DE69103190T2

DE69103190T2 - Vorrichtung und Verfahren zur Herstellung einer Substitutionsflüssigkeit.

Info

Publication number: DE69103190T2
Application number: DE69103190T
Authority: DE
Inventors: Marc Delaunay
Original assignee: Hospal Industrie SAS
Current assignee: Gambro Industries SAS
Priority date: 1990-04-13
Filing date: 1991-03-27
Publication date: 1994-12-22
Anticipated expiration: 2011-03-28
Also published as: DE69103190D1; FR2660866B1; ATE109359T1; JPH04227267A; CA2040357A1; EP0452229B1; US5178763A; FR2660866A1; ES2057826T3; EP0452229A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren und eine Vorrichtung zur Herstellung einer Substitutionsflüssigkeit.
Unter Substitutionsflüssigkeit versteht man eine Flüssigkeit, welche dazu bestimmt ist, in den Gefäßkreislauf eines Patienten injiziert zu werden, welcher beispielsweise an schweren Verbrennungen leidet oder einen bedeutenden Blutverlust erlitten hat, oder auch eines Patienten, welcher einem Blutreinigungsverfahren durch Hämofiltration oder Hämodiafiltration, wie dieses in der Folge des vorübergehenden oder definitiven Verlustes der Nierenfunktion verschrieben wird, unterworfen wird.
Die Erfindung findet ein besonders interessantes Anwendungsgebiet in dem Fall eines derartigen Behandlungsvorganges, da die Menge der erforderlichen Substitutionsflüssigkeit im Verlauf eines Hämofiltrations-Behandlungsvorganges oder eines Hämodiafiltrations-Behandlungsvorganges sehr bedeutend sein kann (bis zu dreißig Liter, je nach Patienten, für einen Behandlungsvorgang von vier Stunden).
Eine Substitutionsflüssigkeit muß steril und pyrogen-frei sein, das heißt, sie muß frei von jeglichen pathologischen Keimen und von jeder Substanz sein, welche eine fiebrige Reaktion bei dem Patienten hervorrufen könnte. Außerdem muß sie mit dem Blut isotonisch sein, das heißt, sie muß die selbe Konzentration an Elektrolyten wie das Blut aufweisen. Das relative Verhältnis der Kationen und der Anionen, welches aus der Dissoziation der Elektrolyten der Substitutionsflüssigkeit resultiert, ist in Abhängigkeit von den Erfordernissen des Patienten geregelt, gemäß welchen es erforderlich ist, sein elektrolytisches Gleichgewicht wieder herzustellen oder es aufrecht zu erhalten. Schließlich muß eine Substitutionsflüssigkeit wenigstens jene Elektrolyten des Blutes enthalten, welche eine wesentliche Rolle in dem Metabolismus spielen, das heißt, dissoziiert in Form von Kationen oder Anionen das Natrium, das Kalium, das Kalzium und das Magnesium für die Kationen und die Chloride und die Bikarbonate für die Anionen, wobei die Bikarbonate in einem bedeutenden Ausmaß die Funktion eines Pufferagens übernehmen.
Die Charakteristika einer Substitutionsflüssigkeit, welche in das Gedächtnis gerufen worden sind, nämlich die Sterilität, der pyrogen-freie Charakter, die Isotonie mit dem Blut und die spezifische elektrolytische Zusammensetzung, zeigen, daß die Herstellung einer Substitutionsflüssigkeit kritisch ist und spezifische Vorkehrungen erfordert.
In den Spitälern verwendet man üblicherweise Substitutionsflüssigkeiten mit einer Standardzusammensetzung, welche industriell durch spezialisierte Bezugsquellen hergestellt wurden. Diese Flüssigkeiten besitzen den Nachteil, daß sie teuer sind. Darüberhinaus bringt, wenn sie Bikarbonate enthalten, ihre Konservierung gegenwärtig auf Grund der Kombination von zwei Faktoren nur schlecht gelöste Probleme mit sich: der erste dieser Faktoren ist, daß die Bikarbonate instabil sind und sich spontan und kontinuierlich in Kohlendioxid zersetzen, wenn sie nicht dicht verschlossen werden und der zweite dieser Faktoren ist, daß die verwendbaren Taschen zum Konditionieren der Substitutionsflüssigkeiten im allgemeinen gasdurchlässig sind. Wenn es daher wünschenswert erschien, eine Substitutionsflüssigkeit zu verwenden, welche eine präzise Konzentration an Bikarbonat enthält, mußte man jedoch diese Flüssigkeit sehr schnell nach ihrer Konditionierung verwenden, was wiederum einen Nachteil für den Verwender darstellt.
Das Patent US 4 702 829 beschreibt eine Vorrichtung zur Herstellung einer Substitutionsflüssigkeit, welche spezifisch zur Verwendung bei einem Hämodiafiltrationsverfahren vorgesehen ist, welches diese Nachteile teilweise verschleiert. In diesem Patent wird die Herstellung einer Substitutionsflussigkeit ausgehend von einer Dialyseflüssigkeit, welche in einem Dialyseflüssigkeits-Erzeuger hergestellt wird, vorgeschlagen, welche Dialyseflüssigkeiten allgemein annähernd die Zusammensetzung der Standardsubstitutionsflüssigkeiten aufweisen, jedoch weder steril noch pyrogen-frei sind. Die Vorrichtung, welche in dem Patent beschrieben wird, ist eine Ableitung des Dialysezyklus, welcher zwei sterile Filter, zwischen welchen eine Umlaufpumpe positioniert ist, aufweist.
