DE69012010T2

DE69012010T2 - Halogenierte Pyrimidin-3-oxid-Derivate, deren Verwendung für die Behandlung und die Verhütung von Haarausfall und für die Wachstumsförderung von Haaren.

Info

Publication number: DE69012010T2
Application number: DE69012010T
Authority: DE
Inventors: Jacqueline Dumats; Quintino Gaetani; Michel Hocquaux; Alex Junino; Remy Tuloup
Original assignee: LOreal SA
Current assignee: LOreal SA
Priority date: 1989-07-12
Filing date: 1990-07-10
Publication date: 1995-04-13
Anticipated expiration: 2010-07-11
Also published as: JPH03115270A; EP0408442A1; CA2020986A1; DE69012010D1; ATE110718T1; ES2063309T3; US5132106A; EP0408442B1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue halogenierte Derivate von Pyrimidin-3-N-oxid sowie die Herstellung kosmetischer oder pharmazeutischer Zusammensetzungen, die insbesondere dazu bestimmt sind, durch topische Aufbringung bei der Behandlung und Verhinderung des Ausfalls Von Haaren sowie zur Stimulierung von deren Wachstum verwendet zu werden.
Man kennt bereits aus US 3 139 619 6-PiPeridino-2,4- diaminopyrimidin-3-N-oxid oder "Minoxidil" und seine Derivate zur entsprechenden Verwendung in der Behandlung des Haarausfalls, der Pelade, der schuppenden Dermatitis, der Alopezie usw.
Die Anmelderin hat soeben neue Derivatprodukte von Pyrimidin- 3-N-oxid aufgefunden, die in Position 6 mit einer Haloalkoxygruppe substituiert sind.
Sie hat herausgefunden, daß diese Produkte besonders wirksam für die Behandlung zum erneuten Wachstum von Haaren und insbesondere wirksam waren, das Wachstum der Haare zu induzieren und stimulieren und deren Ausfall zu vermindern, und daß die Verbindungen insbesondere bei der Behandlung von Erkrankungen der behaarten Haut verwendet werden konnten, wie der Pelade, schuppenden Dermatitis oder auch der Alopezie.
Ein weiterer Vorteil dieser Verbindungen ist deren beachtliche Löslichkeit in zur toPischen Aufbringung eingesetzten Medien.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher neue Derivate von Pyrimidin-3-N-oxid, die in Position 6 mit einer Haloalkoxygruppe substituiert sind.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist durch das Verfahren zu deren Herstellung dargestellt.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch kosmetische und/oder pharmazeutische Zusammensetzungen, welche die Anwendung dieser Verbindungen ermöglichen.
Weitere Gegenstände der vorliegenden Erfindung werden bei der Lektüre der Beschreibung und der folgenden Beispiele ersichtlich.
Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung sind im wesentlichen dadurch gekennzeichnet, daß sie die Formel aufweisen:
worin:
R&sub1; und R&sub2;, unabhängig voneinander, ein Wasserstoffatom oder auch eine Carbamoylgruppe der Formel:
mit R'&sub3;, das Wasserstoff oder R&sub3; bedeutet,
eine Alkoxycarbonylgruppe der Formel:
- - OR&sub3; (C)
oder eine Acylgruppe der Formel: - - R&sub3; (D)
darstellen, in denen R&sub3; einen linearen oder verzweigten C&sub1;&submin;&sub1;&sub8;-Alkylrest, eine C&sub2;&submin;&sub1;&sub8;-Alkenylgruppe, eine C&sub5;&submin;&sub8;- Zykloalkylgruppe bedeutet, wobei R&sub3; auch einen Aryl- oder Aralkylrest der Formel:
bedeuten kann, worin:
n 0 bis 4 beträgt und
R&sub4; und/oder R&sub5;,unabhängig voneinander, Wasserstoff, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Niedrigalkyl-, Hydroxyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe oder ein Halogenatom bedeuten,
und worin R einen linearen oder verzweigten C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest darstellt, der mit einem oder mehreren Halogenatom(en) substituiert ist,
sowie deren kosmetisch oder pharmazeutisch zulässige Säureadditionssalze.
Die besonders bevorzugten Verbindungen sind diejenigen, in denen die Halogenatome Fluor oder Chlor bedeuten; die durch R dargestellte C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe bedeutet insbesondere eine Mono- oder Polyhalomethyl-, -ethyl- oder -propylgruppe; R&sub1; und R&sub2; bedeuten insbesondere Wasserstoff.
Die ganz besonders bevorzugten Gruppen R sind aus den Gruppen -CH&sub2;CF&sub3;, -CH&sub2;-CF&sub2;-CHF&sub2; ausgewählt.
Die am meisten bevorzugten Verbindungen der Erfindung sind dargestellt durch 2,4-Diamino-6-(2',2',2'- trifluorethoxy)pyrimidin-3-N-oxid und 2,4-Diamino-6- (2',2',3',3'-tetrafluorpropoxy)pyrimidin-3-N-oxid.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in tautomerer Form gemäß den folgenden Formeln (IA) und (IB) vorliegen:
Diese tautomeren Formen (I), (IA) und (IB) können in variablen Mengenverhältnissen vorhanden sein, und eine von ihnen kann, bezogen auf die anderen, überwiegen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, für die R&sub1; und R&sub2; Wasserstoff bedeuten, werden aus 2,4-Diamino-6- (2',4'- dichlorphenoxy)pyrimidin-3-N-oxid oder aus 2,4-Diamino-6- chlorpyrimidin-3-N-oxid hergestellt, welche man mit einem Alkoholat der Formel RO&supmin;Y&spplus; reagieren läßt, worin R die oben angegebene Bedeutung hat und Y ein Alkalikation wie Natrium, Kalium, Lithium ist.
Die Verbindungen, für die R&sub1; und R&sub2; Carbamoyl-, Alkoxycarbonyl- oder Acylgruppen sind, werden aus entsprechenden 2,4-Diamino-6-haloalkoxypyrimidin-3-N-oxid- Derivaten erhalten, deren Herstellung oben beschrieben ist.
Derivate, für die R&sub1; und R&sub2; Carbamoylgruppen sind, werden im allgemeinen erhalten, indem man ein Carbamoylchlorid mit dem entsprechenden 2,4-Diamino-6-haloalkoxypyrimidin-3-N-oxid- Derivat in einem polaren Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxid bei einer Temperatur von 0 bis 100ºC und insbesondere von 20 bis 70ºC reagieren läßt.
Derivate, für die R&sub1; und R&sub2; Alkoxycarbonylgruppen sind, werden im allgemeinen durch Einwirkung eines Überschusses von Chlorameisensäureester auf das entsprechende 2,4-Diamino-6- haloalkoxypyrimidin-3-N-oxid-Derivat erhalten, indem man die Reaktion in einem polaren aprotischen Lösungsmittel wie Dichlormethan in Gegenwart eines tertiären Amins, wie Triethylamin oder Pyridin, bei einer Temperatur von 0 bis 50ºC durchführt.
Derivate, für die R&sub1; und R&sub2; Acylgruppen sind, werden im allgemeinen erhalten, indem man ein Säurechlorid oder -anhydrid mit dem entsprechenden 2,4-Diamino-6- haloalkoxypyrimidin-3-N-oxid-Derivat in einem polaren aprotischen Lösungsmittel wie Dichlormethan in Gegenwart eines tertiären Amins wie Triethylamin oder Pyridin bei einer Temperatur von 0 bis 50ºC reagieren läßt.
