DE3750327T2

DE3750327T2 - Dosierungseinheit zur transdermalen absorbierung für estradiol und sonstige estrogene steroide.

Info

Publication number: DE3750327T2
Application number: DE3750327T
Authority: DE
Inventors: Te-Yen Chien; Yie Chien; Chia-Shun Lee; Kirti Valia
Original assignee: Rutgers State University of New Jersey
Current assignee: Rutgers State University of New Jersey
Priority date: 1986-05-30
Filing date: 1987-05-29
Publication date: 1994-12-08
Anticipated expiration: 2007-05-30
Also published as: AU7489587A; JPH01501146A; AU7526891A; JP2579982B2; DE3750327D1; DK41988D0; US4883669A; KR960000553B1; ATE109343T1; FI880409A0; EP0269696A1; FI880409L; DK41988A; CA1300019C; EP0269696B1; WO1987007138A1; AU635182B2; KR880701114A; EP0269696A4

Description

Diese Erfindung betrifft eine neue transdermale Absorptionsdosierungseinheit, die eine Stützschicht, eine angrenzende Schicht einer festen Polymermatrix, in der Estradiol oder ein anderes Steroidpharmazeutikum, das östrogene Aktivität aufweist, mikrodispergiert ist, und ein biologisch annehmbares Haftmittel umfaßt, durch das die Dosierungseinheit auf der Haut des Patienten haftet, dem dieses Estradiol oder dieses andere Steroidpharmazeutikum verabreicht wird und so angepaßt wird, um eine transdermale Absorption des Estradiols oder des anderen steroidalen Pharmazeutikums zu erlauben.
Es wurde festgestellt, daß bestimmte Pharmazeutika zu einem bestimmten Grad durch die Haut absorbiert werden. Dies ist auf eine transdermale pharmazeutische Absorption zurückzuführen. Eine Möglichkeit, eine transdermale Absorption zu bewirken, war die Verteilung des Pharmazeutikums in einer Polymerscheibe oder einem Gelbehälter, welche mit einem Hautbereich des Patienten in Kontakt gebracht werden, der mit dem Pharmazeutikum behandelt wird. Ebenfalls wurden Salben oder Lotionen, die ein gewünschtes Pharmazeutikum enthalten, zur Behandlung auf einen Hautbereich des zu behandelnden Patienten aufgetragen. Probleme, die bei einer solchen Behandlung auftraten, waren unter anderem eine unzureichende Kontrolle über die Geschwindigkeit und die Dauer der transdermalen Absorption oder eine zu geringe Geschwindigkeit im Fall bestimmter Dosierungsformen, insbesondere aus Pharmazeutikum-enthaltenden Scheiben oder Pharmazeutikum-enthaltenden Gelbehälterdosierungseinheiten oder Polstern. Es wurde festgestellt, daß transdermale Absorptionsgeschwindigkeiten bestimmter Pharmazeutika durch die Verwendung absorptionsfördernder Verbindungen (auch als Hautpermeationsverstärker bezeichnet) zusammen mit dem zu absorbierenden Pharmazeutikum gesteigert werden können, wenn man die Polymerscheibe oder das Pharmazeutikum enthaltende Gel herstellt.
In der EP-A-196769 des Antragstellers, die den Artikel 54(3) des Stands der Technik darstellt, wird eine dreischichtige transdermale Dosierungseinheit beschrieben, die eine Stützschicht, eine Polymermatrixschicht und eine Haftschicht umfaßt. Es wird vorgeschlagen, daß ein östrogenes Steroid in der Polymermatrixschicht vorhanden sein kann, möglicherweise (für kontrazeptive Zwecke, nicht Östrogen ersetzende Zwecke) in Kombination mit Levonorgestrel oder Ethinoldiol.
Es ist wünschenswert, die Dosierungseinheitsformen oder die Vorrichtungen, durch welche die Pharmazeutika transdermal absorbiert werden, zu verbessern, insbesondere im Hinblick auf die Bedeutung der Verabreichung der Pharmazeutika hierdurch. Die erwünschte transdermale Absorption der Pharmazeutika würde für eine Vermeidung von gastrointestinalen Unverträglichkeiten der Pharmazeutika und eine ungewollte Zerstörung des Pharmazeutikums durch Metabolismus im Gastrointestinaltrakt und durch einen "First Pass" Lebermetabolismus sorgen. Die transdermale Absorption minimiert die Variationsbreiten zwischen den Patienten und im Patienten im Hinblick auf solche Unverträglichkeiten und Metabolismen. Durch transdermale Absorption wird es für möglich gehalten, eine konstantere pharmazeutische Konzentration im Körper bereitzustellen und eine größere pharmazeutische Wirksamkeit zu verwirklichen. Es ist durch geeignete transdermale Absorption möglich, die Häufigkeit der effektiven Dosierung zu reduzieren. Transdermale Verabreichung liefert die meisten Vorteile der intravenösen Dosierung ohne die Notwendigkeit eines Krankenhausaufenthaltes und dem damit verbundenem Unbehagen und der Unbequemlichkeit Im Hinblick auf spezifische Pharmazeutika, auf die diese Erfindung ausgerichtet ist, ist das östrogene Steroid Estradiol ein Beispiel für ein Pharmazeutikum, bei dem ein großer Verlust von oral verabreichtem Östrogen durch den First-Pass Effekt in der Leber auftritt, durch welchen es beinahe vollständig metabolisiert wird. Daher ist eine orale Verabreichung von Estradiol kein zufriedenstellendes Mittel, um normale Estradiolwirkspiegel zu ersetzen. Es wurde festgestellt, daß Estradiol durch transdermale Verabreichung nur zu einem Bruchteil der bei oraler Dosierung erforderlichen Menge bereitgestellt werden kann, um einen angemessennen Estradiolspiegel zu erreichen, den der Körper aus dem einen oder anderen Grund auf natürliche Weise nicht bildet um angemessene Spiegel bei Frauen bereitzustellen und körperliche Zustände und Symptome zu vermeiden, die durch solche unzureichende Spiegel verursacht werden. Ebenfalls werden bei transdermaler Verabreichung von Estradiol beispielsweise die unerwünschten Estradiolmetabolite, die durch den First-Pass Metabolismus der Leber gebildet werden, großteils reduziert. Ein weiterer Vorteil der transdermalen Verabreichung besteht in der Erzielung von konstanteren Wirkspiegeln von Estradiol und anderen östrogenen Steroiden.
Der Bedarf für eine Estradiolersatztherapie wird durch die Menopause (die Einstellung der Ovarialfunktion), Oophorektomie (Verlust von einem oder beiden Ovarien durch Operation) oder durch Ausfall der Hypophyse verursacht. Für die Östrogenersatztherapie besteht ein großer Bedarf. Neben dem Bedarf, Symptome der Menopause zu lindern, die durch ein Defizit an östrogenen Steroiden verursacht werden, gibt es weitere Anwendungen dieser Östrogenersatztherapie in Verbindung mit Osteoporose (Verlust der Knochenmasse) und Arteriosklerose. Es besteht offensichtlich ein Bedarf für Verbesserungen der Mittel und Verfahren der östrogenen Steroidtherapie. Obwohl festgestellt wurde, daß Estradiol selbst oder Estradiol in Form bestimmter Derivate wie Mono- oder Diestern (beispielsweise Acetatestern) transdermal absorbiert werden kann, ist es wünschenswert, daß verbessertes transdermales Estradiol und andere Dosierungseinheitsformen zur Absorption von östrogenen Steroiden und Verfahren der transdermalen Verabreichung entwickelt werden. Eine Vielzahl an Vorteilen würde daraus resultieren.
Diese Erfindung betrifft eine verbesserte transdermale Östrogenersatzdosierungseinheit, die umfaßt:
a) eine Stützschicht, die im wesentlichen für das transdermal zu verabreichende Pharmazeutikum undurchlässig ist
b) eine scheibenförmige Polymermatrixschicht, die an dieser Stützschicht haftet und die hierin mikrodispergiert eine Menge an Pharmazeutikum aufweist, wobei das Pharmazeutikum ist:
(i) zumindest ein östrogenes Steroid, das zumindest eines ist aus Estradiol-3,17-diacetat, Estradiol-3-acetat, Estradiol-17- acetat, Estradiol-3,17-divalerat, Estradiol-3-valerat, Estradiol-17-valerat, 3-Mono-, 17-Mono- und 3,17-Dipivalatester von Estradiol, 3-Mono-, 17-Mono- und 3,17-Dipropionatester von Estradiol, Cypionat-, Heptanoat- und Benzoatester von Estradiol, oder
(ii) zumindest eine Kombination eines östrogenen Steroids, das zur transdermalen Absorption geeignet ist oder eines Esters hiervon, der durch die Haut des zu behandelnden Patienten absorbierbar ist und der nach der transdermalen Absorption in dieses östrogene Steroid biologisch umwandelbar ist, zusammen mit zumindest einem anderen östrogenen Steroid oder Derivat hiervon, oder
(iii) eine Kombination von mindestens einem östrogenen Steroid mit zumindest einem Gestagen, wobei dieses Gestagen in einer Menge vorkommt, die die Östrogenersatztherapie verstärkt und unerwünschte Nebenwirkungen reduziert,
c) ein Haftmittel zur Befestigung der Dosierungseinheit an den durch transdermale Absorption behandelten Patienten, das hierin verteilt eine wirksame Menge eines oder mehrerer Hautpermeationsverstärker aufweist, um eine wesentliche Hautabsorptionssteigerung für dieses Pharmazeutikum bereitzustellen.