Im Zusatz dazu daß diese Vorrichtung nur einem sehr spezifischen Erfordernis entsprechen kann, weist sie inhärente Nachteile durch die Verwendung von teuren Filtern auf, welche regelmäßig getauscht werden müssen und deren mögliche Verstopfung immer rechtzeitig detektiert werden muß.
Ein Ziel der vorliegenden Erfindung ist es ein Verfahren zur Herstellung einer Substitutionsflüssigkeit, welche nicht nur für eine spezielle Behandlung spezifisch ist, zur Verfügung zu stellen, welches Verfahren einfach und relativ billig durchzuführen ist.
Ein anderes Ziel der Erfindung ist es, eine Vorrichtung, welche die Durchführung des Verfahrens ermöglicht, zur Verfügung zu stellen.
Ein weiteres Ziel der Erfindung ist es, eine solche Vorrichtung, welche spezifisch auf eine Behandlung durch Hämodiafiltration angepaßt ist, zur Verfügung zu stellen.
In Übereinstimmung mit der Erfindung wird zur Erreichung dieser Ziele ein Verfahren zur Herstellung einer Substitutionsflüssigkeit vorgesehen, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine sterile und pyrogen-freie erste Flüssigkeit und eine zweite Flüssigkeit auf beiden Seiten einer semipermeablen Membran eines Austauschers fliessen lässt, wobei die Flüssigkeiten wenigstens bestimmte Elektrolyten des Blutes enthalten, welche wenigstens ein Pufferagens oder wenigstens ein Vorläuferelement eines Pufferagens enthalten, wobei wenigstens bestimmte dieser Elektrolyten unterschiedliche Konzentrationen in den zwei Flüssigkeiten stromaufwärts des Austauschers besitzen, wobei die Substitutionsflüssigkeit aus der ersten Flüssigkeit stromabwärts des Austauschers besteht.
Dieses Verfahren besitzt den Vorteil, daß es ohne Risiko einer Kontamination erlaubt, eine erste sterile und pyrogenfreie Flüssigkeit mit bestimmten Elektrolyten und in bestimmten Verhältnissen mit Hilfe einer zweiten Flüssigkeit, welche weder steril noch pyrogen-frei sein muß, anzureichern, wobei die erste Flüssigkeit in vorteilhafter Weise unter den Standardlösungen der einfachen elektrolytischen Zusammensetzungen, welche einfach erhältlich und billig sind, gewählt wird.
Gemäß einem Charakteristikum der Erfindung wird die zweite Flüssigkeit stromabwärts des Austauschers als Dialyseflüssigkeit verwendet.
Diese Anordnung ist insbesondere im Fall der Behandlung durch Hämodiafiltration vorteilhaft, da sie die gleichzeitige Herstellung einer Substitutionsflüssigkeit und einer Dialyseflüssigkeit mit gemeinsamen Herstellungseinrichtungen ermöglicht.
Gemäß einem anderen Merkmal der Erfindung wird so vorgegangen, daß eine der Flüssigkeiten stromaufwärts des Austauschers erwärmt wird, so daß die erste Flüssigkeit stromabwärts des Austauschers eine dem menschlichen Körper ähnliche Temperatur aufweist.
Wenn die erwärmte Flüssigkeit die zweite Flüssigkeit ist, wird der Austauscher, welcher zuerst zum Ermöglichen des Ionentransfers vorgesehen ist, als thermischer Austauscher verwendet. Diese Anordnung ist insbesondere vorteilhaft, da die Quelle der zweiten Flüssigkeit ein DialyseflüssigkeitsErzeuger ist und derartige Erzeuger üblicherweise Einrichtungen zum Erwärmen von Flüssigkeiten umfassen.
In Übereinstimmung mit der Erfindung wird außerdem eine Vorrichtung zur Herstellung einer Substitutionsflüssigkeit vorgesehen, welche dadurch gekennzeichnet ist, daß sie einen Austauscher enthält, welcher zwei Kammern umfaßt, welche durch eine semipermeable Membran getrennt sind, wobei eine erste Kammer einen Einlaß, welcher mit einer Quelle für eine erste sterile und pyrogen-freie Flüssigkeit verbunden ist, und einen Auslaß, welcher für eine Verbindung an einen Aufnahmebehälter (Patient oder vorübergehender Flüssigkeitsbehälter) bestimmt ist, aufweist und eine zweite Kammer einen Einlaß, welcher mit einer Quelle für eine zweite Flüssigkeit verbunden ist, und einen Auslaß, welcher dazu bestimmt ist, gegebenenfalls mit einem Dialysator verbunden zu werden, aufweist, wobei diese Flüssigkeiten wenigstens bestimmte Elektrolyten des Blutes enthalten, welche wenigstens ein Pufferagens oder wenigstens ein Vorläuferelement eines Pufferagens enthalten, wobei wenigstens bestimmte dieser Elektrolyten unterschiedliche Konzentrationen in den zwei Flüssigkeiten stromaufwärts des Austauschers besitzen.
Weitere Charakteristika und Vorteile der Erfindung werden aus der Lektüre der folgenden Beschreibung ersichtlich, welche in bezug auf die beiliegenden Zeichnungen abgefaßt wurde; in welchen:
Fig. 1 ein Schema einer Vorrichtung zur Herstellung der Substitutionsflüssigkeit gemäß der vorliegenden Erfindung zeigt; und
Fig. 2 ein Schema der Verbindung einer Hämodiafiltrationsvorrichtung und einer Vorrichtung zur Herstellung der Substitutionsflüssigkeit gemäß der vorliegenden Erfindung zeigt.
Die Vorrichtung zur Herstellung der Substitutionsflüssigkeit, welche in Fig. 1 gezeigt ist, umfaßt einen Austauscher 1, welcher eine erste Kammer 2 und eine zweite Kammer 3, welche durch eine semipermeable Membran 4 getrennt sind, umfaßt und welche jeweils mit einem ersten bzw. einem zweiten Kreislauf verbunden sind, welche vorgesehen sind, um Flüssigkeiten fließen zu lassen, deren Zusammensetzung an anderer Stelle präzisiert wird.
