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DE69031309T2 - Zusammensetzung zur steigerung der hautdurchlässigkeit - Google Patents

Zusammensetzung zur steigerung der hautdurchlässigkeit

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DE69031309T2
DE69031309T2 DE69031309T DE69031309T DE69031309T2 DE 69031309 T2 DE69031309 T2 DE 69031309T2 DE 69031309 T DE69031309 T DE 69031309T DE 69031309 T DE69031309 T DE 69031309T DE 69031309 T2 DE69031309 T2 DE 69031309T2
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DE
Germany
Prior art keywords
skin
penetration
pharmacologically active
composition
transcutol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
DE69031309T
Other languages
English (en)
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DE69031309D1 (de
Inventor
Chia-Ming Chiang
Gary Cleary
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Janssen Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Cygnus Therapeutic Systems
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Application filed by Cygnus Therapeutic Systems filed Critical Cygnus Therapeutic Systems
Publication of DE69031309D1 publication Critical patent/DE69031309D1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE69031309T2 publication Critical patent/DE69031309T2/de
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Expired - Lifetime legal-status Critical Current

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Description

    Technisches Gebiet
  • Die vorliegende Erfindung betrifft im allgemeinen die transdermale Verabreichung von pharmakologisch wirksamen Substanzen und sie betrifft insbesondere Verfahren und Mittel zur Erhöhung der Durchdringung der Haut für diese Substanzen.
    • Hintergrund
  • Die Verabreichung von Arzneimitteln durch die Haut stellt viele Vorteile bereit; eine solche Verabreichung ist vor allem angenehm, bequem und ein nicht invasiver Weg zur Verabreichung von Arzneimitteln. Auch die verschiedenen Geschwindigkeiten der Absorption und der Metabolismus, die die orale Gabe beeinflussen, und andere dazugehörende Unannehmlichkeiten, z.B. die gastromtestinale Reizung und dergleichen, werden dabei ausgeschlossen. Die transdermale Verabreichung von Arzneimitteln macht auch für jedes einzelne Arzneimittel ein hohes Maß der Steuerung der Konzentrationen im Blut möglich.
  • Die Haut ist eine strukturell komplexe, relativ dicke Membran. Die Moleküle, die aus der Umgebung in und durch die unversehrte Haut dringen, müssen zuerst die Hornhaut und jedes Material auf der Oberfläche durchdringen. Sie müssen dann die fünktionsfähige Epidermis, die papilläre Dermis und die kapillaren Wände zum Blutkreislauf oder zu den Lymphkanälen durchdringen. Die Moleküle müssen, damit sie absorbiert werden, in jedem Gewebetyp einen unterschiedlichen Widerstand gegen die Penetration überwinden. Der Transport durch die Hautmembran ist deshalb ein komplexer Vorgang. Dabei stellen die Zellen der Hornhaut das erste Hindernis zur Absorption von topischen Zusammensetzungen oder transdermal verabreichten Arzneimitteln dar. Die Hornhaut ist eine dünne Schicht von undurchdringlichen, stark keratinierten Zellen mit einer Dicke von 10-15 µ, die sich über den größten Teil des Körpers erstrecken. Es wird angenommen, daß sowohl der hohe Grad der Keratinierung innerhalb dieser Zellen als auch ihre dichte Packung in den meisten Fällen ein im wesentlichen undurchdringliches Hindernis für die Penetration eines Arzneistoffes erzeugt.
  • Um das Durchdringen durch die Haut zu verstärken und insbesondere die Permeabilität der Hornhaut zu erhöhen (d.h. um eine verstärkte Penetration des Arzneistoffes, der transdermal verabreicht wird, durch die Haut zu erzielen), kann die Haut mit einem Mittel zur Verstärkung der Penetration (oder "einem Verstärker der Durchdringung", wie es hier manchmal bezeichnet wird) vor der Anwendung eines Arzneimittels vorbehandelt werden. Andernfalls und vorzugsweise werden ein Arzneistoff und ein Verstärker der Durchdringung gleichzeitig verabreicht.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Mittel zur Verstärkung der Penetration von pharmakologisch wirksamen Substanzen durch die Haut, wobei das Mittel in einer bevorzugten Ausführungsform eine Kombination von Diethylenglykolmonoethylether (erhältlich unter dem Warenzeichen Transcutol von Gattefosse; hier manchmal als "TC" bezeichnet) mit mindestens einem langkettigen Ester, z.B. der Laurinsäure, einschließlich Glycerinmonolaurat ("GML"), Propylenglykolmonolaurat ("PGML"), Propylenglykoldilaurat ("PGDL"), Methyllaurat ("ML"), Ethyllaurat ("EL") oder dergleichen umfaßt. Von dem Erfinder wurde überraschenderweise gefünden, daß diese Kombination zur Verstärkung der Penetration von pharmakologisch wirksamen Substanzen durch die Haut sowohl wirksamer als Transcutol als auch ein Laurinsäureester allein ist. Die neue Zusammensetzung der Verstärker ist besonders in Verbindung mit der transdermalen Verabreichung von Arzneimitteln auf Basis von Steroiden wirksam.
  • Obwohl eine Anzahl von Patenten und Veröffentlichungen vorliegt, die sich auf die transdermale Verabreichung von Arzneimitteln auf Basis von Steroiden, der Verwendung von Transcutol als Verstärker der Hautdurchdringung und auf verschiedene Kombinationen von Verstärkerzusammensetzungen beziehen, ist dem Anmelder kein Mittel bekannt, das sich auf die "Kombination" der Verstärkerzusammensetzung oder auf die Verwendung einer solchen Verstärkerzusammensetzung mit einem Arzneimittel auf Basis eines Steroids bezieht, die hier offenbart und beansprucht wird.
