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KR102022336B1 - 국소 통증 완화 카타플라즈마 패치 - Google Patents

국소 통증 완화 카타플라즈마 패치 Download PDF

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KR102022336B1
KR102022336B1 KR1020190028209A KR20190028209A KR102022336B1 KR 102022336 B1 KR102022336 B1 KR 102022336B1 KR 1020190028209 A KR1020190028209 A KR 1020190028209A KR 20190028209 A KR20190028209 A KR 20190028209A KR 102022336 B1 KR102022336 B1 KR 102022336B1
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cataplasma
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skin
iontophoresis
patch
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남택수
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주식회사 우신라보타치
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Abstract

본 발명은 약물을 점착력이 있는 카타플라즈마 패치에 적용할 수 있는 카타플라즈마 조성에 관한 것이다. 본 발명은 또한 카타플라즈마 패치의 특이한 조성으로 인해 이온 도입법으로 더욱 향상된 약물 침투 효과를 증가 시키며 바람직한 이온 도입의 전압, 전류, 및 적용시간에 관한 것이다.

Description

국소 통증 완화 카타플라즈마 패치 {LOCAL PAIN RELIEF CATAPLASMA PATCH}
본 발명은 이온토포레시스의 원리를 이용하여 약물을 피부로 침투시키기는 시스템에 관한 것이다. 구체적으로 본 발명은 국소 통증 완화를 위한 카타플라즈마를 만드는 것과 이온 도입장치 및 전도성 크림을 이용하여 위 카타플라즈마의 통증 완화 약물을 피부 통증이나 발적 현상 없이 효과적으로 피부 속으로 전달하는 방법에 관한 것이다.
[국소 통증 완화]
통증 완화에 사용되는 약물로는 이부프로펜, 록소프로펜, 케토프로펜, 페노프로펜, 덱스케토프로펜, 덱스이부프로펜, 플루비프로펜, 파라노프로펜 등이 있다.
본 발명은 통증 완화용 프로펜 류 약물을 이용한 국소 통증 완화 카타플라즈마 조성에 관한 것이다. 구체적으로 본 발명은 통증 완화 카타플라즈마를 통증 완화가 필요한 특정 부위에 도포한 후 피부 속으로 침투시킴으로써 국소 통증을 완화하는 것에 관한 것이다. 프로펜 류는 공통적으로 카르복실기 (COOH) 작용기를 갖고 있어, 수성에서 이온화될 때 음극을 띨 수 있는 약물로 분류된다.
[카타플라즈마 제조]
통증 완화용 프로펜 류 약물의 물에 대한 용해도는 아주 낮다. 따라서 기존 제품들은 젤크림, 드라이 패치와 같이 물이 주성분이 아닌, 기름이나 다른 소수성 용제를 기반으로 제제를 만들었다.
본 발명에서는 물 용해도가 낮은 통증 완화용 프로펜 류 약물을 물 성분 기반의 카타플라즈마에 적용하였다. 이에 통증 완화용 프로펜 류 약물을 물에 용해하기 위해 가용화제를 사용하였다.
[이온토포레시스]
경피투여 방식은 약물에 따라 피부침투력이 부족해 유효성에 있어서 한계가 있을 수 있다. 이를 보완하기 위해 이온성, 약이온성 또는 비이온성 약물을 경피투여할 때 약물의 효과적인 피부침투를 유도하고자 전기적 추진력을 이용하는 방식이 있다. 예컨대 이온토포레시스, 일렉트로오스모시스, 일렉트로포레이션 등이 약물분자나 약물을 포함한 용매분자의 이온을 전류적으로 이동시키는 방법이다.
전기적 추진력을 이용하는 방법 중에는 이온토포레시스가 가장 대표적인데, 이는 (+) 극과 (-) 극 사이에서의 전류의 흐름에 있어서 이온을 띤 분자에 같은 전하를 부여하여 약물을 보다 빠르게 피부 속으로 전달시키는 방법이다.
미국특허 제 4,842,577호 미국특허 제 5,084,006호 대한민국 공개특허공보 제 2001-0112420호
첫 번째, 본 발명은 물이 주성분인 카타플라즈마 제형을 개발함으로써 점착력이 우수하고 장시간 동안 많은 약물이 침투할 수 있으며 패치를 피부에 붙인 후 환자의 활동에 영향을 미치지 않게 한다.
젤 크림 제형은 피부에 바르고 난 뒤 피부 위에 옷이나 다른 것이 붙어서 장기적인 약물 침투에 방해가 되며 환자의 활동에 제한을 한다. 드라이 패치의 경우 표면이 기름성분이기 때문에 점착력이 낮으며, 특히 환자의 모공에서 땀이 나오거나 물이 생겼을 경우 점착력이 완전히 사라지는 단점이 있다. 이 점 또한 환자의 활동을 제한한다.
그럼에도 불구하고 종래에는 프로펜 류 약물이 소수성인 관계로 패치제로 구현할 때 불가피하게 드라이 패치 등으로 제조했을 뿐이고, 수성의 카타플라스마 패치로 제조하려는 시도는 하지 못했었다.
하지만, 본 발명에서는 물이 주성분이며 카르복실기가 있는 친수성 고분자로 이루어진 카타플라즈마 제형을 제조했다. 카르복실 기가 있는 친수성 고분자는 피부에 있는 수분과 결합하여 점착력을 만들어 낸다. 이 원리로 점착력이 있는 카타플라즈마가 제조 된다.
두 번째, 본 발명은 소수성 물질의 약물을 카타플라즈마 제형에 적용하고 효과적인 약물의 피부 침투를 위해 카타플라즈마를 이루는 조성물의 종류와 함량을 최적화 하였다.
또한 소수성 또는 지용성 물질의 약물이 물에서 용해되기 위해서는 가용화제가 필요하다. 계면활성제 또한 사용될 수 있지만 계면활성제는 제조과정에서 거품이 형성되기 쉬우며, 거품은 제조 후 기포로 남아 피부와의 접촉면적을 낮게 만드는 원인이 된다. 또한 계면활성제는 기본적으로 각질을 녹이는 좋은 성분이지만 동시에 피부에 자극을 주는 원인이 될 수 있다. 본 발명의 카타플라즈마 제형은 기본적으로 4시간 이상 부착하는 것을 목표로 하고 있기 때문에 환자의 피부가 계면활성제에 장시간 노출되는 것은 피해야 한다.
또한, 카타플라즈마 내 카르복실기가 있는 친수성 고분자는 폴리머 가교에도 사용이 되는데 가교 폴리머의 함량, 가교의 밀도 등이 약물의 피부 투과에 영향을 주기 때문에, 친수성 고분자의 함량, 가교제의 함량, 가교속도 조절제의 함량이 최적화 되어야 한다.
세 번째, 본 발명은 카타플라즈마 조성에 그치지 않고 이온 도입기법으로 카타플라즈마 내 약물의 투입을 효과적으로 향상시켰다.
물이 주성분인 카타플라즈마는 pH가 중성에 가깝거나 약 산성을 띠고 있다. 이와 같은 pH 조건에 소수성의 약물이 노출되었을 때 약물이 이온화 하여 녹는 것은 아주 소수의 양에 불과하다. 하지만 이온 도입기기를 통해 전기적 에너지를 가하면 몇 가지 효과가 발생한다.
먼저, 소수의 양의 이온화 되어 있는 약물은 먼저 피부로 투입이 된다. 그리고 카타플라즈마 내 pH와 이온 강도 조건에 따라 원래 이온화 되지 않았던 약물이 화학평형상태를 유지하기 위해 2차적으로 이온화가 된다. 그리고 이렇게 이온화된 물질이 추가적으로 또 피부로 투과된다. 이와 같이 연속적으로 계속하여 이온화가 진행되어 결국 약물이 계속적으로 피부에 침투하는 효과가 발생한다.
다음으로 피부에 전기적 에너지가 가해지면서 피부 외피(Epidermis)에 전기 통로(electronic channel)가 생성이 된다. 피부 외피에는 각질이 있고 각질 아래 외피가 있다. 외피는 피부 세포들과 세포 사이에 인지질의 구조로 이뤄져 있다.
또한 인지질은 세포 사이 사이에서 이중막(bi-layer) 을 형성하며 정렬(arrange)되어 있다. 이와 같은 인지질의 구조는 강력한 소수성의 성질을 띠고 있기 때문에 친수성 물질은 통과하기 어렵다. 하지만 전기적 에너지가 가해지면 이중막의 정렬이 비정렬 형태로 바뀌면서 쉽게 친수성 물질이 통과할 수 있게 된다.
네 번째, 본 발명은 카타플라즈마에 이온도입기법을 단시간만 적용하는 것이다.
이온 도입 기법으로 장시간 적용했을 때 피부에 발적과 같은 자극이 있을 수 있고 또한 시간이 지남에 따라 카타플라즈마에서 수분 공급과 이온 공급 능력이 떨어지면 전체적인 저항이 상승하고 이는 열 발생의 원인이 되어 심하게는 화상을 입을 수 있다.
본 발명은 상기 과제를 해결하기 위해, 카타플라즈마 조성 및 적절한 이온 도입법을 제공한다.
구체적인 본 발명의 과제해결수단은 다음과 같다.
1. 프로펜 류 약물, 친수성 고분자 및 가용화제를 포함하는 카타플라스마 조성물로서, 친수성 고분자가 부분적으로 중성화된 폴리아크릴레이트, 및 소듐카복시메틸셀룰로오스로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 조성물.
위에서 친수성 고분자가 부분적으로 중성화되었다라 함은 폴리아크릴레이트의 COOH 의 H 이온을 Na 이온 등으로 치환하여 중성화한 것을 말하며, 바람직하게는 50% 중성화된 것 또는 70% 중성화된 것을 사용할 수 있다.
2. 상기 1 에 있어서, 프로펜 류 약물은 프로펜이라는 특정 구조식이 있는 약물로서, 바람직하게는 이부프로펜, 록소프로펜, 케토프로펜, 덱스이부프로펜, 플루비프로펜, 파라노프로펜인 것을 특징으로 하는 조성물.
3. 상기 1 또는 2 에 있어서, 가용화제는 프로필렌 글라이콜, 폴리레틸렌글라이콜, 엘 멘솔, 파마솔브 및 엔-메틸-2-피롤리돈 중 1종 이상인 것을 특징으로 하는 조성물.
4. 상기 1 내지 3 중 어느 하나에 있어서, 가교제를 더 포함하며, 가교제는 알루미늄 글리시네이트인 것을 특징으로 하는 조성물.
5. 상기 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, 가교촉진제를 더 포함하며, 가교촉진제는 주석산인 것을 특징으로 하는 조성물.