Der erste Kreislauf umfaßt zwei Bereiche 5 und 6, welche stromaufwärts bzw. stromabwärts des Austauschers 1 in bezug auf die Richtung des Fließens der Flüssigkeit in den Kreislauf liegen. Der stromaufwärtsgelegene Bereich 5 des ersten Kreislauf es umfaßt einen Vorratsbehälter 7 für eine erste Flüssigkeit, welcher durch eine Rohrleitung 8 mit einem Einlaß 9 der ersten Kammer 2 des Austauschers 1 verbunden ist. Eine Peristaltikpumpe 10 ist in diesem Bereich des ersten Kreislaufes positioniert, um das Fließen der ersten Flüssigkeit vom Vorratsbehälter 7 zum Austauscher 1 zu bewirken und den Durchsatz zu regulieren. Ein Mengenmeßgerat 11 ist stromabwärts des Austauschers 1 positioniert, um die einem Patienten 12 injizierte Flüssigkeitsmenge genau zu messen.
In einer vereinfachten Variante der Vorrichtung gemäß der Erfindung umfaßt der erste Kreislauf weder die Pumpe 10 noch das Mengenmeßgerät 11 und das Fließen der ersten Flüssigkeit wird durch die Schwerkraft bewirkt, wobei der Vorratsbehälter 7 höher in bezug auf den Patienten 12 positioniert ist. Die Leitung 8 ist daher mit einem Ventil zur Regelung der Menge der ersten Flüssigkeit ausgestattet.
Der Bereich 6 stromabwärts des ersten Kreislaufes umfaßt eine Rohrleitung 13, deren eines Ende mit einem Auslaß 14 der ersten Kammer 2 des Austauschers 1 verbunden ist und welche an ihrem anderen Ende eine Nadel aufweist, welche dazu bestimmt ist, in eine Vene des Patienten 12 eingeführt zu werden. Dieses zweite Ende kann gegebenenfalls zeitweilig auch mit einem Flüssigkeitsvorratsbehälter verbunden werden. Die Rohrleitung 13 läuft in eine Entgasungskammer 28. Aus Sicherheitsgründen kann ein antibakterielles Filter 15 stromaufwärts der Entgasungskammer 14 in der Rohrleitung 13 vorgesehen sein.
Eine Heizeinrichtung 23 ist in dem stromabwärts gelegenen Bereich 6 des ersten Kreislaufes angeordnet, um die dem Patienten 12 injizierte Flüssigkeit auf eine im Bereich von 37 ºC liegende Temperatur zu bringen, wenn der Durchsatz dieser Flüssigkeit über etwa einem Liter/Stunde liegt (unter diesem Durchsatz ist es zulässig, daß man einem Patienten eine Flüssigkeit mit Umgebungstemperatur injiziert).
Der zweite Kreislauf umfaßt ebenfalls zwei Bereiche 16 und 27, welche stromaufwärts bzw. stromabwärts des Austauschers 1, in bezug auf die Richtung des Fließens der Flüssigkeit in diesen zweiten Kreislauf, liegen. Der stromaufwärts gelegene Bereich 16 des zweiten Kreislaufes umfaßt einen Vorratsbehälter 17 für eine zweite Flüssigkeit, welcher durch eine Rohrleitung 18 mit einem Einlaß 19 der zweiten Kammer 3 des Austauschers 1 verbunden ist. Eine Peristaltikpumpe 20 ist in diesem Bereich des zweiten Kreislaufes eingeschaltet, um das Fließen zweiten Flüssigkeit vom Vorratsbehälters 17 zum Austauscher 1 zu bewirken und um den Durchsatz zu regulieren.
In einer vereinfachten Variante der Vorrichtung gemäß der vorliegenden Erfindung sieht man keine Pumpe in dem stromaufwärts gelegenen Bereich 16 des zweiten Kreislaufes vor und das Fließen der zweiten Flüssigkeit wird durch die Schwerkraft bewirkt, wobei der Vorratsbehälter 17 höher in bezug auf den Patienten 12 angeordnet ist. Die Rohrleitung 18 ist dann mit einem Ventil zur Regulierung des Durchsatzes der zweiten Flüssigkeit ausgestattet.
In einer Variante der vorliegenden Erfindung ist die Heizeinrichtung 23 nicht mehr in dem stromabwärts gelegenen Bereich 6 des ersten Kreislaufes gelegen, sondern in dem stromaufwärts gelegenen Bereich 16 des zweiten Kreislaufes, wodurch die erste Flüssigkeit durch die zweite Flüssigkeit in dem Austauscher 1 erwärmt wird.
Der stromabwärts gelegene Bereich 27 des zweiten Kreislauf es weist eine Rohrleitung 21 auf, deren eines Ende mit einem Auslaß 22 der zweiten Kammer 3 des Austauschers 1 verbunden ist und welche mit ihrem zweiten Ende in einen Austragskreislauf für gebrauchte Flüssigkeiten mündet.
Wie dies in Fig. 1 zu erkennen ist, sind die stromaufwärts gelegenen Bereiche 5, 16 und die stromabwärts gelegenen Bereiche 6, 27 des ersten und zweiten Kreislaufes so mit dem Austauscher 1 verbunden, daß die Flüssigkeiten darin im Gleichstrom geführt werden. Diese Anordnung, welche für die Austausche zwischen den ersten und zweiten Flüssigkeiten, welche später präzisiert werden, nicht die Günstigste ist, besitzt jedoch den Vorteil, daß die Gradienten des hydraulischen Druckes auf jeder Seite der Membran gleichsinnig sind, so daß selbst dann, wenn die Membran 4 des Austauschers 1 eine Membran mit hoher Permeabilität ist, das Risiko, daß sich eine Ultrafiltration der zweiten Flüssigkeit in dem ersten Kreislauf bildet, reduziert ist.
