JPH0446115A

JPH0446115A - マイクロスフィアの製造法

Info

Publication number: JPH0446115A
Application number: JP15284990A
Authority: JP
Inventors: Ichiro Yamakawa; 山川　一郎; Ryoichi Machida; 町田　良一; Sumio Watanabe; 渡辺　純男
Original assignee: Eisai Co Ltd
Current assignee: Eisai Co Ltd
Priority date: 1990-06-13
Filing date: 1990-06-13
Publication date: 1992-02-17

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、水溶性薬物の徐放性マイクロスフイアの製造
法に関する。

〔従来の技術及び発明が解決しようとする課題〕液中乾
燥法により水溶性薬物を効率よくマイクロスフイアに取
り込ませる方法には、従来からＯ１０型が知られている
が、この方法によると大量の溶媒を使用すること、更に
乾燥時に加熱が必要であるなどの欠点がある。また特開
昭６２−２０８１６号に開示されているようにＷ１０／
Ｗ型の液中乾燥法において、Ｗ１０型乳化物の粘度を約
１５０ｃｐないし１０．０００ｃｐに調整して水溶性薬
物を効率良く取り込ませる方法があるが、エマルジョン
の構造が複雑である上、内水相にゼラチン等を使用して
粘度を調整しなければならない。

０／Ｗ型液中乾燥法は、エマルジョン構造が単純で有機
溶媒の使用量も比較的少量であるが、水溶性薬物に適用
した場合、マイクロスフイア中に取り込まれる薬物量が
極めて少なくなる欠点を有する。

本発明者らは、種々の調製方法のうち、Ｏ／Ｗ型液中乾
燥法について検討を試みた。すなわち、上記に示したＯ
／Ｗ型液中乾燥法の有する欠点を克服するため、鋭意研
究を重ねた結果、下記に示す方法を採用することにより
、このような問題点を解決することができることを見い
出し、本発明を完成した。

〔課題を解決するための手段〕

すなわち、水溶性薬物を○／Ｗ型液中乾燥法によりマイ
クロスフイアとするにあたり、油相の溶媒組成が少なく
とも一種の水不溶性溶媒と少なくとも一種の水混和性の
溶媒から成ることを特徴とする水溶性薬物を含有するマ
イクロスフイアの製造方法である。

更に詳しくは、水溶性薬物を高分子物質と共に、少なく
とも一種の水不溶性溶媒と少なくとも一つの水混和性溶
媒から成る有機溶媒組成物に溶解若しくは分散して油相
（内相）とし、水相（外相）である例えばポリビニルア
ルコールなどの活性水溶液中で攪拌して、液中乾燥をお
こなうことよる水溶性薬物を含有するマイクロスフイア
の遣方法である。

本発明方法により、水溶性薬物をＯ／Ｗ型液乾燥法によ
りマイクロスフイアとする場合、水性薬物が外水相に分
配することを防ぎ、マイクスフイアへの水溶性薬物の取
り込み率を高め、の結果マイクロスフイア中の水溶性薬
物の量を加せしめることが可能である。

したがって、本発明の目的は、水溶性薬物を／Ｗ型液中
乾燥法によりマイクロスフイアとす際に、マイクロスフ
イアへの薬物の取り込み率改善する新規な方法を提供す
るにある。

本発明を実施する際は、０／Ｗ型液中乾燥法一般に知ら
れている方法を用いることができるすなわち、水溶性薬
物にポリ乳酸などの生体内解型あるいは生体内適合性を
有する高分子重合を加え、必要により脂肪酸ナトリウム
などの添剤を添加し、これを油相の溶媒組成が少なくと
一種の水不溶性溶媒と少なくとも一種の水混和性の溶媒
、換言すればエタノールなどの水混和性溶媒を少な（て
も一種以上混合した塩化メチレンなどの水不溶性溶媒に
溶解または分散し、ポリビニルアルコールなどの水溶性
液中で乳化分散する。

乳化分散は、ポリトロン（商標）あるいは、超音波乳化
など一般に使用される装置を用いておこなうことが可能
である。次いで攪拌しながら、０／Ｗ型液中乾燥をおこ
なって、油相を固化させた後、遠心分離機で生成したマ
イクロスフイアを捕集し、精製水で洗浄し、次いで水に
再分散して凍結乾燥をおこなって粉末とする。

