DE60301725T2

DE60301725T2 - Dibenzodiazepin derivate, deren herstellung und verwendung

Info

Publication number: DE60301725T2
Application number: DE60301725T
Authority: DE
Inventors: Wilfried Lubisch; Roland Grandel; Wilfried Braje; Thomas Subkowski; Reinhold Müller; Wolfgang Wernet; Karla Drescher
Original assignee: Abbott GmbH and Co KG
Current assignee: Abbott GmbH and Co KG
Priority date: 2002-01-10
Filing date: 2003-01-10
Publication date: 2006-07-06
Anticipated expiration: 2023-01-11
Also published as: MXPA04006443A; JP2005516031A; ES2249718T3; US20030139394A1; US7026311B2; JP4308017B2; WO2003057699A1; DE60301725D1; DK1463731T3; AU2003235806A1; EP1463731B1; EP1463731A1; CA2472107C; CA2472107A1; ATE305472T1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Dibenzodiazepinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Hemmer des Enzyms Poly(ADP-Ribose)-Polymerase oder PARP (EC 2.4.2.30) zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen.
Die Poly(ADP-Ribose)-Polymerase (PARP) oder die Poly(ADP-Ribose)-Synthase (PARS), wie sie auch genannt wird, ist ein regulatorisches Enzym, das in Zellnuklei zu finden ist (K. Ikai et al., J. Histochem. Cytochem. 1983, 31, 1261–1264). Es wird angenommen, dass die PARP eine Rolle in der Reparatur von DNA-Brüchen spielt (M. S. Satoh et al., Nature 1992, 356, 356–358). Ein Schaden an oder Brüche in den DNA-Strängen aktivieren das PARP-Enzym, das, wenn es aktiviert ist, die Übertragung von ADP-Ribose von NAD katalysiert (S. Shaw, Adv. Radiat. Biol, 1984, 11, 1–69). Zur gleichen Zeit wird Nikotinamid aus dem NAD freigesetzt. Andere Enzyme wandeln dann das Nikotinamid wieder in NAD um, wobei dieser Prozess die Energiequelle ATP verbraucht. Dementsprechend würde eine hohe Aktivierung an PARP in einem nicht-physiologisch hohen Verbrauch an ATP resultieren, wobei dieses im Extremfall zu Zellschaden und Zelltod führt.
Es ist bekannt, dass freie Radikale wie das Superoxidanion, NO und Wasserstoffperoxid DNA-Schäden in Zellen auslösen können und dadurch die PARP aktivieren. Die Bildung großer Mengen an freien Radikalen wird in einer Reihe von pathophysiologischen Zuständen beobachtet, und es wird angenommen, dass diese Ansammlung freier Radikale zu dem beobachteten Zellschaden oder Organschaden führt bzw. dazu beiträgt. Diese pathophysiologischen Zustände umfassen z. B. die ischämischen Zustände der Organe wie beim Schlaganfall und beim Herzinfarkt (C. Thiemermann et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1997, 94, 679–683) oder die Ischämie der Nieren oder einen anderen Reperfusionsschaden wie er z. B. nach der Lyse eines Herzinfarktes zustande kommt (siehe oben: C. Thiemermann et al.). Dementsprechend könnte die Hemmung des PARP-Enzyms ein Mittel zum wenigstens teilweise Verhindern oder Abmildern dieses Scha dens sein. PARP-Hemmer könnten dementsprechend ein neues Therapieprinzip zur Behandlung einer Reihe von Erkrankungen darstellen.
Das PARP-Enzym übt einen Einfluss auf die Reparatur eines DNA-Schadens aus und könnte dementsprechend auch eine Rolle in der Therapie von Krebserkrankungen spielen, da eine höhere potentielle Aktivität in Tumorgewebe in Kombination mit zytostatisch aktiven Substanzen beobachtet wurde (G. Chen et al., Cancer Chemo. Pharmacol. 1988, 22, 303).
Nicht-einschränkende Beispiele von Tumoren sind Leukämien, Glioblastome, Lymphome, Melanome und Mamma- und zervikale Karzinome.
Es wurde weiterhin herausgefunden, dass PARP-Hemmer in der Lage sind, eine immununterdrückende Wirkung zu zeigen (D. Weltin et al., Int. J. Immunopharmacol. 1995, 17, 265–271).
Es wurde auch entdeckt, dass die PARP in immunologischen Erkrankungen oder Krankheiten wie der rheumatoiden Arthritis und dem septischen Schock involviert ist, bei denen das Immunsystem eine wichtige Rolle spielt, und dass PARP-Hemmer in der Lage sind, eine vorteilhafte Wirkung auf den Verlauf der Krankheit zu zeigen (H. Kröger et al., Inflammation 1996, 20, 203–215; W. Ehrlich et al., Rheumatol. Int. 1995, 15, 171–172; C. Szabo et al., Proc. Natl. Acad. Sci., USA 1998, 95, 3867–3872; S. Cuzzocrea et al., Eur. J. Pharmacol. 1998, 342, 67–76).
Innerhalb der Bedeutung dieser Erfindung ist PARP auch dahingehend zu verstehen, dass es Isoenzyme des oben beschriebenen PARP-Enzyms bedeutet.
Des Weiteren zeigte der PARP-Hemmer 3-Aminobenzamid schützende Wirkungen in einem Modell des Kreislaufschocks (S. Cuzzocrea et al., Br. J. Pharmacol. 1997, 121, 1065–1074).
Es gibt auch experimentelle Anzeichen, dass Hemmer des PARP-Enzyms als Mittel zur Behandlung von Diabetes Mellitus von Nutzen sein könnten (V. Burkart et al., Nature Med. 1999, 5, 314–319).
Experimentelle Anzeichen zeigen auch, dass PARP-Hemmer als Mittel zur Behandlung viraler Infektionen, insbesondere von Infektionen mit Retroviren von Nutzen sein könnten (J. A. Gäken et al., J. Virol. 1996, 70, 3992–3000; M. Kameoka et al., Biochem Biophys Res Commun 1999, 262, 285–9).
Dibenzodiazepine und Dibenzodiazepinone und deren Derivate sind eine chemische Verbindungsklasse, die häufig in der organischen Synthese verwendet wurden. Jedoch wurden Derivate dieser Verbindungen, die zusätzlich einen aufkondensierten Imidazoring tragen, d. h. Imidazodibenzodiazepinone, nicht beschrieben.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung der allgemeinen Formel I wurden bis jetzt nicht beschrieben und sind dementsprechend neu.
Es wurde zudem überraschender Weise herausgefunden, dass Dibenzodiazepinderivate, die einen aufkondensierten Ring tragen, sehr wirksame Hemmer des PARP-Enzyms sind.
Die vorliegende Erfindung beschreibt neue Dibenzodiazepinderivate der allgemeinen Formel I, die potente Hemmer der PARP sind.
Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte Dibenzodiazepinderivate der allgemeinen Formel I
in der
A ein gesättigter, ungesättigter oder teilweise ungesättigter Ring mit maximal 6 Kohlenstoffatomen, ein ungesättigter oder teilweise ungesättigter Ring mit maximal 5 Kohlen stoffatomen und 0 bis 3 Stickstoffatomen, 0 bis 2 Sauerstoffatomen und/oder 0 bis 2 Schwefelatomen sein kann, und
X¹ gleich S, O und NH bedeutet, und
R¹ gleich Wasserstoff, Chlor, Fluor, Brom, Jod, verzweigtes und unverzweigtes C₁-C₆-Alkyl, OH, Nitro, CF₃, CN, NR¹¹R¹², NH-CO-R¹³ oder O-C₁-C₄-Alkyl bedeutet, worin R¹¹ und R¹² unabhängig voneinander Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkyl bedeuten und R¹³ Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkylphenyl oder Phenyl bedeutet, und
B einen ungesättigten, gesättigten oder teilweise ungesättigten mono-, bi- oder trizyklischen Ring mit maximal 15 Kohlenstoffatomen oder einen ungesättigten, gesättigten oder teilweise ungesättigten mono-, bi- oder trizyklischen Ring mit maximal 14 Kohlenstoffatomen und 0 bis 5 Stickstoffatomen, 0 bis 2 Saueratomen und/oder 0 bis 2 Schwefelatomen bedeuten kann, die in jedem Fall zusätzlich mit einer R⁴- und maximal drei unterschiedlichen oder identischen R⁵-Gruppen substituiert sind, und ein oder zwei Kohlenstoff- oder Schwefelatome können auch eine oder zwei =O-Gruppen wie Ketogruppen, Sulfone oder Sulfoxide tragen, oder eine Gruppe L_v-Y-M_w bedeutet, worin
L eine geradkettige oder verzweigte gesättigte oder ungesättigte Kohlenstoffkette mit 1 bis 8 C-Atomen sein kann, worin jedes Kohlenstoffatom durch eine oder zwei R⁴-Gruppen und maximal zwei unterschiedliche oder identische R⁵-Gruppen substituiert sein kann, und
M unabhängig von L die gleiche Bedeutung wie L hat, und
Y eine Bindung oder S, O oder NR³ sein kann, worin R³ gleich Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₄-Alkylphenyl oder Phenyl ist, und
v gleich 0 und 1 bedeutet, und
w gleich 0 und 1 bedeutet, und
R⁴ gleich Wasserstoff und -(D)_p-(E)_s-(F¹)_q-G¹-(F²)_r-G²-G³ bedeutet, worin
D gleich S, NR⁴³ und O ist,
E gleich Phenyl,
-SO₂-, -SO₂NH-, -NHCO-, -CONH-, -NHSO₂- oder -NHCOCH₂X⁴ bedeutet,
X⁴ gleich S, O oder NH bedeuten kann, und
F¹ eine geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Kohlenstoffkette mit 1 bis 8 C-Atomen bedeuten kann, und
F² unabhängig von F¹ die gleiche Bedeutung wie F¹ besitzt,
G¹ eine Bindung, einen ungesättigten, gesättigten oder teilweise ungesättigten mono-, bi- oder trizyklischen Ring mit maximal 15 Kohlenstoffatomen oder einen ungesättigten, gesättigten oder teilweise ungesättigten mono-, bi- oder trizyklischen Ring mit maximal 14 Kohlenstoffatomen und 0 bis 5 Stickstoffatomen, 0 bis 2 Sauerstoffatomen und/oder 0 bis 2 Schwefelatomen bedeutet, die in jedem Fall zusätzlich mit maximal drei unterschiedlichen oder identischen R⁵-Gruppen substituiert sind, und ein oder zwei Kohlenstoff- oder Schwefelatome können auch eine oder zwei =O-Gruppen tragen, und
G² gleich NR⁴¹R⁴²,
oder eine Bindung bedeutet, und
G³ einen ungesättigten, gesättigten oder teilweise ungesättigten mono-, bi- oder trizyklischen Ring mit maximal 15 Kohlenstoffatomen oder einen ungesättigten, gesättigten oder teilweise ungesättigten mono-, bi- oder trizyklischen Ring mit maximal 14 Kohlenstoffatomen und 0 bis 5 Stickstoffatomen, 0 bis 2 Sauerstoffatomen und/oder 0 bis 2 Schwefelatomen bedeutet, die in jedem Fall zusätzlich durch maximal drei unterschiedliche oder identische R⁵-Gruppen substituiert sind, und ein oder zwei Kohlenstoff- oder Schwefelatome können auch eine oder zwei =O-Gruppen tragen, oder Wasserstoff bedeutet, und
p gleich 0 und 1 bedeutet, und
s gleich 0 und 1 bedeutet, und
q gleich 0 und 1 bedeutet, und
r gleich 0 und 1 bedeutet, und
R⁴¹ gleich Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, worin jedes Kohlenstoffatom zusätzlich bis zu zwei R⁶-Gruppen tragen kann, Phenyl, das zusätzlich maximal zwei R⁶-Gruppen tragen kann, und (CH₂)_t-K sein kann, und
R⁴² gleich Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, -CO-R⁸, CO₂-R⁸, SO₂NH₂, SO₂-R⁸, -(C=NH)-R⁸ und (C=NH)-NHR⁸ sein kann, und
R⁴³ gleich Wasserstoff und C₁-C₄-Alkyl sein kann, und
t gleich 1, 2, 3 oder 4 sein kann, und
K gleich NR¹¹R¹², NR¹¹-C₁-C₄-Alkylphenyl, Pyrrolidin, Piperidin, 1,2,5,6-Tetrahydropyridin, Morpholin, Homopiperidin, Piperazin, das zusätzlich durch eine Alkylgruppe C₁-C₆-Alkyl substituiert sein kann, und Homopiperazin, das zusätzlich durch eine Alkylgruppe C₁-C₆-Alkyl substituiert sein kann, sein kann, und
R⁵ gleich Wasserstoff, Chlor, Fluor, Brom, Jod, OH, Nitro, CF₃, CN, NR¹¹R¹², NH-CO-R¹³, C₁-C₄-Alkyl-CO-NH-R¹³, COR⁸, C₀-C₄-Alkyl-O-CO-R¹³, C₁-C₄-Alkylphenyl, Phenyl, CO₂-C₁-C₄-Alkyl und verzweigtes und nicht verzweigtes C₁-C₆-Alkyl, O-C₁-C₄-Alkyl oder S-C₁-C₄-Alkyl sein kann, worin jedes Kohlenstoffatom der Alkylketten bis zu zwei R⁶-Gruppen tragen kann und die Alkylketten auch ungesättigt sein können, und
R⁶ gleich Wasserstoff, Chlor, Fluor, Brom, Jod, verzweigtes oder unverzweigtes C₁-C₆-Alkyl, OH, Nitro, CF₃, CN, NR¹¹R¹², NH-CO-R¹³ oder O-C₁-C₄-Alkyl sein kann,
R⁷ gleich Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, Phenyl, worin der Phenylring zusätzlich durch bis zu zwei R⁷¹-Gruppen substituiert sein kann, und ein Amin NR¹¹R¹² oder ein zyklisches gesättigtes Amin mit drei bis sieben Gliedern, das zusätzlich durch eine Alkylgruppe C₁-C₆-Alkyl substituiert sein kann, und Homopiperazin, das zusätzlich durch eine Alkylgruppe C₁-C₆-Alkyl substituiert sein kann, sein kann, und
worin die Gruppen R¹¹, R¹² und R¹³ in K, R⁵, R⁶ und R⁷ unabhängig voneinander die gleiche Bedeutung wie R¹ annehmen können, und
R⁷¹ gleich OH, C₁-C₆-Alkyl, O-C₁-C₄-Alkyl, Chlor, Brom, Jod, Fluor, CF₃, Nitro oder NH₂ sein kann, und
R⁸ gleich C₁-C₆-Alkyl, CF₃, Phenyl oder C₁-C₄-Alkylphenyl sein kann, worin der Ring zusätzlich durch bis zu zwei R⁸¹-Gruppen substituiert sein kann, und
R⁸¹ gleich OH, C₁-C₆-Alkyl, O-C₁-C₄-Alkyl, Chlor, Brom, Jod, Fluor, CF₃, Nitro oder NH₂ sein kann, und
R⁹ gleich Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₄-Alkylphenyl, CO₂-C₁-C₄-Alkylphenyl, CO₂-C₁-C₄-Alkyl, SO₂-Phenyl, COR⁸ oder Phenyl sein kann, worin die Phenylringe zusätzlich mit bis zu zwei R⁹¹-Gruppen substituiert sein können, und
R⁹¹ gleich OH, C₁-C₆-Alkyl, O-C₁-C₄-Alkyl, Chlor, Brom, Jod, Fluor, CF₃, Nitro oder NH₂ sein kann, und
auch deren tautomere Formen und möglichen enantiomeren und diastereomeren Formen und deren Medikamentenvorstufen.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, bei denen A einen Benzoering bedeutet, X¹ gleich O bedeutet, und R¹ gleich Wasserstoff bedeutet.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, wie sie oben angezeigt werden, in denen B einen ungesättigten, gesättigten oder teilweise ungesättigten mono-, bi- oder trizyklischen Ring mit maximal 15 Kohlenstoffatomen oder einen ungesättigten, gesättigten oder teilweise ungesättigten mono-, bi- oder trizyklischen Ring mit maximal 14 Kohlenstoffatomen und 0 bis 5 Stickstoffatomen, 0 bis 2 Saueratomen und/oder 0 bis 2 Schwefelatomen bedeutet, die in jedem Fall zusätzlich durch eine R⁴- und maximal drei unterschiedliche oder identische R⁵-Gruppen substituiert sind, und ein oder zwei Kohlenstoff- oder Schwefelatome können auch eine oder zwei =O-Gruppen tragen.
Die folgenden Gruppen sind für B besonders bevorzugt:
B gleich Phenyl, Cyclohexyl, Piperidin, Pyridin, Pyrimidin, Pyrrol, Pyrazol, Thiophen, Furan, Oxazol, Naphthalin, Piperazin, Chinolin, wobei die Gruppen zusätzlich durch ein R⁴ oder maximal zwei R⁵ substituiert sein können.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in denen R⁴ gleich D_0,1-F¹ _0,1-G²-G³ bedeutet, worin G³ gleich Wasserstoff ist, und D gleich 0 und NR⁴³ bedeutet, worin R⁴³ gleich Wasserstoff oder C₁-C₃-Alkyl ist, und F¹ gleich C₂-C₄-Alkyl bedeutet.
Gleichermaßen bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in denen R⁴ gleich G¹-F¹ _0,1-G²-G³ bedeutet, worin G³ gleich Wasserstoff ist, und F¹ gleich C₁-C₂-Alkyl bedeutet.
Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in denen R⁴ gleich G¹-F¹ _0,1- G²-G³ bedeutet, worin G³ gleich Wasserstoff ist, und G¹ gleich Imidazol oder Pyrrol bedeutet, und G¹ gleich Imidazol oder Pyrrol bedeutet, die in jedem Fall durch maximal drei unterschiedliche oder identische R⁵-Gruppen substituiert sein können, und F¹ gleich C₁-C₂-Alkyl bedeutet.
Gleichermaßen bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, wie sie oben gezeigt werden, in denen B eine Gruppe L_v-Y-M_w bedeutet, in der L eine geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Kohlenstoffkette aus 1 bis 8 Kohlenstoffatomen sein kann, bei der jedes Kohlenstoffatom durch eine oder zwei R⁴-Gruppen und maximal zwei unterschiedliche oder identische R⁵-Gruppen substituiert sein kann, und M unabhängig von L die gleiche Bedeutung wie L hat, und Y eine Bindung bedeutet oder S, O oder NR³ sein kann, worin R³ gleich Wasserstoff, verzweigtes und unverzweigtes C₁-C₅-Alkyl, C₁-C₄-Alkyl-Phenyl oder Phenyl sein kann, und v gleich 0 und 1 bedeuten kann, und w gleich 0 und 1 bedeuten kann.
Von diesen sind Verbindungen der Formel I bevorzugt, in denen L eine Kohlenstoffkette aus 1 bis 8 Kohlenstoffatomen sein kann, die wenigstens eine Dreifachbindung enthält, worin die Kohlenstoffatome der Kette durch ein oder zwei R⁴-Gruppen und maximal zwei unterschiedliche oder identische R⁵-Gruppen substituiert sein können, und v gleich 1 bedeutet, und w 0 und 1 bedeuten kann.
Die Verbindungen der Formel I können als Razemate, als enantiomerenreine Verbindungen oder als Diastereomere verwendet werden. Falls enantiomerenreine Verbindungen erwünscht sind, können diese z. B. durch die Durchführung einer klassischen Razematauftrennung der Verbindungen der Formel I oder deren Zwischenprodukten unter Verwendung einer geeigneten optisch aktiven Base oder Säure erhalten werden.
Die Alkylketten können in jedem Einzelfall verzweigt oder unverzweigt sein. Unverzweigte Alkylketten sind bevorzugt.
Die Erfindung betrifft auch Verbindungen, die Mesomere oder Tautomere der Verbindungen der Formel I sind.
Die Erfindung betrifft zudem physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen I, die durch die Umsetzung der Verbindungen I mit einer geeigneten Säure oder Base erhalten werden können. Beispiele von geeigneten Säuren und Basen werden in Fortschritte der Arzneimittelforschung [Advances in drug research], 1966, Birkhäuser Verlag, Bd. 10, S. 224–285 aufgelistet. Diese umfassen jeweils z. B. Salzsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Milchsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Essigsäure, Ameisensäure, Maleinsäure, Furmarsäure, etc. oder Natriumhydroxid, Lithiumhydroxid, Kaliumhydroxid und Tris.
Als Medikamentenvorstufen sind solche Verbindungen zu verstehen, die in vivo in Verbindungen der allgemeinen Formel I metabolisiert werden. Typische Medikamentenvorstufen sind Phosphate, Carbamate der Aminosäuren, Ester und Andere.
Die Herstellung der Dibenzodiazepinderivate I gemäß der Erfindung wird in dem Syntheseschema 1 gezeigt.
Schema 1
Die Kondensation des Aldehyds II mit den Diaminen III resultiert in dem Dibenzodiazepin I, wobei die Umsetzung vorzugsweise in polaren Lösungsmitteln wie Ethanol oder Dimethylformamid in Gegenwart hinzugegebener Säuren wie Essigsäure bei einer erhöhten Temperatur wie regelmäßig 80–120°C durchgeführt wird. Es ist für die Reaktion vorteilhaft, wenn Oxidationsmittel wie wässrige Lösungen von Kupfer II-Salzen hinzugegeben werden. Das Iminzwischenprodukt kann auch unter Verwendung von Chinonderivaten oxidiert werden.