Aus den Verbindungen der Formel (I) kann man deren kosmetisch oder pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalze herstellen, wie die Salze von Schwefel-, Salz-, Bromwasserstoff-, Phosphor-, Essig-, Benzoe-, Salicyl-, Glycol-, Bernstein-, Nikotin-, Wein-, Malein-, Palmitin-, Methansulfon-, Pikrin-, Milchsäuren usw.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auf dem Gebiet der Kosmetik oder Pharmazie verwendet werden, insbesondere in topischen Aufbringungen, und ganz besonders in der Behandlung oder Prävention des Ausfalls der Haare, und insbesondere der Pelade, Alopezie sowie schuppender Hautkrankheiten.
Diese Zusammensetzungen sind insbesondere dadurch gekennzeichnet, daß sie in einem physiologisch zulässigen Milieu, das sich für eine topische Aufbringung eignet, mindestens eine Verbindung der Formel (I) oder eines ihrer Salze enthalten.
Die Zusammensetzungen können als physiologisch zulässiges Medium jedes zur topischen Aufbringung in Kosmetik oder Pharmazie geeignete Medium enthalten, welches mit der Wirksubstanz verträglich zu sein hat.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in diesem Milieu entweder gelöst oder dispergiert, insbesondere in feinteiliger Form, vorliegen.
Die zur Verwendung in der Pharmazie bestimmten Zusammensetzungen liegen in Form einer Salbe, Tinktur, Creme, Pommade, eines Pulvers, Tupfers, getränkten Tampons, einer Lösung, Emulsion oder bläschenartigen Emulsion, Lotion, eines Gels, eines Spray oder einer Suspension vor. Sie können in wasserfreier oder wässriger Form vorliegen, gemäß klinischer Indikation.
Die Verbindungen sind in den pharmazeutischen Zusammensetzungen in Konzentrationen von 0,1 bis 20, insbesondere von 0,2 bis 10, Gew.% vorhanden.
Die kosmetischen Zusammensetzungen sind insbesondere zur Verwendung in Form einer Lotion, eines Gels, einer Seife, eines Shampoo Aerosols oder Schaums bestimmt und enthalten in einem physiologisch zulässigen Träger mindestens eine Verbindung der Formel (I) oder eines ihrer Salze.
Die Konzentration der Verbindungen der Formel (I) in diesen Zusammensetzungen beträgt vorzugsweise 0,01 bis 15, insbesondere 0,05 bis 10, Gew.%.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können verschiedene, gewöhnlich in Kosmetik oder Pharmazie verwendete Additive und insbesondere Wirksubstanzen enthalten, wie hydratisierende Mittel wie Thiamorpholin und seine Derivate oder Harnstoff, antiseborrheische Mittel wie S-Carboxymethylcystein, S- Benzylcysteamin und deren Derivate, Thioxolon.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können mit Verbindungen zusammengebracht sein, welche deren Wirksamkeit auf das erneute Wachstum und/oder die Verminderung des Ausfalls der Haare noch verbessern, wie insbesondere mit den folgenden Verbindungen:
- Nikotinsäureestern, und davon insbesondere C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylnikotinaten und ganz besonders Methylnikotinat;
- im Stand der Technik wohlbekannten entzündungshemmenden steroiden oder nicht-steroiden Mitteln und insbesondere mit Hydrocortison, seinen Salzen und Derivaten, Nifluminsäure usw.;