    • Stand der Technik
  • Verstärker der Hautdurchdringung: Im Fachgebiet sind verschiedene Verbindungen zur Verstärkung der Durchdringung der Haut bekannt. Die U.S. Patente Nrs. 4,006,218, 3,551,554 beziehungsweise 3,472,931 beschreiben, zum Beispiel, die Verwendung von Dimethylsulfoxid (DMSO), Dimethylformamid (DMF) und N,N-Dimethylacetamid (DMA), wobei die Absorption von pharmakologisch wirksamen Substanzen durch die Hornhaut verstärkt wird. Weitere Verbindungen, die zur Steigerung der Hautdurchdringung verwendet wurden, schließen Decylmethylsulfoxid (C&sub1;&sub0;MSO); Transcutol, das im vorstehenden Absatz genannt wurde; Polyethylenglykolmonolaurat (PEGML; siehe z.B. das U.S. Patent Nr.4,568,343); Glycerinmonolaurat (U.S. Patent Nr. 4,746,515); Propylenglykolmonolaurat (siehe die europäische Patentanmeldung Nr.87402945.7, als EP-Veröffentlichung mit Nr.272 987, die von der U.S. Patentaameldung Serien Nr.945,356, angemeldet am 22. Dezember 1986, stammt, mit dem hiermit gleichen Anmelder); Ethanol (z.B. im U.S. Patent Nr.4,379,454); Eucalyptol (U.S. Patent Nr.4,440,777); Lecithin (U.S. Patent Nr.4,783,450); die 1-substituierten Azacycloheptan-2-one, besonders 1-n-Dodecylcyclazacycloheptan-2-on (erhältlich unter dem Warenzeichen Azone von Nelson Research & Development Co., Irvine CA; siehe U.S. Patente Nrs. 3,989,816, 4,316,893, 4,405,616 und 4,557,934); Propylenglykol in Kombination mit einer Fettsäure, wie Linolsäure (europäische Patentveröffentlichung Nr.261 429); "Verbindungen, die die Zelihülle angreifen" wie Methyllaurat oder Ölsäure in Kombination mit N(Hydroxyethyl)pyrrolidon (U.S. Patent Nr.4,537,776) oder C&sub3;-C&sub4;-Diole (U.S. Patent Nr. 4,552,872, europäische Patentanmeldung Veröffentlichungs-Nr. 043738) ein. Das U.S. Patent Nr.4,764,379 offenbart eine binäre Verstärkerzusammensetzung von Ethanol und Glycerinmonolaurat.
  • Die transdermale Verabreichung steroidaler Arzneistoffe: die U.S. Patente Nrs. 4,379,454, 4,460,372, 4,559,222, 4,568,343 (vorstehend unter Bezugnahme auf die Verwendung von PEGML als Durchdringungsverstärker erwähnt) und die europäische Patentveröffentlichung Nr.285563 beziehen sich auf die transdermale Verabreichung von Östrogenen, während das U.S. Patent Nr.4,435,180 ein Beispiel bereitstellt (Beispiel IV, Spalte 7), das ein System zur transdermalen Verabreichung von Progesteron beschreibt. Die gleichzeitige Verabreichung von Progesteron und Östradiolestern wird in dem U.S. Patent Nr.4,788,062 beschrieben. Die PCT-Veröffentlichung WO 88/01496 und die europäische Patentveröffentlichung Nr. 275716 beschreiben beide die transdermale Verabreichung einer Zusammensetzung, die sowohl ein Östrogen als auch ein Progestogen enthält. Außerdem betrifft die europäische Patentveröffentlichung Nr.235090 die transdermale Verabreichung einer Ethinylöstradiol / Norethindronacetat-Zusammensetzung, während die europäische Patentveröffentlichung Nr. 279982 ein System zur transdermalen Verabreichung für die gleichzeitige Verabreichung von Ethinylöstradiol und Levonorgestrel beschreibt. Das US. Patent Nr.4,746,515, das vorstehend zur Verwendung von GML als Durchdringungsverstärker erwähnt wurde, bezieht sich auf die transdermale Verabreichung steroidaler Arzneistoffe. Das U.S. Patent Nr.4,704,282 betrifft ein System zur transdermalen Verabreichung für die Verabreichung von Progesteron, Testosteron und Hydrocortison. Weitere Patente, die Systeme zur transdermalen Verabreichung von Arzneimitteln betreffen, die als verwendbar zur Verabreichung steroidaler Arzneistoffe beschrieben sind, schließen die US. Patente Nrs.: 3,598,122; 3,598,123; 3,731,683; 3,797,494; 3,854,480; 3,923,939; 3,926,188; 3,964,482; und 4,717,568 ein. Das U.S. Patent 4,746,509 (Hoggiage et al.) betrifft transdermal verabreichte Arzneistoffe, die als nichtionischen Emulgator Diethylenglykolmonoethylether enthalten.
    • Offenbarung der Erfindung
  • Demgemäß ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ein Mittel zur Verstärkung der Hautdurchdringung bereitzustellen, umfassend einen ersten Bestandteil, der einen Ether, ausgewählt aus Diethylenglykolmonoethylether und Diethylenglykolmonomethylether darstellt, und einen zweiten Bestandteil, der einen Ester, wiedergegeben durch die Formel [CH&sub3;(CH&sub2;)mCOO]nR, wobei m eine ganze Zahl von 8 bis 16, vorzugsweise 8 bis 12, am stärksten bevorzugt 10, bedeutet; n 1 oder 2, vorzugsweise 1, ist, und R einen C&sub1;-C&sub3;-Alkylrest bedeutet, der mit 1 oder 2 Hydroxygruppen substituiert sein kann, darstellt.
  • Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung einer Zusammensetzung, die zur Verabreichung einer pharmakologisch wirksamen Substanz durch die Haut verwendbar ist, umfassend die vorstehend beschriebene Verstärkerzusammensetzung in Kombination mit einer ausgewählten pharmakologisch wirksamen Substanz.
  • Noch eine weitere Aufgabe der Erfindung besteht in der Bereitstellung einer solchen Zusammensetzung, in der die pharmakologisch wirksame Substanz ein steroidaler Arzneistoff ist.
  • Eine weitere Aufgabe der Erfindung besteht in der Bereitstellung eines Verfahrens und eines Systems zur transdermalen Verabreichung, wobei die vorstehend erwähnten Mittel verwendet werden.
  • Weitere Aufgaben, Vorteile und neue Merkmale der Erfindung werden zum Teil in der nachstehenden Beschreibung erläutert und sie werden den Fachleuten im Fachgebiet bei der Prüfung der nachstehenden Beschreibung zum Teil deutlich werden oder sie können durch Umsetzung der Erfindung in die Praxis entnommen werden.
  • In einer Hinsicht betrifft die Erfindung ein Mittel zur Verabreichung einer pharmakologisch wirksamen Substanz durch die Haut, umfassend:
  • (a) eine therapeutisch wirksame Menge mindestens einer pharmakologisch wirksamen Substanz; und
  • (b) eine wirksame Menge einer Zusammensetzung zur Verstärkung der Penetration mindestens einer pharmakologisch wirksamen Substanz durch die Haut, wobei die Zusammensetzung zur Verstärkung einen Etherbestandteil, ausgewählt aus Diethylenglykolmonoethylether und Diethylenglykolmonomethylether, und einen Esterbestandteil, wiedergegeben durch die Formel [CH&sub3;(CH&sub2;)mCOO]nR, in der m ein ganze Zahl von 8 bis 16 bedeutet, n 1 oder 2 ist, und R einen C&sub1;-C&sub3;-Alkylrest bedeutet, der entweder unsubstituiert oder mit einer oder zwei Hydroxylgruppen substituiert ist, umfaßt.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft ein System, das zur transdermalen Verabreichung mindestens einer pharmakologisch wirksamen Substanz verwendbar ist, umfassend:
  • (a) eine Zusammensetzung gemäß der vorstehenden Beschreibung
  • (b) einen Klebstoff zum Aufrechterhalten des Übertragungssystems der Substanz und Verstärkerzusammensetzung zur Haut.
    • Kurze Zusammenfassung der Figur
  • Die Figur 1 ist eine graphische Darstellung der Ergebnisse der Optimierung des Mittels, die in Beispiel 6 erhalten wurden.
    • Ausführungsformen der Erfindung
  • Die Ausdrücke "Verstärkung der Penetration" oder die "Verstärkung der Durchdringung", wie sie hier verwendet werden, beziehen sich auf eine Verstärkung der Durchdringung der Haut für eine pharmakologisch wirksame Substanz, d.h. die Erhöhung der Geschwindigkeit mit der das Arzneimittel durch die Haut dringt und in den Blutkreislauf eintritt. Die verstärkte Durchdringung, die durch die Verwendung dieser Verstärker und insbesondere durch die Verwendung der Zusammensetzung der Verstärker der vorliegenden Erfindung bewirkt wird, kann durch Messen der Diffusionsgeschwindigkeit des Arzneimittels durch die tierische oder menschliche Haut unter Verwendung eines Zelldiffüsionsapparates, wie hier in den Beispielen beschrieben, beobachtet werden.
  • Durch "transdermale" Verabreichung wollen die Aumelder sowohl die Verabreichung über die Haut (oder "perkutane Verabreichung") als auch über die Schleimhaut, d.h. die Verabreichung durch Durchgang eines Arzneimittels durch die Haut oder die Schleimhautgewebe in den Blutkreislauf einschließen.
  • Die Ausdrücke "Träger" oder "Vehikel", wie sie hier verwendet werden, beziehen sich auf Trägermaterialien, die zur transdermalen Verabreichung eines Arzneimittels geeignet sind und sie schließen alle im Fachgebiet bekannten Materialien, z.B. jede Flüssigkeit, jedes Gel, Lösungsmittel, flüssiges Verdünnungsmittel, jeden Lösungsvermittler oder dergleichen, ein, die nicht toxisch sind und die auf andere Bestandteile der Zusammensetzung nicht nachteilig einwirken. Beispiele für geeignete Träger zur Verwendung hierbei schließen Wasser, Mineralöl, Silikon, flüssige Zucker, Wachse, Petroleumgallerte und eine Vielzahl von weiteren Ölen und polymeren Materialien ein. Außerdem kann ein oder können beide Bestandteile der vorliegenden Zusammensetzung der Verstärker als Träger dienen.
  • Der Ausdruck "pharmakologisch wirksame Substanz" oder "Arzneistoff", wie er hier verwendet wird, bedeutet jedes chemische Material oder chemische Verbindung die zur transdermalen oder transmukosalen Verabreichung geeignet ist und die eine gewunschte systemische Wirkung hervorruft. Diese Substanzen schließen die weite Klasse von Verbindungen ein, die normalerweise über Körperoberflächen und -membranen, einschließlich der Haut, verabreicht werden. Im allgemeinen schließen sie Antiinfektiva, wie Antibiotika und antivirale Mittel; Analgetika und analgetische Kombinationen; Appetitzügler; Anthelmintika; Antiarthritika; Antiasthmamittel; Antikonvulsiva; Antidepressiva; Antidiabetika; Antidiarrhoika; Antihistamine; entzündungsherumende Mittel; Mittel gegen Migräne; Mittel gegen Übelkeit; Antitumormittel, Mittel gegen die Parkinson-Krankheit; juckreizlindemde Mittel; Antipsychotika; fiebersenkende Mittel, krampflösende Mittel; Anticholinergika; Sympathomimetika; Xanthinderivate; kardiovaskuläre Zubereitungen, einschließlich Calciumkanalblocker und Betablocker, wie Pindolol und Antiarrhytmika; Antihypertonika; Diuretika; gefaßerweiternde Mittel, einschließlich die allgemeinen koronar, peripher wirkenden und zerebralen Mittel; Stimulantien des zentralen Nervensystems; Husten- und Erkältungszubereitungen, einschließlich Dekongestionsmittel; Hormone, wie Östradiol und andere Steroide, einschließlich Corticosteroide; Hypnotika; Immunosuppressiva; Muskeirelaxantien; Parasympathikolytika; Psychostimulantien; Sedativa; und Tranquilizer ein.
  • Steroidale Arzneistoffe stellen eine bevorzugte Klasse von Arzneistoffen zur Verwendung in Verbindung mit der Zusammensetzung der Verstärker der vorliegenden Erfindung dar. Beispiele für steroidale Arzneistoffe, die hierbei verwendbar sind, schließen Progestogene, wie Norethindron, Norethindronacetat, Desogestrel, 3-Ketodesogestrel, Gestagen und Levonorgestrel; Östrogene, wie Östradiol und seine Ester, z.B. sowohl Östradiolvalerat, -cyprionat, -decanoat und -acetat, als auch Ethinylöstradiol; Corticosteroide, wie Cortison, Hydrocortison, Fluocinolonacetonid; und Testosteron ein. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform schließen die Mittel der Erfindung sowohl ein oder mehrere Östrogene als auch ein oder mehrere Progestogene ein.