Die Verbindungen III werden, wie es in Schema 2 gezeigt wird, durch Umsetzung eines substituierten Nitrobenzoeesters IV, in dem R² verzweigtes oder unverzweigtes, gesättigtes oder ungesättigtes C₁-C₆-Alkyl bedeutet, mit einem geeigneten Diamin in einem polaren Lösungsmittel wie z. B. Dimethylformamid in der Gegenwart einer Base wie Kaliumcarbonat bei 100°C bis 150°C, vorzugsweise bei 110°C bis 130°C, insbesondere bei ungefähr 120°C und durch anschließendes Hydrogenieren in der Gegenwart eines geeigneten Katalysators wie 10% Palladium auf Kohle synthetisiert.
Schema 2
Die substituierten Dibenzodiazepinderivate I, die in der vorliegenden Erfindung enthalten sind, sind Hemmer des Enzyms Poly(ADP-Ribose)-Polymerase oder PARP (EC 2.4.2.30).
Die hemmende Wirkung der substituierten Dibenzodiazepinderivate I kann unter Verwendung eines Enzymtests, der bereits in der Literatur bekannt ist, mit einem K_i-Wert, der als Kriterium der Aktivität bestimmt wird, bestimmt werden. Auf diese Weise wurden die Dibenzodiazepinderivate I auf ihre hemmende Wirkung gegenüber dem Enzym Poly(ADP-Ribose)-Polymerase oder PARP (EC 2.4.2.30) untersucht.
Die substituierten Dibenzodiazepinderivate der allgemeinen Formel I stellen Hemmer der Poly(ADP-Ribose)-Polymerase (PARP) oder Poly(ADP-Ribose)-Synthase (PARS) dar, wie es auch bestimmt wird, und können dementsprechend für die Behandlung und Prophylaxe von Erkrankungen verwendet werden, die mit einer erhöhten Aktivität dieser Enzyme assoziiert sind.
Die Verbindungen der Formel I können zur Herstellung von Pharmazeutika zur Behandlung eines Schadens nach Ischämien und für die Vorbeugung, wenn Ischämien in unterschiedlichen Organen erwartet werden, verwendet werden.
Die vorliegenden Dibenzodiazepinderivate der allgemeinen Formel I können dementsprechend für die Behandlung und Vorbeugung von neurodegenerativen Erkrankungen und neuronalen Schäden, insbesondere denjenigen, die nach Ischämien, Trauma, wie craniocerebralem Trauma, massiver Blutung, subarachnoidaler Blutung und Schlaganfall vorkommen, und von neurodegenerativen Erkrankungen wie der Mehrfachinfarktdemenz, Alzheimerschen Erkrankung und Huntingtonschen Erkrankung und von Epilepsien, insbesondere von allgemeinen epileptischen Anfälle wie "Petit mal"- und tonisch klonischen Anfällen und epileptische Teilanfällen wie des temporalen Gehirnlappens und von komplexen epileptischen Partialanfällen verwendet werden und zudem für die Behandlung und Vorbeugung eines Schadens am Herzen nach Herzischämien und einem Schaden an den Nieren nach Nierenischämien, z. B. bei der akuten Niereninsuffizienz, einem Schaden, der durch medizinische Therapien bewirkt wird, wie in dem Fall einer Zyklosporinbehandlung, von akutem Nierenversagen oder dem Schaden, der während oder nach einer Nierentransplantation zustande kommt, verwendet werden. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können zudem zur Behandlung eines akuten Herzinfarktes und eines Schadens, der während oder nach seiner medizinischen oder mechanischen Lyse vorkommt (z. B. unter Verwendung von TPA, Reteplase oder Streptokinase oder mechanisch unter Verwendung eines Lasers oder Rotablators), und Mikroinfarkten, z. B. während oder nach dem Ersetzen einer Herzklappe, Anorysmen und Herztransplantationen, verwendet werden. Die vorliegenden Dibenzodiazepinderivate I können auch zur Behandlung einer Revaskularisierung von kritisch durch Stenose behandelten Koronararterien, z. B. in Verbindung mit PCTA und Bypassoperationen und kritisch durch Stenose behandelten peripheren Arterien, z. B. Beinarterien, verwendet werden. Zudem können die Dibenzodiazepinderivate I zur Behandlung von Tumoren und deren Metastasen von Nutzen sein und zur Behandlung immunologischer Erkrankungen wie Entzündungen und rheumatischer Erkrankungen wie der rheumatoiden Arthritis verwendet werden sowie zur Behandlung von Diabetes Mellitus, zur Behandlung einer Sepsis und eines Multiorganversagens, z. B. in Verbindung mit septischem Schock, und zur Behandlung von ARDS (dem akutem respiratorischen Stresssyndrom) verwendet werden. Zusätzlich können die Dibenzodiazepinderivate I zur Behandlung viraler Erkrankungen, insbesondere Infektionen mit Retroviren wie HIV eingesetzt werden.
Die pharmazeutischen Zubereitungen gemäß der Erfindung umfassen eine therapeutisch wirksame Menge der Verbindungen I zusätzlich zu den üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffen.
Zur lokalen externen Anwendung können die aktiven Verbindungen z. B. in Pulvern, Salben oder Sprays, in einer üblichen Konzentration vorhanden sein. Als eine Regel sind die aktiven Verbindungen in einer Menge von 0,001 bis 1 Gew.-%, vorzugsweise 0,001 bis 0,1 Gew.-% vorhanden.
Zur inneren Anwendung werden die Zubereitungen in Einzeldosierungen verabreicht. In einer Einzeldosierung werden 0,1 bis 100 mg pro kg Körpergewicht verabreicht. Die Zubereitungen können täglich in einer oder mehreren Dosierungen abhängig von der Natur und der Schwere der Erkrankung verabreicht werden.
Zusätzlich zu der aktiven Verbindung umfassen die pharmazeutischen Zubereitungen gemäß der Erfindung die üblichen Trägersubstanzen und Verdünnungsmittel, die für den gewünschten Verabreichungsmodus geeignet sind. Zur lokalen externen Anwendung ist es möglich, Hilfsmittel zu verwenden, die in der pharmazeutischen Industrie eingesetzt werden, wie Ethanol, Isopropanol, ethoxyliertes Kastoröl, ethoxyliertes hydrogeniertes Kastoröl, Polyacrylsäure, Polyethylenglycol, Polyethylenglycolstearat, ethoxylierte Fettsäurealkohole, Paraffinöl, Vaselin und Lanolin. Lactose, Propylenglycol, Ethanol, Stärke, Talk und Polyvinylpyrrolidon sind z. B. zur inneren Anwendung geeignet.
Antioxidanzien wie Tocopherol und butyliertes Hydroxyanisol und butyliertes Hydroxytoluol, geschmacksverbessernde Zusatzstoffe, Stabilisatoren, Emulgatoren und Gleitmittel können auch vorhanden sein.
