DE69112914T2

DE69112914T2 - Herstellungsverfahren von Mikrokugeln.

Info

Publication number: DE69112914T2
Application number: DE69112914T
Authority: DE
Inventors: Ryoichi Machida; Sumio Watanabe; Ichiro Yamakawa
Original assignee: Eisai Co Ltd
Current assignee: Eisai Co Ltd
Priority date: 1990-06-13
Filing date: 1991-06-12
Publication date: 1996-04-04
Anticipated expiration: 2011-06-13
Also published as: CA2044353A1; ATE127686T1; EP0461630A2; GR3017411T3; DE69112914D1; DK0461630T3; JPH0665063A; ES2076412T3; JP3116311B2; EP0461630A3; EP0461630B1; US5980947A

Description

Diese Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung van Mikrokugeln eines Arzneimittels mit verzögerter Freilassung und insbesondere ein Verfahren zur Herstellung von Mikrokugeln durch O/W-Lösungsmittelverdampfung, die ein Arzneimittel mit hoher Konzentration enthalten.
O/O-, W/O/W- und O/W-Lösungsmittelverdampfungsverfahren sind bisher für die Bildung von Mikrokugeln bekannt.
Für die effiziente Einfügung eines Arzneimittels in Mikrokugeln ist die O/O-Lösungsmittelverdampfung angemessen, die ein mit Wasser mischbares Lösungsmittel als eine innere Phase und ein Silikonöl, Pflanzenöl und dergleichen als eine äußere Phase verwendet. Diese Technik beinhaltet jedoch viele Probleme, wie die Verwendung eines Lösungsmittels in einem großen Volumen und die Notwendigkeit der Erwärmung beim Trocknen.
Die offengelegte japanische Patentanmeldung (Kokai) Sho 62-201816 offenbart ein W/O/W-Lösungsmittelverdampfungsverfahren, worin die Viskosität einer W/O-Emulsion auf 150 bis 10000 cp eingestellt wird, für die effiziente Einfügung eines Arzneimittels. Jedoch haben Mikrokugeln vom W/O/W-Typ eine 3-Phasen-Struktur, so daß das Verfahren komplexe Schritte erfordert. Es ist ebenfalls notwendig, die Viskosität der inneren Wasserphase durch Verwendung von Gelatine oder dergleichen einzustellen.
Die O/W-Lösungsmittelverdampfung erfordert eine verhältnismäßig kleine Menge eines organischen Lösungsmittels. Wenn dieses Verfahren auf ein wasserlösliches Arzneimittel angewandt wird, verteilt sich der Hauptteil des Arzneimittels in der äußeren Wasserphase. Dies hat zu dem Nachteil geführt, daß die Menge des Arzneimittels, das in den resultierenden Mikrokugeln eingefügt ist, äußerst gering ist.
Bei dem allgemeinen O/W-Lösungsmittelverdampfungsverfahren zeigen die resltierenden Mikrokugeln ein solches Freisetzungsverhalten, daß das Freisetzen des Arzneimittels im Anfangszustand nach der Verabreichung verhältnismäßig langsam ist, aber im Verlaufe der Zeit schneller wird.
Ein Ziel dieser Erfindung liegt darin, ein neues Verfahren anzugeben, das den Prozentsatz der Einfügung eines Arzneimittels in Mikrokugeln verbessern kann, wenn die Mikrokugeln durch Lösungsmittelverdampfung erzeugt werden.
Die Erfinder entschieden, Verbesserungen bei dem O/W- Lösungsmittelverdampfungsverfahern von den oben beschriebenen Lösungsmittelverdampfungsverfahren durchzuführen. Genauer ausgedrückt haben diese Erfinder eine intensive Untersuchung durchgeführt, um die oben beschriebenen Nachteile des O/W-Lösungsmittelverdampfungsverfahrens zu überwinden. Als ein Ergebnis wurde festgestellt, daß derartige Nachteile gelöst werden können, indem ein Verfahren angewandt wird, das nachfolgend beschrieben wird, was zur Vollendung dieser Erfindung geführt hat.
Diese Erfinder konnten ebenfalls durch die Anwendung des nachfolgend beschriebenen Verfahrens das Problem lösen, das die durch die O/W- Lösungsmittelverdampfung erzeugten Mikrokugeln das Arzneimittel in der anfänglichen Stufe nach der Verabreichung langsam freisetzen. Dies führte ebenfalls zur Vollendung dieser Erfindung.
Gemäß einem ersten Aspekt dieser Erfindung wird somit ein Verfahren für die Herstellung von arzneimittelhaltigen Mikrokugeln angegeben. Bei der Einfügung eines Arzneimittels in Mikrokugeln durch O/W- Lösungsmittelverdampfung wird ein gemischtes Lösungsmittel, umfassend zumindest ein in Wasser unlösliches Lösungsmittel und zumindest ein mit Wasser mischbares Lösungsmittel, als ein Lösungsmittel einer Ölphase verwendet. Mehr spezifisch beschrieben umfaßt das Verfahren entweder das Auflösen oder das Dispergieren eines Arzneimittels zusammen mit einer hochmolekularen Substanz in einer organischen Lösungsmittelzusammensetzung, die sich aus zumindest einem in Wasser unlöslichen Lösungsmittel und zumindest einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel zusammensetzt, zur Bildung einer Ölphase (innere Phase), und das anschließende Rühren der Ölphase in einer wässrigen Lösung als eine Wasserphase (äußere Phase), wobei die wässrige Lösung einen Aktivator wie Polyvinylalkohol enthält, wodurch die Ölphase innerhalb der wässrigen Lösung in Form von kleinen Tröpfchen als Hüllen eingeschlossen ist.
Wenn ein Arzneimittel durch eine O/W-Lösungsmittelverdampfung in Mikrokugeln entsprechend dem Verfahren gemäß dem ersten Aspekt der Erfindung eingefügt wird, kann eine Verteilung des Arzneimittels in die äußere Wasserphase verhindert werden. Dies ermöglicht, den Prozentsatz der Einfügung des Arzneimittels in die Mikrokugeln zu erhöhen, was zu einer erhöhten Menge des Arzneimittels in den Mikrokugeln führt.
