DE69102699T2 - Iontophoretische abgabevorrichtung. - Google Patents

Description

• Die vorliegende Erfindung betrifft eine Vorrichtung zur transdermalen oder durch die Schleimhaut erfolgenden (transmucosalen) Abgabe eines Mittels durch Iontophorese. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung eine elektrisch betriebene iontophoretische Abgabevorrichtung, die ein Reservoir für ein Mittel aufweist, das wenigstens teilweise aus einem hydrophoben Polymer besteht.
• Iontophorese ist nach "Dorland's Illustrated Medical Dictionary" definiert als "Einführung von Ionen löslicher Salze in Körpergewebe für therapeutische Zwecke mittels des elektrischen Stroms". Iontophoretische Vorrichtungen sind seit den frühen Jahren des 19. Jahrhunderts bekannt. Die britische Patentbeschreibung Nr. 410,009 (1934) beschreibt eine iontophoretische Vorrichtung, die einen der Nachteile der frühen im Stand der Technik zu der Zeit bekannten Vorrichtungen überwand, nämlich das Erfordernis einer speziellen Niederspannungs-Stromquelle (Niedervolt-Stromquelle), was bedeutete, daß der Patient notwendigerweise in der Nähe einer solchen Stromquelle festgehalten war. Die Vorrichtung dieses britischen Patents wurde in der Weise hergestellt, daß man eine galvanische Zelle aus den Elektroden und dem Material herstellte, das das Medikament oder Arzneimittel enthielt, das transdermal verabreicht werden sollte. Die galvanische Zelle erzeugte den Strom, der zur iontophoretischen Abgabe des Medikaments erforderlich war. Diese ambulante Vorrichtung erlaubte so die iontophoretische Abgabe eines Arzneimittels unter wesentlich geringerer Störung der täglichen Aktivitäten des Patienten.
• In jüngerer Zeit wurde eine Anzahl von US-Patenten im Bereich der Iontophorese erteilt. Dies zeigt ein erneuertes Interesse an dieser Art der Abgabe eines Arzneimittels an. Beispielsweise offenbaren das US-Patent Nr. 3,991 (Patentinhaber: Vernon et al.), das US-Patent Nr. 4,141,359 (Patentinhaber: Jacobsen et al.), das US-Patent Nr. 4,398,545 (Patentinhaber: Wilson) und das US-Patent Nr. 4,250,878 (Patentinhaber: Jacobsen) Beispiele iontophoretischer Vorrichtungen und einige Anwendungen davon. Das Iontophoreseverfahren wurde als nützlich in der transdermalen Verabreichung von Medikamenten oder Arzneimitteln erachtet, einschließlich Lidocainhydrochlorid, Hydrocortison, Fluorid, Penicillin, Dexamethasonnatriumphosphat, Insulin und vielen anderen Arzneimitteln. Die vielleicht am weitesten verbreitete Anwendung der Iontophorese findet sich bei der Diagnose von cystischer Fibrose durch iontophoretische Abgabe von Pilocarpin-Salzen. Das Pilocarpin stimuliert die Schweißproduktion. Der Schweiß wird gesammelt und auf seinen Chloridgehalt analysiert, um das Vorhandensein der Krankheit nachzuweisen.
• In derzeit bekannten Iontophoresevorrichtungen werden wenigstens zwei Elektroden verwendet. Diese beiden Elektroden sind so angeordnet, daß sie in innigem elektrischem Kontakt mit einem Bereich der Haut des Körpers stehen. Eine Elektrode, die die aktive Elektrode oder Donorelektrode genannt wird, ist die Elektrode, aus der die ionische Substanz, das Medikament, die Arzneimittelvorstufe oder das Arzneimittel an den Körper durch Iontophorese abgegeben wird. Die andere Elektrode, die Gegenelektrode oder Rückkehreleketrode genannt wird, dient dazu, den elektrischen Kreislauf über den Körper zu schließen. Zusammen mit der Haut des Patienten, die mit den Elektroden in Kontakt steht, wird der Kreislauf dadurch geschlossen, daß man die Elektroden mit einer elektrischen Energiequelle verbindet, z.B. mit einer Batterie. Wenn beispielsweise die an den Körper abzugebende ionische Substanz positiv geladen ist (d.h. ein Kation ist), ist die Anode die aktive Elektrode, und die Kathode dient dazu, den Kreislauf zu schließen. Wenn die abzugebende Substanz negativ geladen ist (d.h. ein Anion ist), ist die Kathode die aktive Elektrode, und die Anode ist die Gegenelektrode.
• Alternativ dazu können sowohl die Anode als auch die Kathode zur Abgabe von Arzneimitteln gegensätzlicher Ladung an den Körper verwendet werden. In einem derartigen Fall werden beide Elektroden als aktive Elektroden oder Donorelektroden betrachtet. Beispielsweise kann die Anode eine positiv geladene ionische Substanz an den Körper abgeben, während die Kathode eine negativ geladene ionische Substanz an den Körper abgeben kann.
• Es ist auch bekannt, daß iontophoretische Abgabevorrichtungen verwendet werden können, um ein ungeladenes Arzneimittel oder Mittel an den Körper abzugeben. Dies wird durch ein als Elektroosmose bezeichnetes Verfahren bewirkt. Elektroosmose ist der transdermale Fluß eines flüssigen Lösungsmittels (z.B. des flüssigen Lösungsmittels, das das ungeladene Arzneimittel oder Mittel enthält), der durch die Gegenwart eines elektrischen Feldes induziert wird, das an die Haut über die Donorelektrode angelegt wird.
• Außerdem erfordern bestehende Iontophoresevorrichtungen allgemein ein Reservoir oder eine Quelle des nützlichen Mittels, das vorzugsweise ein ionisiertes oder ionisierbares Mittel oder eine Vorstufe eines solchen Mittels ist, das iontophoretisch abgegeben oder in den Körper eingeführt werden soll. Beispiele solcher Reservoirs oder Quellen ionisierter oder ionisierbarer Mittel schließen eine Tasche, wie sie in dem vorstehend erwähnten US-Patent Nr. 4,250,878 (Jacobsen) beschrieben ist, oder einen vorgeformten Gelkörper ein, wie er in dem US-Patent Nr. 4,383,529 (Webster) und dem US-Patent Nr. 4,474,570 (Ariura et al.) beschrieben ist. Solche Arzneimittelreservoirs sind elektrisch mit der Anode oder der Kathode einer Iontophoresevorrichtung verbunden und stellen eine fixierte oder erneuerbare Quelle eines oder mehrerer gewünschter Mittel bereit.
• In noch jüngerer Zeit wurden iontophoretische Abgabevorrichtungen entwickelt, in denen die Donorelektroden-Anordnung und die Gegenelektroden-Anordnung einen Multilaminataufbau haben. In diesen Vorrichtungen werden die Donorelektroden-Anordnung und die Gegenelektroden-Anordnung jeweils von Mehrfachschichten (üblicherweise) polymerer Matrizes gebildet. Beispielsweise offenbart Parsi in dem US-Patent Nr. 4,731,049 eine Donorelektroden-Anordnung mit Elektrolytreservoir-Schichten und Arzneimittelreservoir- Schichten auf Basis eines hydrophilen Polymers, einer mit der Haut in Kontakt stehenden Hydrogelschicht und gegebenenfalls einer oder mehreren semipermeablen Membranschichten. Außerdem offenbaren Ariura et al. in dem US-Patent Nr. 4,474,570 eine Vorrichtung, in der die Elektrodenanordnungen eine Elektrodenschicht aus einem leitfähigen Harzfilm, eine Reservoirschicht mit einem hydrophilen Gel und eine Schicht aus einer Aluminiumfolie als Leiter sowie einer isolierenden Stützschicht einschließen.