Die Substanzen, die die Zubereitung zusätzlich zu der aktiven Verbindung umfasst, und auch die Substanzen, die bei der Herstellung der pharmazeutischen Zubereitungen verwendet werden sind, sind toxikologisch harmlos und kompatibel mit der jeweiligen aktiven Verbindung. Die pharmazeutischen Zubereitungen werden in einer üblichen Weise, z. B. durch das Vermischen der aktiven Verbindung mit üblichen Trägersubstanzen und Verdünnungsmitteln hergestellt.
Die pharmazeutischen Zubereitungen können in einer Reihe von Verabreichungswegen verabreicht werden, z. B. peroral, parenteral wie intravenös mittels einer Infusion, subkutan, intraperitoneal und topisch. Somit sind mögliche Zubereitungsformen Tabletten, Emulsionen, Infusions- und Injektionslösungen, Pasten, Salben, Gele, Cremen, Lotionen, Pulver und Sprays.
Pharmakologisches Beispiel:
Die Hemmung des Enzyms Poly(ADP-Ribose)-Polymerase oder PARP (EC 2.4.2.30)
Eine 96-Well Mikrotiterplatte (Flacon) wird mit Histonen (Typ II-AS; SIGMA H7755) beschichtet. Dafür werden die Histone auf eine Konzentration von 50 μg/ml in Carbonatpuffer (0,05 M NaHCO₃; pH 9,4) aufgelöst. Die einzelnen Wells der Mikrotiterplatten werden über Nacht in jedem Einzelfall mit 100 μl dieser Histonlösung inkubiert. Danach wird die Histonlösung entfernt und die einzelnen Wells werden bei Raumtemperatur für zwei Stunden mit 200 μl einer 1%igen RSA-Lösung (Rinderserumalbumin) in Carbonatpuffer inkubiert. Die Platten wurden dann drei Mal mit Waschpuffer (0,05% Tween 10 in PBS) gewaschen. Für die Enzymreaktion werden 50 μl der Enzymreaktionslösung (5 μl des Reaktionspuffers (1 M Tris-HCl, pH 8,0, 100 mM MgCl₂, 10 mM DTT), 0,5 μl PARP (c = 0,22 μg/μl), 4 μl der aktivierten DNA (SIGMA D-4522, 1 mg/ml in Wasser), 40,5 μl H₂O) pro Well für 10 Minuten mit 10 μl einer Hemmerlösung vorinkubiert. Die Enzymreaktion wird durch die Zugabe von 40 μl einer Substratlösung (4 μl Reaktionspuffer (siehe oben), 8 μl NAD-Lösung (100 μM in H₂O), 28 μl H₂O) gestartet. Die Reaktionszeit beträgt 20 Minuten bei Raumtemperatur. Die Reaktion wird durch dreimaliges Waschen mit Waschpuffer (siehe oben) gestoppt. Die Platte wird anschließend für eine Stunde bei Raumtemperatur mit einem spezifischen Anti-Poly(ADP-Ribose)Antikörper inkubiert. Der eingesetzte Antikörper war ein monoklonaler "10H" Anti-Poly(ADP-Ribose)Antikörper (Kawamaitsu H et. al. (1984) Monoclonal antibodies to poly(adenosine diphosphate ribose) recognize different structures. Biochemistry 23, 3771–3777). Es können auch polyklonale Antikörper verwendet werden.
Die Antikörper wurden in einer 1 : 5000 Verdünnung in Antikörperpuffer (1% RSA in PBS; 0,05% Tween 20) eingesetzt. Nachdem die Platte drei Mal mit Waschpuffer gewaschen worden war, folgte eine einstündige Inkubation bei Raumtemperatur mit dem sekundären Antikörper. In diesem Fall wurde ein Peroxidase-gekoppelter Anti-Maus-IgG (Boehringer Mannheim) für den monoklonalen Antikörper verwendet, und ein Peroxidase-gekoppelter Anti-Kannichen-IgG (SIGMA A-6154) wurde für die Kanninchenantikörper verwendet, in jedem Einzelfall in einer 1 : 10000 Verdünnung mit Antikörperpuffer. Nachdem die Platte drei Mal mit Waschpuffer gewaschen worden war, wurde die Farbreaktion bei Raumtemperatur für ungefähr 15 Minuten unter Verwendung von 100 μl Farbreagens (SIGMA, TMB Readymix, T8540)/Well verwendet. Die Farbreaktion wird durch die Zugabe von 100 μl 2 M H₂SO₄ angestoppt. Direkt danach findet die Messung statt (450 nm gegen 620 nm; "Easy Reader" ELISA Plate Reader EAR340AT, SLT- Labinstruments, Austria). Der IC50-Wert eines Hemmstoffes, der gemessen wird, ist die Konzentration des Hemmstoffes, bei dem es zu einer halbmaximalen Änderung der Farbkonzentration kommt.
Beispiele
Beispiel 1
1-Phenylbenzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-on
a) 4-Nitro-5,10-dihydro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-on
18 g Methyl-2-chlor-3-nitrobenzoat, 35 g 1,2-Diaminobenzol und 23 g Kaliumcarbonat werden zum Rückfluss für 4 Stunden in 400 ml Dimethylformamid erhitzt. Nachdem die Reaktion vollständig ist, wird die Reaktionsmischung in 2 l Wasser gerührt. Die resultierende Fällung wird durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen und in einem Vakuum-Trockenofen getrocknet. 11,1 g des Produkts werden so erhalten.
b) 4-Amino-5,10-dihydro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-on-dihydrochlorid
11 g des Produkts 1a werden anfänglich in 800 ml Dimethylformamid eingeführt und in der Gegenwart von 1 g 10% Pd auf Kohle hydrogeniert. Nachdem die Umsetzung zu Ende ist, wird der Katalysator durch Filtrieren entfernt. Das Filtrat wird im Vakuum konzentriert. 50 ml 6 M isopropanolische Salzsäure werden bei Siedehitze zu einer Lösung des Restes hinzugegeben. Die Kristallausbeute, die nach dem Abkühlen erhalten wird, wird durch Filtrieren abgetrennt und in einem Vakuum-Trockenofen getrocknet. Es wurden so 10 g des Produkts erhalten.
c) 1-Phenylbenzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-on
Eine Lösung aus 1,5 g des Produkts 1b und 0,8 g Natriumacetat in 120 ml Methanol werden bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt. Eisessigsäure wird zu der Lösung hinzugegeben, wonach eine Lösung aus 0,7 g Benzaldehyd in 25 ml Methanol tropfenweise hinzugegeben wird. Die Reaktionsmischung wird zum Rückfluss für 3 Stunden erhitzt. Nachdem die Mischung abgekühlt worden ist, wird eine Lösung aus 1,5 g Kupfer II- Acetat in 100 ml Wasser tropfenweise hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wird bis zum Rückfluss für 2 Stunden erwärmt. Nachdem die Reaktion geendet hat, wird die Mischung auf 100 ml Ammoniakwasser gegossen. Das Produkt wird mit Ethylacetat extrahiert. Nachdem das Lösungsmittel im Vakuum entfernt worden ist, wird das Rohprodukt durch Kieselgelchromatographie aufgereinigt. Es werden so 0,52 g Produkt erhalten.
¹H NMR (D₆-DMSO): δ = 6,6 (1H), 6,9 (1H), 7,3–8,0 (9H), 10,3 (1H).