- Retinoiden und insbesondere all-trans-Retinoesäure, auch Tretinoin genannt, Isotretinoin, Retinol oder Vitamin A und seinen Derivaten, wie dem Acetat, Palmitat oder Propionat, mit Motretinid, Etretinat, all-trans-Zinkretinoat;
- antibakteriellen Mitteln, ausgewählt insbesondere aus Makroliden, Pyranosiden und Tetracyclinen und insbesondere aus Erythromycin;
- Mitteln, die Calcium-Antagonisten sind, wie insbesondere Cinnarizin und Diltiazem;
- Hormonen, wie Estriol oder Analoga davon oder Thyroxin und seinen Salzen;
- antiandrogenen Mitteln, wie Oxendolon, Spironolacton, Diethylstilbestrol;
- Fängern von OH-Radikalen, wie Dimethylsulfoxid.
Auch kann man mit den Verbindungen der Erfindung, gegebenenfalls in Mischung mit den weiteren, Verbindungen zusammenbringen, wie das Diazoxid, entsprechend 3-Methyl-7- chlor-2H-1,2,4-benzthiadiazin-1,1-dioxid, das Spiroxason oder 7-(Acetylthio)-4',5'-dihydrospiro(androst-4-en-17,2'- (3'H)furan)-3-on, Phospholipide, wie Lecithin, Linol- und Linolensäuren, Salicylsäure und seine in FR 2 581 542 beschriebenen Derivate, und insbesondere die Salicylsäurederivate, die eine Alkanoylgruppe mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen in Position 5 des Benzolringes aufweisen, Hydroxycarboxyl- oder Ketocarboxylsäuren und deren Ester, Lactone und deren entsprechende Salze, Anthralin oder 1,8,9- Trihydroxyanthracen, Carotinoide, Eicosatetrain- und Eicosatriinsäuren, deren Ester und Amide.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch zusammen mit oberflächenaktiven Mitteln vorliegen, und davon insbesondere mit denjenigen, die aus nicht-ionischen oder amphoteren oberflächenaktiven Mitteln ausgewählt sind.
Unter den nicht-ionischen oberflächenaktiven Mitteln sind insbesondere zu nennen die Polyhydroxypropylether, beschrieben in FR 1 477 048, 2 091 516, 2 169 787, 2 328 763, 2 574 768, oxethylierte C&sub8;&submin;&sub9;-Alkylphenole, enthaltend 1 bis 100 und vorzugsweise 5 bis 35 Mol Ethylenoxid, Alkylpolyglycoside der Formel:
CnH2n+1(C&sub6;H&sub1;&sub0;O&sub5;)xH
worin n in einem Bereich von 8 bis 15 und x in einem Bereich von 1 bis 10 liegen.
Unter den amphoteren oberflächenaktiven Mitteln sind insbesondere zu nennen die Amphocarboxyglycinate und Amphocarboxypropionate, definiert im Wörterbuch CTFA, 3. Ausgabe, 1982, und verkauft insbesondere unter der Bezeichnung MIRANOL von MIRANOL.
Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung können in Trägermedien eingebracht werden, die noch die Wirksamkeit bezüglich des Ausmaßes des erneuten Wachstums verbessern, wobei sich gleichzeitig vorteilhafte Eigenschaften auf dem kosmetischen Plan ergeben, und zwar sind dies Trägermedien, wie flüchtige ternäre Mischungen aus Alkylenglycol- oder Dialkylenglycolalkylether (vorzugsweise mit C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl- und -alkylengruppen), Ethylalkohol und Wasser, wobei das glycolische Lösungsmittel insbesondere durch den Monoethylether von Ethylenglycol, Monomethylether von Propylenglycol, Monoethylether von Diethylenglycol dargestellt ist.