Gemäß einem zweiten Aspekt dieser Erfindung wird ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung von arzneimittelhaltigen Mikrokugeln angegeben. Bei der Einfügung eines Arzneimittels in Mikrokugeln durch die O/W- Lösungsmittelverdampfung enthält eine Ölphase eine Fettsäure oder ein Salz davon. Mehr spezifisch beschrieben umfaßt das Verfahren entweder das Auflösen oder das Dispergieren eines Arzneimittels zusammen mit einer hochmolekularen Substanz in einem Lösungsmittel, zur Bildung einer Ölphase (innere Phase), und das anschließende Rühren der Ölphase in einer wässrigen Lösung als eine Wasserphase (äußere Phase), wobei die wässrige Lösung einen Aktivator wie Polyvinylalkohol umfaßt, wodurch die Ölphase in Form von kleinen Tröpfchen als Hüllen innerhalb der wässrigen Lösung vorhanden ist.
Wenn ein Arzneimittel durch die O/W-Lösungsmittelverdampfung entsprechend dem Verfahren gemäß dem zweiten Aspekt dieser Erfindung eingefügt wird, kann die Verteilung des Arzneimittels in die äußere Wasserphase verhindert werden. Dies ermöglicht, den Prozentsatz der Einfügung des Arzneimittels in die Mikrokugeln zu erhöhen, was zu einer erhöhten Menge des Arzneimittels in den Mikrokugeln führt.
Gemäß einem dritten Aspekt dieser Erfindung wird ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung von arzneimittelhaltigen Mikrokugeln angegeben. Bei der Einfügung eines Arzneimittels in Mikrokugeln durch die O/W- Lösungsmittelverdampfung umfaßt eine Ölphase zumindest einen Glycerinfettsäureester und/oder zumindest einen Propylenglycolfettsäureester.
Wenn ein Arzneimittel in Mikrokugeln durch die O/W- Lösungsmittelverdampfung entsprechend dem Verfahren gemäß dem dritten Aspekt dieser Erfindung eingefügt wird, kann die Freisetzungsrate des Arzneimittels leicht durch Einstellen der Menge des Glycerinfettsäureesters und/oder des Propylenglycolfettsäureesters gesteuert werden. Weiterhin verbleibt die Freisetzungsrate des Arzneimittels von den resultierenden Mikrokugeln von der Anfangsphase nach der Verabreichung im wesentlichen konstant.
Gegenstand dieser Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von arzneimittelhaltigen Mikrokugeln entsprechend einem der Ansprüche 1 bis 26.
Zur Durchführung des Verfahrens gemäß dem ersten Apsekt dieser Erfindung kann die O/W-Lösungsmittelverdampfung durch irgendein gewünschtes Verfahren, das in dem Stand der Technik bekannt ist, durchgeführt werden. Denn es wird eine hochmolekulare Substanz, die eine in vivo-Abbaubarkeit oder Bio-Kompatibilität hat, wie Polymilchsäure, zu einem Arzneimittel gegeben. Die resultierende Mischung wird in einem gemischten Lösungsmittel, das sich aus zumindest einem in Wasser unlöslichen Lösungsmittel und zumindest einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel zusammensetzt, mit anderen Worten in einem in Wasser unlöslichen Lösungsmittel z.B. Methylenchlorid, worin zumindest ein mit Wasser mischbares Lösungsmittel wie Ethanol gemischt wurde, entweder aufgelöst oder dispergiert, mit anschließendem Emulgieren und Dispergieren in einem wasserlöslichen Lösungsmittel wie Polyvinylalkohol.
Das Emulgieren und Dispergieren kann in einer im Stand der Technik allgemein verwendeten Anlage wie "Polytron" (Warenzeichen) oder in einem Ultraschallemulgator durchgeführt werden. Als nächstes wird die O/W- Lösungsmittelverdampfung unter Rühren durchgeführt, so daß die Ölphase verfestigt wird. Die resultierenden Mikrokugeln werden durch ein Zentrifugalabtrenngerät gesammelt, mit gereinigtem Wasser gewaschen und in Wasser redispergiert und dann zu Pulver lyophilisiert.
Als mit Wasser mischbares Lösungsmittel kann irgendein gewünschtes Lösungsmittel verwendet werden, solange es mit Wasser mischbar ist. Bevorzugte beispielhafte mit Wasser mischbare Lösungsmittel umfassen Methanol, Ethanol, Propanol, Dimethylsulfoxid und Acetonitril. Der bevorzugte Anteil des mit Wasser mischbaren Lösungsmittels in der Ölphase kann von 5 bis 95% liegen, wobei 10 bis 50% mehr bevorzugt sind. Dieser Anteil kann je nach Wunsch variieren, in Abhängigkeit von den Eigenschaften sowohl von dem in Wasser unlöslichen Lösungsmittel als auch dem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel und ebenso in Abhängigkeit von den Eigenschaften des Arzneimittels.
Auf der anderen Seite kann als das in Wasser unlösliche Lösungsmittel, das in Kombination mit dem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel verwendet wird, irgendein gewünschtes in Wasser unlösliches Lösungsmittel verwendet werden, solange es mit Wasser kaum mischbar ist und die hochmolekulare Substanz auflösen kann. Bevorzugte Beispiele des in Wasser unlöslichen Lösungsmittels umfassen halogenierte Alkane, wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff und Dichlorethan; Ethylacetat; und Cyclohexan. Methylenchlorid ist am meisten bevorzugt, wenn Polymilchsäure oder Milchsäure- Glycolsäure-Copolymer verwendet wird. Die hochmolekulare Substanz, die in der organischen Phase enthalten ist, die erfindungsgemäß verwendet wird, kann vorzugsweise entweder in Wasser unlöslich oder nur kaum löslich und biokompatibel sein. Beispiele von solch hochmolekularen Substanzen umfassen als in vivo abbaubare z.B. Poly(fettsäureester) wie Polymilchsäuren und Polyglycolsäuren, Poly-α-cyanoacrylsäureester, Poly-β-hydroxybuttersäuren und Polyorthoester; ebenso wie hochmolekulare Substanzen, die sich von lebenden Organismen ableiten, wie thermisch-denaturiertes oder Formaldehydvernetztes Kollagen, Gelatine und Albumin und Enzym-modifiziertes Fibrin.