Beispiel 2
1-[4-(4-Methylpiperazin-1-yl)phenyl]benzo[b]imidazo-[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-on
Das Produkt wird aus 4-Amino-5,10-dihydro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-on-dihydrochlorid und 4-(4-Methylpiperazin-1-yl)benzaldehyd in Analogie zu den Anweisungen in 1c erhalten.
¹H NMR (D₆-DMSO): δ = 2,2 (3H), 2,45 (2H), 3,25 (2H), 6,7–8,9 (11H), 10,3 (1H).
Beispiel 3
1-{4-[2,N,N-Diethylaminoeth-1-yloxy]phenyl}benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-on
Das Produkt wird aus 4-Amino-5,10-dihydro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-on-dihydrochlorid und 4-[2-N,N-Diethylaminoeth-1-yloxy]benzaldehyd in Analogie zu den Anweisungen in 1c erhalten.
¹H NMR (D₆-DMSO): δ = 0,95 (6H), 2,55 (4H), 2,8 (2H), 4,1 (2H), 6,7 (1H), 6,9 (1H), 7,0–8,0 (9H), 10,3 (1H).
Beispiel 4
1-[4(1H-Imidazol-1-yl)phenyl]benzo[b]imidazo-[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-on
Das Produkt wird aus 4-Amino-5,10-dihydro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-on-dihydrochlorid und 4-(1H-Imidazol-1-yl)benzaldehyd in Analogie zu den Anweisungen in 1c erhalten.
¹H NMR (D₆-DMSO): δ = 6,7 (1H), 6,9 (1H), 7,15 (1H), 7,2 (1H), 7,4 (1H), 7,45 (1H), 7,8–8,0 (7H), 8,45 (1H), 10,3 (1H).
Beispiel 5
1-(1-n-Propylpiperidin-4-yl)benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-on
Das Produkt wird aus 4-Amino-5,10-dihydro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-on-dihydrochlorid und 1-n-Propylpiperidin-4-carboxaldehyd in Analogie zu den Anweisungen in 1c erhalten.
¹H NMR (D₆-DMSO): δ = 0,9 (3H), 1,7 (2H), 2,2–2,4 (4H), 2,9–3,2 (4H), 3,55 (2H), 3,7 (1H), 7,2–7,5 (5H), 7,9 (2H), 10,2 (1H), 10,8 (1H).
Beispiel 6
1-Indol-3-ylbenzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-on
Das Produkt wird aus 4-Amino-5,10-dihydro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-on-dihydrochlorid und Indol-3-carboxaldehyd in Analogie zu den Anweisungen in 1c erhalten.
¹H NMR (D₆-DMSO): δ = 6,85 (1H), 7,0 (1H), 7,1 (1H), 7,2 (2H), 7,4 (2H), 7,5 (1H), 7,8 (2H), 7,9 (2H), 10,25 (1H).
Die folgenden Verbindungen gemäß der Erfindung können in Analogie zu dem oben beschriebenen Verfahren hergestellt werden:

1. 1-(4(4-n-Propylpiperazin-1-yl)phenyl)benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-on
2. 1-(4(4-Isopropylpiperazin-1-yl)phenyl)benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-on
3. 1-(4(4-Benzylpiperazin-1-yl)phenyl)benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-on
4. 1-(4(4-n-Butylpiperazin-1-yl)phenyl)benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)on
5. 1-(4(4-Ethylpiperazin-1-yl)phenyl)benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-on
6. 1-(4(2-N,N-Dimethylaminoeth-1-yloxy)phenyl)benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-on
7. 1-(4-(2-Pyrrolidin-1-yleth-1-yloxy)phenyl)benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-on
8. 1-(4-(2-Piperazin-1-yleth-1-yloxy)phenyl)benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-on
9. 1-(4-(2-(4-Methylpiperazin-1-yl)eth-1-yloxy)phenyl)benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-on
10. 1-(4-(2-(4-Propylpiperazin-1-yl)eth-1-yloxy)phenyl)benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-on
11. 1-(4-(2-(4-Ethylpiperazin-1-yl)eth-1-yloxy)phenyl)benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-on
12. 1-(4-(2-(4-Benzylpiperazin-1-yl)eth-1-yloxy)phenyl)benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-on
13. 1-(4-(2-(4-Acetamidopiperazin-1-yl)eth-1-yloxy)phenyl)benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-on
14. 1-(4-(2-(4-Benzamidopiperazin-1-yl)eth-1-yloxy)phenyl)benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4] benzodiazepin-6(7H)-on
15. 1-(4(4-Methylhomopiperazin-1-yl)phenyl)benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-on
16. 1-(4(4-Benzylhomopiperazin-1-yl)phenyl)benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-on
17. 1-(4(4-n-Butylhomopiperazin-1-yl)phenyl)benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-on
18. 1-(4(4-Ethylhomopiperazin-1-yl)phenyl)benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-on
19. 1-(4(Pyrrol-1-yl)phenyl)-benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-on
20. 1-(4(3-Aminomethylpyrrol-1-yl)phenyl)benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodi azepin-6(7H)-on
21. 1-(3(3-Aminomethylpyrrol-1-yl)phenyl)benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-on
22. 1-(4(3-Trifluoracetamidomethylpyrrol-1-yl)phenyl)benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-on
23. 1-(4(2-Aminomethylpyrrol-1-yl)phenyl)benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-on
24. 1-(4(3-Formylpyrrol-1-yl)phenyl)benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-on
25. 1-(4-Methoxyphenyl)benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-on
26. 1-(4-Chlorphenyl)benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-on
27. 1-(4-Aminophenyl)benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-on
28. 1-(4-Isopropylphenyl)benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-on
29. 1-(3-Chlorphenyl)-5,6-dihydroimidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-7(4H)-on
30. 1-(3-Methylphenyl)benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-on
31. 1-(3-Phenylphenyl)benzo[b]imidazo [4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-on
32. 1-(3-Isopropylphenyl)benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-on
33. 1-(3-Fluorphenyl)benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-on
34. 1-Piperidin-4-ylbenzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6-on
35. 1-(1-Ethylpiperidin-4-ylbenzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-on
36. 1-(1-Isopropylpiperidin-4-ylbenzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-on
37. 1-Pyridin-4-ylbenzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-on
38. 1-Pyridin-3-ylbenzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-on
39. 1-Pyridin-2-ylbenzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-on
40. 1-[6-(1H-Imidazol-1-yl)pyridin-3-yl]benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-on
41. 1-[6-(2-N,N-Dimethylamino-eth-1-ylmethylamino)pyridin-3-yl]benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4] benzodiazepin-6(7H)-on