6. 상기 1 내지 5 중 어느 하나에 있어서, 부형제를 더 포함하며, 부형제는 글리세린, 이산화 티타늄, 폴리솔베이트, 카올린, 메틸 파라벤, 프로필 파라벤, 메타중아황산나트륨 및 요산 중 1 종 이상인 것을 특징으로 하는 조성물.
7. 상기 1 내지 6 에 따른 조성물이 부직포에 도포되어 있는 것을 특징으로 하는 카타플라스마 패치.
8. 상기 7 에 있어서, pH 가 5 내지 7 인 것을 특징으로 하는 카타플라스마 패치.
9. 상기 1 내지 6 에 따른 조성물, 이온성 고분자를 포함하는 전도성 겔 조성물 및 이온 도입 기기를 포함하는 키트로서, 이온성 고분자를 포함하는 전도성 겔 조성물이 이온성은 음이온성 또는 양이온성 중에서 선택하고, 음이온성은 카복실산염, 질산염, 인산염 및 황산염으로 이루어진 군에서 선택된 1 종 이상이며, 양이온성은 아민염, 이민염 및 암모늄염으로 이루어진 군에서 선택된 1 종 이상이고, 고분자는 카복실산염, 질산염, 인산염 및 황산염로 이루어진 군에서 선택된 1 종 이상이며, 이온 도입 기기를 (-) 극은 상기 1 내지 6 에 따른 조성물 위에 도포된 전도성 겔 조성물에 접촉시키고, (+) 극은 손에 접촉시켜, 한 손으로 이온토포레시스를 이용할 수 있는 것이 특징인 키트.
10. 상기 9 에 있어서, 이온성 고분자가 아크릴아미드/소듐 아크로일디메틸 타우레이트 공중합체, 카보머, 알긴산염, 카라기난, 키토산 및 폴리에틸렌이민 중에서 선택된 1 종 이상인 것을 특징으로 하는 키트.
본 발명의 일 구현예는 약물 투여 효율이 종래보다 향상된 통증 완화용 카타플라즈마 조성 및 적절한 이온 도입 방법을 제공한다.
또한 본 발명의 일 구현예에 따르면 종래보다 더 효과적인 국소 통증 완화를 환자에게 제공할 수 있다.
도 1 은 본 발명에 따른 이온 도입 기기의 일 구현예의 회로도를 나타낸 것이다.
도 2 는 인체 피부 및 내부 저항의 회로도를 나타낸 것이다.
도 3 은 이부프로펜을 함유한 카타플라즈마 패치의 경피투과량을 나타낸 것이다..
도 4 는 이부프로펜을 함유한 카타플라즈마 패치와 시중에 판매되는 동일한 이부프로펜을 함유한 제제의 경피투과량을 나타낸 것이다.
도 5 는 록소프로펜을 함유한 카타플라즈마 패치의 경피투과량을 나타낸 것이다.
본 발명은 카타플라즈마 자체적으로 점착력이 우수하고, 통증 완화 약물이 효과적으로 피부 속으로 침투될 수 있는 카타플라즈마 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 더 효과적인 약물 침투를 위해 적절한 이온 도입 기기 사용을 포함한다. 각 구성에 대해 하기에서 설명한다.
[국소 통증 완화 카타플라스마 패치]
본 발명의 패치는 카타플라스마 조성물을 채택한다. 카타플라스마란 종래 사전에 수재되어 있는 기술적 의미 그대로를 뜻하는 것으로서, 파스와 같은 조성물을 말한다. 카타플라스마의 특징을 나타내는 성분 및 그의 조합은 공지되어 있으며, 이러한 “카타플라스마제” 에는 대한민국 약전 제제총칙에 게시되어 있는 카타플라스마의 특징을 저해하지 않는 범위에서 임의의 첨가제 성분이 포함되어 있을 수 있다.
카타플라스마는 친수성 고분자, 가용화제, 다가 알코올 및 가교제와 함께 필요에 따라 기타 기능성 첨가제를 포함하여 조성할 수 있다. 또한 본 발명은 부형제, 경화제, 가교 완충제, 가교 촉진제, 항산화제, 방부제, 색소를 추가로 포함할 수 있다.
다만 본 발명의 조성물은 일반적으로 카타플라스마 조성에서 채택할 수 있는 친수성 고분자 중에서도 부분적으로 중성화된 폴리아크릴레이트, 및 소듐카복시메틸셀룰로오스로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상에 주목한 것이 특징이다. 친수성 고분자가 부분적으로 중성화되었다라 함은 폴리아크릴레이트의 COOH 의 H 이온을 Na 이온 등으로 치환하여 중성화한 것을 말하며, 바람직하게는 50% 중성화된 것 또는 70% 중성화된 것을 사용할 수 있다. 위 친수성 고분자가 통증 완화 약물을 함유한 카타플라즈마 제형의 구현에 있어서 바람직하며, 전류의 흐름에 있어서 또한 바람직하다.
위 친수성 고분자는 카타플라즈마 총 중량 기준으로 3% - 7% 함량이 수분 포집 및 가교 효과에 있어서 바람직하다.
본 발명에 따른 리도카인 카타플라즈마 패치의 조성비는 디퓨전 셀로 털이 없는 쥐에서의 경피 투과 실험을 통해 리도카인 투과량을 기준으로 비교하였고, 이외 패치의 물리적 상태를 비교하면서 그 효과를 확인했다.
