DE68911920T2

DE68911920T2 - Transdermales arzneimittelabgabesytem auf der grundlage eines multipolymers.

Info

Publication number: DE68911920T2
Application number: DE68911920T
Authority: DE
Inventors: Dorothy Leeson; John Questel; Steven Sablotsky
Original assignee: Noven Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Noven Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1988-03-04
Filing date: 1989-02-21
Publication date: 1994-07-07
Anticipated expiration: 2009-02-22
Also published as: FI104618B; HK1006285A1; JPH03503283A; AU3284789A; AU606840B2; EP0418248B1; KR950013461B1; JP2659837B2; EP0418248A1; DK174994B1; ATE99176T1; DK549489A; US4814168A; WO1989007950A1; CA1338660C; DE68911920D1; KR900700141A; FI904358A0; DK549489D0

Description

Wohlbekannt ist die Verwendung eines Haftklebers, der ein Medikament, d.h., ein Arzneimittel enthält, als Hilfsmittel zur Arzneimittelverabreichung durch die Haut mit im wesentlichen konstanter Geschwindigkeit.
Bei den bekannten Verabreichungssystemen wird ein Medikament in die Haftkleberzubereitung eingebracht. Der Haftkleber muß wirksam an der Haut haften und dann die Wanderung des Medikaments vom Haftkleber durch die Haut und in den Blutstrom des Patienten ermöglichen.
Transdermale Haftkleberzubereitungen wie etwa Nitrat-Vasodilatatoren können hohe Konzentrationen (10 bis 40 Gew.-%) an Medikament im Klebstoff enthalten. Dieser Typ und die hohe Konzentration an Medikament verringern die gewünschten Haftungseigenschaften des Klebstoffs deutlich, insbesondere, wenn das Arzneimittel als Weichmacher, nämlich als Lösungsmittel, für den Klebstoff dient. Das Ergebnis ist eine deutliche Verringerung der Kohäsionsfestigkeit des Klebstoffs. So werden aufgrund des Medikamentenzusatzes Kontakthaftung, Klebrigkeit und Scherfestigkeit in unerwünschter Weise beeinträchtigt. Das Einbringen von Vernetzungsmitteln für reaktive funktionelle Gruppen des Polymers kann beispielsweise die Scherfestigkeit der Zubereitung erhöhen, allerdings auf Kosten von Klebrigkeit und Kontakthaftung.
Über die Verwendung von gegenwärtig vermarkteten Nitrat-Vasodilatatoren in einem Haftkleber wird berichtet, daß sie häufig bereits während der ersten 24 h des Tragens durch den Patienten zu teilweiser oder völliger Bindungslösung führt. Diese Bindungslösung tritt auf, wenn der Patient schwitzt, Übungen durchführt oder die normalen, in einer solchen Situation erwarteten physischen Aktivitäten unternimmt. Die unerwünschte Bindungslösung führt zu einer verringerten Medikationsverabreichungsrate und einer Gesamtdosisverminderung, die proportioal ist zur Fläche der Vorrichtung, die nicht mehr mit der Haut in Berührung steht. Ein stärkerer Klebstoff, nämlich einer mit höherer Kontakthaftung, Scherfestigkeit und Klebrigkeit, der zudem noch schweißfest ist, könnte einer sochen unerwünschten Bindungslösung wirksamer widerstehen.
Bei bisherigen Klebstoffen wurde als Ausgangspolymer ein solches mit Eigenklebrigkeit verwendet. Diese Erfindung geht von einem nichtklebrigen Klebstoff aus.
JP-A-615012 offenbart ein Kleberverbandstoffpräparat unter Verwendung von Ethylen/Vinylacetat-Copolymer mit einem Vinylacetat-Gehalt von 15-50 Gew.-% und einem Schmelzindex von 30- 500 g/10 min, wobei die Verwendung von Natur- oder synthetischem Kautschuk vermieden wird.
Diese Erfindung betrifft eine dermale Zusammensetzung, die zur Verwendung bei der transdermalen Verabreichung von Arzneimitteln geeignet ist und die eine hohe Beladung der Zubereitung mit Medikament erlaubt, während annehmbare Scher-, Klebrigkeits- und Kontakthaftungseigenschaften aufrechterhalten werden.
Die klebefähige dermale Zusammensetzung dieser Erfindung umfaßt ein Arzneimittel, das bei Raumtemperatur fest oder flüssig und perkutan resorbierbar ist, gelöst oder dispergiert in einer Mischung aus einem Multipolymer, das Vinylacetat- und Ethylen-Monomere, einen Kautschuk und ein klebrigmachendes Mittel enthält, worin das Gewichtsverhältnis des Multipolymers zu dem Kautschuk 1:1 bis 10:1 beträgt, einen Kautschuk und einen Klebrigmacher. Multipolymer und Kautschuk liegen vorzugsweise in einem Gewichtsverhältnis von 1:1 bis 5:1 und vorzugsweise 3:1 vor. Bei dem Multipolymer kann es sich um ein Copolymer oder Terpolymer handeln, das auch ein Acryl- und/oder Methacrylsäure-Monomer umfaßt. Die Zusammensetzung kann zusätzlich weitere Bestandteile enthalten oder zum Einsatz bringen, die für die Verwendung in Haftklebern bekannt sind, darunter Vernetzungsmittel, Weichmacher, Füllstoffe und Antioxidationsmittel.
Die Zusammensetzung wird hergestellt durch Mischen des Arzneimittels und eines im wesentlichen nichtklebrigen Polymers, nämlich dem Multipolymer, mit einem Elastomer, nämlich dem Kautschuk und einem Klebrigmacher. Die Zusammensetzung behält selbst dann ihre Klebeeigenschaften, wenn das Arzneimittel als Weichmacher oder als Lösungsmittel fungiert. Der Klebrigmacher erhöht Klebrigkeit und Adhäsionsvermögen.