Um dieses Risiko zu verringern, welches inakzeptabel ist da die erste Flüssigkeit in keinem Fall verunreinigt werden darf, wird eine Drosselung 29 in den ersten Kreislauf stromabwärts des Austauschers 1 eingeschaltet, um permanent einen positiven transmembranen Druck zwischen der Kammer 2 und der Kammer 3 des Austauschers 1 aufrecht zu erhalten. Dieser Druckminderer kann durch eine Steuereinrichtung 25 in Abhängigkeit der Drücke, welche in dem ersten bzw. dem zweiten Kreislauf auf Höhe des Austauschers 1 vorliegen, regulierbar und steuerbar sein, um den transmembranen Druck im wesentlichen konstant zu halten.
Die Steuereinrichtung 25 dient außerdem zur Steuerung der Pumpe 10 in Abhängigkeit eines vom Kliniker bestimmten Durchsatzes QL der Substitutionsflüssigkeit und der Durchsatzmenge der ersten Flüssigkeit, welche von der Mengenmeßeinrichtung 11 geliefert wird, so daß der Durchsatz der dem Patienten 12 injizierten Sübstitutionsflüssigkeit im wesentlichen gleich QL ist, wobei eine gegebenenfalls stattfindende Ultrafiltration in dem Austauscher 1 in Betracht gezogen wird (diese hängt von der Art der Membran 4 ab). Die Steuereinrichtung 25 regelt auch die Heizintensität, welche von der Heizeinrichtung 23 in Abhängigkeit vom Durchsatz der Substitutionsflüssigkeit geliefert wird. Unter bestimmten Bedingungen der Vewendung dieser ersten Vorrichtung, welche in bezug auf die Durchsätze durch den Austauscher 1 und die Charakteristika des Austauschers 1 (Art und Oberfläche der Membran 4) definiert werden, kann es interessant sein vorzusehen, daß die Steuereinrichtung 25 auch den Durchsatz der Pumpe 20 in Abhängigkeit von dem Durchsatz der Pumpe 10 reguliert, wenn man in präziser Weise den Ionentransfer durch den Austauscher 1 kontrollieren möchte, wie dies später präzisiert werden wird.
Das Funktionieren der Vorrichtung, welche beschrieben worden ist, beruht auf dem Prizip, gemäß welchem zwei Elektrolyten in unterschiedlichen Konzentrationen enthaltende Flüssigkeiten Ionen austauschen, wenn sie unter Zwischenschaltung einer semipermeablen Membran in Kontakt gebracht werden, wobei jeder Ionentyp durch Diffusion von der Seite der Membran, wo seine Konzentration größer ist, auf die Seite der Membran, wo seine Konzentartion geringer ist, durch die Membran wandert und zwar bis zum Gleichgewicht der Konzentrationen auf beiden Seiten der Membran.
Es ist wichtig festzuhalten, daß je nach den Durchsätzen der ersten und zweiten Flüssigkeit durch den Austauscher 1 und je nach den Charakteristika des Austauschers (Art und Oberfläche der Membran 4) das Ausmaß des Ionentransfers durch den Austauscher, dessen Konstanz die Herstellung einer Substitutionsflüssigkeit mit einer bestimmten Elektrolytenkonzentration garantiert, in einem variablen Ausmaß von dem Verhältnis der Durchsätze durch den Austauscher abhängt. Im Rahmen des Möglichen, wobei der Bereich der üblicherweise vorgeschriebenen Durchsätze QL in Betracht gezogen wird, wählt man vorzugsweise den Austauscher 1 und den Durchsatz der zweiten Flüssigkeit so aus, um Bedingungen zu schaffen, bei welchen das Ausmaß des Ionentransfers nicht oder nur wenig von einer Veränderung des Durchsatzes der ersten Flüssigkeit beeinflußt wird. Wenn dies nicht möglich ist, regelt man die Pumpe 20 in bezug auf die Pumpe 10 so, daß das Verhältnis ihrer jeweiligen Durchsätze im wesentlichen konstant ist, in Übereinstimmung mit der oben beschriebenen Anordnung.
In Übereinstimmung mit der Erfindung ist die erste Flüssigkeit eine sterile und pyrogen-freie Lösung, welche vorzugsweise eine einfache elektrolytische Zusammensetzung besitzt. Die zweite Flüssigkeit ist eine Lösung, welche weder steril noch pyrogen-frei sein muß und deren elektrolytische Zusammensetzung in Abhängigkeit von der elektrolytischen Zusammensetzung der ersten Flüssigkeit, vom Durchsatz der Flüssigkeiten in dem ersten und zweiten Kreislauf und den spezifischen Anforderungen des Patienten 12 bestimmt wird, so daß die eigentliche Substitutionsflüssigkeit, welche die Flüssigkeit ist, welche in den stromabwärts gelegenen Bereich 6 des ersten Kreislaufes fließen lassen wird, das heißt die erste mit Ionen angereicherte und gegebenenfalls durch die zweite Flüssigkeit erwärmte Flüssigkeit, die elektrolytische Zusammensetzung, die Ionenkonzentration und die geeignete Temperatur für den Patienten besitzt.
Im Prinzip sieht man die Verwendung einer ersten Flüssigkeit mit Standardzusammensetzung vor, welche leicht käuflich erwerbbar ist. Die zweite Flüssigkeit, deren Herstellung die spezielle Vorkehrungen nicht erfordert und welche der in den Spitälern gängigen pharmazeutischen Praxis entspricht resultiert vorzugsweise von einer Verdünnung von konzentrierten Kochsalzlösungen oder festen Salzen in demineralisiertem Wasser.
Beispielsweise können die drei folgenden Paare von Flüssigkeiten in der Vorrichtung gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet werden.

