch unzureichend ist. Unter diesen Umständen wurden Anstrengungen unternommen, die Löslichkeit von Cyclodextrin in Wasser durch verschiedene Verfahren wie die Methylierung, Hydroxyethylierung oder Hydroxypropylierung von Cyclodextrin oder die Synthese von mit Epichlorhydrin vernetzten Polymeren zu verbessern, doch bislang wurden keine befriedigenden Ergebnisse erzielt.
• In US-A-3 453259 ist ein Cyclodextrin-Derivat, welches eine Glykolgruppe enthält, ebenso wie ein 1-Hydroxymethyl-2,3- dihydroxypropylether von Cyclodextrin offenbart.
• Daher ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Cyclodextrin-Derivate mit ausgesprochen hoher Löslichkeit in Wasser bereitzustellen.
Zusammenfassung der Erfindung
• Es wurden intensive Untersuchungen durchgeführt, um die vorstehend formulierte Aufgabe zu lösen, und es stellte sich heraus, daß dies durch Bereitstellung eines Cyclodextrin- Derivats erreicht werden konnte, welches mindestens eine durch die Formel -C(CH&sub2;-OH)&sub3; dargestellte Gruppe enthält.
• Die vorliegende Erfindung wird nachstehend genauer beschrieben.
• Gemäß der vorliegenden Erfindung wird die Wasserlöslichkeit von Cyclodextrin (nachstehend als CD abgekürzt) durch positive Einführung einer Trihydroxymethyl-t-butylgruppe in das CD- Molekül deutlich verbessert.
• Das gemäß der vorliegenden Erfindung verwendbare CD kann von irgendeiner Art wie α-CD, β-CD oder γ-CD sein.
• Im folgenden werden beispielhafte Reaktionsschemata für die Synthese der beanspruchten CD-Derivate beschrieben. (A) Mono- (trishydroxy)-β-CD (B) Di-(trishydroxy)-β-CD (C) Hepta-(trishydroxy)-β-CD
• In (A) - (C) stellt n 6-8 dar.
• Die Reaktionen für die vorstehend beschriebenen Synthesen können spezifisch gemäß der folgenden Schemata durchgeführt werden.
(A) Synthese von Mono-(trishydroxy)-β-CD
• β-CD wird in dehydratisiertem Pyridin bei Raumtemperatur gelöst und anschließend zu dem entstehenden System in Pyridin gelöstes p-Toluolsulfonylchlorid tropfenweise bei oder unterhalb von 20ºC zugegeben. Nach dem Ende der tropfenweisen Zugabe wird das Gemisch des weiteren über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Ende der Reaktion wird das Pyridin unter Vakuum bei 40ºC oder weniger abdestilliert und der Rückstand aus einem großen Volumen Aceton umgefällt, worauf der Niederschlag gesammelt und dreimal aus Wasser umkristallisiert wird (Ausbeute: ca. 25%).
• Das so erhaltene β-CD-Monotosylat wird in DMF gelöst und über Nacht bei 70-80ºC mit KI umgesetzt. Nach dem Ende der Reaktion wird das DMF unter Vakuum abdestilliert und der Rückstand aus einem großen Volumen Aceton umgefällt, wobei der Niederschlag gesammelt und aus einem n-Butanol-/Ethanol-/Wassersystem umkristallisiert wird (Ausbeute: ca. 60%).
• Nachfolgend werden 2-Phenyl-5-benzloxymethyl-5-hydroxymethyl- 1,3-dioxan und NaH in DMF bei Raumtemperatur in einem Stickstoffstrom umgesetzt und nach einer Stunde das System auf 30- 40ºC erhitzt, worauf das in DMF gelöste β-CD-Monoiodid zugetropft und nach dem Ende der tropfenweisen Zugabe das Gemisch einer Reaktion bei 90-100ºC über Nacht unterworfen wird. Nach dem Ende der Reaktion wird das DMF unter Vakuum abdestilliert und der Rückstand aus einem großen Volumen Aceton umgefällt, worauf der Niederschlag in heißem Ethanol gelöst, filtriert und einer weiteren Umfällung aus einem großen Volumen Aceton unterworfen wird. Der Niederschlag wird gesammelt und aus Ethanol umkristallisiert (Ausbeute: ca. 15%).
• Des weiteren wird der Niederschlag in Essigsäure gelöst und durch Zugabe von 5% Pd/C (unter einem Druck von 5 kg/cm² bei Raumtemperatur) hydriert. Nach einer 24-stündigen Reaktion wird das Pd/C durch Filtrieren abgetrennt und die Essigsäure unter Vakuum abdestilliert, worauf der Rückstand aus einem großen Volumen Aceton umgefällt wird. Der Niederschlag wird gründlich mit Aceton und Methanol gewaschen und im Vakuum getrocknet, um die Endverbindung zu erhalten (Ausbeute: ca.