Zwar wurde die Struktur der Zusammensetzung nicht analysiert, doch ist denkbar, daß die beiden Polymere zu einer heterogenen Mischung führen, wobei das Elastomer die Rolle eines durchdringenden polymeren Netzwerks im Multipolymer spielt.
Diese Erfindung betrifft dermale Multipolymer-Zusammensetzungen, die sich für die transdermale Verabreichung von Arzneimitteln eignen. Die erfindungsgemäßen dermalen Zusammensetzungen sind widerstandsfähig gegenüber Auswaschung durch Feuchtigkeit oder biologische Flüssigkeiten und weisen dennoch die Qualitäten starker Kontakthaftung, Scherfestigkeit und Klebrigkeit auf.
Die dermale Zusammensetzung dieser Erfindung umfaßt ein Arzneimittel, ein Multipolymer aus Vinylacetat- und Ethylen- Monomeren, einen Kautschuk und einen Klebrigmacher. Multipolymer und Kautschuk liegen in einem Gewichtsverhältnis von 1:1 bis 10:1, mehr erwünscht 1:1 und vorzugsweise 3:1 vor.
Zwar zeigt das erfindungsgemäße Multipolymer sehr wenig Abschälen oder Klebrigkeit, doch führt das Einbringen relativ großer Mengen an Medikament oder Medikament in einem Lösungsmittel für selbiges zu einem starken Haftkleber, der imstande ist, über längere Zeiträume wirkungsvoll an der Haut zu kleben, selbst angesichts aggressiver physischer Aktivität und diversen Umweltbedingungen.
Dieses System ermöglicht eine ungewöhnlich hohe Beladung der Gesamthaftkleberzubereitung mit Medikament unter Beibehaltung der erwünschten physikalischen Eigenschaften. Für beliebige reaktive funktionelle Gruppen am Polymer kann gegebenenfalls ein Vernetzungsmittel verwendet werden, wie einem Fachmann offenbar sein wird. Vernetzungsmittel für dieses System sind die zur Verwendung bei der Vernetzung von Carboxyl-Gruppen bekannten.
Das transdermale Arzneimittelverabreichungssystem dieser Erfindung hat eine definierte geometrische Form, wobei sich an der einen Seite eine Abziehdecklage befindet. Durch Abnehmen der Decklage wird der Haftkleber freigelegt, der als Arzneimittelträger und als Hilfsmittel zum Anbringen des Systems am Patienten dient. Der Haftkleber weist auf der Rückseite ein für Arzneimittel undurchdringliches Material auf, das je nach Erfordernis gefärbt und beschriftet sein kann. Zu den geeigneten Abziehdecklagen und Rückseiten gehören diejenigen, die zur Verwendung bei Haftklebstoffen in der Fachwelt bekannt sind.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung besitzt ausreichende Adhäsionseigenschaften, um tagelang an Ort und Stelle zu verbleiben, wobei die Ablösungshäufigkeit gering ist, und scheint überraschenderweise die Arzneimittelverabreichungsrate im Vergleich mit einem vermarkteten transdermalen Arzneimittelverabreichungssystem auf Acryl-Basis zu erhöhen.
Es wurden verschiedene andere Polymer-Typen für die Verwendung mit Nitrat-Vasodilatatoren ohne Erfolg ausprobiert: Von Ethylen/Vinylacetat-Polymeren verschiedene Polyvinylacetat- Copolymere, Polyvinylacetat-Homopolymere, Copolymere auf Acryl-Basis, Polyurethan und Styrol/Butadien-Kautschuk. Auf Zusatz von Nitroglycerin in Mengen von nur 20 Gew.-% (trocken) reichte die resultierende Zusammensetzung in ihren Eigenschaften von einem nichtklebrigen Film bis hin zu einer schmierigen Flüssigkeit. Wenn sich ein potentieller Klebstoffilm bildete, wie bei einem Homopolymer auf Vinylacetat- Basis und bei einer Acryl-Zubereitung, so wies die resultierende Zubereitung keine angemessenen Klebstoffeigenschaften auf oder ihr fehlte die Fähigkeit, Feuchtigkeit zu widerstehen.
Ein Vinylacetat/Ethylen-Polymersystem mit fehlender Kautschuk-Komponente war imstande, in Kombination mit einem Arzneimittel (oder Arzneimittel und Lösungsmittel für selbiges) strukturelle Unversehrheit beizubehalten. Wurde es menschlicher Haut ausgesetzt, so war es imstande, Feuchtigeit zu widerstehen, hatte aber keine ausreichenden Klebstoffeigenschaften.
Diese Erfindung beruht auf den Befunden, daß die Klebstoffeigenschaften von arzneimittelhaltigen, gegebenenfalls vernetzten Multipolymeren aus Vinylacetat- und Ethylen-Monomeren verbessert werden konnte durch Zusatz eines Kautschuks nebst Zusatz eines Klebrigmachers, dessen Verwendung in solchen Polymeren bekannt ist.
Die erfindungsgemäße dermale Zusammensetzung läßt sich beispielsweise herstellen durch Mischen von Multipolymer, Arzneimittel, Kautschuk und Klebrigmacher in einer passenden Flüssigkeit, vorzugsweise einer polaren Flüssigkeit wie etwa Wasser, Gießen der Mischung und Entfernen der Flüssigkeit, zum Beispiel durch Verdampfen, um einen Film zu bilden.
Bei dem Multipolymer aus Vinylacetat- und Ethylen-Monomeren kann es sich entweder um ein Copolymer oder ein Terpolymer handeln. So kann ein Copolymer aius Vinylacetat und Ethylen verwendet werden. Des weiteren kann auch ein Terpolymer aus Acrylsäure/Vinylacetat/Ethylen verwendet werden. Tatsächlich ist ein solches Terpolymer die bevorzugte Ausführungsform dieser Erfindung. Somit kann das dritte Monomer des Terpolymers eine Acrylsäure sein, etwa Acrylsäure oder Methacrylsäure oder Copolymere derselben.