水混和性溶媒は、水に混和する溶媒であればいかなる溶
媒でもよいが代表的な好ましい溶媒としては、例えばメ
タノール、エタノール、プコバノール、ジメチルスルホ
キシド、アセトニトリルなどをあげることができる。

水混和性溶媒の油相中の比率としては、好ましくは、５
〜９５％であり、更に好ましくは１０〜５０％であるが
、溶媒相互の性質あるいは薬物のる。

また、水混和性溶媒とともに用いられる水不溶性溶媒は
、水と混和しにくく、かつ高分子重合物を溶解するもの
を使用することができ、好ましい例を挙げれば、塩化メ
チレン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタンな
どのハロゲン化アルカン、酢酸エチル、シクロヘキサン
などを挙げることができるが、ポリ乳酸、乳酸−グリコ
ール酸共重合物を用いる場合は塩化メチレンが最も好ま
しい。　本発明で用いられる油相に含まれる高分子重合
物としては水に不溶又は難溶で、生体適合性があるもの
が望ましく、例えば生体内分解型としてポリ乳酸、ポリ
グリコール酸等のポリ脂肪酸エステル、ポリ−α−シア
ノアクリル酸エステル、ポリ−β−ヒドロキシ酪酸、ポ
リオルソエステル等の他、熱変性あるいはホルマリン等
で懸架したコラーゲン、ゼラチンもしくはアルブミン、
酵素等で変性したフィブリン等の生体由来物質の重合体
が挙げられる。

また、生体適合性を有するその他の高分子として、ポリ
スチレン、ポリアクリル酸、ボリメクアクリル酸、エチ
ルセルロース、ポリアクリルアミ挙げられる。

これらの重合体は一種でも、または二種以上のもよい。

これらの重合体のなかで、注射可能な物としては、生体
内分解型のポリ乳酸、乳酸−グリコール酸共重合物が好
ましく、平均分子量は１，０００から１００．０００の
範囲が好ましい。

本発明で用いられる水溶性薬物としては特に限定されな
いが、例えば生理活性を有するペプチド、その他の抗腫
瘍剤、解熱鎮痛消炎剤、抗生物質、鎮咳去タン剤、鎮静
剤、筋弛緩剤、降圧剤、抗凝血剤などが挙げられる。

生理活性ペプチドの具体例としては塩化リゾチーム、エ
ンケファリン、グイノルフィン、黄体形成ホルモン放出
ホルモン（ＬＨ−ＲＨ）　、インシュリン、ソマトスタ
チン、カルシトニン、セクレチン、ニューロテンシン、
甲状腺ホルモン放出ホルモン（ＴＲＨ）等及びこれらの
塩類と誘導体が挙げられる。上記の抗腫瘍剤としては、
たとえばアトレアマイシン、ネオカルチノスタチン、フ
ルオロウラシル、テトラヒドロフリル−５−フルオロウ
ラシル、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンブラスチン、塩
酸プレオマイシン、ビシバニール、マイトマイシン等が
挙げられる。また、上記の解熱、鎮痛・消炎剤としては
、例えばサリチル酸ナトリウム、スルピリン、ジクロフ
ェナックナトリウム、塩酸モルヒネ、塩酸ペチジンなど
が、抗生物質としては、塩酸テトラサイクリン、塩酸オ
キシテトラサイクリン、ゲンタマイシン、アミカシン、
アンビレリン、セファロチン、セフメタゾール、セファ
ゾリン、セフォベラゾン、アズスレオナムなどが挙げら
れ、鎮咳去たん剤としては塩酸メチルエフェドリン、塩
酸エフェドリン、リン酸コデイン、リン酸ジヒドロコデ
イン、塩酸イソプロテレノール、硫酸サルブタモールな
どが、鎮静剤としてはたとえば塩酸クロルプロマジン、
臭化スコポラミン、硫酸アトロピンなどが、筋弛ＩＩ荊
としてはたとえば塩酸エペリゾン、塩化ツボクラリン、
臭化パンクロニウムなどが、降圧剤としては塩酸ブナゾ
シン、塩酸クロマジンなどが抗凝血剤としては例えばヘ
パリンナトリウム、クエン酸ナトリウムなどが挙げられ
る。