카타플라즈마는 단순히 약물을 함유하고 있는 것이 제형의 물리적 상태에 있어서 역시 중요하다. 가교가 제대로 되지 않으면 약물과 다른 성분들이 목적하는 피부 부위가 아닌 외부로 빠져나오게 되기 때문에 카타플라즈마로써의 약물 전달을 균등하게 할 수가 없다.
자세히 살펴보면 물리적 성질을 조절할 수 있는 부분은 가교제, 친수성 고분자, 가교 완충제, 가교 촉진제의 비율을 조절하고, 첨가제로서 경화제와 부형제가 물리적 성질을 보정해준다. 부형제 같은 경우 물리적으로 안정성을 부여하기도 하지만 동시에 약물을 가지고 있을 수 있는 담체 역할을 하기 때문에 화학적 안정성으로도 사용된다.
본 발명에서 다가 알코올은 비제한적으로 글리세린을 사용할 수 있다. 다가 알코올은 카타플라즈마 총 중량 기준으로 20% - 40% 함량이 수분 유지 및 제제 형성 효과에 있어서 바람직하다.
본 발명에서 가교제는 비제한적으로 알루미늄 글리시네이트를 사용할 수 있다. 가교제는 0.01% - 0.3% 함량이 가교 효과에 있어서 바람직하다.
본 발명에서 가용화제는 프로필렌 글라이콜, 폴리레틸렌글라이콜, 엘 멘솔, 파마솔브 및 엔-메틸-2-피롤리돈 중 1 이상을 선택할 수 있다. 함량은 카타플라스마 총 중량 기준으로 1-20 % 가 약물의 피부 침투 투과 효과에 있어서 바람직하다.
본 발명에서 가교 완충제는 EDTA-Na, 중 1 이상을 선택할 수 있다. 함량은 카타플라스마 총 중량 기준으로 0-1 % 가 카타플라즈마 내 가교 반응 지연 효과에 있어서 바람직하다.
본 발명에서 가교 촉진제는 주석산 중 1 이상을 선택할 수 있다. 함량은 카타플라스마 총 중량 기준으로 0-2 % 가 카타플라즈마 내 가교 반응 촉진 효과에 있어서 바람직하다.
본 발명에서 보습제는 글리세린 중 1 이상을 선택할 수 있다. 함량은 카타플라스마 총 중량 기준으로 20-40 % 가 카타플라즈마 제형의 수분 유지 효과에 있어서 바람직하다.
본 발명에서 점증제는 카올린 중 1 이상을 선택할 수 있다. 함량은 카타플라스마 총 중량 기준으로 0.1-5 % 가 카타플라즈마 제형의 물리적 단단함 효과에 있어서 바람직하다.
본 발명에서 부형제는 이산화 티타늄, 폴리솔베이트, 메틸 파라벤, 프로필 파라벤, 메타중아황산나트륨 및 요산 중 1 이상을 선택할 수 있다. 함량은 카타플라스마 총 중량 기준으로 0.01-1 % 가 카타플라즈마 제형의 외형과 화학적 안정성 효과에 있어서 바람직하다.
항산화제와, 방부제, 색소 등 첨가물은 카타플라즈마 제조보다는 제조 이후 카타플라즈마 보존 역할을 하며, 일반적인 성분을 채택하여 사용할 수 있다. 항산화제를 넣음으로 변색 및 부패를 방지하고 방부제를 넣어 부패를 방지한다. 이산화 티타늄은 UV와 같은 자외선 차단제 역할이기도 하며 흰색의 색소로 사용된다.
본 발명에서 약물은 프로펜 류를 사용할 수 있다. 프로펜이라는 특정 구조식이 있는 약물로서, 이온토포레시스를 이용할 수 있도록 수성에서 이온화되었을 때 극을 띨 수 있는 성분이라면 제한 없이 이용할 수 있다. 예컨대 이부프로펜, 록소프로펜, 케토프로펜, 덱스이부프로펜, 플루비프로펜 또는 파라노프로펜을 사용할 수 있다.
프로펜 류의 함량은 약물마다 약간의 차이는 있을 수 있지만 마취 효과의 관점에서 카타플라즈마 총 중량 기준으로 0.1-20% 로 할 수 있다.
본 발명의 패치는 위 카타플라즈마 조성물을 부직포에 도포하여 제조할 수 있다.
부직포는 흡수 접착 특성의 것이 균일 도포 효과에서 바람직하다. 위 카타플라즈마 조성물은 1mm~2mm 두께로 부직포에 코팅하는 것이 균일 도포에서 바람직하다.
제조방법은 공지의 제조방법을 채택할 수 있으며, 예컨대 항온항습 챔버 기기로 40~50 온도, 수분 조건에서 숙성 과정을 통해 부직포에 카타플라스마 조성물을 코팅함으로써 패치를 제작할 수 있다.
본 발명에 따른 패치는 특별히 점착성 성분을 함유하지 않더라도 점착력이 우수하여 마취가 필요한 국소 부위에 효과적으로 부착할 수 있는 것이 특징이다.
또한 본 발명은 국소 부위에 패치를 부착한 후 부직포 겉면에 전도성 겔을 바르고, 그 위에 이온 도입 기기로써 전류를 흐르게 하는 것이 특징인데, 부직포 위에 전류를 발생시킴에도 불구하고, 전류의 전달이 상당히 원활하다는 것이 특징이다. 아마도 본 발명에 따른 조성과 그 함량비가 정확한 원인은 알 수 없지만 효과적으로 전류를 전달시키는 역할에 보조를 한 것으로 추측된다.