Vinylacetat/Ethylen-Copolymere und -Terpolymere sind wohlbekannte, im Handel erhältliche Stoffe. Typischerweise haben solche Polymere einen Vinylacetat-Gehalt von etwa 4 bis 80 Gew.-% und einen Ethylen-Gehalt von 15 bis 90% des Gesamten und einen Schmelzindex von etwa 0,1 bis 1000 g pro 10 min. Der Schmelzindex ist die Gramm-Zahl eines Polymers, das sich unter Standarddruck und Standardtemperatur durch eine zylindrische Standardöffnung pressen läßt, und steht somit in umgekehrter Beziehung zum Molekulargewicht. Wie in dieser Beschreibung verwendet, wird der Schmelzindex nach dem Standard ASTM D 1238-65DP bestimmt. Vorzugsweise hat das Vinylacetat/Ethylen-Copolymer oder Terpolymer einen Vinylacetat-Gehalt von 4 bis 50 Gew.-%, einen Schmelzindex von 0,5 bis 250 g pro 10 min und eine Dichte im Bereich von 0,920 bis 0,980. Mehrbevorzugt weist das Polymer einen Vinylacetat- Gehalt von 4 bis 40 Gew.-% und einen Schmelzindex von 0,5 bis 25 g pro 10 min auf. Die Menge an Acrylsäure-Monomer im carboxylierten Vinylacetat/Ethylen-Terpolymer ist wünschenswerterweise 0 bis 5%.
Aus dem vorhergehenden läßt sich ersehen, daß das Multipolymer zusammengesetzt sein kann aus wenigstens etwa 0 bis 5 Gew.-% einer Acrylsäure, 15 bis 90 Gew.-% Ethylen-Monomer und 4 bis 80 Gew.-% Vinylacetat-Monomer.
Das Vinylacetat/Ethylen-Multipolymer ist für das Arzneimittel durchlässig und gestattet somit den Durchtritt des Arzneimittels durch das Polymer durch Diffusion. Normalerweise ist die Durchgangsgeschwindigkeit des Arzneimittels durch das Polymer von der Löslichkeit des Arzneimittels in demselben abhängig. Dies bedeutet, daß die Wahl des speziellen Vinylacetat/Ethylen-Polymers nebst Kautschuk und anderen Agenzien von dem im einzelnen verwendeten Arzneimittel abhängt sowie von der Form, in der dieses zugesetzt wird, nämlich Arzneimittel allein oder Arzneimittel plus Lösungsmittel. Durch Variation der Zusammensetzung läßt sich die Abgabegeschwindigkeit der Dosierung regulieren, wie einem Fachmann klar sein wird.
Neben der Variation des Prozentanteils Vinylacetat im Multipolymer lassen sich die Eigenschaften des Polymers durch Variation der Menge Acrylsäure ändern. Je höher die Menge an Acryl-Monomer ist, desto größer ist Anzahl Carboxyl-Gruppen und desto hydrophiler ist das Polymer.
Die Wahl des speziellen Vinylacetat/Ethylen-Multipolymers wird weitgehend durch das in die Vorrichtung einzubringende Arzneimittel sowie die gewünschte Geschwindigkeit der Arzneimittelabgabe bestimmt. Fachleute können ohne weiteres die Abgabegeschwindigkeit von Arzneimitteln aus den Polymeren bestimmen und geeignete Kombinationen von Polymer und Arzneimittel für spezielle Anwendungen auswählen. Zur Bestimmung der Abgabegeschwindigkeit von Arzneimitteln aus dem Polymer können verschiedene Techniken angewandt werden. Die Geschwindigkeit der Abgabe läßt sich leicht bestimmen durch Messen der Arzneimittelrate, die von einer Kammer in eine andere durch Kadaverhaut übertragen wird, und Berechnen der Arzneimittelabgabe- oder Flußgeschwindigkeit aus den erhaltenen Daten.
Der hier verwendete Begriff "Kautschuk" bedeutet ein natürliches oder synthetisches elastomeres Polymer. Zu den bei der Erfindung brauchbaren Kautschuken gehören Naturlatex (Polyisopren) und carboxylierte Styrol/Butadien-Polymere. Zu den weiteren geeigneten Kautschuken gehören Styrol-Copolymere wie etwa Styrol/Isopren-Blockcopolymere, Polybutylen und Polyisobutylen, synthetisches Polyisopren, Butylkautschuk und Siliconkautschuk.
Die Kautschuk-Elastomere verleihen der Zusammensetzung die Eigenschaften von Kautschuk, etwa Dehnbarkeit und schnelle Erholung von modularer Beanspruchung. Zu den besonders geeigneten Elastomeren gehören synthetische Kautschuke, die eine Molekulargewichtsverteilung ungefähr der von Naturkautschuk-Latex aufweisen, oder Naturkautschuk-Latex selbst.
Das Gewichtsverhältnis von Multipolymer zu Kautschuk beträgt vorzugsweise etwa 1:10 bis etwa 10:1, bevorzugt etwa 1:1 bis etwa 5:1, und mehrbevorzugt 3:1, wobei die Menge an verwendetem Kautschuk so gewählt ist, daß vorzugsweise eine Klebrigkeit von 200 bis 800 g/cm² und mehrbevorzugt 300 bis 500 g/cm² (ASTM D 2979) und eine Adhäsion von etwa 1 bis 3 Pound pro inch (ASTM D 903-49) (178 bis 536 g/cm) erreicht wird.
Im allgemeinen sollte die Zusammensetzung eine Glasübergangstemperatur (Tg), gemessen unter Verwendung eines Differentialscanningkalorimeters, zwischen etwa -70ºC bis -0ºC aufweisen und bei Raumtemperatur ein Haftkleber sein.
Zur Praxis der Erfindung kann irgendein Arzneimittel verwendet werden, das in der Lage ist, bei Tieren und Pflanzen ein pharmakologisches Ansprechen hervorzurufen, entweder lokal oder systemisch. Zu den wirksamen Arzneimitteln, die sich mit Hilfe des neuen transdermalen Arzneimittelverabreichungssystem dieser Erfindung verabreichen lassen, gehören, ohne allerdings darauf beschränkt zu sein:
1. Kardiovaskuläre Medikationen wie etwa Nitroglycerin, Isosorbiddinitrat, Isosorbidmononitrate, Diltiazem, Nifedipin, Chinidinsulfat, Procainamid, Clonidin, Propranolol und andere;
2. Hormone wie etwa Androgene, Estrogene und Gelbkörperphasenmittel;
3. Anästhetika wie etwa Lidocain, Fentanyl, Fentanyl-Analoga und dergleichen;
4. Analgetika und Arzneimittel mit Wirkung auf das Zentralnervensystem, etwa Salicylsäure-Derivate, Opiate, Opioide und deren Antagonisten;
5. Nährmittel wie etwa Vitamine und Aminosäuren;
6. Entzündungshemmende Mittel wie etwa Piroxicam, Indomethacin, Prednisolon und Steroide;
7. Antihistaminika und erkältungsheilende Mittel wie etwa Chlorpheniraminmaleat und Phenylpropanolamin;
8. Respiratorische Mittel wie etwa Salbutamol und Terbutalin;
9. Sedativa und Hypnotika wie etwa Chloralhydrat, Benzodiazepine und Barbiturate;
10. Mittel gegen Infektionen wie etwa Antibiotika und antivirale Mittel;
11. Dermatologische Mittel;
12. Antikrebsmittel;
13. Antidiabetika; und
14. Appetitzügler.
Es können auch andere Arzneimittel mit gleicher oder anderer physiologischer Wirksamkeit als die vorstehend beschriebenen innerhalb des Umfangs dieser Erfindung verwendet werden.
Die Menge an Arzneimittel, die in die Zusammensetzung einzubringen ist, richtet sich nach dem speziellen Arzneimittel, der gewünschten therapeutischen Wirkung und der Zeitspanne, über die die Vorrichtung eine Therapie erbringt. Bei den meisten Arzneimitteln ist der Durchgang der Arzneimittel durch die Haut der geschwindigkeitsbestimmende Schritt. So werden Arzneimittelmenge und Abgabegeschwindigkeit typischerweise so ausgewählt, daß sich eine Abgabe ergibt, die gekennzeichnet durch eine Zeitabhängigkeit nullter Ordnung über längere Zeit hinweg. Die minimale Menge an Arzneimittel im System wird gewählt auf der Grundlage der Geschwindigkeit, mit der das Arzneimittel in derjenigen Zeitspanne die Haut passiert, für die die Vorrichtung eine Therapie erbringen soll. Zweckmäßigerweise kann die Arzneimittelmenge im System von 1 bis 50 Gew.-% und vorzugsweise 2 bis 40 Gew.-% schwanken.
Die Arzneimittel im Multipolymer können in verschiedenen Formen vorliegen, je nach der Form, die die optimalen Freisetzungscharakterstika erbringt. So können die Arzneimittel in Form ihrer freien Base oder Säure, in Form ihrer Salze, Ester oder Ether, Komponenten molekularer Komplexe oder Pharmakologisch annehmbarer Derivate derselben vorliegen.
Klebrigmacher für die Verwendung in dieser Erfindung umfassen die in der Fachwelt bekannten, darunter: 1) aliphatische Kohlenwasserstoffe; 2) gemischte aliphatische und aromatische Kohlenwasserstoffe; 3) aromatische Kohlenwasserstoffe; 4) substituierte aromatische Kohlenwasserstoffe; 5) hydrierte Ester; 6) Polyterpene; und 7) hydrierte Holzharze. Klebrigmacher lassen sich einteilen in solche, die polare Gruppen enthalten, und solche ohne polare Gruppen. Zu den Klebrigmachern mit polaren Gruppen gehören natürliches Terpentinharz, hydriertes Terpentinharz und deren Derivate wie etwa Glycerin oder Pentaerythritester. Zu den Klebrigmachern ohne polare Gruppen gehören Polyterpene und die sogenannten Petroleumbasis-Klebrigmacher die hergestellt werden durch Polymerisation von Fraktionen aus dem Petroleumcracken, hauptsächlich C&sub5;-C&sub9;-Crackfraktionen. Klebrigmacher mit polaren Gruppen weisen Affinität für Nitroglycerin auf, und eine Mischung aus polaren und unpolaren Klebrigmachern beeinflußt die Freisetzungsgeschwindigkeit für Nitroglycerin und chemisch verwandte Verbindungen.
Brauchbare erfindungsgemäße Vernetzungsmittel sind diejenigen Gruppen, die in der Fachwelt dafür bekannt sind, daß sie Carbonsäure-Gruppen vernetzen, darunter: 1) Melamin/Formaldehyd-Harz, 2) Harnstoff/Formaldehyd-Harz, 3) Phenol-Harz, 4) Glyoxal, 5) Zinkoxid und Magnesiumoxid und 6) Ammoniumdichromat.
Der wahlweise Einschluß eines Vernetzungsmittels bewirkt die Bildung eines dreidimensionalen molekularen Gitternetzwerks, das die strukturelle Integrität erhöht, ohne Anlösen oder anderweitige Beeinträchtigung der Klebstoffeigenschaften der Zusammensetzung.
Das Vernetzungsmittel ist zweckmäßigerweise ein 85%iges Triethylmelamin-Derivat. Das wahlweise Vernetzungsmittel als Ganzes ist in der Zusammensetzung in einer Menge im Bereich von 0,001 bis 2 Gew.-% vorhanden, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung einschließlich Klebstoff-Polymer, Kautschuk, Klebrigmacher, Arzneimittel und Vernetzungsmittel. Vorzugsweise ist das Melamin-Derivat ein Melamin/Formaldehyd- Polymer.