(B) Synthese von Di-(trishydroxy)-β-CD
• β-CD wird in Pyridin bei Raumtemperatur gelöst und zu dem entstehenden System in Pyridin gelöstes Diphenylmethan-p,p'- disulfonylchlorid tropfenweise bei 5ºC zugegeben. Nach dem Ende der tropfenweisen Zugabe wird das Gemisch über Nacht bei 20ºC oder darunter gerührt. Nach dem Ende der Reaktion wird das Pyridin unter Vakuum bei 40ºC oder weniger abdestilliert und der Rückstand aus einem großen Volumen Aceton umgefällt. Der Niederschlag wird gesammelt und durch wiederholte Umkristallisation aus Wasser gereinigt (Ausbeute: ca. 15%).
• Die so erhaltene Verbindung wird in DMF über Nacht bei 70- 80ºC mit KI umgesetzt, und nach dem Ende derreaktion wird das DMF unter Vakuum abdestilliert, worauf der Rückstand aus einem großen Volumen Aceton umgefällt wird. Der Niederschlag wird gesammelt und durch Umkristallisation aus einem n-Butanol-/Ethanol-/Wassersystem gereinigt (Ausbeute: ca. 55%).
• Der Synthese der Verbindung 1 und der Endverbindung 2 wird auf die gleiche Weise wie bei der "Synthese von Mono-(trishydroxy)-β-CD unter (A) beschrieben durchgeführt.
• 1: (Ausbeute: ca. 5%) 2: (Ausbeute: ca. 80%)
(C) Synthese von Hepta-(trishydroxy)-β-CD
• β-CD wird in DMF bei Raumtemperatur gelöst, und nach der Zugabe von Methansulfonylbromid wird das Gemisch 24 h bei 60- 70ºC gerührt. Nach dem Ende der Reaktion wird das DMF unter Vakuum abdestilliert und der Rückstand aus einem großen Volumen Methanol umgefällt. Nach einer Neutralisation wird der Niederschlag in eisgekühltes Wasser gegeben, filtriert, mit eisgekühltem Wasser gründlich gewaschen und getrocknet, um β- CD-Heptabromid zu erhalten (Ausbeute: ca. 80%). Die Synthese der Verbindung 3 und der Endverbimdung 4 wird wie folgt durchgeführt.
• Nachfolgend werden 2,2-Diemtyhl-1,3-dioxolan-4-methanol und NaH in DMF bei Raumtemperatur in einer Stickstoffatmosphäre umgesetzt und nach einer Stunde das System auf 30-40ºC erhitzt, worauf der in DMF gelöste Niederschlag zugetropft und nach dem Ende der tropfenweisen Zugabe das Gemisch einer Reaktion bei 90-100ºC über Nacht unterworfen wird. Nach dem Ende der Reaktion wird das DMF unter Vakuum abdestilliert und der Rückstand aus einem großen Volumen Aceton umgefällt, worauf der Niederschlag in heißem Ethanol gelöst, filtriert und einer weiteren Umfällung aus einem großen Volumen Aceton unterworfen wird. Der Niederschlag wird gesammelt und aus Ethanol umkristallisiert (Ausbeute: ca. 20%).
• Des weiteren wird der Niederschlag in Essigsaure gelöst und zur erhaltenen Lösung eine Salzsäure-Essigsäure-Lösung (1:1) tropfenweise bei Raumtemperatur gegeben und das Gemisch für ca. 1 h gerührt, gefolgt von Konzentrieren des Lösungsmittels unter Vakuum und Umfällung des Rückstands aus einem großen Volumen Diethylether. An die Umfällung schließt sich ein Trocknen im Vakuum an.
• 3: (Ausbeute: ca. 5%) 4: (Ausbeute: ca. 60%)
• Die Endverbindungen werden durch geeignete Verfahren wie NMR- Spektroskopie, Massenspektroskopie und Elementaranalyse identifiziert.
• Andere CD-Derivate können durch ähnliche, auf den vorstehend beschriebenen Verfahren basierenden Vorgehensweisen synthetisiert werden.
• Die Wasserlöslichkeit der auf die vorstehend beschriebene Weise erhaltenen CD-Derivate wurde überprüft, und die Testergebnisse sind nachstehend gezeigt. Tabelle 1 Wasserlöslichkeit (g/100 ml H&sub2;O)
• Wie auf den vorstehenden Seiten im einzelnen beschrieben, wird mindestens eine Trihydroxymethyl-t-butylgruppe positiv in CD gemäß der vorliegenden Erfindung eingeführt, und dies führt zu einer deutlichen Verbesserung der Löslichkeit von CD in Wasser, wodurch CD-Einschlußverbindungen mit hoher Wasserlöslichkeit bereitgestellt werden.
Industrielle Anwendbarkeit
• Die eine hohe Wasserlöslichkeit aufweisenden CD-Derivate gemäß der vorliegenden Erfindung können als Chemikalien (z.B. Pharmazeutika und Agrochemikalien), Aromastoffe, Duftstoffe, Kosmetika, Reinigungsmittel, Farben, Farbstoffe, Lebensmitteizusätze in Lebensmitteln usw. verwendet werden.

Claims (1)

1. Cyclodextrin-Derivat, welches mindestens eine durch die Formel -C-(CH&sub2;-OH)&sub3; dargestellte Gruppe enthält.