[이온 도입 기기]
이온 도입 기기를 사용함에 있어서 어떤 형태로든 카타플라즈마 패치와 피부 안으로 전기적인 회로를 형성하여 전류가 흐르게 해야 한다. 본 발명의 카타플라즈마 패치는 부직포에 도포한 것이 특징인데 부직포가 비전도성 물질이기 때문에 부직포를 전해질이 있는 액체에 적시지 않으면 전류가 흐르지 못한다. 옴의 법칙에 의해 전류가 흐르지 못하는 것은 그만큼 저항이 높다는 것이고 저항이 높으면 열이 해당 저항체에서 열이 발생하여 피부 자극이 된다.
카타플라즈마의 부직포를 충분히 적시는 것으로는 전해질이 들어 있는 물도 가능하지만 바람직한 예로 전도성 겔을 적용한다. 전도성 겔은 이온성 친수성 고분자가 함유된 겔이다. 이온성 친수성 고분자는 아크릴아미드/소듐 아크로일디메틸 타우레이트 공중합체, 카보머, 알긴산염, 카라기난, 키토산 및 폴리에틸렌이민 중 하나일 수 있다.
본 발명의 이온 도입 기기는 전류를 발생시키는 원리는 종래의 이온 도입 기기와 유사하나, (-) 극을 본 발명에 따른 카타플라스마 패치 위의 부직포 상에 도포한 전도성 크림에 접촉할 수 있도록 하고, (+) 극을 같은 기기의 손잡이에 배치하는 것이 특징이다. 즉 본 발명의 통증 완화 약물은 음극성을 띠고 있으므로 음극을 카타플라즈마 패치에 적용하고 양극은 다른 접지부로 활용한다.
본 발명의 카타플라즈마 패치의 부직포를 충분히 적셨다는 가정아래 전압은 1V~15V, 전류는 0.1mA/cm2~1.5mA/cm2 가 적당하다. 적용시간을 제시하기 앞서 전류의 세기가 다르기 때문에 단위 면적당 전력(Watt) 로 대신 계산한다. 전력은 전압, 전류, 시간을 모두 곱한 값이다. 전력 값 1 Watt 는 1V의 전압과 1A의 전류와 1초의 시간 동안 가해진 전력을 의미한다. 바람직한 단위 면적당 전력의 범위는 0.01 Watt/cm2 에서 10 Watt/cm2 가 될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 따른 국소 피부 마취 실험용 회로도 구성은 도 1 과 같이 ICL7660 칩 1개, 10V 제너다이오드 1개, 50V 4001다이오드 2개, 100 Ohm 저항 1개, 510 Ohm 저항 1개, 10μF 캐패시터 2개를 사용할 수 있다. 전원은 9V 알칼리 베터리를 사용할 수 있다. ICL7660 칩은 전원의 전압을 2배로 증폭하는 역할을 한다. 제너다이오드는 전극부의 출력 전압을 10V 또는 15V로 유지하는 역할을 한다.
본 발명의 이온 도입 기기의 (+)극은 면적 4.5 cm2 의 원형 기판을 사용할 수 있으며, 소재는 순도 92.5 - 99% 의 스테인리스 스틸, 백금 및 티타늄으로 이루어진 군에서 선택된 1 종 이상을 선택할 수 있다. 위 성분이 낮은 저항 및 산화하지 않는 점에 있어서 바람직하다. 보다 바람직하게는 티타늄 기판에 백금을 도금할 수 있다.
(+) 극의 두께는 2mm 이고 백금은 0.3μm로 코팅할 수 있다.
본 발명의 이온 도입 기기는 (-) 극이 손잡이에 배치되는 것이 특징이다. (-) 극의 코팅된 면은 은, 구리, 실리콘 및 알루미늄으로 이루어진 군에서 선택된 1 종 이상을 선택할 수 있다. 위 성분이 저항을 줄이고, 산화되지 않는다는 측면에서 바람직하다. 보다 바람직하게는 실리콘, 은 입자, 구리 입자가 섞인 혼합물 코팅제이다.
(-) 극은 에탄올 95% 용액과 실리콘, 은 입자, 구리 입자 혼합물 코팅제를 1대 1 비율로 혼합하여 스프레이로 코팅면에 분사할 수 있다. 그리고 상온에서 약간 말린 뒤, 60℃ 오븐에 넣어 30분간 말린다. 이때 전도성은 순도 92.5% 의 은과 비슷하게 나올 수 있다.
인체 피부의 저항 회로도는 아래 도 2 와 같이 구성되어 있다.
피부의 저항은 약 3000 Ohm인데 이는 건조한 상태를 말한다. 하지만 본 연구에서는 카타플라스마와 전도성 크림을 바르고, 시험전에 피부를 충분히 씻어주기 때문에 500 Ohm까지 떨어진다고 말할 수 있다. 또한 반대편 손잡이는 일반 피부가 아닌 손바닥이며 손바닥은 땀샘이 다른 피부보다 많기 때문에 저항이 또한 낮다고 할 수 있다. 따라서 마취 실험할 때 인체에 존재하는 저항은 약 2000 ~2500 Ohm으로 추정된다.
또한 직류를 흘려주면 RC(Resistance-Capacitance)회로에서는 시간이 지나면 커패시터의 저항은 거의 사라진다. 따라서 마취 시작 후 점점 저항이 감소하면서 마취의 효율은 상승할 수 있다.