Durch Einstellen von Typ und Menge an Polymer, Kautschuk, Arzneimittel, Klebrigmacher und wahlweisem Vernetzungsmittel ist es möglich, eine Zusammensetzung herzustellen, die effektiv als transdermales Arzneimittelverabreichungssystem verwendet werden kann. Die Wechselwirkungseffekte von Arzneimittel, Polymer, Kautschuk, Klebrigmacher und wahlweisem Vernetzungsmittel ermöglichen die Verbesserung von Stabilität, Adhäsion, Abtragen und Menge der Arzneimittelabgabe pro Flächeneinheit. Die wünschenswerte Zusammensetzung ist nichtreizend für die Haut. Des weiteren sollte die Zusammensetzung genügend haftend sein, um fest an der Haut zu haften, auch wenn sie abträglichen Bedingungen ausgesetzt wird wie etwa Luftfeuchtigkeit, Schweiß, Bewegung, Duschen und/oder Baden, allerdings nicht derart haftend, daß sie am Patienten Hautreizungen oder erhebliches Unbehagen bewirkt, wenn sie von der Haut entfernt wird. Zudem müssen alle Komponenten mit dem Arzneimittel verträglich sein.
Die Zusammensetzung kann auch Mittel enthalten, von denen bekannt ist, daß sie die Freisetzung des Arzneimittels auf die Körperoberfläche oder durch die Haut beschleunigen. Zu dieser Klasse von Mitteln gehören solche mit verschiedenartigen Wirkmechanismen, darunter solche mit der Funktion der Verbesserung der Diffusionsfähigkeit des Arzneimittels im Multipolymer und solche, die die perkutane Resorption verbessern, zum Beispiel, indem sie die Fähigkeit des Stratum corneum (Haut) zur Rückhaltung von Feuchtigkeit verändern, als Penetrationshilfen oder Haarfollikelöffner fungieren oder den Zustand der Haut einschließlich der Grenzschicht verändern. Einige dieser Mittel haben mehr als einen Wirkmechanismus und können zusätzlich die Wirksamkeit des Arzneimittels verstärken. Einige Beispiele für diese freisetzungsfördernden Mittel sind Glycole wie etwa Diethylenglycol, Propylenglycol oder Polyethylenglycol, die die Arzneimittellöslichkeit erhöhen, Öle wie etwa Olivenöl, Sgualen oder Lanolin, die die Diffusionsfähigkeit des Arzneimittels erhöhen, Harnstoff und Harnstoff-Derivate wie etwa Allantoin, die die Fähigkeit von Keratin zur Rückhaltung von Feuchtigkeit beeinflussen, polare Lösungsmittel wie etwa Dimethyldecylphosphoxid, Methyloctylsulfoxid, Dimethyllaurylamid, Dodecylpyrrolidon, Isosorbit, Dimethylacetonid, Dimethylsulfoxid, Decylmethylsulfoxid und Dimethylformamid, die die Keratinpermeabilität beeinflussen, Salicylsäure, die das Keratin erweicht, Aminosäuren, bei denen es sich um Penetrationshilfsmittel handelt, Benzylnicotinat, das ein Haarfollikelöffner ist, und höhermolekulare aliphatische Tenside wie etwa Laurylsulfat-Salze, die den Oberflächenzustand der Haut und der verabreichten Arzneimittel verändern, damit einhergehend auch solchen, die gute perkutane Resorption aufweisen. Zu den weiteren Mitteln gehören Linol- und Ascorbinsäure, Panthenol, butyliertes Hydroxytoluol, Propyloleat und Propyl- oder Isopropylmyristat.
Als spezielles Beispiel für eine brauchbare Zusammensetzung fanden die Erfinder, daß ein carboxyliertes Vinylacetat/Ethylen-Copolymer mit einer Glasübergangstemperatur von ungefähr 0ºC, umfassend 2,5 bis 3% Acrylsäure, 20% Vinylacetat und 76 bis 77% Ethylen, besonders vorteilhaft ist, insbesondere in Kombination mit Naturkautschuk und einem Klebrigmacher.
Einige Arzneimittel, etwa der Vasodilatator Nitroglycerin, fungieren als Weichmacher, da sie zu einem gewissen Grad im Polymer löslich sind. Bei Arzneimittelmolekülen, die sich nicht ohne weiteres im Polymer lösen, kann ein Hilfslösungsmittel für Arzneimittel und Polymer zugesetzt werden. Hilfslösungsmittel wie etwa Lecithin, Retinol-Derivate, Tocopherol, Dipropylenglycol, Triacetin, Propylenglycol, gesättigte und ungesättigte Fettsäuren, Mineralöl, Alkohole, Butylbenzylphthalat etc. sind, je nach Löslichkeit des ausgewählten Arzneimittels, brauchbare Hilfslösungsmittel bei dieser Erfindung. Die erfindungsgemäßen Klebstoffpolymer/Arzneimittel-Zusammensetzungen können dann mit dem Vernetzungsmittel kombiniert werden.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann kombiniert werden mit verschiedenen Verdickungsmitteln, Füllstoffen und anderen Additiven, die für die Verwendung bei transdermalen Zusammensetzungen bekannt sind.
Die Klebstoffschicht wird auf der Rückseite mit einem Material versehen, das brauchbar ist, um zu verhindern, daß die wirksamen Bestandteile aus der Klebstoffschicht entweichen; allerdings sollte die Rückschicht den wirksamen Bestandteil nicht absorbieren. Wünschenswerterweise ist diese Rückschicht selektiv permeabel, zum Beispiel für Sauerstoff, mit einer geeigneten Wasserdampfübertragungsrate, so daß das transdermale Arzneimittelverabreichungssystem "atmet", wodurch es für die Haut möglich wird, einen natürlicheren Zustand beizubehalten. Allerdings kann die Rückschicht auch ein einschließendes Material sein, etwa Metallfolie (Beispiel: Aluminium), Polyolefin (Beispiel: Polyethylen oder Polypropylen), Polyester (Beispiel: Polyethylenterephthalat) und Polyamid (Beispiel: Nylon, wie beschrieben in US-Patent 4 291 015, dessen Offenbarung als Zitat angeführt sei).
Bevorzugte und optimale Zusammensetzungen sind wie folgt: TABELLE (Gew.-%) Komponente Optimale Menge für Nitrat-Vasodilatator Bevorzugter Bereich Carboxyliertes Vinylacetat/Ethylen-Copolymer Kautschuk Klebrigmacher Arzneimittel Vernetzungsmittel Wasser