Die Stützschicht ist aus Materialien hergestellt, die im Hinblick auf das Pharmazeutikum der transdermalen Dosierungseinheit undurchlässig sind. Sie kann aus Polymeren wie Polyethylen, Polypropylen, Polvinylchlorid, Polyestern wie Poly(ethylenphthalat), und Folien wie Polymerfilmlaminate mit Metallfolien, wie Aluminiumfolie, hergestellt werden.
Die scheibenförmige Polymermatrixschicht wird geeigneterweise aus biologisch annehmbaren lipophilen Polymeren hergestellt. Die scheibenförmige Polymermatrixschicht, die das Pharmazeutikum hierin verteilt enthält, kann geeigneterweise aus einem Silikonpolymer von medizinischer Qualität, wie einem Polydimethylsiloxanpolymer, hergestellt werden. Das Silikonpolymer kann auch ein Block- oder Pfropf- oder eine andere Art Copolymer sein. Das Pharmazeutikum ist geeigneterweise in dem Silikonpolymer dispergiert, zu welchem Gemisch geeigneterweise ein Heilmittel zugegeben ist. Das Polymer-Pharmazeutikum-Gemisch wird dann zu einer Schicht mit angemessener Dicke und passender Oberfläche geformt und erforderlichenfalls gehärtet. Die Matrixschicht wird an die Stützschicht angeheftet. Andere geeignete Polymere, die bei der Formulierung der scheibenförmigen Polymermatrixschicht verwendet werden können, sind Elastomere oder Thermoplasten. Es muß darauf geachtet werden, daß das ausgewählte Polymer sich mit dem Pharmazeutikum verträgt, dessen Freisetzung für eine transdermale Absorption erlaubt, und frei oder ausreichend frei von jeglichen biologisch unannehmbaren Bestandteilen ist. Die Polymermatrix ist vorzugsweise aus mikrodispergierten Kompartimenten, die einen Querschnitt von 10 bis 200 um aufweisen, hergestellt. Vorzugsweise kommt ein Polyethylenglykol-Dispergiermittel in den mikrodispergierten Kompartimenten vor.
Ein geeignetes Derivat von Estradiol oder eines anderen östrogenen Steroids, das zur Formulierung der scheibenförmigen Polymermatrixschicht verwendet wird, ist allgemein ein Ester, der biologisch verträglich ist und effektiv transdermal absorbiert werden kann. Ebenfalls ist es gewöhnlich wünschenswert, daß diese Ester durch Bestandteile der Haut oder anderen Körperteilen, wie hydrolytische Enzyme (beispielsweise Esterase) zu Estradiol oder einem anderen gewünschten östrogenen Steroid biologisch umwandelbar sind. Wenn das Derivat ein Ester ist, kann das Derivat ein Mono- oder Diester sein, wenn das östrogene Steroid zwei veresterbare Gruppen besitzt. Im Falle des Estradiols, besitzt es Hydroxygruppen an den 3- und 17- Positionen und daher können die 3-Mono und 17-Mono wie auch die 3,17-Diester durch allgemein bekannte Veresterungsverfahren hergestellt werden. Einige Esterderivate werden leichter absorbiert, als das Basisestradiol oder das andere östrogene Steroid, welches die Grundverbindung darstellt. Bei der Auswahl der Esterderivate ist es im allgemeinen bevorzugt, daß das Esterderivat effektiver absorbiert wird, als die Basisverbindung und effizient nach der Absorption, zu Estradiol oder anderen verwendeten Basisöstrogensteroiden umgewandelt wird. Valeratmono- und Valeratdiester von Estradiol werden derzeit als wünschenswerte Ester betrachtet. Bei der Formulierung der scheibenförmigen Polymerschicht ist es manchmal wünschenswert, zwei oder mehrere Pharmazeutika, wie eine Kombination von einem Estradiolester, wie Estradiolvalerat, mit einer Menge an Estradiol zu verwenden. Ebenfalls kann ein östrogenes Steroid sowohl in Form der Grundverbindung oder eines Derivates, wie einem biologisch umwandelbaren Ester, als auch in Kombinationen, mit einem anderen Steroid, das ein unterschiedliches Wirkungsspektrum aufweist, wie ein Gestagen, in einer geeigneten Menge kombiniert werden, um eine angemessene Östrogentherapie bereitzustellen.
Schließlich wird das Haftmittel der Dosierungseinheit mit den anderen Schichtelementen verbunden, um die Dosierungseinheit zu bilden. Das ausgewählte Haftmittel kann in Abhängigkeit von vielen Faktoren variieren, einschließlich wirtschaftlichen Faktoren, wie der Art der am leichtesten verfügbaren Produktionsausstattung, der gewünschten Schnelligkeit der Absorption oder anderen Faktoren. Beispielsweise kann die Haftschicht direkt auf die scheibenförmige Polymermatrixschicht aufgetragen werden. Eine Hautpermeationsverstärkerverbindung kann vollständig mit dem Haftpolymer vermischt sein, das für eine Anheftung auf der Haut stelle geeignet ist, auf welche die transdermale Matrixdosierungseinheit angewendet wird. Die haftende Polymer-Hautpermeationsverstärkerschicht kann auf die scheibenförmige Polymermatrixschicht durch Besprühen oder durch Lösungsmittelguß oder durch Beschichten aufgebracht werden. Die Konzentration der Hautpermeationsverstärkerverbindung kann, falls verwendet, in dem Anteil des Haftschichtmittels reduziert werden, indem man den Oberflächenteil der Haftschicht separat aufträgt, worin die Haftverbindung eine niedrigere Konzentration der Hautpermeationsverstärkerverbindung aufweist, insbesondere falls eine geringere Haftung als die erwünschte in der Haftschicht realisiert wird. Die Haftschicht ist wünschenswerterweise dünn, das heißt die Dicke liegt im Mikrometerbereich, geeignet ist eine Dicke von 10-200 um, wünschenswert sind etwa 20 bis 180 um und bevorzugt wird eine Dicke von etwa 30 bis 150 um. Eine effektive Menge einer Hautpermeationsverstärkerverbindung kann auch in die Pharmazeutikum-enthaltende scheibenförmige Schicht eingearbeitet werden. Ebenfalls kann das Adhäsionsmittel, falls gewünscht, in Form eines Rings an die Stützschicht angebracht werden, welche über den Umfang der scheibenförmigen Schicht hinausragt. Wenn solch ein konzentrisches ringförmiges Haftmittel verwendet wird, wird die exponierte Oberfläche der Pharmazeutikum-enthaltenden scheibenförmigen Schicht in engem Kontakt mit der Haut des zu behandelnden Patienten gehalten.
Die Absorptionsgeschwindigkeit der erfindungsgemäßen transdermalen Absorptionsdosierungseinheiten des Pharmazeutikums kann um einen Verstärkungsfaktor von mindestens 1,2, vorzugsweise mindestens 1,3, und vor allem mindestens etwa 1,5 gesteigert werden. Der Verstärkungsfaktor wird als Verhältnis der normalen Permeationsrate [in ug/cm²/h] einer erfindungsgemäßen Dosierungseinheit mit einem Hautpermeationsverstärker/normalen Permeationsrate einer entsprechenden Dosierungseinheit ohne Verstärker definiert. Die Stützschicht kann aus jedem geeigneten Material hergestellt sein, welches für das Pharmazeutikum der Polymermatrixschicht undurchlässig ist. Die Stützschicht dient als Schutzhülle für die Matrixschicht und liefert auch eine Unterstützungsfunktion. Die Stützschicht kann derartig geformt sein, daß sie im wesentlichen die gleiche Schichtgröße aufweist, wie die Pharmazeutikum-enthaltende scheibenförmige Matrixschicht, oder sie kann größer sein, so daß sie sich über den Rand der Polymermatrixschicht hinaus erstreckt, oder den Rand oder die Ränder der das Pharmazeutikum enthaltenden scheibenförmigen Schicht überlagert und dann kann sie sich nach außen in einer Weise ausbreiten, daß die Oberfläche der erweiterten Stützschicht die Grundlage für ein Haftmittel sein kann. Das Haftmittel hält die Dosierungseinheit in engem Kontakt mit der Haut des zu behandelnden Patienten. Beispiele für geeignete Materialien zur Bildung der Stützschicht sind Filme aus hochverdichtetem und geringverdichtetem Polyethylen, Polypropylen, Polyvinylchlorid, Polyestern wie Poly(ethylenphthalat), Metallfolien, Metallfolienlaminate dieser geeigneten Polymerfilme und dergleichen. Vorzugsweise sind die Materialien, die für die Stützschicht verwendet werden, Laminate solcher Polymerfilme mit einer Metallfolie, wie Aluminiumfolie. Bei solchen Laminaten steht ein Polymerfilm des Laminats gewöhnlich in Kontakt mit der Polymermatrixschicht. Die Stützschicht kann jede geeignete Dicke einnehmen, die die gewünschten Schutz- und Unterstützungsfunktionen liefert. Eine geeignete Dicke reicht von etwa 10 bis etwa 200 um. Wünschenswerterweise reicht die Dicke von etwa 20 bis etwa 150 um, und vorzugsweise von etwa 30 bis etwa 100 um.
Die Polymermatrixschicht kann aus Silikonelastomeren der allgemeinen Polydimethylsiloxanstruktur, wie Silikonpolymeren der folgenden allgemeinen Formel hergestellt werden:
worin R für Alkyl oder Alkoxy mit 1-7 Kohlenstoffatomen, Vinyl oder Phenyl steht, und worin n zwischen etwa 100 und etwa 5000 liegt.