Beispiel 1

Die erste Flüssigkeit ist eine Lösung von Natriumchlorid, welche eine Konzentration besitzt, welche im wesentlichen der von Blut identisch ist. Die zweite Flüssigkeit enthält die Hauptelektrolyten des Blutes, das heißt dissoziiert in Form von Kationen und Anionen das Natrium, das Kalium, das Kalzium und das Magnesium als Kationen und die Chloride und die Bikarbonate als Anionen, wobei die Bikarbonate in einem bestimmten Ausmaß die Wirkung eines Puffers sicherstellen (in der Folge schließt man sämtliche Bikarbonate in der Einzahlform ein und spricht von Bikarbonat). An Stelle des Pufferagens kann die zweite Flüssigkeit Vorläuferelemente eines Pufferagens enthalten, wie z. B. das Azetat oder das durch Laktat ergänzte Azetat, welche durch den Organismus in Bikarbonat umgewandelt werden. Wenn die zweite Flüssigkeit Bikarbonat enthält, fügt man ihr Essigsäure in ausreichender Menge zu, um die Ausfällung der Bikarbonate durch die Kalzium- und Magnesiumionen zu verhindern. Die Konzentration der zweiten Flüssigkeit an Natriumionen und an Chloridionen ist identisch mit jener der ersten Flüssigkeit, so daß keine wesentliche Diffusion dieser Ionen durch die Membran 4 erfolgt.
Mit diesen zwei Flüssigkeiten finden die Diffusionsvorgänge im Austauscher im wesentlichen von der zweiten Flüssigkeit zur ersten Flüssigkeit statt.

Beispiel 2

Die erste Flüssigkeit ist eine Lösung von Natrium-, Kalzium- und Magnesiumchloriden. Die zweite Flüssigkeit enthält die hauptsächlichen Elektrolyten des Blutes, mit dem Bikarbonat als Pufferagens mit Ausnahme der Kalzium- und Magnesiumionen, so daß sich das Problem der unerwünschten Ausfällung von Bikarbonationen durch Kalzium- und Magnesiumionen in der zweiten Flüssigkeit nicht stellt. Da die Kalzium- und Magnesiumionenkonzentration in der zweiten Flüssigkeit null ist, bildet sich ein Diffusionsvorgang dieser Ionen durch den Austauscher von der ersten Flüssigkeit in die zweite Flüssigkeit aus. Für eine gewünschte Konzentration an Kalziumionen und Magnesiumionen in der Substitutionsflüssigkeit muß man daher eine erste Flüssigkeit wählen, deren Konzentration an Magnesium- und Kalziumionen über der gewünschten Konzentration liegt, um die Diffusionsverluste zu kompensieren.