• Die Arzneimittelreservoir-Schicht und Elektrolytreservoir-Schicht von iontophoretischen Abgabevorrichtungen wurden aus hydrophilen Polymeren gebildet; siehe beispielsweise Ariura et al. im US-Patent Nr. 4,474,570; Webster im US-Patent Nr. 4,383,529 und Sasaki im US-Patent Nr. 4,764, 164. Es gibt einige Grunde zur Verwendung hydrophiler Polymere. Zum einen ist Wasser das bevorzugte Lösungsmittel zur Ionisierung vieler Arzneimittelsalze. Zum anderen können hydrophile Polymerkomponenten, d.h. das Arzneimittelreservoir in der Donorelektrode und das Elektrolytreservoir in der Gegenelektrode, in situ hydratisiert werden, d.h. während sie am Körper befestigt sind, indem sie Wasser von der Haut absorbieren, d.h. durch transepidermalen Wasserverlust oder Schweiß oder indem sie Wasser aus einer Schleimhautmembran absorbieren, z.B. durch Absorbieren von Speichel im Falle oraler Schleimhautmembranen. Sobald sie einmal hydratisiert ist, beginnt die Vorrichtung, ionisiertes Mittel an den Körper abzugeben. Dies macht es möglich, daß das Arzneimittelreservoir im trockenen Zustand hergestellt wird. Dadurch wird der Vorrichtung eine längere Lagerzeit verliehen.
• Hydrogele wurden besonders zum Gebrauch als Matrix für das Arzneimittelreservoir oder als Matrix für das Elektrolytreservoir in iontophoretischen Abgabevorrichtungen bevorzugt. Dies ist zum Teil auf ihren hohen Gleichgewichts-Wassergehalt und ihre Fähigkeit zurückzuführen, schnell Wasser zu absorbieren. Außerdem neigen Hydrogele dazu, eine gute Bioverträglichkeit mit der Haut und mit Schleimhautmembranen aufzuweisen. Trotz dieser Vorteile sind jedoch Hydrogele und andere hydrophile Polymerkomponenten schwierig auf andere Komponenten des Abgabesystems zu laminieren. Beispielsweise beginnt dann, wenn man eine Matrix für ein Arzneimittelreservoir oder eine Matrix für ein Elektrolytreservoir verwendet, die aus einem hydrophilen Polymer besteht, die Matrix zu quellen, sobald sie Wasser aus der Haut absorbiert. Im Fall von Hydrogelen ist dieser Quellvorgang recht ausgeprägt. Typischerweise steht das Arzneimittelreservoir oder das Elektrolytreservoir entweder in direktem Kontakt oder durch eine dünne Schicht eines elektrisch leitfähigen Klebstoffs in Kontakt mit einer Elektrode. Typischerweise besteht die Elektrode aus Metall (z.B. aus einer Metallfolie oder einer dünnen Schicht aus Metall, die auf einer Stützschicht abgeschieden ist) oder aus einem hydrophoben Polymer, das einen leitfähigen Füllstoff enthält (z.B. ein hydrophobes Polymer, das mit Carbonfasern und/oder Metallteilchen beladen ist). Die Elektroden (d.h. entweder Metallelektroden oder hydrophobe Polymere, die einen leitfähigen Füllstoff enthalten) absorbieren andererseits kein Wasser und quellen nicht. Die unterschiedlichen Quelleigenschaften der hydrophilen Reservoirs und der Elektroden führen zu einer Scherung im Bereich ihrer Kontaktflächen. In schlimmen Fällen kann die Scherwirkung zu einem vollständigen Verlust des elektrischen Kontakts zwischen der Elektrode und dem Reservoir führen, was eine nicht betriebsüähige Vorrichtung zur Folge hat.
• Es ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, verbesserte Matrizes für ein Arzneimittelreservoir und ein Elektrolytreservoir für eine iontophoretische Abgabevorrichtung bereitzustellen.
• Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine verbesserte iontophoretische Abgabevorrichtung bereitzustellen, bei der die Delaminationsprobleme der iontophoretischen Arzneimittel-Abgabevorrichtungen des Standes der Technik vermieden werden.
• Diese und andere Aufgaben werden gelöst durch eine elektrisch betriebene iontophoretische Vorrichtung zur Abgabe eines Mittels, die eine Donorelektroden-Anordnung, eine Gegenelektroden-Anordnung und eine Quelle für elektrischen Strom einschließt, die dazu angepaßt ist, elektrisch mit der Donorelektroden-Anordnung und der Gegenelektroden- Anordnung verbunden zu werden. Die Donorelektroden-Anordnung schließt ein Reservoir für ein Mittel ein, das das abzugebende Mittel enthält. Das Reservoir für das Mittel ist dazu angepaßt, in einer ein Mittel übertragenden Beziehung mit einer Körperoberfläche wie beispielsweise intakter Haut oder einer Schleimhautmembran angeordnet zu werden. Die Donorelektroden-Anordnung schließt auch eine Donorelektrode ein, die dazu angepaßt ist, elektrisch mit der elektrischen Stromquelle verbunden zu werden. Die Donorelektrode weist eine Oberfläche auf, die in Kontakt mit dem Reservoir für das Mittel steht. Das Reservoir für das Mittel besteht aus etwa 10 bis 60 Gew.-% eines hydrophilen Polymers, etwa 10 bis 60 Gew.-% eines hydrophoben Polymers und bis zu etwa 50 Gew.-% des Mittels. Ein derartiges Reservoir für das Mittel kann durch Laminieren entweder an einer Elektrode aus einer Metallfolie oder an einer Elektrode auf Basis eines hydrophoben Polymers befestigt werden und zeigt eine in hohem Maße verringerte Tendenz zur Delamination von der Elektrode, selbst nach dem Zeitpunkt, zu dem das Reservoir für das Mittel hydratisiert wird.
• In einer bevorzugten Ausführungsform schließt die Gegenelektroden-Anordnung der Abgabevorrichtung eine Gegenelektrode ein, die dazu angepaßt ist, elektrisch mit der elektrischen Stromquelle und einem Elektrolytreservoir verbunden zu werden, das dazu angepaßt ist, in einer einen Elektrolyten übertragenden Beziehung zu dem Körper angeordnet zu werden. Die Gegenelektrode weist eine Oberfläche auf, die in Kontakt mit dem Elektrolytreservoir steht. Das Elektrolytreservoir besteht auch aus etwa 10 bis 60 Gew.-% eines hydrophilen Polymers, etwa 10 bis 60 Gew.-% eines hydrophoben Polymers und bis zu etwa 60 Gew.-% des Elektrolyten. Ein derartiges Elektrolytreservoir kann durch Laminieren entweder an einer Elektrode aus einer Metallfolie oder an einer Elektrode auf Basis eines hydrophoben Polymers durch Laminieren befestigt werden und weist eine in hohem Maße verringerte Tendenz auf, von der Elektrode zu delaminieren, selbst nach dem Zeitpunkt, zu dem das Elektrolytreservoir hydratisiert wurde.
• Figur 1 ist eine schematische Ansicht einer iontophoretischen Arzneimittel-Abgabevorrichtung gemäß der vorliegenden Erfindung.
• Figur 2 ist eine schematische Ansicht einer weiteren Ausführungsform einer iontophoretischen Abgabevorrichtung gemäß der vorliegenden Erfindung.
• Figur 3 ist eine Grafik der Stromdichte über die Zeit für eine in Beispiel II beschriebene Elektrodenanordnung.
• Figur 4 ist eine Grafik des elektrischen Widerstands über die Zeit für eine in Beispiel II beschriebene Elektrodenanordnung.