본 발명에 따른 이온 도입 기기는 전류 조건을 0.01 - 1.2 mA/cm2 로 할 수 있다. 위 전류 조건을 만족할 때 마취 효과가 있다.
이온 도입 기기의 전압 조건은 마취 효과의 관점에서 1 - 15 V 로 할 수 있다. 바람직하게는 10 V 로 할 수 있다. 다만 15 V 로 한다 하더라도 본 발명에 따른 시스템에 의하면 피부 자극이 거의 없다.
이온 도입 기기의 도입 시간은 마취가 필요한 상황에 따라 조절할 수 있으며, 약 5 - 60 분 사이에서 선택할 수 있다.
이온 도입 기기의 전류의 파형은 일반직류 또는 맥류로 구현할 수 있다. 이 점이 피부자극이 적다는 점에서 효과가 있다.
[전도성 젤]
전도성 젤은 이온성 고분자와 계면활성제를 포함할 수 있다.
이온성 고분자의 이온성은 고분자의 성질에 따라 음이온성 또는 양이온성 중에서 선택할 수 있다. 이때 음이온성은 카복실산염, 질산염, 인산염 및 황산염으로 이루어진 군에서 1 종 이상을 선택할 수 있고, 양이온성은 아민염, 이민염 및 암모늄염으로 이루어진 군에서 1 종 이상을 선택할 수 있다.
이온성 고분자는 카복실산염, 질산염, 인산염 및 황산염으로 이루어진 군에서 1 종 이상을 선택할 수 있다. 바람직하게는 황산염을 선택할 수 있다. 보다 바람직하게는 아크릴아미드/소듐 아크로일디메틸 타우레이트 공중합체를 선택할 수 있다. 위 고분자가 전도성 및 안정성 관점에서 바람직하다. 함량은 분산, 크림 형성 효과의 점에서 조성물 총 중량 기준으로 0.5%-5% 가 바람직하다.
계면활성제는 분산, 크림 형성 효과에 있어서 탁월하다. 계면활성제로는 예컨대 비이온성 계면활성제를 사용할 수 있다. 바람직하게는 피부 자극의 최소화를 위해 폴리솔베이트 80 등을 사용할 수 있다. 함량은 조성물 총 중량 기준으로 0.5%~1% 가 분산, 크림 형성 효과에 있어서 바람직하다.
전도성 젤은 이온성 고분자와 계면활성제 그리고 물을 섞어서 제조할 수 있다.
[실시예]
피부 발적 실험은 아래와 같이 진행했다.
먼저 마취 할 부위를 미온수로 약 30초에서 1분정도 씻어준다. 씻고 나서 물기를 닦거나 마르면 안 된다. 또는 식염수를 부은 물티슈를 부위에 바른다. 다음으로 카타플라즈마 패치를 붙인다. 그 위에 고분자 폴리머 전도성 젤을 적당량 바른다. 그 위에 이온 도입 기기의 (-) 전극부를 대면서 (+) 전극부는 손으로 잘 감싸서 잡는다. 이온 도입기기를 켜고 5분동안 잘 누르면서 마취를 한다. 5분이 지나면 이온 도입기기를 끄고, 카타플라즈마 패치를 제거하고 카타플라즈마 패치를 붙였던 피부의 상태를 관찰한다.
통증 완화 약물의 경피 투과 실험은 아래와 같이 진행했다.
털이 없는 쥐에서의 경피 투과 실험용 회로는 4.5V 베터리를 전원으로 하며, 저항 4.3kOhm으로 전류를 약 1.0mA로 흘린다. 털이 없는 쥐 피부 위에 패치를 붙이고, 다음으로 전도성 젤을 적당량 바른다. 그리고 은 판을 덧댄다. 디퓨전 셀 안에 5mL의 pH 6.0 PBS 용액을 넣고 털이 없는 쥐 피부 반대 편에 은 선을 넣어 (+)극으로 한다.
실험은 베터리 전원을 켠 이후 5분, 10분 20분 마다 1mL의 용액을 뽑고 새로운 PBS 용액을 1mL 보충해주는 식으로 한다. 용액의 분석은 HPLC를 통해 UV detector 254nm에서 측정한다. HPLC 분석 결과를 취합하여 시간별 리도카인 투과량을 확인한다.
카타플라즈마의 점착력 테스트는 아래와 같이 진행되었다.
하기 시험법은 대한 약학 사전의 볼텍 시험법을 참고하였다.
제조된 카타플라즈마 패치를 가로 10cm 세로 14cm로 자른다. 부직포면을 아래로하여 양면테이프로 시험 표면에 고정한다. 카타플라즈마의 PET필름을 제거한다. 볼텍 시험용 빗면 삼각대를 패치의 가로면에 수직으로 놓는다. 빗면 삼각대의 위에서 볼을 놓아서 굴러내려가게 한다. 볼이 카타플라즈마 패치위에서 이동한 거리를 측정한다.
카타플라즈마 패치의 표면 pH를 측정하는 것은 다음과 같이 진행되었다.
카타플라즈마 겔 2g을 채취하여 증류수 100mL에 넣고 충분히 섞는다. 물의 pH를 측정한다.
[카타플라스마 조성에 대한 실험]
이부프로펜 카타플라즈마 제제
글리세린과 카타플라즈마 패치 제조에 필요한 각종 파우더 형태의 성분을 먼저 섞고, 증류수에 타르타르산을 넣어서 물에 녹인다. 통증 완화 약물은 가용화제와 섞어서 글리세린 층에 넣는다. 글리세린 층에 증류수 층을 넣어 섞으면서 폴리머 가교를 시킨다.