BEISPIELE

In den folgenden Beispielen bezieht sich "Airflex" auf ein Warenzeichen von Air Products and Chemicals Inc., Allentown, PA, für eine Gruppe von gegebenenfalls carboxylierten Vinylacetat/Ethylen-Polymeren in wäßriger Emulsion. "Airflex 416" ist ein carboxyliertes Vinylacetat/Ethylen-Terpolymer und weist folgende Eigenschaften auf:
Feststoffe 52% min.
Viskosität (cP) 1500-2500
pH 3,5 bis 5
Dichte 8,8 lbs./gal. (1,06 g/cm³)
Der gleiche Polymertyp, "Airflex 426", hat folgende Eigenschaften:
Viskosität (20 U/min) (cP) 1500-2500
pH 4,5 bis 5,0
Tg (ºC) -5 bis 0
Grenzviskosität (in Toluol) 0,3-0,4
Quellindex 17,5-22,5
"Airflex 400", "Airflex 405" und "Airflex 465 DEV" sind Warenzeichen von Air Products and Chemicals Inc., Allentown, PA, für eine Gruppe von Vinylacetat/Ethylen-Copolymeren, die als wäßrige Emulsionen geliefert werden. Airflex 400 weist folgende Eigenschaften auf:
Viskosität 1500-2800 cP (20 U/min, 77ºF)
Tg 0ºC
pH 4,0 bis 5,0
Dichte 8,9 lbs./gal. (1,07 g/cm³)
Airflex 405 hat folgende Eigenschaften:
Viskosität 300-200 cP (20 U/min, 25ºC)
Tg 71ºC
pH 5,0 bis 6,0
Dichte 9,0 lbs./gal. (1,08 g/cm³)
Airflex 465 DEV hat folgende Eigenschaften:
Viskosität 800-1300 cP (20 U/min, 77ºF)
Tg -5ºC
pH 4,5 bis 5
Dichte 9,0 lbs./gal. (1,08 g/cm³)
Hartex 103 ist ein Warenzeichen von Firestone Synthetic Rubber and Latex Company für Nieder-Ammoniak-Naturlatex (Kautschuk), enthaltend 0,036% Natrium-dimethyldithiocarbamat und 0,036% Zinkoxid als Konservierungsmittel. Die Eigenschaften dieses Latex sind wie folgt:
Gesamtfeststoffe (TS) 62,1 ± 0,3 61,5 min.
Trocken-Kautschukgehalt (DRC), % 60,0
TS minus DRC, % 1,75 max.
Gesamtalkalinität, % NH, auf Nettogewicht 0,24 ± 0,02
KOH-Zahl 0,55 ± 0,05
Mechanische Festigkeit, s 1400 ± 300
Flüchtige Fettsäuren, % 0,05 max.
pH 9,8 ± 0,20
Trübstoffgehalt, Gew.-% 0,03 max.
PSA 578A ist das Warenzeichen von Dow Chemical, Midland, MI, für carboxyliertes Styrol/Butadien, enthaltend ein Bakterizid und einen Stabilisator. Die Zubereitung hat einen Siedepunkt von 100ºC, einen Dampfdruck von 17,5 mmHg bei 20ºC, eine Tg von -44ºC, eine Dampfdichte von 0,624 bei 80ºF, wird geliefert in Form einer Emulsion mit milchig-weißem flüssigen Aussehen, und hat ein spezifisches Gewicht von 0,980-1,040.
Nitroglycerin kann geliefert werden als Glyceryltrinitrat, erhältlich in Ethanol-Lösung von Imperial Chemical Industries.
"Exxon 108A"-Emulsion ist das Warenzeichen von Exxon Chemical Company, Baton Rouge, LA, für einen aliphatischen Petroleumharz-Klebrigmacher mit einer Glasübergangstemperatur von 40ºC, einem pH von 7,0 und einer mittleren Teilchengröße von 0,33 u, sowie einer anionischen Teilchenladung.
"Exxon 109A"-Emulsion ist das Warenzeichen von Exxon Chemical Company, Baton Rouge, LA, für einen gemischt aromatisch/aliphatischen Petroleumharz-Klebrigmacher in wäßriger Emulsion mit einer Glasübergangstemperatur (Tg) von 37ºC, einem pH von 7,0, einer mittleren Teilchengröße von 0,5 u sowie einer anionischen Teilchenladung.
"Noven 109A" ist ein Warenzeichen von Noven Pharmaceuticals, Inc., Miami, Florida, für die Kombination aus 140 Teilen des wasserfreien Harzes Exxon 109A, 70 Teilen Toluol und 7 Teilen Triton X-100. Triton X-100 ist ein Warenzeichen von Röhm und Haas Company für das wasserlösliche, wasserfreie, nicht-ionische Tensid Octylphenoxypolyethoxyethanol mit durchschnittlich 10 mol Ethylenoxid, einer Viskosität von 240 cP bei 25ºC (Brookfield), einem Fließpunkt von 7ºC oder 45ºF, einem spezifischen Gewicht von 1,065 bei 25ºC und einer Dichte von 8,9 lbs./gal. (1,07 g/cm³).
"Exxon 346" ist ein Warenzeichen von Exxon Chemical Company für einen gemischt aromatisch/aliphatischen Petroleumharz- Klebrigmacher mit einer Tg von 25ºC, einem pH von 7,0, einer mittleren Teilchengröße von 0,35 u sowie einer anionischen Teilchenladung.
"Flexbond 150" ist ein Warenzeichen von Air Products and Chemicals Inc., Allentown, PA, für ein Polyvinylacetat-Polymer, bei dem es sich um eine Haftemulsion handelt, die als Klebrigmacher fungieren kann.
"Aerotex 3730" ist ein Warenzeichen von American Cyanamid, Wayne, NY, für ein Melamin/Formaldehyd-Vernetzungsmittel für verschiedene funktionelle Gruppen, darunter Carboxyl-Gruppen, mit einer Dichte von 10,5 lbs./gal. (1,26 g/cm³).
"Santicizer 160" ist ein Warenzeichen von Monsanto, St. Louis, MO, für Butylbenzylphthalat.
Alle polymeren Bestandteile, die in den Beispielen verwendet werden, werden als wäßrige Emulsionen geliefert, mit Prozent Feststoffen wie folgt:
Bestandteil Prozent Feststoffe
Airflex 400 55%
Airflex 405 55
Airflex 416 52
Airflex 426 60
Airflex 465 66
Hartex 103 61,5
PSA 578A 49
Exxon 108A 57
Exxon 109A 57
Exxon 346 57
Noven 109A 35
Flexbond 150 55
Aerotex 3730 83
Das allgemeine Herstellungsverfahren für den Klebstoff geschieht durch folgende Schritte:
1. Passende Mengen Kautschuk, Klebrigmacher und Multipolymer mit einem pH von etwa 5 werden vereinigt und in einem Gefäß gründlich zusammengemischt.
2. Die Mischung aus Schritt 1 wird dann in eine passende Menge Wasser eingemischt, bis eine homogene Mischung aus Polymer und Wasser erhalten wird.
3. Die homogene Mischung wird dann in ein Gefäß überführt, in dem Arzneimittel oder Arzneimittel und Hilfslösungsmittel zugesetzt werden sollen.
4. Das Arzneimittel wird dann der homogenen Mischung zugesetzt, und es wird gerührt, bis Mischung und Arzneimittel eine gleichmäßige, homogene Mischung bilden.
5. Die homogene Mischung, die das Arzneimittel enthält, wird dann in ein Klebstoffmischgefäß überführt.
6. Die das Arzneimittel enthaltende Mischung kann dann mit einem Vernetzungsmittel sowie allen zusätzlichen wahlweisen Bestandteilen kombiniert werden und wird gründlich gemischt, um mit der Initiierung der Polymerkettenvernetzung zu beginnen.
7. Der vernetzbare Klebstoff auf Vinylacetat-Basis wird dann einem Beschichtungsvorgang zugeführt.
8. Die das Arzneimittel enthaltende Klebstoffzusammensetzung ist nun in einer Form, um die Klebstoffschicht herzustellen, die auf eine Abziehdecklage aufbeschichtet werden soll. Nach dem Aufbeschichten der Klebstoffzusammensetzung auf die Abziehdecklage wird die Einheit dann durch einen Ofen geleitet, um Wasser und/oder Lösungsmittel auszutreiben, die beim Mischvorgang möglicherweise eingeschlossen worden sind, und nachdem dieser Vorgang abgeschlossen ist und die Lösungsmittel entfernt sind, wird die Klebstoffkomponentenschicht mit dem Rückseiten- Material verbunden, und die Einheit kann zur Lagerung zu Rollen gewickelt werden.
Die Reihenfolge der Schritte, die Menge an Bestandteilen, pH, sowie Grad und Zeit des Rührens oder Mischens können wichtig sein, um zu vermeiden, daß die Komponenten koagulieren oder zusammenklumpen. Diese Faktoren können von Fachleuten eingestellt werden, unter stetiger Beachtung des Ziels, eine gleichmäßige, homogene Mischung zu ergeben. Es wird angenommen, daß eine Reihe anderer Methoden, wozu auch das leichte Abändern der Reihenfolge der Schritte gehört, durchführbar sind und wünschenswerte Ergebnisse liefern. Die erzeugten Dosiereinheiten können neben verschiedenen Formen auch verschiedene Größen aufweisen. Berücksichtigt werden Oberflächen im Bereich von 1 bis 200 cm², und die gegenwärtig berücksichtigten Größen sind: 5, 10, 15, 20, 30, 40 und 60 cm². Die vorliegende Erfindung erlaubt das Einbringen der Menge Arzneimittel, die zur Abgabe der erforderlichen Dosis ausreicht, und die nicht höher als die Menge, die unerwünschte Eigenschaften ergäbe.