Andere hochmolekulare Substanzen mit Biokompatibilität umfassen Polystyrol, Polyacrylsäure, Polymethacrylsäure, Ethylcellulose, Polyacrylamid, Maleinsäureanhydridcopolymere, Polyurethane.
Diese hochmolekularen Substanzen können entweder alleine oder in Kombination verwendet werden. Wenn 2 oder mehrere von solch hochmolekularen Substanzen in Kombination verwendet werden, können sie entweder als ein Copolymer oder als eine bloße physikalische Mischung verwendet werden. Die hochmolekularen Substanzen können in der Form von pharmakologisch akzeptablen Salzen verwendet werden. Unter diesen hochmolekularen Substanzen umfassen bevorzugte injizierbare hochmolekulare Substanzen in vivo abbaubare Polymilchsäure und Milchsäure-Glycolsäure-Copolymere, deren durchschnittliche Molekulargewichte vorzugsweise in dem Bereich von 1000 bis 100000 liegen können.
Die Herstellung von Mikrokugeln durch das Verfahren gemäß dem zweiten Aspekt dieser Erfindung kann durch irgendein in dem Stand der Technik allgemein bekanntes, gewünschtes O/W-Lösungsmittelverdampfungsverfahren durchgeführt werden. Denn eine Fettsäure oder ein Salz davon und eine hochmolekulare Substanz mit in vivo Abbaubarkeit oder Biokompatibilität wie Polymilchsäure oder Polystyrol werden zu einem Arzneimittel gegeben. Die resultierende Mischung wird entweder in einem organischen Lösungsmittel wie Methylenchlorid aufgelöst oder dispergiert, mit anschließendem Emulgieren und Dispergieren in einer wässrigen Lösung von Polyvinylalkohol oder dergleichen. Das Emulgieren und Dispergieren können in einer in dem Stand der Technik allgemein verwendeten Anlage zum Beispiel "Polytron" (Warenzeichen) oder einem Ultraschall-Emulgator durchgeführt werden. Unter Rühren wird die O/W-Lösungsmittelverdampfung durchgeführt, so daß die Ölphase verfestigt wird. Die resultierenden Mikrokugeln werden durch ein Zentrifugalabtrenngerät gesammelt, mit gereinigtem Wasser gewaschen und dann in Wasser redispergiert, und anschließend zu Pulver lyophilisiert.
Der Ausdruck "Fettsäure oder ein Salz davon", der in dem Verfahren gemäß dem dritten Aspekt dieser Erfindung verwendet wird, bedeutet im allgemeinen eine Monocarbonsäure mit einer Kettenstruktur, die eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe umfaßt. Kohlenstoffzahlen von 4 und mehr sind bevorzugt. Spezifische Beispiele umfassen Natriumbutyrat, Natriumvalerat, Natriumcaproat, Natriumenanthoat, Natriumcaprylat, Natriumpelargonat, Natriumcaprat, Natriumundecylat, Natriumlaurat, Natriumtridecylat, Natriummyristat, Natriumpentadecylat, Natriumpalmitat,Natriumneptadecylat, Natriumstearat, Natriumnonadecanoat, Natriumarachiat, Natriumisocrotonat, Natriumundecylenat, Natriumoleat, Natriumelaidiat, Natriumsorbiat, Natriumlinoleat, Natriumlinolenat, Natriumarachidonat und Kaliumoleat.
Die am meisten bevorzugten Beispiele von Fettsäuresalzen umfassen solche, die eine gerade Anzahl von Kohlenstoffatomen umfassen, wobei diese gerade Zahl zumindest 8, aber nicht größer als 18 ist, zum Beispiel Natriumcaprat, Natriumcaprylat, Natriumlaurat, Natriummyristat, Natriumpalmitat, Natriumstearat, Natriumoleat und Kaliumoleat. Irgendein Salz kann verwendet werden, solange es ein Metallsalz ist, das pharmakologisch akzeptabel ist und in einer wässrigen Lösung dissoziierbar ist. Bevorzugte Beispiele von Salzen umfassen die Natrium- und Kaliumsalze.
Der Ausdruck "Glycerinfettsäureester", der in dem Verfahren entsprechend dem dritten Aspekt dieser Erfindung verwendet wird, bedeutet im allgemeinen einen Glycerinfettsäureester, worin eine oder zwei der Hydroxylgruppen von Glycerin durch eine entsprechende Anzahl von gesättigten oder ungesättigten C&sub6;&submin;&sub1;&sub8;-Kohlenstoffketten verestert ist. Spezifische Beispiele umfassen Glycerinmonocarprylat, Glycerinmonocaprat, Glycerinmonolaurat, Glycerinmonomyristat, Glycerinmonopalmitat, Glycerinmonostearat, Glycerinmonooleat und Glycerindicaprat. Sie können entweder alleine oder in Kombinaton verwendet werden. Auf der anderen Seite umfassen Beispiele des Propylenglycolfettsäureesters, der in dem Verfahren gemäß dem dritten Aspekt dieser Erfindung verwendet wird, Propylenglycolmonocaprylat, Propylenglycoldicaprylat, Propylenglycolmonocaprat, Propylenglycolmonolaurat, Propylenglycolmonomyristat, Propylenglycolmonopalmitat, Propylenglycolmonostearat und Propylenglycolmonooleat.
In dem Verfahren entsprechend dem dritten Aspekt dieser Erfindung ist es möglich, in Kombination einen oder mehrere Glycerinfettsäureester und einen oder mehrere Propylenglycolfettsäureester zu verwenden. Denn eine angemessene Kombination der oben beschriebenen Substanzen ermöglicht die Herstellung von Mikrokugeln mit einer gewünschten Freisetzungsrate. Bei der Durchführung des Verfahrens entsprechend dem dritten Aspekt dieser Erfindung kann zur Erhöhung des Prozentsatzes der Einfügung eines Arzneimittels in Mikrokugeln ein mit Wasser mischbares Lösungsmittel zu dem Lösungsmittel der Ölphase zugegeben werden, oder ein Fettsäure oder ein Salz davon kann zu der Ölphase gegeben werden.