Beispiel 3

Die erste Flüssigkeit ist eine Natriumbikarbonat-Lösung. Die zweite Flüssigkeit enthält die hauptsächlichen Elektrolyten des Blutes, mit Ausnahme von Bikabonat. In analoger Weise, wie dies in Beispiel 2 beobachtet wurde, bildet sich, da die Bikarbonatkonzentration in der zweiten Lösung null ist, ein Diffusionsvorgang dieser Ionen im Austauscher von der ersten Flüssigkeit zur zweiten Flüssigkeit aus. Für eine gewünschte Konzentration an Bikarbonat in der Substitutionsflüssigkeit muß man daher eine erste Flüssigkeit wählen, deren Bikarbonatkonzentration über der gewünschten Konzentration liegt, um die Diffusionsverluste zu kompensieren.
Die Funktionsweise einer Vorrichtung zur Herstellung einer Substitutionsflüssigkeit, welche beschrieben worden ist, ist folgende. Die erste und die zweite Flüssigkeit, welche entsprechend ausgewählt und hergestellt wurden, werden in die Vorratsbehälter 7 und 17 eingebracht und der Austauscher 1 auf einem Träger (nicht dargestellt) montiert. In gleicher Weise installiert man den ersten und zweiten Kreislauf, indem man die stromaufwärts und stromabwärts gelegenen Bereiche 5, 16 und 6, 27 dieser Kreisläufe mit dem Austauscher 1 und den Vorratsbehältern 7, 17 verbindet. Vor dem Verbinden der Rohrleitung 8 des ersten Kreislaüfes mit dem Vorratsbehälter 7 der ersten Flüssigkeit spült man den ersten Kreislauf und die erste Kammer 2 des Austauschers 1 mit einer sterilen und pyrogen-freien Flüssigkeit, danach führt man die Anfangsfüllung (der Arbeitsschritt wird allgemein "priming" genannt) des ersten Kreislaufes und der Kammer 2 mit der selben Flüssigkeit durch. In vorteilhafter Weise verwendet man die erste Flüssigkeit als Spülflüssigkeit und als Anfangsfüllung.
Der gewünschte Durchsatz QL der Substitutionsflüssigkeit wird in die Steuereinrichtung 25 eingegeben, welche die Rotation der Pumpe 10 so steuert, daß der Durchsatz durch die Pumpe 10 im wesentlichen gleich QL ist. Wenn man eine Regelung der Pumpe 20 durch die Pumpe 10 vorsieht, steuert die Steuereinrichtung 25 außerdem die Rotation der Pumpe 20, so daß die Austauschmenge durch den Austauscher 1 im wesentlichen konstant ist. Wenn die Anfangsfüllung vollständig aus dem ersten Kreislauf durch die erste Flüssigkeit verdrängt wurde und die zweite Flüssigkeit vollständig in den zweiten Kreislauf eingefüllt wurde und aus der Rohrleitung 21 auszutreten beginnt, ist die Flüssigkeit, welche aus der mit dem Ende des ersten Kreislaufes verbundenen Nadel austritt, die gewünschte Substitutionsflüssigkeit. Die Nadel kann nun in die Vene des Patienten 12 eingestochen werden und die Injektion kann beginnen. Ausgehend von der von dem Mengenmeßgerät 11 gelieferten Information, welche mit dem gewünschten Durchsatz QL der Substitutionsflüssigkeit verglichen wird, steuert die Steuereinrichtung 25 die Rotation der Pumpe 10, damit der reelle Durchsatz gleich dem gewünschten Durchsatz ist. Die Steuereinrichtung 25 steuert außerdem die Inbetriebnahme der Heizeinrichtung 23 und regelt die Intensität in Abhängigkeit von QL.
Fig. 2 zeigt eine zweite Vorrichtung zur Herstellung der Substitutionsflüssigkeit, welche mit einer Vorrichtung zur Hämodiafiltration verbunden ist. In dieser Figur sind die Bezugsziffern von Fig.1 wiederholt, um die entsprechenden Elemente dieser zweiten Vorrichtung gemäß der Erfindung zu bezeichnen.
Diese Vorrichtung zur Herstellung der Sübstitutionsflüssigkeit differiert von der vorhergehenden im wesentlichen dadurch, daß der stromabwärts gelegene Bereich 27 des zweiten Kreislaufes, statt mit seinem freien Ende in ein Austragssystem für gebrauchte Flüssigkeiten zu münden, mit einem Einlaß 30 einer ersten Kammer 31 eines Dialysators 32 verbunden ist, dessen Ausgang 33 mit einem klassischen Dialysekreislauf (teilweise dargestellt) verbunden ist, in welchem besonders eine Pumpe 34 für die Zirkulation der Dialyseflüssigkeit vorgesehen ist. In der Hämodiafiltrationseinrichtung von Fig.2 dient die von dem Vorratsbehälter 17 stammende zweite Flüssigkeit, nachdem sie den Austauscher 1 passiert hat, als Dialyseflüssigkeit.
Die zweite Kammer 35 des Dialysators 32, welche von der ersten Kammer 31 durch eine semipermeable Membran 36 getrennt ist, weist einen Einlaß 37, welcher mit einer Leitung 38 zur Arterie verbunden ist, in welche eine Pumpe 39 zur Zirkulation des Blutes eingeschaltet ist und einen Auslaß 40 auf, welcher mit einer Leitung 41 zur Vene verbunden ist und welche in der Entgasungskammer 28 mündet.
In dieser Ausführungsvariante dieser zweiten Vorrichtung zur Herstellung der Substitutionsflüssigkeit von Fig.2 umfaßt der zweite Kreislauf keine Pumpe für die zweite Flüssigkeit, wobei das Fließen derselben durch die Pumpe 34 der Hämodiafiltrationseinrichtung verursacht wird.
Die Pumpen 10 und 34 funktionieren voneinander unabhängig. Ein interessantes Merkmal dieser Vorrichtung liegt in der Tatsache, daß im Hinblick auf die üblicherweise verwendeten Durchsätze der Dialyseflüssigkeit und der Substitutionsflüssigkeit, Austauscher existieren, welche derartige Merkmale besitzen, daß eine Veränderung des Durchsatzes der Substitutionsflüssigkeit selbst in einem bedeutenden Bereich, für einen gegebenen Durchsatz der Dialyseflüssigkeit, keinen Einfluß auf das Verhältnis des Ionenaustausches durch den Austauscher besitzt.