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in gelierte oder verdickte Trägermedien, wie im wesentlichen wässrige Trägermedien, die durch Heterobiopolysaccharide, wie Xanthan- Gummi oder Cellulosederivate, geliert sind, in hydroalkoholische Trägermedien, die durch Polyhydroxyethylacrylat oder -methacrylat geliert sind, oder in im wesentlichen wässrige Trägermedien eingebracht werden, die verdickt sind, insbesondere durch Polyacrylsäuren, die durch ein polyfunktionelles Mittel vernetzt sind, wie die von GOODRICH verkauften CARBOPOL-Produkte.
Die Zusammensetzungen können auch Konservierungs-, Stabilisierungs-, pH-Regulierungs-, Modifizierungsmittel des osmotischen Drucks, Emulgiermittel, Filtermittel für UVA und UVB, Antioxidantien wie α-Tocopherol, Butylhydroxyanisol, Butylhydroxytoluol enthalten.
Das physiologisch zulässige Milieu kann aus Wasser oder einer Mischung aus Wasser und einem Lösungsmittel oder einer Mischung von Lösungsmitteln zusammengesetzt sein, wobei die Lösungsmittel aus organischen, auf dem kosmetischen oder pharmazeutischen Plan zulässigen Lösungsmitteln und insbesondere ausgewählt sind aus C&sub1;&submin;&sub4;-Niedrigalkoholen, wie Ethyl-, Isopropyl-, t-Butylalkohol, Alkylenglycolen, Alkylethern von Alkylenglycol und Dialkylenglycol, wie dem Monoethylether von Ethylenglycol, Monomethylether von Propylenglycol, Monoethylether von Diethylenglycol. Die Lösungsmittel liegen bei Vorhandensein in Mengenverhältnissen von 1 bis 80 Gew.% vor, bezogen auf Gesamtgewicht der Zusammensetzung.
Die physiologisch verträglichen Medien können mit gewöhnlich in Kosmetik oder Pharmazie verwendeten Verdickungsmitteln verdickt sein, und man kann insbesondere Heterobiopolysaccharide wie Xanthan-Gummi, Sceroglucane, Cellulosederivate wie Celluloseether, Acrylpolymere, venetzt oder nicht, nennen.
Die Verdickungsmittel sind vorzugsweise in Mengenverhältnissen von 0,1 bis 5 und insbesondere von 0,4 bis 3 Gew.%, bezogen auf Gesamtgewicht der Zusammensetzung, vorhanden.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch ein Verfahren zur kosmetischen Behandlung von Haaren oder der behaarten Haut, wobei man mindestens eine oben definierte Zusammensetzung aufträgt, und zwar im Hinblick darauf, die Ästhetik der Behaarung zu verbessern.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist dargestellt durch die Verwendung der oben definierten Zusammensetzung zur Herstellung eines Medikaments, welches die Wirkung aufweist, das Wachstum der Haare zu induzieren oder zu stimulieren und deren Ausfall zurückzudrängen.
Die Behandlung beruht im Grundsatz darauf, auf die alopezischen Zonen der behaarten Haut eines Menschen die oben definierte Zusammensetzung aufzutragen.
Die bevorzugte Aufbringungsart besteht darin, 1 bis 2 g der Zusammensetzung auf die alopezische Zone mit einer Häufigkeit von 1 bis 2 Aufbringungen pro Tag während 1 bis 7 Tagen pro Woche und dies während einer Dauer von 1 bis 6 Monaten aufzutragen.
Die Zusammensetzungen lassen sich insbesondere in der Behandlung der Alopezie, des Haarausfalls, der schuppenden Dermatitis verwenden.
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der vorliegenden Erfindung.

Herstellungsbeispiel 1

2,4-Diamino-6-(2',2',3',3'-tetrafluorpropoxy)pyrimidin-3-N- oxid

2 g Natrium werden in 100 g 2,2,3,3-Tetrafluorpropanol bei 40ºC eingetragen. Nach Zugabe von 10 g 2,4-Diamino-6- chlorpyrimidin-3-N-oxid wird die Reaktionsmischung 32 h lang bei 90ºC gehalten.
Die Reaktionsmischung wird auf 0ºC abgekühlt und dann zur Beseitigung unlöslicher Anteile filtriert. Der aus der Eindampfung des Filtrats zur Trockene erhaltene Rückstand wird in 100 cm³ Hexan aufgenommen. Man filtriert einen unlöslichen Anteil ab. Das erwartete Produkt wird nach Eindampfung des Filtrats zur Trockene erhalten. Nach Umkristallisation erhält man 11 g eines weißen Pulvers, das bei 148ºC schmilzt.
Elementaranalyse für C&sub7;H&sub8;F&sub4;N&sub4;O&sub2;
C H N F
berechnet 32,82 3,15 21,87 29,67
gefunden 32,65 3,24 21,80 29,60
Das 1H-NMR-Spektrum entspricht der erwarteten Struktur.

Herstellungsbeispiel 2

2,4-Diamino-6-(2',2',2'-trifluorethoxy)pyrimidin-3-N-oxid

3 g Natrium werden in 50 ml Trifluorethanol bei 40ºC eingetragen. Nach Zugabe von 10 g 2,4-Diamino-6- chlorpyrimidin-3-N-oxid wird die Reaktionsmischung 20 h lang bei 85ºC gehalten.
Die Reaktionsmischung wird auf 0ºC abgekühlt und dann zur Beseitigung eines unlöslichen Anteils filtriert. Der nach Eindampfen des Filtrats zur Trockene erhaltene Rückstand wird in Dichlormethan und dann in Hexan aufgenommen, um das Trifluorethanol, das nicht reagiert hat, zu beseitigen. Das erwartete Produkt wird in Form eines weißen Pulvers in der Wärme aus Acetonitril umkristallisiert. Man erhält 4,2 g. Es schmilzt bei 205ºC.
Elementaranalyse für C&sub6;H&sub7;F&sub3;N&sub4;O&sub2;
C H N F
berechnet 32,15 3,15 25,00 25,43
gefunden 31,63 2,97 24,67 25,08
Das ¹H-NMR-Spektrum stimmt mit der erwarteten Struktur überein.

Herstellungsbeispiel 3

2,4-Diacetamido-6-(2',2',2'trifluorethoxy)pyrimidin-3-N-oxid

In einen 250 ml Dreihalskolben, der mit einer Atmosphäre aus Argon gesättigt ist, werden 90 ml Dichlormethan, 11,1 g Triethylamin und 6g 2,4-Diamino-6-(2',2',2'- trifluorethoxy)pyrimidin-3-N-oxid gegeben. Man tropft zur auf 0 bis 5ºC gekühlten Mischung 8,65 g Acetylchlorid.
Nach einer Reaktionszeit von 8 Stunden und 30 Minuten wäscht man das Reaktionsmedium mit:
- 2 x 40 ml Wasser
- 60 ml einer 1%-igen Na&sub2;CO&sub3;-Lösung
- 2 x 40 ml Wasser.
Man trocknet die organische Phase über Na&sub2;SO&sub4;. Nach Filtration des Na&sub2;SO&sub4; wird das Filtrat auf ein Drittel des Lösungsmittels eingeengt. Man fällt das Produkt durch Zugabe von 250 ml Hexan aus. Letzteres wird aus einer 1/2 Mischung aus Hexan-Aceton umkristallisiert.
Man erhält 2,25 g 2,4-Diacetamido-6-(2',2',2'- trifluorethoxy)pyrimidin-3-N-oxid.
Ausbeute: 27%.
F: = 183 - 185ºC
Elementaranalyse für C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub1;F&sub3;N&sub4;O&sub4;: M = 308,2 g
C H N F
berechnet 38,97 3,60 18,18 18,49
gefunden 39,55 3,66 18,11 18,05
Die ¹H-NMR-Spektren entsprechen der erwarteten Struktur.

Herstellungsbeispiel 4

2,4-Dimethoxycarbonylamino-6-(2',2',2'- trifluorethoxy)pyrimidin-3-N-oxid

In einen 250 ml Dreihalskolben, der mit einer Atmosphäre aus Argon gesättigt ist, werden 60 ml Dichlormethan, 16,7 g Triethylamin und 6 g 2,4-Diamino-6-(2',2',2'- trifluorethoxy)pyrimidin-3-N-oxid gegeben. Zu dieser Mischung tropft man 15,6 g Methylchlorformiat bei 0 bis 5ºC.
Nach Rühren über 16 Stunden bei Umgebungstemperatur wird das Reaktionsmedium gewaschen mit:
- 4 x 20 ml 1%-iger HCl-Lösung
- 3 x 20 ml Wasser (bis zur Neutralität der wässrigen Phase)
Die organische Phase wird über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum eingedampft. Das gewonnene Rohprodukt wird in 50 ml Ethylether aufgenommen und filtriert. Nach Eindampfen des Filtrats erhält man eine viskose Flüssigkeit, die in 80 ml Methanol am Rückfluß gehalten wird. Es bildet sich ein Niederschlag, den man in der Wärme abfiltriert und im Vakuum über P&sub2;O&sub5; 12 h lang trocknet.
Auf diese Weise gewinnt man 5,4 g 2,4-Dimethoxycarbonylamino- 6-(2',2',2'-trifluorethoxy)pyrimidin-3-N-oxid.
Ausbeute: 59%
F. = 184 - 185ºC
Elementaranalyse für C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub1;F&sub3;N&sub4;O&sub6; ; M = 340,2 g
C H N F
berechnet 35,30 3,26 16,47 16,75
gefunden 35,36 3,21 16,27 16,78
Die ¹H-NMR-Spektren entsprechen der erwarteten Struktur.