Das Verfahren entsprechend dem dritten Aspekt dieser Erfindung kann durch ein konventionelles O/W-Lösungsmittelverdampfungsverfahren durchgeführt werden. Zum Beispiel wird eine hochmolekulare Substanz mit in vivo Abbaubarkeit oder Biokompatibilität wie Polymilchsäure zu einer Mischung aus einem Arzneimittel und einem Glycerinfettsäureester gegeben. Die resultierende Mischung wird in einem in Wasser unlöslichen Lösungsmittel wie Methylenchlorid entweder aufgelöst oder dispergiert, mit anschließendem Emulgieren oder Dispergieren in einer wässrigen Lösung von Polyvinylachlorid oder dergleichen. Das Emulgieren und Dispergieren kann in einer in dem Stand der Technik allgemein verwendeten Anlage wie "Polytron" (Warenzeichen) durchgeführt werden. Unter Rühren wird die O/W- Lösungsmittelverdampfung dann so durchgeführt, daß die Ölphase verfestigt wird. So gebildete Mikrokugeln werden durch ein Zentrifugalabtrenngerät gesammelt, mit gereinigtem Wasser gewaschen und dann in Wasser redispergiert und dann zu Pulver lyophilisiert.
Bei einem wasserlöslichen Arzneimittel kann ein mit Wasser mischbares Lösungsmittel wie Ethanol zu einer Ölphase wie Methylenchlorid gegeben werden, um den Prozentsatz der Einfügung davon in Mikrokugeln weiter zu erhöhen.
Arzneimittelhaltige Mikrokugeln entsprechend dieser Erfindung können ebenfalls durch Zugabe einer hochmolekularen Substanz mit in vivo Abbaubarkeit oder Biokompatibilität zu einem Arzneimittel, durch Zugabe von
a) einem gemischten Lösungsmittel, umfassend zumindest ein in Wasser unlösliches Lösungsmittel und zumindest ein mit Wasser mischbares Lösungsmittel,
b) einer Fettsäure oder eines Salzes davon, und
c) zumindest einem Glycerinfettsäureester und/oder zumindest einem Propylenglycolfettsäureester
zu der resultierenden Mischung zur Bildung einer Ölphase, Emulgieren und Dispergieren der Ölphase in einer wässrigen Lösung mit Polyvinylalkohol oder dergleichen, der darin aufgelöst ist, und Durchführen einer O/W- Lösungsmittelverdampfung mit der resultierenden Dispersion, hergestellt werden.
Die in der Ölphase aufgelöste hochmolekulare Substanz, die bei dem Verfahren gemäß dem dritten Aspekt dieser Erfindung verwendet wird, kann wünschenswerterweise entweder in Wasser unlöslich oder kaum löslich oder gering löslich sein und Biokompatibilität aufweisen. Beispielhafte hochmolekulare Substanzen umfassen in vivo abbaubare hochmolekulare Substanzen wie Polymilchsäure und Polyglycolsäure ebenso wie bioabbaubare hochmolekulare Substanzen wie Polystyrol und Polyacrylsäure. Diese hochmolekularen Substanzen können entweder alleine oder in Kombination verwendet werden. Wenn zwei oder mehr derartige hochmolekulare Substanzen in Kombination verwendet werden, können sie entweder als ein Copolymer oder als eine bloße physikalische Mischung verwendet werden. Unter diesen hochmolekularen Substanzen sind in vivo abbaubare Polymilchsäure und Milchsäure-Glycolsäure- Copolymere insbesondere bevorzugt, wobei ein durchschnittliches Molekulargewicht von 1000 bis 100000 gewünscht ist.
Erfindungsgemäß verwendbare Arzneimittel umfassen wasserlösliche Arzneimittel, zum Beispiel Antitumormittel, Antipyretika, Antibiotika, Hustenmittel und Sekretolytika, Analgetika, Muscelrelaxantien, Hypotonika, Antikoagulantien und physiologisch aktive Peptide aber sie sind nicht darauf beschränkt.
Spezifische Beipsiele von derartig physiologisch aktiven Peptiden umfassen Lysozymchlorid, Enkephalin, Dinorphin, Hormon, das ein luteinisierendes Hormon freiläßt (LH-RH), Insulin, Somatostatin, Calcitonin, Secretin, Neurotensin und Thyroid-Hormon freilassendes Hormon (TRH) ebenso wie deren Salze und Derivate. Beispielhafte Antitumormittel umfassen Adriamycin, Neocarzinostatin, Fluorouracil, Tetrahydrofuryl-5-fluorouracil, Vincristinsulfat, Vinblastinsulfat, Bleomycinhydrochlorid, Picibanil (Warenzeichen) und Mitomycin. Beispiele von Antipyretika, Analgetika und entzündungshemmenden Mitteln umfassen Natriumsalicylat Sulpyrin (Warenzeichen), Diclofenatnatrium, Morphinhydrochlorid und Pethidinhydrochlorid. Erläuternde Beispiele von solchen Antibiotika umfassen Tetracyclinhydrochlorid, Oxytetracyclinhydrochlorid, Gentamycin, Amikacin, Ampicillin, Cephalotin, Cefmetazol, Cefazolin, Cefoperazon und Azthreonam. Beispielhafte Hustenmittel und Secretolytika umfassen Methylephedrinhydrochlorid, Ephedrinhydrochlorid, Codeinphosphat, Dihydrocodeinphosphat, Isoproterenokhydrolchlorid und Salbutamolsulfat. Beispielhafte Sedativa umfassen Chloropromazinhydrochlorid, Scopolaminbromid und Atropinsulfat. Beispiele von solchen Muskelrelaxantien umfassen Eperisonhydrochlorid, Tubocurarinhydrochlorid und Pancuroniumbromid. Erläuternde Beispiele von Hypotonika umfassen Bunazosinhydrochlorid und Chromazinhydrochlorid. Beispiele von solchen Antikoagulantien umfassen Heparinnatrium und Natriumcitrat.
Diese Erfindung wird nachfolgend spezifisch unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele erläutert. Es ist jedoch zu verstehen, daß diese Erfindung nicht auf die folgenden Beispiele beschränkt ist.