표 1 은 통증 완화 약물 중 하나인 이부프로펜을 적용한 카타플라즈마 제형의 가교의 정도와 물리적 성질 테스트에 관한 것이다. 이부프로펜의 함량 향상됨에 따라 친수성 고분차 폴리머의 함량 또한 향상되야 한다. 그 이유는 이부프로펜의 구조에 COOH가 있는데 친수성 고분자 폴리머에도 COOH가 있다. 서로 경쟁 반응을 하게 되고 카타플라즈마의 가교 반응을 저해하는 효과가 있다. 또한 알루미늄 글리시네이트 가교제는 구조적으로 알루미늄 3가 이온으로 분리되어 3개의 COOH와 반응한다. 친수성 고분자의 COOH 3개를 이어주는 역할인데 이부프로펜의 COOH가 역시 가교 반응을 저해 할 수 있다. 이 때문에 이부프로펜의 함량에 따라 역시 가교제의 함량도 증가되는 것이 바람직하다. 이와 같은 현상은 COOH기를 가지는 모든 프로펜 류 약물에 적용 될 수 있다.
실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4 실시예 5
이부프로펜 함량 0.1% 1% 1.43% 5% 10%
부분적으로 중성화된 폴리아크릴레이트 함량 5.5% 5.5% 5.5% 5.5% 5.5%
소듐카복시 메틸셀룰로오스의 함량 2.2% 2.2% 2.2% 2.2% 2.2%
카올린 0.5% 0.5% 0.5% 0.5% 0.5%
프로필렌 글라이콜 17% 17% 17% 17% 17%
글리세린 25% 25% 25% 25% 25%
주석산 0.5% 0.5% 0.5% 0.5% 0.5%
알루미늄 글리시네이트 0.07% 0.07% 0.07% 0.07% 0.07%
EDTA-Na 0.03% 0.03% 0.03% 0.03% 0.03%
실시예 6 실시예 7 실시예 8 실시예 9 실시예 10
록소프로펜 함량 0.1% 1% 1.43% 5% 10%
부분적으로 중성화된 폴리아크릴레이트 함량 5.5% 5.5% 5.5% 5.5% 5.5%
소듐카복시 메틸셀룰로오스의 함량 2.2% 2.2% 2.2% 2.2% 2.2%
카올린 0.5% 0.5% 0.5% 0.5% 0.5%
프로필렌 글라이콜 17% 17% 17% 17% 17%
글리세린 25% 25% 25% 25% 25%
주석산 0.5% 0.5% 0.5% 0.5% 0.5%
알루미늄 글리시네이트 0.07% 0.07% 0.07% 0.07% 0.07%
EDTA-Na 0.03% 0.03% 0.03% 0.03% 0.03%
바람직한 실험의 예로 이부프로펜 실험은 실시예 3과 록소프로펜 실험은 실시예 9를 선택하여 이후 실험에 적용한다.
실험예 1
카타플라즈마 제형의 화학적 물리적 특성 측정 실험.
위 실시예 중 실시예 1에서 10까지의 카타플라즈마의 화학적 특성과 물리적 특성을 pH와 카타플라즈마의 점착력으로 측정하였다.
실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4 실시예 5
pH 5.5 5.5 5.5 5.5 5.5
점착력 (cm) 5.1cm 5cm 5.1cm 5.3cm 5.5cm
실시예 6 실시예 7 실시예 8 실시예 9 실시예 10
pH 5.5 5.5 5.5 5.5 5.5
점착력 (cm) 5cm 5.3cm 5.1cm 5.1cm 5 cm
위 표에서 알수 있듯이 본 발명의 카타플라즈마 패치는 pH가 5에서 7사이로 약산성을 띠고 있으며 이는 피부에 부착?을 때 지장이 없는 pH조건이다. 또한 점착력은 7cm이하의 수치가 나온것으로 본 발명의 카타플라즈마 제형이 물리적으로 점착력이 준수한 수준임을 나타낸다.
이부프로펜 카타플라즈마 패치에 이온 도입 기기를 적용
이온 도입 기기를 적용하기에 상기 언급했던 전압, 전류, 적용시간을 채택하여 진행 했다. 전압 4.5V, 전류 1mA/cm2, 적용시간 5분으로 전력으로 계산시, 1.35Watt/cm2 가 나온다. 또는 실험에 따라 적용시간 10분으로 2.7Watt/cm2 를 적용했다.
위와 같은 조건을 바람직한 조건으로 채택하여 이후 경피 투과 실험에 적용하였다.
이부프로펜 이온도입 5분 적용한 결과와 적용하지 않은 실험 결과.
도 3의 붉은 점선까지 5분간만 이온 도입을 적용한 것이며, 이후 60분까지는 이온 도입 없이 진행된 결과이다. 붉은 직선이 이온 도입을 5분간 적용한 것이며 푸른 선은 이온 도입이 적용되지 않은 실험이다.