In anderen Worten, ausgehend von Flüssigkeiten mit bestimmten Zusammensetzungen stromaufwärts des Austauschers 1, ändern sich für einen vorgegebenen Durchsatz der Dialyse die jeweiligen Zusammensetzungen der Flüssigkeiten stromabwärts des Austauschers (Dialyseflüssigkeit, Substitutionsflüssigkeit) nicht wesentlich, wie groß auch immer der gewählte Durchsatz der Substitutionsflüssigkeit, in einem ausreichend großen Bereich der Durchsätze, ist. Beispielsweise stellt sich in einem Austauscher, welcher mit einer Membran mit etwa 0,5 m², des bekannten Typs mit dem Handelsnamen CUPROPHAN, für einen Durchsatz der Dialyseflüssigkeit, welche im wesentlichen gleich 500 ml/min ist, das Gleichgewicht zwischen den Flüssigkeiten im Austauscher 1 quasi zu 100 % ein, wenn der Durchsatz der Substitutionsflüssigkeit in einem Bereich zwischen 0 und ungefähr 50 ml/min gewählt wird.
In bezug auf die in Fig. 1 beschriebene Vorrichtung stellt diese auch eine Montagevariante dar, so daß die leitungen an den Austauscher 1 der stromabwärts und stromaufwärts gelegenen Bereiche 5, 16 und 6, 27 des ersten und zweiten Kreislaufes gekreuzt ausgebildet sind, so daß die Flüssigkeiten im Gegenstrom in die Kammern 2, 3 des Austauschers 1 fließen was für den Ionentransfer durch die Membran 3 günstig ist. Obwohl diese Montage im Gegenstrom theoretisch die Risiken der Retrofiltration im Gegensatz zur Montage im Gleichstrom, welche in Fig. 1 gezeigt ist, erhöht, bleiben sämtliche Dinge gleich, ist in dem dargestellten Fall ein derartiges Risiko verringert ist: tatsächlich da man, einerseits, in einer Hämodiafiltrationseinrichtung in an sich bekannter Weise die jeweiligen Drucke in dem Blutkreislauf und in dem Kreislauf der Dialyseflüssigkeit so regelt, daß ein positiver transmembraner Druck zwischen der durch das Blut benetzten Kammer und der Kammer des Dialysators, welche durch die Dialyseflüssigkeit durchströmt ist, existiert, und da, andererseits, in der in Fig. 2 gezeigten Vorrichtung der Druck in dem Blutkreislauf und der Druck in dem Kreislauf der Substitutionsflüssigkeit im wesentlichen gleich sind, und diese Kreisläufe in Kontakt über die Entgasungskammer 2a stehen, vorliegt auch, wenn die Vorrichtung zur Hämodiafiltartion in Betrieb ist, ein positiver transmembraner Druck zwischen der Kammer 2, welche durch die Substitutionsflüssigkeit durchströmt ist, und der Kammer 3 des Austauschers 1, welche durch die Dialyseflüssigkeit durchströmt ist.
Die Zusammensetzung der zur Herstellung der Substitutionsflüssigkeit verwendeten ersten und zweiten Flüssigkeit in dieser zweiten Vorrichtung unterscheidet sich nicht von der weiter oben beschriebenen. Dagegen ist die Konzentration der enthaltenen Elektrolyten eingestellt, damit die aus der zweiten Kammer 3 des Austauschers 1 austretende Flüssigkeit die Charakteristika einer Dialyseflüssigkeit besitzt. Diese Einstellung der Konzentrationen als Funktion der Mengen des Transfers durch den Austauscher 1 zur Herstellung einer Substitutionsflüssigkeit und einer Dialyseflüssigkeit mit einer bestimmten Zusammensetzung und Konzentration an Elektrolyten wendet bekannte Gesetzmäßigkeiten über den Ionentransfer durch semipermeable Membranen an.
In dieser zweiten Vorrichtung zur Herstellung einer Substitutionsflüssigkeit wird die zweite Flüssigkeit vorzugsweise kontinuierlich hergestellt und in einem Erzeuger 42 für die Dialyseflüssigkei erhitzt, welcher die Heizeinrichtung 23 umfaßt, welche ein Teil der Hämodiafiltrationseinrichtung ist, mit welcher die Vorrichtung gemäß der vorliegenden Erfindung verbunden ist. Damit die dem Patienten 12 injizierte Flüssigkeit ebenso wie die zweite Flüssigkeit stromabwärts des Austauschers 1, welche als Dialyseflüssigkeit dient, im Bereich von etwa 37 ºC liegen, bringt die Heizeinrichtung 23 die zweite Flüssigkeit auf eine Temperatur von über 37 ºC, um eine Erwärmung der ersten Flüssigkeit in dem Austauscher 1 zu ermöglichen und um die thermischen Verluste, welche sich in den ersten und zweiten Kreisläufen ausbilden, zu kompensieren.
Die Funktionsweise dieser Vorrichtung differiert nicht wesentlich von jener, welche oben unter Bezugnahme auf die in Fig.1 dargestellte Vorrichtung beschrieben wurde.
Es ist festzuhalten, daß, wenn einmal der Kreislauf der ersten Flüssigkeit mit dem Vorratsbehälter 7 verbunden ist, und der Kreislauf mit dem Blutkreislauf (Leitungen 38, 41, Kammer 35 des Dialysators 32) unter Zwischenschaltung der Entgasungskammer 28 verbunden ist, die erste Flüssigkeit als Spülflüssigkeit zu Beginn sowohl für den Kreislauf der ersten Flüssigkeit als auch für den Blutkreislauf dienen kann.
Die vorliegende Erfindung ist nicht auf die beschriebenen Ausführungsvarianten beschränkt sondern sie umfaßt auch Modifikationen und Abänderungen.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung einer Substitutionsflüssigkeit, dadurch gekennzeichnet, daß man eine sterile und pyrogenfreie erste Flüssigkeit und eine zweite Flüssigkeit auf beiden Seiten einer semipermeablen Membran (4) eines Austauschers (1) fliessen lässt, wobei die Flüssigkeiten wenigstens bestimmte Elektrolyten des Blutes enthalten, welche wenigstens ein Pufferagens oder wenigstens ein Vorläuferelement eines Pufferagens enthalten, wobei wenigstens bestimmte dieser Elektrolyten unterschiedliche Konzentrationen in den zwei Flüssigkeiten stromaufwärts des Austauschers (1) besitzen, wobei die Substitutionsflüssigkeit aus der ersten Flüssigkeit stromabwärts des Austauschers (1) besteht.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine der Flüssigkeiten stromaufwärts des Austauschers (1) erhitzt wird, so daß die erste Flüssigkeit stromabwärts des Austauschers (1) eine dem menschlichen Körper ähnliche Temperatur aufweist.