Die vorzugsweise ausgewählten Silikonpolymere werden bei moderaten Temperaturen wie Raumtemperatur mittels quervernetzender Katalysatoren quervernetzt, die in der schließlichen Polymermatrix biologisch annehmbar sind und die mit der pharmazeutischen Komponente verträglich sind, welche bei der Herstellung der Polymermatrixdosierungsformen verwendet wird. Verschiedene geeignete Quervernetzungsmittel können bei der Quervernetzung des obigen Polymers verwendet werden, wie Tetrapropoxysilan [Si(OCH&sub2; CH&sub2; CH&sub3;)&sub4;], wenn das Silikonpolymer freie Hydroxygruppen, wie terminale Hydroxygruppen aufweist. Ein Zinnkatalysator kann für diese Vernetzungsreaktion verwendet werden. Wenn eine Silikonpolymerkomponente Vinylgruppen besitzt, kann sie mit einem Dimethylsilikonpolymer mittels eines Katalysators, wie einem Platinkatalysator, vernetzt werden. Einige geeignete Silikonpolymere sind quervernetzbare Copolymere, die Dimethyl- und Methylvinylsiloxaneinheiten aufweisen, welche mittels eines geeigneten Peroxidkatalysators quervernetzt werden können. Andere Quervernetzungsstellen können in den verwendeten Polysiloxanelastomeren vorkommen. Geeignete Silikonpolymere medizinischer Qualität werden unter den Bezeichnungen Silastic 382, Q7-4635, Q7- 4650, Q7-4665, Q7-4735, Q7-4750, Q7-4765 und MDX-4-4210 verkauft.
Die ausgewählten Silikonpolymere können auch eine "Block"- oder "Pfropf"-Struktur oder beides aufweisen. Mit "Block"-Struktur ist gemeint, daß das Polymer einen Abschnitt oder Block der Polymerkettenstruktur des Polymers aufweisen kann, das eine Wiederholungseinheit eines Typs, wie Dimethylsiloxan, und dann einen nachfolgenden Block, der aus Wiederholungseinheiten eines anderen Typs besteht, aufweisen kann, wie Methylvinylsiloxan-, Diphenylsiloxan-, Diisopropylsiloxaneinheiten oder andere Siloxan- oder Silaneinheiten oder sogar Monomereinheiten eines verträglichen Nicht-Siloxan- oder Nicht-Silantyps. Die Blöcke können in der Länge variieren und wie gewünscht wiederholt werden. Beispielsweise kann das Blockcopolymer, wenn die Blöcke jeweils als "A" und "B" gezeichnet werden, A-B oder A-B-A oder A-B-A-B, etc sein. Die "Pfropf"-Struktur bedeutet einfach, daß an die Hauptpolymerkette eine oder mehrere Polmerketten angefügt werden. Diese gepfropften Ketten können dieselben Polymereinheiten aufweisen, wie jene der Hauptkette, oder können unterschiedlich sein, wie dies oben in Verbindung mit "Block"-Copolymeren beschrieben ist. Ebenfalls kann das verwendete Polymer von einem unterschiedlichen Typ sein, bei dem copolymerisierbare Monomere so in einen Polymerisationsreaktor zusammengegeben werden, daß die Hauptkette eine bestimmte Grundgesammtheit jeder der Monomereinheiten aufweisen kann.
Die folgenden sind Beispiele für Blockcopolymere dieses Typs, die in dieser Erfindung verwendet werden können.
"A" Block
wobei y und z die Anzahl der Wiederholungseinheiten darstellen, die zur Bereitstellung der gewünschten Eigenschaften im Polymer ausreichen, wie von etwa 10 bis etwa 5000.
Im allgemeinen sind die Polymere, die verwendet werden, um die biologisch annehmbare Polymermatrix zu bilden, solche, die in der Lage sind, dünne Wände oder Beschichtungen zu bilden, durch welche Pharmazeutika mit einer kontrollierten Geschwindigkeit passieren können. Geeignete Polymere sind biologisch und pharmazeutisch verträglich, nicht allergen und unlöslich in und verträglich mit Körperflüssigkeiten oder Geweben, mit welchen die Einheit in Kontakt kommt. Der Gebrauch von löslichen Polymeren ist zu vermeiden, da die Auflösung oder Auftrennung der Matrix sowohl die Freisetzungsgeschwindigkeit des Pharmazeutikums, als auch die Fähigkeit der Dosierungseinheit zur bequemen Entfernung auf einer Stelle zu bleiben, beeinflußen würde.
Beispielhafte Materialien zur Herstellung der biologisch annehmbaren Polymermatrix beinhalten Polyethylen, Polypropylen, Ethylen/Propylen-Copolymere, Ethylen/Ethylacrylat-Copolymere, Ethylen/Vinylacetat-Copolymere, Silikonelastomere, speziell die Polydimethylsiloxane medizinischer Qualität, Neoprengummi, Polyisobutylen, chloriertes Polyethylen, Polyvinylchlorid, Vinylchlorid-Vinylacetat-Copolymer, Polymethacrylatpolymer (Hydrogel), Polyvinylidenchlorid, Poly(ethylenterephthalat), Butylgummi, Epichlorhydringummis, Ethylen-Vinylalkohol-Copolymer, Ethylen-Vinyloxyethanol-Copolymer, Silikoncopolymere, beispielsweise Polysiloxan-Polycarbonat-Copolymere, Polysiloxan-Polyethylenoxid-Copolymere, Polysiloxan-Polymethacrylat-Copolymere, Polysiloxan-Alkylen- Copolymere (beispielsweise Polysiloxan-Ethylen-Copolymere), Polysiloxan-Alkylensilan- Copolymere (beispielsweise Polysiloxan-Ethylensilan-Copolymere), und dergleichen, Cellulosepolymere, beispielsweise Methyl- oder Ethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, und Celluloseester, Polycarbonate, Polytetrafluorethylen und dergleichen. Um beste Ergebnisse zu erzielen, sollte die biologisch annehmbare Polymermatrix aus Polymeren ausgewählt werden, die unterhalb der Raumtemperatur eine α-Anomalie aufweisen. Das Polymer sollte, aber muß nicht notwendigerweise, bei Raumtemperatur einen Kristallisationsgrad aufweisen. Quervernetzende Monomereinheiten oder Stellen können in solche Polymere eingearbeitet werden. Beispielsweise können quervernetzende Monomere in Polyacrylatpolymere eingearbeitet werden, die Stellen zur Quervernetzung der Matrix nach der Mikrodispergierung des Pharmazeutikums in das Polymer bereitstellen. Bekannte quervernetzende Monomere für Polyacrylatpolymere beinhalten Polymethacrylsäureester von Polyolen wie Butylendiacrylat und Dimethacrylat, Trimethylolpropantrimethacrylat und dergleichen. Andere Monomere, die solche Stellen bereitstellen, beinhalten Allylacrylat, Allylmethacrylat, Diallylmaleat und dergleichen.
Das Haftmittel ist geeigneterweise in Form einer Schicht gefertigt, die die Pharmazeutikum- enthaltende Scheibe bedeckt und verwendet ein Silikonhaftmittel, wie ein Polydimethylsiloxanhaftmittel, das in der folgenden Formel dargestellt ist:
worin Me für Methyl und R für Si(CH&sub3;)&sub3; steht.
Beispielsweise sind von Dow Corning verkaufte Haftprodukte oder aminresistente Haftprodukte, wie das unter der Bezeichnung DC-355 verkaufte, zur Herstellung der Haftschicht geeignet. Das Haftpolymer muß biologisch annehmbar und mit dem Pharmazeutikum und dem Hautpermeationsverstärker verträglich sein, falls es verwendet wird. Bestimmte Polyacrylhaftpolymere (in Form eines Alkylesters, Amids, einer freien Säure oder dergleichen) oder Polyisobutylenhaftpolymere können auch mit einigen Pharmazeutika verwendet werden. Andere geeignete hypoallergene druckempfindliche Kontakthaftverbindungen können verwendet werden. Eine bevorzugte Haftschicht ist druckempfindlich.
Jedoch kann, falls es erwünscht ist, abhängig von wirtschaftlichen und anderen Faktoren, das Haftmittel in Form eines Rings aufgebracht werden, beispielsweise auf einen darüber hinaus gehenden Teil der Stützschicht, so daß die Haftschicht zum Rand der Pharmazeutikum-enthaltenden scheibenförmigen Schicht benachbart liegt. Die Breite dieses anliegenden Haftrings muß angemessen sein, um die Dosierungseinheit sicher am zu behandelnden Patienten zu befestigen. Gewöhnlich kann eine geeignete Breite dieses Haftrings etwa 0,2 bis etwa 1,2 cm, vorzugsweise etwa 0,3 bis etwa 1,0 cm betragen.
Das Haftmittel wird dann schließlich in herkömmlicher therapeutischer Weise mit einer entfernbaren Schutzfilmschicht bedeckt, welche aus Materialien hergestellt ist, die im wesentlichen für das Pharmazeutikum, den Hautpermeationsverstärker, falls verwendet, und anderen Komponenten der Polymermatrixdosierungseinheit undurchlässig sind. Die Polymermaterialien und Metallfolienlaminate, die für die Stützschicht verwendet werden, können für die Herstellung der Schutzschicht verwendet werden, vorausgesetzt, daß die Schicht abziehbar oder entfernbar ist, beispielsweise durch die Anwendung einer herkömmlichen Silikonisierung. Ein geeignetes entfernbares Material zur Verwendung mit dem Silikonhaftpolymer DC-355 ist das Scotchpak 1022 Material, das von der 3M Company verkauft wird.