42. 1-[6-(Pyrrol-1-yl)pyridin-3-yl]benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4] benzodiazepin-6(7H)-on
43. 1-[6-(3-Aminomethylpyrrol-1-yl)pyridin-3-yl]benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-on
44. 1-[6-(4-Methylpiperazin-1-yl)pyridin-3-yl]benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodia zepin-6(7H)-on
45. 1-Thien-2-ylbenzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepine-6(7H)-on
46. 1-Indol-5-ylbenzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-on
47. 1-Indol-2-ylbenzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepine-6(7H)-on
48. 1-Chinolin-3-ylbenzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-on
49. 1-Isochinolin-3-ylbenzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-on
50. 1-Chinoxalin-2-ylbenzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-on
51. 1-Naphth-2-ylbenzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-on
52. 1-(2-N,N-Dimethylaminoeth-1-ylamino)phenyl)benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-on
53. 1-(2-N,N-Diethylaminoeth-1-ylamino)phenyl)benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-on
54. 1-(2-Piperidin-1-yleth-1-ylamino)phenyl)benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-on
55. 1-(2-Pyrrolidin-1-yleth-1-ylamino)phenyl)benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-on
56. 1-(3-N,N-Dimethylaminoprop-1-ylamino)phenyl)benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-on
57. 1-(3-N,N-Diethylaminoprop-1-ylamino)phenyl)benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-on
58. 1-(3-Piperidin-1-ylprop-1-ylamino)phenyl)benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-on
59. 1-(3-Pyrrolidin-1-ylprop-1-ylamino)phenyl)benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-on
60. 1-Cylcohexylbenzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-on
61. 1-(cis-4-Aminocyclohex-1-yl)benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-on
62. 1-(4-Methoxycyclohex-1-yl)benzo[b]imidazo4,5,1-jk]1,4]benzodiazepin-6(7H)-on
63. 1-(3-Aminophenyl)benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-on
64. 1-(4-N,N-Diethylaminomethylphenyl)benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-on
65. 1-(4-(2-N,N-Diethylaminoeth-1-yl)phenyl)benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4] benzodiazepin-6(7H)-on
66. 1-(4-Hydroxyphenyl)benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-on
67. 1-(4-Pyrrolidinmethylphenyl)benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-on
68. 1-(2-Methylthiophenyl)benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-on
69. 1-(4-Carboxyphenyl)benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-on
70. 1-(3,5-bis(Trifluoromethyl)phenyl)benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-on
71. 1-(4-tert-Butylphenyl)benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-on
72. 1-(3-(Morpholin-4-ylmethyl)phenyl)benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-on

Claims

Verbindungen der Formel I
in der A einen gesättigten, ungesättigten oder teilweise ungesättigten Ring mit maximal 6 Kohlenstoffatomen oder einen ungesättigten oder teilweise ungesättigten Ring mit maximal 5 Kohlenstoffatomen und 1 bis 3 Stickstoffatomen, einem Sauerstoffatom und/oder einem Schwefelatom bedeutet, X¹ gleich S, O und NH bedeutet, und R¹ gleich Wasserstoff, Chlor, Fluor, Brom, Jod, verzweigtes und unverzweigtes C₁-C₆-Alkyl, OH, Nitro, CF₃, CN, NR¹¹R¹², NH-CO-R¹³ oder O-C₁-C₄-Alkyl bedeutet, worin R¹¹ und R¹² unabhängig voneinander Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkyl bedeuten, und R¹³ Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkylphenyl oder Phenyl bedeutet, B einen ungesättigten, gesättigten oder teilweise ungesättigten mono-, bi- oder trizyklischen Ring mit maximal 15 Kohlenstoffatomen oder einen ungesättigten, gesättigten oder teilweise ungesättigten mono-, bi- oder trizyklischen Ring mit maximal 14 Kohlenstoffatomen und 0 bis 5 Stickstoffatomen, 0 bis 2 Saueratomen und/oder 0 bis 2 Schwefelatomen bedeutet, worin der jeweilige Ring zusätzlich durch ein R⁴ substituiert sein kann und maximal drei unterschiedliche oder identische R⁵-Gruppen und ein oder zwei Kohlenstoff- oder Schwefelatome können auch eine oder zwei =O-Gruppen wie Ketogruppen, Sulfone oder Sulfoxide tragen, oder eine Gruppe L_v-Y-M_w bedeutet, worin L eine geradkettige oder verzweigte gesättigte oder ungesättigte Kohlenstoffkette mit 1 bis 8 C-Atomen bedeutet, worin jedes Kohlenstoffatom durch eine oder zwei R⁴-Gruppen und maximal zwei unterschiedliche oder identische R⁵-Gruppen substituiert sein kann, M unabhängig von L die gleiche Bedeutung wie L hat, und Y eine Bindung, S, O oder NR³ bedeutet, worin R³ gleich Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₄-Alkylphenyl oder Phenyl ist, und v gleich 0 und 1 bedeutet, und w gleich 0 und 1 bedeutet, R⁴ gleich Wasserstoff oder -(D)_p-(E)_s-(F¹)_q-G¹-(F²)_rG²-G³ bedeutet, worin D gleich S, NR⁴³ oder O bedeutet, E gleich Phenyl,
-SO₂-, -SO₂NH-, -NHCO-, -CONH-, -NHSO₂- oder -NHCOCH₂X⁴ bedeutet, X⁴ gleich S, O oder NH bedeutet, F¹ eine geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Kohlenstoffkette mit 1 bis 8 C-Atomen bedeutet, F² unabhängig von F¹ die gleiche Bedeutung wie F¹ besitzt, G¹ eine Bindung, einen ungesättigten, gesättigten oder teilweise ungesättigten mono-, bi- oder trizyklischen Ring mit maximal 15 Kohlenstoffatomen oder einen ungesättigten, gesättigten oder teilweise ungesättigten mono-, bi- oder trizyklischen Ring mit maximal 14 Kohlenstoffatomen und 0 bis 5 Stickstoffatomen, 0 bis 2 Sauerstoffatomen und/oder 0 bis 2 Schwefelatomen bedeutet, worin der jeweilige Ring zusätzlich durch maximal drei unterschiedliche oder identische R⁵-Gruppen substituiert sein kann und ein oder zwei Kohlenstoff- und/oder Schwefelatome können auch ein oder zwei =O-Gruppen tragen, und G² gleich NR⁴¹R⁴²,