  • Mit "therapeutisch wirksame" Menge einer pharmakologisch wirksamen Substanz ist eine nicht toxische, aber ausreichende Menge einer Verbindung gemeint, die die gewünschte therapeutische Wirkung bereitstellt. Der Ausdruck "wirksame" Menge eines Verstärkers der Durchdringung, wie er hier verwendet wird, bedeutet eine Menge, die die gewünschte Zunahme der Hautdurchdringung und, entsprechend, die gewünschte Tiefe der Penetration, der Geschwindigkeit der Verabreichung und der Dosis des verabreichten Arzneistoffs bereitstellt.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform enthält die Verstärkerzusammensetzung der Erfindung einen ersten Etherbestandteil, der ein Diethylenglykolmonoethyl- oder -monomethylether ist, und einen Ester als zweiten Bestandteil, wiedergegeben durch die Formel [CH&sub3;(CH&sub2;)mCOO]nR, wobei m, n und R die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, wobei das bevorzugte Verhältnis (Volumenprozent) des Ethers zu den Esterbestandteilen in der Verstärkerzusammensetzung im Bereich von etwa 90:10 bis etwa 10:90, stärker bevorzugt von etwa 90:10 bis etwa 40:60 liegt. Das Verhältnis stellt die relativen Mengen der Ether- und Esterbestandteile in der Ausgangsformulierung der Verstärkerzusammensetzung dar. Das bevorzugte Verhältnis kann abhängig davon, ob die Verstärkerzusammensetzung in einer Salbe, einem Gel oder dergleichen direkt auf die Haut aufgetragen wird oder ob sie in eine oder mehrere Schichten eines Systems zur transdermalen Verabreichung des Arzneistoffs eingemischt ist, verschieden sein. Das bevorzugte Verhältnis kann auch bei besonderen Bestandteilen, die für die Verstärkerzusammensetzung ausgewahlt wurden, verschieden sein.
  • Der Esterbestandteil, wiedergegeben durch die Formel [CH&sub3;(CH&sub2;)mCOO]nR, wobei m, n und R die vorstehenden Bedeutungen besitzen, enthält 1 oder 2, vorzugsweise eine, 10 bis 18 Kohlenstoffatomkette(n) (d.h. m bedeutet 8 bis 16), die an einen zentralen (C&sub1;-C&sub3;)- Niederalkylrest gebunden (ist) sind, die entweder unsubstituiert oder mit einer oder zwei Hydroxylgruppen substituiert ist (sind). Deshalb kann der Bestandteil einen oder zwei Caprin-, Laurin-, Myristin-, Palmitin- oder Stearinsäurereste einschließen. In der hier bevorzugten Ausführungsform ist der Esterbestandteil ein (C&sub1; C&sub3;)-Niederalkyllaurat (d.h. m ist 10 und n ist 1), und er ist in einem besonders bevorzugten Fall "PGML". Die Fachleute im Fachgebiet werden erkennen, daß das im Handel als "PGML" erhäldiche Material typischerweise ein Gemisch von Propylenglykolmonolaurat, Propylenglykoldilaurat und entweder von Propylenglykol oder Methyllaurat oder von beiden ist. Deshalb sollen die Ausdrücke "PGML" oder "Propylenglykolmonolaurat", wie sie hier verwendet werden, sowohl die reine Verbindung als auch das Gemisch einschließen, das typischerweise im Handel erhalten wird. Die vorliegende Erfindung umfaßt demgemäß sowohl das Gemisch von Verbindungen, das typischerweise in dem im Handel erhältlichen PGML vorhanden ist, als auch reines Propylenglykolmonolaurat.
  • Außer dem Esterbestandteil, der vorstehend bezeichnet ist, enthält die Verstärkerzusammensetzung auch Diethylenglykolmonoethyl- oder -monomethylether oder beide, vorzugsweise den Monoethylether, d.h. Transcutol. Während die Ether- und Esterbestandteile hier manchmal als "erste" und "zweite" Bestandteile bezeichnet werden, werden Fachleute im Fachgebiet erkennen, daß die Zusammensetzung sowohl den Monoethyl- als auch den Monomethylether enthalten kann, und sie kann außerdem mehr als einen Esterbestandteil einschließen.
  • Wie in den nachstehenden Beispielen dargelegt wird, erhöht die Kombination der Etherund Esterbestandteile im allgemeinen die Durchdringung der Haut eines ausgewählten Arzneistoffs im Vergleich zur Verwendung eines Bestandteiltyps allein. (Es sollte jedoch erwähnt werden, daß die Penetrationsgeschwindigkeit eines bestimmten Arzneistoffs durch die Haut mit dem Arzneistoff oder Arzneistoffen, die zur Verabreichung ausgewählt wurden, der Struktur der verwendeten Vorrichtung zur transdermalen Verabreichung, falls vorhanden, und den in das Mittel, das den Arzneistoff enthält, eingemischten Trägersubstanzen verschieden sein wird.) Bei bestimmten Arzneistoffen kann außerdem ein oder können beide Bestandteile als Lösungsvermittler oder als Trägersubstanz wirken.
  • Die Zusammensetzung kann außerdem ein oder mehrere ausgewählte Träger oder Excipienten und verschiedene Mittel und Zusatzstoffe, die üblicherweise in dermatologischen Salben und Lotionen angewendet werden, einschließen. Es können, zum Beispiel, Duftstoffe, Trübungsmittel, Konservierungsmittel, Antioxidationsmittel, Geliermittel, Parfüme, Verdickungsmittel, Stabilisatoren, Tenside, Emollientien, Farbstoffe und dergleichen vorhanden sein.