Bei der Herstellung der Pharmazeutikum enthaltenden scheibenförmigen Polymermatrixschicht können Silikonelastomere, wie Polydimethylsiloxan der oben beschriebenen Formel, geeigneterweise verwendet werden. Bei der Herstellung der scheibenförmigen Estradiol-dispergierten Polymermatrixdosierungseinheiten wurde festgestellt, daß es geeignet ist, ein Polyol, wie Polyethylenglykol, als Dispergiermittel zu verwenden. Andere geeignete Dispergiermittel können anstatt dessen verwendet werden, solange sie wirksam sind. Wasserlösliche Polyole sind im allgemeinen geeignet. Beispielsweise können Polyethylenglykole, wie die mit einem Molekulargewicht von etwa 400, verwendet werden, wobei das Molekulargewicht hiervon variieren kann, geeigneterweise zwischen 300 und 500. Andere geeignete Dispergiermittel, die im Formulierungsfachgebiet gut bekannt sind, können verwendet werden. In Abhängigkeit vom Steroidpharmazeutikum und der gewünschten Arzneimittelmenge, kann eine geeignete Menge eines Dispergiermittels von null bis fünfzig Prozent (Gewichtsprozent), basierend auf dem Gewicht der scheibenförmigen Polymermatrix, variieren. Gewöhnlich wird das Polyol als wäßrige Lösung mit dem Polyolgehalt zugegeben, dessen Prozentanteil basierend auf dem Gewicht der endgültigen Polymermatrix von 10 bis etwa 50 Prozent variiert. Wäßrige Lösungen, die etwa 40 Prozent Polyol aufweisen, sind mit einigen Variationen gewöhnlich geeignet, die von der gewünschten Permeationgeschwindigkeit, dem bestimmten verwendeten Steroidpharmazeutikum und bisweilen anderen Faktoren abhängen. Das Pharmazeutikum wird dann unter Bildung der scheibenförmigen Matrixschicht zum verwendeten Polymer gegeben. Die zugegebene Pharmazeutikummenge hängt von der Menge der pharmazeutischen Dosis, die für jede Dosierungseinheit gewünscht wird, und der Menge ab, die in die scheibenförmige Polymermatrix eingearbeitet werden kann, um geeignete Struktur-, Diffusions- oder andere Eigenschaften der schließlichen scheibenförmigen Matrix zu erhalten. Es wurde beispielsweise festgestellt, daß das Pharmazeutikum zufriedenstellend in bis zu 70 Teilen des für die Bildung der scheibenförmigen Matrix verwendeten Polymers, wie Silikonelastomere, zugegeben werden kann. Es wurde festgestellt, daß es bevorzugt ist, das verwendete Steroidpharmazeutikum in einer Menge einer ausgewählten wäßrigen Polyollösung, wie PEG 400, zu lösen und zu dispergieren. Das Gemisch aus dem Polymer und dem Pharmazeutikum oder die Pharmazeutikum-dispergierende wäßrige Polyollösung wird dann vollständig gemischt, wobei ein Mischer mit einem hohen Drehmoment verwendet wird, um eine homogene Mikrodispersion des Pharmazeutikums in dem Polymer herzustellen. Unter andauerndem Rühren wird wünschenswerterweise eine quervernetzende Katalysatormenge zusammen mit einem relativ niedermolekularen Polymer zugegeben, das eine verträgliche chemische Struktur aufweist. Beispielsweise werden bei Verwendung eines Polymers auf Polydimethylsiloxanbasis ein relativ niedermolekulares Polydimethylsiloxan und ein quervernetztender Katalysator (wie 10 Gewichtsteile des niedermolekularen Polydimethylsiloxans und 30 Tropfen des Zinnoctanoats pro 100 g der Menge des schließlichen Polydimethylsiloxan-Pharmazeutikum-Gemisches) zu der obigen beispielsgemäßen Zusammensetzung von 20 Teilen der Pharmazeutikumsdispersion und und 70 Teilen des Polydimethylsiloxanpolymers gegeben. Wiederum wird das Gemisch mit einem Mischer mit hohem Drehmoment gerührt, um ein einheitliches Gemisch herzustellen. Nach jedem Mischungsschritt wird die Zusammensetzung einer Vakuumbehandlung unterzogen, um die eingeschlossene Luft zu entfernen.
Das entgaste Gemisch wird dann in ein Herstellungsgerät gestellt und auf eine geeignete erhöhte Temperatur aufgeheizt, um die Quervernetzung zu fördern. Eine geeignete Temperatur für die Quervernetzung reicht von etwa 10ºC bis etwa 200ºC, wünschenswert sind etwa 20ºC bis etwa 100ºC, wenn das verwendete Polymer Polydimethylsiloxan der obigen Formel ist und der quervernetzende Katalysator Zinnoctanoat ist. Die verwendete Temperatur sollte keinen wesentlichen Abbau des Pharmazeutikums verursachen. Die Polymermatrixlage ist wünschenswerterweise etwa 0,05 bis etwa 5 mm, vorzugsweise etwa 0,1 bis etwa 3 mm dick. Die entstehende quervernetzte Polymermatrixlage wird vom Herstellungsgerät genommen und kann unter Bildung von Scheiben mit gewünschten Formen und Größen geschnitten werden. Die Scheiben werden dann mittels eines Haftmittels auf eine Stützlage aufgebracht, wie dies oben beschrieben ist. Alternativ dazu kann die Scheibe direkt auf der verwendeten Stützlage hergestellt werden. Die Scheiben sollten im allgemeinen eine Fläche von etwa 100 cm², geeigneterweise etwa 5 bis 100 cm² vorzugsweise etwa 8 bis etwa 80 cm², im allgemeinen vor allem etwa 10 bis etwa 60 cm² nicht überschreiten. Die Form der Scheiben kann variieren, sie können rund, quadratisch, rechteckig sein oder in einer anderen gewünschten Form vorliegen.
Die Pharmazeutikum-enthaltende scheibenförmige Polymermatrixschicht sollte, allgemein formuliert, einen Überschuß an dispergiertem Pharmazeutikum über die Dosierungsmenge enthalten, die vom zu behandelnden Patienten transdermal absorbiert werden soll. Gewöhnlich ist dieser Überschuß gering, wie beispielsweise weniger als der 2 fache Überschuß. Allgemein formuliert beträgt eine ausreichende Menge des verwendeten Pharmazeutikums weniger als das 2 bis etwa 10 fache der gewünschten Dosierung bis das etwa 2 bis 5 fache der gewünschten Dosierung, die geeignet transdermal absorbiert werden soll, was von den physiochemischen Eigenschaften des Pharmazeutikums, wie auch der Art des Polymers der scheibenförmigen Matrixschicht und anderen Faktoren abhängt.
Die Haftmittel-Verstärkerschicht wird durch Lösen der Verstärkerverbindung in einem Lösungsmittel für den Verstärker hergestellt, das mit der verwendeten Haftpolymerlösung kompatibel ist, um die Haftschicht herzustellen, die den Hautpermeationsverstärker enthält. Jede geeignete Lösungsmittelmenge kann verwendet werden, die zum Lösen der Verstärkermenge notwendig ist, um mit der verwendeten Haftpolymerlösung gemischt zu werden. Beispielsweise können 3 bis 10 Teile des Lösungsmittels in Abhängigkeit der Löslichkeit des Verstärkers verwendet werden, um einen Teil des Hautpermeationsverstärkers zu lösen. Bei Verwendung einer Polydimethylsiloxanhaftlösung wurde festgestellt, daß es geeignet ist, 2 bis 20 Teile des Hautpermeationsverstärkers in 20 bis 50 Teilen Lösungsmittel (wie Aceton, Methylethylketon, Trifluortrichlorethan oder andere geeignete Lösungsmittel) zu verwenden und die Lösung zu 100 Teilen der Haftlösung zu geben. Die Verstärker- Haftkombination wird vollständig gemischt und mit Hilfe einer Filmbeschichtungsmaschine wird hiervon ein Überzug hergestellt, der direkt auf die Polymermatrix oder auf eine entfernbare Abziehfolie vor der Laminierung auf die Polymermatrix aufgebracht wird, wie dies oben beschrieben wird. Eine geeignete Abziehfolie ist ein mit Aluminiumfolie laminiertes Poly(ethylenphthalat) oder ein Teflon-beschichteter Polyesterfilm, wie er unter der Bezeichnung Scotchpak 1022 verkauft wird. Die Poly(ethylenphthalat)seite, auf die die Haft-Verstärker-Beschichtung aufgebracht ist, wird durch herkömmliches Silikoninisieren oder andere geeignete Mittel abziehbar gemacht. Die Dicke der Haft-Verstärkerschicht beträgt geeigneterweise etwa 10 bis etwa 200 um, vorzugsweise etwa 30 bis etwa 150 um. Die Verstärkermenge in der Haftschicht hängt teilweise von der Geschwindigkeit ab, mit der das Pharmazeutikum absorbiert werden soll. Allgemein formuliert sind etwa 1 bis etwa 30 Prozent des Hautpermeationsverstärkers basierend auf dem Gewicht des Haftmittels in Abhängigkeit vom Verstärker, dem Haftpolymer, der gewünschten Haftung und anderen Faktoren geeignet. Wünschenswerterweise werden etwa 5 bis etwa 20 Prozent der Hautpermeationsverstärker in Abhängigkeit von den oben genannten Faktoren verwendet. Die Haftschicht, die den Hautpermeationsverstärker enthält, wird auf die scheibenförmigen Polymermatrixoberflächen durch Anwendung von Laminierungstechniken unter einem konstanten Druck überführt. Vorzugsweise wird zur Sicherstellung einer angemessenen Haftung der Haftpolymerschicht auf der Haut des behandelten Patienten eine Verstärker-Haftpolymerlösung verwendet, die eine relativ niedrige Konzentration eines Verstärkers enthält, beispielsweise 1-2 Prozent basierend auf dem Gewicht des Haftpolymers, um eine Beschichtung auf die Abziehfolie aufzutragen. Die Dicke dieser Beschichtung macht gewöhnlich einen geringen Prozentsatz der Dicke der endgültigen Haftschicht aus, wie 20-40 Prozent der gesamten Haftpolymerschicht. Der Rest der Polymerhaftschicht, die eine geeignete höhere Konzentration des Verstärkers aufweist, wird verwendet, um die scheibenförmige Matrixschicht zu beschichten. Geeignete höhere Konzentrationen des Verstärkers betragen normalerweise 10 bis etwa 30 Prozent, basierend auf dem Gewicht des Haftpolymers, der Löslichkeit und der gewünschten schließlichen Menge des Hautverstärkungsmittels und anderen Faktoren. Das Lösungsmittel der jeweiligen Beschichtung wird durch Verdampfen entfernt. Die jeweiligen Beschichtungen werden kombiniert, um die schließliche Haftpolymer-Verstärkermittel-Schicht durch Anwendung eines konstanten Drucks herzustellen.