本発明においては、水溶性薬物を０／Ｗ型液中乾燥法に
よりマイクロスフイアとする際、油相の溶媒組成が少な
くとも一種の水不溶性溶媒と少なくとも一種の水混和性
の溶媒から成る油相を選択することにより、マイクロス
フイアへの水溶性薬物の取り込み率を高めることができ
る。また、本発明においては、油相の溶媒組成を上記の
如く、少なくとも一種の水不溶性溶媒と少なくとも一種
の水混和性溶媒から成る油相とした上、更に、油相に脂
肪酸塩を添加することにより、水溶性薬物が外水相に分
配することを防ぎ、マイクロスフイアへの水溶性薬物の
取り込み率をより高くし、その結果マイクロスフイア中
の水溶性薬物の量を増加することが可能である。

この場合、脂肪酸塩とは、直鎖あるいはアルキル基に側
鎖を持つ鎖式構造でカルボキシル基１個を持つカルボン
酸塩を意味するが、炭素数４以上である場合が好ましい
。具体的には例えば、酪酸ナトリウム、吉草酸ナトリウ
ム、カプロン酸ナトリウム、エナント酸ナトリウム、カ
プリル酸ナトリウム、ペラルゴン酸ナトリウム、カプリ
ン酸ナトリウム、ウンデシル酸ナトリウム、ラウリン酸
ナトリウム、トリデシル酸ナトリウム、ミリスチン酸ナ
トリウム、ペンタデシル酸ナトリウム、パルミチン酸ナ
トリウム、ヘプタデシル酸ナトリウム、ステアリン酸ナ
トリウム、ノナデカン酸ナトリウム、アラキン酸ナトリ
ウム、イソクロトン酸ナトリウム、ウンデシル酸ナトリ
ウム、オレイン酸ナトリウム、エライジン酸ナトリウム
、ソルビン酸ナトリウム、リノール酸ナトリウム、リノ
ール酸ナトリウム、アラキドン酸ナトリウム、オレイン
酸カリウムなどを挙げることができる。

さらに好ましくは、炭素数８以上１８以下の偶数個の炭
素を持つ脂肪酸塩、例えば、カプリル酸ナトリウム、カ
プリン酸ナトリウム、ラウリン酸ナトリウム、ミリスチ
ン酸ナトリウム、パルミチン酸ナトリウム、ステアリン
酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、オレイン酸カリ
ウムなどを挙げることができる。塩は薬理学的に許容可
能な金属塩で、水溶液中で解離可能であればいかなる塩
でもよいが、好ましくはナトリウム塩、カリウム塩など
をあげることができる。

〔実施例〕

以下に本発明の具体的な実施例を示し、本発明を更に詳
細に説明するが、本発明がこれらの例に限定されるもの
ではない。

工胤阻土ニューロテンシン・アナログ２０ｍｇ、ポリｉ乳酸（数
平均分子量２０００）２００ｍｇを塩化メチレン／エタ
ノール混合溶媒（容量混合比５：１）０、６　ｍに溶解
し、０．５％ポリビニルアルコール水溶液２０Ｏｄ中に
小型ホモジナイザーで乳化分散後、約３時間攪拌してＯ
／Ｗ型液中乾燥を行って、油相を固化させた。生成した
マイクロスフイアを遠心分離機で捕集し、精製水で洗浄
後水に再分散して凍結乾燥し粉末として得た。

１施１− サイロトロピン・リリースイング・ホルモン１０ｍｇ、
ポリ−１−乳酸（数平均分子量２０００）１００ｍｇを
塩化メチレン／エタノール混合溶媒（容量混合比５：１
）０．３ｄに溶解して、０．５％ポリビニルアルコール
水溶液１０（１１ｄ中で実施例１と同様の手順でＯ／Ｗ
型液中乾燥後、凍結乾燥を行ない粉末を得た。