• Figur 1 ist eine schematische Ansicht einer iontophoretischen Abgabevorrichtung 10 zur Abgabe eines nützlichen Mittels durch eine Körperoberfläche 22. Die Körperoberfläche 22 ist typischerweise intakte Haut oder eine Schleimhautmembran. Die iontophoretische Abgabevorrichtung 10 schließt eine Donorelektroden-Anordnung 8 und eine Gegenelektroden-Anordnung 9 ein. Die Elektrodenanordnungen 8 und 9 sind in Reihe mit einer elektrischen Stromquelle 27, die typischerweise eine oder mehrere Niederspannungs- Batterien ist, und einer gegebenenfalls vorhandenen Steuerungsschaltung 19 verbunden, die nachfolgend noch mehr im Detall beschrieben wird. Wenn die Vorrichtung 10 auf Lager liegt, fließt kein Strom, da die Vorrichtung keinen geschlossenen Kreislauf bildet. Wenn die Vorrichtung 10 auf der Haut oder auf einer Schleimhautmembran eines Patienten angeordnet wird und die Elektrodenanordnungen 8 und 9 hydratisiert werden, wird der Kreislauf zwischen den Elektroden geschlossen, und die Stromquelle beginnt, Strom durch die Vorrichtung und durch den Körper des Patienten abzugeben. Die Donorelektroden- Anordnung 8 und die Gegenelektroden-Anordnung 9 schließen normalerweise ein abziehbares Abziehpapier (nicht gezeigt) ein, das vor der Aufbringung der Elektrodenanordnungen 8 und 9 auf die Körperoberfläche 22 entfernt wird.
• Die Donorelektroden-Anordnung 8 schließt eine Donorelektrode 11 und ein Reservoir 15 für ein Mittel ein. Das Reservoir 15 für das Mittel enthält das nützliche Mittel, das durch die Vorrichtung 10 iontophoretisch abgegeben werden soll. Die Donorelektroden-Anordnung 8 wird auf der Körperoberfläche 22 mit Hilfe einer ionenleitfähigen Klebeschicht 17 befestigt.
• Die Vorrichtung 10 schließt eine Gegenelektroden-Anordnung 9 ein, die auf der Körperoberfläche 22 an einer Stelle angeordnet wird, die räumlich von der Elektrodenanordnung 8 entfernt ist. Die Gegenelektroden-Anordnung 9 schließt eine Gegenelektrode 12 und ein Elektrolytreservoir 16 ein. Die Gegenelektroden-Anordnung 9 ist an der Körperoberfläche 22 mittels einer Ionen leitenden Klebeschicht 18 befestigt. Als Alternative zu den Ionen leitenden Klebeschichten 17 und 18, wie sie in den Figuren 1 und 2 gezeigt sind, können die iontophoretischen Abgabevorrichtungen 10 und 20 auf der Haut unter Verwendung einer Klebe-Überschicht befestigt werden. Irgendeine aus der Anzähl herkömmlicher KlebeÜberschichten, wie sie zur Befestigung passiver transdermaler Abgabevorrichtungen auf der Haut verwendet werden, kann eingesetzt werden.
• Die Elektroden 11 und 12 sind elektrisch leitfähig und können aus einem Metall gebildet sein, z.B. aus einer Metallfolie oder einem Metall, das auf einer geeigneten Trägerschicht abgeschieden oder aufgestrichen ist. Beispiele geeigneter Metalle schließen Silber, Zink, Silber/Silberchlorid, Aluminium, Piatin, nicht-rostenden Stähl, Gold und Titan ein. Alternativ dazu können die Elektroden 11 und 12 aus einer hydrophoben Polymermatrix gebildet sein, die einen leitfähigen Füllstoff wie beispielsweise ein Metallpulver, pulverförmigen Graphit, Carbonfasern oder ein anderes bekanntes, elektrisch leitfähiges Füllstoffmaterial enthält. Die Elektroden auf Basis hydrophober Polymere können hergestellt werden durch Mischen des leitfähigen Füllstoffs in die hydrophobe Polymermatrix.
• Beispielsweise können Zinkpulver, Silberpulver, Silber/Silberchloridpulver, pulverförmiger Kohlenstoff, Carbonfasern und Mischungen daraus in eine hydrophobe Polymermatrix eingemischt werden, z.B. in eine Matrix aus einem Ethylenvinylacetat-Copolymer, wobei die bevorzugte Menge an leitfähigem Füllstoff innerhalb des Bereichs von etwa 30 bis 90 Vol.-% liegt und der Rest die hydrophobe Polymermatrix ist.
• Die Elektroden 11 und 12 sind elektrisch mit einer Stromquelle 27 unter Verwendung wohlbekannter Einrichtungen verbunden, z.B. gedruckte, flexible Schaltungen, Metallfolien, Drähte oder durch direkten Kontakt. Als Alternative zu einer Batterie als Stromquelle 27 kann die Vorrichtung 10 über ein galvanisches Paar mit Energie versorgt werden, das durch die Donorelektrode 11 und die Gegenelektrode 12 gebildet wird, die aus unterschiedlichen elektrochemischen Paaren bestehen und in elektrischen Kontakt miteinander angeordnet sind. Typische Materialien für galvanische Paare zur Abgabe eines kationischen Mittels schließen eine Zink-Donorelektrode 11 und eine Silber/Silberchlorid-Gegenelektrode 12 ein. Ein galvanisches Paar aus Zn-Ag/AgCl liefert ein elektrisches Potential von etwa 1 Volt.
• Das Elektrolytreservoir 16 enthält ein geeignetes, pharmakologisch annehmbares Salz. Geeignete Salze schließen Natriumchlorid, Alkalimetallsalze, Erdalkalimetallsalze wie beispielsweise Chloride, Sulfate, Nitrate, Carbonate, Phosphate und organische Salze wie beispielsweise Ascorbate, Citrate, Acetate und deren Mischungen ein. Das Reservoir 16 kann auch ein pufferndes Mittel enthalten. Natriumchlorid ist ein geeigneter Elektrolyt, wenn die Gegenelektrode 12 die Kathode ist und aus Silber/Silberchlorid besteht, gegebenenfalls mit einem Natriumphosphat-Puffer.
• Figur 2 veranschaulicht eine weitere iontophoretische Abgabevorrichtung, die durch die Bezugsziffer 20 bezeichnet ist. Wie Vorrichtung 10, so enthält auch die Vorrichtung 20 eine elektrische Stromquelle 27, z.B. eine Batterie, und eine gegebenenfalls vorhandene Steuerungsschaltung 19. Jedoch sind in der Vorrichtung 20 die Donorelektroden-Anordnung 8 und die Gegenelektroden-Anordnung 9 physikalisch an einem Isolator 26 befestigt und bilden eine einzige abgeschlossene Einheit. Der Isolator 26 verhindert, daß die Elektrodenanordnungen 8 und 9 den Körper kurzschließen, indem er einen elektrischen Transport und/oder Ionentransport zwischen den Elektrodenanordnungen 8 und 9 verhindert. Der Isolator 26 ist vorzugsweise aus einem hydrophoben, nicht-leitfähigen Polymermaterial gebildet, das undurchlässig sowohl für den Durchtritt von Ionen als auch für den von Wasser ist. Bevorzugte isolierende Materialien sind nicht-poröses Ethylenvinylacetat und geschlossenzellig geschäumte Kunststoffe.
• Das Reservoir für das Mittel und das Elektrolytreservoir gemäß der vorliegenden Erfindung bestehen jeweils aus etwa 10 bis 60 Gew.-% eines hydrophilen Polymers und aus 10 bis 60 Gew.-% eines hydrophoben Polymers, vorzugsweise aus etwa 20 bis 40 Gew.-% eines hydrophilen Polymers und etwa 30 bis 50 Gew.-% eines hydrophoben Polymers und am meisten bevorzugt etwa 25 Gew.-% eines hydrophilen Polymers und etwa 40 Gew.-% eines hydrophoben Polymers. Die Matrix des Reservoirs für das Mittel enthält bis zu etwa 60 Gew-% des Mittels, vorzugsweise etwa 25 bis 50 Gew.-% des Mittels und am meisten bevorzugt etwa 35 Gew.-% des Mittels. Die Matrix des Elektrolytreservoirs enthält bis zu etwa 60 Gew.-% des Elektrolyten, vorzugsweise etwa 25 bis 50 Gew.-% des Elektrolyten und am meisten bevorzugt etwa 35 Gew.-% des Elektrolyten.