Die vierschichtigen transdermalen pharmazeutischen Polymermatrixdosierungseinheiten werden ausgeschnitten. Die Stützschicht kann wie gewünscht, um die Ränder der Dosierungseinheit, einschließlich der Polymermatrixschicht herum, falls ein solcher Schutz gewünscht wird, geformt werden. Die entstehenden pharmazeutischen Polymermatrixeinheitsdosierungsformen werden dann in eine angemessene Verpackung zur Lagerung gebracht, bis sie bei einer transdermalen Behandlung verwendet werden.
Zumindest wird ein Pharmazeutikum in der scheibenförmigen Polymermatrixschicht dispergiert. Die Art des Pharmazeutikums, das in der scheibenförmigen Polymermatrixschicht dispergiert werden soll, beinhaltet jedes Pharmazeutikum, das zur transdermalen oder topischen Verabreichung am behandelten Patienten geeignet ist. Durch die kontrollierte Freisetzung des Pharmazeutikums in einer relativ gleichbleibenden Geschwindigkeit über einen ausgedehnten Zeitraum, typischerweise 24 Stunden oder länger, wird der Patient mit dem Vorteil einer stetigen Infusion des Pharmazeutikums über einen langen Zeitraum versorgt. Als Beispiele für Pharmazeutika, die in der erfindungsgemäßen scheibenförmigen Polymermatrixschicht enthalten sein können, werden folgende erwähnt:
Estradiol und Derivate hiervon, die biologisch verträglich, zur transdermalen Absorption fähig und vorzugsweise in Estradiol biologisch umwandelbar sind. Solche Estradiolderivate beinhalten Ester, entweder Mono- oder Diester. Die Monoester können entweder 3- oder 17- Ester sein. Die Estradiolester können sein, beispielsgemäß aufgeführt, Estradiol-3,17-diacetat, Estradiol-3-acetat, Estradiol-17-acetat, Estradiol-3,17-divalerat, Estradiol-3-valerat, Estradiol-17-valerat, 3-Mono-, 17-Mono- und 3,17-Dipivalatester, 3-Mono-, 17-Mono- und 3,17-Dipropionatester, entsprechende Cypionat-, Heptanoat-, Benzoat- und ähnliche Ester, Ethinylestradiol, Östron, und andere östrogene Steroide und Derivate hiervon, die transdermal absorbierbar sind.
Kombinationen der obigen oder anderer Estradiol-enthaltender Pharmazeutika einschließlich des Basisestradiolpharmazeutikums, beispielsweise eine Kombination aus Estradiol und Estradiol- 17-valerat oder ferner eine Kombination aus Estradiol, Estradiol- 17-valerat und Estradiol-3,17-divalerat können mit nutzbringenden Ergebnissen verwendet werden. Beispielsweise können 15-80 Prozent jeder Verbindung basierend auf dem Gesamtgewicht der östrogenen Steroidkomponente verwendet werden, um das gewünschte Ergebnis zu erzielen. Andere Kombinationen können ebenfalls verwendet werden, um die gewünschte Absorption und den Estradiolspiegel im Körper des zu behandelnden Patienten zu erreichen.
Es ist wünschenswert, daß das Pharmazeutikum zu der obigen Mischung nicht nur in Form der reinen chemischen Verbindung zugegeben werden kann, sondern auch im Gemisch mit anderen Pharmazeutika, die transdermal verabreicht werden, oder mit anderen Inhaltsstoffen, die nicht mit dem gewünschten Ziel der transdermalen Verabreichung des Pharmazeutikums an einen Patienten unvereinbar sind. Daher können einfache, pharmazeutisch annehmbare Derivate der Pharmazeutika, wie Ether, Ester, Amide, Acetale, Salze und dergleichen bei Eignung verwendet werden. In einigen Fällen werden solche Derivate tatsächlich bevorzugt. Im Fall der vorliegenden Erfindung wurden biologisch annehmbare Ester für geeignet befunden. Wenn ein Ester eines Estradiols oder eines anderen verwendeten östrogenen Steroids verwendet wird, so wird der ausgesuchte Ester vorzugsweise leichter transdermal absorbiert und wird nach der transdermalen Absorption effektiv in die Basisverbindung zurückverwandelt, beispielsweise durch natürlich vorkommende Esteraseenzyme in der Haut.
Häufig ist es bei einer Östrogensteroidtherapie ratsam, wie einer Estradioltherapie, gleichzeitig eine Gestagenmenge zu verabreichen. Manchmal ist diese gleichzeitige Verabreichung eines Gestagens notwendig, um den vollen Nutzen der Estradiolersatztherapie zu erzielen, beispielsweise bei prämenstruellen Krämpfen, dysfunktionellen uterinen Blutungen oder Amenorrhoe. Eine Gestagenverbindung, die für eine solche gleichzeitige Therapie geeignet ist, ist Progesteron. Andere Gestagenverbindungen, aus denen eine geeignete Verbindung ausgewählt werden kann, sind Norethindron, Ethinodioldiacetat, Medroxyprogesteronacetat und dergleichen. Die Menge der täglich verabreichten Gestagenverbindung und die Therapiezeit hängen von der Verbindung, dem einzelnen Patienten und dem behandelten Zustand ab. Eine tägliche Dosierung für erwachsene Patienten liegt oft im Bereich von 1 mg bis etwa 30 mg. (Remington's Pharmaceutical Sciences, 16. Ausgabe, 1980, Arthur Osol et al., Herausgeber, Mack Publishing Company, Seiten 933-936).
Die Gestagenverbindung und das östrogene Steroid können gewöhnlich bei der Herstellung der scheibenförmigen pharmazeutischen Dosierungseinheit dieser Erfindung gemischt werden.
Die Hautpermeationsverstärker, die bei der Ausführung dieser Erfindung verwendet werden können, können variieren. Diejenigen, die bevorzugte Ergebnisse mit der Polymermatrixdosierungseinheitsform liefern, die ein spezielles Pharmazeutikum enthält, können variieren. In einigen Fällen kann die Verwendung eines Permeationsverstärkers zur Herstellung einer Polymermatrixdosierungsform zu einer guten oder sogar exzellenten Absorption für ein Pharmazeutikum führen, die bei Verwendung eines anderen Pharmazeutikums zu keiner oder nur zu einer geringen Verstärkung führt. Die Verwendung von Kombinationen von zwei oder mehreren Hautpermeationsverstärkerverbindungen führt häufig zu besseren Ergebnissen, wie zu einer stärkeren transdermalen Absorption.
Bestimmte Hautpermeationsverstärker, die bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Polymermatrixdosierungsformen verwendet werden können, beinhalten gesättigte und ungesättigte Fettsäuren und ihre Ester, Alkohole, Monoglyceride, Acetat, Diethanolamide und N,N-Dimethylamide, wie Ölsäure, Propyloleat, Oleylacetat, Propylmyristat, Myristylalkohol, Myristyl-N,N-Dimethylamid, Stearinsäure und Stearylalkohol, Stearylpropylester, Monostearin, und Kombinationen hiervon mit, beispielsweise 1-Dodecylazacycloheptan- 2-on, das unter dem Handelsnamen Azone von Nelson Research und Development verkauft wird, Decylmethylsulfoxid, Dimethylsulfoxid, Salicylsäure und Derivate, N,N-Diethyl-m-toluamid, Crotamiton, 1- substituierte Azacycloalkan-2-one, wie sie in der US-Patentanmeldung 4 316 893 beschrieben sind (der Substituent an der Position 1 weist 0-17 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 1-11 Kohlenstoffatome, auf) und verschiedene andere Verbindungen, die biologisch verträglich sind und transdermale Permeationsaktivität besitzen. Ethylalkohol und andere kurzkettige Alkanole (mit 1-4 Kohlenstoffatomen), die im wesentlichen die gleichen Eigenschaften und Wirkung wie Ethylalkohole aufweisen, kommen nicht in der hier verwendeten Definition der Hautpermeationsverstärker vor.
Die obige Beschreibung von Estradiol gilt vorzugsweise für Estradiol-17-beta, das östrogene Aktivität aufweist. Estradiol-17- alpha, das im Gegensatz dazu eine östrogenantagonistische Wirkung aufweist, liegt ebenfalls innerhalb des Schutzumfangs dieser Erfindung. Die obige Formulierungsbeschreibung, die Beschreibung der betreffenden Ester und die restliche Beschreibung betrifft auch Estradiol-17-alpha. Die Dosierungsmenge von Estradiol-17-alpha oder eines Derivats hiervon hängt vom Bedarf des Patienten und dem zu behandelnden Zustand ab. Die täglich zu verabreichende Dosis kann auf der Basis von Estradiol-17-alpha in einem Bereich von etwa 0,1 bis etwa 1 mg pro Tag liegen. Die folgenden Beispiele dienen der Veranschaulichung der Erfindung und sollen nicht beschränkend wirken.