Beispiel 1

20 mg Neurotensinanalog und 200 mg Poly-dl-milchsäure (Molekulargewicht im Zahlenmittel: 2000) wurden in 0,6 ml eines gemischten Lösungsmittels aus Methylenchorid und Ethanol (Mischverhältnis 5:1, bezogen auf das Volumen) aufgelöst. Nach dem Emulgieren und Dispergieren der resultierenden Lösung in 200 ml einer 0,5%-igen wässrigen Lösung von Polyvinylalkohol durch einen kleinen Homogenisator wurde die resultierende Dispersion für etwa 3 Stunden gerührt, zur Durchführung der O/W- Lösungsmittelverdampfung, so daß eine Ölphase verfestigt wurde. Somit gebildete Mikrokugeln wurden durch ein Zentrifugaltrenngerät gesammelt, mit gereinigtem Wasser gewaschen, in Wasser redispergiert und dann zu Pulver lyophilisiert.

Beispiel 2

10 mg Thyrotropin freisetzendes Hormon und 100 mg Poly-l-milchsäure (Molekulargewicht im Zahlenmittel: 2000) wurden in 0,3 ml eines gemischten Lösungsmittels aus Methylenchlorid und Ethanol (Mischverhältnis: 5:1 bezogen auf das Volumen) aufgelöst. Entsprechend der Vorgehensweise von Beispiel 1 wurde die resultierende Lösung einer O/W-Lösungsmittelverdampfung in 100 ml einer 0,5%-igen wässrigen Lösung aus Polyvinylalkohol unterworfen, und die Lyophilisierung wurde dann durchgeführt, unter Erhalt von Pulver.

Beispiel 3

10 mg Neurotensinanalog und 100 mg Poly-dl-milchsäure (Molekulargewicht im Zahlenmittel: 2000) wurden in 0,3 ml eines gemischten Lösungsmittels aus Methylenchlorid und Ethanol (Mischverhältnis: 5:1 bezogen auf das Volumen) aufgelöst. Entsprechend der Vorgehensweise von Beispiel 1 wurde mit der resultierenden Lösung eine O/W- Lösungsmittelverdampfung in 100 ml einer 0,5%-igen wässrigen Lösung aus Polyvinylalkohol durchgeführt, und die Lyophilisierung wurde dann durchgeführt, unter Erhalt von Pulver.

Beispiel 4

10 mg Neurotensinanalog und 100 mg Poly-dl-milchsäure (Molekulargewicht im Zahlenmittel: 2000) wurden in 0,3 ml eines gemischten Lösungsmittels aus Methylenchlorid und Ethanol (Mischverhältnis: 5:3, bezogen auf das Volumen) aufgelöst. Entsprechend der Vorgehensweise von Beispiel 1 wurde mit der resultierenden Lösung eine O/W- Lösungsmittelverdampfung in 100 ml einer 0,5%-igen wässrigen Lösung aus Polyvinylalkohol durchgeführt, und die Lyophilisierung wurde dann durchgeführt, unter Erhalt von Pulver.

Beispiel 5

10 mg Neurotensinanalaog und 100 mg Poly-dl-milschsäure (Molekulargewicht im Zahlenmittel: 2000) wurden in 0,3 ml eines gemischten Lösungsmittels aus Methylenchlorid und Ethanol (Mischverhältnis: 1:1 bezogen auf das Volumen) aufgelöst. Entsprechend der Vorgehensweise von Beispiel 1 wurde mit der resultierenden Lösung eine O/W- Lösungsmittelverdampfung in 100 ml einer 0,5%-igen wässrigen Lösung aus Polyvinylalkohol durchgeführt, und die Lyophilisierung wurde dann durchgeführt, unter Erhalt von Pulver.

Vergleichsbeispiel 1

Mikrokugeln wurden auf vergleichbare Weise wie in Beispiel 1 hergestellt, mit der Ausnahme, daß 0,6 ml Methylenchlorid anstelle des gemischten Lösungsmittels von Methylenchlorid und Ethanol verwendet wurden.

Vergleichsbeispiel 2

Mikrokugeln wurden auf vergleichbare Weise wie in Beispiel 2 hergestellt, mit der Ausnahme, daß Methylenchlorid anstelle des gemischten Lösungsmittels aus Methylenchlorid und Ethanol verwendet wurde.
Nachfolgend wird ein Experiment beschrieben, um die vorteilhaften Wirkungen gemäß dem ersten Aspekt dieser Erfindung detailliert darzulegen.

Experiment

(1) Vorgehensweise:

Der Arzneimittelgehalt in den Mikrokugeln, die gemäß den Beispielen 1 bis 5 und den Vergleichsbeispielen 1 bis 2 erhalten wurden, wurde durch Hochleistungsflüssigchromatographie gemessen. Deren Prozentsätze bezüglich der Einfügung wurden miteinander verglichen.

(2) Ergebnisse:

Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 zusammengefaßt, worin jeder Prozentsatz der Einfügung entsprechend der folgenden Formel berechnet wurde:
Prozentsatz der Einfügung = Gemessener Gehalt/Bereichneter Gehalt x 100 Tabelle 1 Probe Prozentsatz der Einfügung Erfindung Kontrolle Beispiel Vergl. Beispiel
Wie aus der Tabelle ersichtlich ist, zeigten die verschiedenen Mikrokugelproben, die durch das Verfahren entsprechend dem ersten Aspekt dieser Erfindung erhalten wurden, einen höheren Prozentsatz der Einfügung als die Mikrokugelproben (Kontrollen), die unter Verwendung der Ölphasen hergestellt wurden, die kein mit Wasser mischbares Lösungsmittel enthielten.

Beispiel 6

20 mg Neurotensinanalog, 9,2 mg Natriumcaprylat und 200 mg Poly-dl- milchsäure (Molekulargewicht im Zahlenmittel: 2000) wurden in 0,6 ml Methylenchlorid aufgelöst. Nachdem die resultierende Lösung in 200 ml einer 0,5%-igen wässrigen Lösung aus Polyvinylalkohol durch einen kleinen Homogenisator emulgiert oder dispergiert war, wurde die resultierende Dispersion für etwa 3 h gerührt, zur Durchführung der O/W-Lösungsmittelverdampfung, so daß eine Ölphase verfestigt wurde. Somit gebildete Mikrokugeln wurden durch ein Zentrifugaltrenngerät gesammelt, mit gereinigtem Wasser gewaschen, in Wasser redispergiert und dann zu Pulver lyophilisiert.

Beispiel 7

10 mg Dinorphinanalog, 2,5 mg Natriumlaurat und 100 mg Poly-dl- milchsäure (Molekulargewicht in Zahlenmittel: 2000) wurden in 0,3 ml Methylenchlorid aufgelöst. Die resultierende Lösung wurde in 100 ml einer 1%- igen wässrigen Lösung aus Polyvinylalkohol emulgiert und dispergiert. Entsprechend der Vorgehensweise von Beispiel 6 wurden die Lösungsmittelverdampfung, das Waschen und die Lyophilisierung durchgeführt, unter Erhalt eines Pulvers.