工隻拠主ニューロテンシン・アナログＩＯａ＋ｇ、ポリｄｆ乳酸
（数平均分子量２０００）１００ｍｇを塩化メチレン／
エタノール混合溶媒（容量混合比５：２）０．３Ｉ１１
に溶解し、０．５％ポリビニルアルコール水溶液１００
ｄ中で実施例１と同様の手順でＯ／Ｗ型液中乾燥後、凍
結乾燥を行ない粉末を得た。

夫施■土ニューロテンシン・アナログ１０ｍｇ、　ホリｄ！乳酸
（数平均分子１２０００）１００ｍｇを塩化メチレン／
エタノール混合溶媒（容量混合比５：３）０、３　ｄに
溶解し、０．５％ポリビニルアルコール水溶液１００Ｍ
１中で実施例１と同様の手順でＯ／Ｗ型液中乾燥後、凍
結乾燥を行ない粉末を得た。

１旅炎旦ニューロテンシン・アナログｌ０ｍｇ、ポリｄｊ２乳酸
（数平均分子量２０００）１００ｓ＋ｇを塩化メチレン
／エタノール混合溶媒（容量混合比１：１）０．３ｄに
溶解し、０．５％ポリビニルアルコール水溶液１００ｄ
中で実施例１と同様の手順でＯ／Ｗ型液中乾燥後、凍結
乾燥を行ない粉末を得た。

皇族■旦ニューロテンシン・アナログｌｏｎｇ、カプリル酸ナト
リウム４．６＋ｎｇ、ポリｄＩ！、乳酸（数平均分子量
４０００）１００ｍｇを塩化メチレン／ジメチルスルホ
キシド混合溶媒（容量混合比５：２）０．４−に溶解し
て、０．５％ポリビニルアルコール水溶液１００ｄ中で
実施例１と同様の手順でＯ／Ｖｉｉ型液中乾燥後、凍結
乾燥を行ない粉末を得た。

実ｌｌ」Ｌニューロテンシン・アナログ２０ｍｇ、カプリル酸ナト
リウム９．２ｍｇ、ポリｄ！乳酸（数平均分子量２００
０）２００ｍｇを塩化メチレン／エタノール混合溶媒（
容量混合比５：１）０．６ＩＩＲに溶解し、０．５％ポ
リビニルアルコール水溶液２００Ｍ１中で実施例１と同
様の手順でＯ／Ｗ型液中乾燥後、凍結乾燥を行ない粉末
を得た。

〔発明の効果〕

次に本発明の効果を詳細に説明するため以下に実験例を
示す。

１辰■ （］）　　方法上記に示した実施例１〜７及び下記に示す比較例１〜２
によって製造されたマイクロスフイアを用いて、マイク
ロスフイア中の薬物含量を高速液体クロマトグラフィー
により測定し、取り込み率を比較した。

を較桝上実施例１において、塩化メチレン／エタノール混合溶媒
の代りに塩化メチレン０．６ｄを使用し、他は同様の方
法でマイクロスフイアを製造した。

１較炎Ｉ実施例２において、塩化メチレン／エタ７７−ル混合溶
媒の代りに塩化メチレンを使用し、他は同様の方法でマ
イクロスフイアを製造した。

（２）結果結果を表１に示す。表１中取込み率は実測含量／理論含
量Ｘ１００　（％）で表わした。

表　　　１表１より明らかなように、本発明方法により得られたマ
イクロスフイアは水混和性溶媒を含まない油相を使用し
て製造したマイクロスフイア（対照）よりも高い取り込
み率を示した。