Beispiel 1

Die folgenden Bestandteile werden zur Herstellung der Pharmazeutikum-enthaltenden Polymermatrixscheiben verwendet: 10 Teile Estradiol, 10 Teile medizinische Polysiloxanflüssigkeit DC-360 (20 cps), 80 Teile Silikon 382 Elastomer (medizinische Qualität), 20 Tropfen Katalysator M pro 100 g Gemisch.
Die Estradiolkristalle werden vollständig in 80 Teile Silastic-Elastomer 382 medizinischer Qualität mittels eines Mischers mit hohem Drehmoment (verkauft von Cole-Parmer Company) bei etwa 1000 U/min dispergiert.
Unter andauerndem Rühren werden 20 Teile von DC-360 (medizinische Silikonflüssigkeit) und 20 Tropfen (für jeweils 100 g Gemisch) eines quervernetzenden Mittels, als Katalysator M bezeichnet, der Zinnoctanoat ist, zu der mikrodispergierten Mischung des Estradiolelastomers gegeben. Nach jeder Zugabe zu der Mischung wird das Material vollständig gemischt und die dispergierte Mischung wird zur Entfernung der eingeschlossenen Luft unter Vakuum gesetzt.
Die Estradiol-Polydimethylsiloxandispersion wird in ein Herstellungsgerät gegeben und bei einer erhöhten Temperatur (25- 100ºC) quervernetzt, um eine quervernetzte, mit Arzneistoff versetzte Polymerlage zu bilden, die eine Dicke von 0,2-3 mm aufweist.
Die mit Arzneistoff versetzte Polymerlage wird von dem Herstellungsgerät entnommen und in runde Scheiben von etwa 3-20 cm² geschnitten. Die Scheiben werden auf eine Stützschicht eines durch Hitze verschmelzbaren Polyesterfilms aufgebracht, der mit Aluminiumfolie laminiert ist. Dieses Laminat wird von der 3 M Company als Scotchpak 1006 verkauft. Die mit Arzneistoff versetzten Scheiben werden mittels einer Haftpolymerlösung aufgebracht, die ein von Dow Corning als DC-355 vertriebenes Silikonhaftpolymer ist. Alternativ dazu können die Scheiben direkt auf der Stützschicht geformt werden und in der Praxis geschieht dies auch.
Das Silikonhaftmittel dürfte die folgende Struktur aufweisen:
Der Hautpermeationsverstärkerhaftfilm wird unter Verwendung der folgenden Bestandteile hergestellt: 6,5 Teile Hautpermeationsverstärker, 30 Teile Aceton und 100 Teile Haftpolymerlösung. Die Hautpermeationsverstärkerhaftschicht wird durch Lösen der 6,5 Gewichtsteile eines Hautpermeationsverstärkers in 30 Teilen Aceton hergestellt. Die Acetonlösung wird dann zu 100 Teilen einer Silikonhaftlösung gegeben, die von Dow-Corning unter der Bezeichnung DC-355 verkauft wird.
Das Gemisch wird dann vollständig unter Bildung eines homogenen Gemisches aus Hautpermeationsverstärker und Haftpolymer gemischt, das dann auf eine Abziehfolie aufgetragen wird, die ein silikonisierter oder ein Teflon-beschichteter Polyesterfilm ist, um eine einfache Entfernung der Abziehfolie direkt vor der Anwendung der schließlichen scheibenförmigen Polymermatrixdosierungseinheit am transdermal zu behandelnden Patienten zu gewährleisten. Die Haftmischung wird mit einer kontrollierten Dicke aufgetragen. Die gebildete Lage hat eine Dicke von etwa 50-200 um. Die Schicht wird vollständig im Vakuum getrocknet, um flüchtige Mittel zu entfernen.
Die Hautpermeationsverstärker-Haftpolymerschicht mit der Abziehfolie wird auf die Pharmazeutikum-enthaltende scheibenförmige Polymermatrix mit der angefügten Stützschicht unter einem konstanten Druck aufgebracht, um einen stark haftenden Streifen der folgenden vierschichtigen Struktur zu erhalten:
1. Stützschicht
2. Estradiol enthaltende Polymermatrixschicht
3. Hautpermeationsverstärker-Haftschicht
4. Abziehfilmschicht, die leicht entfernt werden kann, um eine Anwendung auf die Haut des Patienten zu gewährleisten, der das Estradiol transdermal erhalten soll.
Durch die Verwendung einer geeigneten Schneidemaschine wird der Streifen unter Bildung der transdermalen 17-beta-Estradiol- Polymermatrixdosierungseinheiten geschnitten, die rund sind und eine Fläche von etwa 10 cm² aufweisen.
Die obigen scheibenförmigen Polymermatrixdosierungseinheiten werden unter Verwendung der folgenden Hautpermeationsverstärker hergestellt: 1-Dodecylazacycloheptan-2-on, Propylmyristat und Propyloleat.
Die transdermale Absorption des Pharmazeutikums aus den erfindungsgemäßen Pharmazeutikum-enthaltenden Polymermatrixdosierungseinheiten wird durch die Verwendung einer Hautprobe aus einer "haarlosen" Maus oder eines menschlichen Leichnams durch folgende von P.R. Keshary und Y.W. Chien in Drug Develop. & Ind. Pharm. 10 (6) 883-913 (1984) beschriebenen Verfahren ermittelt.
Transdermale Polymermatrixdosierungseinheiten werden erhalten und, wie in Tabelle I gezeigt, bestimmt. Tabelle I Transdermale Absorption einer scheibenförmigen Polymermatrixdosierungseinheit eines östrogenen Steroids - Estradiol Verstärker Normale Permeationsrate Verstärkungsfaktoren Keine Propylmyristat Propyloleat 1-Dodecylazacycloheptan-2-on Decylmethylsulfoxid