3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die zweite Flüssigkeit stromabwärts des Austauschers (1) als Dialyseflüssigkeit verwendet wird.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Durchsätze der Flüssigkeiten durch den Austauscher geregelt werden, damit ihr Verhältnis etwa konstant ist.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß der Durchsatz der zweiten Flüssigkeit in Abhängigkeit von dem Durchsatz der ersten Flüssigkeit geregelt wird.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß das Fliessen der Flüssigkeiten in den Austauscher (1) im Gegenstrom erfolgt.

7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß das Fliessen der Flüssigkeiten in den Austauscher (1) im Gleichstrom erfolgt.

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß ein positiver transmembraner Druck zwischen der Seite der Membran (4), welche durch die erste Flüssigkeit benetzt wird, und der Seite der Membran (4), welche durch die zweite Flüssigkeit benetzt wird, aufrecht erhalten wird.

9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß die erste Flüssigkeit als Spülflüssigkeit und als Anfangsfüllflüssigkeit für einen ersten Kreislauf, welcher dazu bestimmt ist, eine Quelle (7) der ersten Flüssigkeit mit dem Patienten zu verbinden, verwendet wird.

10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß die erste Flüssigkeit stromaufwärts des Austauschers (1) eine Natriumchlorid-Lösung ist.

11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß die erste Flüssigkeit stromaufwärts des Austauschers (1) eine Lösung der Chloride von Natrium, Kalzium und Magnesium ist.

12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß die erste Flüssigkeit stromaufwärts des Austauschers (1) Bikarbonat und weder Kalzium noch Magnesium enthält und daß die zweite Flüssigkeit stromaufwärts des Austauschers (1) Kalzium und Magnesium und kein Bikarbonat enthält.

13. Vorrichtung zur Herstellung einer Substitutionsflüssigkeit, dadurch gekennzeichnet, daß sie einen Austauscher (1) enthält, welcher zwei Kammern (2,3) umfaßt, welche durch eine semipermeable Membran (4) getrennt sind, wobei eine erste Kammer (2) einen Einlaß (9), welcher mit einer Quelle (7) für eine erste sterile und pyrogen-freie Flüssigkeit verbunden ist, und einen Auslaß (14), welcher für eine Verbindung an einen Aufnahmebehälter (12) bestimmt ist, aufweist und eine zweite Kammer (3) einen Einlaß (19), welcher mit einer Quelle (17) für eine zweite Flüssigkeit verbunden ist, und einen Auslaß (22), welcher dazu bestimmt ist, gegebenenfalls mit einem Dialysator (32) verbunden zu werden, aufweist, wobei diese Flüssigkeiten wenigstens bestimmte Elektrolyten des Blutes enthalten, welche wenigstens ein Pufferagens oder wenigstens ein Vorläuferelement eines Pufferagens enthalten, wobei wenigstens bestimmte dieser Elektrolyten unterschiedliche Konzentrationen in den zwei Flüssigkeiten stromaufwärts des Austauschers (1) besitzen.

14. Vorrichtung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß die Quelle der zweiten Flüssigkeit ein Dialyseflüssigkeits-Erzeuger (42) ist.

15. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 13 und 14, dadurch gekennzeichnet, daß sie Heizeinrichtungen (23) zum Erhitzen der einen der stromaufwärts des Austauschers (1) befindlichen Flüssigkeiten enthält.

16. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 13 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine erste Pumpe (10) zu die erste Flüssigkeit fliessen lassen und eine zweite Pumpe (20,34) zu die zweite Flüssigkeit fliessen lassen, umfaßt.

17. Vorrichtung nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß sie Steuereinrichtungen (25) zum Regeln des Durchsatzes der zweiten Pumpe (20) in Abhängigkeit von dem Durchsatz der ersten Pumpe (10) umfaßt.

18. Vorrichtung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein Mengenmeßgerät (11) zum Messen des Durchsatzes der ersten Flüssigkeit umfaßt und daß sie Steuereinrichtungen (25) umfaßt, welche den Durchsatz der ersten Pumpe (10) als Funktion des Vergleichs zwischen der Messung, welche von dem Mengenmeßgerät (11) geliefert wird, und wenigstens einem Vergleichswert regelt.

19. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 13 bis 18, dadurch gekennzeichnet, daß der Ausgang (14) der ersten Kammer (2) des Austauschers (1) mit einem Bakterienfilter (15) verbunden ist.