また油相に脂肪酸塩を添加した場合（実施例６および７
）は、更に取り込み率の上昇をもたらした。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）水溶性薬物をＯ／Ｗ型液中乾燥法によりマイクロ
スフィアとするにあたり、油相の溶媒組成が少なくとも
一種の水不溶性溶媒と少なくとも一種の水混和性の溶媒
から成ることを特徴とする水溶性薬物を含有するマイク
ロスフィアの製造方法。
（２）水混和性溶媒が、メタノール、エタノール、ｎ−
プロピルアルコール、イソプロパノール、ジメチルスル
ホキシド、アセトニトリルである請求項１記載の水溶性
薬物を含有するマイクロスフィアの製造方法。
（３）水混和性溶媒がエタノールである請求項１記載の
水溶性薬物を含有するマイクロスフィアの製造方法。
（４）水混和性溶媒がジメチルスルホキシドである請求
項１記載の水溶性薬物を含有するマイクロスフィアの製
造方法。
（５）水不溶性溶媒が塩化メチレン、クロロホルム、四
塩化炭素、ジクロロエタン、酢酸エチル、シクロヘキサ
ンである請求項１記載の水溶性薬物を含有するマイクロ
スフィアの製造方法。
（６）油相の溶媒が塩化メチレンと、請求項２記載の水
混和性溶媒の１つまたは２つ以上の混合溶媒である請求
項１記載の水溶性薬物を含有するマイクロスフィアの製
造方法。
（７）油相の溶媒が塩化メチレンと、エタノールの混合
溶媒である請求項１記載の水溶性薬物を含有するマイク
ロスフィアの製造方法。
（８）水溶性薬物をＯ／Ｗ型液中乾燥法によりマイクロ
スフィアとするにあたり、油相に脂肪酸塩を添加し、更
に油相の溶媒組成が少なくとも一種の水不溶性溶媒と少
なくとも一種の水混和性の溶媒から成ることを特徴とす
る水溶性薬物を含有するマイクロスフィアの製造方法。
（９）水混和性溶媒が、請求項２記載の溶媒である請求
項８記載の水溶性薬物を含有するマイクロスフィアの製
造方法。
（１０）水混和性溶媒が、エタノールである請求項８記
載の水溶性薬物を含有するマイクロスフィアの製造方法
。
（１１）脂肪酸塩が炭素数４以上である脂肪酸塩である
請求項８記載の水溶性薬物を含有するマイクロスフィア
の製造方法。
（１２）脂肪酸塩が薬理学的に許容でき、水溶液中で解
離可能な塩である請求項８記載の水溶性薬物を含有する
マイクロスフィアの製造方法。
（１３）薬理学的に許容でき、水溶液中で解離可能な塩
がナトリウム塩またはカリウム塩である請求項１２記載
の水溶性薬物を含有するマイクロスフィアの製造方法。
（１４）脂肪酸塩が、酪酸、吉草酸、カプロン酸、エナ
ント酸、カプリル酸、ペラルゴン酸、カプリン酸、ウン
デシル酸、ラウリン酸、トリデシル酸、ミリスチン酸、
ペンタデシル酸、パルミチン酸、ヘプタデシル酸、ステ
アリン酸、ノナデカン酸、アラキン酸、イソクロトン酸
、ウンデシレン酸、オレイン酸、エライジン酸、ソルビ
ン酸、リノール酸、リノレン酸、アラキドン酸から選択
された一つまたは二つ以上の薬理学的に許容でき、水溶
液中で解離可能な塩である請求項８記載の水溶性薬物を
含有するマイクロスフィアの製造方法。
（１５）脂肪酸塩が、酪酸ナトリウム、吉草酸ナトリウ
ム、カプロン酸ナトリウム、エナント酸ナトリウム、カ
プリル酸ナトリウム、ペラルゴン酸ナトリウム、カプリ
ン酸ナトリウム、ウンデシル酸ナトリウム、ラウリン酸
ナトリウム、トリデシル酸ナトリウム、ミリスチン酸ナ
トリウム、ペンタデシル酸ナトリウム、パルミチン酸ナ
トリウム、ヘプタデシル酸ナトリウム、ステアリン酸ナ
トリウム、ノナデカン酸ナトリウム、アラキン酸ナトリ
ウム、イソクロトン酸ナトリウム、ウンデシレン酸ナト
リウム、オレイン酸ナトリウム、エライジン酸ナトリウ
ム、ソルビン酸ナトリウム、リノール酸ナトリウム、リ
ノレン酸ナトリウム、アラキドン酸ナトリウム、オレイ
ン酸カリウムから選択された一つまたは二つ以上の脂肪
酸塩である請求項８記載の水溶性薬物を含有するマイク
ロスフィアの製造方法。