  • Die relativen Mengen der Bestandteile in den Mitteln können sehr stark variieren. Die Menge des in dem Mittel vorhandenen Arzneistoffs oder der Arzneistoffe hängt von einer Vielzahl von Faktoren, einschließlich der Krankheit, die behandelt werden soll, der Art und der Wirkung des Arzneistoffs, der gewünschten Wirkung, den möglichen Nebenwirkungen, der Fähigkeit und der Geschwindigkeit des Arzneistoffs, das beabsichtigte Ziel zu erreichen und anderen Faktoren, die dem Patienten und dem Arzt bekannt sind, ab. Die Menge des in dem Mittel vorhandenen Verstärkers hängt in ähnlicher Weise von einer Anzahl von Faktoren, z.B. von der gewunschten Tiefe der Hautpenetration, der Stärke des bestimmten Verstärkers auf den bestimmten Arzneistoff oder die gewählten Arzneistoffe und dergleichen, ab.
  • Das Verfahren zur Verabreichung der vorliegenden Mittel kann auch verschieden sein, aber es schließt notwendigerweise die Anwendung der gewählten Zusammensetzung auf eine bestimmte Oberfläche der Haut oder ein anderes Gewebes für einen ausreichenden Zeitraum ein, wobei der gewünschte Blutspiegel des Arzneistoffs für den gewünschten Zeitraum bereitgestellt wird. Das Verfahren kann die direkte Anwendung des Mittels als Salbe, Gel, Creme oder dergleichen einschließen oder es kann die Verwendung einer Vorrichtung zur Verabreichung des Arzneistoffs einschließen, wie es zum Beispiel in den U.S. Patenten Nrs. 3,742,951, 3,797,494 oder 4,568,343 und in der gemeinsam eingereichten U.S. Patentanmeldung Serien Nr.945,356, die vorstehend genannt ist, beschrieben ist.
  • Ein System zur transdermalen Verabreichung kann mit der vorstehend beschriebenen Verstärkerzusammensetzung konstruiert werden, wobei der Arzneistoff für einen länger anhaltenden Zeitraum verabreicht wird. Die als Ziel festgelegte Durchdringung der Haut zur Verabreichung eines bestimmten Arzneistoffs kann sowohl durch Einstellung der Zusammensetzung der Trägersubstanz und der Beladung der Trägersubstanz als auch durch Anpassung des Flächeninhalts, auf den die Mittel auf die Haut verabreicht werden, erzielt werden Bevorzugte Systeme zur transdermalen Verabreichung von Arzneistoffen zur Verwendung hierin enthalten ein oder mehrere Speicher für Arzneistoffe / Durchdringungsverstärker, eine Unterlage und gegebenenfalls eine oder mehrere zusätzliche Schichten, wie Fachleute im Fach für Systeme zur transdermalen Verabreichung von Arzneistoffen leicht verstehen werden.
  • Der (Die) Speicher für Arzneistoff / Durchdringungsverstärker wird (werden) typischerweise in Form einer Matrix vorliegen, umfassend Kautschuk oder ein anderes polymeres Material, z.B. natürliche und synthetische Kautschuke, wie Polybutylen, Polyisobutylen, Polybutadien, Polyethylen, Styrol-Butadien-Copolymere, Polyisopren, Polyurethan, Copolyester, Ethylen / Acryl-Copolymere, Polyetheramide, Silikone und ihre Copolymere und Butadien / Acrylnitril-Copolymere, Ethylenvinylacetat, geliertes oder eingedicktes Mineralöl, Petroleumgallerte und verschiedene wäßrige Gele und hydrophile Polymere, die als Verdickungsmittel dienen können. Die Matrix wird unter Verwendung eines geeigneten Klebstoffs, wie, zum Beispiel, in dem vorstehenden U.S. Patent Nr.4,568,343 beschrieben, aufgetragen. In einigen Fällen kann die Matrix selbst aus einem Klebstoffinaterial bestehen.
  • Die Arzneistoffspeicherschicht wird so formuliert, daß sie sowohl die ausgewählte(n) pharmakologisch wirksame(n) Substanz(en) als auch die vorstehende Verstärkerzusammensetzung enthält. In einer bevorzugten Ausführungsform wird die Schicht bis zu etwa 15 Gew.- % Arzneistoff (z.B. 5 Gew.-% Östrogen, 10 Gew.-% Progestogen, in einem bevorzugten empfangsnisverhütenden Pflaster), 5-40 Gew.-% der Verstärkerzusammensetzung, z.B. ein 80:20 Volumenprozent Transcutol / PGML-Gemisch und bis zu 4 Gew.-% Silikonöl oder Mineralöl enthalten, um als Klebrigmacher für den Haftklebstoff zu dienen. Der Haftklebstoff, der als Speicher für das Gemisch dient, ist typischerweise ein Polyisobutylen-, Silikon- oder Acrylatklebstoff Die Schicht kann so formuliert werden, daß der gewählte Arzneistoff darin unterhalb der Sättigung, bis zur Sättigung oder im Überschuß enthalten ist.
  • Die Unterlagemembran, die entweder verschlossen oder nicht verschlossen sein kann, besteht vorzugsweise aus einem flexiblen, streckbaren polymeren Film, z.B. aus Polyetherurethan, Polyesterurethan, Polyamid oder arideren ähnlichen Copolymeren. Das für die Unterlagemembran ausgewählte Material und die dazu gewählte Dicke ist vorzugsweise so beschaffen, daß ein transdermal anwendbares System mit guter Haltbarkeit für mindestens eine 7-Tageanwendung bereitgestellt werden kann.
  • Wahrend die Erfindung in Verbindung mit den bevorzugten spezifischen Ausführungsformen beschrieben wurde, ist es selbstverständlich, daß sowohl die vorstehende Beschreibung als auch die folgenden Beispiele den Schutzumfang der Erfindung veranschaulichen und nicht einschränken sollen. Andere Ausfühungsformen, Vorteile und Modifizierungen innerhalb des Schutzumfangs der Erfindung werden für Fachleute im Fachgebiet, an die sich die Erfindung wendet, leicht nachvollziehbar sein.
    • Beispiel 1
  • Um die Penetration von Östradiol durch die Haut unter Verwendung verschiedener Anteile von Transcutol und Methyllaurat zu vergleichen, wurden in vitro Franz-Durchflußzellen verwendet. Ein Stück menschlicher Leichenhaut wurde zwischen den beiden Halbzellen angebracht und mit einer Klammer befestigt. Auf den Abgaberaum wurden jeweils 200 µl gesättigte Östradiollösungen (hergestellt mit verschiedenen Anteilen von Transcutol und Methyllaurat, wie in Tabelle 1 angegeben) aufgetragen, um den Versuch einzuleiten. Der Empfängerrraum wurde mit 0,1% Gentamicin in destilliertem, entionisiertem Wasser gefüllt und die Temperatur bei 32ºC gehalten. Nach vorher festgesetzten Zeitintervallen wurden Proben entnommen und durch das HPLC analysiert. Die Penetrationsgeschwindigkeit wurde aus dem Anstieg der kumulativen Mengen von Östradiol in dem Empfängerraum im Verhältnis zur Zeit berechnet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 zusammengefaßt. Es wurde eine Erhöhung der Penetrationsgeschwindigkeit durch die Haut beobachtet, wenn Transcutol in Kombination mit Methyllaurat in verschiedenen Verhältnissen verwendet wurde. Die maximale Penetrationsgeschwindigkeit (0,71 µg/cm²/Std) wurde erreicht, wenn das Verhältnis von Transcutol : Methyllaurat 80:20 (Volumenprozent) betrug, verglichen mit 0,36 und 0,35 µg/cm²/Std, wenn Transcutol beziehungsweise Methyllaurat allein verwendet wurde. Tabelle 1 Die Wirkung von binären Lösungen mit Transcutol und Methyllaurat auf die Penetration von Östradiol durch menschliche Leichenhaut
    • Beispiel 2
  • Um die Penetration von Östradiol durch die Haut unter Verwendung verschiedener Anteile von Transcutol in handelsüblichem PGML (von Gattefosse, die ungefahre Zusammensetzung dieses "PGML" wurde mit etwa 50 Gew.-% Propylenglykolmonolaurat, 40-45 Gew.-% Propylenglykoldilaurat und 5-10 Gew.-% Propylenglykol bestimmt) zu vergleichen, wurden in vitro Franz-Durchflußzellen verwendet. Ein Stück menschlicher Leichenhaut wurde zwischen den beiden Halbzellen angebracht und mit einer Klammer befestigt. Auf den Abgaberaum wurden jeweils 200 ul gesättigte Östradiollösungen Qiergestellt mit verschiedenen Anteilen von Transcutol und Propylenglykolmonolaurat, wie in Tabelle 2 angegeben) aufgetragen, um den Versuch einzuleiten. Der Empfangerraum wurde mit 0,1% Gentamicin in destilliertem, entionisiertem Wasser gefüllt und die Temperatur bei 32ºC gehalten. Nach vorher festgesetzten Zeitintervallen wurden Proben entnommen und durch das HPLC analysiert. Die Penetrationsgeschwindigkeit wurde aus dem Anstieg der kumulativen Mengen Östradiol in dem Empfängerraum im Verhältnis zur Zeit berechnet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 zusammengefaßt. Die Penetrationsgeschwindigkeit durch die Haut ist 2-3-fach verstärkt, wenn Transcutol in Kombination mit Propylenglykolmonolaurat in verschiedenen Verhältnissen verwendet wurde. Die Penetrationsgeschwindigkeit erreichte einen Höchstwert von 0,69 µg/cm²/Std, wenn das Verhältnis von Transcutol zu PGML etwa 80:20 (Volumenprozent) betrug. Im Vergleich dazu wurde für Propylenglykolmonolaurat beziehungsweise Transcutol, wenn sie allein verwendet wurden, eine Penetrationsgeschwindigkeit von 0,37 und 0,21 µg/cm²/Std erhalten. Tabelle 2 Die Wirkung von binären Lösungen mit Transcutol und Propylenglykolmonolaurat auf die Penetration von Östradiol durch menschliche Leichenhaut
    • Beispiel 3
  • Um die Penetration von Norethindron, Norethindronacetat und Levonorgesterol in Trägermaterialien mit verschiedenen Anteilen von Transcutol und Methyllaurat zu vergleichen, wurden in vitro Franz-Durchflußzellen verwendet. Ein Stück menschlicher Leichenhaut wurde zwischen den beiden Halbzellen angebracht und mit einer Klammer befestigt. Auf den Abgaberaum wurden jeweils 200 µl gesättigte Progestagenlösungen (hergestellt mit verschiedenen Anteilen von Transcutol und Methyllaurat, wie in Tabelle 3 angegeben) aufgetragen, um den Versuch einzuleiten. Der Empfangerraum wurde mit 0,1% Gentamycin in destilliertem, entionisiertem Wasser gefüllt und die Temperatur bei 32ºC gehalten. Nach vorher festgesetzten Zeitintervallen wurden Proben entnommen und durch das HPLC analysiert. Die Penetrationsgeschwindigkeit wurde aus dem Anstieg der kumulativen Mengen der Progestagene in dem Empfängerraum im Verhältnis zur Zeit berechnet.
  • Die Ergebnisse der Penetrationsgeschwihdigkeit durch die Haut von Norethindron, Norethindronacetat und Levonorgesterol aus den Trägermaterialien mit verschiedenen Anteilen von Transcutol und Methyllaurat sind in Tabelle 3 zusammengefaßt. Es wurde der gleiche Verlauf, d.h. eine Verstärkung der Penetrationsgeschwlndigkeit, für diese drei Progestagene beobachtet, wenn Transcutol in Kombination mit Methyllaurat verwendet wurde. Der Höchstwert der Penetrationsgeschwindigkeit wurde wiederum beobachtet, wenn das Verhältnis von Transcutol zu Methyllaurat etwa 80:20 (Volumenprozent) betrug. Die erhaltenen Höchstwerte der Penetrationsgeschwindigkeit für Norethindron, Norethindronacetat beziehungsweise Levonorgesterol betrugen 1,55, 1,71 beziehungsweise 0,25 ug/cm²/Std.Im Vergleich dazu betrugen die Werte der Penetrationsgeschwihdigkeit für Noremindron, Norethindronacetat und Levonorgesterol mit Transcutol allein 0,26, 0,63 beziehungsweise 0,09 µg/cm²/Std und mit Methyllaurat allein wurden Werte von 0,60, 1,03 und 0,12 µg/cm²/Std erhalten. (Es sollte auch erwähnt werden, daß die 60:40-Formulierungen etwas niedrigere Penetrationsgeschwindigkeitswerte ergaben als die 80:20-Formulierungen, sie waren aber höher als die Werte bei der Verwendung von Methyllaurat oder Transcutol allein.) Tabelle 3 Die Wirkung von binären Lösungen mit Transcutol und Methyllaurat auf die Penetration von Norethindron, Norethindronacetat und Levonorgesterol durch menschliche Leichenhaut
    • Beispiel 4
  • Um die Penetration von Norethindron, Norethindronacetat und Levonorgesterol in Trägermaterialien zu vergleichen, die verschiedene Mengen von Transcutol und Propylenglykolmonolaurat enthielten, wurden in vitro Franz-Durchflußzellen verwendet. Ein Stück menschlicher Leichenhaut wurde zwischen den beiden Halbzellen angebracht und mit einer Klammer befestigt. Auf den Abgaberaum wurden jeweils 200 µl gesättigte Progestagenlösungen (mit verschiedenen Anteilen von Transcutol und Propylenglykolmonolaurat, wie in Tabelle 4 angegeben) aufgetragen, um den Versuch einzuleiten. Der Empfängerraum wurde mit 0,1% Gentamicin in destilliertem, entionisiertem Wasser gefüllt und die Temperatur auf 32ºC gehalten. Nach vorher festgesetzten Zeitintervallen wurden Proben entnommen und durch das HPLC analysiert. Die Penetrationsgeschwindigkeit wurde aus dem Anstieg der kumulativen Mengen der Progestagene in dem Empfängerraum im Verhältnis zur Zeit berechnet.
  • Die Ergebnisse der Penetrationsgeschwindigkeit durch die Haut für Norethindron, Norethindronacetat und Levonorgesterol bei verschiedenen Anteilen von Transcutol und PGML sind in Tabelle 4 zusammengefaßt. Es wurde der gleiche Verlauf, d.h. eine Verstärkung der Penetrationsgeschwindigkeit für alle drei Progestagene beobachtet, wenn Transcutol in Kombination mit PGML verwendet wurde. Der Höchstwert der Penetrationsgeschwindigkeit betrug für Norethindron 0,79 µg/cm²/Std, er wurde beobachtet, wenn Transcutol mit Propylenglykolmonolaurat in einem Verhältnis von 80:20 (Volumenprozent) kombiniert wurde, im Vergleich dazu betrugen die Werte für Transcutol beziehungsweise PGML allein 0,17 und 0,31. Die höchsten Penetrationsgeschwindigkeitswerte für Norethindronacetat betrugen 1,31 bis 1,33 µg/cm²/Std, wenn Transcutol mit PGML in den Verhältnissen 80:20 und 60:40 (Volumenprozent) kombiniert wurde, im Vergleich dazu wurden für Transcutol und PGML Werte von 0,26 und 0,39 erhalten. Ähnlich lagen die Penetrationsgeschwindigkeitswerte für Levonorgesterol im Bereich von 0,06 bis 0,09 µg/cm²std, wenn Transcutol in Kombination mit PGML verwendet wurde; die höchsten Penetrationsgeschwindigkeitswerte wurden bei einem Verhältnis von Transcutol: PGML von 40:60 (Volumenprozent) beobachtet. Im Vergleich dazu betrugen die Penetrationsgeschwindigkeitswerte für Levonorgesterol bei der Verwendung von Transcutol und PGML allein 0,02 beziehungsweise 0,06. Tabelle 4 Die Wirkung von binären Lösungen mit Transcutol und Propylenglykolmonolaurat auf die Penetration von Norethindron, Norethindronacetat und Levonorgesterol durch menschliche Leichenhaut
    • Beispiel 5
  • Eine Reihe von Systemen zur Verabreichung von Norethindronacetat wurde durch die nachstehenden Verfahren hergestellt. 2% Norethindronacetat (NA) wurden mit verschiedenen Anteilen von TC und PGML gemischt und 10 Minuten beschallt. Dann wurden geeignete Mengen des Arzneistoff-Verstärker-Gemisches in eine Lösung eines Silikonpolymerklebstoffs (Dow Corning silicone # 2675) in Freon (50 Gew.-%) zugegeben und über Nacht gerührt. Das Gemisch Arzneistoff-Verstärker-Polymer wurde dann auf einen Polyesterfilm (# 1022 Ablöseemsatz) mit einem 8 mil Messer aufgetragen. Das Lösungsmittel in dem Polymersystem wurde in einem Ofen 15 Minuten bei 75ºC verdampft. Der erhaltene Polymerfilm wurde mit einem anderen Polyesterfilm (# 1022) laminiert.
  • Für in vitro Hautpenetrationsgeschwindigkeits-Versuche wurden Franz-Durchflußzellen verwendet. Die Ablöseeinsätze wurden entfernt und die hergestellten Polymersysteme wurden dann auf die Hornhaut der menschlichen Leichenhaut laminiert, zwischen den beiden Halbzellen angebracht und mit einer Klammer befestigt. Der Empfängerraum wurde mit 0,1% Gentamicin in destilliertem, entionisiertem Wasser gefüllt. Die Temperatur wurde auf 32ºC gehalten. Drei Tage lang wurden nach jeweils 8 Stunden Proben entnommen und durch das HPLC analysiert. Die Penetrationsgeschwindigkeit wurde aus dem Anstieg der kumulativen Mengen von Norethindronacetat in dem Empfängerraum im Verhältnis zur Zeit berechnet. Die Ergebnisse der Penetrationsgeschwindigkeit von Norethindronacetat durch die Haut in diesen Polymersystemen smd in Tabelle 5 angegeben. Verglichen mit der Verwendung von Transcutol allein wurde die Penetrationsgeschwindigkeit von Norethindronacetat aus den Polymersystemen verstärkt, wenn Transcutol in Kombination mit PGML verwendet wurde. Die Penetrationsgeschwindigkeit von Norethindronacetat kann auch durch eine Verstärkerbeladung verstärkt werden. Die Penetrationsgeschwindigkeit war von 0,17 auf 0,75 µg/cm²/Std verstärkt, wenn 20% Transcutollpgml (80:20-Volumenprozent) statt 5% in das Polymersystem eingemischt wurden. Die Penetrationsgeschwindigkeit war von 0,29 auf 0,45 verstärkt, wenn 20% des Gemisches Transcutol / PGML (20:80-Volumenprozent), statt 5%, in das Polymer eingemischt wurde. Tabelle 5 Die Penetrationsgeschwindigkeit von Norethindronacetat aus einer polymeren Matrix durch menschliche Leichenhaut
  • * Durchschnitt ± Standardabweichung; für jede Trägerkombination wurden drei Versuche durchgeführt.