Beispiel 8

10 mg eines Hormon, das Thytropin freisetzt, 5 mg Natriumpalmitat und 100 mg Poly-l-michsläure (Molekulargewicht im Zahlenmittel: 2000) wurden in 0,3 ml Methylenchlorid aufgelöst. Entsprechend der Vorgehensweise von Beispiel 6 wurde mit der resultierenden Lösung eine O/W- Lösungsmittelverdampfung in 100 ml einer 0,5%-igen wässrigen Lösung aus Polyvinylalkohol durchgeführt, und die Lyophilisierung wurde dann durchgeführt, unter Erhalt von Pulver.

Beispiel 9

10 mg Neutrotensinanalog, 9,2 mg Natriumcaprylat und 200 mg Poly-dl- milchsäure (Molekulargewicht im Zahlenmitttel: 2000) wurden in 0,6 ml eines gemischten Lösungsmittels aus Methylenchlorid und Ethanol (Mischverhältnis: 5:1 bezogen auf das Volumen) aufgelöst. Entsprechend der Vorgehensweise von Beispiel 6 wurde mit der resultierenden Lösung eine O/W- Lösungsmittelverdampfung in 200 ml einer 0,5%-igen wässrigen Lösung von Polyvinylalkohol durchgeführt, und die Lyophilisierung wurde dann durchgeführt, unter Erhalt von Pulver.

Beispiel 10

10 mg Neurotensinanalog, 4,6 mg Natriumcaprylat und 100 mg Poly-dl- milchsäure (Molekulargewicht im Zahlenmittel: 4000) wurden in 0,4 ml eines gemischten Lösungsmittels aus Methylenchlorid und Dimethylsulfoxid (Mischverhältnis: 5:2, bezogen auf das Volumen) aufgelöst. Entsprechend der Vorgehensweise von Beispiel 6 wurde mit der resultierenden Lösung eine O/W- Lösungsmittelverdampfung in 100 ml einer 0,5%-igen wässrigen Lösung aus Polyvinylalkohol durchgeführt, und dann wurde die Lyophilisierung durchgeführt, unter Erhalt von Pulver.

Vergleichsbeispiel 3

Mikrokugeln wurden aufähnliche Weise wie in Beispiel 6 durchgeführt, mit der Ausnahme, daß Natriumcaprylat weggelassen wurde.

Vergleichsbeispiel 4

Mikrokugeln wurden aufähnliche Weise wie in Beispiel 7 hergestellt, mit der Ausnahme, daß Natriumlaurat weggelassen wurde.

Vergleichsbeispiel 5

Mikrokugeln wurden aufähniche Weise wie in Beispiel 8 hergestellt, mit der Ausnahme, daß Natriumpalmitat weggelassen wurde.
Nachfolgend wird ein Experiment beschrieben, um vorteilhafte Wirkungen des zweiten Aspektes dieser Erfindung im Detail darzulegen.

Experiment

(1) Vorgehensweise:

Der Arzneimittelgehalt in den gemäß Beispielen 6 bis 10 und den Vergleichsbeispielen 3 bis 5 erhaltenen Mikrokugeln wurde durch Hochleistungsflüssigchromatographie gemessen. Ihre Einfügung in % wurde miteinander verglichen.

(2) Ergebnisse

Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 zusammengefaßt. Tabelle 2 Probe Prozentsatz der Einfügung Erfindung Kontrolle Beispiel Vergl.Beispiel
Wie aus Tabelle 2 ersichtlich ist, zeigten die verschiedenen Mikrokugelproben, die durch das Verfahren gemäß dem zweiten Aspekt dieser Erfindung erhalten wurden, jeweils einen höheren Prozentsatz der Einfügung des entsprechenden wasserlöslichen Arzneimittels als die Mikrokugelproben (Kontrollen), die ohne Zugabe von irgendeinem Fettsäuresalz hergestellt wurden.

Beispiel 11

10 mg Neurotensinanalog, 100 g Poly-dl-milchsäure (Molekulargewicht im Zahlenmittel: 4000), 4,6 mg Natriumcaprylat und 5 mg Glycerinmonocaprat wurden in 0,3 ml eines gemischten Lösungsmittels aus Methylenchlorid und Ethanol (Mischverhältnis: 5:1, bezogen auf das Volumen) aufgelöst. Nachdem die resultierende Lösung in 100 ml einer 0,5%-igen wässrigen Lösung aus Polyvinylalkohol durch einen kleinen Homogenisator emulgiert und dispergiert war, wurde die resultierende Dispersion für etwa 3 Stunden gerührt, zur Durchführung der O/W-Lösungsmittelverdampfung, so daß eine Ölphase verfestigt wurde. Die somit gebildeten Mikrokugeln wurden durch ein Zentrifugalabtrenngerät gesammelt, mit gereinigtem Wasser gewaschen, in Wasser redispergiert und dann zu Pulver lyophilisiert.

Beispiel 12

10 mg Neurotensinanalog, 100 mg Poly-dl-milchsäure (Molekulargewicht im Zahlenmittel: 4000), 4,6 mg Natriumcaprylat und 5 mg Glycerinmonooleat wurden in 0,3 ml eines gemischten Lösungsmittels aus Methylenchlorid und Ethanol (Mischverhältnis: 5:1, bezogen auf das Volumen) aufgelöst. Nachdem die resultierende Lösung in 100 ml einer 0,5%-igen wässrigen Lösung aus Polyvinylalkohol durch einen kleinen Homogenisator emulgiert und dispergiert war, wurde die resultierende Dispersion für etwa 3 Stunden gerührt, zur Durchführung der O/W-Lösungsmittelverdampfung, so daß eine Ölphase verfestigt wurde. Somit gebildete Mikrokugeln wurden durch ein Zentrifugalabtrenngerät gesammelt, mit gereinigtem Wasser gewaschen, in Wasser redispergiert und dann zu Pulver lyophilisiert.