Beispiel 2

Dosierungseinheiten werden gemäß Beispiel 1 unter Verwendung der folgenden Ester sowohl von 17-beta-Estradiol als auch von 17-alpha Estradiol hergestellt: Estradiol-3-acetat, Estradiol- 3-valerat, Estradiol-17-valerat, Estradiol-3-17-divalerat, Estradiol-3-heptanoat, Estradiol-17-propionat, Estradiol-17-isopropionat, Estradiol-3-propionat, Estradiol-3,17-dipropionat, Estradiol-3-butyrat, Estradiol-17-butyrat, Estradiol-3,17-dibutyrat, Estradiol-17-caprat, Estradiol-17-acetat, Estradiol-3,17-diacetat, Estradiol-17-heptanoat, Estradiol-17-cypionat, Estradiol-3-acetat- 17-valerat.
Die Dosierungseinheiten sind getestet.

Beispiel 3

Die folgenden Verfahren und Materialien werden im folgenden zusammen mit der Produktionsausstattung zur Herstellung der in diesem Beispiel aufgeführten Polymermatrixdosierungscheiben beschrieben.
(1) In einem Einwegpolyethylenbecher werden die Pharmazeutikummengen mittels eines Laborrührers mit hohem Drehmoment bei einer hohen Rührgeschwindigkeit unter Bildung einer Paste mit einer wäßrigen Lösung gut gemischt, die einen gegebenen Volumenanteil Polyethylenglykol (PEG) 400 enthält.
(2) Die Pharmazeutikum/PEG Paste wird zu dem Silikonelastomer medizinischer Qualität (Silastic R 382 Elastomer, Dow Corning Corporation) gegeben und erneut gut unter Bildung einer homogenen Pharmazeutikum/PEG/Polymer-Dispersion mittels eines Laborrührers mit hohem Drehmoment vermischt.
(3) Eine angemessene Menge der medizinischen Silikonflüssigkeit (DC-360, Dow Corning Corporation) wird zugegeben und erneut gut gemischt.
(4) Das Gemisch wird dann unter Vakuum bei 20 psi entgast, bis die eingeschlossene Luft entfernt ist.
(5) Tropfen des Katalysotors M (Zinnoctanoat) werden zugegeben und gut vermischt.
(6) Das Gemisch wird erneut im Vakkum bei 20 psi entgast, bis die eingeschlossene Luft entfernt ist.
(7) Das Gemisch wird in ein speziell entworfenes Herstellungsgerät gegossen und auf einer Lage Stützlaminat verteilt, das dann mit einer Lage Abziehfolie mit derselben Größe bedeckt wird.
(8) Die Kombination wird zwischen zwei Kompressionsplatten einer Thermopresse gegeben, die dann für 30 Minuten auf 60ºC und 1 000 psi (68,95 · 10&sup5; Pa) gehalten wird. Abstandhalter mit verschiedener Dicke werden zwischen die Platten eingefügt, um die Dicke der Lage zu kontrollieren, in der die Pharmazeutikumkomponente mikrodispergiert ist.
(9) Die transdermale scheibenförmige Polymermatrixlagenschicht wird entfernt und in Scheiben der gewünschten Größe und Form zur weiteren Verwendung geschnitten. Die folgenden Scheiben werden hergestellt: Tabelle II Nr. Estradiol-17-beta Beladungsdosis (% G/G der schließlichen Scheiben) Gewichtsanteil der Arzneimittelvorratslösung Volumenfraktion von PEG 400 in der Arzneimittelvorratslösung
Die obigen Scheibenpräparationen werden wiederholt, wobei anstelle von Estradiol-17-beta die folgenden Derivate hiervon und andere aufgeführte Steroide verwendet werden: Estradiol-17-acetat, Estradiol-3,17-diacetat, Estradiol-17-valerat, Estradiol-17-heptanoat, Estradiol-17-cypionat, Estradiol-3-valerat, Estradiol-3,17- divalerat, Estradiol-3-acetat-17-valerat, Estradiol-17-benzoat, Estradiol-17-alpha (und Ester, die den oben genannten Estern von Estradiol-17-beta entsprechen).
Die folgenden Dosierungseinheiten und jene, die in Tabelle II aufgeführt sind, werden unter Verwendung eines hydrodynamisch gut kalibrierten Hautpermeationssystems mit einer frisch entnommenen Hautprobe unter Befolgung des Verfahrens bestimmt, das von Y.W. Chien und K.H.Valia in Drug Develop. Ind. Pharm. 10(4) 575-599 (1984) beschrieben wurde. Die Ergebnisse sind in Tabelle III gezeigt, in der X ± S.D. für die in Spalte 2 aufgeführte mittlere Permeationsrate mit Standardabweichung steht: Tabelle III Beladungsdosierung von Estradiol (% G/G der schließlichen Scheibe) Permeationsrate * Es wurde die Abdominalhaut einer 5-7 Wochen alten weiblichen haarlosen Maus verwendet.

Beispiel 4

Die folgenden Dosierungseinheiten werden gemäß dem Verfahren von Beispiel 3 hergestellt und ausgetestet. Die Ergebnisse sind in Tabelle IV aufgeführt:

Tabelle IV

Arten Geschwindigkeit des Auftretens

(ug/cm/h ± SD)
Estradiol 0,117 ± 0,027

Estradiolester

1) Diacetat 0,490 ± 0,250
2) Acetat 0,057 ± 0,013
3) Valerat 0,227 ± 0,042
4) Heptanoat 0,061 ± 0,013
5) Cypionat 0,016 ± 0,002
Die folgenden Literaturhinweise beschreiben Verfahren, die für die Herstellung von Estern der hydroxysubstituierten Steroide, wie Estradiol und anderen östrogenen Steroiden, brauchbar sind. Chem. Pharm. Bull., 29(11), 3202-7 (1981), Tetrahedron Lett., (26), 2431-2 (1979), J. Org. Chem., 44(4), 654-6 (1979), Invest. Urol., 17 (6), 506-9 (1980), US-Patentanmeldung Nr. 3 478 070, erteilt am 11. November 1969 an Reinhardt Peter Stein et al., Yao Hsueh Hsueh Pao, 14 (6), 343-8 (1978), Aust. J. Biol. Sci., 24(6), 1264-75, US-Patentanmeldung Nr. 3 496 272 erteilt am 17. Februar 1980 an Günther Kruger, Farmaco, Ed. Sci. 28(3), 186-202 (1973), Am. J. Anim. Sci., 48(3), 449-53 (1968).