• Der Begriff "hydrophiles Polymer", wie er in der vorliegenden Beschreibung verwendet wird, bedeutet ein Polymer mit einem Gleichgewichts-Wassergehalt von wenigstens 20 Gew.-%, vorzugsweise wenigstens etwa 30 Gew.-% und am meisten bevorzugt wenigstens etwa 40 Gew.-% nach längerem Kontakt mit einer Atmosphäre, die eine relative Feuchtigkeit von über etwa 90 % aufweist. Der Begriff "hydrophobes Polymer", wie er in der vorliegenden Beschreibung verwendet wird, bedeutet ein Polymer mit einem Gleichgewichts-Wassergehalt von weniger als 20 Gew.-%, vorzugsweise weniger als etwa 15 Gew.-% und am meisten bevorzugt weniger als etwa 10 Gew.-% nach längerem Kontakt mit einer Atmosphäre, die eine relative Feuchtigkeit von über etwa 90 % aufweist.
• Ein geeigneter minimaler Mengengehalt an hydrophilem Polymer ist der, der ein Verbundnetzwerk der hydrophilen Polymerdurchgänge durch das Reservoir liefert, allgemein wenigstens etwa 10 Gew.-% hydrophiles Polymer. Andererseits ist eine geeignete minimale Menge an hydrophobem Polymer die Menge, die eine ausreichende Struktur liefert, um eine Bindung zu einer anderen hydrophoben Fläche einzugehen. Vorzugsweise ist das hydrophobe Polymer in der Wärme schmelzbar und kann in der Wärme zu einer anderen Polymeroberfläche geschmolzen werden, z.B. einer Elektrode auf Polymerbasis oder einer Membran.
• Wenn alternativ dazu die Elektrode aus einem Metall besteht, beispielsweise einer Metallplatte, einer Metallfolie oder einer metallisierten Oberfläche auf einem geeigneten Trägermaterial, enthält das hydrophobe Polymer vorzugsweise ein harzartiges Mittel zum Klebrigmachen.
• Geeignete hydrophobe Polymere zur Verwendung in der Matrix der Reservoirs 15 und l6 schließen ohne Beschränkung die folgenden Polymere ein: Polyethylen, Polypropylen, Polyisoprene und Polyalkene, Kautschuke, Copolymere wie beispielsweise Kraton*, Polyvinylacetat, Ethylenvinylacetat-Copolymere, Polyamide wie beispielsweise Nylons, Polyurethan, Polyvinylchlorid, Acrylharze oder Methacrylharze wie Polymere von Estern von Acrylsäure oder Methacrylsäure mit Alkoholen wie beispielsweise n-Butanol, n- Pentanol, Isopentanol, 2-Methylbutanol, 1-Methylbutanol, 1-Methylpentanol, 2-Methylpentanol, 3-Methylpentanol, 2-Ethylbutanol, Isooctanol, n-Decanol oder n-Dodecanol allein oder copolymerisiert mit ethylenisch ungesättigten Monomeren wie beispielsweise Acrylsäure, Methacrylsäure, Acrylamid, Methacrylamid, N-Alkoxymethylacrylamide, N- Alkoxymethylmethacrylamide, N-tert-Butylacrylamid und Itaconsäure, N-verzweigte Alkylmaleamidsäuren, in denen die Alkylgruppe 10 bis 24 Kohlenstoffatome aufweist, Glykoldiacrylate und deren Mischungen. Die meisten der oben aufgelisteten hydrophoben Polymere sind in der Wärme schmelzbar. Von diesen Polymeren sind Ethylenvinylacetat-Copolymere bevorzugt.
• In Fällen, in denen die Elektrode eine Metallfolie oder ein metallisierter Polymerfilm ist, kann es erforderlich sein, ein klebrigmachendes Harz der hydrophoben Polymerkomponente zuzusetzen, um deren Klebefestigkeit zu verbessern. Geeignete hydrophobe Polymere, die durch den Zusatz von klebrigmachenden Harzen stärker haftfähig gemacht werden können, schließen ohne Beschränkung ein: Celluloseacetat, Celluloseacetatbutyrat, Ethylcellulose, Poly-(styrol-butadien-) und Poly-(styrol-isopren-styrol-)blockcopolymere, Ethylenvinylacetat-Copolymere wie beispielsweise diejenigen, die in dem US-Patent Nr. 4, 144,317 beschrieben sind, weichgemachtes oder nicht-weichgemachtes Polyvinylchlorid, natürliche oder synthetische Kautschuke, C&sub2;- bis C&sub4;-Polyolefine wie beispielsweise Polyethylen, Polyisopren, Polyisobutylen und Polybutadien ein. Beispiele geeigneter klebrigmachender Harze schließen ohne Beschränkung ein: vollständig hydrierte aromatische Kohlenwasserstoffharze, hydrierte Ester und niedrigmolekulare Qualitätsstufen von Polyisobutylen. Besonders geeignet sind Klebrigmacher, wie sie unter den Handelsmarken Staybelite Ester* # 5 und # 10, Regal-Rez und Piccotac von der Firma Hercules, Inc. aus Wilmington, DA, vertrieben werden.
• Geeignete hydrophile Polymere zur Verwendung in der Matrix der Reservoirs 15 und 16 schließen die folgenden ein: Polyvinylpyrrolidone, Polyvinylalkohol, Polyethylenoxide wie beispielsweise Polyox (Hersteller: Firma Union Carbide Corporation), Carbopol (Hersteller: Firma BF Goodrich, Akron, Ohio), Mischungen aus Polyoxyethylenglykolen oder Polyethylenglykolen mit Polyacrylsäure wie beispielsweise Polyox in Mischung mit Carbopol , Polyacrylamid, Klucel , vernetztes Dextran wie beispielsweise Sephadex (Firma Pharmacia Fine Chemicals, AB, Uppsala, Schweden), Water Lock (Firma Grain Processing Corporation, Muscatine, Iowa), das ein mit Stärke gepfropftes Poly-(natriumacrylat-coacrylamid-)polymer ist, Cellulosederivate wie beispielsweise Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, niedrigsubstituierte Hydroxypropylcellulose und vernetzte Natriumcarboxymethylcellulose wie beispielsweise Ac-Di-Sol (Firma FMC Corporation, Philadelphia, PA), Hydrogele wie beispielsweise Polyhydroxyethylmethacrylat (Firma National Patent Development Corporation), natürliche Gummen, Chitosan, Pektin, Stärke, Guargummi, Johannisbrotkernmehl-Gummi und dergleichen, sowie Mischungen daraus. Von diesen Verbindungen sind Polyvinylpyrrolidone bevorzugt.
• Das Mischen des Arzneimittels oder des Elektrolyten mit den hydrophoben und hydrophilen Polymerkomponenten erfolgt mechanisch, entweder in Lösung oder durch Mählen, Extrudieren oder Heißschmelzmischen, um nur Beispiele zu nennen. Die resultierenden Reservoirschichten können dann hergestellt werden beispielsweise durch Lösungsmittelgießen, Extrudieren oder Schmelzbehandlung.
• Zusätzlich zu dem Arzneimittel und dem Elektrolyten können die Reservoirs 15 und 16 auch andere herkömmliche Materialien wie beispielsweise Farbstoffe, Pigmente, inerte Füllstoffe oder andere Trägerstoffe enthalten.
• Die zweiphasige Reservoirmatrix gemäß der vorliegenden Erfindung weist hydrophile Durchgänge auf, um zu ermöglichen, daß Mittel und/oder Elektrolyt (z.B. Ionen des Mittels oder des Elektrolyten) durch das Reservoir unter dem Einfluß eines elektrischen Felds hindurchtreten können, d.h. das Reservoir zeigt einen minimalen Widerstand gegen Massentransport. Das Reservoir weist auch eine gute Hydratationskinetik auf, so daß die Zeit dafür, daß es Wasser absorbiert (z.B. aus dem Körper) und damit beginnt, Strom hindurchtreten zu lassen, annehmbar ist. Eine geeignete Zeit zum Erreichen eines stabilen Zustands des Feuchtigkeitsgehalts beträgt weniger als etwa 5 Stunden, vorzugsweise weniger als 1 Stunde, am meisten bevorzugt weniger als 10 Minuten. Außerdem liefert die Reservoirschicht eine einheitliche Stromverteilung, so daß in hohem Maße lokalisierte Stromdichten vermieden werden, die zu einer Schädigung des Gewebes führen könnten.