Beispiel einer Zusammensetzung 1:

Man stellt die folgende Zusammensetzung her:
- 2,4-Diamino-6-(2',2',3',3'-tetrafluorpropoxy)pyrimidin-3-N-oxid 6,0 g
- Mischung aus absolutem Ethanol/Propylenglycol (95/5) auf 100,0 g

Beispiel einer Zusammensetzung 2

Man stellt die folgende Zusammensetzung her:
- 2,4-Diamino-6-(2',2',2'-trifluorethoxypyrimidin-3-N-oxid 10,0 g
- Propylenglycol 20,0 g
- Ethanol 50,0 g
- Wasser auf 100,0 g
Diese beiden Zusammensetzungen liegen in Form einer Lotion vor.
1 bis 2 g dieser Zusammensetzung werden auf die alopezischen Zonen behaarter Haut, gegebenenfalls begleitet von einer Massage zur Begünstigung des Eindringens, mit 1 bis 2 Aufbringungen pro Tag während einer Behandlungsdauer von 3 Monaten aufgetragen.
In gleicher Weise stellt man Zusammensetzungen in Form einer Lotion gemäß Beispiel 2 her, wobei man das Pyrimidin-3-N- oxid-Derivat durch jeweils die Verbindungen der Herstellungsbeispiele 3 und 4 ersetzt.

Claims

1. Verbindung der Formel:

worin:

R&sub1; und R&sub2;, unabhängig voneinander, ein Wasserstoffatom oder auch eine Carbamoylgruppe der Formel:

mit R'&sub3;, das Wasserstoff oder R&sub3; bedeutet,

eine Alkoxycarbonylgruppe der Formel:

- - OR&sub3; (C)

oder eine Acylgruppe der Formel:

- - R&sub3; (D)

darstellen, in denen R&sub3; einen linearen oder verzweigten C&sub1;&submin;&sub1;&sub8;-Alkylrest, eine C&sub2;&submin;&sub1;&sub8;-Alkenylgruppe, eine C&sub5;&submin;&sub8;- Zykloalkylgruppe bedeutet, wobei R&sub3; auch einen Aryl- oder Aralkylrest der Formel:

bedeuten kann, worin:

n 0 bis 4 beträgt und

R&sub4; und/oder R&sub5;, unabhängig voneinander, Wasserstoff, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Niedrigalkyl-, Hydroxyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe oder ein Halogenatom bedeuten,

und worin R einen linearen oder verzweigten C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest darstellt, der mit einem oder mehreren Halogenatom(en) substituiert ist,

sowie deren Säureadditionssalze.

2. Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Rest R eine Mono- oder Polyhalomethyl-, -ethyl- oder -propylgruppe ist und das oder die Halogenatom(e) aus Fluor und Chlor ausgewählt sind.

3. Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um 2,4-Diamino-6-(2',2',2'-trifluorethoxy)pyrimidin 3-N-oxid oder um 2,4-Diamino-6-(2',2',3',3'- tetrafluorpropoxy)pyrimidin-3-N-oxid handelt.

4. Zusammensetzung zur topischen Aufbringung, dadurch gekennzeichnet, daß sie in einem physiologisch verträglichen Milieu mindestens eine in jedem der Ansprüche 1 bis 3 definierte Verbindung der Formel (I) enthält.

5. Zusammensetzung gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß sie zu einer pharmazeutischen Anwendung in Form einer Salbe, Tinktur, Creme, Pommade, eines Pulvers, Tupfers, getränkten Tampons, einer Lösung, Emulsion, bläschenartigen Emulsion, Lotion, eines Gels, eines Spray oder einer wasserfreien oder wässrigen Suspension vorliegt und mindestens eine in jedem der Ansprüche 1 bis 3 definierte Verbindung der Formel (I) enthält.