Beispiel 5

Das Verfahren von Beispiel 3 wird wiederholt, um transdermale Polymermatrixdosierungseinheiten herzustellen, in denen eine wirksame Menge eines Gestagens in die Mikrodispersion zusammen mit einer wirksamen Menge Ethinylestradiol, Estradiol-17-beta oder einem oder mehreren oben angeführten Esterderivaten entweder mit oder ohne der Basisverbindung Estradiol-17-beta eingearbeitet ist. Die folgenden Kombinationen sind für die hergestellten pharmazeutischen Kombinationen beispielhaft:
a) Ethinodioldiacetat/Ethinylestradiol, 1 mg/50 ug,
b) Ethinodioldiacetat/Mestranol, 1 mg/100 ug,
c) Norethindron/Mestranol, 1/20, 1/50, 1/80, 1,5/30, 2/100, und 10/60 (mg/ug)
d) Norethindronacetat/Ethinylestradiol, 2, s/so, 1,5/30, 1/50 ug und 1/20 (mg/ug),
e) Norethinodrel/Mestranol, 2,5/100, 5/75, und 9,85/150 (mg/ug),
f) Norgestrel/Mestranol, 500/50 und 300/30 (ug/ug)
Hydroxyprogesteroncaproat oder andere geeignete Ester, Medroxyprogesteronacetat oder andere geeignete Ester, Dydrogesteron, oder Progesteron können auch als Gestagen in einer angemessenen Menge verwendet werden.

Beispiel 6

Das obige Beispiel 3 wird mit der Ausnahme wiederholt, daß eine Haftpolyurethanschaumscheibe, auf die exponierte Oberfläche der Stützschicht aufgebracht wird, und die Stützschicht um den Rand der Pharmazeutikum-enthaltenden scheibenförmigen Polymermatrixschicht geformt wird, um die Seite hiervon zu schützen. Eine Haftschicht kann auf die Oberfläche der Pharmazeutikum-enthaltenden Scheibe aufgebracht werden. Das verwendete Haftmittel ist ein Silikonhaftmittel, Polyacrylhaftmittel, oder ein Polyisobutylenhaftmittel, welches biologisch verträglich ist und die transdermale Absorption der pharmazeutischen Komponente der pharmazeutischen Polymermatrixscheibe gewährleistet. Falls erwünscht, werden ein oder mehrere hautpermeationsverstärkende Mittel in einer wirksamen Menge in die Haftschicht eingearbeitet. Alternativ dazu oder zusätzlich können ein oder mehrere hautpermeationsverstärkende Mittel in die pharmazeutischen scheibenförmigen Polymermatrixschichten eingearbeitet werden.

Beispiel 7

Die Verfahren von Beispiel 3 und 6 werden wiederholt, wobei jeweils Polyisobutylen, Polydimethylsiloxan-Polyvinylmethylsiloxan-Block- und Pfropf copolymere, Polydimethylsiloxan- Polymethylvinylsiloxan-Copolymere, Polymetylsiloxan-Polyethylensilan-Block- oder Pfropfcopolymere, Polydimethylsiloxan-Polymethacrylat-Block- und Pfropfcopolymere, Polydimethylsiloxan-Polyethylenoxid-Block- und Pfropfcopolymere, Polymethylpropylsiloxan, Polydimethylsiloxan-Polyvinylacetat-Block- und Propfcopolymere, Polydimethylsiloxan-Polyethylen-Copolymere, Polydimethylsiloxan- Polycarbonat-Block- und Pfropfcopolymere zur Bildung der transdermalen pharmazeutischen Polymermatrixscheiben verwendet werden.

Claims

1. Polymermatrixdosierungseinheit zum transdermalen Östrogenersatz, gekennzeichnet durch:

a) eine Stützschicht, die im wesentlichen für das transdermal zu verabreichende Pharmazeutikum undurchlässig ist,

b) eine scheibenförmige Polymermatrixschicht, die an dieser Stützschicht haftet und die hierin mikrodispergiert eine Menge an Pharmazeutikum aufweist, wobei das Pharmazeutikum ist:

(i) zumindest ein östrogenes Steroid, das zumindest eines ist aus Estradiol-3,17-diacetat, Estradiol-3-acetat, Estradiol-17-acetat, Estradiol-3,17-divaleat, Estradiol-3-valerat, Estradiol-17-valerat, 3-Mono-, 17-Mono- und 3,17-Dipivalatester von Estradiol, 3-Mono-, 17-Mono- und 3,17-Dipropionatester von Estradiol, Cypionat-, Heptanoat- und Benzoatester von Estradiol, oder

(ii) zumindest eine Kombination eines östrogenen Steroids, das zur transdermalen Absorption geeignet ist oder ein Ester hiervon, der durch die Haut des zu behandelnden Patienten absorbierbar ist und der nach der transdermalen Absorption in dieses östrogene Steroid biologisch umwandelbar ist, zusammen mit zumindest einem anderen östrogenen Steroid oder Derivat hiervon, oder

(iii) eine Kombination von mindestens einem östrogenen Steroid mit zumindest einem Gestagen, wobei dieses Gestagen in einer Menge vorkommt, die die Östrogenersatztherapie verstärkt und unerwünschte Nebenwirkungen reduziert,

c) ein Haftmittel zur Befestigung der Dosierungseinheit an den durch transdermale Absorption behandelten Patienten, das hierin verteilt eine wirksame Menge eines oder mehrerer Hautpermeationsverstärker aufweist, um eine wesentliche Absorptionssteigerung für dieses Pharmazeutikum bereitzustellen.

2. Dosierungseinheit nach Anspruch 1, in der dieses Pharmazeutikum die Komponente (i) oder die Komponente (ii) zusammen mit einem Gestagen ist.

3. Dosierungseinheit nach Anspruch 1, in der dieses Pharmazeutikum die Komponente (ii) oder die Komponente (iii) ist und dieses östrogene Steroid Estradiol, Ethinylestradiol oder Östron ist.

4. Dosierungseinheit nach Anspruch 1, in der das östrogene Steroid der Komponente (ii) oder Komponente (iii) aus Estradiol-17- beta, Estradiol-17-alpha, transdermal absorbierbaren, biologisch umwandelbaren Mono- oder Diestern hiervon oder pharmazeutisch wirksamen Kombinationen hiervon ausgewählt wird, wobei die Komponente (ii) wahlweise ein Gestagen beinhaltet.

5. Dosierungseinheit nach Anspruch 1, in der das östrogene Steroid der Komponente (ii) oder der Komponente (iii) Estradiol-17- beta ist, wobei die Komponente (ii) wahlweise ein Gestagen beinhaltet.

6. Dosierungseinheit nach Anspruch 1, in der das Pharmazeutikum der Komponente (ii) oder der Komponente (iii) eine Kombination aus zwei oder mehreren Estradiol-17-beta-estern oder eine Kombination aus Estradiol-17-beta und einem oder mehreren dieser Estradiol-17-beta-ester ist, wobei zumindest einer dieser Ester jeder Kombination Estradiolvalerat ist und die Komponente (ii) wahlweise ein Gestagen beinhaltet.

7. Dosierungseinheit nach einem der vorangehenden Ansprüche, in der die scheibenförmige Polymermatrixschicht aus einem Silikonpolymer oder einem Silikoncopolymer hergestellt ist.

8. Dosierungseinheit nach Anspruch 7, in der dieses Silikonpolymer oder Silikoncopolymer ein Methylsilikonpolymer oder ein Methylsilikoncopolymer ist.

9. Dosierungseinheit nach einem der vorangehenden Ansprüche, in der diese Matrix aus mikrodispergierten pharmazeutischen Kompartimenten gefertigt ist, die im Querschnitt eine Größe von 10 bis 200 um aufweisen.

10. Dosierungseinheit nach Anspruch 9, in der ein Polyethylenglycoldispergiermittel in diesen mikrodispergierten Kompartimenten vorhanden ist.