• Die Reservoirmatrix der vorliegenden Erfindung zeigt eine exzellente Ionenleitfähigkeit, so daß diese nicht geschwindigkeitsbestimmend ist und während des Betriebs des Systems keine signifikante Spannung benötigt, d.h. zeigt einen minimalen elektrischen Widerstand. Bei Einarbeitung der hydrophilen Polymerphase wurde gezeigt, daß das Reservoir der vorliegenden Erfindung einen Flächenwiderstand von weniger als etwa 10 kOhm cm² zeigt, vorzugsweise weniger als etwa 5 kOhm cm², am meisten bevorzugt weniger als etwa 1 kOhm cm². Dieser Wert gilt für Reservoirs mit einer Dicke von etwa 75 um (3 mil).
• Ein Steuerungskreislauf 19 wird gegebenenfalls bereitgestellt. Der Steuerungskreislauf 19 kann die Form eines An/Aus-Schalters zur Abgabe des Arzneimittels auf Wunsch (z.B. eine durch den Patienten gesteuerte Abgabe eines Schmerzmittels zur Erleichterung bei Schmerzen), eines Timers, eines feststehenden oder variablen elektrischen Widerstandsbauteils, einer Steuerung, die die Vorrichtung automatisch mit einer gewünschten Periodizität ein- und ausschaltet, um sich den natürlichen oder sich über den Tag erstreckenden Zeitmustern des Körpers anzupassen, oder anderer, noch mehr ausgeklügelter elektronischer Steuerungsvorrichtungen annehmen, die im Stand der Technik bekannt sind.
• Beispielsweise kann es wünschenswert sein, eine vorbestimmte konstante Strommenge aus der Vorrichtung 10 abzugeben, da eine konstante Strommenge sicherstellt, daß das Arzneimittel oder Mittel durch die Haut mit einer konstanten Geschwindigkeit abgegeben wird. Die Strommenge kann durch eine Vielzahl bekannter Mittel gesteuert werden, beispielsweise ein Widerstandsbauteil oder eine einfache Schaltung, in der ein Widerstandsbauteil und ein Feldeffekt-Transistor eingesetzt wird. Die Steuerungsschaltung 19 kann auch einen integrierten Schaltkreislauf einschließen, der zur Steuerung der Dosierung eines nützlichen Mittels oder sogar zur Reaktion auf Sensorsignale entworfen werden könnte, um die Dosierung zur Aufrechterhaltung eines vorbestimmten Dosierierungsplans zu regulieren. Eine relativ einfache Schaltung kann den Strom als Funktion der Zeit steuern und - sofern erwünscht - komplexe Strom-Wellenformen wie beispielsweise Impulse oder sinusartige Wellen erzeugen. Außerdem kann die Steuerungsschaltung ein Bio-Feedback-System verwenden, das ein Biosignal aufzeichnet, eine Bewertung der Therapie liefert und die Arzneimittelabgabe entsprechend einstellt. Ein typisches Beispiel ist die Aufzeichnung der Blutzuckerkonzentration zur gesteuerten Verabreichung von Insulin an einen Diabetes- Patienten.
• Alternativ dazu können sowohl die Donorelektroden-Anordnung 8 als auch die Gegenelektroden-Anordnung 9 dazu verwendet werden, iontophoretisch verschiedene nützliche Mittel durch die Körperoberfläche 22 abzugeben. Beispielsweise können positive Ionen eines Mittels durch die Körperoberfläche 22 aus der Anodenelektroden-Anordnung abgegeben werden, während negative Ionen eines Mittels aus der Kathodenelektroden-Anordnung abgegeben werden können. Alternativ dazu können neutrale Arzneimittel aus jeder der beiden Elektrodenanordnungen durch Elektroosmose eingeführt werden.
• Als Alternative zu der nebeneinander liegenden Ausrichtung der Donorelektroden-Anordnung 8, des Isolators 26 und der Gegenelektroden-Anordnung 9, wie sie in Figur 2 gezeigt ist, können die Elektrodenanordnungen konzentrisch angeordnet sein, wobei die Gegenelektroden-Anordnung zentral angeordnet ist und von dem Isolator 26 und der Donorelektroden- Anordnung umgeben ist. Die Elektrodenanordnungen können - sofern erwünscht - auch umgekehrt angeordnet sein, wobei die Gegenelektroden-Anordnung die zentral angeordnete Donorelektroden-Anordnung umgibt. Die konzentrische Anordnung der Elektrodenanordnungen kann kreisförmig, elliptisch, rechtwinklig sein oder jede beliebige einer Vielzähl von geometrischen Konfigurationen aufweisen.
• Die gemeinsamen Bereiche des Kontakts mit der Haut der Elektrodenanordnungen 8 und 9 können von weniger als 1 cm² bis über 200 cm² schwanken. Die durchschnittliche Vorrichtung 10 weist jedoch Elektrodenanordnungen mit einem gemeinsamen Bereich des Kontakts mit der Haut im Bereich von etwa 5 bis 50 cm² auf.
• Die vorliegende Erfindung weist Nützlichkeit in Verbindung mit der Abgabe von Arzneimitteln innerhalb der Klasse auf, die durch Körperoberflächen abgegeben werden können. Die Ausdrücke "Mittel" und "Arzneimittel", wie sie in der vorliegenden Beschreibung verwendet werden, werden austauschbar verwendet, und es ist beabsichtigt, daß sie in ihrer breitesten Bedeutung interpretiert werden als irgendeine therapeutisch aktive Substanz, die an einen lebenden Organismus abgegeben wird, um eine gewünschte, üblicherweise nützliche Wirkung zu erzeugen. Im allgemeinen schließt dies therapeutische Mittel in allen größeren therapeutischen Bereichen ein. Dies schließt ein, ist jedoch nicht beschränkt auf Mittel gegen Infektionen wie beispielsweise Antibiotika und antivirale Mittel, Schmerzmittel (Analgetika) und Analgetika-Kombinationen, Anästhetika, Anorexiemittel, Antiarthritika, antiasthmatische Mittel, Anticonvulsiva, Antidepressiva, Antidiabetesmittel, Antidiarrhömittel, Antihistaminika, entzündungshemmende (antiinflammatorische) Mittel, Antimigränezubereitungen, Zubereitungen gegen Bewegungskrankheiten, Mittel gegen Übelkeit, Antineoplasiemittel, Antiparkinson-Arzneimittel, Antipruretika, Antipsychotika, Antipyretika, Antispasmodika einschließlich Mittel zur Bekämpfung von Beschwerden im Gastrointestinaltrakt und Urinaltrakt, Anticholinergika, Sympathomimetika, Xanthinderivate, kardiovaskuläre Zubereitungen einschließlich Calciumkanal-Blocker, Beta- Blocker, Antiarrhythmika, Antihypertensiva, Diuretika, Vasodilatoren einschließlich allgemeiner, Gefäße erweiternder Mittel, die koronaren Gefäße erweiternder Mittel, die peripheren Gefäße erweiternder Mittel und die cerebralen Gefäße erweiternder Mittel, Stimulantia für das zentrale Nervensystem, Husten- und Erkältungszubereitungen, Mittel gegen Blutandrang, Diagnostika, Hormone, Hypnotika, Immunosuppressiva, Muskelrelaxantien, Parasympatholytika, Parasympathomimetika, Proteine, Peptide, Psychostimulantien, Sedativa und Tranquilizer. Es ist am meisten bevorzugt, ein wasserlösliches Salz des Arzneimittels oder Mittels zu verwenden, das abgegeben werden soll, obwohl auch nichtionisierte Mittel aus den Vorrichtungen 10 und 20 durch das Verfahren der Elektroosmose abgegeben werden können.