6. Zusammensetzung gemäß Anspruch 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindungen der Formel (I) in Konzentrationen von 0,1 bis 20 und insbesondere von 0,2 bis 10 Gew.%, bezogen auf Gesamtgewicht der Zusammensetzung, vorhanden sind.

7. Zusammensetzung gemäß Anspruch 4 zur Verwendung in der Kosmetik, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form einer Lotion, eines Gels, einer Seife, eines Shampoo, Aerosols oder Schaums vorliegt und, in einem auf dem kosmetischen Plan zulässigen Trägermedium, mindestens eine in jedem der Ansprüche 1 bis 3 definierte Verbindung in einer Konzentration von 0,01 bis 15 Gew.% enthält.

8. Zusammensetzung gemäß jedem der Ansprüche 4 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß sie, zusätzlich zu hydratisierenden Mitteln, antiseborrheische Mittel enthält.

9. Zusammensetzung gemäß jedem der Ansprüche 4 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß sie zusätzlich Nikotinsäureester, steroide oder nicht- steroide entzündungshemmende Mittel, Retinoide, antibakterielle Mittel, Calcium-Antagonisten, Hormone, antiandrogene Mittel, Abfangmittel von OH-Radikalen enthält.

10. Zusammensetzung gemäß jedem der Ansprüche 4 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß sie zusätzlich Verbindungen enthält, ausgewählt aus Diazoxid, Spiroxason, Phospholipiden, Linolen- und Linolsäuren, Salicylsäure und ihren Derivaten, Hydroxycarboxyl- oder Ketocarboxylsäuren, deren Estern, aus Lactonen und deren entsprechenden Salzen, Anthralin oder 1,8,9- Trihydroxyanthracen, Karotinoiden, Eicosa-5,8,11,14-tetrain-, Eicosa-5,8-11-triinsäuren, deren Estern und Amiden.

11. Zusammensetzung gemäß jedem der Ansprüche 4 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß das physiologisch zulässige Milieu aus Wasser, einer Mischung aus Wasser und einem oder mehreren organischen Lösungsmittel(n) oder aus einer Mischung organischer Lösungsmittel zusammengesetzt ist, wobei die organischen Lösungsmittel pharmazeutisch oder kosmetisch zulässig sind.

12. Zusammensetzung gemäß Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Lösungsmittel aus C&sub1;&submin;&sub4;-Niedrigalkoholen, Alkylenglycolen, Alkylethern vom Mono- und Dialkylenglycol ausgewählt sind.

13. Zusammensetzung gemäß jedem der Ansprüche 4 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß das physiologisch zulässige Milieu mit verdickenden und/oder gelierenden Mitteln verdickt ist und Konservierungs-, Stabilisierungs-, pH-Regulierungs-, Modifizierungsmittel des osmotischen Drucks, Emulgiermittel Filterstoffe für UV-A und UV-B, Antioxidantien enthält.

14. Zusammensetzung gemäß jedem der Ansprüche 4 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß sie auch oberflächenaktive Mittel enthält, die aus nicht- ionischen und amphoteren oberflächenaktiven Mitteln ausgewählt sind.

15. Zusammensetzung gemäß jedem der Ansprüche 4 bis 14 zur Anwendung als Medikament, das dazu bestimmt ist, in der therapeutischen Behandlung des Ausfalls der Haare verwendet zu werden.

16. Verfahren zur kosmetischen Behandlung der Haare oder der behaarten Haut, dadurch gekennzeichnet, daß man die in jedem der Ansprüche 4 bis 14 definierte Zusammensetzung zur Anwendung bringt.

17. Verwendung der gemäß jedem der Ansprüche 4 bis 14 definierten Zusammensetzung zur Herstellung eines Medikaments zur therapeutischen Behandlung des Ausfalls der Haare.