oder eine Bindung bedeutet, G³ einen ungesättigten, gesättigten oder teilweise ungesättigten mono-, bi- oder trizyklischen Ring mit maximal 15 Kohlenstoffatomen oder einen ungesättigten, gesättigten oder teilweise ungesättigten mono-, bi- oder trizyklischen Ring mit maximal 14 Kohlenstoffatomen und 0 bis 5 Stickstoffatomen, 0 bis 2 Sauerstoffatomen und/oder 0 bis 2 Schwefelatomen bedeutet, worin der jeweilige Ring zusätzlich durch maximal drei unterschiedliche oder identische R⁵-Gruppen substituiert ist und ein oder zwei Kohlenstoff- oder Schwefelatome auch eine oder zwei =O-Gruppen tragen können, oder Wasserstoff bedeutet, p gleich 0 oder 1 bedeutet, s gleich 0 oder 1 bedeutet, q gleich 0 oder 1 bedeutet, r gleich 0 oder 1 bedeutet, R⁴¹ gleich Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, worin jedes Kohlenstoffatom zusätzlich bis zu zwei R⁶-Gruppen tragen kann, Phenyl, das zusätzlich maximal zwei R⁶-Gruppen tragen kann, und (CH₂)_t-K bedeutet, und R⁴² gleich Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, -CO-R⁸, CO₂-R⁸, SO₂NH₂, SO₂-R⁸, -(C=NH)-R⁸ und (C=NH)-NHR⁸ bedeutet, R⁴³ gleich Wasserstoff und C₁-C₄-Alkyl bedeutet, t gleich 1, 2, 3 oder 4 bedeutet, K gleich NR¹¹R¹², NR¹¹-C₁-C₄-Alkylphenyl, Pyrrolidin, Piperidin, 1,2,5,6-Tetrahydropyridin, Morpholin, Homopiperidin, Piperazin, das zusätzlich durch eine Alkylgruppe C₁-C₆-Alkyl substituiert sein kann, und Homopiperazin, das zusätzlich durch eine Alkylgruppe C₁-C₆-Alkyl substituiert sein kann, bedeutet, R⁵ gleich Wasserstoff, Chlor, Fluor, Brom, Jod, OH, Nitro, CF₃, CN, NR¹¹R¹², NH-CO-R¹³, C₁-C₄-Alkyl-CO-NH-R¹³, COR⁸, C₀-C₄-Alkyl-O-CO-R¹³, C₁-C₄-Alkylphenyl, Phenyl, CO₂-C₁-C₄-Alkyl und verzweigtes und nicht verzweigtes C₁-C₆-Alkyl, O-C₁-C₄-Alkyl oder S-C₁-C₄-Alkyl bedeutet, worin jedes Kohlenstoffatom der Alkylketten bis zu zwei R⁶-Gruppen tragen kann und die Alkylketten ungesättigt sein können, R⁶ gleich Wasserstoff, Chlor, Fluor, Brom, Jod, verzweigtes oder unverzweigtes C₁-C₆-Alkyl, OH, Nitro, CF₃, CN, NR¹¹R¹², NH-CO-R¹³ oder O-C₁-C₄-Alkyl bedeutet, R⁷ gleich Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, Phenyl, worin der Phenylring zusätzlich durch bis zu zwei R⁷¹-Gruppen substituiert sein kann, und ein Amin NR¹¹R¹² oder ein zyklisches gesättigtes Amin mit drei bis sieben Gliedern, das zusätzlich durch eine Alkylgruppe C₁-C₆-Alkyl substituiert sein kann, und Homopiperazin, das zusätzlich durch eine Alkylgruppe C₁-C₆-Alkyl substituiert sein kann, bedeutet, worin die Gruppen R¹¹, R¹² und R¹³ in K, R⁵, R⁶ und R⁷ unabhängig voneinander die gleiche Bedeutung wie R¹ annehmen können, R⁷¹ gleich OH, C₁-C₆-Alkyl, O-C₁-C₄-Alkyl, Chlor, Brom, Jod, Fluor, CF₃, Nitro oder NH₂ bedeutet, R⁸ gleich C₁-C₆-Alkyl, CF₃, Phenyl oder C₁-C₄-Alkylphenyl bedeutet, worin der Ring zusätzlich durch bis zu zwei R⁸¹-Gruppen substituiert sein kann, R⁸¹ gleich OH, C₁-C₆-Alkyl, O-C₁-C₄-Alkyl, Chlor, Brom, Jod, Fluor, CF₃, Nitro oder NH₂ bedeutet, und R⁹ gleich Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₄-Alkylphenyl, CO₂-C₁-C₄-Alkylphenyl, CO₂-C₁-C₄-Alkyl, SO₂-Phenyl, COR⁸ oder Phenyl bedeutet, worin die Phenylringe zusätzlich durch bis zu zwei R⁹¹-Gruppen substituiert sein können, R⁹¹ gleich OH, C₁-C₆-Alkyl, O-C₁-C₄-Alkyl, Chlor, Brom, Jod, Fluor, CF₃, Nitro oder NH₂ bedeutet, und auch deren tautomere Formen und möglichen enantiomeren und diastereomeren Formen und deren Medikamentenvorstufen.
Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, in denen A einen Benzoering bedeutet, X¹ gleich O bedeutet und R¹ gleich Wasserstoff bedeutet.
Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 oder 2, in denen B gleich Phenyl, Cyclohexyl, Piperidin, Pyridin, Pyrimidin, Pyrrol, Pyrazol, Thiophen, Furan, Oxazol, Naphthalin, Piperazin, Quinolin, Pyrazin oder Indol bedeutet, von denen jedes durch ein R⁴ oder maximal zwei R⁵ substituiert sein kann.
Verbindungen der Formel I gemäß wenigstens einem der Ansprüche 1 bis 3, in denen L eine Kohlenstoffkette bedeutet, die 1 bis 8 C-Atome aufweist und die wenigstens eine Dreifachbindung enthält, wobei die Kohlenstoffatome der Kette durch ein oder zwei R⁴-Gruppen und maximal zwei unterschiedliche oder identische R⁵-Gruppen substituiert sein können, v gleich 1 bedeutet, und w gleich 0 oder 1 bedeutet.
Verbindungen der Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, in denen R⁴ gleich D_0,1-F¹ _0,1-G²-G³ bedeutet, worin G³ gleich Wasserstoff bedeutet, D gleich 0 oder NR⁴³ bedeutet, worin R⁴³ gleich Wasserstoff oder C₁-C₃-Alkyl bedeutet, und F¹ gleich C₂-C₄-Alkyl bedeutet.
Verbindungen der Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, in denen R⁴ gleich G¹-F¹ _0,1-G²-G³ bedeutet, worin G³ gleich Wasserstoff bedeutet, und F¹ gleich C₁-C₂-Alkyl bedeutet.
Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 6, in denen G¹ gleich Imidazol oder Pyrrol bedeutet, worin das Pyrrol in jedem Fall durch maximal drei unterschiedliche oder identische R⁵-Gruppen substituiert sein kann, und F¹ gleich C₁-C₂-Alkyl bedeutet.
Pharmazeutische Zusammensetzung, die wenigstens eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 und auch wenigstens ein übliches Trägermittel und/oder Hilfssubstanz umfasst.
Verwendung einer Verbindung der Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung eines Pharmazeutikums zur Vorbeugung und/oder Behandlung von neurodegenerativen Erkrankungen, neuronalem Schaden oder dem Schaden, der durch Ischämien bedingt ist, zur Behandlung von Mikroinfarkten, zur Behandlung in Verbindung mit einer Revaskularisierung der kritisch verengten Koronararterien oder kritisch verengten peripheren Arterien, zur Behandlung eines akuten Herzinfarktes und eines Schadens während oder nach seiner medizinischen oder mechanischen Auflösung, zur Behandlung von Tumoren und deren Metastasen, und zur Behandlung einer Sepsis, von Multiorganversagen, von immunologischen Erkrankungen, von Diabetes mellitus und von viralen Infektionen.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, das die Kondensation eines Aldehyds der Formel II mit einem Diamin der Formel III umfasst:
worin die Symbole in den Formeln II und III die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 haben.
Verfahren gemäß Anspruch 10, worin das Diamin der Formel III durch die Umsetzung eines substituierten Nitrobenzoeesters der Formel IV mit einem Diamin der Formel V in einem polaren Lösungsmittel und in der Gegenwart einer Base und anschließendem Hydrogenieren erhalten wird:
worin die Symbole in den Formeln IV und V die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 haben und R² verzweigtes oder unverzweigtes, gesättigtes oder ungesättigtes C₁-C₆-Alkyl bedeutet.