• Die Erfindung ist auch nützlich bei der gesteuerten Abgabe von Peptiden, Polypeptiden, Proteinen und anderen Makromolekülen. Diese makromolekularen Substanzen haben typischerweise ein Molekulargewicht von wenigstens etwa 300 Dalton, und noch mehr typischerweise ein Molekulargewicht im Bereich von etwa 300 bis 40.000 Dalton. Spezifische Beispiele von Peptiden und Proteinen in diesem Größenbereich schließen ohne Beschränkung die folgenden ein: LHRH, LHRH-Analoge wie beispielsweise Buserelin, Gonadorelin, Naphrelin und Leuprolid, GHRH, Insulin, Heparin, Calcitonin, Endorphin, TRH, NT-36 (chemischer Name: N.[[(s).4.Oxo.2.azetidinyl-]carbonyl-]L-histidyl-L-prolinamid), Liprecin, Hypophysenhormone (z.B. HGH, HMG, HCG, Desmopressinacetat usw.), Follikelluteoide, aANF, den Wachstumsfaktor freisetzender Faktor (growth factor releasing factor; GFRF), βMSH, Somatostatin, Bradykinin, Somatotropin, von Blutplättchen abgeleiteter Wachstumsfaktor (platelet derived growth factor), Asparaginase, Bleomycinsulfat, Chymopapain, Cholecystokinin, Choriongonadotropin, Corticotropin (ACTH), Erythropoietin, Epoprostenol (Blutplättchen-Aggregationsinhibitor), Glucagon, Hyaluronidase, Interferon, Interleukin-2, Menotropine (Urofollitropin (FSH) und LH), Oxytocin, Streptokinase, Gewebe-Plasminogenaktivator (tissue plasminogen activator), Urokinase, Vasopressin, ACTH-Analoge, ANP, ANP-Clearance-Inhibitoren, Angioten sin II-Antagonisten, Antidiuretic-Hormon-Agonisten, Antidiuretic-Hormon-Antagonisten, Bradykinin-Antagonisten, CD4, Ceredase, CSF's. Enkephaline, FAB-Fragmente, IgE-Peptid- Supressoren, IGF-1, neurotrophe Faktoren, Parathyroid-Hormon und seine Agonisten, Parathyroid-Hormon-Antagonisten, Prostaglanidin-Antagonisten, Pentigetid, Protein C, Protein S, Renin-Inhibitoren, Thymosin Alpha-1, thrombolytische Substanzen, TNF, Impfstoffe, Vasopressin-Antagonisten-Analoge, Alpha-1-Antitrypsin (rekombinant).
• Vorstehend wurde die Erfindung allgemein beschrieben. Die folgenden Beispiele veranschaulichen bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung.
Beispiel 1
• Ein Arzneimittelreservoir für eine iontophoretische Abgabevorrichtung wurde in der Weise hergestellt, daß man die folgenden Materialien mischte: 25 Gew.-Teile hydrophiles Polyvinylpyrrolidon (Polyplasdone XL -10; Vertrieb: Firma GAF Corporation, Wayne, NJ), 35 Gew.-Teile eines ionisierbaren Salzes eines Modellarzneimittels (positiv geladene Arzneimittelionen und negativ geladene Gegenionen) und 40 Gew. -Teile eines hydrophoben Ethylenvinylacetat-Copolymers mit einem Vinylacetatgehalt von 28 % (EVA 28). Die Materialien wurden in einem 50 cm³-Brabender-Mischer gemischt (Modell 0040/SB; Vertrieb durch die Firma C.W. Brabender Instruments, Inc., South Hackensack, NJ). Die Schale des Mischers wurde auf eine Temperatur von 70 ºC erwärmt, und die Schaufelgeschwindigkeit betrug 40 Upm. Die Materialien wurden etwa 20 Minuten lang gemischt.
• Die Mischung wurde danach in einer hydraulischen Presse (Firma Pasadena Hydraulics, Inc., El Monte, CA; Modell Nr. PM-220) bei einem Druck von 2,1 x 10&sup8; Pa (Überdruck) (30.000 psig) und einer Temperatur von 85 ºC schmelzgepreßt. Der Film hatte eine Dicke von etwa 300 um (12 mil). Der Film wurde danach als Laminatschicht auf eine Elektrode auf der Basis eines hydrophoben Polymers auflaminiert. Die Elektrode bestand aus einem Ethylenvinylacetat-Copolymer mit einem Vinylacetatgehalt von 9 % (EVA 9), das mit einem elektrochemisch oxidierbaren Material und mit Carbonfasern beladen war. Der Film und die Elektrode auf Polymerbasis wurden dann auf einer geheizten heißen Platte plaziert (Temperatur etwa 80 ºC bis 100 ºC) und dadurch aufeinander laminiert, daß man manuell einen Druck mit einer Walze aufbrachte. Die laminierte Elektrodenreservoir-Anordnung wurde danach einer Atmosphäre mit 95 % relativer Feuchtigkeit in einer Glas-Desikkator- Kammer, die eine gesättigte Lösung von Na&sub2;HPO&sub4; x 7H&sub2;O enthielt, bei Raumtemperatur ausgesetzt, und man ließ sie über Nacht hydratisieren. Ein guter, inniger Kontakt zwischen der Elektrode auf Basis EVA 9 und dem Arzneimittelreservoir wurde sowohl während als auch nach der Hydratation aufrechterhalten.
Beispiel 2
• Das Reservoirmatrix-Material aus Beispiel 1 wurde sowohl in dem Arzneimittelreservoir als auch in dem Elektrolytreservoir einer iontophoretischen Arzneimittel-Abgabevorrichtung verwendet. Metoclopramid x HCl in einer Menge von 35 Gew.-% wurde in das Material der Arzneimittelreservoir-Matrix eingemischt, und diese wurde in Form einer Platte mit einer Dicke von 150 um (6 mil) extrudiert. Die Donorelektrode hatte den gleichen Aufbau wie die in Beispiel 1 beschriebene Elektrode auf Basis EVA 9. Die Donorelektrode wurde auf dem Arzneimittelreservoir dadurch befestigt, daß man die Elektrode auf das Reservoir unter Verwendung von Wärme und Druck auflaminierte.
• Vier Proben der Anordnung aus Donorelektrode und Arzneimittelreservoir wurden jeweils aus dem Laminat ausgeschnitten und in eine Permeationszelle gelegt. Die Arzneimittelreservoir-Seite des Laminats wurde in Kontakt mit einer Kammer angeordnet, die Dulbecco's Phosphat-gepufferte Kochsalzlösung (pH-Wert: 7) enthielt. Eine Ag/AgCl- Elektrode wurde in der Dulbecco-Lösung angeordnet. Eine Stromquelle, die 100 uA/cm² eines direkten Stroms lieferte, wurde zwischen der Polymerelektrode des Laminats und der Ag/AgCl-Elektrode angeordnet. Der Strom, der durch jedes der Laminate hindurchtrat, wurde als Funktion der Zeit gemessen, und die Daten sind in Figur 3 gezeigt. Im Zusammenhang mit den vier getesteten Proben wurden die Arzneimittelreservoirs in ausreichender Weise hydratisiert, so daß sie im wesentlichen den gesamten Strom nach nur etwa 1 bis 2 Minuten passieren ließen. Figur 3 zeigt, daß das Material der Arzneimittelreservoir-Matrix gemäß der vorliegenden Erfindung schnell hydratisiert werden kann, um eine Abgabe von Arzneimitteln innerhalb von Minuten zu beginnen (wie gezeigt wird durch die ionische Leitung des Modell-Arzneimittelsalzes durch das Reservoir).
• Der Widerstand des Laminats über die Zeit wurde auch aufgezeichnet, indem man den Spannungsabfall im Bereich eines Standard-10 kOhm-Widerstandsbauteils unter Verwendung eines Voltmeters maß und danach den Widerstand unter Anwendung des Ohm'schen Gesetzes berechnete (R = I/V). Die Ergebnisse sind in Figur 4 gezeigt. Bei allen vier getesteten Proben zeigten die Laminate einen Widerstand von nur etwa 1 kOhm cm² nach einigen Minuten des Kontakts mit der Dulbecco-Lösung.
• Eine Gegenelektroden-Anordnung einschließlich einer Gegenelektrode und eines Elektrolytreservoirs wurde ebenfalls aufgebaut. Die Gegenelektrode bestand aus EVA 9, das mit einem elektrochemisch reduzierbaren Material und Carbonfasern beladen war. Natriumchlorid wurde in einer Menge von 35 Gew.-% in das Matrixmaterial des Elektrolytreservoirs gemischt, und die Mischung wurde in Form einer Platte mit einer Dicke von 150 um (6 mil) extrudiert. Die Gegenelektrode wurde an dem Elektrolytreservoir durch Auflaminieren unter Verwendung von Wärme und Druck befestigt.
• Die oben beschriebenen Donorelektroden-Anordnungen und Gegenelektroden-Anordnungen können elektrisch mit einer Niederspannungsbatterie verbunden werden, und eine derartige Vorrichtung ist wirksam zur transdermalen Abgabe von Metoclopramid.