    • Beispiel 6 Optimierung des Verhältnisses Transcutol / PGML:
  • Diese Untersuchung wurde als Matrix-Formulierungsschritt ausgeführt. Sie wurde unter Verwendung von Dow Corning Silikonpolymer # 2675 als Matrixkontaktklebstoff durchgeführt, wobei Östradiol und TC/PGML mit verschiedenen Verhältnissen von TC zu PGML dispergiert waren. Die geprüfl:en Formulierungen sind in Tabelle 6 angegeben. Tabelle 6
    • Versuchsverfahren:
  • Allgemein wurden die in vitro Versuchsverfähren an der Haut, wie sie in den vorstehenden Beispielen beschrieben wurden, angewendet.
  • Bedingungen bei der Hautdurchdringung: Temperatur 32ºC; Dauer der Untersuchung der Proben 7 Std, 17 Std, 24 Std, 48 Std; n = 4. Es wurde eine statische vertikale Franz-Zelle verwendet.
  • Vorbereitung der Haut: Es wurden vor kurzer Zeit exzidierte Hautstücke (ästhetische Chirurgie) nach dem Verfahren von Kligman präpariert.
  • Analyseverfahren: das Östradiol in dem Empfängerraum wurde unter Verwendung der HPLC bei 210 nm mit einem Acetonitril/TEAP-Puffer, pH = 3 analysiert.
  • Auswertung der Meßwerte: Das Fließen von Östradiol durch die Haut wurde durch Dividieren der durchgedrungenen Gesamtmenge von E2 durch die Gesamtdauer des Versuchs berechnet.
  • Matrizen: die untersuchten Matrizen wurden nach einem üblichen Verfahren: mit der Hand formen / Lösungsmittel trocknen / mit der Hand laminieren hergestellt. Alle Matrizen wurden vor den Versuchen zur Hautdurchdringung 8-10 Tage konditioniert.
  • Ergebnisse und Diskussion: Die E2-Hautfließwerte, die mit den verschiedenen Matrizen erhalten wurden, sind in Figur 1 dargestellt. Die E2-Fließwerte für die verschiedenen geprüften Matrizen lagen in einem Bereich von 0,06-0,2 µg/cm²/Std. Im allgemeinen ergab die 20%ige Beladung ein stärkeres Fließen als die 14%ige Beladung. Für die beiden E2-Beladungen, 14% und 20%, wurde eine wesentliche Verstärkung des E2-Durchflusses erhalten, wenn das Verhältnis TC/PGML verringert wurde. Bei einer Beladung von 14% wurde das stärkste Fließen bei einem Verhältnis von TC/PGML von 40:60 erhalten, wahrend mit einer Beladung von 20% das stärkste Fließen mit einem Verhältnis von TC/PGML von 60:40 erhalten wurde.
  • Aus dieser Untersuchung kann man den Schluß ziehen, daß das Verhältnis von TC/PGML optimiert werden sollte, wenn die Zusammensetzung Arzneimitteilverstärker in einem Polymermedium dispergiert wird.

Claims (9)

1. Mittel zur Verabreichung einer pharmakologisch wirksamen Substanz durch die Haut, umfassend:
(a) eine therapeutisch wirksame Menge mindestens einer pharmakologisch wirksamen Substanz; und
(b) eine Menge eines Mittels zur Verstärkung der Durchdringung, die wirksam ist, die Penetration mindestens einer pharmakologisch wirksamen Substanz durch die Haut zu verstärken, wobei das Mittel zur Verstärkung einen Etherbestandteil, der Diethylenglykolmonoethylether, Diethylenglykolmonomethylether oder ein Gemisch davon, und einen Esterbestandteil der Formel [CH&sub3;(CH&sub2;)mCOO]nR, wobei m eine ganze Zahl von 8 bis 16 bedeutet, n 1 oder 2 ist, und R einen C &sub1;-C&sub3;-Alkylrest bedeutet, der entweder unsubstituiert oder mit einer oder zwei Hydroxylgruppen substituiert ist, umfaßt.
2. Mittel nach Anspruch 1, wobei m 10 ist.
3. Mittel nach Anspruch 1 oder 2, wobei der Etherbestandteil Diethylenglykolmonoethylether ist.
4. Mittel nach Anspruch 1, wobei der Etherbestandteil Diethylenglykolmonoethylether ist und der Esterbestandteil Propylenglykolmonolaurat oder Propylenglykolmonolaurat in Kombination mit Propylenglykoldilaurat umfaßt.
5. Mittel nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die pharmakologisch wirksame Substanz ein Steroid ist.
6. Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei die pharmakologisch wirksame Substanz ein Progestagen, ein Ostrogen oder ein Gemisch davon umfaßt.
7. Mittel nach Anspruch 6, wobei das Progestagen Norethindron oder Norethindronacetat ist und das Östrogen Östradiol ist.
8. System zur transdermalen Verabreichung mindestens einer pharmakologisch wirksamen Substanz, umfassend:
(a) ein Mittel nach einem der vorangehenden Ansprüche
und
(b) einen Klebstoff zur Aufrechterhaltung des Übertragungssystems der Substanz und Verstärkerzusammensetzung zur Haut.
9. System nach Anspruch 8, das einen Arzneimittelspeicher enthält, der das Mittel und einen Haflklebstoff enthält.
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