BEISPIELE

In den folgenden Beispielen bezieht sich Prozent auf Gewichtsprozent.

Beispiel 1

Das carboxylierte Vinylacetat/Ethylen-Copolymer (Airflex 416) wird mit wäßrigem Ammoniak auf pH 5,0 eingestellt. Diese Mischung wird dem Kautschuk langsam und unter Rühren zugesetzt. Dann wird der Klebrigmacher langsam zugegeben und es wird gerührt. Als nächstes wird das Arzneimittel langsam und unter Rühren beigegeben. Schließlich wird irgendein Vernetzungsmittel zugesetzt und die Mischung wird gerührt. Die resultierende Mischung wird auf eine Abziehdecklage wie vorstehend in Schritt 8 angegeben aufbeschichtet.
Die resultierende Zusammensetzung weist folgende Bestandteile in den angegebenen Mengen auf. Komponente Carboxyliertes Vinylacetat/Ethylen-Copolymer (Airflex 416) Kautschuk (PSA 578A) Klebrigmacher (Noven 109A) Arzneimittel (Nitroglycerin) Wasser
In den folgenden Beispielen wird die Methode von Beispiel 1 mit den entsprechendden Mengen Ausgangsmaterial angewandt, um Zusammensetzungen mit den folgenden Bestandteilen zu ergeben. Beispiel 2 Komponente Carboxyliertes Vinylacetat/Ethylen-Copolymer (Airflex 416) Kautschuk (Hartex 103) Klebrigmacher (Exxon 346) Arzneimittel (Nitroglycerin) Vernetzungsmittel (Aerotex 3730) Wasser Beispiel 3 Komponente Carboxyliertes Vinylacetat/Ethylen-Copolymer (Airflex 416) Kautschuk (PSA 578A) Klebrigmacher (Exxon 346) Arzneimittel (Nitroglycerin) Vernetzungsmittel (Aerotex 3730) Wasser Beispiel 4 Komponente Carboxyliertes Vinylacetat/Ethylen-Copolymer (Airflex 416) Kautschuk (PSA 578A) Klebrigmacher (Flexbond 150) Arzneimittel (Nitroglycerin) Vernetzungsmittel (Aerotex 3730) Wasser Beispiel 5 Komponente Carboxyliertes Vinylacetat/Ethylen-Copolymer (Airflex 416) Kautschuk (Hartex 103) Klebrigmacher (Flexbond 150) Arzneimittel (Nitroglycerin) Vernetzungsmittel (Aerotex 3730) Wasser Beispiel 6 Komponente Carboxyliertes Vinylacetat/Ethylen-Copolymer (Airflex 416) Kautschuk (Hartex 103) Klebrigmacher (Exxon 109A) Arzneimittel (Nitroglycerin) Vernetzungsmittel (Aerotex 3730) Wasser Beispiel 7 Komponente Carboxyliertes Vinylacetat/Ethylen-Copolymer (Airflex 416) Kautschuk (Hartex 103) Kautschuk (PSA 578A) Klebrigmacher (Exxon 109A) Arzneimittel (Nitroglycerin) Vernetzungsmittel (Aerotex 3730) Wasser Beispiel 8 Komponente Gewichtsteile Carboxyliertes Vinylacetat/Ethylen-Copolymer (Airflex 416) Kautschuk (PSA 578A) Klebrigmacher (Exxon 108A) Arzneimittel (Nitroglycerin) Vernetzungsmittel (Aerotex 3730) Wasser Beispiel 9 Komponente Gewichtsteile Carboxyliertes Vinylacetat/Ethylen-Copolymer (Airflex 416) Kautschuk (Hartex 103) Klebrigmacher (Flexbond 150) Arzneimittel (Nitroglycerin) Wasser Beispiel 10 Komponente Gewichtsteile Vinylacetat/Ethylen-Copolymer (Airflex 465) Kautschuk (Hartex 103) Klebrigmacher (Exxon 109A) Arzneimittel (Nitroglycerin) Wasser Beispiel 11 Komponente Gewichtsteile Vinylacetat/Ethylen-Copolymer (Airflex 400) Kautschuk (PSA 578A) Arzneimittel (Nitroglycerin) Wasser Beispiel 12 Komponente Gewichtsteile Vinylacetat/Ethylen-Copolymer (Airflex 405) Kautschuk (Hartex 103) Klebrigmacher (Exxon 109A) Arzneimittel (Nitroglycerin) Wasser Beispiel 13 Komponente Gewichtsteile Carboxyliertes Vinylacetat/Ethylen-Copolymer (Airflex 416) Kautschuk (Hartex 103) Klebrigmacher (Exxon 109A) Arzneimittel (Nitroglycerin) Wasser

Beispiel 14

Die bevorzugte Zusammensetzung für Nitroglycerin ist eine mit den vorstehend in der unmittelbar vor den Beispielen gegebenen Tabelle gezeigten optimalen Mengen, wobei das Copolymer Airflex 416 ist, der Kautschuk Hartex 103 ist, der Klebrigmacher Noven 109A ist und das Vernetzungsmittel Aerotex 3730 ist. Beispiel 15 Komponente Carboxyliertes Vinylacetat/Ethylen-Copolymer (Airflex 416) Kautschuk (Hartex 103) Klebrigmacher (Exxon 109A) Weichmacher (Santicizer 160) Arzneimittel (Estradiol) Vernetzungsmittel (Aerotex 3730) Wasser