이와 같은 차이가 보이는 것은 온셋타임(Onset time)에 관한 것인데, 이온 도입을 적용한 실험에서는 5분에 급격한 상승을 보였고, 이온 도입을 적용하지 않은 실험은 15분이 지나서야 상승이 관찰 되었다. 이로 보아 이온 도입이 카타플라즈마내 약물 침투의 시작을 빨리하도록 하는 효과가 있다. 또한 5분 이후 약물이 침투하는 속도는 도 1 직선 그래프의 기울기를 보면 알 수 있다. 이온 도입을 적용한 실험의 직선 기울기가 이온 도입을 적용하지 않은 실험의 그래프의 기울기 보다 큰 것을 확인할 수 있다. 극적으로 더 강력한 전압, 전류 조건과 더 긴 적용시간을 적용하면 더 큰 효과를 기대할 수 있다. 하지만 사람피부에는 전기적 자극이 심할 수 있으므로 적절한 전기적 조건이 요구된다.
10분간 이온 도입법 적용 성능 비교 시험.
도 4 에 나온 것처럼 파란색 라인이 본 발명의 카타플라즈마에 10분간 적용했을 때 이부프로펜의 피부 투과량이 상당히 많이 된 것을 알 수 있다. 반면, 초록색(IP, italy)와 붉은색 (NR, UK)는 10분간 이온도입법을 적용했음에도 이부프로펜 약물의 투과량이 60분 동안 상당히 낮은 것을 볼 수 있다.
이 결과는 카타플라즈마 제형이 친수성 제형인지 또는 소수성 제형인지에 따라 달라진 것이다. 소수성 제형은 기름성분으로 전기가 통하지 않는 제형이기 때문에 이온 도입법을 적용했음에도 이부프로펜의 투과량은 적을 수 밖에 없다.
- 피부 발적 관찰 실험
피부 발적 실험은 카타플라즈마에 이온 도입시법 적용시간 10분으로 전압 10V, 1mA, 6Watt/cm2 를 적용했다. 실험은 두 가지로 진행했다. 10분간 이온도입법을 적용하고 난 직후의 피부 상태와, 10분간 이온도입법을 적용하고 이후 50분간 이온 도입법을 제거하고 카타플라즈마 패치만 부착한 뒤의 피부 상태를 측정하였다. 이 실험에 5명이상의 피 실험자가 참여하였다.
10분뒤 발적 기타 자극 60분뒤 발적 기타 자극
피 실험자 1 없음 없음 없음 없음
피 실험자 2 없음 약간 간지러움 없음 없음
피 실험자 3 없음 없음 없음 없음
피 실험자 4 없음 약간 간지러움 없음 없음
피 실험자 5 없음 약간 간지러움 없음 없음
본 발명의 이온 도입법의 전류조건은 피부에 자극이 덜하는 낮은 조건이며 또한 친수성 카타플라즈마와 전도성 젤이 함께 피부자극을 없애주는 역할을 한다. 또한 본 발명의 카타플라즈마는 10분만 부착하는 것이 아니라 장시간 부착하는 것이기 때문에 피부가 예민한 사람도 10분간만 이온도입법을 하고 이후 계속 카타플라즈마가 피부의 열을 낮추어 주고 고 수분함량의 카타플라즈마가 계속 수분을 피부에 보충해주기 때문에 피부에 부담이 적다.
- 록소프로펜 카타플라즈마 이온 도입 기기 적용 실험 결과
도 5의 붉은 점선까지 5분간만 이온 도입을 적용한 것이며, 이후 60분까지는 이온 도입 없이 진행된 결과이다. 푸른 직선이 이온 도입을 5분간 적용한 것이며 주황 선은 이온 도입이 적용되지 않은 실험이다.
도 5의 결과 또한 록소 프로펜의 분자에 있는 COO(-)기인 카르복실그룹이 음극성을 띠고 있으며 이부프로펜과 동일한 원리로 이온도입적용시 피부 투과율이 향상됨을 알 수 있다.

Claims (5)

  1. 프로펜 류 약물, 친수성 고분자 및 가용화제를 포함하는 이온토포레시스용 전도성 카타플라스마 조성물로서, 친수성 고분자가 부분적으로 중성화된 폴리아크릴레이트, 및 소듐카복시메틸셀룰로오스로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상이며, pH 가 5 내지 7 이고, 프로펜 류 약물이 이부프로펜, 록소프로펜, 케토프로펜, 덱스이부프로펜, 플루비프로펜 또는 프라노프로펜이고, 가용화제가 프로필렌 글라이콜 및 폴리에틸렌글라이콜 중 1종 이상인 것을 특징으로 하는 이온토포레시스용 전도성 카타플라스마 조성물.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 제 1 항에 따른 조성물이 부직포에 도포되어 있는 것을 특징으로 하는 카타플라스마 패치.
  5. 제 1 항에 따른 따른 조성물, 이온성 고분자를 포함하는 전도성 겔 조성물 및 이온 도입 기기를 포함하는 키트로서, 이온성 고분자를 포함하는 전도성 겔 조성물이 이온성은 음이온성 또는 양이온성 중에서 선택하고, 음이온성은 카복실산염, 질산염, 인산염 및 황산염으로 이루어진 군에서 선택된 1 종 이상이며, 양이온성은 아민염, 이민염 및 암모늄염으로 이루어진 군에서 선택된 1 종 이상이고, 고분자는 카복실산염, 질산염, 인산염 및 황산염로 이루어진 군에서 선택된 1 종 이상이며, 이온 도입 기기를 (-) 극은 제 1 항에 따른 조성물 위에 도포된 전도성 겔 조성물에 접촉시키고, (+) 극은 손에 접촉시켜, 한 손으로 이온토포레시스를 이용할 수 있는 것이 특징인 키트.
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