Vergleichsbeispiel 6

10 mg Neurotensinanalog, 100 mg Poly-dl-milchsäure (Molekulargewicht im Zahlenmittel: 4000) und 4,6 mg Natriumcaprylat wurden in 0,3 ml eines gemischten Lösungsmittels aus Methylenchlorid und Ethanol (Mischverhältnis: 5:1 bezogen auf das Volumen) aufgelöst. Nachdem die resultierende Lösung in 100 ml einer 0,5%-igen wässrigen Lösung aus Polyvinylalkohol durch einen kleinen Homogenisator emulgiert und dispergiert war, wurde die resultierende Dispersion für etwa 3 Stunden gerührt, zur Bewirkung der O/W- Lösungsmittelverdampfung, so daß eine Ölphase verfestigt wurde. Somit gebildete Mikrokugeln wurden durch ein Zentrifugal-Abtrenngerät gesammelt, mit gereinigtem Wasser gewaschen, in Wasser redispergiert und dann zu Pulver lyophilisiert.
Tabelle 3 erläutert das Verhalten der Freisetzung des Arzneimittels von jeder Mikrokugelprobe, die durch das Verfahren entsprechend dem dritten Aspekt dieser Erfindung in den Beispielen 11 und 12 erhalten wurden und die die entsprechenden Glycerinfettsäureester und/oder Propylenglycolfettsäureester enthielten. Jede Mikrokugel wurde milde in einem Phosphatpuffer mit pH 7,4 gerührt, und die Menge des entsprechenden Arzneimittels, das noch in den Mikrokugeln verblieb, wurde durch Hochleistungschromatographie gemessen. Tabelle 3 Prozentsatz der Arzneimittel, die in den Mikrokugeln verbleiben Tage Probe Vgl.Bsp.
Aus Tabelle 3 ist klar ersichtlich, daß Mikrokugeln, die durch das Verfahren entsprechend dem dritten Aspekt dieser Erfindung erzeugt sind, deren Arzneimittel bei einer konstanten Rate vom Anfangszustand nach der Verabreichung freisetzen und daß die Freisetzungsrate in Abhängigkeit von den zugegebenen Substanzen variiert.

Beispiel 13

10 mg Neurotensinanalog, 100 mg Poly-dl-milchsäure (Molekulargewicht im Zahlenmittel: 4000), 4,6 mg Natriumcaprylat und 5 mg Propylenglycolmonocaprylat wurden in 0,3 ml eines gemischten Lösungsmittels aus Methylenchlorid und Ethanol (Mischverhältnis: 5:1 bezogen auf das Volumen) aufgelöst. Nachdem die resultierende Lösung in 100 ml einer 0,5%-igen wässrigen Lösung aus Polyvinylalkohol durch einen kleinen Homogenisator emulgiert und dispergiert war, wurde die resultierende Dispersion für etwa 3 Stunden gerührt, zur Durchführung einer O/W-Lösungsmittelverdampfung, so daß eine Ölphase verfestigt wurde. Somit gebildete Mikrokugeln werden durch Zentrifugation gesammelt, mit gereinigtem Wasser gewaschen, in Wasser redispergiert und dann zu Pulver lyophilisiert.

Beispiel 14

10 mg Neurotensinanalog, 100 mg Poly-dl-milchsäure (Molekulargewicht im Zahlenmittel: 4000), 4,6 mg Natrimcaprylat, 2,5 mg Glycerinmonocaprat und 2,5 mg Propylenglycoldicaprylat wurden in 0,3 ml eines gemischten Lösungsmittels aus Methylenchlorid und Ethanol (Mischverhältnis: 5:1 bezogen auf das Volumen) aufgelöst. Nachdem die resultierende Lösung in 100 ml einer 0,5%-igen wässrigen Lösung aus Polyvinylalkohol durch einen kleinen Homogenisator emulgiert und dispergiert war, wurde die resultierende Dispersion für etwa 3 Stunden gerührt, zu der Durchführung der O/W- Lösungsmittelverdampfung, so daß eine Ölphase verfestigt wurde. Somit gebildete Mikrokugeln wurden durch Zentrifugation gesammelt, mit gereinigtem Wasser gewaschen, in Wasser redispergiert und dann zu Pulver lyophilisiert.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von arzneimittelhaltigen Mikrokugeln, wobei bei der Einfügung eines Arzneimittels in Mikrokugeln durch O/W- Lösungsmittelverdampfung ein gemischtes Lösungsmittel, umfassend zumindest ein in Wasser unlösliches Lösungsmittel und zumindest ein mit Wasser mischbares Lösungsmittel, als ein Lösungsmittel für eine Ölphase verwendet wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, worin das Arzneimittel ein wasserlösliches Arzneimittel ist.

3. Verfahren nach Anspruch 1, worin das mit Wasser mischbare Lösungsmittel Methanol, Ethanol, n-Propylalkohol, Isopropanol, Dimethylsulfoxid oder Acetonitril ist.

4. Verfahren nach Anspruch 1, worin das mit Wasser mischbare Lösungsmittel Ethanol ist.

5. Verfahren nach Anspruch 1, worin das mit Wasser mischbare Lösungsmittel Dimethylsulfoxid ist.

6. Verfahren nach Anspruch 1, worin das in Wasser unlösliche Lösungsmittel Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dichlorethan, Ethylacetat oder Cyclohexan ist.

7. Verfahren nach Anspruch 1, worin das gemischte Lösungsmittel der Ölphase Methylenchlorid und zumindest ein mit Wasser mischbares Lösungsmittel umfaßt.

8. Verfahren nach Anspruch 1, worin das gemischte Lösungsmittel der Ölphase Methylenchlorid und Ethanol umfaßt.

9. Verfahren zur Erzeugung von arzneimittelhaltigen Mikrokugeln, worin bei der Einfügung eines Arzneimittels in Mikrokugeln durch O/W- Lösungsmittelverdampfung eine Ölphase eine Fettsäure oder ein Salz davon umfaßt.

10. Verfahren zur Erzeugung von arznemitteilhaltigen Mikrokugeln, wobei bei der Einfügung eines Arzneimittels in Mikrokugeln durch O/W- Lösungsmittelverdampfung eine Ölphase umfaßt:

a) ein gemischtes Lösungsmittel, umfassend zumindest ein in Wasser unlösliches Lösungsmittel und zumindest ein mit Wasser mischbares Lösungsmittel; und

b) eine Fettsäure oder ein Salz davon.

11. Verfahren nach Anspruch 9 oder 10, worin das Fettsäuresalz zumindest 4 Kohlenstoffatome umfaßt.

12. Verfahren nach Anspruch 9, worin das Fettsäuresalz pharmakologisch akzeptabel und in einer wässrigen Lösung dissoziierbar ist.