Claims (12)

1. Elektrisch betriebene iontophoretische Vorrichtung (10) zur Abgabe eines Mittels, die eine Donorelektroden-Anordnung (8), eine Gegenelektroden-Anordnung (9) und eine elektrische Stromquelle (27) einschließt, die dazu angepaßt ist, elektrisch mit der Donorelektroden- Anordnung und der Gegenelektroden-Anordnung verbunden zu werden, wobei die Donorelektroden-Anordnung ein Reservoir (15) für ein Mittel, das ein Mittel enthält, wobei das Reservoir für das Mittel dazu angepaßt ist, in eine ein Mittel übertragende Beziehung mit einer Körperoberfläche (22) angeordnet zu werden, und eine Donorelektrode (11) einschließt, die dazu angepaßt ist, elektrisch mit der elektrischen Stromquelle verbunden zu werden, wobei die Donorelektrode eine Oberfläche aufweist, die in Kontakt mit dem Reservoir für das Mittel steht, dadurch gekennzeichnet, daß das Reservoir für das Mittel aus 10 bis 60 Gew.-% eines hydrophilen Polymers, 10 bis 60 Gew.-% eines hydrophoben Polymers und bis zu 50 Gew.-% des Mittels besteht.

2. Vorrichtung nach Anspruch 1, worin die Gegenelektroden-Anordnung eine Gegenelektrode einschließt, die dazu angepaßt ist, elektrisch mit der elektrischen Stromquelle verbunden zu werden, und ein Elektrolytreservoir einschließt, das dazu angepaßt ist, in eine einen Elektrolyten übertragende Beziehung mit der Körperoberfläche angeordnet zu werden, wobei die Gegenelektrode eine Oberfläche aufweist, die in Kontakt mit dem Elektrolytreservoir steht, worin das Elektrolytreservoir aus 10 bis 60 Gew.-% eines hydrophilen Polymers, 10 bis 60 Gew.-% eines hydrophoben Polymers und bis zu 50 Gew.-% eines Elektrolyten besteht.

3. Vorrichtung nach Anspruch 1 oder 2, worin die Donorelektrode (11) aus einem Metall besteht.

4. Vorrichtung nach Anspruch 3, worin das Metall gewählt ist, aus der aus Silber und Zink bestehenden Gruppe.

5. Vorrichtung nach einem der vorangehenden Ansprüche, worin wenigstens eine der Elektroden Donorelektrode und Gegenelektrode eine hydrophobe Polymermatrix umfaßt, die einen leitfähigen Füllstoff enthält.

6. Vorrichtung nach Anspruch 5, worin der leitfähige Füllstoff Metallteilchen umfaßt.

7. Vorrichtung nach Anspruch 5, worin der leitfähige Füllstoff Carbonfasern umfaßt.

8. Vorrichtung nach einem der vorangehenden Ansprüche, worin das hydrophobe Polymer ein Ethylenvinylacetat-Copolymer oder Polyisobutylen umfaßt.

9. Vorrichtung nach einem der vorangehenden Ansprüche, worin das hydrophile Polymer Polyvinylpyrrolidon umfaßt.

10. Vorrichtung nach einem der vorangehenden Ansprüche, worin das Reservoir für das Mittel und die Donorelektrode jeweils in Form eines Films vorliegen.

11. Vorrichtung nach Anspruch 10, worin die Donorelektrode und das Reservoir für das Mittel aufeinander laminiert sind.

12. Vorrichtung nach Anspruch 11, worin die laminierten Filme mit einem ionisch leitfähigen Kleber miteinander verklebt sind.