Beispiel 16

Eine zu Beispiel 15 identische Zubereitung wird hergestellt, außer daß die Menge an Weichmacher auf 30,4% herabgesetzt und Propylenglycol als Lösungsmittel für das Estradiol in einer Menge von 5,7 Teilen zugesetzt wird.
Die Dosiereinheit der vorliegenden Erfindung kann auf eine Reihe von Arten hergestellt werden. Besonders wichtig ist es, die Klebstoffschicht in einer Reihe von Schritten zu bilden, unter angemessenem Rühren und nötigenfalls pH-Einstellung, um Koagulieren und Zusammenklumpen jeglicher Komponenten zu vermeiden. Nachdem die Klebstoffschicht gebildet ist, kann die Zusammensetzung, die diese Schicht aufbaut, in irgendeiner den Fachleuten bekannten Weise mit der Rückschicht in Kontakt gebracht werden, um das transdermale Dosiersystem zu erzeugen. Das transdermale Dosiersystem kann wie folgt hergestellt werden:
Allgemein gesagt, können die bekannten Methoden zur Herstellung von Klebstoffbändern für die erfindungsgemäße Zusammensetzung angewandt werden. Zu diesen bekannten Methoden gehört das Kalanderbeschichtungsverfahren, das Heißschmelzbeschichtungsverfahren, das Lösungsbeschichtungsverfahren, das Emulsionsbeschichtungsverfahren und das Strahlenhärtungsbeschichtungsverfahren. Beim Umgang mit explosiblen Arzneimitteln wie etwa Nitroglycerin wird das Lösung- oder Emulsionsbeschichtungsverfahren bevorzugt, um das Risiko von Explosion oder Zersetzung zu minimieren.
Beim Kalanderbeschichtungsverfahren werden Multipolymer, Kautschuk, Klebrigmacher und die übrigen Bestandteile unter Verwendung von offenen Walzen, Knetern, Innenmischern etc. homogen geknetet. Stoffe mit höherer Viskosität müssen bei erhöhten Temperaturen geknetet werden, gewöhnlich bei 90 bis 120ºC, unter hohen Schergeschwindigkeiten (1 10³ bis 5 10³ s&supmin;¹). Beim Heißschmelzbeschichtungsverfahren werden die Substanzen mit hoher thermischer Plastizität den Klebstoffen beigegeben, und die Klebstoffe werden mit hoher Geschwindigkeit aufbeschichtet. Beim Emulsionsbeschichtungsverfahren wird die Emulsion der Bestandteile dem entsprechenden Beschichtungskopf zugesetzt, und überschüssiges Lösungsmittel wird entfernt. Das Lösungsbeschichtungsverfahren ist im wesentlichen das gleiche wie das Emulsionsbeschichtungsverfahren, außer daß die Mischung in Lösung und nicht in Emulsion ist.
Das Rückteil für die Klebstoffe umfaßt Kunststoffilme aus Polyethylen-, Vinylacetat-Harzen, Ethylen/Vinylalkohol-, Ethylen/Vinylacetat-Copolymere, Polyvinylchlorid, Polyurethan und dergleichen, Metallfolien, beispielsweise Aluminiumfolie und dergleichen, Vliesstoffgewebe, Stoff- und Laminatfilme, zusammengesetzt aus Stoff oder Papier und einem Grundfilm. Das Rückseitenmaterial hat vorzugsweise eine Dicke von 2 bis 1000 um, damit es gute Handhabungseigenschaften und gutes "Anfühlen" aufweist. Die Gesamtdicke des filmähnlichen Klebstoffmaterials auf dem Rückteil liegt vorzugsweise im Bereich von 12 bis 250 um. Verbundprodukte mit einer Gesamtdicke von weniger als 14 um haben schlechte Handhabungseigenschaften.

Claims

1. Klebefähige dermale Zusammensetzung, umfassend ein Medikament, das bei Raumtemperatur fest oder flüssig und perkutan resorbierbar ist, gelöst oder dispergiert in einer Multipolymermischung enthaltend Vinylacetat- und Ethylen-Monomere, einen Kautschuk und ein klebrigmachendes Mittel, worin das Gewichts-Verhältnis des Multipolymers zu dem Kautschuk 1 : 1 bis 10 : 1 beträgt.

2. Dermale Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin das Multipolymer ein carboxyliertes Vinylacetat/Ethylen-Terpolymer ist und der Kautschuk Polyisopren ist.

3. Dermale Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, worin das Gewicht des Medikaments 1 bis 50 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der dermalen Zusammensetzung, beträgt.

4. Dermale Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 2 oder 3, worin das Multipolymer ein vernetztes carboxyliertes Vinylacetat/Ethylen ist

5. Dermale Zusammensetzung nach Anspruch 4, worin das Multipolymer über freie Carboxyl-Gruppen vernetzt ist.

6. Dermale Zusammensetzung nach Anspruch 4, worin das Vernetzungsmittel aus der aus Melamin-Formaldehyd-Harz, Harnstoff-Formaldehyd-Harz, Phenol-Harzen, Epoxy-Harzen, Glyoxal, Zinkoxid, Magnesiumoxid und Ammoniumdichromat bestehenden Gruppe ausgewählt ist.

7. Dermale Zusammensetzung nach Anspruch 4, worin das Multipolymer ein Terpolymer aus Ethylen, Vinylacetat und Acrylsäure ist.

8. Dermale Zusammensetzung nach Anspruch 7, worin die prozentualen Gewichts-Anteile von Ethylen, Vinylacetat und Acrylsäure 15 bis 90, 4 bis 80 bzw. 0 bis 5 Gew.-% betragen.

9. Dermale Zusammensetzung nach Anspruch 7, worin die Mengen von Ethylen, Vinylacetat und Acrylsäure 77 %, 20 % bzw. 3 % betragen.

10. Dermale Zusammensetzung nach Anspruch 4, worin das carboxylierte Vinylacetat/Ethylen-Copolymer und der Naturkautschuk in einem Verhältnis 3 : 1 vorliegen.

11. Dermale Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 2 bis 7, umfassend, als Gew.-%, 20 % bis 39 % carboxyliertes Vinylacetat/Ethylen-Copolymer, 5 % bis 20 % Naturkautschuk, 10 % bis 30 % eines klebrigmachenden Mittels, 1 % bis 50 % des Medikaments und 0 % bis 2 % eines Vernetzungsmittels enthält.

12. Zusammensetzung nach Anspruch 11, umfassend 30 % carboxyliertes Vinylacetat/Ethylen--Copolymer, 11 % Naturkautschuk, 12 % des klebrigmachenden Mittels und 41 % des Medikaments.

13. Zusammensetzung nach Anspruch 12, worin das Medikament Nitroglycerin oder Östradiol ist.