13. Verfahren nach Anspruch 12, worin das Fettsäuresalz ein Natrium- oder Kaliumsalz ist.

14. Verfahren nach Anspruch 9 oder 10, worin das Fettsäuresalz zumindest ein pharmakologisch akzeptables Salz umfaßt, das in einer wässrigen Lösung dissoziierbar ist und ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Salzen von Buttersäure, Valeriansäure, Caprinsäure, Önanthsäure, Caprylsäure, Pelargonsäure, Capronsäure, Undecylsäure, Laurinsäure, Tridecylsäure, Myristinsäure, Pentadecylsäure, Palmitinsäure, Heptadecylsäure, Stearinsäure, Nonadecansäure, Arachinsäure, Isocrotonsäure, Undecylensäure, Oleinsäure, Elaidinsäure, Sorbinsäure, Linolsäure, Linolensäure und Arachidonsäure.

15. Verfahren nach Anspruch 9 oder 10, worin das Fettsäuresalz zumindest ein Salz umfaßt, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Natriumbutyrat, Natriumvalerat, Natriumcaproat, Natriumenanthoat, Natriumcaprylat, Natriumpelargonat, Natriumcaprat, Natriumundecylat, Natriumlaurat, Natriumtridecylat, Natriummyristat, Natriumpentadecylat, Natriumpalmitat, Natriumheptadecylat, Natriumstearat, Natriumnonadecanoat, Natriumarachiat, Natriumisocrotonat, Natriumundecylenat, Natriumoleat, Natriumelaidiat, Natriumsorbiat, Natriumlinoleat, Natriumlinolenat, Natriumarachidonat und Kaliumoleat.

16. Verfahren zur Erzeugung von arzneimittelhaltigen Mikrokugeln, wobei bei der Einfügung eines Arzneimittels in Mikrokugeln durch O/W- Lösungsmittelverdampfung eine Ölphase umfaßt:

b) zumindest einen Glycerinfettsäureester und/oder zumindest einen Propylenglycolfettsäureester.

17. Verfahren zur Erzeugung von arzneimittelhaltigen Mikrokugeln, wobei bei der Einfügung eines Arzneimittels in Mikrokugeln durch O/W- Lösungsmittelverdampfung eine Ölphase umfaßt:

a) ein gemischtes Lösungsmittel, umfassend zumindest ein in Wasser unlösliches Lösungsmittel und zumindest ein mit Wasser mischbares Lösungsmittel;

b) eine Fettsäure oder ein Salz davon; und

c) zumindest einen Glycerinfettsäureester und/oder zumindest einen Propylenglycolfettsäureester.

18. Verfahren nach Anspruch 16 oder 17, worin der Glycerinfettsäureester ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Glycerinmonocaprylat, Glycerinmonocaprat, Glycerinmonolaurat, Glycerinmonomyristat, Glycerinmonopalmitat, Glycerinmonostearat und Glycerinmonooleat.

19. Verfahren nach Anspruch 16 oder 17, worin der Glycolfettsäureester ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Propylenglycolmonocaprylat, Propylenglycolmonocaprat, Propylenglycolmonolaurat, Propylenglycolmonomyristat, Propylenglycolmonopalmitat, Propylenglycolmonostearat und Propylenglycolmonooleat.

20. Verfahren zur Erzeugung von arzneimittelhaltigen Mikrokugeln, umfassend die Zugabe einer hochmolekularen Substanz mit in vivo Abbaubarkeit oder Biokompatibilität zu einem Arzneimittel, Auflösen oder Dispergieren der resultierenden Mischung in einem gemischten Lösungsmittel aus zumindest einem in Wasser unlöslichen Lösungsmittel und zumindest einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel zur Bildung einer Ölphase, Emulgieren und Dispergieren der Ölphase in einer emulgatorhaltigen wässrigen Lösung und Durchführung einer O/W-Lösungsmittelverdampfung mit der resultierenden Dispersion.

21. Verfahren nach Anspruch 20, worin die hochmolekulare Substanz mit in vivo Abbaubarkeit ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Poly(fettsäureestern), wie Polymilchsäuren und Polyglycolsäuren, Poly-α- cyanoacrylsäureestern, Poly-β-hydroxybuttersäuren, Polyorthoestern, thermisch denaturiertem oder Formaldehyd-vernetztem Kollagen, Gelatine, Albumin und enzymmodifiziertem Fibrin.

22. Verfahren nach Anspruch 20, worin die hochmolekulare Substanz mit Biokompatibilität ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Polystyrol, Polyacrylsäure, Polymethacrylsäure, Ethylcellulose, Polyacrylamid, Maleinsäureanhydrid-Copolymeren und Polyurethanen.

23. Verfahren nach Anspruch 20, worin der Emulgator Polyvinylalkohol ist.

24. Verfahren zur Erzeugung von arzneimittelhaltigen Mikrokugeln, umfassend:

(i) Zugabe einer hochmolekularen Substanz mit in vivo Abbaubarkeit oder Biokompatibilität zu einem Arzneimittel;

(ii) Zugabe (a) eines gemischten Lösungsmittels aus zumindest einem in Wasser unlöslichen Lösungsmittel und zumindest einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel und (b) einer Fettsäure oder eines Salzes davon zu der resultierenden Mischung zur Bildung einer Ölphase;

(iii) Emulgieren und Dispergieren der Ölphase in einer emulgatorhaltigen, wässrigen Lösung; und

(iv) Durchführen einer O/W-Lösungsmittelverdampfung mit der resultierenden Dispersion.

25. Verfahren zur Erzeugung von arzneimittelhaltigen Mikrokugeln, umfassend:

(ii) Zugabe (a) eines gemischten Lösungsmittels aus zumindest einem in Wasser uns löslichen Lösungsmittel und zumindest einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel und (b) zumindest eines Glycerinfettsäureesters und/oder zumindest eines Propylenglycolfettsäureesters zu der resultierenden Mischung zur Bildung einer Ölphase;

26. Verfahren zur Erzeugung von arzneimittelhaltigen Mikrokugeln, umfassend:

(ii) Zugabe (a) eines gemischten Lösungsmittels aus zumindest einem in Wasser unlöslichen Lösungsmittel und zumindest einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, (b) einer Fettsäure oder eines Salzes davon, und (c) zumindest eines Glycerinfettsäureesters und/oder zumindest eines Propylenglycolfettsäureesters zu der resultierenden Mischung zur Bildung einer Ölphase;

(iii) Emulgieren und Dispergieren der Ölphase in einer emulgatorhaltigen wässrigen Lösung; und