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Verfahren zur Darstellung therapeutisch wertvoller gesättigter Alkohole
aus Keimdrüsenhormonen In dein Patent 643 978 ist ein Verfahren zur Darstellung
therapeutisch wertvoller Alkohole aus Keimdrüsenhormonen und synthetischen Substanzen
von Keiindrüsenhormoncharakter beschrieben, gemäß welchem ketogruppenhaltige Verbindungen
von Keimdrüsenhormoncharakter durch Umsetzung mit metallorganischen Verbindungen
in die entsprechenden Alkohole übergeführt werden.
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Es wurde nun gefunden, daß man aus diesen und analogen Verbindungen,
soweit sie in ihrem Molekül aromatische Ringe bzw. Doppelbindungen enthalten, gesättigte
Alkohole darstellen kann, wenn man sie in bekannter Weise bis zur völligen Sättigung
der Kohlenstoffdoppelbindungen hydriert.
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So entstehen z. B. bei der katalytischen I@vdrierung von Alkoholen,
wie sie z. B. nach dem Verfahren des obengenannten Patents aus Follikelhormon oder
den ungesättigten Hormonen, z. B. Equilin und Hippolin, durch Umsetzung mit metallorganischen
Verbindungen oder auf andere Art und Weise erhalten werden, Produkte, die sich bei
der physiologischen Prüfung z. B. im Kapaunenkarmntest als beträchtlich wirksam
erwiesen. Beispiel i i,5 g des durch Umsetzung von kristallisiertem Follikelhormon
mit Methylmagnesiumjodid dargestellten tertiären Alkohols der Formel C19 Hzs 02
werden in i 5o ccm reinem Eisessig gelöst und die Lösung nach Zugabe von a00 mg
Platinoxydkatalysator nach Adams - S h r i n e r etwa 18 Stunden in einer Wasserstoffatmosphäre
geschüttelt. Nach Aufnahme von 6 Atomen Wasserstoff kommt die Hydrierung praktisch
zum Stillstand. Die vom Katalysator befreite Reaktionslösung wird darauf im Vakuum
zur Trockne abgedampft. Es hinterbleibt ein schwach gefärbtes konsistentes Harz,
das bei der Kohlenwasserstoffbestimmung auf die Formel C19 Hs2 02 stimmende Werte
ergibt. Das Produkt löst sich in konzentrierter Schwefelsäure mit rein gelber Farbe
und zeigt in dieser Lösung, unter der Analysenquarzlampe betrachtet, ebenfalls eine
gelbe Farbe und Fluoreszenz, während das Ausgangsmaterial unter denselben Bedingungen
eine blaugrüne Farbe und Fluoreszenz aufweist. Bei der physiologischen Prüfung im
Kapaunenkammtest ergibt das Präparat einen physiologischen Wirkungswert von .4 mg
pro Kap.-Einheit; es erweist sich somit also auch doppelt so wirksam wie das durch
Hydrierung des nicht abgewandelten Follikelhormons erhältliche Octahydrofollikelhormon,
das nur einen Wirkungswert von etwa 8 mg pro Kap.-Einheit aufweist.
Beispiel
e i g Äthyldihydrofollikelhormon mit einem physiologischen Wirkungswert im Allen-Doisy-Test
von io Millionen ME/g ,wird in Äthanol (15o ccm) gelöst und in Gegenwart von i g
eines vorreduzierten Chromnickel= katalysators bei 18o° und einem Wasserstoffdruck
von ioo Atm. hydriert. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird die vom Katalysator
befreite Reaktionslösung im Vakuum zur Trockne abgedampft. Es hinterbleibt als Rückstand
ein zähes, sehr konsistentes Harz, das im Kapaunenkammtest mit q. mg/KE wirksam
ist. Das Präparat liefert bei der CH-Bestimmung auf die Formel C21 H34 O-- stimmende
Werte.
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Beispie13 o,5 g Platinoxyd werden durch Schütteln mit Wasserstoff
in 5o ccm Eisessig zum Metall reduziert. Darauf fügt man eine Lösung von 2 g Androstenol-3-methylcarbinol-i7
in 30 ccm Eisessig hinzu und schüttelt weiter bei Zimmertemperatur mit Wasserstoff.
Die Wasserstoffaufnahme ist in etwa öo Minuten beendet. Man gießt in Wasser, nimmt
das ausgeschiedene Produkt in Äther auf, wäscht den Äther mit verdünnter Alkalilauge
und verdampft ihn nach dem Trocknen. Es hinterbleibt trans-Androstanol-3-methylcarbinol-17,
das nach Umkristallisation aus verdünntem Alkohol einen Schmelzpunkt von 2o8 bis
2o9° aufweist.
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Von B u t e n a n d t , »Untersuchungen über das weibliche Sexualhormon«,
1934 S. 64ff., ist das Acetat des Follikelhormons C1$ H" O2 zu einenvStoff der Formel
C1aH3,0 hydriert worden, wobei also eines der beiden Sauer-: Stoffatome herausreduziert
ist. Demgegen-,t erwerden gemäß dem Verfahren der vor Erfindung Erfindung lediglich
die Kohlen-'",`s:töffAiilenstoffdoppelbindungen im Molekül d@4n'Äusgangsmaterialien
hydriert, während der gesamte im Molekül vorhandene Sauerstoff erhalten bleibt.
Auf diese Weise werden physiologisch wirksame Produkte vom Charakter der männlichen
Keimdrüsenhormone erhalten, während nach dem Hydrierungsverfahren von B u t e n
a n dt nur physiologisch umwirksame Stoffe entstehen.
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Daß bei der beanspruchten Hydrierung von Alkoholen, wie sie z. B.
nach dem Verfahren des Patents 643 978 erhalten werden können, überhaupt therapeutisch
wertvolle gesättigte Alkohole mit den Eigenschaften der männlichen Keimdrüsenhormone
entstehen würden, war von vornherein nicht vorauszusehen; denn durch die z. B. nach
dem Verfahren des Patents 643 978 in die Hormonverbindungen eingeführten Gruppen
ist deren Charakter nicht unerheblich abgewandelt. Die Hydrierungsprodukte dieser
als Ausgangsstoffe dienenden abgewandelten Hormonverbindungen, z. B. das nach dem
beanspruchten Verfahren erhaltene sogenannte Äthyloctahydrofollikelhormon (I) der
Formel Czo H34 O2, ähneln in ihrer Struktur mehr dem unwirksamen Pregnandiol (II)
der Formel C"H3,0,# als dein männlichen Keimdrüsenhormon Androsteron (III) der Formel
Cl, H3, 02: