ES2905280T3

ES2905280T3 - Inhibidores de la desmetilasa 1 específica de lisina

Info

Publication number: ES2905280T3
Application number: ES15815609T
Authority: ES
Inventors: Young Chen; Toufike Kanouni; Zhe Nie; Jeffrey Stafford; James Veal
Original assignee: Celgene Quanticel Research Inc
Current assignee: Celgene Quanticel Research Inc
Priority date: 2014-07-03
Filing date: 2015-06-30
Publication date: 2022-04-07
Anticipated expiration: 2035-06-30
Also published as: BR112017000042B1; WO2016004105A1; CN106604997B; BR112017000042A2; ECSP17006776A; EA201790082A1; CA2954060A1; JP6525422B2; ZA201700072B; US20180265491A1; EP3164509A4; EP3164509A1; CO2017000363A2; KR102450671B1; AU2015284197B2; MX2017000170A; MX391865B; IL249876B; CL2016003423A1; US20190194162A1

Abstract

Un compuesto que tiene la estructura de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, **(Ver fórmula)** en la que, A es C; B es N; y D es C-R3; o A es N; B es C; y D es N; cada R3 se elige independientemente entre hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido; W1 y W2 se eligen independientemente entre N, C-H o C-F; X se elige entre arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, alquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; Y se elige entre hidrógeno, halógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido o cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido; y Z se elige entre un N-heterociclilo opcionalmente sustituido, N(H)-heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, - N(Me)-heterociclilalquilo opcionalmente sustituido o -N(R3)2.

Description

DESCRIPCIÓN

Inhibidores de la desmetilasa 1 específica de lisina

Referencia cruzada

La presente solicitud reivindica el beneficio sobre la solicitud provisional de Estados Unidos N.° 62/020.758, presentada el 3 de julio de 2014.

Antecedentes

En la técnica existe una necesidad de un tratamiento que sea eficaz para el cáncer y las enfermedades neoplásicas.

Breve sumario de la invención

En el presente documento se proporcionan compuestos derivados heterocíclicos sustituidos y composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos. Los compuestos y las composiciones objeto son útiles para la inhibición de la enzima desmetilasa 1 específica de lisina (LSD-1, siglas del inglés lysine specific demethylase-1). Además, los compuestos y composiciones objeto son útiles para el tratamiento del cáncer, tal como el cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de vejiga, cáncer de pulmón y/o melanoma y similares. Los compuestos derivados heterocíclicos sustituidos descritos en el presente documento, se basan en un sistema de anillo heterocíclico central, tal como pirrol o imidazol o similar. Dicho sistema de anillo heterocíclico central está sustituido además con un grupo 4-cianofenilo y un grupo amida sustituido.

Una realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en donde,

A es C; B es N; y D es C-R3; o A es N; B es C; y D es N;

cada R3 se elige independientemente entre hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido;

W1 y W2 se eligen independientemente entre N, C-H o C-F;

X se elige entre arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, alquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido;

Y se elige entre hidrógeno, halógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido o cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido; y

Z se elige entre un /V-heterociclilo opcionalmente sustituido, -N(H)-heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, -^{N(Me)-heterociclilalquilo opcionalmente sustituido o -N(R3)}2^.

Una realización proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente farmacéuticamente aceptable. El documento US 2005/101657 A1 describe compuestos que difieren de los compuestos de la invención en los restos X, Y y D.

Descripción detallada de la invención

Como se usa en el presente documento y en las reivindicaciones adjuntas, las formas en singular "un/uno/una", "y" y "el" o "la", incluyen referencias en plural a menos que el contexto dicte claramente lo contrario. Por lo tanto, por ejemplo, la referencia a "un agente" incluye una pluralidad de dichos agentes, y la referencia a "la célula" incluye la referencia a una o más células (o a una pluralidad de células) y equivalentes de las mismas conocidos para los expertos en la técnica, etc. Cuando se utilizan en el presente documento intervalos para las propiedades físicas, tales como peso molecular o propiedades químicas, tales como fórmulas químicas, se pretende que estén incluidas todas las combinaciones y subcombinaciones de intervalos y realizaciones específicas en el mismo. El término "aproximadamente" cuando hace referencia a un número o un intervalo numérico, significa que el número o intervalo numérico al que se hace referencia es una aproximación dentro de la variabilidad experimental (o dentro de un error experimental estadístico) y por lo tanto, el número o intervalo numérico puede variar entre el 1 % y el 15% del número o intervalo numérico indicado. La expresión "que comprende" (y expresiones relacionadas tales como "comprender" o "comprende" o "que tiene" o "que incluye") no pretende excluir que en otras determinadas realizaciones, por ejemplo, una realización de cualquier composición de materia, composición, método o proceso, o similares, descrita en el presente documento, pueda "consistir en" o "consistir esencialmente en" las características descritas.

Definiciones

Como se usa en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas, a menos que se especifique lo contrario, los siguientes términos tienen el significado indicado más adelante.

"Amino" se refiere al radical -NH².

"Ciano" se refiere al radical -CN.

"Nitro" se refiere al radical -NO².

"Oxa" se refiere al radical -O-.

"Oxo" se refiere al radical =O.

"Tioxo" se refiere al radical =S.

"Imino" se refiere al radical =N-H.

"Oximo" se refiere al radical =N-OH.

"Hidrazino" se refiere al radical =N-NH².

"Alquilo" se refiere a un radical de cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, que no contiene insaturación, que tiene de uno a quince átomos de carbono (por ejemplo, alquilo C¹C¹⁵). En ciertas realizaciones, un alquilo comprende de uno a trece átomos de carbono (por ejemplo, alquilo C¹-C¹³). En ciertas realizaciones, un alquilo comprende de uno a ocho átomos de carbono (por ejemplo, alquilo C¹-C⁸). En otras realizaciones, un alquilo comprende de uno a cinco átomos de carbono (por ejemplo, alquilo C¹-C⁵). En otras realizaciones, un alquilo comprende de uno a cuatro átomos de carbono (por ejemplo, alquilo C¹-C⁴). En otras realizaciones, un alquilo comprende de uno a tres átomos de carbono (por ejemplo, alquilo C¹-C³). En otras realizaciones, un alquilo comprende de uno a dos átomos de carbono (por ejemplo, alquilo C¹-C²). En otras realizaciones, un alquilo comprende de un átomo de carbono (por ejemplo, alquilo C¹). En otras realizaciones, un alquilo comprende de cinco a quince átomos de carbono (por ejemplo, alquilo C⁵-C¹⁵). En otras realizaciones, un alquilo comprende de cinco a ocho átomos de carbono (por ejemplo, alquilo C⁵-C⁸). En otras realizaciones, un alquilo comprende de uno a cinco átomos de carbono (por ejemplo, alquilo C²-C⁵). En otras realizaciones, un alquilo comprende de tres a cinco átomos de carbono (por ejemplo, alquilo C³-C⁵). En otras realizaciones, el grupo alquilo se selecciona entre metilo, etilo, 1 -propilo (n-propilo), 1-metiletilo (/so-propilo), 1 -butilo (n-butilo), 1-metilpropilo (secbutilo), 2-metilpropilo (/so-butilo), 1,1 -dimetiletilo (tere-butilo), 1 -pentilo (n-pentilo). El alquilo está unido al resto de la molécula mediante un enlace sencillo. A menos que se indique específicamente otra cosa en la memoria descriptiva, un grupo alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes sustituyentes: halo, ciano, nitro, oxo, tioxo, imino, oximo, trimetilsilanilo, -OR^a, -SR^a, -OC(O)-R^a, -N(R^a)², -C(O)R^a, -C(O)OR^a, -C(O)N(R^a)², -N(R^a)C(O)OR^a, -OC(O)-N(R^a)², -N(R^a)C(O)R^a, -N(R^a)S(O)^tR^a(en donde t es 1 o 2), -S(O)^tOR^a(en donde t es 1 o 2), -S(O)^tR^a(en donde t es 1 o 2) y -S(O)^tN(R^a)²(en donde t es 1 o 2), en donde cada R^aes independientemente hidrógeno, alquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), fluoroalquilo, carbociclilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), carbociclilalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), arilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), aralquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), heterociclilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), heterociclilalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), heteroarilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi, o trifluorometilo) o heteroarilalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo).

"Alcoxi" se refiere a un radical unido a través de un átomo de oxígeno de la fórmula -O-alquilo, en donde alquilo es una cadena alquilo como se ha definido anteriormente.

"Alquenilo" se refiere a un grupo radical de cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que consiste únicamente en átomos de átomos de carbono e hidrógeno, que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono y que tiene de dos a doce átomos de carbono. En ciertas realizaciones, un alquenilo comprende de dos a ocho átomos de carbono. En otras realizaciones, un alquenilo comprende de dos a cuatro átomos de carbono. El alquenilo está unido al resto de la molécula mediante un enlace sencillo, por ejemplo, etenilo (es decir, vinilo), prop-1-enilo (es decir, alilo), but-1enilo, pent- 1-enilo, penta-1,4-dienilo, y similares. A menos que se indique específicamente otra cosa en la memoria descriptiva, un grupo alquenilo está opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes sustituyentes: halo, ciano, nitro, oxo, tioxo, imino, oximo, trimetilsilanilo, -OR^a, -SR^a, -OC(O)-R^a, -N(R^a)², -C(O)R^a, -C(O)OR^a, -C(O)N(R^a)², -N(R^a)C(O)OR^a, -OC(O)-N (R^a)², -N(R^a)C(O)R^a, -N(R^a)S(O)^tR^a(en donde t es 1 o 2), -S(O)^tOR^a(en donde t es 1 o 2), -S(O)^tR^a(en donde t es 1 o 2) y -S(O)^tN(R^a)²(en donde t es 1 o 2), en donde cada R^aes independientemente hidrógeno, alquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), fluoroalquilo, carbociclilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), carbociclilalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), arilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), aralquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), heterociclilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), heterociclilalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), heteroarilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi, o trifluorometilo) o heteroarilalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo).

"Alquinilo" se refiere a un grupo radical de cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, que contiene al menos un triple enlace carbono-carbono, que tiene de dos a doce átomos de carbono. En ciertas realizaciones, un alquinilo comprende de dos a ocho átomos de carbono. En otras realizaciones, un alquinilo comprende de dos a seis átomos de carbono. En otras realizaciones, un alquinilo comprende de dos a cuatro átomos de carbono. El alquinilo está unido al resto de la molécula mediante un enlace sencillo, por ejemplo, etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo y similares. A menos que se indique específicamente otra cosa en la memoria descriptiva, un grupo alquinilo está opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes sustituyentes: halo, ciano, nitro, oxo, tioxo, imino, oximo, trimetilsilanilo, -OR^a, -SR^a, -OC(O)-R^a, -N(R^a)², -C(O)R^a, -C(O)OR^a, -C(O)N(R^a)², -N(R^a)C(O)OR^a, -OC(O)-N (R^a)², -N(R^a)C(O)R^a, -N(R^a)S(O)^tR^a(en donde t es 1 o 2), -S(O)^tOR^a(en donde t es 1 o 2), -S(O)^tR^a(en donde t es 1 o 2) y -S(O)^tN(R^a)²(en donde t es 1 o 2), en donde cada R^aes independientemente hidrógeno, alquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), fluoroalquilo, carbociclilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), carbociclilalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), arilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), aralquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), heterociclilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), heterociclilalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), heteroarilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi, o trifluorometilo) o heteroarilalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo).

"Alquileno" o "cadena de alquileno" se refiere a una cadena de hidrocarburo divalente, lineal o ramificada, que une el resto de la molécula a un grupo radical, que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, que no contiene insaturación y tiene de uno a doce átomos de carbono, por ejemplo, metileno, etileno, propileno, n-butileno y similares. La cadena de alquileno está unida al resto de la molécula a través de un enlace sencillo y al grupo radical a través de un enlace sencillo. Los puntos de unión de la cadena de alquileno al resto de la molécula y al grupo radical pueden ser a través de un carbono en la cadena de alquileno o a través de dos carbonos cualesquiera dentro de la cadena. En ciertas realizaciones, un alquileno comprende de uno a ocho átomos de carbono (por ejemplo, alquileno C¹-C⁸). En otras realizaciones, un alquileno comprende de uno a cinco átomos de carbono (por ejemplo, alquileno C¹-C⁵). En otras realizaciones, un alquileno comprende de uno a cuatro átomos de carbono (por ejemplo, alquileno C¹-C⁴). En otras realizaciones, un alquileno comprende de uno a tres átomos de carbono (por ejemplo, alquileno C¹-C³). En otras realizaciones, un alquileno comprende de uno a dos átomos de carbono (por ejemplo, alquileno C¹-C²). En otras realizaciones, un alquileno comprende un átomo de carbono (por ejemplo, alquileno C¹). En otras realizaciones, un alquileno comprende de cinco a ocho átomos de carbono (por ejemplo, alquileno C⁵-C⁸). En otras realizaciones, un alquileno comprende de dos a cinco átomos de carbono (por ejemplo, alquileno C²-C⁵). En otras realizaciones, un alquileno comprende de tres a cinco átomos de carbono (por ejemplo, alquileno C³-C⁵). A menos que se indique específicamente otra cosa en la memoria descriptiva, una cadena de alquileno está opcionalmente sustituida con uno o más de los siguientes sustituyentes: halo, ciano, nitro, oxo, tioxo, imino, oximo, trimetilsilanilo, -OR^a, -SR^a, -OC(O)-R^a, -N(R^a)², -C(O)R^a, -C(O)OR^a, -C(O)N(R^a)², -N(R^a)C(O)OR^a, -OC(O)-N (R^a)², -N(R^a)C(O)R^a, -N(R^a)S(O)^tR^a(en donde t es 1 o 2), -S(O)^tOR^a(en donde t es 1 o 2), -S(O)^tR^a(en donde t es 1 o 2) y -S(O)^tN(R^a)²(en donde t es 1 o 2), en donde cada R^aes independientemente hidrógeno, alquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), fluoroalquilo, carbociclilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), carbociclilalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), arilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), aralquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), heterociclilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), heterociclilalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), heteroarilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi, o trifluorometilo) o heteroarilalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo).

"Alquinileno" o "cadena de alquinileno" se refiere a una cadena de hidrocarburo divalente lineal o ramificada que une el resto de la molécula a un grupo radical, que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, que contiene al menos un triple enlace carbono-carbono y que tiene de dos a doce átomos de carbono. La cadena de alquinileno está unida al resto de la molécula a través de un enlace sencillo y al grupo radical a través de un enlace sencillo. En ciertas realizaciones, un alquinileno comprende de dos a ocho átomos de carbono (por ejemplo, alquinileno C²-C⁸).

En otras realizaciones, un alquinileno comprende de dos a cinco átomos de carbono (por ejemplo, alquinileno C²-C⁵). En otras realizaciones, un alquinileno comprende de dos a cuatro átomos de carbono (por ejemplo, alquinileno C²-C⁴). En otras realizaciones, un alquinileno comprende de dos a tres átomos de carbono (por ejemplo, alquinileno C²-C³). En otras realizaciones, un alquinileno comprende dos átomos de carbono (por ejemplo, alquileno C²). En otras realizaciones, un alquinileno comprende de cinco a ocho átomos de carbono (por ejemplo, alquinileno C⁵-C⁸). En otras realizaciones, un alquinileno comprende de tres a cinco átomos de carbono (por ejemplo, alquinileno C³-C⁵). A menos que se indique específicamente otra cosa en la memoria descriptiva, una cadena de alquinileno está opcionalmente sustituida con uno o más de los siguientes sustituyentes: halo, ciano, nitro, oxo, tioxo, imino, oximo, trimetilsilanilo, -OR^a, -SR^a, -OC(O)-R^a, -N(R^a)², -C(O)R^a, -C(O)OR^a, -C(O)N(R^a)², -N(R^a)C(O)OR^a, -OC(O)-N (R^a)², -^{N(Ra)C(O)Ra , -N(Ra)S(O)tRa (en donde t es 1 o 2), -S(O)tORa (en donde t es 1 o 2), -S(O)tRa (en donde t es 1 o}2^{) y -}S(O)^tN(R^a)²(en donde t es 1 o 2), en donde cada R^aes independientemente hidrógeno, alquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), fluoroalquilo, carbociclilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), carbociclilalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), arilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), aralquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), heterociclilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), heterociclilalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi 0 trifluorometilo), heteroarilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi, o trifluorometilo) o heteroarilalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo).

"Arilo" se refiere a un radical obtenido a partir de un sistema aromático de anillos, monocíclico o multicíclico, mediante la retirada de un átomo de hidrógeno de un átomo de carbono del anillo. El sistema aromático de anillos, monocíclico o multicíclico, contiene únicamente hidrógeno y carbono, de cinco a dieciocho átomos de carbono, en donde al menos uno de los anillos en el sistema de anillos está totalmente insaturado, es decir, contiene un sistema cíclico de electrones n deslocalizado (4n+2) de acuerdo con la teoría de Hückel. El sistema de anillo del que se obtienen a partir de los grupos arilo incluye, pero sin limitación, grupos, tales como benceno, fluoreno, indano, indeno, tetralina y naftaleno. A menos que se indique específicamente otra cosa en la memoria descriptiva, el término "arilo" o el prefijo "ar-" (tal como en "aralquilo") pretende incluir radicales arilo opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, fluoroalquilo, ciano, nitro, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, aralquenilo opcionalmente sustituido, aralquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, carbociclilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, -R^b-OR^a, -R^b-OC(O)-R^a, -R^b-OC(O)-OR^a, -R^b-OC(O)-N(R^a)², -R^b-N(R^a) ², -R^b-C(O)R^a, -R^b-C(O)OR^a, -R^b-C(O)N(R^a)², -R^b-O-R^c-C(O)N(R^a)², -R^b-N(R^a)C(O)OR^a, -R^b-N(R^a)C(O)R^a, -R^b-N(R^a)S(O)^tR^a(en donde t es 1 o 2), -R^b-S(O)^tR^a(en donde t es 1 o 2), -R^b-S(O)^tOR^a(en donde t es 1 o 2) y -R^b-S(O)^tN(R^a)²(en donde t es 1 o 2), en donde cada R^aes independientemente hidrógeno, alquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), fluoroalquilo, cicloalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), cicloalquilalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), arilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), aralquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), heterociclilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), heterociclilalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), heteroarilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi, o trifluorometilo) o heteroarilalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), cada R^bes independientemente un enlace directo o una cadena de alquileno o alquenileno lineal o ramificada, y R^ces una cadena de alquileno o alquenileno lineal o ramificada, y en el que cada uno de los sustituyentes anteriores está sin sustituir a menos que se indique otra cosa.

"Aralquilo" se refiere a un radical de fórmula -R^c-arilo en donde R^ces una cadena de alquileno como se ha definido anteriormente, por ejemplo, metileno, etileno y similares. La parte de la cadena de alquileno del radical aralquilo está opcionalmente sustituida como se ha descrito anteriormente para una cadena de alquileno. La parte de arilo del radical aralquilo está opcionalmente sustituida como se ha descrito anteriormente para un grupo arilo.

"Aralquenilo" se refiere a un radical de fórmula -R^d-arilo en donde R^des una cadena de alquenileno como se ha definido anteriormente. La parte arilo del radical aralquenilo está opcionalmente sustituida como se ha descrito anteriormente para un grupo arilo. La parte de la cadena de alquenileno del radical aralquenilo está opcionalmente sustituida como se ha definido anteriormente para un grupo alquenileno.

"Aralquinilo" se refiere a un radical de fórmula -R^e-arilo, en donde R^ees una cadena de alquinileno como se ha definido anteriormente. La parte de arilo del radical aralquinilo está opcionalmente sustituida como se ha descrito anteriormente para un grupo arilo. La parte de la cadena de alquinileno del radical aralquinilo está opcionalmente sustituida como se ha definido anteriormente para una cadena de alquinileno.

"Aralcoxi" se refiere a un radical unido a través de un átomo de oxígeno de la fórmula -O-R^c-arilo en donde R^ces una cadena de alquileno como se ha definido anteriormente, por ejemplo, metileno, etileno y similares. La parte de la cadena de alquileno del radical aralquilo está opcionalmente sustituida como se ha descrito anteriormente para una cadena de alquileno. La parte de arilo del radical aralquilo está opcionalmente sustituida como se ha descrito anteriormente para un grupo arilo.

"Carbocidilo" se refiere a un radical de hidrocarburo no aromático estable, monocíclico o policíclico, que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, que incluye sistemas de anillo condensados o puenteados, que tienen de tres a quince átomos de carbono. En ciertas realizaciones, un carbociclilo comprende de tres a diez átomos de carbono. En otras realizaciones, un carbociclilo comprende de cinco a siete átomos de carbono. El carbociclilo está unido al resto de la molécula mediante un enlace sencillo. El carbociclilo puede ser saturado, (es decir, que contiene enlaces C-C simples solamente) o insaturados (es decir, que contiene uno o más enlaces dobles o triples). Un radical carbociclilo completamente saturado también se denomina "cicloalquilo". Los ejemplos de cicloalquilos monocíclicos incluyen ciclopropilo, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. Un carbociclilo insaturado también se denomina "cicloalquenilo". Los ejemplos de cicloalquenilos monocíclicos incluyen, por ejemplo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo y ciclooctenilo. Los radicales de carbociclilo policíclicos incluyen, por ejemplo, adamantilo, norbornilo (es decir, biciclo[2.2.1]heptanilo), norbornenilo, decalinilo, 7,7-dimetil-biciclo[2.2.1]heptanilo y similares. A menos que se indique otra cosa específicamente en la memoria descriptiva, el término "carbociclilo" pretende incluir radicales carbociclilo que están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, fluoroalquilo, oxo, tioxo, ciano, nitro, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, aralquenilo opcionalmente sustituido, aralquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, carbociclilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, -R^b-OR^a, -R^b-OC(O)-R^a, -R^b-OC(O)-OR^a, -R^b-OC(O)-N(R^a)², -R^b-N(R^a) ², -R^b-C(O)R^a, -R^b-C(O)OR^a, -R^b-C(O)N(R^a)², -R^b-O-R^c-C(O)N(R^a)², -R^b-N(R^a)C(O)OR^a, -R^b-N(R^a)C(O)R^a, -R^b-N(R^a)S(O)^tR^a(en donde t es 1 o 2), -R^b-S(O)^tR^a(en donde t es 1 o 2), -R^b-S(O)^tOR^a(en donde t es 1 o 2) y -R^b-S(O)^tN(R^a)²(en donde t es 1 o 2), en donde cada R^aes independientemente hidrógeno, alquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), fluoroalquilo, cicloalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), cicloalquilalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), arilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), aralquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), heterociclilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), heterociclilalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), heteroarilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi, o trifluorometilo) o heteroarilalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), cada R^bes independientemente un enlace directo o una cadena de alquileno o alquenileno lineal o ramificada, y R^ces una cadena de alquileno o alquenileno lineal o ramificada, y en el que cada uno de los sustituyentes anteriores está sin sustituir a menos que se indique otra cosa.

"Carbociclilalquilo" se refiere a un radical de fórmula -R^c-carbociclilo en donde R^ces una cadena de alquileno como se ha definido anteriormente. La cadena de alquileno y el radical carbociclilo están opcionalmente sustituidos como se ha definido anteriormente.

"Carbociclilalquinilo" se refiere a un radical de fórmula -R^c-carbociclilo en donde R^ces una cadena de alquinileno como se ha definido anteriormente. La cadena de alquinileno y el radical carbociclilo están opcionalmente sustituidos como se ha definido anteriormente.

"Carbiciclilalcoxi" se refiere a un radical unido a través de un átomo de oxígeno de la fórmula -O-R^c-carbociclilo en donde R^ces una cadena de alquileno como se ha definido anteriormente. La cadena de alquileno y el radical carbociclilo están opcionalmente sustituidos como se ha definido anteriormente.

Como se usa en el presente documento, "bioisóstero de ácido carboxílico" se refiere a un grupo funcional o resto que exhibe propiedades físicas, biológicas y/o químicas similares a las de un resto de ácido carboxílico. Los ejemplos de bioisósteros de ácido carboxílico incluyen, pero sin limitación,

y similares.

"Halo" o "halógeno" se refiere a sustituyentes de bromo, cloro, flúor o yodo.

"Fluoroalquilo" se refiere a un radical alquilo, como se ha definido anteriormente, que está sustituido con uno o más radicales de flúor, como se ha definido anteriormente, por ejemplo, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1-fluorometil-2-fluoroetilo y similares. La parte de alquilo del radical fluoroalquilo puede estar opcionalmente sustituida como se ha definido anteriormente para un grupo alquilo.

"Heterociclilo" se refiere a un radical de anillo no aromático estable de 3 a 18 miembros que comprende de dos a doce átomos de carbono y de uno a seis heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre. A menos que se indique específicamente otra cosa en la memoria descriptiva, el radical heterociclilo es un monocíclico, bicíclico, tricíclico o tetracíclico, que puede incluir sistemas anulares condensados o puenteados. Los heteroátomos en el radical heterociclilo pueden estar opcionalmente oxidados. Uno o más átomos de nitrógeno, si están presentes, están opcionalmente cuaternizados. El radical heterociclilo está parcial o totalmente saturado. El heterociclilo puede estar unido al resto de la molécula a través de cualquier átomo del anillo o anillos. Los ejemplos de dichos radicales heterociclilo incluyen, pero sin limitación, dioxolanilo, tienil[1,3]ditianilo, decahidroisoquinolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, isotiazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, octahidroindolilo, octahidroisoindolilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolidinilo, oxazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-piperidonilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, quinuclidinilo, tiazolidinilo, tetrahidrofurilo, tritianilo, tetrahidropiranilo, tiomorfolinilo, tiamorfolinilo, 1-oxo-tiomorfolinilo y 1,1-dioxo-tiomorfolinilo. A menos que se indique específicamente otra cosa en la memoria descriptiva, el término "heterociclilo" pretende incluir radicales heterociclilo como se han definido anteriormente que están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, fluoroalquilo, oxo, tioxo, ciano, nitro, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, aralquenilo opcionalmente sustituido, aralquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, carbociclilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, -R^b-OR^a, -R^b-OC(O)-R^a, -R^b-OC(O)-OR^a, -R^b-OC(O)-N(R^a)², -R^b-N(R^a) ², -R^b-C(O)R^a, -R^b-C(O)OR^a, -R^b-C(O)N(R^a)², -R^b-O-R^c-C(O)N(R^a)², -R^b-N(R^a)C(O)OR^a, -R^b-N(R^a)C(O)R^a, -R^b-N(R^a)S(O)^tR^a(en donde t es 1 o 2), -R^b-S(O)^tR^a(en donde t es 1 o 2), -R^b-S(O)^tOR^a(en donde t es 1 o 2) y -R^b-S(O)^tN(R^a)²(en donde t es 1 o 2), en donde cada R^aes independientemente hidrógeno, alquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), fluoroalquilo, cicloalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), cicloalquilalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), arilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), aralquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), heterociclilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), heterociclilalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), heteroarilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi, o trifluorometilo) o heteroarilalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), cada R^bes independientemente un enlace directo o una cadena de alquileno o alquenileno lineal o ramificada, y R^ces una cadena de alquileno o alquenileno lineal o ramificada, y en el que cada uno de los sustituyentes anteriores está sin sustituir a menos que se indique otra cosa.

"W-heterociclilo" o "heterociclilo unido a N" se refiere a un radical heterociclilo como se ha definido anteriormente que contiene al menos un nitrógeno y en el que el punto de unión del radical heterociclilo al resto de la molécula es a través de un átomo de nitrógeno en el radical heterociclilo. Un radical W-heterociclilo está opcionalmente sustituido como se ha descrito anteriormente para radicales heterociclilo. Los ejemplos de tales radicales W-heterociclilo incluyen, pero sin limitación, 1 -morfolinilo, 1 -piperidinilo, 1 -piperazinilo, 1 -pirrolidinilo, pirazolidinilo, imidazolinilo e imidazolidinilo.

"C-heterociclilo" o "heterociclilo unido a C" se refiere a un radical heterociclilo como se ha definido anteriormente que contiene al menos un heteroátomo y en el que el punto de unión del radical heterociclilo al resto de la molécula es a través de un átomo de carbono en el radical heterociclilo. Un radical C-heterociclilo está opcionalmente sustituido como se ha descrito anteriormente para radicales heterociclilo. Los ejemplos de tales radicales C-heterociclilo incluyen, pero sin limitación, 2-morfolinilo, 2- o 3- o 4-piperidinilo, 2-piperazinilo, 2- o 3-pirrolidinilo y similares.

"Heterociclilalquilo" se refiere a un radical de fórmula -R^c-heterociclilo en donde R^ces una cadena de alquileno como se ha definido anteriormente. Si el heterociclilo es un heterociclilo que contiene nitrógeno, el heterociclilo está opcionalmente unido al radical alquilo en el átomo de nitrógeno. La cadena de alquileno del radical heterociclilalquilo está opcionalmente sustituida como se ha definido anteriormente para una cadena de alquileno. La parte de heterociclilo del radical heterociclilalquilo está opcionalmente sustituida como se ha definido anteriormente para un grupo heterociclilo.

"Heterociclilalcoxi" se refiere a un radical unido a través de un átomo de oxígeno de la fórmula -O-R^c-heterociclilo en donde R^ces una cadena de alquileno como se ha definido anteriormente. Si el heterociclilo es un heterociclilo que contiene nitrógeno, el heterociclilo está opcionalmente unido al radical alquilo en el átomo de nitrógeno. La cadena de alquileno del radical heterociclilalcoxi está opcionalmente sustituida como se ha definido anteriormente para una cadena de alquileno. La parte de heterociclilo del radical heterociclilalcoxi está opcionalmente sustituida como se ha definido anteriormente para un grupo heterociclilo.

"Heteroarilo" se refiere a un radical obtenido a partir de un radical de anillo aromático de 3 a 18 miembros que comprende de dos a diecisiete átomos de carbono y de uno a seis heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Como se usa en el presente documento, el radical heteroarilo puede ser un sistema de anillos monocíclico, bicíclico, tricíclico o tetracíclico, en donde al menos uno de los anillos del sistema de anillos está totalmente insaturado, es decir, contiene un sistema cíclico de electrones n deslocalizado (4n+2) de acuerdo con la teoría de Hückel. Heteroarilo incluye sistemas de anillos condensados o unidos. El heteroátomo o heteroátomos en el radical heteroarilo están opcionalmente oxidados. Uno o más átomos de nitrógeno, si están presentes, están opcionalmente cuaternizados. El heteroarilo está unido al resto de la molécula a través de cualquier átomo del anillo o anillos. Los ejemplos de heteroarilos incluyen, pero sin limitación, azepinilo, acridinilo, bencimidazolilo, bencindolilo, 1,3-benzodioxolilo, benzofuranilo, benzooxazolilo, benzo[d]tiazolilo, benzotiadiazolilo, benzo[6][1,4]dioxepinilo, benzo[b][1,4]oxazinilo, 1,4-benzodioxanilo, benzonaftofuranilo, benzoxazolilo, benzodioxolilo, benzodioxinilo, benzopiranilo, benzopiranonilo, benzofuranilo, benzofuranonilo, benzotienilo (benzotiofenilo), benzotieno[3,2-d]pirimidinilo, benzotriazolilo, benzo[4,6]imidazo[1,2-a]piridinilo, carbazolilo, cinolinilo, ciclopenta[d]pirimidinilo, 6,7-dihidro-5H-ciclopenta[4,5]tieno[2,3-d]pirimidinilo, 5,6-dihidrobenzo[h]quinazolinilo, 5,6-dihidrobenzo[h]cinolinilo, 6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazinilo, dibenzofuranilo, dibenzotiofenilo, furanilo, furanonilo, furo[3,2-c]piridinilo, 5,6,7,8,9,10-hexahidrocicloocta[d]pirimidinilo, 5,6,7,8,9,10-hexahidrocicloocta[d]piridazinilo, 5,6,7,8,9,10-hexahidrocicloocta[d]piridinilo, isotiazolilo, imidazolilo, indazolilo, indolilo, indazolilo, isoindolilo, indolinilo, isoindolinilo, isoquinolilo, indolizinilo, isoxazolilo, 5,8-metano-5,6,7,8-tetrahidroquinazolinilo, naftiridinilo, 1,6-naftiridinonilo, oxadiazolilo, 2-oxoazepinilo, oxazolilo, oxiranilo, 5,6,6a,7,8,9,10,10a-octahidrobenzo[h]quinazolinilo, 1-fenil-1H-pirrolilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, pteridinilo, purinilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazolo[3,4-d]pirimidinilo, piridinilo, pirido[3,2-d]pirimidinilo, pirido[3,4-d]pirimidinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinazolinilo, 5,6,7,8-tetrahidrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidinilo, 6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[4,5]tieno[2,3-d]pirimidinilo, 5,6,7,8-tetrahidropirido[4,5-c]piridazinilo, tiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, triazinilo, tieno[2,3-d]pirimidinilo, tieno[3,2-d]pirimidinilo, tieno[2,3-c]pridinilo y tiofenilo (es decir, tienilo). A menos que se indique específicamente otra cosa en la memoria descriptiva, el término "heteroarilo" pretende incluir radicales heteroarilo como se han definido anteriormente que están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, fluoroalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, oxo, tioxo, ciano, nitro, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, aralquenilo opcionalmente sustituido, aralquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, carbociclilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, -R^b-OR^a, -R^b-OC(O)-R^a, -R^b-OC(O)-OR^a, -R^b-OC(O)-N(R^a)², -R^b-N(R^a) ², -R^b-C(O)R^a, -R^b-C(O)OR^a, -R^b-C(O)N(R^a)², -R^b-O-R^c-C(O)N(R^a)², -R^b-N(R^a)C(O)OR^a, -R^b-N(R^a)C(O)R^a, -R^b-N(R^a)S(O)^tR^a(en donde t es 1 o 2), -R^b-S(O)^tR^a(en donde t es 1 o 2), -R^b-S(O)^tOR^a(en donde t es 1 o 2) y -R^b-S(O)^tN(R^a)²(en donde t es 1 o 2), en donde cada R^aes independientemente hidrógeno, alquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), fluoroalquilo, cicloalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), cicloalquilalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), arilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), aralquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), heterociclilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), heterociclilalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), heteroarilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi, o trifluorometilo) o heteroarilalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), cada R^bes independientemente un enlace directo o una cadena de alquileno o alquenileno lineal o ramificada, y R^ces una cadena de alquileno o alquenileno lineal o ramificada, y en el que cada uno de los sustituyentes anteriores está sin sustituir a menos que se indique otra cosa.

"W-heteroarilo" se refiere a un radical heteroarilo como se ha definido anteriormente que contiene al menos un nitrógeno y donde el punto de unión del radical heteroarilo al resto de la molécula es a través de un átomo de nitrógeno en el radical heteroarilo. Un radical W-heteroarilo está opcionalmente sustituido como se ha descrito anteriormente para radicales heteroarilo.

"C-heteroarilo" se refiere a un radical heteroarilo como se ha definido anteriormente y en el que el punto de unión del radical heteroarilo al resto de la molécula es a través de un átomo de carbono en el radical heteroarilo. Un radical C-heteroarilo está opcionalmente sustituido como se ha descrito anteriormente para radicales heteroarilo.

"Heteroarilalquilo" se refiere a un radical de fórmula -R^c-heteroarilo, en donde R^ces una cadena de alquileno como se ha definido anteriormente. Si el heteroarilo es un heteroarilo que contiene nitrógeno, el heteroarilo está opcionalmente unido al radical alquilo en el átomo de nitrógeno. La cadena de alquileno del radical heteroarilalquilo está opcionalmente sustituida como se ha definido anteriormente para una cadena de alquileno. La parte de heteroarilo del radical heteroarilalquilo está opcionalmente sustituida como se ha definido anteriormente para un grupo heteroarilo.

"Heteroarilalcoxi" se refiere a un radical unido a través de un átomo de oxígeno de fórmula -O-R^c-heteroarilo, en donde R^ces una cadena de alquileno como se ha definido anteriormente. Si el heteroarilo es un heteroarilo que contiene nitrógeno, el heteroarilo está opcionalmente unido al radical alquilo en el átomo de nitrógeno. La cadena de alquileno del radical heteroarilalcoxi está opcionalmente sustituida como se ha definido anteriormente para una cadena de alquileno. La parte de heteroarilo del radical heteroarilalcoxi está opcionalmente sustituida como se ha definido anteriormente para un grupo heteroarilo.

Los compuestos desvelados en el presente documento pueden contener uno o más centros asimétricos y por lo tanto pueden dar lugar a enantiómeros, diastereómeros y otras formas estereoisoméricas que pueden definirse, en términos de estereoquímica absoluta, como (R)- o (S)-. A menos que se indique lo contrario, se pretende que todas las formas estereoisoméricas de los compuestos descritos en el presente documento estén contempladas en esta divulgación. Cuando los compuestos descritos en el presente documento contienen dobles enlaces alquénicos y a menos que se especifique otra cosa, se pretende que esta divulgación incluya isómeros geométricos tanto E como Z (por ejemplo, cis o trans). De forma análoga, todos los isómeros posibles, así como sus formas racémicas y ópticamente puras, y todas las formas tautoméricas también pretenden quedar incluidas. El término "isómero geométrico" se refiere a isómeros geométricos E o Z (por ejemplo, cis o trans) de un doble enlace alqueno. La expresión "isómero posicional" se refiere a los isómeros estructurales alrededor de un anillo central, tales como orto-, meta- y para-isómeros alrededor de un anillo de benceno.

Un "tautómero" se refiere a una molécula en donde es posible un desplazamiento de protón de un átomo de una molécula a otro átomo de la misma molécula. Los compuestos presentados en el presente documento pueden, en ciertas realizaciones, existir como tautómeros. En circunstancias en las que es posible la tautomerización, existirá un equilibrio químico de los tautómeros. La relación exacta de los tautómeros depende de varios factores, incluyendo el estado físico, temperatura, el disolvente y el pH. Algunos ejemplos de equilibrio tautomérico incluyen:

"Opcional" u "opcionalmente" significa que un suceso o circunstancia descrito a continuación puede suceder o no y que la descripción incluye casos en los que el suceso o circunstancia ocurre y casos en los que no. Por ejemplo, "arilo opcionalmente sustituido " significa que el radical arilo puede estar sustituido o no y que la descripción incluye tanto radicales arilo sustituidos y radicales arilo que no tienen sustitución.

"Sal farmacéuticamente aceptable" incluye sales de adición de ácidos y de bases. Se pretende que una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los compuestos derivados heterocíclicos sustituidos descritos en el presente documento abarque todas y cada una de las formas de sal farmacéuticamente adecuadas. Son sales farmacéuticamente aceptables preferidas de los compuestos descritos en el presente documento, sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables y sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables.

"Sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales que conservan la eficacia biológica y propiedades de las bases libres, que no son biológicamente o de otra manera indeseables y que se forman con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido yodhídrico, ácido fluorhídrico, ácido fosforoso y similares. También se incluyen las sales que se forman con ácidos orgánicos, tales como ácidos alifáticos mono y dicarboxílicos, ácidos alcanoicos sustituidos con fenilo, ácidos hidroxialcanoicos, ácidos alcanodioicos, ácidos aromáticos, ácidos sulfónicos alifáticos y aromáticos, etc. e incluyen, por ejemplo, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico y similares. Por lo tanto, las sales de ejemplo incluyen sulfatos, pirosulfatos, bisulfatos, sulfitos, bisulfitos, nitratos, fosfatos, monohidrogenofosfatos, dihidrogenofosfatos, metafosfatos, pirofosfatos, cloruros, bromuros, yoduros, acetatos, trifluoroacetatos, propionatos, caprilatos, isobutiratos, oxalatos, malonatos, suberatos de succinato, sebacatos, fumaratos, maleatos, mandelatos, benzoatos, clorobenzoatos, metilbenzoatos, dinitrobenzoatos, ftalatos, bencenosulfonatos, toluenosulfonatos, fenilacetatos, citratos, lactatos, malatos, tartratos, metanosulfonatos y similares. También se contemplan sales de aminoácidos, tales como arginatos, gluconatos y galacturonatos (véase, por ejemplo, Berge S.M. et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 66:1-19 (1997)). Pueden prepararse sales de adición de ácidos de compuestos básicos poniendo en contacto las formas de base libre con una cantidad suficiente del ácido deseado para producir la sal de acuerdo con procedimientos y técnicas con las que está familiarizado un técnico experto.

"Sal de adición de bases farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales que conservan la eficacia biológica y propiedades de los ácidos libres, que no son biológicamente o de otro modo indeseables. Estas sales se preparan a partir de la adición de una base inorgánica o de una base orgánica al ácido libre. Pueden formarse sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables con metales o aminas, tales como metales alcalinos o alcalinotérreos o aminas orgánicas. Las sales obtenidas a partir de bases inorgánicas incluyen, pero sin limitación, sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio, hierro, cinc, cobre, manganeso, aluminio y similares. Las sales obtenidas a partir de bases orgánicas incluyen, pero sin limitación, sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas, incluyendo aminas sustituidas de origen natural, aminas cíclicas y resinas de intercambio iónico básicas, por ejemplo, isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, dietanolamina, 2-dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, diciclohexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, N,N-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, hidrabamina, colina, betaína, etilendiamina, etilendianilina, N-metilglucamina, glucosamina, metilglucamina, teobromina, purinas, piperazina, piperidina, N-etilpiperidina, resinas de poliamina y similares. Véase Berge et al., anteriormente citado.

Como se usa en el presente documento, "tratamiento" o "tratar'1, o "paliar" o "mejorar" se usan indistintamente en el presente documento. Estos términos se refieren a un enfoque para obtener resultados beneficiosos o deseados que incluyen, pero sin limitación, un beneficio terapéutico y/o un beneficio profiláctico. Por "beneficio terapéutico" se entiende la erradicación o la mejora del trastorno subyacente que se está tratando. También, se logra un beneficio terapéutico con la erradicación o mejoría de uno o más de los síntomas fisiológicos asociados al trastorno subyacente, de manera que se observa una mejoría en el paciente, a pesar de que el paciente todavía puede estar afectado por el trastorno subyacente. Para el beneficio profiláctico, las composiciones pueden administrarse a un paciente en riesgo de desarrollar una enfermedad particular, o a un paciente que refiere uno o más de los síntomas fisiológicos de una enfermedad, incluso aunque no se haya hecho un diagnóstico de esta enfermedad.

Compuestos derivados heterocíclicos sustituidos

En el presente documento se describen compuestos derivados heterocíclicos sustituidos que son inhibidores de desmetilasa-1 específicos de lisina. Estos compuestos, y las composiciones que comprenden estos compuestos, son útiles para el tratamiento del cáncer y enfermedades neoplásicas. Los compuestos descritos en el presente documento son útiles para tratar el cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de vejiga, cáncer de pulmón y/o melanoma y similares.

en donde,

A es C; B es N; y D es C-R3; o A es N; B es C; y D es N;

W1 y W2 se eligen independientemente entre N, C-H o C-F;

Z se elige entre un N-heterociclilo opcionalmente sustituido, -N(H)-heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, -^{N(Me)-heterociclilalquilo opcionalmente sustituido o -N(R3)}2^.

Otra realización proporciona el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de Fórmula (I), en donde A es N; B es

C; y D es N.

Otra realización proporciona el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de Fórmula (I), en donde A es C; B es

N; y D es C-R³

N; y D es C-R³y R³es hidrógeno.

N; y D es C-R³y R³es alquilo opcionalmente sustituido.

Otra realización proporciona el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de Fórmula (I),

onde W²es C-H. Otra realización proporciona el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de Fórmula (I), en donde W¹is C-F. Otra realización proporciona el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de Fórmula (I), en donde W¹is C-H. Otra realización proporciona el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de Fórmula (I), en donde W¹es N.

Otra realización proporciona el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de Fórmula (I), en donde X es arilo opcionalmente sustituido. Otra realización proporciona el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de Fórmula

(I), en donde X es arilo opcionalmente sustituido y el arilo opcionalmente sustituido es un fenilo opcionalmente sustituido.

Otra realización proporciona el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de Fórmula (I), en donde X es heteroarilo opcionalmente sustituido. Otra realización proporciona el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de Fórmula (I), en donde X es heteroarilo opcionalmente sustituido y el heteroarilo opcionalmente sustituido se elige entre un piridinilo opcionalmente sustituido, pirimidinilo opcionalmente sustituido, pirazinilo opcionalmente sustituido, pirazolilo opcionalmente sustituido, indazolilo opcionalmente sustituido, azaindazolilo opcionalmente sustituido, isoindazolilo opcionalmente sustituido, indolilo opcionalmente sustituido o azaindolilo opcionalmente sustituido.

Otra realización proporciona el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de Fórmula (I), en donde Z es un N-heterociclilo opcionalmente sustituido. Otra realización proporciona el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de Fórmula (I), en donde Z es un N-heterociclilo opcionalmente sustituido y el N-heterociclilo opcionalmente sustituido es un N-heterociclilo de 4, 5, 6 o 7 miembros. Otra realización proporciona el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de Fórmula (I), en donde Z es un N-heterociclilo opcionalmente sustituido y el N-heterociclilo opcionalmente sustituido es un N-heterociclilo de 6 miembros. Otra realización proporciona el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de Fórmula (I), en donde Z es un N-heterociclilo opcionalmente sustituido, el N-heterociclilo opcionalmente sustituido es una piperidina opcionalmente sustituida. Otra realización proporciona el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de Fórmula (I), en donde Z es un N-heterociclilo opcionalmente sustituido, el N-heterociclilo opcionalmente sustituido es una piperidina opcionalmente sustituida y la piperidina opcionalmente sustituida es una 3-aminopiperidina opcionalmente sustituida. Otra realización proporciona el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de Fórmula (I), en donde Z es un N-heterociclilo opcionalmente sustituido y el N-heterociclilo opcionalmente sustituido es un N-heterociclilo de 5 miembros. Otra realización proporciona el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de Fórmula (I), en donde Z es un N-heterociclilo opcionalmente sustituido y el N-heterociclilo opcionalmente sustituido es una pirrolidina opcionalmente sustituida.

Otra realización proporciona el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de Fórmula (I), en donde Z es un N-heterociclilo opcionalmente sustituido, el N-heterociclilo opcionalmente sustituido es una pirrolidina opcionalmente sustituida y la pirrolidina opcionalmente sustituida es una 3-aminopirrolidina opcionalmente sustituida.

Otra realización proporciona el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de Fórmula (I), en donde Y es hidrógeno. Otra realización proporciona el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de Fórmula (I), en donde Y es halógeno.

Otra realización proporciona el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de Fórmula (I), en donde Y es alquilo opcionalmente sustituido. Otra realización proporciona el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de Fórmula

(I), en donde Y es alquilo opcionalmente sustituido y el alquilo opcionalmente sustituido es un alquilo C¹-C³opcionalmente sustituido. Otra realización proporciona el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de Fórmula

(I), en donde Y es alquilo opcionalmente sustituido y el alquilo opcionalmente sustituido es un alquilo C¹opcionalmente sustituido. Otra realización proporciona el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de Fórmula

(I), en donde Y es alquilo opcionalmente sustituido y el alquilo opcionalmente sustituido es un grupo metilo.

Otra realización proporciona el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de Fórmula (I), en donde Y es cicloalquilo opcionalmente sustituido. Otra realización proporciona el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de Fórmula (I), en donde Y es cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido.

En algunas realizaciones, el compuesto derivado heterocíclico sustituido descrito en este documento tiene la estructura proporcionada en la Tabla 1.

TABLA 1

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En algunas realizaciones, el compuesto derivado heterocíclico sustituido descrito en este documento tiene la estructura proporcionada en la Tabla 2.

Ċ

TABLA 2

Preparación de los compuestos derivados heterocíclicos sustituidos

Los compuestos usados en las reacciones descritas en el presente documento se preparan de acuerdo con técnicas de síntesis orgánica conocidas por los expertos en esta técnica, partiendo de productos químicos disponibles comercialmente y/o de compuestos descritos en la bibliografía química. Los "productos químicos disponibles comercialmente" se obtienen de fuentes comerciales estándar incluyendo Acros Organics (Pittsburgh, PA), Aldrich Chemical (Milwaukee, WI, incluyendo Sigma Chemical y Fluka), Apin Chemicals Ltd. (Milton Park, Reino Unido), Avocado Research (Lancashire, Reino Unido), BDH Inc. (Toronto, Canadá), Bionet (Cornwall, Reino Unido), Chemservice Inc. (West Chester, PA), Crescent Chemical Co. (Hauppauge, NY), Eastman Organic Chemicals, Eastman Kodak Company (Rochester, NY), Fisher Scientific Co. (Pittsburgh, PA), Fisons Chemicals (Leicestershire, UK), Frontier Scientific (Logan, UT), ICN Biomedicals, Inc. (Costa Mesa, CA), Key Organics (Cornwall, Reino Unido), Lancaster Synthesis (Windham, NH), Maybridge Chemical Co. Ltd. (Cornwall, Reino Unido), Parish Chemical Co. (Orem, UT), Pfaltz & Bauer, Inc. (Waterbury, CN), Polyorganix (Houston, TX), Pierce Chemical Co. (Rockford, IL), Riedel de Haen AG (Hanover, Alemania), Spectrum Quality Product, Inc. (New Brunswick, NJ), TCI America (Portland, OR), Trans World Chemicals, Inc. (Rockville, MD) y Wako Chemicals USA, Inc. (Richmond, VA).

Los métodos conocidos para un experto en la materia se identifican a través de diversos libros de referencia y bases de datos. Los libros de referencia y tratados adecuados que detallan la síntesis de reactantes útiles en la preparación de los compuestos descritos en el presente documento, o proporcionan referencias a artículos que describen la preparación, incluyen, por ejemplo, "Synthetic Organic Chemistry", John Wiley & Sons, Inc., Nueva York; S. R. Sandler et al., "Organic Functional Group Preparations", 2a Ed., Academic Press, Nueva York, 1983; H. O. House, "Modern Synthetic Reactions", 2a Ed., W. A. Benjamin, Inc. Menlo Park, Calif. 1972; T. L. Gilchrist, "Heterocyclic Chemistry", 2a Ed., John Wiley & Sons, Nueva York, 1992; J. March, "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure", 4a Ed., Wiley-Interscience, Nueva York, 1992. Los libros de referencia y tratados adecuados adicionales que detallan la síntesis de reactantes útiles en la preparación de los compuestos descritos en el presente documento, o proporcionan referencias a artículos que describen la preparación, incluyen, por ejemplo, Fuhrhop, J. y Penzlin G. "Organic Synthesis: Concepts, Methods, Starting Materials", Segunda edición revisada y ampliada (1994) John Wiley & Sons ISBN: 3-527-29074-5; Hoffman, R.V. "Organic Chemistry, An Intermediate Text" (1996) Oxford University Press, ISBN 0-19-509618-5; Larock, R. C. "Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations" 2a edición (1999) Wiley-VCH, ISBN: 0-471-19031-4; March, J. "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure" 4a Edición (1992) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-60180-2; Otera, J. (editor) "Modern Carbonyl Chemistry" (2000) Wiley-VCH, ISBN: 3-527-29871 1; Patai, S. "Patai's 1992 Guide to the Chemistry of Functional Groups" (1992) Interscience ISBN: 0-471-93022-9; Solomons, T. W. G. "Organic Chemistry" 7a Edición (2000) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-19095-0; Stowell, J.C., "Intermediate Organic Chemistry" 2a Edición (1993) Wiley-Interscience, ISBN: 0-471-57456-2; "Industrial Organic Chemicals: Starting Materials and Intermediates: An Ullmann's Encyclopedia" (1999) John Wiley & Sons, ISBN: 3-527-29645-X, en 8 volúmenes; "Organic Reactions" (1942-2000) John Wiley & Sons, en más de 55 volúmenes; y "Chemistry of Functional Groups" John Wiley & Sons, en 73 volúmenes.

Los reactantes específicos y análogos también pueden identificarse a través de los índices de productos químicos conocidos preparados por el Chemical Abstract Service de la American Chemical Society, que están disponibles en la mayoría de las bibliotecas públicas y universitarias, así como a través de bases de datos en línea (comuníquese con la American Chemical Society, Washington, D.C., para más detalles). Los productos químicos que se conocen pero que no están disponibles comercialmente en los catálogos pueden prepararse en casas de síntesis química personalizada, donde muchas de las casas de suministro de productos químicos estándar (por ejemplo, las enumeradas anteriormente) brindan servicios de síntesis personalizada. Una referencia para la preparación y selección de sales farmacéuticas de los compuestos derivados heterocíclicos sustituidos descritos en este documento es P. H. Stahl & C. G. Wermuth "Handbook of Pharmaceutical Salts", Verlag Helvetica Chimica Acta, Zúrich, 2002.

Los compuestos derivados heterocíclicos sustituidos se preparan mediante rutas de síntesis generales descritas a continuación en los Esquema 1-2.

Los compuestos derivados pirrólicos sustituidos se preparan mediante la ruta de síntesis general descrita a continuación en el Esquema 1.

Con respecto al Esquema 1, el compuesto AE se obtiene a partir de la N-alquilación del compuesto AC con varios alquil haluros AD-X. El compuesto A^gse prepara a partir de compuesto de alquil haluro utilizando condiciones de ^{acoplamiento cruzado de arilo mediado por paladio con ácidos borónicos AF-B(OH)}2^{. El compuesto AI se prepara a}partir del compuesto de haluro de arilo AG utilizando condiciones de acoplamiento cruzado de arilo mediado por paladio con ácidos borónicos AH-B(OH)2. La hidrólisis del compuesto AI proporciona el compuesto AJ. El acoplamiento de amidas se lleva a cabo con varias aminas AKAK'-NH y el compuesto AJ para formar el compuesto AL.

Los compuestos derivados de imidazol sustituidos se preparan mediante la ruta de síntesis general descrita a continuación en el Esquema 2.

Esquema 2

BM BO BQ

^{Con respecto al Esquema 2, la anilina sustituida (BL-NH}2^{) se trata primero con una base, seguido por una reacción}con un nitrilo aromático (BK-CN) para formar un intermedio de amidina BM. A continuación, el compuesto BM se trata con a-bromo-oxobutanoato en presencia de una base a temperatura ambiente o en condiciones de calentamiento. Después de que se forme el primer intermedio de alquilación, el tratamiento con un ácido afecta a la ciclación para dar el compuesto BO. Saponificación, seguida de un acoplamiento HATU con una amina, para producir el producto final BQ.

Composiciones farmacéuticas

En algunas realizaciones, el compuesto derivado heterocíclico sustituido, como se describe en el presente documento, se administra como un producto químico puro. En otras realizaciones, el compuesto derivado heterocíclico sustituido descrito en el presente documento, se combina con un transportador farmacéuticamente adecuado o aceptable (también denominado en el presente documento, excipiente farmacéuticamente adecuado (o aceptable), excipiente fisiológicamente adecuado (o aceptable) o transportador fisiológicamente adecuado (o aceptable)) seleccionado en función de una vía de administración elegida y de la práctica farmacéutica estándar como se describe, por ejemplo, en Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, 21a Ed. Mack Pub. Co., Easton, PA (2005)).

Por consiguiente, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto derivado heterocíclico sustituido o un estereoisómero, sal, hidrato, solvato, o N-óxido del mismo, farmacéuticamente aceptable, junto con uno o más transportadores farmacéuticamente aceptables. El (los) transportador(es) (o excipiente(s)) es (son) aceptable(s) o adecuado(s) si el transportador es compatible con los demás ingredientes de la composición y no es(son) perjudicial(es) para el receptor (es decir, el sujeto) de la composición.

Una realización proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

En algunas realizaciones, el compuesto derivado heterocíclico sustituido, como se describe por la Fórmula (I), es sustancialmente puro, ya que contiene menos de aproximadamente el 5 %, o menos de aproximadamente el 1 %, o menos de aproximadamente el 0,1 %, de otras moléculas pequeñas orgánicas, tales como intermedios contaminantes o subproductos de que se crean, por ejemplo, en una o más de las etapas de un método de síntesis. Como formas farmacéuticas orales adecuadas se incluyen, por ejemplo, comprimidos, píldoras, sobres o cápsulas de gelatina dura o blanda, metilcelulosa o de otro material adecuado que se disuelva fácilmente en el tubo digestivo. Pueden utilizarse transportadores sólidos no tóxicos adecuados que incluyen, por ejemplo, calidades farmacéuticas de manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, sacarina sódica, talco, celulosa, glucosa, sacarosa, carbonato de magnesio y similares. (Véase, por ejemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, 21a Ed. Mack Pub. Co., Easton, PA (2005)).

La dosis de la composición que comprende al menos un compuesto derivado heterocíclico sustituido, como se describe en el presente documento, puede diferir, dependiendo del estado del paciente (por ejemplo, ser humano), es decir, del estadio de la enfermedad, del estado general de salud, de la edad y de otros factores que un experto en la materia médica utilizará para determinar la dosis.

Las composiciones farmacéuticas pueden administrarse de una manera adecuada a la enfermedad o afección que se va a tratar (o prevenir) según lo determinen los expertos en la materia médica. Una dosis apropiada y una duración y frecuencia de administración adecuadas se determinarán por factores tales como el estado del paciente, el tipo y la gravedad de la enfermedad del paciente, la forma particular del principio activo y el método de administración. En general, una dosis y un régimen de tratamiento apropiados proporcionan la composición o composiciones en una cantidad suficiente para proporcionar un beneficio terapéutico y/o profiláctico (por ejemplo, un resultado clínico mejorado, tal como remisiones completas o parciales más frecuentes, o más tiempo libre de enfermedad y/o de supervivencia global, o disminución de la gravedad de los síntomas. Las dosis óptimas pueden determinarse generalmente usando modelos experimentales y/o ensayos clínicos. La dosis óptima puede depender de la masa corporal, del peso o del volumen sanguíneo del paciente.

Las dosis orales normalmente varían de aproximadamente 1,0 mg a aproximadamente 1000 mg, de una a cuatro veces o más, al día.

Biología

La epigenética es el estudio de los cambios hereditarios en la expresión génica provocados por mecanismos distintos de la secuencia de ADN subyacente. Los mecanismos moleculares que intervienen en la regulación epigenética incluyen la metilación del ADN y modificaciones de la cromatina/histonas.

Los genomas de los organismos eucariotas están sumamente organizados en el núcleo de la célula. Se requiere una extraordinaria compactación para empaquetar los 3 mil millones de nucleótidos del genoma humano en el núcleo de una célula. La cromatina es el complejo de ADN y proteínas que forma los cromosomas. Las histonas son el principal componente proteico de la cromatina, que actúan como carretes alrededor de los cuales se enrolla el ADN. Los cambios en la estructura de la cromatina se ven afectados por modificaciones covalentes de las proteínas histónicas y por proteínas de unión no histónicas. Se conocen varias clases de enzimas que pueden modificar las histonas en diversos lugares.

Hay un total de seis clases de histonas (H1, H2A, H2B, H3, H4 y H5) que se organizan en dos grupos: histonas centrales (H2A, H2B, H3 y H4) e histonas enlazadoras (H1 y H5). La unidad básica de la cromatina es el nucleosoma, que consta de aproximadamente 147 pares de bases de ADN enrollados alrededor del octámero de histonas central, que consiste en dos copias de cada una de las histonas centrales H2A, H2B, H3 y H4.

Posteriormente además, las unidades básicas de nucleosomas se organizan y se condensan mediante la agregación y el plegamiento de nucleosomas, formando una estructura de cromatina sumamente condensada. Son posibles una serie de diferentes estados de condensación y la rigidez de la estructura de la cromatina varía durante el ciclo celular, siendo más compacta durante el proceso de división celular.

La estructu ra de la cromatina desempeña un papel crítico en la regulación de la transcripción génica, que no puede producirse eficazmente a partir de una cromatina sumamente condensada. La estructura de la cromatina está controlada por una serie de modificaciones postraduccionales de las proteínas histónicas, principalmente las histonas H3 y H4, y más comúnmente en las colas de las histonas que se extienden más allá de la estructura central del nucleosoma. Estas modificaciones son acetilación, metilación, fosforilación, ribosilación, sumoilación, ubiquitinación, citrulinación, desimidación y biotinilación. El núcleo de las histonas H2A y H3 también puede modificarse. Las modificaciones de las histonas son una parte integral de diversos procesos biológicos, tales como la regulación génica, la reparación del ADN y la condensación de los cromosomas.

La metilación de las histonas es una de las características más importantes de la cromatina; estas desempeñan funciones importantes en la regulación de la transcripción, la respuesta a daños en el ADN, la formación y el mantenimiento de la heterocromatina y la inactivación del cromosoma X. Un reciente descubrimiento también reveló que la metilación de las histonas afectaba al resultado del corte y empalme del pre-ARNm al influir en el reclutamiento de reguladores del corte y empalme. La metilación de las histonas incluye mono, di y trimetilación de lisinas, y mono y dimetilación simétrica y asimétrica de argininas. Estas modificaciones pueden ser una característica de activación o de represión, dependiendo del lugar y del grado de metilación.

Histona desmetilasas

Una "desmetilasa" o "proteína desmetilasa", como se cita en el presente documento, se refiere a una enzima que elimina al menos un grupo metilo de un polipéptido. Las desmetilasas comprenden un dominio JmjC y puede ser una desmetilasa de metil-lisina o metil-arginina. Algunas desmetilasas actúan sobre las histonas, por ejemplo, actúan como una desmetilasa de histona H3 o H4. Por ejemplo, una desmetilasa de H3 puede desmetilar una o más de H3K4, H3K9, H3K27, H3K36 y/o H3K79. Como alternativa, una desmetilasa de H4 puede desmetilar a la histona H4K20. Se conocen desmetilasas que puede desmetilar un sustrato mono, di y/o trimetilado. Además, las histona desmetilasas pueden actuar sobre un sustrato de histona central metilada, un sustrato de mononucleosoma, un sustrato de dinucleosoma y/o un sustrato de oligonucleosoma, un sustrato peptídico y/o la cromatina (por ejemplo, en un ensayo basado en células).

La primera lisina desmetilasa descubierta fue la desmetilasa 1 específica de lisina (LSD1/KDM1), que desmetila H3K4 o H3K9 tanto mono como dimetilada, usando flavina como cofactor. Se predijo una segunda clase de dominio Jumonji C (JmjC) que contiene histona desmetilasas y se confirmó cuando se descubrió una H3K36 desmetilasa usando un ensayo de liberación de formaldehído, que se denominó histona desmetilasa 1 que contiene dominio JmjC (JHDM1/KDM2A).

Posteriormente se identificaron más proteínas que contienen el dominio JmjC y pueden agruparse filogenéticamente en siete subfamilias: JHDM1, JHDM2, JHDM3, JMJD2, JARID, PHF2/PHF8, UTX/UTY y solo el dominio JmjC.

LSD-1

La desmetilasa 1 específica de lisina (LSD1) es una histona lisina desmetilasa que desmetila específicamente la histona H3 monometilada y dimetilada en K4 y también desmetila la histona H3 dimetilada en K9. Aunque la diana principal de la LSD1 parece ser las lisinas de las histonas mono y dimetiladas, específicamente H3K4 y H3K9, hay pruebas en la bibliografía de que la LSD1 puede desmetilar lisinas metiladas en proteínas no histónicas como p53, E2F1, Dnmtl y STAT3.

La LSD1 tiene un grado sustancial de similitud estructural y de identidad/homología de aminoácidos con las poliamina oxidasas y las monoamina oxidasas, todas las cuales (es decir, MAO-A, MAO-B y LSD1) son amina oxidasas dependientes de flavina que catalizan la oxidación de los enlaces nitrógeno-hidrógeno y/o los enlaces nitrógeno-carbono. La LSD1 también incluye un dominio SWRIM N-terminal. Existen dos variantes de transcrito de LSD1 producidas mediante corte y empalme alternativo.

Métodos de uso

En algunas realizaciones, los compuestos desvelados en el presente documento son capaces de inhibir la actividad de la LSD1 en una muestra biológica, poniendo en contacto la muestra biológica con un compuesto heterocíclico sustituido como se desvela en el presente documento. En algunas realizaciones, un compuesto heterocíclico sustituido como se desvela en el presente documento, es capaz de modular el nivel de metilación de histona 4 lisina 3 en la muestra biológica. En algunas realizaciones, un compuesto heterocíclico sustituido como se desvela en el presente documento, es capaz de modular los niveles de metilación de histona 3 lisina 9 en la muestra biológica. En algunas realizaciones, un compuesto heterocíclico sustituido como se desvela en el presente documento, inhibe la actividad de la LSD1 en mayor medida que la MAO-A y/o la MAO-B.

Una realización proporciona un método para regular la transcripción génica en una célula, que comprende la inhibición de la actividad de la desmetilasa 1 específica de lisina, exponiendo la enzima desmetilasa 1 específica de lisina a un compuesto de Fórmula (I).

Ejemplos

I. Síntesis química

A menos que se indique de otro modo, los reactivos y disolventes se utilizaron tal como se recibieron de proveedores comerciales. Se utilizaron disolventes anhidros y cristalería secada a la estufa para transformaciones mediante síntesis, sensibles a la humedad y/o al oxígeno. Los rendimientos no se optimizaron. Los tiempos de reacción son aproximados y no se optimizaron. Los análisis por cromatografía en columna y cromatografía en capa fina (TLC) se realizaron sobre gel de sílice, a menos que se indique de otro modo. Los espectros se dan en ppm (8) y las constantes de acoplamiento, J se expresan en hercios. Para los espectros de protones, se usó el pico de disolvente como pico de referencia.

Preparación 1A: 4-bromo-1-metil-5-p-tolil-1H-pirrol-2-carboxilato de etilo

Una mezcla de 4,5-bromo-1-metil-1H-pirrol-2-carboxilato de etilo (3,7 g, 11,9 mmol), ácido p-tolilborónico (1,62 g, ^{11,9 mmol), Pd(PPh}3)4 ^{(275 mg, 0,24 mmol) y Na}2^CO3^{2M (2,5 g, 23,8 mmol) en tolueno/etanol (30/10 ml) se lavó}abundantemente con nitrógeno y se agitó a 90 °C durante 3 h. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con AE (3x). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con agua, se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (1:1, EA:PE) para dar 530 mg (14%) del compuesto del título. RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 ppm 1,36 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 2,42 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 4,27-4,32 ^{(m, 2H), 7,06 (s, 1H), 7,24-7,30 (m, 4H). [M+H] Calc. para C}15^H-,6^BrNO2^{, 322-324; Encontrado, 322-324.}

Preparación 1B: 4-(4-cianofenil)-1-metil-5-p-tolil-1H-pirrol-2-carboxilato de etilo

Una mezcla de 4-bromo-1-metil-5-p-tolil-1H-pirrol-2-carboxilato de etilo (530 mg, 1,65 mmol) se añadió ácido 4-^{cianofenilborónico (371 mg, 2,48 mmol), Pd(PPh}3)4 ^{(190 mg, 0,17 mmol) y Na}2^CO3^{2M (1,7 ml, 3,4 mmol) en DMF (5}ml) se lavó abundantemente con nitrógeno y se agitó a 90 °C durante 4 h. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con AE (3x). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con agua, se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (1:5, EA:PE) para dar 200 mg (35%) del compuesto del título. RMN 1H (300 MHz, CDCh): 8 ppm 1,39 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 2,43 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 4,30-4,37 ^{(m, 2H), 7,13 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,18-7,26 (m, 5H), 7,43 (d, J = 8,4 Hz, 2H). [M+H] Calc. para C}22^H20^N2^O2^{, 345;}Encontrado, 345.

Preparación 1C: ácido 4-(4-cianofenil)-1-metil-5-p-tolil-1H-pirrol-2-carboxílico

Se añadió solución de NaOH 2M (4 ml) a una solución de 4-(4-cianofenil)-1-metil-5-p-tolil-1H-pirrol-2-carboxilato de etilo (200 mg, 0,58 mmol) en etanol/THF (6/2 ml) y la mezcla se agitó a TA durante una noche. La solución se ajustó a pH=2-3 y se extrajo con DCM (3x). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con agua, se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron para dar 160 mg (87%) del compuesto del título. [M-H] Calc. para ^C20^H16^N2^O2^{, 315; Encontrado, 315.}

Preparación 1D: (R)-terc-butil 1-(3-(4-cianofenil)-1-metil-2-p-tolil-1H-pirrol-5-carbonil)piperidin-3-ilcarbamato

A una mezcla de ácido 4-(4-cianofenil)-1-metil-5-p-tolil-1H-pirrol-2-carboxílico (160 mg, 0,5 mmol) en DCM (10 ml) se añadió EDCI (144 mg, 0,55 mmol), HOBT (68 mg, 0,75 mmol), (R)-terc-butil piperidin-3-ilcarbamato (110 mg, 0,55 mmol) y DIEA (129 mg, 2,0 mmol) y la solución se agitó a TA durante una noche. Se añadió agua y la solución se extrajo con DCM (3x). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con agua, se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (1:5, EA:PE) para dar 130 mg ^{(53%) del compuesto del título. [M+H] Calc. para C}30^H34^N4^{O3, 499; Encontrado, 499.}

Ejemplo 1: 4-[5-(3-(R)-amino-piperidina-1-carbonil)-1-metil-2-p-tolil-1H-pirrol-3-il]-benzonitrilo

A una solución de (R)-terc-butil 1-(3-(4-cianofenil)-1-metil-2-p-tolil-1H-pirrol-5-carbonil)piperidin-3-ilcarbamato (130 mg, 0,26 mmol) en EA (1 ml) se añadió una solución de Hcl 4N en EA (2 ml) y la mezcla se agitó a TA durante 1h. El ^{disolvente se concentró al vacío para dar 108 mg (96%) del compuesto del título como la sal de HCl. RMN}1^{H (CD}3^{OD, 400 MHz): 8 ppm 1,67-1,71 (m, 2H), 1,87-1,90 (m, 1H), 2,17-2,19 (m, 1H), 2,39 (s, 3H), 3,30-3,37 (m, 3H),}3,49 (s, 3H), 4,21 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 4,46-4,49 (m, 1H), 6,79 (s, 1H), 7,14 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,26-7,29 (m, 4H), ^{7,46 (d, J = 8,0 Hz, 2H). [M+H] Calc. para C}25^H26^N4^{O, 399; Encontrado, 399.}

Ejemplo 2: 4-[5-(3-(R)-amino-piperidina-1-carbonil)-2-(4-metoxi-fenil)-1-metil-1H-pirrol-3-il]-2-fluoro-benzonitrilo

El compuesto del título se preparó como la sal de HCl con un rendimiento total del 7% de acuerdo con el ^{procedimiento general para la preparación del Ejemplo 1. RMN}1^{H (400 MHz, CD}3^{OD): 8 ppm 1,70-1,73 (m, 2H),}1,88-1,91 (m, 1H), 2,20-2,22 (m, 1H), 3,35-3,37 (m, 3H), 3,50 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 4,22 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 4,47 4,50 (m, 1H), 6,84 (s, 1H), 7,05-7,10 (m, 4H), 7,21 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,47 (t, J = 7,4 Hz, 1H). [M+H] Calc. para ^C25^H25^N4^O2^{, 433; Encontrado, 433.}

Ejemplo 3: 4-[5-(3-(R)-amino-piperidina-1-carbonil)-1-(2-hidroxi-etil)-2-p-tolil-1H-pirrol-3-il]-benzonitrilo

El compuesto del título se preparó como la sal de HCl con un rendimiento total del 14% de acuerdo con el ^{procedimiento general para la preparación del Ejemplo 1. RMN}1^{H (400 MHz, CD}3^{OD): 8 ppm 1,71-1,74 (m, 2H),}1,86-1,87 (m, 1H), 2,17-2,20 (m, 1H), 2,41 (s, 3H), 3,36-3,42 (m, 5H), 4,17-4,49 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 6,79 (s, 1H), ^{7,18 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,25-7,30 (m, 4H), 7,45 (t, J = 8,8 Hz, 2H). [M+H] Calc. para C}26^H28^N4^O2^{, 429; Encontrado,}429.

Ejemplo 4: 4-[5-(3-(R)-amino-piperidina-1-carbonil)-1-(2-hidroxi-etil)-2-p-tolil-1H-pirrol-3-il]-2-fluoro-benzonitrilo

El compuesto del título se preparó como la sal de HCl con un rendimiento total del 13% de acuerdo con el ^{procedimiento general para la preparación del Ejemplo 1. RMN}1^{H (400 MHz, CD}3^{OD): 8 ppm 1,70-1,73 (m, 2H),}1,83-1,86 (m, 1H), 2,15-2,20 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 3,31-3,42 (m, 5H), 4,14-4,23 (m, 3H), 4,45-4,48 (m, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,99-7,07 (m, 2H), 7,19 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,45 (t, J = 7,6 Hz, 1H). [M+H] Calc. para ^C26^H27^FN4^O2^{, 447; Encontrado, 447.}

Ejemplo 5: 4-[5-(3-(R)-amino-piperidina-1-carbonil)-1-metil-2-(6- metil-piridin-3-il)-1H-pirrol-3-il]-benzonitrilo

El compuesto del título se preparó como la sal de HCl con un rendimiento total del 21 % de acuerdo con el ^{procedimiento general para la preparación del Ejemplo 1. RMN}1^{H (400 MHz, CD}3^{OD): 8 ppm 1,67-1,76 (m, 2H),}1,89-1,92 (m, 1H), 2,19-2,21 (m, 1H), 2,84 (s, 3H), 3,32-3,39 (m, 3H), 3,63 (s, 3H), 4,16-4,20 (m, 1H), 4,48-4,51 (m, 1H), 6,81 (s, 1H), 7,34 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,98 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,40-8,43 (m, 1H), 8,74 ^{(d, J = 2,0 Hz, 1H). [M+H] Calc. para C}24^H25^N5^{O, 400; Encontrado, 400.}

emp o 6 : 4 -[5 -(3 -(R )-a m in o -p ip e rid in a -1 -c a rb o n il)-1 -m e til-2 - p ir id in -4 -il-1 H -p irro l-3 -il]-b e n z o n itr ilo

El compuesto del título se preparó como la sal de HCl con un rendimiento total del 25 % de acuerdo con el ^{procedimiento general para la preparación del Ejemplo 1. RMN 1H (400 MHz, CD}3^OD):8 ^{ppm 1,67-1,73 (m, 2H),}1,88-1,92 (m, 1H), 2,18-2,20 (m, 1H), 3,30-3,39 (m, 3H), 3,73 (s, 3H), 4,13-4,16 (m, 1H), 4,45-4,49 (m, 1H), 6,77 (s, ^{1H), 7,38 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,94 (d, J =}8,6 ^{Hz, 2H), 8,77 (d, J =}6,8 ^{Hz, 2H). [M+H] Calc. para C}23^H23^N5^{O, 386; Encontrado, 386.}

Ejemplo 7: 4-[5-(3-(R)-amino-piperidina-1-carbonil)-1-(2-hidroxi-etil)-2-(4-metoxi-fenil)-1H-pirrol-3-il]-benzonitrilo

El compuesto del título se preparó como la sal de HCl con un rendimiento total del 16 % de acuerdo con el ^{procedimiento general para la preparación del Ejemplo 1. RMN 1H (300 MHz, CD}3^OD):8 ^{ppm 1,67-1,73 (m, 2H),}1,82-1,86 (m, 1H), 2,13-2,15 (m, 1H), 3,32-3,42 (m, 5H), 3,81 (s, 3H), 4,14-4,25 (m, 3H), 4,43-4,49 (m, 1H), 6,77 (s, ^{1H), 7,00 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,17-7,26 (m, 4H), 7,44 (d, J = 8,7 Hz, 2H). [M+H] Calc. para C}26^H28^N4^O3^{, 445;}Encontrado, 445.

Ejemplo 8: 4-[5-(3-(R)-amino-piperidina-1-carbonil)-1-(2-hidroxi-etil)-2-(4-metoxi-fenil)-1H-pirrol-3-il]-2-fluorobenzonitrilo

El compuesto del título se preparó como la sal de HCl con un rendimiento total del 15% de acuerdo con el ^{procedimiento general para la preparación del Ejemplo 1. RMN 1H (400 MHz, CD}3^OD):8 ^{ppm 1,70-1,76 (m, 2H),}1,86-1,89 (m, 1H), 2,01-2,06 (m, 1H), 3,36-3,48 (m, 5H), 3,87 (s, 3H), 4,18-4,26 (m, 3H), 4,86-4,51 (m, 1H), 6,84 (s, ^{1H), 7,04-7,10 (m, 4H), 7,24 (d, J =}8,8 ^{Hz, 2H), 7,46-7,50 (m, 1H). [M+H] Calc. para C}26^H27^FN4^O3^{, 463; Encontrado,}463.

Ejemplo 9: 4 -[5 -(3 -(R )-a m in o -p ip e rid in a -1 -c a rb o n il)-1 -(3 -h id ro x i-p ro p il)-2 -(4 -m e to x i- fe n il)-1 H -p irro l-3 - il]-2 -flu o ro -be n zo n itrilo

El compuesto del título se preparó como la sal de HCl con un rendimiento total del 13% de acuerdo con el ^{procedimiento general para la preparación del Ejemplo 1. RMN}1^{H (400 MHz, CD}3^OD):8 ^{ppm 1,54-1,61 (m, 2H),}1,73-1,78 (m, 2H), 1,87-1,92 (m, 1H), 2,18-2,22 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 3,24-3,49 (m, 5H), 4,11-4,21 (m, 3H), 4,38-4,41 (m, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,01-7,08 (m, 2H), 7,20 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,44-7,48 (m, 1H). [M+H] ^{Calc. para C}27^H29^FN4^O2^{, 461; Encontrado, 461.}

Ejemplo 10: 4-[5-(3-(R)-amino-piperidina-1-carbonil)-1-metil-2-(1- metil-1H-benzoimidazol-5-il)-1H-pirrol-3-il]-2-^{fluoro-benzonitrilo}

El compuesto del título se preparó como la sal de HCl con un rendimiento total del 21 % de acuerdo con el ^{procedimiento general para la preparación del Ejemplo 1. RMN}1^{H (400 MHz, CD}3^OD):8 ^{ppm 1,69-1,77 (m, 2H),}1,90-1,96 (m, 1H), 2,00-2,22 (m, 1H), 3,33-3,42 (m, 3H), 3,53 (s, 3H), 4,17-4,24 (m, 4H), 4,50-4,53 (m, 1H), 6,87 (s, 1H), 7,04-7,07 (m, 2H), 7,43-7,47 (m, 1H), 7,61-7,63 (m, 1H), 7,84 (s, 1H), 8,06 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 9,50 (s, 1H).

^{[M+H] Calc. para C}26^H25^FN6^{O, 457; Encontrado, 457.}

Preparación 11A: 4-Ciano-N-(4-metilfenil)bencenocarboximidamida

A una suspensión de NaH (al 60 % en aceite mineral) (2,34 g, 58,5 mmol, 60 %, 1,5 equiv) en DMSO (80 ml) a 0 °C se añadió p-toluidina (4,6 g, 43,0 mmol, 1,1 equiv) y 1,4-dicianobenceno (5,0 g, 39,0 mmol). La mezcla se mantuvo a 0 °C durante 15 min y a continuación, se agitó a TA durante 1 h. Se añadió agua-hielo (500 ml) al tiempo que se mantuvo una agitación vigorosa. El precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó para dar 6,11 g del producto ^{deseado en forma de un sólido de color amarillo (67 %). [M+H] Calc. para C}15^H13^N3^{, 236; Encontrado, 236.}

Preparación 11B: 2-(4-Cianofenil)-5-metil-1-(4-metilfenil)imidazol-4-carboxilato de etilo

A una mezcla de 4-ciano-N-(4-metilfenil)bencenocarboximidamida (470 mg, 2 mmol) en EtOH (10 ml) se añadió etil-3-bromo-2-oxobutanoato (500 mg, 2,4 mmol), seguido de bicarbonato sódico (252 mg, 3 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 90 °C durante una noche. El sólido se filtró y el filtrado se concentró para dar un residuo, el cual se disolvió en ácido acético (5 ml) y se calentó a 120 °C durante 3 h. A continuación, la mezcla de reacción se concentró y se purificó mediante columna ultrarrápida (EtOAc/Hexano) para dar el compuesto de título en forma de ^{sólido de color naranja (270 mg, 40 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-da):}8^{1,31 (3H, t, J = 7,4 Hz), 2,29 (3H, s), 2,39}(3H, s), 4,29 (2H, c, J = 7,1 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,37 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,45 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,75 (2H, ^{d, J = 8,4 Hz). [M+H] Calc. para C}21^H19^N3^O2^{, 346; Encontrado, 346.}

Preparación 11C: Ácido 2-(4-Cianofenil)-5-metil-1-(4-metilfenil)imidazol-4-carboxílico

Una solución de 2-(4-cianofenil)-5-metil-1-(4-metilfenil)imidazol-4-carboxilato de etilo (240 mg, 0,8 mmol) en una ^{mezcla de THF (2 ml) y EtOH}(6 ^{ml) se trató con NaOH 2M (2 ml). La mezcla de reacción se agitó a TA durante una}noche. A continuación, se acidificó mediante HCl 1 N, seguido de extracción con EtOAc. La capa orgánica se ^{separó, se secó y se concentró para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo}(120 ^{mg, 48 %). [M+H] Calc. para C}19^H15^N3^O2^{, 318; Encontrado, 318.}

Ejemplo 11: 4-[4-[(3R)-3-Aminopiperidina-1-carbonil]-5-metil-1-(4-metilfenil)imidazol-2-il]benzonitrilo

A una mezcla de ácido 2-(4-cianofenil)-5-metil-1-(4-metilfenil)imidazol-4-carboxílico (120 mg, 0,38 mmol), (R)-3-boc-^{aminopiperidina (114 mg, 0,57 mmol) y DIEA}(126 ^{pl, 0,57 mmol) en DMF se añadió HATU (217 mg, 0,57 mmol). La}mezcla de reacción se agitó a TA durante 2 h. A continuación, se separó entre agua y EtOAc. El extracto orgánico se ^{secó y se concentró para dar un residuo, que se disolvió en CH}2^{Ch (5 ml) y se trató con TFA (2 ml). Después de 2 h,}la mezcla de reacción se concentró y purificó por HPLC prep para proporcionar el compuesto del título como la sal ^{de ácido fórmico}(20 ^{mg, 16 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 Mhz , DMSO-cfe):}8^1,35-1,52(2H, m), 1,74 (1H, m), 1,95 (1H, m), 2,16 (3H, s), 2,40 (3H, s), 2,89 (1H, m), 3,20 (2H, m), 4,57 (2H. m), 7,28 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,37 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,45 (2H, m), 7,75 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,28 (1H, s). [M+H] Calc. para ^C24^H25^N5^{O, 400; Encontrado, 400.}

Preparación 12A: 4-Bromo-3-fluoro-N-(4-metoxifenil)bencenocarboximidamida

A 20 ml de EtMgBr (1M en THF) en 10 ml de THF, en atmósfera de nitrógeno, se añadió cuidadosamente p-anisidina (1,23 g, 10 mmol). Después de 30 minutos de agitación a TA, se añadió gota a gota 4-bromo-3-fluorobenceno nitrilo (2,2 g, 11 mmol) en 5 ml THF. La mezcla se agitó a TA durante 20 h. Se añadió agua-hielo (10 ml) cuidadosamente al tiempo que se mantuvo una agitación vigorosa. La mezcla de reacción se separó entre agua y EtOAc. El extracto orgánico se secó y se concentró hasta un residuo que se purificó mediante columna ultrarrápida de ISCO (EtOAc/Hexano). Las fracciones se recogieron, se concentraron y se trituraron con acetona y EtOAc para dar 1,5 g del producto deseado en forma de un sólido de color amarillo (46 %). [M+H] Calc. para C-nH-^BrF^O, 324; Encontrado, 324.

Preparación 12B: 2-(4-Bromo-3-fluorofenil)-5-metil-1-(4-metoxifenil)imidazol-4-carboxilato de etilo

El compuesto del título se preparó en un rendimiento del 97 % de acuerdo con el procedimiento de la Preparación ^{11B, excepto que el producto se formó en un recipiente sin tratamiento con ácido. [M+H] Calc. para C}20^H-i8^BrFN2^O3^,434; Encontrado, 434.

Preparación 12C: Ácido 2-(4-Bromo-3-fluorofenil)-5-metil-1-(4-metoxifenil)imidazol-4-carboxílico

El compuesto del título se preparó en un rendimiento del 88 % de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 11C. [M+H] Calc. para C-^H-MBrF^Oa, 406; Encontrado, 406.

Preparación 12D: N-[(3R)-1-[2-(4-bromo-3-fluorofenil)-1-(4-metoxifenil)-5-metilimidazol-4-carbonil]piperidin-3-il]carbamato

A una mezcla de ácido 2-(4-bromo-3-fluorofenil)-5-metil-1-(4-metoxifenil)imidazol-4-carboxílico (405 mg, 1 mmol), (R)-3-boc-aminopiperidina (300 mg, 1,5 mmol) y DIEA (331 pl, 2 mmol) en DMF se añadió ^hA^tU (570 mg, 1,5 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 2 h. A continuación, se separó entre agua y EtOAc. El extracto orgánico se secó y se concentró para dar un residuo, que se purificó mediante columna ultrarrápida de ISCO ^{(EtOAc/ Hexano) para proporcionar el compuesto del título (460 mg, 78 %). [M+H] Calc. para C}2^sH32^BrFN4^O4^{, 588;}Encontrado, 588.

Ejemplo 12: 4-[4-[(3R)-3-aminopiperidina-1-carbonil]-1-(4-metoxifenil)-5-metilimidazol-2-il]-2-fluorobenzonitrilo

En un vaso de microondas, se añadió N-[(3R)-1-[2-(4-bromo-3-fluorofenil)-1-(4-metoxifenil)-5-metilimidazol-4-^{carbonil]piperidin-3-il]carbamato (400 mg, 0,68 mmol), cianuro de cinc (400 mg, 3,4 mmol) y Pd(PPh}3)4 ^{(92 mg, 0,08}mmol) en 5 ml DMF. La mezcla de reacción se calentó a 120 °C durante 1 h en un horno microondas. A continuación, se purificó mediante columna ultrarrápida de ISCO (EtOAc/Hexano). Las fracciones se concentraron ^{hasta un residuo, que se disolvió en CH}2^Cl2 ^{(5 ml) y se trató con TFA (2 ml). Después de 2 h, la mezcla de reacción}se concentró y purificó por HPLC prep para proporcionar el compuesto del título como la sal de ácido fórmico (40 ^{mg, 15 %) en forma de un sólido de color amarillo claro. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d}6^):8^{1,44 (2H, m), 1,75 (1H, m),}1,97 (1H, m), 2,15 (3H, s), 2,73 (2H, s), 2,89 (2H, m), 3,84 (3H, s), 4,56 (1H, m), 7,12 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,21 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,36 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,84 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,95 (1H, s), 8,30 (1H, s a). [M+H] Calc. para ^C24^H24^FN5^O2^{, 434; Encontrado, 434.}

Ejemplo 13: 4-[4-[(3R)-3-aminopirrolidina-1-carbonil]-1-(4-metoxifenil)-5-metilimidazol-2-il]-2-fluorobenzonitrilo

El compuesto del título se preparó como la sal de ácido fórmico en un rendimiento del 7 % de acuerdo con el procedimiento general para la preparación del Ejemplo 12 que se inicia a partir del ácido 2-.(4-Bromo-3-fluorofenil)-5-^{metil-1-(4-metoxifenil)imidazol-4-carboxílico. RMN}1^{H (400 MHz, DMSO-d}6^):8^{1,78 (1H, m), 2,03 (1H, m), 2,19 (3H, s), 3,30 (1H, m), 3,60 (2H, m), 3,78 (1H, m), 3,85 (3H, s), 4,14 (2H, m), 7,13 (2H, d, J =}8,8 ^{Hz), 7,22 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,33-7,38 (3H, m), 7,85 (1H, m), 8,28 (1H, s a). [M+H] Calc. para C}23^H22^FN5^O2^{, 420; Encontrado, 420.}

Ejemplo 14: 4 -[4 -[(3 S )-3 -a m in o p irro lid in a -1 -c a rb o n il]-1 -(4 -m e to x ife n il)-5 -m e tilim id a z o l-2 - il]-2 -flu o ro b e n z o n itr ilo

El compuesto del título se preparó como la sal de ácido fórmico en un rendimiento del 10% de acuerdo con el procedimiento general para la preparación del Ejemplo 12 que se inicia a partir del ácido 2-.(4-Bromo-3-fluorofenil)-5-^{metil-1-(4-metoxifenil)imidazol-4-carboxílico. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de):}8^{1,78 (1H, m), 2,03 (1H, m), 2,19 (3H, s), 3,30 (1H, m), 3,60 (2H, m), 3,78 (1H, m), 3,85 (3H, s), 4,14 (2H, m), 7,13 (2H, d, J =}8,8 ^{Hz), 7,22 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,33-7,38 (3H, m), 7,85 (1H, m), 8,28 (1H, s a). [M+H] Calc. para C}23^H22^FN5^O2^{, 420; Encontrado, 420.}Ejemplo 15: 4-[4-[(3R)-3-aminopiperidina-1-carbonil]-1-(6-metoxipiridin-3-il)-5-metilimidazol-2-il]-2-fluorobenzonitrilo

El compuesto del título se preparó como la sal de ácido fórmico con un rendimiento total del 22 % de acuerdo con el ^{procedimiento general para la preparación del Ejemplo 12. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d}6^):8^{1,58 (2H, m), 1,81 (1H, m), 2,06 (1H, m), 2,20 (3H, s), 2,98 (2H, m), 3,21 (2H, m), 3,95 (3H, s), 4,51 (1H, m), 7,05 (1H, d, J =}8,8 ^{Hz), 7,19 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,88 (2H, m), 7,98 (2H, m), 8,26 (1H, s a). [M+H] Calc. para C}23^H23^FN6^O2^{, 435; Encontrado, 435.}Ejemplo 16: 4-[4-[(3R)-3-aminopiperidina-1-carbonil]-1-(3-fluoro-4-metoxifenil)-5-metilimidazol-2-il]-2-fluorobenzonitrilo

El compuesto del título se preparó como la sal de ácido fórmico con un rendimiento total del 15% de acuerdo con el ^{procedimiento general para la preparación del Ejemplo 12. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d}6^):8^{1,58 (2H, m), 1,81 (1H,}m), 2,04 (1H, m), 2,19 (3H, s), 2,73 (2H, s), 3,18-3,31 (2H, m), 3,93 (3H, s), 4,52 (1H, m), 7,19 (2H, m), 7,37 (2H, d, ^{J = 9,0 Hz), 7,54 (1H, m), 7,86 (1H, t, J = 8,0 Hz), 8,00 (2H, s a). [M+H] Calc. para C}24^H23^F2^N5^O2^{, 452; Encontrado,}452.

Ejemplo 17: 4-[4-[(3S)-3-aminopiperidina-1-carbonil]-1-(3-fluoro-4-metoxifenil)-5-metilimidazol-2-il]-2-fluorobenzonitrilo

^{El compuesto del título se preparó como la sal de ácido fórmico con un rendimiento total del}6^{% de acuerdo con el procedimiento general para la preparación del Ejemplo 12. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfó):}8^{1,42 (2H, m), 1,78 (1H,}m), 1,98 (2H, m), 2,16 (3H, s), 2,90 (1H, m), 3,15 (1H, m), 3,92 (3H, s), 4,54 (1H, m), 7,19 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,21 ^{(1H, m), 7,34 (1H, t, J =}8,8 ^{Hz), 7,56 (1H, d, J = 10,4 Hz), 7,86 (1H, t, J = 7,3 Hz), 8,28 (1H, s a). [M+H] Calc. para C}24^H23^F2^N5^O2^{, 452; Encontrado, 452.}

Ejemplo 18: 4-[4-[(3S)-3-aminopirrolidina-1-carbonil]-1-(3-fluoro-4-metoxifenil)-5-metilimidazol-2-il]-2-^{fluorobenzonitrilo}

El compuesto del título se preparó como la sal de ácido fórmico con un rendimiento total del 5% de acuerdo con el ^{procedimiento general para la preparación del Ejemplo 12. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d}6^):8^{1,71 (1H, m), 2,04 (2H,}m), 2,25 (3H, s), 3,49 (1H, m), 3,76 (1H, m), 3,92 (3H, s), 4,16 (1H, m), 7,16 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,25 (1H, m), 7,31 (1H, m), 7,39 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,55 (1H, d, J = 11,5 Hz), 7,86 (1H, m), 8,26 (1H, s). [M+H] Calc. para ^C23^H21^F2^N5^O2^{, 438; Encontrado, 438.}

Ejemplo 19: 4-[4-[(3R)-3-aminopiperidina-1-carbonil]-1-(3-fluoro-4-metoxifenil)imidazol-2-il]-2-fluorobenzonitrilo

El compuesto del título se preparó como la sal de ácido fórmico con un rendimiento total del 15% de acuerdo con el ^{procedimiento general para la preparación del Ejemplo 12 utilizando bromopiruvato de etilo. RMN}1^{H (400 MHz, DMSO-d}6^):8^{1,38 (2H, m), 1,75 (2H, m), 1,93 (2H, m), 2,86 (2H, m), 3,90 (3H, s), 4,69 (1H, m), 7,19-7,31 (3H, m), 7,52 (2H, dd, J = 11,5 y 2,4 Hz), 7,90 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,97 (1H, s), 8,24 (1H, s). [M+H] Calc. para C}23^H21^F2^N5^O2^,438; Encontrado, 438.

Ejemplo 20: 4 -[4 -[(3 S )-3 -a m in o p irro lid in a -1 -c a rb o n il]-1 -(3 -flu o ro -4 -m e to x ife n il) im id a z o l-2 - il]-2 -flu o ro b e n z o n itr ilo

^{El compuesto del título se preparó como la sal de ácido fórmico con un rendimiento total del}8^{% de acuerdo con el}procedimiento general para la preparación del Ejemplo 12 utilizando bromopiruvato de etilo. RMN 1H (400 MHz, ^DMSO-da):8^{1,71-1,84 (1H, m), 1,99-2,08 (1H, m), 3,37 (2H, m), 3,50 (1H, m), 3,71 (2H, m), 3,91 (3H, s), 4,06-4,18}(1H, m), 7,19-7,31 (3H, m), 7,54 (2H, dd, J = 11,5 Hz), 7,93 (1H, m), 8,02 (1H, s), 8,25 (1H, s). [M+H] Calc. para ^C22^H19^F2^N5^O2^{, 424; Encontrado, 424.}

Ejemplo 21: 4-[4-[(3R)-3-aminopiperidina-1-carbonil]-5-metil-1-(2-metilindazol-5-il)imidazol-2-il]-2-fluorobenzonitrilo

^{El compuesto del título se preparó como la sal de ácido fórmico con un rendimiento total del}6^{% de acuerdo con el procedimiento general para la preparación del Ejemplo 12. RMN}1^{H (400 MHz, DMSO-d}6^):8^{1,45 (2H, m), 1,75 (1H,}m), 1,97 (1H, m), 2,17 (3H, s), 2,93 (2H, m), 3,20 (1H, m), 4,16 (1H, m), 4,23 (3H, s), 4,46-4,62 (1H, m), 7,19 (2H, d, ^{J = 8,2 Hz), 7,39 (1H, m), 7,76-7,86 (2H, m), 8,27 (1H, s), 8,49 (1H, s). [M+H] Calc. para C}25^H24^FN7^{O, 458;}Encontrado, 458.

Ejemplo 22: 4-[4-[(3S)-3-aminopirrolidina-1-carbonil]-5-metil-1-(2-metilindazol-5-il)imidazol-2-il]-2-fluorobenzonitrilo

El compuesto del título se preparó como la sal de ácido fórmico con un rendimiento total del 7% de acuerdo con el ^{procedimiento general para la preparación del Ejemplo 12. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe):}8^{1,92 (1H, m), 2,05 (1H,}m), 2,16 (1H, m), 2,21 (4H,s y m), 3,70 (1H, m), 3,75 (1H, m), 3,81 (1H, m), 4,29 (3H, s), 7,11-7,21 (2H, m), 7,41 (1H, ^{t, J = 9,7 Hz), 7,74-7,95 (4H, m), 8,48 (1H, s). [M+H] Calc. para C}24^H22^FN7^{O, 444; Encontrado, 444.}

Ejemplo 23: 4 -[4 -[(3 R )-3 -a m in o p ip e rid in a -1 -c a rb o n il]-5 -m e til-1 -(1 -m e tilin d a z o l-5 - il) im id a z o l-2 -il]-2 -flu o ro b e n z o n itr ilo

El compuesto del título se preparó como la sal de ácido fórmico con un rendimiento total del 4 % de acuerdo con el ^{procedimiento general para la preparación del Ejemplo 12. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d}6^):8^{1,46 (2H, m), 1,77 (1H,}m), 1,98 (1H, m), 2,15 (3H, s), 2,97 (2H, m), 3,29 (2H, m), 4,13 (3H, s), 4,59 (1H, m), 7,14 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,42 ^{(2H, m), 7,77 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,86-7,91 (2H, m), 8,17 (1H, s), 8,27 (1H, s). [M+H] Calc. para C}25^H24^FN7^{O, 458;}Encontrado, 458.

Ejemplo 24: 4-[4-[(3S)-3-aminopirrolidina-1-carbonil]-5-metil-1-(1-metilindazol-5-il)imidazol-2-il]-2-fluorobenzonitrilo

El compuesto del título se preparó como la sal de ácido fórmico con un rendimiento total del 2 % de acuerdo con el ^{procedimiento general para la preparación del Ejemplo 12. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d}6^):8^{1,71-1,84 (1H, m), 2,00}2,09 (1H, m), 2,33 (3H, s), 3,53 (1H, m), 3,66 (2H, m), 3,84 (1H, m), 4,16 (4H,s y m), 7,14 (1H, t, J = 9,7 Hz), 7,36 ^{7,42 (2H, m), 7,76 (1H, m), 7,87 (1H, d, J =}8,6 ^{Hz), 7,90 (1H, s), 8,17 (1H, s), 8,24 (1H, s). [M+H] Calc. para C}24^H22^FN7^{O, 444; Encontrado, 444.}

Ejemplo 25: 4-[4-[(3R)-3-aminopiperidina-1-carbonil]-1-(2-metilindazol-5-il)imidazol-2-il]-2-fluorobenzonitrilo

El compuesto del título se preparó como la sal de ácido fórmico con un rendimiento total del 4 % de acuerdo con el ^{procedimiento general para la preparación del Ejemplo 12 utilizando bromopiruvato de etilo. RMN}1^{H (400 MHz, DMSO-d}6^):8^{1,49 (2H, m), 1,78 (1H, m), 1,99 (1H, m), 3,01 (1H, m), 3,19 (1H, m), 4,22 (3H, s), 4,42-4,96 (2H, m),}7,11 (1H, dd, J = 9,0 y 2,0 Hz), 7,24 (1H, dd, J = 8,2 y 1,4 Hz), 7,51 (1H, m), 7,73 (1H, d, J = 9 Hz), 7,82 (1H, t, ^{J = 7,3 Hz), 7,87 (1H, d, J = 1,6 Hz), 8,02 (1H, s), 8,25 (1H, s a), 8,48 (1H, s). [M+H] Calc. para C}24^H22^FN7^{O, 444;}Encontrado, 444.

Ejemplo 26: 4 -[4 -[(3 S )-3 -a m in o p irro lid in a -1 -c a rb o n il]-1 -(2 -m e tilin d a z o l-5 - il) im id a z o l-2 - il]-2 -flu o ro b e n z o n itr ilo

El compuesto del título se preparó como la sal de ácido fórmico con un rendimiento total del 2% de acuerdo con el ^{procedimiento general para la preparación del Ejemplo 12 utilizando bromopiruvato de etilo. RMN}1^{H (400 MHz, DMSO-da):}8^{1,68-1,85 (1H, m), 2,01-2,13 (1H, m), 3,30-3,41 (2H, m), 3,51-3,86 (3H, m), 3,89 (1H, m), 4,20 (4H,s y}m), 7,18 (1H, dd, J = 9,1 y 2,1 Hz), 7,25 (1H, m), 7,46 (1H, dd, J = 10,7 y 1,4 Hz), 7,73 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,81 (1H, ^{m), 7,87 (1H, d, J = 1,6 Hz), 8,04 (1H, s), 8,25 (1H, s a), 8,48 (1H, s). [M+H] Calc. para C}23^H20^FN7^{O, 430;}Encontrado, 430.

Ejemplo 27: 4-[4-[(3R)-3-aminopiperidina-1-carbonil]-1-(1-metilindazol-5-il)imidazol-2-il]-2-fluorobenzonitrilo

El compuesto del título se preparó como la sal de ácido fórmico con un rendimiento total del 2% de acuerdo con el ^{procedimiento general para la preparación del Ejemplo 12 utilizando bromopiruvato de etilo. RMN}1^{H (400 MHz, DMSO-d}6^):8^{1,59 (2H, m), 1,81 (1H, m), 2,03 (1H, m), 3,20 (1H, m), 4,11 (3H, s), 7,17 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,37 (1H, d, J = 9,8 Hz), 7,53 (1H, s a), 7,76-7,85 (3H, t y m, J =}8,6 ^{Hz), 7,98 (1H, s), 8,09 (1H, s), 8,16 (1H, s). [M+H] Calc. para C}24^H22^FN7^{O, 444; Encontrado, 444.}

Ejemplo 28: 4-[4-[(3S)-3-aminopirrolidina-1-carbonil]-1-(1-metilindazol-5-il)imidazol-2-il]-2-fluorobenzonitrilo

El compuesto del título se preparó como la sal de ácido fórmico con un rendimiento total del 4 % de acuerdo con el ^{procedimiento general para la preparación del Ejemplo 12 utilizando bromopiruvato de etilo. RMN}1^{H (400 MHz, DMSO-d}6^):8^{1,80-1,94 (1H, m), 2,07-2,19 (1H, m), 3,32-3,46 (2H, m), 3,54-3,82 (3H, m), 4,03 (1H, m), 4,21 (4H,s y}m), 7,19 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,39 (1H, dd, J = 8,9 y 2,0 Hz), 7,47 (1H, d, J = 10,6 Hz), 7,80 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,86 ^{(1H, m), 7,91 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,07 (1H, s), 8,16 (1H, s), 8,27 (1H, s). [M+H] Calc. para C}23^H20^FN7^{O, 430;}Encontrado, 430.

Ejemplo 29: 4-{5-[((3R)-3-aminopiperidil)carbonil]-1-metil-2-(2-metil(2H-indazol-5-il))pirrol-3-il}-2-fluorobencenocarbonitrilo

El compuesto del título se preparó como la sal de HCl con un rendimiento total del 24% de acuerdo con el ^{procedimiento general para la preparación del Ejemplo 1. RMN}1^{H (400 MHz, CD}3^OD):8 ^{ppm 1,76-1,80 (m, 2H),}1,95-1,96 (m, 1H), 2,23-2,25 (m, 1H), 3,32-3,46 (m, 3H), 3,58 (s, 3H), 4,30 (s, 3H), 4,26-4,33 (m, 1H), 4,55 (d, J ^{=10,0 Hz, 1H), 6,91 (s, 1H), 7,10-7,14 (m, 2H), 7,29 (dd, J =}8,8 ^{Hz, 1,6 Hz, 1H), 7,47 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,77-7,80 (m, 2H), 8,41 (s, 1H). [M+H] Calc. para C}26^H25^FN6^{O, 457; Encontrado, 457.}

Ejemplo 30: N-((3R)pirrolidina-3-il)[4-(4-ciano-3-fluorofenil)-1-metil-5-(2-metil(2H-indazol-5-il))pirrol-2-il]carboxamida

El compuesto del título se preparó como la sal de HCl con un rendimiento total del 18 % de acuerdo con el ^{procedimiento general para la preparación del Ejemplo 1. RMN}1^{H (400 MHz, CD}3^OD):8 ^{ppm 2,20-2,25 (m, 1H),}2,40-2,46 (m, 1H),3,38-3,44 (m, 2H), 3,56-3,63 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 4,32 (s, 3H), 4,58-4,62 (m, 1H), 7,02 (dd, J = 1,6, 11,2 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 1,6, 8,0 Hz, 1H), 7,30-7,33 (m, 2H), 7,46 (t, J = 8,0 Hz, 1H)), 7,77-7,79 (m, 2H), 8,46 ^{(s, 1H). [M+H] Calc. para C}25^H23^FN6^{O, 443; Encontrado, 443.}

Ejemplo 31: N-(2-aminoetil)[4-(4-ciano-3-fluorofenil)-1-metil-5-(2-metil(2H-indazol-5-il))pirrol-2-il]-N-metilcarboxamida

El compuesto del título se preparó como la sal de HCl con un rendimiento total del 16 % de acuerdo con el ^{procedimiento general para la preparación del Ejemplo 1. RMN}1^{H (400 MHz, CD}3^OD):8 ^{ppm 3,27-3,28 (m, 2H),}3,38 (s, 3H), 3,59 (s, 3H), 3,86 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 4,33 (s, 3H), 7,00 (s, 1H), 7,09 (t, J = 10,0 Hz, 2H), 7,36 (d, t, J = ^{8,4 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 10,0 Hz, 1H), 7,78-7,81 (m, 2H), 8,50 (s, 1H). [M+H] Calc. para C}24^H23^FN6^{O, 431;}Encontrado, 431.

Ejemplo 32: [4-(4-ciano-3-fluorofenil)-1-metil-5-(2-metil(2H-indazol-5-il))pirrol-2-il]-N-[2-(metilamino)etil]carboxamida El compuesto del título se preparó como la sal de HCl con un rendimiento total del 21 % de acuerdo con el ^{procedimiento general para la preparación del Ejemplo 1. RMN}1^{H (400 MHz, CD}3^OD):8 ^{ppm 2,78 (s, 3H), 3,24-3,27}(t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,68 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,76 (s, 3H), 4,30 (s, 3H), 7,02 (dd, J = 2,0, 9,0 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 1,2, ^{10,0 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,27 (dd, J = 1,6,}8,8 ^{Hz, 1H), 7,47 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,74-7,79 (m, 2H), 8,41 (s, 1H).}

^{[M+H] Calc. para C}24^H23^FN6^{O, 431; Encontrado, 431.}

Ejemplo 33: N-[((3S)pirrolidin-3-il)metil][4-(4-ciano-3-fluorofenil)-1-metil-5-(2-metil(2H-indazol-5-il))pirrol-2-il]carboxamida

El compuesto del título se preparó como la sal de HCl con un rendimiento total del 19% de acuerdo con el ^{procedimiento general para la preparación del Ejemplo 1. RMN}1^{H (400 MHz, CD}3^OD):8 ^{ppm 1,84-1,89 (m, 1H),}2,20-2,25 (m, 1H), 2,70-2,73 (m, 1H),3,07-3,12 (m, 1H), 3,30-3,31 (m, 1H), 3,40-3,44 (m, 1H), 3,46-3,49 (m, 3H), 3,73 (s, 3H), 4,34 (s, 3H), 7,02 (dd, J = 1,6, 11,2 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 2,0, 8,0 Hz, 1H), 7,20-7,22 (m, 1H), 7,37-7,49 ^{(m, 2H), 7,78-7,82 (m, 2H), 8,50 (s, 1H). [M+H] Calc. para C}26^H25^FN6^{O, 457; Encontrado, 457.}

Ejemplo 34: (R)-4-(3-(3-aminopiperidina-1-carbonil)-1-(3-hidroxipropil)-2-(2-metil-2H-indazol-5-il)-1H-pirrol-3-il)-2-fluorobenzonitrilo

El compuesto del título se preparó como la sal de HCl con un rendimiento total del 25 % de acuerdo con el ^{procedimiento general para la preparación del Ejemplo 1. RMN}1^{H (400 MHz, CD}3^OD):8^{1,61-1,65 (m, 2H), 1,78}1,98 (m, 3H), 2,20-2,30 (m, 1H), 3,28-3,37 (m, 2H), 3,48-3,53 (m, 3H), 4,22-4,27 (m, 3H), 4,42 (s, 3H), 4,48-4,51 (m, ^{1H), 6,93 (s, 1H), 7,07-7,13 (m, 2H), 7,46-7,58 (m, 2H), 7,87 (d, J =}8,8 ^{Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 8,76 (s, 1H). [M+H] Calc. para C}28^H29^FN6^O2^{, 501; Encontrado, 501.}

Ejemplo 35: (R)-4-(5-(3-aminopiperidina-1-carbonil)-1-(2-hidroxietil)-2-(2-metil-2H-indazol-5-il)-1H-pirrol-3-il)-2-fluorobenzonitrilo

El compuesto del título se preparó como la sal de HCl con un rendimiento total del 20 % de acuerdo con el ^{procedimiento general para la preparación del Ejemplo 1. RMN}1^{H (400 MHz, CD}3^OD):8^{1,74-1,92 (m, 3H), 2,20 2,22 (m, 1H), 3,30-3,47 (m, 5H), 4,21-4,29 (m, 3H), 4,35 (s, 3H), 4,53-4,55 (m, 1H),}6,88 ^{(s, 1H), 7,04-7,10 (m, 2H), 7,42-7,46 (m, 2H), 7,81 (d, J =}8,8 ^{Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 8,60 (s, 1H). [M+H] Calc. para C}27^H27^FN6^O2^{, 487;} Encontrado, 487.

Ejemplo 36: (R)-4-(5-(3-aminopiperidina-1-carbonil)-1-(2-metoxietil)-2-(2-metil-2H-indazol-5-il)-1H-pirrol-3-il)-2-fluorobenzonitrilo

El compuesto del título se preparó como la base libre con un rendimiento total del 26% de acuerdo con el ^{procedimiento general para la preparación del Ejemplo 1. RMN}1^{H (400 MHz, CD}3^OD):8^{1,76-1,80 (m, 2H), 1,97}1,99 (m, 1H), 2,27-2,29 (m, 1H), 3,18 (s, 3H), 3,25-3,42 (m, 5H), 4,28-4,34 (m, 3H), 4,37 (s, 3H), 4,62-4,65 (m, 1H), ^{6,91 (s, 1H), 7,09-7,13 (m, 2H), 7,42-7,49 (m, 2H), 7,82 (d, J =}8,8 ^{Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 8,59 (s, 1H). [M+H] Calc. para C}28^H29^FN6^O2^{, 501; Encontrado, 501.}

Ejemplo 37: (R)-2-(5-(3-aminopiperidina-1-carbonil)-3-(4-ciano-3-fluorofenil)-2-(4-metoxifenil)-1H-pirrol-1-il)acetamida

El compuesto del título se preparó como base libre con un rendimiento total del 25% de acuerdo con el ^{procedimiento general para la preparación del Ejemplo 1. RMN}1^{H (400 MHz, CD}3^OD):8^{1,64-1,68 (m, 1H), 1,88}2,14 (m, 3H), 3,41-3,43 (m, 2H), 3,55-3,57 (m, 1H), 3,71-3,75 (m, 1H), 3,88-3,92 (m, 4H), 4,76-4,78 (m, 1H), 5,22 5,25 (m, 1H), 7,04-7,07 (m, 3H), 7,12-7,15 (m, 1H), 7,25 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,52-7,55 (m, 1H). [M+H] ^{Calc. para C}26^H26^FN5^O3^{, 476; Encontrado, 476.}

Ejemplo 38: 4-(5-((R)-3-aminopiperidina-1-carbonil)-1-((R)-2,3-dihidroxipropil)-2-(2-metil-2H-indazol-5-il)-1H-pirrol-3-^il)-2^{-fluorobenzonitrilo}

El compuesto del título se preparó como la base libre con un rendimiento total del 21 % de acuerdo con el ^{procedimiento general para la preparación del Ejemplo 1. RMN}1^{H (400 MHz, CD}3^OD):8^{1,75-1,79 (m, 2H), 1,88}1,91 (m, 1H), 2,20-2,22 (m, 1H), 3,21 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 3,38-3,48 (m, 4H), 4,16-4,27 (m, 3H), 4,37 (s, 3H), 4,49 ^{4,52 (m, 1H),}6,88 ^{(s, 1H), 7,04-7,10 (m, 2H), 7,43-7,51 (m, 2H), 7,81 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 8,67 (s, 1H).}

^{[M+H] Calc. para C}28^H29^FN6^O3^{, 517; Encontrado, 517.}

Ejemplo 39: 4-(5-((R)-3-aminopiperidina-1-carbonil)-1-((S)-2,3-dihidroxipropil)-2-(2-metil-2H-indazol-5-il)-1H-pirrol-3-^il)-2^{-fluorobenzonitrilo}

El compuesto del título se preparó como la base libre con un rendimiento total del 18% de acuerdo con el ^{procedimiento general para la preparación del Ejemplo 1. RMN}1^{H (400 MHz, CD}3^OD):8^{1,75-1,91 (m, 3H), 2,20 2,22 (m, 1H), 3,23 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 3,38-3,48 (m, 4H), 4,16-4,29 (m, 4H), 4,37 (s, 3H),}6,88 ^{(s, 1H), 7,04-7,10 (m, 2H), 7,43-7,51 (m, 2H), 7,81 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 8,65 (s, 1H). [M+H] Calc. para C}28^H29^FN6^O3^{, 517;}Encontrado, 517.

Ejemplo 40: N-[((3R)pirrolidin-3-il)metil][4-(4-ciano-3-fluorofenil)-1-metil-5-(2-metil(2H-indazol-5-il))pirrol-2-il]carboxamida

El compuesto del título se preparó como la sal clorhidrato con un rendimiento total del 4 % de acuerdo con el ^{procedimiento general para la preparación del Ejemplo 1. RMN}1^{H (400 MHz, CD}3^OD):8^{1,86-1,92 (m, 1H), 2,22}2,27 (m, 1H), 2,72-2,75 (m, 1H), 3,09-3,14 (m, 1H), 3,31-3,34 (m, 1H), 3,42-3,51 (m, 4H), 3,74 (s, 3H), 4,31 (s, 3H), ^{7,04 (dd, J = 1,6, 11,6 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 1,6, 8,4 Hz, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,26 (d, J =}8,8 ^{Hz, 1H), 7,46-7,50 (m, 1H), 7,75-7,80 (m, 2H), 8,40 (s, 1H). [M- H] Calc. para C}26^H25^FN6^{O, 457; Encontrado, 457.}

Ejemplo 41: Ácido 4-{5-[((3R)-3-aminopiperidil)carbonil]-3-(4-ciano-3-fluorofenil)-2-(4-metoxifenil) pirrolil}butanoico

El compuesto del título se preparó como la sal de TFA con un rendimiento total del 3% de acuerdo con el ^{procedimiento general para la preparación del Ejemplo 1. RMN}1^{H (400 MHz, CD}3^OD):8^{1,60-1,67 (m, 4H), 1,82}1,84 (m, 1H), 1,93-1,97 (m, 2H), 2,10-2,13 (m, 1H), 3,30-3,32 (m, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,95-4,02 (m, 2H), 4,18-4,20 (m, 1H), 4,44-4,78 (m, 1 H), 6,76 (s, 1H), 6,94-7,00 (m, 4H), 7,13-7,16 (m, 2H), 7,37-7,41 (m, 1H). [M+H] Calc. para ^C28^H29^FN4^O4^{, 505; Encontrado, 505.}

Ejemplo 42: Ácido 4-{5-[((3R)-3-aminopiperidil)carbonil]-3-(4-ciano-3-fluorofenil)-2-(4-metoxifenil)pirrolil}butanoico

El compuesto del título se preparó como la sal clorhidrato con un rendimiento total del 2 % de acuerdo con el ^{procedimiento general para la preparación del Ejemplo 1. RMN}1^{H (400 MHz, CD}3^OD):8^{1,58-1,71 (m, 4H), 1,82}1,92 (m, 3H), 2,10-2,13 (m, 1H), 3,33-3,45 (m, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,93-3,99 (m, 2H), 4,05-4,09 (m, 1H), 4,29-4,33 (m, ^{1H), 6,77 (s, 1H), 6,94-7,00 (m, 4H), 7,13-7,16 (m, 2H), 7,36-7,40 (m, 1H). [M+H] Calc. para C}28^H30^FN5^O3^{, 504;}Encontrado, 504.

Preparación 43A: 2-Metil-5-nitroindazol

^{A una solución de 5-nitroindazol (15 g, 91,95 mmol) en acetato de etilo (150 ml) se añadió BF}4^OMe3 ^{(17,68 g, 119,54 mmol) a TA. La mezcla se agitó durante 5 h a TA, se añadió NaHCO}3 ^{ac para ajustar el pH a 7-8, se extrajo con}acetato de etilo, se secó, se concentró para proporcionar el compuesto del título (15 g, 92,5%). [M+H] Calc. para ^C8^H7^N3^O2^{, 178; Encontrado, 178.}

Preparación 43B: 2-Metilindazol-5-amina

Una mezcla de 2-metil-5-nitroindazol (12 g, 0,0678 mol) y Pd/C (1,2 g, 10 %) en DCM/MeOH (120/120 ml) se agitó ^{durante 3 h a 50 °C con 344738 Pa (50 psi) de H}2^{. A continuación, la mezcla de reacción se filtró, se concentró y se}purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (DCM/MeOH=20/1) para proporcionar el ^{compuesto del título (8,414 g, 85 %). [M+H] Calc. para C}8^H9^N3^{, 148; Encontrado, 148.}

Preparación 43C: 4-Bromo-3-fluoro-N-(2-metilindazol-5-il)bencenocarboximidamida

A una solución de EtMgBr (30 ml, 27,21 mmol, 0,9 M) en THF (15 ml) se añadió una solución de 2-metilindazol-5-amina (2 g, 13,61 mmol) en THF (20 ml) a TA. La mezcla de reacción se agitó durante 30 min a TA. Una solución de 4-bromo-3-fluoro-benzonitrilo (2,978 g, 14,97 mmol) en THF (20 ml) se añadió gota a gota a TA y se agitó durante ^{una noche. La CL/EM mostró que la reacción se había completado. Se añadió H}2^{O y se extrajo con acetato de etilo,}se secó, se concentró y se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (PE/EA=3/1 a EA) ^{para proporcionar el compuesto del título (3,3 g, 70 %). RMN 1H (300 MHz, CDCh):}8^{4,21 (3H, s), 6,98 (1H, dd, J = 9,0 Hz, J = 1,8 Hz), 7,13-7,14 (1H, m), 7,60-7,72 (4H, m), 7,80 (1H, s). [M+H] Calc. para C}15^H12^BrFN4^{, 347;}Encontrado, 347.

Preparación 43D: 3-Bromo-2-oxobutanoato de etilo

^{A una solución de 2-oxobutanoato de etilo (5 g, 38,46 mmol) en DCM se añadió Br}2 ^{(6,15 g, 38,46 mmol) gota a gota}a 0 °C, a continuación, se agitó durante 2 h a TA. La mezcla de reacción se concentró, el residuo se disolvió en DCM ^{y se lavó con NaHCO}3 ^{ac, se secó y se concentró para dar el compuesto del título (7 g,}88 ^%).

Preparación 43E: 2-(4-Bromo-3-fluorofenil)-5-metil-1-(2-metilindazol-5-il)imidazol-4-carboxilato de etilo

Una mezcla de 4-bromo-3-fluoro-N-(2-metilindazol-5-il)bencenocarboximidamida (3,3 g, 9,54 mmol), 3-bromo-2-^{oxobutanoato de etilo (1,983 g, 9,54 mmol) y Na}2^CO3 ^{(1,011 g, 9,54 mmol) en tolueno/EtOH (50 ml, 1/1) se agitó}durante una noche a 100 °C. A continuación, se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en AcOH (20 ml) y se agitó durante 1h a 120 °C. A continuación, se concentró y se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (PE/EA=3/1 a EA) para proporcionar el compuesto del título (1,4 g, 32%). [M+H] Calc. para ^C21^H1^sBrFN4^O2^{, 457; Encontrado, 457.}

Preparación 43F: 2-(4-Ciano-3-fluorofenil)-5-metil-1-(2-metilindazol-5-il)imidazol-4-carboxilato de etilo

Una mezcla de 2-(4-bromo-3-fluorofenil)-5-metil-1-(2-metilindazol-5-il)imidazol-4-carboxilato de etilo (1,1 g, 2,41 ^{mmol), Zn(CN)}2 ^{(1,41 g, 12,05 mmol) y Pd(PPh}3⁾4 ^{(278 mg, 0,241 mmol) en DMA (10 ml) se agitó durante una noche}a 110 °C en un tubo sellado. La CL/EM mostró que la reacción se había completado, se concentró y se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (PE/EA=3/1 a EA) para proporcionar el compuesto del ^{título (364 mg, 38 %). [M+H] Calc. para C}22^H18^FN5^O2^{, 404; Encontrado, 404.}

Preparación 43G: Ácido 2-(4-Ciano-3-fluorofenil)-5-metil-1 -(2-metilindazol-5-il)imidazol-4-carboxílico

A una solución de 2-(4-ciano-3-fluorofenil)-5-metil-1-(2-metilindazol-5-il)imidazol-4-carboxilato de etilo (360 mg, 0,89 ^{mmol) en THF/H}2^O(6 ^{ml/2 ml) se añadió LÍOHH}2^{O (187 mg, 4,45 mmol) a TA, a continuación, se agitó durante una}noche a TA, se acidificó a pH 3-4, se extrajo con EA, se secó, se concentró para proporcionar el compuesto del título ^{(334 mg, 100 %). [M+H] Calc. para C}20^H14^FN5^O2^{, 376; Encontrado, 376.}

Ejemplo 43: 4-[4-(4-Aminopiperidina-1-carbonil)-5-metil-1-(2-metilindazol-5-il)imidazol-2-il]-2-fluorobenzonitrilo

Una mezcla de ácido 2-(4-ciano-3-fluorofenil)-5-metil-1-(2-metilindazol-5-il)imidazol-4-carboxílico (160 mg, 0,43 mmol), ácido piperidin-4-il-carbámico éster ferc-butilo (85 mg, 0,43 mmol), Se agitó HATU (178 mg, 0,47 mmol) y ^NMM(86 ^{mg, 0,86 mmol) en DMF (5 ml) durante 1 h a TA, La CL/EM mostró que la reacción se había completado,}se concentró para proporcionar el intermedio protegido con boc (239 mg, 100%). Una solución del intermedio (239 mg, 0,43 mmol) en HCI/EA (5 ml) se agitó durante 1 h a TA. La CL/EM mostró que la reacción se había completado, se concentró y se purificó por HPLC prep para proporcionar el compuesto del título (107 mg, 55%). ^RMN1^{H (400 MHz, CD}3^OD):8^{1,61-1,64 (2H, m), 2,07-2,10 (2H, m), 2,20 (3H, s), 3,20-3,22 (2H, m), 3,40-3,42 (1H,}m), 4,19 (3H, s), 4,20-4,60 (2H, m), 7,32-7,46 (3H, m), 7,66-7,74 (2H, m), 7,95 (1H, s), 8,37 (1H, s). [M+H] Calc. para ^C25^H24^FN7^{O, 458; Encontrado, 458.}

Ejemplo 44: N-(2-Aminoetil)-2-(4-ciano-3-fluorofenil)-N,5-dimetil-1-(2-metilindazol-5-il)imidazol-4-carboxamida

El compuesto del título se preparó como sal de TFA con un rendimiento total del 3% de acuerdo con el ^{procedimiento general para la preparación del Ejemplo 43. RMN}1^{H (400 MHz, CD}3^OD):8^{2,34 (3H, s), 3,33-3,40}(5H, m), 3,94-3,95 (2H, m), 4,33 (3H, s), 7,47-7,60 (3H, m), 7,85-7,88 (2H, m), 8,08 (1H, s), 8,53 (1H, s). [M+H] Calc. ^{para C}23^H22^FN7^{O, 432; Encontrado, 432.}

Ejemplo 45: 2-(4-Ciano-3-fluorofenil)-5-metil-1-(2-metilindazol-5-il)-N-piperidin-3-ilimidazol-4-carboxamida

El compuesto del título se preparó como sal de TFA con un rendimiento total del 2 % de acuerdo con el ^{procedimiento general para la preparación del Ejemplo 43. RMN}1^{H (400 MHz, CD}3^OD):8^{1,89-1,94 (2H, m), 2,17}2,18 (2H, m), 2,49 (3H, s), 3,15-3,20 (2H, m), 3,33-3,36 (1H, m), 3,55-3,59 (1H, m), 4,35-4,37 (4H, m), 7,44-7,50 (2H, ^{m), 7,61-7,64 (1H, m), 7,77-7,80 (1H, m), 7,88-7,91 (1H, m), 8,04 (1H, s), 8,59 (1H, s). [M+H] Calc. para C}25^H24^FN7^O,458; Encontrado, 458.

Ejemplo 46: 2-(4-Ciano-3-fluorofenil)-5-metil-1-(2-metilindazol-5-il)-N-pirrolidin-3-ilimidazol-4-carboxamida

El compuesto del título se preparó como sal de TFA con un rendimiento total del 3% de acuerdo con el ^{procedimiento general para la preparación del Ejemplo 43. RMN}1^{H (400 MHz, CD}3^OD):8^{2,27-2,28 (1H, m), 2,43}2,48 (4H, m), 3,43-3,50 (2H, m), 3,61-3,65 (2H, m), 4,31 (3H, s), 4,70-4,72 (1H, m), 7,38 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,43 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,58 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,74 (1H, t, J = 7,2 Hz), 7,85 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,96 (1H, s), 8,52 (1H, ^{s). [M+H] Calc. para C}24^H22^FN7^{O, 444; Encontrado, 444.}

Preparación 47A: N-(5-Fluoro-2-metilfenil)acetamida

^{Una solución de 5-fluoro-2-metilanilina (5 g, 0,04 mol), Ac}2^{O (4,08 g, 0,04 mol) y TEA (4,848 g, 0,048 mol) en DCM (20 ml) se agitó durante una noche a TA. Se añadió H}2^{O, se extrajo con DCM, se secó, se concentró para proporcionar el compuesto del título}(6 ^{g, 90 %). [M+H] Calc. para C}9^H10^{FNO, 168; Encontrado, 168.}

Preparación 47B: N-(5-Fluoro-2-metil-4-nitrofenil)acetamida

^{A una solución de N-(5-fluoro-2-metilfenil)acetamida}(6 ^{g, 3,593 mmol) en H}2^SO4 ^{al 98 % (36 ml) se añadió HNO}3 ^al70 % (3,23 g, 3,593 mmol) a 0 °C, a continuación, la mezcla se agitó durante 1 h a esta temperatura. El análisis por LCMS mostró que la reacción se había completado, se vertió en agua helada y se extrajo con DCM, se secó, se ^{concentró para proporcionar el compuesto del título}(6 ^{g, 79 %). [M+H] Calc. para C}9^H9^FN2^O3^{, 213; Encontrado, 213.}

Preparación 47C: 5-Fluoro-2-metil-4-nitroanilina

^{Una solución de N-(5-Fluoro-2-metil-4-nitrofenil)acetamida (}6^{g, 35,93 mmol) en 5N HCl (30 ml) se agitó durante 1 h a}100 °C, El análisis por TLC mostró que la reacción se había completado, se enfrió y se ajustó a pH = 7-8 con ^Na2^CO3^{, se extrajo con EA, se secó, se concentró para proporcionar el compuesto del título (4,9 g, 80 %). [M+H] Calc. para C}7^H7^FN2^O2^{, 171; Encontrado, 171}

Preparación 47D: 6-Fluoro-5-nitro-1H-indazol

^{A una solución de 5-fluoro-2-metil-4-nitroanilina (4,9 g, 28,82 mmol) en AcOH (50 ml) se añadió NaNO}2 ^{(2,18 g, 31,71 mmol) en agua (5 ml) en baño de hielo. La mezcla se agitó durante 2 h en un baño helado. Se añadió H}2^{O y}se extrajo con EA, se secó, se concentró y se purificó por cromatografía en ultrarrápida sobre gel de sílice ^{(PE/EA=3/1) para proporcionar el compuesto del título (1,14 g, 21 %). RMN}1^{H (300 MHz, DMSO):}8^{7,86 (1H, d, J = 12,0 Hz), 8,36 (1H, s), 8,76 (1H, d, J = 7,2 Hz), 13,71 (1H, s). [M+H] Calc. para C}7^H4^FN3^O2^{, 182; Encontrado, 182.}

Preparación 47E: 6-Fluoro-2-metil-5-nitroindazol

^{A una solución de 6-fluoro-5-nitro-1H-indazol (1,14 g, 6,30 mmol) en EA (150 ml) se añadió BF}4^{- OMe}3 ^{(1,397 g, 9,45 mmol) a TA. La mezcla se agitó durante 5 h a TA, se añadió NaHCO}3 ^{ac para ajustar a pH = 7-8, se extrajo con EA, se secó, se concentró para proporcionar el compuesto del título (1 g, 81 %). [M+H] Calc. para C}8^H6^FN3^O2^{, 196;}Encontrado, 196.

Preparación 47F: 6-Fluoro-2-metilindazol-5-amina

Una mezcla de 6-fluoro-2-metil-5-nitroindazol (1 g, 5,128 mol) y Pd/C (200 mg, 10 %) en DCM/MeOH (10/10 ml) se ^{agitó durante una noche a TA en atmósfera de H}2^{. La CL/EM mostró que la reacción se había completado, se}concentró y se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (DCM/EA=20/1) para proporcionar el ^{compuesto del título (400 mg, 47 %). [M+H] Calc. para C}8^H8^FN3^{, 166; Encontrado, 166.}

Preparación 47G: 4-Bromo-3-fluoro-N-(6-fluoro-2-metilindazol-5-il)bencenocarboximidamida

A una solución de 6-fluoro-2-metilindazol-5-amina (100 mg, 0,61 mmol) en tolueno (5 ml) se añadió una solución de ^Al(CH3)3 ^{(0,5 ml, 0,91 mmol) en THF a 0 °C, a continuación, la mezcla se agitó durante 3,5 h a TA. Una solución de}4-bromo-3-fluoro-benzonitrilo (241 mg, 1,21 mmol) en THF (5 ml) se añadió gota a gota a TA y se agitó durante una noche a 75 °C. La CL/EM mostró que la reacción se había completado, después de la concentración, el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (EP/AE=3/1 a EA) para proporcionar el compuesto del título (120 g, 54 %). [M+H] Calc. para C-isH-nB^^, 365; Encontrado, 365.

Ejemplo 47: 4-[4-[(3R)-3-Aminopiperidina-1-carbonil]-1-(6-fluoro-2-metilindazol-5-il]-5-metilimidazol-2-il]-2-fluorobenzonitrilo

El compuesto del título se preparó como sal de TFA con un rendimiento total del 1 % de acuerdo con el procedimiento general para la preparación del Ejemplo 43 utilizando 4-bromo-3-fluoro-N-(6-fluoro-2-metilindazol-5-^{il)bencenocarboximidamida. RMN}1^{H (400 MHz, CD}3^OD):8^{1,74-2,00 (3H, m), 2,19-2,29 (4H, m), 3,40-3,54 (3H, m),}4,12-4,48 (5H, m), 7,39-7,42 (1H, m), 7,56-7,60 (2H, m), 7,72-7,77 (1H, m), 8,17-8,20 (1 H, m), 8,48 (1H, s). [M+H] ^{Calc. para C}25^H23^F2^N7^{O, 476; Encontrado, 476.}

- - - - - - - - - - - - - - - - - - -fluorobenzonitrilo

El compuesto del título se preparó como sal de TFA con un rendimiento total del 0,4% de acuerdo con el ^{5 procedimiento para la preparación del Ejemplo 47. RMN}1^{H (300 MHz, CD}3^OD):8^{2,25-2,29 (4H, m), 2,53-2,55 (1H, m), 3,01 (}6^{H, s), 4,00-4,15 (4H, m), 4,25 (3H, s), 4,49-4,55 (1H, m), 7,27-7,29 (1H, m), 7,42-7,62 (3H, m), 7,91-7,97 (1 H, m), 8,41 (1H, s). [M+H] Calc. para C}26^H25^F2^N7^{O, 490; Encontrado, 490.}

Ejemplo 49: 2-Fluoro-4-[1-(6-fluoro-2-metilindazol-5-il)-5-metil-4-[(3S)-3-(metilamino)pirrolidina-1-carbonil]imidazol-2-10 ^{il]benzonitrilo}

El compuesto del título se preparó como sal de TFA con un rendimiento total del 0,2 % de acuerdo con el ^{15 procedimiento para la preparación del Ejemplo 47. RMN}1^{H (300 MHz, CD}3^OD):8^{2,30-2,51 (5H, m), 2,82 (3H, s), 3,91-4,41 (}8^{H, m), 7,37-7,70 (4H, m), 8,15 (1H, a), 8,52 (1H, s). [M+H] Calc. para C}25^H23^F2^N7^{O, 476; Encontrado,}476.

Preparación 50A: 7-Fluoro-5-nitro-1H-indazol y 7-fluoro-4-nitro-1H-indazol

0

^{A una solución de 7-fluoro-1H-indazol (7,2 g, 52,99 mmol) en H}2^SO4 ^{al 98 % (70 ml) se añadió KNO}3 ^{(5,62 g, 55,64}mmol) en porciones a 0 °C, se permitió la agitación de la mezcla de reacción durante 4 h a la misma temperatura; ^{5 después, se vertió en agua-hielo, se extrajo con EA, las capas orgánicas combinadas se lavaron mediante H}2^{O, NaHcO}3 ^{ac y se secaron sobre Na}2^SO4^{, después de la concentración el residuo se purificó por cromatografía}ultrarrápida sobre gel de sílice (PE/EA=3/1) para proporcionar una mezcla de 7-fluoro-5-nitro-1H-indazol y 7-fluoro-4-^{nitro-1H-indazol (8,23 g,}86 ^%).

0 Preparación 50B: 7-Fluoro-2-metil-5-nitroindazol y 7-fluoro-2-metil-4-nitroindazol

A una solución de una mezcla de 7-fluoro-5-nitro-1H-indazol y 7-fluoro-4-nitro-1H-indazol (8,23 g, 45,47 mmol) en EA ^{(100 ml) se añadió BF}4^-OMe3 ^{(10,08 g, 68,20 mmol) a TA. La mezcla se agitó durante 5 h a TA, se añadió NaHCO}3 ac para ajustar a pH = 7-8, la mezcla de reacción se extrajo con EA, las capas orgánicas combinadas se secaron ^{con Na}2^SO4^{, el disolvente se retiró en el vacío para proporcionar una mezcla del compuesto 7-fluoro-2-metil-5-nitroindazol y 7-fluoro-2-metil-4-nitroindazol (3,2 g, 36 %). [M+H] Calc. para C}8^H6^FN3^O2^{, 196; Encontrado, 196.}

Preparación 50C: 7-Fluoro-2-metilindazol-5-amina y 7-fluoro-2-metilindazol-4-amina

Una mezcla de 7-fluoro-2-metil-5-nitroindazol y 7-fluoro-2-metil-4-nitroindazol (3,2 g, 16,41 mol), Fe (9,2 g, ^{164 mmol) y NH}4^{Cl (439 mg, 8,20 mmol) en 80 % EtOH (30 ml) se calentó a reflujo durante 4 h. La CL/EM mostró}que la reacción se había completado. La mezcla se filtró y se concentró, el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (PE/EA=1/1) para proporcionar una mezcla de 7-fluoro-2-metilindazol-5-amina (326 mg) y 7-fluoro-2-metilindazol-4-amina (724 mg).

^{7-Fluoro-2-metilindazol-5-amina: RMN 1H (400 MHz, DMSO):}8^{4,06 (3H, s), 4,96 (2H, s), 6,39 (1H, J = 1,2 Hz, d),}6,53 (1H, J = 13,6 Hz, 1,2 Hz, dd), 7,96 (1H, J = 2,8 Hz, d).

^{[M+H] Calc. para C}8^H8^FN3^{, 166; Encontrado, 166.}

^{7-fluoro-2-metilindazol-4-amina: RMN 1H (400 MHz, DMSO):}8^{4,12 (3H, s), 5,41 (2H, s), 5,84 (1H, J = 8,0 Hz, 2,8}Hz, dd), 6,67 (1H, J = 12 Hz, 7,6 Hz, dd), 8,32 (1H, J = 2,8 Hz, d).

^{[M+H] Calc. para C}8^H8^FN3^{, 166; Encontrado, 166.}

Ejemplo 50: 4-[4-[(3S)-3-Aminopirrolidina-1-carbonil]-1-(7-fluoro-2-metilindazol-5-il]-5-metilimidazol-2-il]-2-fluorobenzonitrilo

El compuesto del titulo se preparó como sal de TFA con un rendimiento total del 0,2 % de acuerdo con el ^{procedimiento para la preparación del Ejemplo 47 utilizando 7-fluoro-2-metilindazol-5-amina. RMN}1^{H (400 MHz, CD}3^OD):8^{2,15-2,23 (1H, m), 2,36 (3H, s), 2,47-2,48 (1H, m), 3,77-4,34 (}8^{H, m), 7,18 (1H, d, J = 11,1 Hz), 7,38 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,54 (1H, d, J = 10,2 Hz), 7,67-7,74 (2 H, m), 8,49 (1H, s). [M+H] Calc. para C}24^H21^F2^N7^{O, 462;}Encontrado, 462.

Ejemplo 51: 2-Fluoro-4-[1-(7-fluoro-2-metilindazol-5-il)-5-metil-4-[(3S)-3-(metilamino)pirrolidina-1-carbonil]imidazol-2-il]benzonitrilo

El compuesto del título se preparó como sal de TFA con un rendimiento total del 0,2 % de acuerdo con el ^{procedimiento para la preparación de 7-fluoro-2-metilindazol-5-amina del Ejemplo 47. RMN}1^{H (400 MHz, CD}3^{OD): 5 5 2,22-2,52 (2H, m), 2,36 (3H, s), 2,79 (3H, s), 3,85-4,40 (}8^{H, m), 7,13-7,17 (1H, m), 7,35-7,37 (1H, m), 7,49-7,74 (3H, m), 8,48 (1H, s). [M+H] Calc. para C}25^H23^F2^N7^{O, 476; Encontrado, 476.}

Ejemplo 52: 4-[4-[(3S)-3-(Dimetilamino)pirrolidina-1-carbonil]-1-(7-fluoro-2-metilindazol-5-il)-5-metilimidazol-2-il]-2-fluorobenzonitrilo

10

El compuesto del título se preparó como sal de TFA con un rendimiento total del 0,2 % de acuerdo con el ^{procedimiento para la preparación del Ejemplo 47 utilizando 7-fluoro-2-metilindazol-5-amina. RMN}1^{H (400 MHz, 15 CD}3^{OD): 5 2,22-2,52 (4H, m), 2,50-2,70 (1H, m), 3,03 (}6^{H, s), 3,76-4,57 (}8^{H, m), 7,22-7,24 (1H, m), 7,46-7,59 (2H, m), 7,75-7,90 (2H, m), 8,53 (1H, s). [M+H] Calc. para C}26^H25^F2^N7^{O, 490; Encontrado, 490.}

Preparación 53A: 1-(3-Cloro-2-metilindazol-5-il)-2-(4-ciano-3-fluorofenil)-5-metilimidazol-4-carboxilato de etilo

0

A una solución de 2-(4-ciano-3-fluorofenil)-5-metil-1-(2-metilindazol-5-il)imidazol-4-carboxilato de etilo (100 mg, 0,248 mmol) en ACN (10 ml) se añadió NCS (33 mg, 0,248 mmol) a TA. La mezcla se agitó durante una noche a 50 °C. Se ^{añadió H}2^{O y se extrajo con DCM, se secó, se concentró para proporcionar el compuesto del título (90 mg, 83 %).}

5 RMN 1H (300 MHz, CDCh): 51,46 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,43 (3H, s), 4,25 (3H, s), 4,47 (2H, c, J = 7,2 Hz), 7,28-7,29 ^{(1H, m), 7,41-7,45 (4H, m), 7,81-7,84 (1H, m). [M+H] Calc. para C}22^H17^CFN5^O2^{, 438; Encontrado, 438.}

Preparación 53B: Ácido 1-(3-doro-2-metilindazol-5-il)-2-(4-ciano-3-fluorofenil)-5-metilimidazol-4-carboxílico

A una solución de 1-(3-doro-2-metilindazol-5-il)-2-(4-ciano-3-fluorofenil)-5-metilimidazol-4-carboxilato de etilo (180 ^{mg, 0,41 mmol) en THF/H}2^O(6 ^{ml/2 ml) se añadió LiOHH}2^{O (35 mg, 0,82 mmol) a TA, a continuación, se agita}durante una noche a TA, se acidificó a pH = 3-4 y se extrajo con EA, se secó, se concentró para proporcionar el compuesto del título (170 mg, 100 %).

^{[M+H] Calc. para C}20^H13^CFN5^O2^{, 410; Encontrado, 410.}

Ejemplo 53: 4-[4-[(3R)-3-Aminopiperidina-1-carbonil]-1-(3-cloro-2-metilindazol-5-il)-5-metilimidazol-2-il]-2-fluorobenzonitrilo

El compuesto del título se preparó como sal de TFA con un rendimiento total del 37% de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejemplo 47 que se inicia a partir de 1-(2-metilindazol-5-il)-2-(4-ciano-3-^{fluorofenil)-5-metilimidazol-4-carboxilato de etilo. RMN}1^{H (400 MHz, CD}3^OD):8^{1,63-1,66 (2H, m), 1,70-1,75 (1H,}m), 2,05-2,06 (1H, m), 2,14 (3H, s), 3,29-3,33 (3H, m), 3,99-4,07 (1H, m), 4,08 (3H, s), 4,20-4,30 (1H, m), 7,19-7,24 ^{(2H, m), 7,30-7,40 (1H, m), 7,54-7,57 (1H, m), 7,66-7,71 (2 H, m). [M+H] Calc. para C}25^H23^CFN7^{O, 492; Encontrado,}492.

Ejemplo 54: 4-[1-(3-cloro-2-metilindazol-5-il)-5-metil-4-[(3S)-3-(metilamino)pirrolidina-1-carbonil] imidazol-2-il]-2-fluorobenzonitrilo

El compuesto del título se preparó como sal de TFA con un rendimiento total del 23 % de acuerdo con el ^{procedimiento para la preparación del Ejemplo 53. RMN}1^{H (400 MHz, CD}3^OD):8^{2,37-2,39 (4H, m), 2,55-2,64 (1H,}m), 2,85 (3H, s), 3,79-4,38 (5H, m), 4,25 (3H, s), 7,49-7,63 (3H, m), 7,80-7,86 (2H, m), 7,99 (1H, s). [M+H] Calc. para ^C25^H23^CFN7^{O, 492; Encontrado, 492.}

f lu o ro b e n z o n itr ilo

El compuesto del título se preparó como sal de TFA con un rendimiento total del 7% de acuerdo con el ^{procedimiento para la preparación del Ejemplo 53. RMN}1^{H (400 MHz, CD}3^OD):8^{1,77-2,07 (3H, m), 2,33-2,34 (4H,}m), 2,83 (3H, s), 3,40-3,41 (1H, m), 3,79-4,50 (4H, m), 4,25 (3H, s), 7,50-7,64 (3H, m), 7,81-7,85 (2H, m), 8,03 (1H, ^{s). [M+H] Calc. para C}26^H25^CFN7^{O, 506; Encontrado, 506.}

Ejemplo 56: 1-(3-cloro-2-metilindazol-5-il)-2-(4-ciano-3-fluorofenil)-5-metil-N-[(3R)-1-metilpiperidin-3-il]imidazol-4-carboxamida

El compuesto del título se preparó como sal de TFA con un rendimiento total del 7% de acuerdo con el ^{procedimiento para la preparación del Ejemplo 53. RMN}1^{H (300 MHz, CD}3^OD):8^{1,70-2,14 (4H, m), 2,41 (3H, s),}2,88-2,99 (2H, m), 2,94 (3H, s), 3,53-3,68 (2H, m), 4,21 (3H, s), 4,22-4,28 (1H, m), 7,20-7,28 (2H, m), 7,49-7,60 (2H, ^{m), 7,70 (1H, s), 7,80 (1H, d, J = 9,0 Hz). [M+H] Calc. para C}26^H25^CFN7^{O, 506; Encontrado, 506.}

Preparación 57A: 3-Cloro-2-metil-5-nitroindazol

Una solución de 2-metil-5-nitroindazol (9 g, 50,85 mmol) y NCS (6,79 g, 50,85 mmol) en AcOH (60 ml) se agitó ^{durante una noche a 70 °C. Se concentró y se disolvió en EA, se lavó mediante NaHCO}3 ^{ac y H}2^{O, se secó sobre Na}2^SO4^{, se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título (10,7 g, 100 %). RMN 1H (300 MHz, CDCh):}8^{4,22 (3H, s), 7,69 (1H, d, J = 9,6 Hz), 8,10 (1H, dd, J = 9,6 Hz, 2,1 Hz), 8,62 (1H, d, J = 1,8 Hz).}

Preparación 57B: 3-Cloro-2-metilindazol-5-amina

^{Una mezcla de 3-cloro-2-metil-5-nitroindazol (10,7 g, 50,85 mmol), Fe (28,40 g, 508,5 mmol) y NH}4^{Cl (1,36 g,}25,35 mmol) en EtOH al 80 % (100 ml) se calentó a reflujo durante 4 h. El análisis por LCMS mostró que la reacción se había completado, después de la filtración, el residuo se concentró para proporcionar el compuesto del título (9,2 g, 100 %). [M+H] Calc. para CaHaClNa, 182; Encontrado, 182.

Ejemplo 57: 4 -[1 -(3 -C lo ro -2 -m e tilin d a z o l-5 - il) -4 -[(3 S )-3 -(d im e tila m in o )p irro lid in a -1 -c a rb o n il] im id a z o l-2 - il]-2 -f lu o ro b e n z o n itr ilo

El compuesto del título se preparó como sal de TFA con un rendimiento total del 23 % de acuerdo con el ^{procedimiento para la preparación del Ejemplo 47 utilizando 3-cloro-2-metilindazol-5-amina. RMN}1^{H (400 MHz, CD}3^OD):8^{2,36-2,65 (2H, m), 3,08 (}6^{H, s), 3,86-4,25 (4H, m), 4,25 (3H, s), 4,62-4,90 (1H, m), 7,23-7,38 (2H, m), 7,52-7,69 (2H, m), 7,74-7,78 (2H, m), 8,12-8,15 (1H, m). [M+H] Calc. para C}25^H23^CFN7^{O, 492; Encontrado, 492.}

Ejemplo 58: 4-[1-(3-Cloro-2-metilindazol-5-il)-4-[(3S)-3-(dimetilamino)pirrolidina-1-carbonil]-5-fluoroimidazol-2-il]-2-fluorobenzonitrilo

Una solución de 4-[1-(3-cloro-2-metilindazol-5-il)-4-[(3S)-3-(dimetilamino)pirrolidina-1-carbonil]imidazol-2-il]-2-fluorobenzonitrilo (500 mg, 1,02 mmol) y Selectflour (720 mg, 2,04 mmol) en a Cn se agitó durante una noche a 70 ^{°C en atmósfera de N}2^{, después de la concentración el residuo se purificó por HPLC prep para dar el compuesto del título (7 mg, 1 %). RMN}1^{H (400 MHz, CD}3^OD):8^{2,20-2,28 (2H, m), 3,01 (}6^{H, s), 3,55-4,71 (5H, m), 4,22 (3H, s), 7,24-7,29 (2H, m), 7,46-7,47 (1H, m), 7,58-7,63 (1H, m), 7,77-7,84 (2H, m). [M+H] Calc. para C}25^H22^CF2^N7^{O, 510;}Encontrado, 510.

Ejemplo 59: 1-(3-Cloro-2-metilindazol-5-il)-2-(4-ciano-3-fluorofenil)-N-[(3R)-1-metilpiperidin-3-il]imidazol-4-carboxamida

El compuesto del título se preparó como sal de TFA con un rendimiento total del 5 % de acuerdo con el ^{procedimiento para la preparación del Ejemplo 57. RMN}1^{H (300 MHz, CD}3^OD):8^{1,70-2,14 (4H, m), 2,89-2,99 (2H,}m), 2,94 (3H, s), 3,52-3,70 (2H, m), 4,21 (3H, s), 4,30-4,32 (1H, m), 7,19-7,33 (2H, m), 7,52-7,75 (4H, m), 8,02 (1H, ^{s). [M+H] Calc. para C}25^H23^CFN7^{O, 492; Encontrado, 492.}

c a rb o x a m id a

El compuesto del título se preparó como sal de TFA con un rendimiento total del 5% de acuerdo con el ^{procedimiento general para la preparación del Ejemplo 43. RMN}1^{H (400 MHz, CD}3^{OD): 5 1,64-2,15 (4H, m), 2,41}5 (3H, s), 2,93-2,97 (2H, m), 2,94 (3H, s), 3,56-3,67 (2H, m), 4,26 (3H, s), 4,26-4,28 (1H, m), 7,16-7,29 (2H, m), 7,45 7,59 (2H, m), 7,74-7,93 (2H, m), 8,35 (1H, s).

^{[M+H] Calc. para C}26^H26^FN7^{O, 472; Encontrado, 472.}

0 Ejemplo 61: 4-[4-[(3R)-3-Aminopiperidina-1-carbonil]-1-(3-cloro-2-metilindazol-5-il)-5-fluoroimidazol-2-il]-2-fluorobenzonitrilo

5 El compuesto del título se preparó como sal de TFA con un rendimiento del 3% de acuerdo con el procedimiento ^{para la preparación del Ejemplo 58. RMN}1^{H (400 MHz, CD}3^{OD): 5 1,30-1,43 (2H, m), 1,77-1,80 (1H, m), 1,97-2,02}(1H, m), 2,85-2,88 (2H, m), 3,20-3,25 (1H, m), 4,13 (3H, s), 4,13-4,61 (2H, m), 7,16-7,22 (2H, m), 7,13-7,14 (1H, m), ^{7,52 (1H, t, J = 7,4 Hz), 7,68 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,76 (1H, s). [M+H] Calc. para C}24^H20^CF2^N7^{O, 496; Encontrado,}496.

0

Ejemplo 62: 2-(4-Ciano-3-fluorofenil)-1-(3-fluoro-4-metoxifenil)-5-metil-N-[(3R)-piperidin-3-il] imidazol-4-carboxamida

5 El compuesto del título se preparó como sal de TFA con un rendimiento total del 0,2 % de acuerdo con el ^{procedimiento general para la preparación del Ejemplo 12. RMN}1^{H (400 MHz, CD}3^{OD): 5 1,87-1,88 (2H, m), 2,11}2,14 (2H, m), 2,43 (3H, s), 3,09-3,12 (2H, m), 3,30-3,33 (2H, m), 3,96 (3H, s), 4,25-4,40 (1H, m), 7,25-7,42 (4H, m), ^{7,57-7,60 (1H, m), 7,77-7,81 (1H, m). [M+H] Calc. para C}24^H23^F2^N5^O2^{, 452; Encontrado, 452.}

0

Ejemplo 63: 2 -(4 -C ia n o -3 -flu o ro fe n il)-1 -(3 -flu o ro -4 -m e to x ife n il)-5 -m e til-N -[(3 S )-p ip e rid in -3 - il] im id a z o l-4 -c a rb o x a m id a

El compuesto del título se preparó como sal de TFA con un rendimiento total del 0,2 % de acuerdo con el ^{procedimiento general para la preparación del Ejemplo 12. RMN}1^{H (400 MHz, CD}3^OD):8^{1,87-1,88 (2H, m), 2,11}2,14 (2H, m), 2,43 (3H, s), 3,09-3,12 (2H, m), 3,30-3,33 (2H, m), 3,96 (3H, s), 4,25-4,40 (1H, m), 7,25-7,42 (4H, m), ^{7,57-7,60 (1H, m), 7,77-7,81 (1H, m). [M+H] Calc. para C}24^H23^F2^N5^O2^{, 452; Encontrado, 452.}

Ejemplo 64: 2-Fluoro-4-[1-(3-fluoro-4-metoxifenil)-5-metil-4-[(3S)-3-(metilamino)pirrolidina-1-carbonil]imidazol-2-il]benzonitrilo

El compuesto del título se preparó como sal de TFA con un rendimiento total del 1% de acuerdo con el ^{procedimiento general para la preparación del Ejemplo 12. RMN}1^{H (300 MHz, CD}3^OD):8^{2,18-2,32 (4H, m), 2,50}2,52 (1H, m), 2,80 (3H, s), 3,93-4,35 (5H, m), 3,96 (3H, s), 7,24-7,38 (4H, m), 7,49-7,52 (1H, m), 7,72-7,77 (1H, m).

^{[M+H] Calc. para C}24^H23^F2^N5^O2^{, 452; Encontrado, 452.}

Ejemplo 65: 2-Fluoro-4-[1-(3-fluoro-4-metoxifenil)-4-[(3S)-3-(metilamino)pirrolidina-1-carbonil]imidazol-2-il]benzonitrilo

El compuesto del título se preparó como la sal de TFA con un rendimiento total del 0,6 % de acuerdo con el ^{procedimiento general para la preparación del Ejemplo 12 utilizando bromopiruvato de etilo. RMN}1^{H (300 MHz, CD}3^OD):8^{2,18-2,32 (2H, m), 2,81 (3H, s), 3,93-4,35 (5H, m), 3,94 (3H, s), 7,23-7,40 (4H, m), 7,55-7,58 (1H, m), 7,80-7,82 (1H, m), 8,23-8,27 (1H, m). [M+H] Calc. para C}23^H21^F2^N5^O2^{, 438; Encontrado, 438.}

Preparación 66A: 4-Bromo-3-fluoro-N-(3-fluoro-4-metoxifenil)bencenocarboximidamida

A una solución de EtMgBr (48 ml, 42,55 mmol, 0,9 M) en THF (24 ml) se añadió una solución de 3-fluoro-4-metoxianilina (3 g, 21,28 mmol) en THF (30 ml) a TA. La mezcla se agitó durante 30 min a TA. Una solución de 4 bromo-3-fluorobenzonitrilo (4,657 g, 23,40 mmol) en THF (20 ml) se añadió gota a gota a TA y se agitó durante una ^{noche a TA. La CL/EM mostró que la reacción se había completado, se añadió H}2^{O y se extrajo con EA, se secó, se}concentró y se purificó por cromatografía en ultrarrápida sobre gel de sílice (PE/EA=3/1 a EA) para proporcionar 4-bromo-3-fluoro-N-(3-fluoro-4-metoxifenil)bencenocarboximidamida (4,68 g, 65%). [M+H] Calc. para C-mH-hB ^ ^ O , 341; Encontrado, 341.

Preparación 66B: 2-(4-Bromo-3-fluorofenil)-1-(3-fluoro-4-metoxifenil)imidazol-4-carboxilato de etilo

Una mezcla de 4-bromo-3-fluoro-N-(3-fluoro-4-metoxifenil)bencenocarboximidamida (4,68 g, 13,76 mmol), 3-bromo-^{2-oxopropanoato de etilo (2,684 g, -3,76 mmol) y Na}2^CO3 ^{(1,459 g, 13,76 mmol) en tolueno/EtOH (100 ml, 1/1) se}agitó durante una noche a 100 °C; se filtró, se concentró, el residuo se disolvió en AcOH (50 ml) y se agitó durante 1h a 120 °C, se concentró y se purificó por cromatografía en ultrarrápida sobre gel de sílice (PE/EA=3/1 a EA) para ^{proporcionar el compuesto del título (1,1 g, 18 %). [M+H] Calc. para CigHi}5^BrF2^N2^O3^{, 437; Encontrado, 437.}

Preparación 66C: 2-(4-Ciano-3-fluorofenil)-1-(3-fluoro-4-metoxifenil)imidazol-4-carboxilato de etilo

Una mezcla de 2-(4-bromo-3-fluorofenil)-1-(3-fluoro-4-metoxifenil)imidazol-4-carboxilato de etilo (1,1 g, 2,58 mmol), ^{Zn(CN)2 (1,51 g, 12,89 mmol) y Pd(Pph}3)4 ^{(298 mg, 0,258 mmol) en DMA (5 ml) se agitó durante una noche a}110 °C en un tubo sellado. La Cl/EM mostró que la reacción se había completado, se concentró y se purificó por cromatografía en ultrarrápida sobre gel de sílice (PE/EA=3/1 a EA) para proporcionar el compuesto del título (600 ^{mg, 60 %). [M+H] Calc. para C}20^H15^F2^N3^O3^{, 384; Encontrado, 384.}

Preparación 66D: 5 -C lo ro -2 -(4 -c ia n o -3 -flu o ro fe n il)-1 -(3 -flu o ro -4 -m e to x ife n il) im id a z o l-4 -c a rb o x ila to de etilo

A una solución de 2-(4-ciano-3-fluorofenil)metil-1-(3-fluoro-4-metoxifenil)imidazol-4-carboxilato de etilo (200 mg, 0,522 mmol) en AcOH (5 ml) se añadió NCS (70 mg, 0,522 mmol) a TA, a continuación, se agitó durante una noche ^{a 50 °C; se concentró, se añadió H}2^{O y se extrajo con DCM, se secó, se concentró para proporcionar el compuesto del título (196 mg, 90 %). [M+H] Calc. para C}20^H14^CF2^N3^O3^{, 418; Encontrado, 418.}

Preparación 66E: Ácido 5-cloro-2-(4-ciano-3-fluorofenil)-1 -(3-fluoro-4-metoxifenil)imidazol-4-carboxílico

A una solución de 5-cloro-2-(4-ciano-3-fluorofenil)-1-(3-fluoro-4-metoxifenil)imidazol-4-carboxilato de etilo (196 mg, ^{0,47 mmol) en THF/H}2^O(6 ^{ml/2 ml) se añadió LOHH}2^{O (100 mg, 2,35 mmol) a TA, se agitó durante una noche a}TA, se acidificó a pH = 3-4, se extrajo con EA, se secó y se concentró para dar el compuesto del título (182 mg, ^{100 %). [M+H] Calc. para C}18^H10^CF2^N3^O3^{, 390; Encontrado, 390.}

Preparación 66F: ferc-butil N-[(3R)-1-[5-Cloro-2-(4-ciano-3-fluorofenil)-1-(3-fluoro-4-metoxifenil)imidazol-4-carbonil]piperidin-3-il]carbamato

Una mezcla de ácido 5-cloro-2-(4-ciano-3-fluorofenil)-1-(3-fluoro-4-metoxifenil)imidazol-4-carboxílico (180 mg, 0,46 mmol), N-((3R)(3-piperidil))(ferc-butoxi) carboxamida (93 mg, 0,46 mmol), HATU (194 mg, 0,51 mmol) y NMM (94 mg, 0,93 mmol) en DMF (5 ml) se agitó durante 1 h a TA. La CL/EM mostró que la reacción se había ^{completado, se concentró para proporcionar el compuesto del título (260 mg,}100 ^%).

^{[M+H] Calc. para C}28^H28^CF2^N5^O4^{, 572; Encontrado, 572}

Ejemplo 66 : 4 -[4 -[(3 R )-3 -A m in o p ip e rid in a -1 -c a rb o n il]-5 -c lo ro -1 -(3 -flu o ro -4 -m e to x ife n il) im id a z o l-2 - il]-2 -flu o ro b e n z o n itr ilo

Una solución de ferc-butil N-[(3R)-1-[5-Cloro-2-(4-ciano-3-fluorofenil)-1-(3-fluoro-4-metoxifenil)imidazol-4-carbonil]piperidin-3-il]carbamato (260 mg, 0,46 mmol) en HCl/EA (5 ml) se agitó durante 1 h a TA. La CL/EM mostró 5 que la reacción se había completado, se concentró y se purificó por HPLC prep para proporcionar el compuesto del ^{título (117 mg, 54 %). RMN}1^{H (400 MHz, CD}3^OD):8^{1,65-1,67 (2H, m), 1,83-1,84 (1H, m), 2,08-2,09 (1H, m), 3,19}3,30 (3H, m), 3,86 (3H, s), 3,90-4,37 (2H, m), 7,06-7,37 (5H, m), 7,60 (1H, t, J = 7,2 Hz). [M+H] Calc. para ^C23^H20^CF2^N5^O2^{, 472; Encontrado, 472.}

0 Preparación 67A: Ácido 2-(4-ciano-3-fluorofenil)-1-(3-fluoro-4-metoxifenil)imidazol-4-carboxílico

A una solución de 2-(4-ciano-3-fluorofenil)-1-(3-fluoro-4-metoxifenil)imidazol-4-carboxilato de etilo (300 mg, 0,78 ^{5 mmol) en THF/H}2^{O (9 ml/3 ml) se añadió LiOHH}2^{O (165 mg, 3,92 mmol) a TA, se agitó durante una noche a TA, se}acidificó a pH = 3-4; se extrajo con EA, se secó y se concentró para dar el compuesto del título (278 mg, 100 %).

^{[M+H] Calc. para C}18^H11^F2^N3^O3^{, 356; Encontrado, 356.}

Preparación 67B: ferc-butil N-[(3R)-1-[2-(4-ciano-3-fluorofenil)-1-(3-fluoro-4-metoxifenil)imidazol-4-carbonil]piperidin-0 3-il]carbamato

Una mezcla de ácido 2-(4-ciano-3-fluorofenil)-1-(3-fluoro-4-metoxifenil)imidazol-4-carboxílico (300 mg, 0,78 mmol), 5 N-((3R)(3-piperidil))(ferc-butoxi) carboxamida (157 mg, 0,78 mmol), HATU (327 mg, 0,86 mmol) y NMM (158 mg, 1,566 mmol) en DMF (5 ml) se agitó durante 1 h a TA. La CL/EM mostró que la reacción se había completado, se ^{concentró para proporcionar el compuesto del título (420 mg, 100%). [M+H] Calc. para C}28^H2gF2^N5^O4^{, 538;}Encontrado, 538.

0

f lu o ro b e n z o n itr ilo

A una solución de ferc-butil N-[(3R)-1-[2-(4-ciano-3-fluorofenil)-1-(3-fluoro-4-metoxifenil)imidazol-4-carbonil]piperidin-3-il]carbamato (420 mg, 0,78 mmol) en ACN (10 ml) se añadió Selectfluor (554 mg, 1,566 mmol) y 0,5 ml AcOH, se agitó durante una noche a 90 °C, se concentró y se purificó mediante HPLC prep para proporcionar el compuesto del ^{título (17 mg, 4,7%). RMN}1^{H (400 MHz, CD}3^OD):8^{1,98-2,30 (3H, m), 2,40-2,42 (1H, m), 3,53-3,55 (3H, m), 4,20 (3H, s), 4,62-4,73 (2H, m), 7,43-7,59 (5H, m), 7,91-7,94 (1H, m). [M+H] Calc. para C}23^H20^F3^N5^O2^{, 456; Encontrado,}456.

Ejemplo 68: 2-Fluoro-4-[5-fluoro-1-(3-fluoro-4-metoxifenil)-4-[(3S)-3-(metilamino)pirrolidina-1-carbonil]imidazol-2-il]benzonitrilo

A una solución de ferc-butil N-[(3S)-1-[2-(4-ciano-3-fluorofenil)-1-(3-fluoro-4-metoxifenil)imidazol-4-carbonil]pirrolidin-3-il]-N-metilcarbamato (400 mg, 0,74 mmol) en ACN (10 ml) se añadió Selectflour (528 mg, 1,49 mmol) y 0,5 ml AcOH, se agitó durante una noche a 90 °C. A continuación, se concentró y se purificó mediante HPLC prep para ^{proporcionar el compuesto del título (11 mg, 3 %). RMN}1^{H (400 MHz, DMSO-d}6^):8^{2,00-2,30 (2H, m), 2,63 (3H, d, J}= 5,6 Hz), 3,55-4,29 (5H, m), 3,94 (3H, s), 7,20-7,21 (1H, m), 7,25-7,30 (1H, m), 7,38-7,39 (2H, m), 7,66-7,69 (1H, ^{m), 7,90-7,91 (1H, m), 8,75-8,94 (2 H, m). [M+H] Calc. para C}23^H20^F3^N5^O2^{, 456; Encontrado, 456.}

Ejemplo 69: 2-Fluoro-4-[1-(4-metoxifenil)-5-metil-4-[(3S)-3-(metilamino)pirrolidina-1-carbonil]imidazol-2-il]benzonitrilo

El compuesto del título se preparó como sal de TFA con un rendimiento total del 4% de acuerdo con el ^{procedimiento general para la preparación del Ejemplo 12. RMN}1^{H (300 MHz, CD}3^OD):8^{2,30-2,32 (1H, m), 2,31}(3H, s), 2,47-2,48 (1H, m), 2,81 (3H, s), 3,88-4,39 (5H, m), 3,92 (3H, s), 7,11-7,14 (2H, m), 7,34-7,48 (3H, m), 7,46 ^{(1H, d, J = 9,9 Hz), 7,73 (1H, t, J = 7,2 Hz). [M+H] Calc. para C}24^H24^FN5^O2^{, 434; Encontrado, 434.}

Ejemplo 70: 2 -F lu o ro -4 -[1 -(4 -m e to x ife n il)-5 -m e til-4 -[(3 R )-3 -(m e tila m in o )p ip e rid in a -1 -c a rb o n il]im id a z o l-2 - il]b e n z o n itr ilo

El compuesto del título se preparó como sal de TFA con un rendimiento total del 2 % de acuerdo con el ^{procedimiento general para la preparación del Ejemplo 12. RMN}1^{H (300 MHz, CD}3^OD):8^{1,74-2,02 (3H, m), 2,26}(3H, s), 2,26-2,27 (1H, m), 2,79 (3H, s), 3,30-3,31 (2H, m), 3,67-3,74 (1H, m), 3,86 (3H, s), 3,97-4,08 (2H, m), 7,11 7,14 (2H, m), 7,41-7,45 (4H, m), 7,79-7,81 (1H, m).

^{[M+H] Calc. para C}25^H26^FN5^O2^{, 448; Encontrado, 448.}

Ejemplo 71: 2-Fluoro-4-[1-(4-metoxifenil)-4-[(3S)-3-(metilamino)pirrolidina-1-carbonil]imidazol-2-il]benzonitrilo

^{El compuesto del título se preparó como la sal de TFA con un rendimiento total del}6 ^{% de acuerdo con el procedimiento general para la preparación del Ejemplo 12 utilizando bromopiruvato de etilo. RMN}1^{H (400 MHz, CD}3^OD):8^{2,44-2,64 (2H, m), 2,84 (3H, s), 3,96 (3H, m), 3,85-4,38 (5H, m), 7,10-7,13 (2H, m), 7,48-7,52 (3H, m), 7,62-7,65 (1H, m), 7,93 (1H, t, J = 7,2 Hz), 8,50 (1H, s). [M+H] Calc. para C}23^H22^FN5^O2^{, 420; Encontrado, 420.}

Ejemplo 72: 2-Fluoro-4-[1-(4-metoxifenil)-4-[(3R)-3-(metilamino)piperidina-1-carbonil]imidazol-2-il]benzonitrilo

^{El compuesto del título se preparó como la sal de TFA con un rendimiento total del}6 ^{% de acuerdo con el procedimiento general para la preparación del Ejemplo 12 utilizando bromopiruvato de etilo. RMN}1^{H (300 MHz, CD}3^OD):8^{1,70-2,27 (4H, m), 2,80 (3H, s), 2,30-2,43 (3H, m), 3,85 (3H, s), 3,85-4,13 (2H, m), 7,06-7,08 (2H, m), 7,41-7,45 (3H, m), 7,55 (1H, d, J = 9,9 Hz), 7,84 (1H, t, J = 7,2 Hz), 8,27 (1H, s). [M+H] Calc. para C}24^H24^FN5^O2^{, 434;}Encontrado, 434.

Ejemplo 73: 2-Fluoro-4-[5-fluoro-1-(4-metoxifenil)-4-[(3S)-3-(metilamino)pirrolidina-1-carbonil]imidazol-2-il]benzonitrilo

El compuesto del título se preparó como sal de TFA con un rendimiento total del 0,1 % de acuerdo con el ^{procedimiento general para la preparación del Ejemplo 58. RMN}1^{H (400 MHz, CD}3^OD):8^{1,74-2,15 (2H, m), 2,33}(3H, d, J = 5,2 Hz), 3,20-4,23 (5H, m), 3,89 (3H, s), 7,02-7,04 (2H, m), 7,20-7,32 (4H, m), 7,56 (1H, t, J = 7,2 Hz).

^{[M+H] Calc. para C}23^H21^F2^N5^O2^{, 438; Encontrado, 438.}

Ejemplo 74: 2-Fluoro-4-[5-fluoro-1-(4-metoxifenil)-4-[(3R)-3-(metilamino)piperidina-1-carbonil]imidazol-2-il]benzonitrilo

El compuesto del título se preparó como sal de TFA con un rendimiento total del 0,5 % de acuerdo con el ^{procedimiento general para la preparación del Ejemplo}68^{. RMN}1^{H (400 MHz, CD}3^OD):8^{1,68-2,18 (4H, m), 2,63}(3H, s), 2,99-3,02 (1H, m), 3,54-3,70 (2H, m), 3,87 (3H, s), 3,87-4,48 (2H, m), 7,11-7,14 (2H, m), 7,30-7,37 (4H, m), 7,68 (1H, t, J = 7,6 Hz).

^{[M+H] Calc. para C}24^H23^F2^N5^O2^{, 452; Encontrado, 452.}

Ejemplo 75 ^:4-[4-[(3R)-3-Aminopiperidina-1-carbonil]-5-cloro-1-(2-metilindazol-5-il)imidazol-2-il]-2-fluorobenzonitrilo

El compuesto del título se preparó como la sal de ácido fórmico con un rendimiento total del 0,4 % de acuerdo con el ^{procedimiento general para la preparación del Ejemplo}66^{. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe):}8^{1,43 (2H, m), 1,78 (1H,}m), 1,95 (1H, m), 3,01 (1H, m), 4,25 (3H, s), 4,44 (1H, s a), 4,81 (1H, s a), 7,19 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,25 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,50 (1H, s a), 7,75 (1H, d, J = 9 Hz), 7,84 (1H, t, J = 7,4 Hz), 7,86 (1H, s), 8,05 (1H, s), 8,26 (1H, s a).

^{[M+H] Calc. para C}24^H21^CFN7^{O, 478; Encontrado, 478.}

Preparación 76A: 5 -C lo ro -1 -(3 -d o ro -2 -m e tilin d a z o l-5 - il) -2 -(4 -c ia n o -3 -flu o ro fe n il)m e tilim id a z o l-4 -c a rb o x ila to de etilo

A una solución de 2-(4-ciano-3-fluorofenil)-1-(2-metilindazol-5-il)imidazol-4-carboxilato de etilo (800 mg, 2,06 mmol) en ACN/AcOH (10/1 ml) se añadió NCS (550 mg, 4,12 mmol) a TA. La mezcla se agitó durante una noche a 50 °C. ^{Se añadió H}2^{O y se extrajo con DCM, se secó, se concentró y se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (PE/EA=2/1) para proporcionar el compuesto del título (140 mg, 15 %). RMN 1H (400 MHz, CDCh):}8^{1,45 (3H,}t, J = 7,2 Hz), 4,24 (3H, s), 4,49 (2H, c, J = 7,2 Hz), 7,07-7,09 (1H, m), 7,26-7,29 (1H, m), 7,39-7,50 (3H, m), 7,82 ^{(1H, d, J = 9,2 Hz). [M+H] Calc. para C}21^H-mCI2^FN502^{, 458; Encontrado, 458.}

Ejemplo 76: 4-[4-[(3R)-3-Aminopiperidina-1-carbonil]-5-cloro-1-(3-cloro-2-metilindazol-5-il)imidazol-2-il]-2-fluorobenzonitrilo

El compuesto del título se preparó como sal de TFA con un rendimiento total del 3% de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejemplo 53 que se inicia a partir de 2-(4-ciano-3-fluorofenil)-1-(2-metilindazol-^{5-il)imidazol-4-carboxilato de etilo. RMN}1^{H (400 MHz, CD}3^OD):8^{1,77-1,81 (2H, m), 1,95-1,96 (1H, m), 2,20-2,21}(1H, m), 3,34-3,69 (3H, m), 4,20-4,22 (4H, m), 4,46-4,69 (1H, m), 7,27-7,33 (2H, m), 7,40-7,46 (1H, m), 7,61-7,65 ^{(1H, m), 7,79-7,81 (2 H, m). [M+H] Calc. para C}24^H20^Cl2^{FNyO, 512; Encontrado, 512.}

Ejemplo 77: 4-[4-[(3R)-3-Aminopiperidina-1-carbonil]-5-fluoro-1-(2-metilindazol-5-il)imidazol-2-il]-2-fluorobenzonitrilo

El compuesto del título se preparó como la sal de ácido fórmico con un rendimiento total del 0,1 % de acuerdo con el procedimiento general para la preparación del Ejemplo 58. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe): 51,28 (2H, m), 1,75 (1H, m), 1,89 (1H, m), 3,01 (1H, m), 4,25 (3H, s), 4,24 (1H, s a), 6,65 (1H, s a), 7,16 (1H, dd, J = 2 y 8,9 Hz), 7,27 (1H, d, ^{J = 9,7 Hz), 7,50 (1H, s a), 7,60 (1H, d, J =}8,6 ^{Hz), 7,85 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,89 (1H, s), 7,98 (1H, s), 8,36 (1H, s a).}

^{[M+H] Calc. para C}24^H21^F2^N7^{O, 462; Encontrado, 462.}

Ejemplo 78: 4 -[4 -[(3 R )-3 -A m in o p ip e rid in a -1 -c a rb o n il]-1 -(6 -c ic lo p ro p ilp ir id in -3 - il) -5 -m e tilim id a z o l-2 - il]-2 -f lu o ro b e n z o n itr ilo

El compuesto del título se preparó como la sal de ácido fórmico con un rendimiento total del 2 ^% de acuerdo con el procedimiento general para la preparación del Ejemplo 12 utilizando 6-ciclopropilpiridin-3- amina. RMN 1H (400 MHz, 5 DMSO-da): ⁸0,99 (2H, s), 1,16 (2H, d, J =6,3 Hz), 1,49 (2H, m), 1,75 (1H, m), 1,97 (1H, m), 2,17 (3H, s), 2,24 (1H, m), 2,92 (2H, m), 3,07 (2H, m), 4,14 (1H, m), 4,50 (1H, m), 7,16 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,36 (1H, m), 7,52 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,80 (1H, d, J = 6,4 Hz), 7,87 (1H, t, J = 8,0 Hz), 8,43 (1H, s a). [M+H] Calc. para C²⁵H²⁵FN⁶O, 445; Encontrado, 445.

10 Ejemplo ^79: 4-[4-[(3S)-3-Aminopirrolidina-1-carbonil]-1-(6-ciclopropilpiridin-3-il)-5-metilimidazol-2-il]-2-fluorobenzonitrilo

15 El compuesto del título se preparó como la sal de ácido fórmico con un rendimiento total del 0,8 % de acuerdo con el ^{procedimiento general para la preparación del Ejemplo 12 utilizando 6-ciclopropilpiridin-3- amina. RMN}1^{H (400 MHz, DMSO-d}6^{): 8 0,99 (2H, s), 1,05 (2H, d, J = 10,1 Hz), 1,76 (1H, m), 1,85 (1H, m), 2,12 (1H, m), 2,22 (3H, s), 3,37 (1H,}m), 3,56 (1H, m), 3,66 (1H, m), 3,85 (1H, m), 4,06-4,15 (1H, m), 7,16 (1H, t, J = ^{8 ,8}Hz), 7,38 (1H, d, J = 10,7 Hz), ^{7,53 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,79 (1H, d, J = 5,8 Hz), 7,86 (1H, m), 8,44 (1H, s a). [M+H] Calc. para C}24^H23^FN6^{O, 431;}20 Encontrado, 431.

Ejemplo 80: 4-[4-[(3R)-3-Aminopiperidina-1-carbonil]-5-cloro-1-(6-ciclopropilpiridin-3-il)imidazol-2-il]-2-fluorobenzonitrilo

25

El compuesto del título se preparó como la sal de ácido fórmico con un rendimiento total del 4% de acuerdo con el ^{procedimiento general para la preparación del Ejemplo 66 utilizando 6-ciclopropilpiridin-3- amina. RMN}1^{H (400 MHz, DMSO-d}6^{): 8 0,99 (2H, s), 1,12 (2H, s), 1,52 (2H, m), 1,82 (1H, m), 1,99 (1H, m), 2,24 (1H, m), 2,92 (1H, m), 3,17}30 (2H, m), 4,12 (1H, m), 4,25 (1H, m), 4,45 (1H, m), 7,21 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,43 (1H, m), 7,55 (1H, d, J = 8,2 Hz), ^{7,85 (1H, m), 7,94 (1H, t, J = 6 ,8 Hz), 8,48 (1H, s a). [M+H] Calc. para C}24^H22^CFN6^{O, 465; Encontrado, 465.}

35

Ejemplo 81: 4 -[4 -[(3 S )-3 -A m in o p irro lid in a -1 -c a rb o n il]-5 -c lo ro -1 -(6 -c ic lo p ro p ilp ir id in -3 - il) im id a z o l-2 - il]-2 -f lu o ro b e n z o n itr ilo

El compuesto del título se preparó como la sal de ácido fórmico con un rendimiento total del 3 % de acuerdo con el ^{procedimiento general para la preparación del Ejemplo}66 ^{utilizando 6-ciclopropilpiridin-3- amina. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d}6^):8^{0,99 (2H, s), 2,03 (1H, m), 2,22 (3H, m), 3,65 (1H, m), 3,68 (1H, m), 3,73 (1H, m), 3,88 (1H, m), 4,11}(1H, m), 4,25 (1H, m), 7,20 (1H, d, J = 6,9 Hz), 7,46 (1H, d, J = 10,4, HJz), 7,56 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,85 (1H, m), ^{7,93 (1H, m), 8,49 (1H, s a). [M+H] Calc. para C}23^H20^CFN6^{O, 451; Encontrado, 451.}

Ejemplo 82: 2-(4-Ciano-3-fluorofenil)-1-(3-fluoro-4-metoxifenil)-5-metil-N-[(3R)-pirrolidin-3-il]imidazol-4-carboxamida

El compuesto del título se preparó como la sal de ácido fórmico con un rendimiento total del 2 % de acuerdo con el ^{procedimiento general para la preparación del Ejemplo 12. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfó):}8^{1,98-2,05 (1H, m), 2,18}2,26 (1H, m), 2,32 (3H, s), 3,17-3,22 (2H, m), 3,36-3,42 (2H, m), 3,92 (3H, s), 4,58-4,64 (1H, m), 7,18 (1H, dd, J = 1,5 y 8,2 Hz), 7,25 (1H, dd, J = 1,5 y 8,7 Hz), 7,35 (1H, t, J = 8,9 Hz), 7,54 (1H, dd, J = 2,4 y 11,5 Hz), 7,58 (1H, dd, J = 1,3 y 8,0 Hz), 7,88 (1H, t, J = 7,0 Hz), 8,45 (1H, d, J = 7,6 Hz), 9,09 (1H, s a).

^{[M+H] Calc. para C}23^H21^F2^N5^O2^{, 438; Encontrado, 438.}

Ejemplo 83: 2-(4-Ciano-3-fluorofenil)-1-(3-fluoro-4-metoxifenil)-5-metil-N-[(3S)-pirrolidin-3-il]imidazol-4-carboxamida

El compuesto del título se preparó como la sal de ácido fórmico con un rendimiento total del 5 % de acuerdo con el ^{procedimiento general para la preparación del Ejemplo 12. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d}6^):8^{1,99-2,07 (1H, m), 2,19}2,24 (1H, m), 2,32 (3H, s), 3,20 (2H, m), 3,38 (2H, m), 3,92 (3H, s), 4,61 (1H, m), 7,19 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,24 (1H, ^{d, J = 8,7 Hz), 7,35 (1H, t, J =}8,8 ^{Hz), 7,57 (2H, t, J = 11,2 Hz), 7,87 (1H, t, J =}6,8 ^{Hz), 8,47 (1H, d, J = 7,3 Hz), 9,16 (1H, s a). [M+H] Calc. para C}23^H21^F2^N5^O2^{, 438; Encontrado, 438.}

Ejemplo 84: 5 -C lo ro -2 -(4 -c ia n o -3 -flu o ro fe n il)-1 -(3 -flu o ro -4 -m e to x ife n il)-N -[(3 R )-p ip e rid in -3 - il]im id a z o l-4 -c a rb o x a m id a

El compuesto del título se preparó como la sal de ácido fórmico con un rendimiento total del 4 % de acuerdo con el ^{procedimiento general para la preparación del Ejemplo}66^{. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfó):}8^{1,56-1,65 (2H, m), 1,74}1,81 (2H, m), 2,64 (1H, t, J = 10,6 Hz), 2,75 (1H, t, J = 10,7 Hz), 2,98 (1H, d, J = 11,8 Hz), 3,08 (1H, d, J = 11,6 Hz), 3,93 (3H, s), 4,06 (1H, m), 7,23 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,37 (1H, m), 7,60 (2H, d, J = 10,4 Hz), 7,89 (1H, t, J = 7,6 Hz), ^{8,23 (1H, d, J =}8,6 ^{Hz), 8,29 (1H, s). [M+H] Calc. para C}23^H20^CF2^N5^O2^{, 472; Encontrado, 472.}

Ejemplo 85: 5-Cloro-2-(4-ciano-3-fluorofenil)-1-(3-fluoro-4-metoxifenil)-N-[(3S)-piperidin-3-il]imidazol-4-carboxamida

El compuesto del título se preparó como la sal de ácido fórmico con un rendimiento total del 3 % de acuerdo con el ^{procedimiento general para la preparación del Ejemplo}66^{. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d}6^):8^{1,55-1,61 (2H, m), 1,64}1,81 (2H, m), 2,60 (1H, t, J = 12,1 Hz), 2,69 (1H, t, J = 9,8 Hz), 2,93 (1H, d, J = 10,8 Hz), 3,03 (1H, d, J = 11,1 Hz), 3,93 (3H, s), 4,00 (1H, m), 7,23 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,35 (1H, m), 7,60 (2H, m), 7,91 (1H, t, J = 7,1 Hz), 8,16 (1H, d, ^{J = 8,5 Hz), 8,23 (1H, s). [M+H] Calc. para C}23^H20^CF2^N5^O2^{, 472; Encontrado, 472.}

Ejemplo 86: 2-(4-Ciano-3-fluorofenil)-5-fluoro-1-(3-fluoro-4-metoxifenil)-N-[(3R)-piperidin-3-il]imidazol-4-carboxamida

El compuesto del título se preparó como la sal de ácido fórmico con un rendimiento total del 4 % de acuerdo con el ^{procedimiento general para la preparación del Ejemplo}68^{. RMN}1^{H (400 MHz, DMSO-d}6^):8^{1,09 (2H, m), 1,23 (1H,}m), 1,44 (1H, m), 1,76 (1H, m), 2,76 (1H, m), 2,93 (1H, m), 3,92 (3H, s), 6,27 (1H, s), 7,21 (1H, m), 7,39 (1H, m), 7,58 ^{(2H, m), 7,91 (1H, m), 8,38 (1H, m). [M+H] Calc. para C}23^H20^F3^N5^O2^{, 456; Encontrado, 456.}

Ejemplo 87: 2-(4-Ciano-3-fluorofenil)-1-(3-fluoro-4-metoxifenil)-5-metil-N-piperidin-4-ilimidazol-4-carboxamida El compuesto del título se preparó como la sal de ácido fórmico con un rendimiento total del 2 % de acuerdo con el ^{procedimiento general para la preparación del Ejemplo 12. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe):}8^{1,63-1,68 (1H, m), 1,82}(1H, m), 2,31 (3H, s), 2,73 (1H, t, J = 11,1 Hz), 3,14 (1H, d, J = 11,7 Hz), 3,92 (3H, s), 7,18 (1H, dd, J = 1,4 y 8,2 Hz), ^{7,34 (1H, t, J = 8,9 Hz), 7,59 (1H, dd, J = 2,4 y 11,6 Hz), 7,59 (1H, dd, J = 1,4 y 10,9 Hz), 7,87 (1H, t, J =}6,6 ^{Hz), 7,95 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,27 (1H, s a), 8,34 (1H, s a). [M+H] Calc. para C}24^H23^F2^N5^O2^{, 452; Encontrado, 452.}

Ejemplo 88: 4-[4-[3-(Aminometil)azetidina-1-carbonil]-1-(3-fluoro-4-metoxifenil)-5-metilimidazol-2-il]-2-fluorobenzonitrilo

El compuesto del título se preparó como la sal de ácido fórmico con un rendimiento total del 0,9 % de acuerdo con el ^{procedimiento general para la preparación del Ejemplo 12. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d}6^):8^{2,35 (3H, s), 2,72 (1H,}m), 2,91 (2H, m), 3,75 (1H, m), 3,91 (3H, s), 4,06 (1H, t, J = 9,6 Hz), 4,36 (1H, m), 4,66 (1H, t, J = 9,1 Hz), 7,17 (1H, dd, J = 1,4 y 8,3 Hz), 7,23 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,35 (2H, t, J = 8,9 Hz), 7,40 (1H, d, J = 10,8 Hz), 7,54 (1H, dd, J = 2,4 ^{y 11,6 Hz), 7,85 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,32 (1H, s a). [M+H] Calc. para C}23^H21^F2^N5^O2^{, 438; Encontrado, 438.}

Ejemplo 89: 4-[4-[(3S)-3-Aminopirrolidina-1-carbonil]-5-fluoro-1-(3-fluoro-4-metoxifenil)imidazol-2-il]-2-fluorobenzonitrilo

El compuesto del título se preparó como la sal de ácido fórmico con un rendimiento total del 0,1 % de acuerdo con el ^{procedimiento general para la preparación del Ejemplo}68^{. Calc. para C}22^H18^F3^N5^O2^{, 442; Encontrado, 442.}

Ejemplo 90: 4-[4-(1,7-Diazaspiro[4,4]nonano-7-carbonil)-5-metil-1-(2-metilindazol-5-il)imidazol-2-il]-2-fluorobenzonitrilo

El compuesto del título se preparó como la sal de ácido fórmico con un rendimiento total del 1 % de acuerdo con el ^{procedimiento general para la preparación del Ejemplo 12. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d}6^):8^{1,77-1,92 (}6^{H, m), 2,27}(3H, s), 2,95 (2H, m), 3,73 (1H, m), 3,99 (1H, m), 4,14 (1H, m), 4,23 (3H, s), 7,20 (2H, m), 7,37 (1H, m), 7,83 (3H, m), ^{8,18 (1H, m), 8,50 (1H, m). [M+H] Calc. para C}27^H26^FN7^{O, 484; Encontrado, 484.}

flu o ro b e n z o n itr ilo

El compuesto del título se preparó como la sal de ácido fórmico con un rendimiento total del 2,3 % de acuerdo con el ^{procedimiento general para la preparación del Ejemplo 12. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d}6^):8^{2,06-2,22 (2H, m), 2,26}(3H, s), 2,32 (1H, m), 2,42 (1H, m), 3,51-3,58 (2H, m), 4,06 (1H, m), 4,14 (1H, m), 4,23 (3H, s), 7,22 (2H, m), 7,39 ^{(1H, t, J = 11,2 Hz), 7,76-7,85 (3H, m), 8,29 (1H, s), 8,49 (1H, s). [M+H] Calc. para C}26^H24^FN7^{O, 470; Encontrado,}470.

Ejemplo 92: 4-[4-(1,7-Diazaspiro[3,4]octano-7-carbonil)-5-metil-1-(1-metilindazol-5-il)imidazol-2-il]-2-^{fluorobenzonitrilo}

El compuesto del título se preparó como la sal de ácido fórmico con un rendimiento total del 0,2 % de acuerdo con el ^{procedimiento general para la preparación del Ejemplo 12. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d}6^):8^{1,15 (1H, m), 2,06-2,22}(2H, m), 2,26 (3H, s), 2,60 (1H, m), 3,51-3,58 (2H, m), 4,06 (1H, m), 4,14 (1H, m), 4,23 (3H, s), 7,22 (2H, m), 7,39 ^{(1H, t, J = 11,2 Hz), 7,76-7,85 (3H, m), 8,29 (1H, s), 8,49 (1H, s). [M+H] Calc. para C}26^H24^FN7^{O, 470; Encontrado,}470.

Ejemplo 93: 4-[1-(3-Cloro-2-metilindazol-5-il)-4-(1,7-diazaspiro[3,4]octano-7-carbonil)imidazol-2-il]-2-fluorobenzonitrilo

El compuesto del título se preparó como la sal de ácido fórmico con un rendimiento total del 0,8 % de acuerdo con el ^{procedimiento general para la preparación del Ejemplo 57. RMN}1^{H (400 MHz, DMSO-d}6^):8^{1,14 (1H, m), 2,22 (2H,}m), 2,67 (1H, m), 3,69 (1H, m), 3,89 (2H, m), 4,14 (1H, m), 4,22 (3H, s), 4,39 (1H, m), 7,16 (1H, d, J = 10,6 Hz), 7,26 ^{(1H, t, J= 7,5 Hz), 7,75 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,85 (2H, m), 8,16 (1H, s). [M+H] Calc. para C}25^H21^CFN7^{O, 490;}Encontrado, 490.

Ejemplo 94: 4 -[4 -[(3 S )-3 -(D im e tila m in o )p irro lid in a -1 -c a rb o n il]-5 -m e til-1 -(2 -m e tilin d a z o l-5 - il) im id a z o l-2 - il]-2 -flu o ro b e n z o n itr ilo

El compuesto del título se preparó como la sal de ácido fórmico con un rendimiento total del 3 % de acuerdo con el ^{procedimiento general para la preparación del Ejemplo 12. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d}6^):8^{1,71-1,79 (1H, m), 1,99}2,13 (1H, m), 2,21 (3H, s), 2,26 (3H, s), 2,67-2,74 (1H, m), 3,21-3,26 (1H, m), 3,46 (1H, m), 3,68-3,79 (2H, m), 3,94 (1H, m), 4,23 (3H, s), 4,23 (1H, m), 7,22 (1H, m), 7,35 (1H, dd, J = 1,4 y 11,2 Hz), 7,76-7,85 (2H, m), 8,47 (1H, s).

^{[M+H] Calc. para C}26^H26^FN7^{O, 472; Encontrado, 472.}

Ejemplo 95: 4-[4-[(3S)-3-(Dimetilamino)pirrolidina-1-carbonil]-5-metil-1-(1-metilindazol-5-il)imidazol-2-il]-2-^{fluorobenzonitrilo}

El compuesto del título se preparó como la sal de ácido fórmico con un rendimiento total del 3,5 % de acuerdo con el ^{procedimiento general para la preparación del Ejemplo 12. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d}6^):8^{1,71-1,78 (1H, m), 2,06}2,11 (1H, m), 2,21 (3H, s), 2,25 (3H, s), 2,43 (1H, m), 3,68 (1H, m), 3,94 (1H, m), 4,24 (3H, s), 4,27 (1H, m), 7,08 ^{(1H, m), 7,16 (1H, m), 7,31-7,41 (2H, m), 7,76 (1H, m), 7,86 (2H, m), 8,17 (1H, s). [M+H] Calc. para C}26^H26^FN7^O,472; Encontrado, 472.

Ejemplo 96: 4-[1-(3-Cloro-2-metilindazol-5-il)-4-[(3S)-3-(dimetilamino)pirrolidina-1-carbonil]-5-metilimidazol-2-il]-2-fluorobenzonitrilo

El compuesto del título se preparó como la sal de ácido fórmico con un rendimiento total del 11 % de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejemplo 53. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfó): 51,79-1,92 (2H, m), 2,13 (1H, m), 2,26 (3H, s), 3,45-3,48 (1H, m), 3,68 (1H, m), 3,83 (1H, m), 3,93 (1H, m), 4,19 (3H, s), 4,26 (1H, m), 7,19-7,29 (2H, ^{m), 7,39-7,44 (1H, m), 7,79-7,85 (3H, m). [M+H] Calc. para C}26^H25^CFN7^{O, 506; Encontrado, 506.}

il]b e n zo n itrilo

El compuesto del título se preparó como la sal de ácido fórmico con un rendimiento total del 2,5 ^% de acuerdo con el procedimiento general para la preparación del Ejemplo 12. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d⁶): ⁸1,39-1,48 (2H, m), 1,76 5 1,78 (1H, m), 1,98 (1H, m), 2,17 (3H, s), 2,36 (3H, d, J = 22,6 Hz), 2,66 (1H, m), 2,99-3,13 (2H, m), 4,15 (1H, m), 4,25 (3H, s), 4,40 (1H, m), 4,63 (1H, m), 7,20 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,38 (1H, m), 7,78 (2H, t, J = 9,6 Hz), 7,86 (1H, s), 824 (1H, s), 849 (1H, s).

[M+H] Calc. para C²⁶H²⁶FN⁷O, 472; Encontrado, 472.

10

Ejemplo 98: 2-Fluoro-4-[5-metil-4-[(3R)-3-(metilamino) piperidina-1-carbonil]-1-(2-metilindazol-5-il)imidazol-2-il]benzonitrilo

15

El compuesto del título se preparó como la sal de ácido fórmico con un rendimiento total del 2 % de acuerdo con el procedimiento general para la preparación del Ejemplo 12. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe): ⁸1,47 (2H, m), 1,79 (1H, m), 2,05 (1H, m), 2,18 (3H, s), 2,44 (3H, d, J = 17,2 Hz), 2,76 (2H, m), 3,04 (1H, m), 4,14 (1H, m), 4,22 (3H, s), 4,41 (1H, m), 4,65 (1H, m), 7,21 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,38 (1H, m), 7,78 (2H, t, J = 9,1 Hz), 7,86 (1H, s), 8,20 (1H, s a), 20 8,48 (1H, s).

[M+H] Calc. para C²⁶H²⁶FN⁷O, 472; Encontrado, 472.

Ejemplo ^99: 4-[4-[(3S)-3-(Dimetilamino)pirrolidina-1-carbonil]-1-(2-metilindazol-5-il)imidazol-2-il]-2-fluorobenzonitrilo 25

El compuesto del título se preparó como la sal de ácido fórmico con un rendimiento total del 0,5 % de acuerdo con el ³⁰procedimiento general para la preparación del Ejemplo 12. [M+H] Calc. para C²⁵H²⁴FN⁷O, 458; Encontrado, 458.

Ejemplo 100: 4-[5-Cloro-4-[(3S)-3-(dimetilamino)pirrolidina-1-carbonil]-1-(2-metilindazol-5-il)imidazol-2-il]-2-fluorobenzonitrilo

El compuesto del título se preparó como la sal de ácido fórmico con un rendimiento del 9 % que se inicia a partir de 4-[4-[(3S)-3-(dimetilamino)pirrolidina-1-carbonil]-1-(2-metilindazol-5-il)imidazol-2-il]-2-fluorobenzonitrilo utilizando ^{NCS. RMN}1^{H (400 MHz, DMSO-de):}8^{1,68-1,83 (1H, m), 2,13 (1H, m), 2,20 (}6^{H, s), 2,67-2,75 (1H, m), 3,67-3,80 (2H, m), 3,94 (1H, m), 4,20 (3H, s), 4,32 (1H, m), 7,20 (1H, m), 7,27 (1H, t, J =}6,6 ^{Hz), 7,48 (1H, t, J = 11,1 Hz), 7,73 (1H, d, J = 9,4 Hz), 7,84 (1H, s), 7,87 (1H, s), 8,10 (1H, s), 8,45 (1H, s a). [M+H] Calc. para C}25^H23^CFN7^{O, 492;}Encontrado, 492.

Ejemplo 101: 4-[5-Cloro-1-(3-cloro-2-metilindazol-5-il)-4-[(3S)-3-(dimetilamino)pirrolidina-1-carbonil]imidazol-2-il]-2-fluorobenzonitrilo

El compuesto del título se preparó como la sal de ácido fórmico con un rendimiento del 10 % que se inicia a partir de 4-[4-[(3S)-3-(dimetilamino)pirrolidina-1-carbonil]-1-(2-metilindazol-5-il)imidazol-2-il]-2-fluorobenzonitrilo con exceso de ^{nCs . [M+H] Calc. para C}25^H22^ChFN7^{O, 526; Encontrado, 526.}

Ejemplo 102: 4-[4-[(3S)-3-(Dimetilamino)pirrolidina-1-carbonil]-1-(2,3-dimetilindazol-5-il)-5-metiilimidazol-2-il]-2-fluorobenzonitrilo

El compuesto del título se preparó como la sal de ácido fórmico con un rendimiento total del 0,6 % de acuerdo con el ^{procedimiento general para la preparación del Ejemplo 12. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d}6^):8^{1,95-2,07 (1H, m), 2,25}(1H, m), 2,26 (3H, s), 2,69 (3H, s), 3,32 (3H, s), 3,51 (2H, m), 3,57 (1H, m), 3,88 (1H, m), 4,02 (3H, s), 4,37 (1H, m), ^{7,01-7,09 (1H, m), 7,25 (1H, m), 7,41 (1H, d, J = 10,8 Hz), 7,71 (1H, d, J =}8,6 ^{Hz), 7,79 (1H, m), 7,86 (1H, s), 8,14 (1H, s). [M+ H] Calc. para C}27^H28^FN7^{O, 486; Encontrado, 486.}

Ejemplo 103: 4 -[1 -(2 ,3 -D im e tilin d a z o l-5 - il) -5 -m e til-4 -[(3 S )-3 -(m e tila m in o )p irro lid in a -1 -c a rb o n il] im id a z o l-2 - il]-2 -flu o ro b e n z o n itr ilo

El compuesto del título se preparó como la sal de ácido fórmico con un rendimiento total del 1,7 % de acuerdo con el ^{procedimiento general para la preparación del Ejemplo 12. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d}6^):8^{1,81 (1H, m), 1,90 (1H,}m), 2,03-2,08 (1H, m), 2,26 (3H, s), 2,39 (3H, d, J = 7,6 Hz), 2,61 (3H, s), 3,34-3,70 (4H, m), 3,93 (1H, m), 4,13 (3H, s), 4,16 (1H, m), 7,14 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,24 (1H, m), 7,41 (1H, m), 7,70 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,79 (1H, m), 7,88 (1H, ^{s), 8,19 (1H, s). [M+H] Calc. para C}26^H26^FN7^{O, 472; Encontrado, 472.}

Ejemplo 104: 2-(4-Ciano-3-fluorofenil)-1-(2,3-dimetilindazol-5-il)-5-metil-N-[(3R)-piperidin-3-il] imidazol-4-^carboxamida

El compuesto del título se preparó como la sal de ácido fórmico con un rendimiento total del 0,2 % de acuerdo con el ^{procedimiento general para la preparación del Ejemplo 12. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d}6^):8^{1,58-1,68 (2H, m), 1,84}(2H, m), 2,32 (3H, s), 2,60 (3H, s), 2,67 (1H, m), 2,81 (1H, m), 3,04 (1H, m), 3,15 (1H, m), 4,10 (3H, s), 7,15 (1H, m), 7,21 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,56 (1H, d, J = 9,9 Hz), 7,70 (1H, d, J = 9,7 Hz), 7,80 (1H, m), 7,87 (1H, s), 8,10 (1H, d, ^{J = 7,9 Hz), 8,16 (1H, s). [M+H] Calc. para C}26^H26^FN7^{O, 472; Encontrado, 472.}

Ejemplo 105: 4-[1-(2,3-Dimetilindazol-5-il)-5-metil-4-[(3R)-3-(metilamino)piperidina-1-carbonil]imidazol-2-il]-2-fluorobenzonitrilo

El compuesto del título se preparó como la sal de ácido fórmico con un rendimiento total del 0,6 % de acuerdo con el ^{procedimiento general para la preparación del Ejemplo 12. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d}6^):8^{1,55 (2H, m), 1,82 (1H,}m), 2,08 (1H, m), 2,19 (3H, s), 2,59 (3H, s), 2,61 (3H, s), 3,05 (2H, m), 3,47 (1H, m), 4,10 (3H, s), 4,42 (1H, m), 7,24 ^{(1H, d, J = 10,8 Hz), 7,37-7,48 (1H, m), 7,70 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,79 (1H, t, J =}6,6 ^{Hz), 7,88 (1H, s), 8,15 (1H, s).}

^{[M+H] Calc. para C}28^H27^FN7^{O, 486; Encontrado, 486.}

Ejemplo 106: 1-(3-Cloro-2-metilindazol-5-il)-2-(4-ciano-3-fluorofenil)-N-[(3R)-1-metilpirrolidin-3-il]imidazol-4-carboxamida

El compuesto del título se preparó como la sal de ácido fórmico con un rendimiento total del 14 % de acuerdo con el ^{procedimiento general para la preparación del Ejemplo 57. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d}6^{): 1,81 (1H, m), 2,21 (1H,}m), 2,34 (3H, s), 2,57 (1H, d, J = 9,9 Hz), 2,75 (2H, m), 4,18 (3H, s), 4,46 (1H, m), 7,20 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,24 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,62 (1H, d, J = 10,7 Hz), 7,73 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,83 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,86 (1H, s), 8,10 (2H, s), ^{8,20 (1H, s). [M+H] Calc. para C}24^H21^CFN7^{O, 478; Encontrado, 478.}

Ejemplo 107: 1-(3-Cloro-2-metilindazol-5-il)-2-(4-ciano-3-fluorofenil)-N-[(3S)-1-metilpirrolidin-3-il]imidazol-4-^carboxamida

El compuesto del título se preparó como la sal de ácido fórmico con un rendimiento total del 14 % de acuerdo con el ^{procedimiento general para la preparación del Ejemplo 57. RMN}1^{H (400 MHz, DMSO-d}6^{): 1,87-1,94 (1H, m), 2,08}2,32 (1H, m), 2,51 (3H, s), 2,76 (1H, m), 2,83 (1H, m), 3,01 (2H, m), 4,17 (3H, s), 4,54 (1H, m), 7,20 (1H, dd, J = 2 y 9,1 Hz), 7,61 (1H, dd, J = 1,1 y 10,6 Hz), 7,83 (1H, s), 7,85 (1H, t, J = 16,5 Hz), 8,13 (1H, s), 8,25 (1H, d, J = 7,7 Hz).

^{[M+H] Calc. para C}24^H21^CFN7^{O, 478; Encontrado, 478.}

Ejemplo 108: 2-(4-Ciano-3-fluorofenil)-5-metil-1-(2-metilindazol-5-il)-N-[(3R)-1-metilpirrolidin-3-il]imidazol-4-carboxamida

El compuesto del título se preparó como la sal de ácido fórmico con un rendimiento total del 3 % de acuerdo con el ^{procedimiento general para la preparación del Ejemplo 12. RMN}1^{H (400 MHz, DMSO-d}6^):6^{1,78 (1H, m), 2,20 (1H,}m), 2,29 (3H, s), 2,31 (3H, s), 2,37 (1H, m), 2,64-2,69 (2H, m), 4,23 (3H, s), 4,44 (1H, m), 7,19 (2H, m), 7,57 (1H, d, J = 10,6 Hz), 7,77 (1H, d, J = 11,1 Hz), 7,82 (1H, d, J = 9,9 Hz), 7,85 (1H, s), 7,96 (1H, d, J = 7,4 Hz), 8,22 (1H, s a), ^{8,50 (1H, s). [M+H] Calc. para C}25^H24^FN7^{O, 458; Encontrado, 458.}

Ejemplo 109: 2-(4-Ciano-3-fluorofenil)-5-metil-1-(2-metilindazol-5-il)-N-[(3S)-1-metilpirrolidin-3-il]imidazol-4-carboxamida

El compuesto del título se preparó como la sal de ácido fórmico con un rendimiento total del 4 % de acuerdo con el ^{procedimiento general para la preparación del Ejemplo 12. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d}6^):8^{1,78 (1H, m), 2,19 (1H, m), 2,30 (}6^{H, s), 2,41 (1H, m), 2,54 (1H, m), 2,68-2,73 (2H, m), 4,22 (3H, s), 4,44 (1H, m), 7,19 (2H, m), 7,57 (1H, d,}J = 10,8 Hz), 7,76 (1H, d, J = 11,2 Hz), 7,80 (1H, d, J = 9,7 Hz), 7,85 (1H, s), 7,99 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,21 (1H, s a), ^{8,50 (1H, s). [M+H] Calc. para C}25^H24^FN7^{O, 458; Encontrado, 458.}

Ejemplo 110: 4-[1-(3-Cloro-6-fluoro-2-metilindazol-5-il)-4-[(3S)-3-(dimetilamino)pirrolidina-1-carbonil]-5-metilimidazol-2^-il]-2^{-fluorobenzonitrilo}

El compuesto del título se preparó como la sal de ácido fórmico con un rendimiento del 9 % mediante el tratamiento ^{del Ejemplo 48 con 1 equiv. de NCS. [M+H] Calc. para C}26^H24^CF2^N7^{O, 510; Encontrado, 510.}

Ejemplo 111: 4-[1-(3-Cloro-6-fluoro-2-metilindazol-5-il)-5-metil-4-[(3S)-3-(metilamino)pirrolidina-1-carbonil] imidazol-2^-il]-2^{-fluorobenzonitrilo}

El compuesto del título se preparó como la sal de ácido fórmico con un rendimiento del 15 % mediante el tratamiento ^{del Ejemplo 49 con 1 equiv. de NCS. [M+H] Calc. para C}25^H22^CF2^N7^{O, 524; Encontrado, 524.}

Ejemplo 112: 4 -[1 -(3 -C lo ro -6 -flu o ro -2 -m e tilin d a z o l-5 - il) -4 -[(3 S )-3 -(d im e tila m in o )p irro lid in a -1 -c a rb o n il]-5 -m e tilim id a z o l-2 -il]-2 -flu o ro b e n z o n itr ilo

El compuesto del título se preparó como la sal de ácido fórmico con un rendimiento del 15 % mediante el tratamiento ^{del Ejemplo 51 con 1 equiv. de NCS. [M+H] Calc. para C}25^H22^CF2^N7^{O, 524; Encontrado, 524.}

Ejemplo 113: 4-[1-(3-Cloro-2-metilindazol-5-il)-4-[(3S)-3-(metilamino)pirrolidina-1-carbonil]imidazol-2-il]-2-fluorobenzonitrilo

^{El compuesto del título se preparó como la sal de ácido fórmico con un rendimiento total del}6 ^{% de acuerdo con el procedimiento general para la preparación del Ejemplo 57. RMN}1^{H (400 MHz, DMSO-d}6^{): 2,08-2,39 (3H, m), 2,66}(3H, s), 3,61 (1H, m), 3,72 (1H, m), 3,83 (1H, m), 4,19 (3H, s), 4,31 (1H, m), 7,19 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,24 (1H, s a), 7,54 (1H, d, J = 11,2 Hz), 7,75 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,84 (1H, s), 7,87 (1H, s), 8,17 (1H, s), 8,72 (1H, s a). [M+H] Calc. ^{para C}24^H21^CFN7^{O, 478; Encontrado, 478.}

Ejemplo 114: 1-(3-Cloro-2-metilindazol-5-il)-2-(4-ciano-3-fluorofenil)-N-[(3R)-piperidin-3-il]imidazol-4-carboxamida

El compuesto del título se preparó como la sal de ácido fórmico con un rendimiento total del 4,6 % de acuerdo con el ^{procedimiento general para la preparación del Ejemplo 57. RMN}1^{H (400 MHz, DMSO-d}6^{): 1,70 (2H, m), 1,89 (2H,}m), 2,74 (1H, m), 2,94 (1H, m), 3,23 (2H, m), 4,19 (3H, s), 4,20 (1H, m), 7,20 (1H, d, J = 9,1 Hz), 7,24 (1H, d, ^{J = 8,0 Hz), 7,60 (1H, d, J = 10,4 Hz), 7,74 (1H, d, J =}8,6 ^{Hz), 7,85 (1H, s), 7,86 (1H, s), 8,15 (1H, s), 8,34 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,65 (1H, s a). [M+H] Calc. para C}24^H21^CFN7^{O, 478; Encontrado, 478.}

empo : 4 -[1 -(3 -C lo ro -2 -m e tilin d a z o l-5 - il) -4 -[(3 R )-3 -(m e tila m in o )p ip e rid in a -1 -c a rb o n il] im id a z o l-2 - il]-2 -f lu o ro b e n z o n itr ilo

^{El compuesto del título se preparó como la sal de ácido fórmico con un rendimiento total del}6 ^% ^{de acuerdo con el procedimiento general para la preparación del Ejemplo 57. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d}6^{): 1,56 (1H, m), 1,68 (1H,}m), 1,83 (1H, m), 2,11 (1H, m), 2,66 (3H, s), 3,25 (1H, m), 3,32 (2H, s), 4,19 (3H, s), 7,19 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,25 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,53 (1H, m), 7,75 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,86 (2H, s), 8,13 (1H, s), 8,64 (1H, s). [M+H] Calc. para ^C25^H23^CFN7^{O, 492; Encontrado, 492.}

Ejemplo 116: 4-[1-(3-Cloro-2-metilindazol-5-il)-4-[(3S)-3-(metilamino)piperidina-1-carbonil]imidazol-2-il]-2-fluorobenzonitrilo

^{El compuesto del título se preparó como la sal de ácido fórmico con un rendimiento total del}6 ^{% de acuerdo con el procedimiento general para la preparación del Ejemplo 57. RMN}1^{H (400 MHz, DMSO-d}6^{): 1,54 (1H, m), 1,64 (1H,}m), 1,82 (1H, m), 2,07 (1H, m), 2,62 (3H, s), 3,14 (1H, m), 3,32 (3H, s), 4,19 (3H, s), 7,19 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,25 ^{(1H, d, J = 7,8 Hz), 7,53 (1H, m), 7,75 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,86 (2H, s), 8,12 (1H, s). [M+H] Calc. para C}25^H23^CFN7^O,492; Encontrado, 492.

Ejemplo 117: 1-(3-Cloro-2-metilindazol-5-il)-2-(4-ciano-3-fluorofenil)-5-metil-N-[(3R)-piperidin-3-il]imidazol-4-carboxamida

El compuesto del título se preparó como la sal de ácido fórmico con un rendimiento total del 2 % tratando el Ejemplo ^{97 protegido con Boc con 1 equiv. de NCS seguido de desprotección. RMN}1^{H (400 MHz, DMSO-cfe): 1,65 (2H, m),}1,78 (2H, m), 2,33 (3H, s), 2,65 (1H, m), 2,78 (1H, t, J = 10,3 Hz), 3,00 (1H, m), 3,10 (1H, d, J = 10,4 Hz), 4,09 (1H, m), 4,19 (3H, s), 4,21 (1H, s), 7,17 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,27 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,59 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,76-7,85 ^{(3H, m), 8,12 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,29 (1H, m). [M+H] Calc. para C}25^H23^CFN7^{O, 492; Encontrado, 492.}

Ejemplo 118: 4 -[1 -(3 -d o ro -2 -m e tilin d a z o l-5 - il) -5 -m e til-4 -[(3 S )-3 -(m e tila m in o )p ip e rid in a -1 -c a rb o n il] im id a zo l-2 -il]-2 -flu o ro b e n z o n itr ilo

El compuesto del título se preparó como la sal de ácido fórmico con un rendimiento total del 2,5 % tratando el Ejemplo 98 protegido con Boc con 1 equiv. de NCS seguido de desprotección. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 1,14 (1H, s), 1,40 (2H, m), 1,76 (1H, m), 1,98 (1H, m), 2,19 (3H, s), 2,35 (3H, d, J = 25,9 Hz), 3,00 (2H, m), 4,15 (3H, s), 4,43 (1H, m), 4,66 (1H, m), 7,19 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,28 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,42 (1H, m), 7,79 (1H, d, J = 7,9 Hz), ^{7,84 (1H, s), 7,86 (1H, s), 8,23 (1H, s). [M+H] Calc. para C}26^H25^CFN7^{O, 506; Encontrado, 506.}

II. Evaluación biológica

Ejemplo 1: Ensayo in vitro de Inhibición Enzimática - LSD-1

Este ensayo determina la capacidad de un compuesto de prueba para inhibir la actividad de la desmetilasa LSD1. Se adquirió LSD1 humana de longitud completa expresada en E. coli (número de registro 060341) en Active Motif (n.° de cat. 31334).

El ensayo enzimático de la actividad de la LSD1 se basa en la detección de Transferencia de Energía de Resonancia de Fluorescencia Resuelta en el Tiempo (TR-FRET, por las siglas del inglés Time Resolved-Fluorescence Resonance Energy Transfer). Las propiedades inhibidoras de los compuestos a la LSD1 se determinaron en formato de placa de 384 pocillos en las siguientes condiciones de reacción: LSD1 0,1-0,5 nM, péptido H3K4mel marcado con biotina 50 nM (Anaspec n.° de cat. 64355), FAD 2 pM en tampón de ensayo de HEPES 50 mM, pH 7,3, NaCl 10 mM, Brij35 al 0,005 %, TCEP 0,5 mM, B^sA 0,2 mg/ml. El producto de reacción se determinó cuantitativamente mediante TR-FRET después de la adición del reactivo de detección Phycolink estreptavidina-aloficocianina (Prozyme) y del anticuerpo anti histona H3 lisina 4 (H3K4) no modificada conjugado con Europio (PerkinElmer) en presencia de inhibidor de LSD1, tal como 1,8 mM de clorhidrato de tranilcipromina (2-PCPA) en tampón de detección LANCE (PerkinElmer) a una concentración final de 12,5 nM y 0,25 nM respectivamente.

La reacción del ensayo se realizó según el siguiente procedimiento: a cada uno de los pocillos de la placa se añadieron 2 pl de la mezcla de péptido H3K4me1 marcado con biotina 150 nM con 2 pl de compuesto de prueba ^{diluido en serie 11 puntos en Dm So al 3 %, seguido de la adición de 2 pl de LSD1 0,3 nM y}6 ^{pM de FAD para}iniciar la reacción. A continuación, la mezcla de reacción se incubó a temperatura ambiente durante una hora y ^{finalizó con la adición de}6 ^{pl de 2-PCPA 1,8 mM en tampón de detección LANCE que contenía Phycolink}estreptavidina-aloficocianina 25 nM y anticuerpo anti H3K4 no modificada conjugado con Europio 0,5 nM. La ^{reacción enzimática finalizaba en 15 minutos si en la placa se utilizaba enzima LSD}1^{0,5. Las placas se leyeron con}el lector EnVision Multilabel en modo TR-FRET (excitación a 320 nm, emisión a 615 nm y 665 nm) después de 1 hora de incubación a temperatura ambiente. Se calculó una relación (665/615) para cada pocillo y se ajustó para ^{determinar la constante de inhibición (CI}50^).

Se cuantificó la capacidad de los compuestos desvelados en el presente documento para inhibir la actividad de la ^{LSD1 y se determinó el valor de CI}50 ^{respectivo. En la Tabla 3 se proporcionan los valores de CI}50 ^{de diversos}compuestos heterocíclicos sustituidos desvelados en el presente documento.

TABLA 3

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Ejemplo 2: Ensayo in vitro de Inhibición Enzimática - selectividad de MAO

Se obtienen las proteínas monoamino oxidasas recombinantes humanas, MAO-A y MAO-B. Las MAO catalizan la desaminación oxidativa de aminas primarias, secundarias y terciarias. Para controlar las actividades enzimáticas de la MAO y/o su tasa de inhibición con uno o más inhibidores de interés, se realiza un ensayo de exploración basado en fluorescencia (inhibidor). Como sustrato se elige un compuesto no fluorescente 3-(2-aminofenil)-3-oxopropanamina (dihidrobromuro de quinuramina, Sigma Aldrich). La quinuramina es un sustrato inespecífico para las actividades de ambas MAO. Al mismo tiempo que experimenta desaminación oxidativa a través de las actividades de la MAO, la quinuramina se transforma en 4-hidroxiquinolina (4-HQ), un producto fluorescente resultante.

La actividad de monoamina oxidasa se calcula midiendo la transformación de quinuramina en 4-hidroxiquinolina. Los ensayos se realizan en placas negras de 96 pocillos con fondo transparente (Corning) en un volumen final de 100 pl. El tampón de ensayo consiste en HEPES 100 mM, pH 7,5. Cada experimento se realiza por triplicado dentro del mismo experimento.

Brevemente, durante 15 minutos se incuba una cantidad fija de MAO (0,25 pg para la MAO-A y 0,5 pg para la MAO-B) en hielo en el tampón de reacción, en ausencia y/o en presencia de diversas concentraciones de compuestos como se desvela en el presente documento (por ejemplo, de 0 a 50 pM, dependiendo de la fuerza del inhibidor). Como control de la inhibición se utiliza tranilcipromina (Biomol International).

Después de dejar que la(s) enzima(s) interaccionase(n) con el compuesto de prueba, se añaden de 60 a 90 pM de quinuramina a cada reacción en el ensayo de MAO-B y MAO-A respectivamente y la reacción se dejó durante 1 hora a 37 °C en la oscuridad. La desaminación oxidativa del sustrato se detiene añadiendo 50 pl de NaOH 2 N. La conversión de quinuramina a 4-hidroxiquinolina, se controla mediante fluorescencia (excitación a 320 nm, emisión a 360 nm) utilizando un lector de microplacas (Infinite 200, Tecan). Se utilizan unidades arbitrarias para medir los niveles de fluorescencia producidos en ausencia y/o en presencia del compuesto de prueba.

El máximo de actividad de desaminación oxidativa se obtiene midiendo la cantidad de 4-hidroxiquinolina formada a partir de la desaminación de quinuramina en ausencia del compuesto de prueba y se corrige por la fluorescencia de ^{fondo. La constante Ki (CI}50^{) de cada inhibidor se determina a Vmáx/2.}

Ejemplo 3: Ensayo celular de cD11b para LSD1

Para analizar la eficacia inhibidora de la LSD1 en las células, se realizó un ensayo de citometría de flujo de CD11b. La inhibición de LSD1 induce la expresión de CD11b en células THP-1 (lMa ), que pueda medirse mediante citometría de flujo. En una placa de 24 pocillos, se sembraron células THP-1 a 100000 células/pocillo en suero bovino fetal al l0 % que contenía medio RPMI 1640 con un volumen final de 500 pl por pocillo. Los compuestos de prueba de LSD1 se diluyeron en serie en DMSO. Las diluciones se añadieron a cada pocillo conforme a una ^{concentración final de DMSO al 0,2 %. Las células se incubaron a 37 grados centígrados (Celsius) en CO}2 ^{al 5 %}durante 4 días. Se transfirieron 250 pl de cada pocillo a un pocillo de una placa de fondo redondo de 96 pocillos. La ^{placa se centrifugó a 1200 rpm a 4 grados centígrados en una centrífuga Beckman Coulter Alegra}6^{KR durante 5}minutos. El medio se eliminó dejando las células en el fondo de los pocillos. Las células se lavaron en 100 pl de HBSS (siglas del inglés Hank's Balanceó Salt Solution solución, solución salina equilibrada de Hank) fría y una solución de BSA (Bovine Serum Albumin, seroalbúmina bovina) al 2% y se centrifugaron a 1200 rpm a 4 grados centígrados durante 5 minutos. La solución de lavado se eliminó. Las células se resuspendieron en HBSS 100 pl y BSA al 2 % que contenía una dilución 1:15 de anticuerpo anti CD 11b de ratón conjugado con APC (BD Pharmingen n.° de cat. 555751) y se incubaron en hielo durante 25 minutos. Las células se centrifugaron y lavaron dos veces en HBSS 100 pl y BSA al 2 %. Después del centrifugado final, las células se resuspendieron en HBSS 100 pl y BSA al 2 % que contenía DAPI (4',6-diamidino-2-fenilindol) 1 pg/ml. A continuación, las células se analizaron mediante citometría de flujo en un instrumento BD FACSAria. Las células se analizaron para determinar la expresión de CD11b. El porcentaje de células que expresan CD11b a cada concentración de inhibidor, se utilizó para determinar ^{una curva de CI}50 ^{de cada compuesto analizado.}

^{En la Tabla 4 se proporcionan los valores de CI}50 ^{celulares de diversos compuestos heterocíclicos sustituidos}desvelados en el presente documento.

Tabla 4

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Ejemplo 4: Ensayo de proliferación con la línea celular Kasumi-1 de LMA (ensayo celular con MTS) Ensayo celular colorimétrico para evaluar la capacidad de los inhibidores de molécula pequeña de LSD-1 para afectar a la proliferación de la línea celular de cáncer Kasumi-1 de LMA establecida.

Generalidades del ensayo

Se ha demostrado que la proteína LSD-1 desempeña un papel clave en la biología de varios tipos de cáncer, incluidos el CMP (carcinoma microcítico de pulmón) y la LLM (leucemia mieloide aguda). Para demostrar la inhibición de moléculas pequeñas de LSD-1 como un posible tratamiento contra el cáncer, se implementó un ensayo para medir el grado de inhibición proliferativa en una línea celular de cáncer de LMA establecida.

Principio del ensayo

Este ensayo celular con MTS es un ensayo colorimétrico de 7 días basado en placa, que cuantifica la cantidad de NADH recién generado en presencia y ausencia del compuesto de prueba. Estos niveles de NADH se utilizan como una medida indirecta de cuantificación de la proliferación de células cancerosas.

Método de ensayo en síntesis

La línea celular de cáncer Kasumi-1 establecida, con una mutación p53 confirmada, se adquirió en la colección americana de cultivos tipo (ATCC, American Type Culture Collection) y se traspasó de manera habitual según los protocolos publicados por la ATCC. Para el ensayo habitual, estas células se sembraron a una densidad de 20000 células por placa de 96 pocillos. Veinticuatro (24) horas después de sembrar en placa, las células recibieron una dilución de 11 puntos del compuesto de prueba con intervalos de concentración final de 100 pM a 2,0 nM. Las ^{células se incubaron en presencia del compuesto durante 168 horas a 37 °C, con CO}2 ^{al 5%. Al final de este}período de incubación del compuesto, se eliminaron 80 pl de medio y se añadieron 20 pl de solución de ensayo de proliferación celular no radiactiva CellTiter 96® AQueous (Promega). Las células se incubaron hasta que la DO490 ^{obtuvo un valor >0,6. Los valores de CI}50 ^{se calcularon utilizando el paquete informático IDBS XLfit e incluyeron los}valores de DO490 sustraídos del fondo y la normalización a controles de DMSO.

^{En la Tabla 5 se proporcionan los valores de CI}50 ^{celulares de Kasumi-1 de diversos compuestos heterocíclicos}sustituidos desvelados en el presente documento.

Tabla 5

Ejemplo 5: Estudio Xenográfico ^{in V ivo -} Xenografía de MCF-7

Por vía subcutánea, se implantaron microesferas de liberación prolongada que contenían 0,72 mg de 17-p estradiol ^{a ratones nu/nu. Se cultivaron células MCF-7 en RPMI que contenía FBS al 10 % con CO}2 ^{al 5 % y a 37 °C. Las}células se centrifugaron y se resuspendieron en RPMI (sin suero) al 50 % y Matrigel al 50 % a 1X107 células/ml. Las células MCF-7 se inyectaron por vía subcutánea (100 pl/animal) en el costado derecho 2-3 días después de la implantación de las microesferas y el volumen tumoral (longitud x anchura2/2) se controló cada dos semanas. Cuando los tumores alcanzaron un volumen promedio de ~200 mm3 los animales se asignaron al azar y se inició el tratamiento. Los animales se trataron con vehículo o con compuesto diariamente durante 4 semanas. El volumen tumoral y el peso corporal se controlaron cada dos semanas durante todo el estudio. Al finalizar el período de tratamiento, se tomaron muestras de plasma y tumores para realizar los análisis farmacocinético y farmacodinámico, respectivamente.

Ejemplo 6: Estudio Xenográfico ^{in V ivo} - Xenografía de LNCaP

Células LNCaP con una atenuación génica (knockdown) estable de LSD1 (células shLSDI) o células de control (tales como las células shNTC), se inocularon en el costado dorsal de ratones lampiños mediante inyección subcutánea (tal como 3 x 106 células en 100 pl de RPMI 1640/BD Matrigel al 50 %). El peso y el tamaño tumoral del ratón se midieron una vez por semana y el volumen tumoral se calculó utilizando la fórmula (7i/6) (LxA), donde L = longitud del tumor y A = anchura del tumor. Se realizó una prueba de la t de dos muestras para determinar las diferencias estadísticas en el volumen tumoral medio entre los dos grupos.

Las células LNCaP no modificadas se inocularon mediante inyección subcutánea en el costado dorsal de ratones lampiños (tal como 3 x 106 células en 100 pl de RPMI 1640/Bd Matrigel al 50%). Después de tres semanas, se inyectó intraperitonealmente a los ratones una vez al día con agua (control), Pargyline (0,53 mg o 1,59 mg; concentración final de 1 o 3 mM, suponiendo una biodisponibilidad del 70 %) o XB154 (4 o 20 pg; concentración final de 1 o 5 pM, suponiendo una biodisponibilidad del 70 %) o se trataron con un compuesto de prueba (5 mg/kg cada semana o 10 mg/kg cada semana). El tratamiento continuó durante tres semanas, tiempo durante el cual se midió el peso y el volumen tumoral del ratón como se ha indicado anteriormente.

Células LNCaP shLSDI o células de control, se inyectaron en ratones lampiños como se ha indicado anteriormente. Después de tres semanas, los ratones se trataron con 2,6 |jg de mitomicina C (concentración final prevista de 1 jM suponiendo una biodisponibilidad del 40 %), olaparib (por ejemplo, de aproximadamente 0,5 mg/kg a 25 mg/kg) o vehículo, por vía intraperitoneal, una vez al día durante tres semanas. En otros ejemplos, se inyectaron células LNCaP no modificadas a ratones lampiños como se ha indicado anteriormente.

Después de tres semanas, los ratones se trataron con los compuestos de prueba, o vehículo como se ha indicado anteriormente, y MMC u olaparib. El tratamiento continuó durante tres semanas, tiempo durante el cual se midió el peso y el volumen tumoral del ratón como se ha indicado anteriormente.

Una disminución del volumen tumoral en comparación con el control en ratones que recibieron inyección de células shLSDI, indica que la inhibición de LSD1 disminuye el crecimiento tumoral in vivo.

Asimismo, una disminución del volumen tumoral en comparación con el control en ratones que recibieron inyección de células LNCaP y tratados con un compuesto desvelado en el presente documento, indica que la inhibición de LSD1 disminuye el crecimiento tumoral in vivo. Por último, una disminución del volumen tumoral en ratones que recibieron inyección de células LNCaP y tratados con un compuesto desvelado en el presente documento y olaparib en comparación con ratones tratados solo con un compuesto desvelado en el presente documento, indica que la inhibición de LSD1 y la inhibición de PARP disminuye el crecimiento tumoral in vivo.

Para comprobar la inhibición de LSD1, se examinó tejido de xenoinjerto extraído. Esto se evaluó mediante transferencias de Western para examinar los niveles globales de las marcas de histonas 2MK4 y 2MK9, la expresión de genes FA/BRCA, la ubiquitinación de FANCD2 y los niveles de proteína LSD1 en los casos de células shLSDI. Una disminución de uno o más de estos parámetros indica la inhibición eficaz de LSD1. Adicionalmente, los efectos sobre la restauración de daños en el ADN se evaluaron mediante tinción de focos de H2AX.

111. Preparación de formas farmacéuticas de dosificación

Ejemplo 1: Comprimido oral

Se preparó un comprimido mezclando un 48 % en peso de un compuesto de Fórmula (I), o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, un 45 % en peso de celulosa microcristalina, un 5 % en peso de hidroxipropilcelulosa poco sustituida y un 2 % en peso de estearato de magnesio. Los comprimidos se prepararon mediante compresión directa. El peso total de los comprimidos preparados mediante compresión se mantuvo a 250-500 mg.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto que tiene la estructura de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en la que,

A es C; B es N; y D es C-R3; o A es N; B es C; y D es N;

^{cada R}3 ^{se elige independientemente entre hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido;}

^W1 ^{y W}2 ^{se eligen independientemente entre N, C-H o C-F;}

X se elige entre arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, alquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido;

Y se elige entre hidrógeno, halógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido o cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido; y

Z se elige entre un W-heterociclilo opcionalmente sustituido, N(H)-heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, -^{N(Me)-heterociclilalquilo opcionalmente sustituido o -N(R}3⁾2^.

^{2. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable de la reivindicación 1, en donde W}2 ^{es C-H.}

^{3. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable de las reivindicaciones 1 o 2, en donde W}1 ^{se selecciona}entre el grupo que consiste en C-F, C-H y N.

4. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde X se selecciona entre el grupo que consiste en arilo opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido.

5. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable de la reivindicación 4, en donde el heteroarilo opcionalmente sustituido se elige entre un piridinilo opcionalmente sustituido, un pirimidinilo opcionalmente sustituido, un pirazinilo opcionalmente sustituido, un pirazolilo opcionalmente sustituido, un indazolilo opcionalmente sustituido, un azaindazolilo opcionalmente sustituido, un iso-indazolilo opcionalmente sustituido, un indolilo opcionalmente sustituido o un azaindolilo opcionalmente sustituido.

6^{. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde Z es}un W-heterociclilo opcionalmente sustituido y el W-heterociclilo opcionalmente sustituido es un N-heterociclilo de 4, 5, 6 ^{o 7 miembros.}

^{7. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable de la reivindicación}6^{, en donde el W-heterociclilo opcionalmente sustituido se selecciona entre el grupo que consiste en un N-heterociclilo de}6 ^{miembros, una}piperidina opcionalmente sustituida y una 3-aminopiperidina opcionalmente sustituida.

8^{. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable de la reivindicación}6^{, en donde el W-heterociclilo}opcionalmente sustituido se selecciona entre el grupo que consiste en un N-heterociclilo de 5 miembros, una pirrolidina opcionalmente sustituida y una 3-aminopirrolidina opcionalmente sustituida.

9. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable de una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en donde Y se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido y cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido.

10. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable de la reivindicación 9, en donde el alquilo opcionalmente ^{sustituido se selecciona entre el grupo que consiste en un alquilo C}1^C3 ^{opcionalmente sustituido, un alquilo C}opcionalmente sustituido y un grupo metilo.

11. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable de una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en donde A es N; B es C; y D es N.

12. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable de una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en donde A es C; B es N; y D es C-R3

13. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable de la reivindicación 12, donde R3 es hidrógeno o en donde R3 es un alquilo opcionalmente sustituido.

14. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable de la reivindicación 1, en donde el compuesto es uno cualquiera de los siguientes:

4-[5-(3-(R)-amino-piperidina-1-carbonil)-1-metil-2-p-tolil-1H-pirrol-3-il]-benzonitrilo;

4-[5-(3-(R)-amino-piperidina-1-carbonil)-2-( 4-metoxi-fenil)-1-metil-1H-pirrol-3-il]-2-fluoro-benzonitrilo;

4-[5-(3-(R)-amino-piperidina-1-carbonil)-1-(2-hidroxi-etil)-2-p-tolil-1H-pirrol-3-il]-benzonitrilo;

4-[5-(3-(R)-amino-piperidina-1-carbonil)-1-(2-hidroxi-etil)-2-p-tolil-1H-pirrol-3-il]-2-fluoro-benzonitrilo;

4-[5-(3-(R)-amino-piperidina-1-carbonil)-1-metil-2-(6-metil-piridin-3-il)-1H-pirrol-3-il]-benzonitrilo;

4-[5-(3-(R)-amino-piperidina-1-carbonil)-1-metil-2-piridin-4-il-1H-pirrol-3-il]-benzonitrilo;

4-[5-(3-(R)-amino-piperidina-1-carbonil)-1-(2-hidroxi-etil)-2-(4-metoxi-fenil)-1H-pirrol-3-il]-benzonitrilo;

4-[5-(3-(R)-amino-piperidina-1-carbonil)-1-(2-hidroxi-etil)-2-(4-metoxi-fenil)-1H-pirrol-3-il]-2-fluoro-benzonitrilo; 4-[5-(3-(R)-amino-piperidina-1-carbonil)-1-(3-hidroxi-propil)-2-(4-metoxi-fenil)-1H-pirrol-3-il]-2-fluoro-benzonitrilo; 4-[5-(3-(R)-amino-piperidina-1-carbonil)-1-metil-2-(1-metil-1H-benzoimidazol-5-il)-1H-pirrol-3-il]-2-fluorobenzonitrilo;

4-[4-[(3R)-3-aminopiperidina-1-carbonil]-5-metil-1-(4-metilfenil)imidazol-2-il]benzonitrilo;

4-[4-[(3R)-3-aminopiperidina-1-carbonil]-1-(4-metoxifenil)-5-metilimidazol-2-il]-2-fluorobenzonitrilo;

4-[4-[(3R)-3-aminopirrolidina-1-carbonil]-1-(4-metoxifenil)-5-metilimidazol-2-il]-2-fluorobenzonitrilo;

4-[4-[(3S)-3-aminopirrolidina-1-carbonil]-1-(4-metoxifenil)-5-metilimidazol-2-il]-2-fluorobenzonitrilo;

4-[4-[(3R)-3-aminopiperidina-1-carbonil]-1-(6-metoxipiridin-3-il)-5-metilimidazol-2-il]-2-fluorobenzonitrilo;

4-[4-[(3R)-3-aminopiperidina-1-carbonil]-1-(3-fluoro-4-metoxifenil)-5-metilimidazol-2-il]-2-fluorobenzonitrilo;

4-[4-[(3S)-3-aminopiperidina-1-carbonil]-1-(3-fluoro-4-metoxifenil)-5-metilimidazol-2-il]-2-fluorobenzonitrilo;

4-[4-[(3S)-3-aminopirrolidina-1-carbonil]-1-(3-fluoro-4-metoxifenil)-5-metilimidazol-2-il]-2-fluorobenzonitrilo;

4-[4-[(3R)-3-aminopiperidina-1-carbonil]-1-(3-fluoro-4-metoxifenil)imidazol-2-il]-2-fluorobenzonitrilo;

4-[4-[(3S)-3-aminopirrolidina-1-carbonil]-1-(3-fluoro-4-metoxifenil)imidazol-2-il]-2-fluorobenzonitrilo;

4-[4-[(3R)-3-aminopiperidina-1-carbonil]-5-metil-1-(2-metilindazol-5-il)imidazol-2-il]-2-fluorobenzonitrilo;

4-[4-[(3S)-3-aminopirrolidina-1-carbonil]-5-metil-1-(2-metilindazol-5-il)imidazol-2-il]-2-fluorobenzonitrilo;

4-[4-[(3R)-3-aminopiperidina-1-carbonil]-5-metil-1-(1-metilindazol-5-il)imidazol-2-il]-2-fluorobenzonitrilo;

4-[4-[(3S)-3-aminopirrolidina-1-carbonil]-5-metil-1-(1-metilindazol-5-il)imidazol-2-il]-2-fluorobenzonitrilo;

4-[4-[(3R)-3-aminopiperidina-1-carbonil]-1-(2-metilindazol-5-il)imidazol-2-il]-2-fluorobenzonitrilo;

4-[4-[(3S)-3-aminopirrolidina-1-carbonil]-1-(2-metilindazol-5-il)imidazol-2-il]-2-fluorobenzonitrilo;

4-[4-[(3R)-3-aminopiperidina-1-carbonil]-1-(1-metilindazol-5-il)imidazol-2-il]-2-fluorobenzonitrilo;

4-[4-[(3S)-3-aminopirrolidina-1-carbonil]-1-(1-metilindazol-5-il)imidazol-2-il]-2-fluorobenzonitrilo;

4-{5-[((3R)-3-aminopiperidil)carbonil]-1-metil-2-(2-metil(2H-indazol-5-il))pirrol-3-il}-2-fluorobencenocarbonitrilo; N-((3R)pirrolidina-3-il)[4-(4-ciano-3-fluorofenil)-1-metil-5-(2-metil(2H-indazol-5-il))pirrol-2-il]carboxamida;

N-(2-aminoetil)[4-(4-ciano-3-fluorofenil)-1-metil-5-(2-metil(2H-indazol-5-il))pirrol-2-il]-N-metilcarboxamida;

[4-(4-ciano-3-fluorofenil)-1-metil-5-(2-metil(2H-indazol-5-il))pirrol-2-il]-N-[2-(metilamino)etil]carboxamida;

N-[((3S)pirrolidin-3-il)metil][4-(4-ciano-3-fluorofenil)-1-metil-5-(2-metil(2H-indazol-5-il))pirrol-2-il]carboxamida; (R)-4-(5-(3-aminopiperidina-1-carbonil)-1-(3-hidroxipropil)-2-(2-metil-2H-indazol-5-il)-1H-pirrol-3-il)-2-fluorobenzonitrilo;

(R)-4-(5-(3-aminopiperidina-1-carbonil)-1-(2-hidroxietil)-2-(2-metil-2H-indazol-5-il)-1H-pirrol-3-il)-2-fluorobenzonitrilo;

(R)-4-(5-(3-aminopiperidina-1-carbonil)-1-(2-metoxietil)-2-(2-metil-2H-indazol-5-il)-1H-pirrol-3-il)-2-fluorobenzonitrilo;

(R)-2-(5-(3-aminopiperidina-1-carbonil)-3-(4-ciano-3-fluorofenil)-2-(4-metoxifenil)-1H-pirrol-1-il)acetamida;

4-(5-((R)-3-aminopiperidina-1-carbonil)-1-((R)-2,3-dihidroxipropil)-2-(2-metil-2H-indazol-5-il)-1H-pirrol-3-il)-2-fluorobenzonitrilo;

4-(5-((R)-3-aminopiperidina-1-carbonil)-1-((S)-2,3-dihidroxipropil)-2-(2-metil-2H-indazol-5-il)-1H-pirrol-3-il)-2-fluorobenzonitrilo;

N-[((3R)pirrolidin-3-il)metil][4-(4-ciano-3-fluorofenil)-1-metil-5-(2-metil(2H-indazol-5-il))pirrol-2-il]carboxamida; ácido 4-{5-[((3R)-3-aminopiperidil)carbonil]-3-(4-ciano-3-fluorofenil)-2-(4-metoxifenil)pirrolil}butanoico;

4-{5-[((3R)-3-aminopiperidil)carbonil]-3-(4-ciano-3-fluorofenil)-2-(4-metoxifenil)pirrolil}butanamida;

4-[4-(4-Aminopiperidina-1-carbonil)-5-metil-1-(2-metilindazol-5-il)imidazol-2-il]-2-fluorobenzonitrilo;

N-(2-Aminoetil)-2-(4-ciano-3-fluorofenil)-N,5-dimetil-1-(2-metilindazol-5-il) imidazol-4-carboxamida;

2-(4-Ciano-3-fluorofenil)-5-metil-1-(2-metilindazol-5-il)-N-piperidin-3-ilimidazol-4-carboxamida;

2-(4-Ciano-3-fluorofenil)-5-metil-1-(2-metilindazol-5-il)-N-pirrolidin-3-ilimidazol-4-carboxamida;

4-[4-[(3R)-3-Aminopiperidina-1-carbonil]-1-(6-fluoro-2-metilindazol-5-il)-5-metilimidazol-2-il]-2-fluorobenzonitrilo; 4-[4-[(3S)-3-(Dimetilamino)pirrolidina-1-carbonil]-1-(6-fluoro-2-metilindazol-5-il)-5-metilimidazol-2-il]-2-fluorobenzonitrilo;

2-Fluoro-4-[1-(6-fluoro-2-metilindazol-5-il)-5-metil-4-[(3S)-3-(metilamino)pirrolidina-1-carbonil]imidazol-2-il]benzonitrilo;

4-[4-[(3S)-3-Aminopirrolidina-1-carbonil]-1-(7-fluoro-2-metilindazol-5-il)-5-metilimidazol-2-il]-2-fluorobenzonitrilo; 2-Fluoro-4-[1-(7-fluoro-2-metilindazol-5-il)-5-metil-4-[(3S)-3-(metilamino)pirrolidina-1-carbonil]imidazol-2-il]benzonitrilo;

4-[4-[(3S)-3-(Dimetilamino)pirrolidina-1-carbonil]-1-(7-fluoro-2-metilindazol-5-il)-5-metilimidazol-2-il]-2-fluorobenzonitrilo;

4-[4-[(3R)-3-Aminopiperidina-1-carbonil]-1-(3-doro-2-metilindazol-5-il)-5-metilimidazol-2-il]-2-fluorobenzonitrilo; 4-[l-(3-Cloro-2-metilindazol-5-il)-5-metil-4-[(3S)-3-(metilamino)pirrolidina-1-carbonil]imidazol-2-il]-2-fluorobenzonitrilo;

4-[1-(3-Cloro-2-metilindazol-5-il)-5-metil-4-[(3R)-3-(metilamino)piperidina-1-carbonil]imidazol-2-il]-2-fluorobenzonitrilo;

1-(3-Cloro-2-metilindazol-5-il)-2-(4-ciano-3-fluorofenil)-5-metil-N-[(3R)-1-metilpiperidin-3-il]imidazol-4-carboxamida;

4-[1-(3-Cloro-2-metilindazol-5-il)-4-[(3S)-3-(dimetilamino)pirrolidina-1-carbonil]imidazol-2-il]-2-fluorobenzonitrilo; 4-[l-(3-Cloro-2-metilindazol-5-il)-4-[(3S)-3-(dimetilamino)pirrolidina-1-carbonil]-5-fluoroimidazol-2-il]-2-fluorobenzonitrilo;

1- (3-Cloro-2-metilindazol-5-il)-2-(4-ciano-3-fluorofenil)-N-[(3R)-1-metilpiperidin-3-il]imidazol-4-carboxamida; 2- (4-Ciano-3-fluorofenil)-5-metil-1-(2-metilindazol-5-il)-N-[(3R)-1-metilpiperidin-3-il]imidazol-4-carboxamida; 4-[4-[(3R)-3-Aminopiperidina-1-carbonil]-1-(3-cloro-2-metilindazol-5-il)-5-fluoroimidazol-2-il]-2-fluorobenzonitrilo; 2-(4-Ciano-3-fluorofenil)-1-(3-fluoro-4-metoxifenil)-5-metil-N-[(3R)-piperidin-3-il]imidazol-4-carboxamida;

2-(4-Ciano-3-fluorofenil)-1-(3-fluoro-4-metoxifenil)-5-metil-N-[(3S)-piperidin-3-il]imidazol-4-carboxamida;

2-Fluoro-4-[1-(3-fluoro-4-metoxifenil)-5-metil-4-[(3S)-3-(metilamino) pirrolidina-1-carbonil]imidazol-2-il]benzonitrilo; 2-Fluoro-4-[l-(3-fluoro-4-metoxifenil)-4-[(3S)-3-(metilamino)pirrolidina-1-carbonil]imidazol-2-il]benzonitrilo;

4-[4-[(3R)-3-Aminopiperidina-1-carbonil]-5-cloro-1-(3-fluoro-4-metoxifenil)imidazol-2-il]-2-fluorobenzonitrilo;

4-[4-[(3R)-3-Aminopiperidina-1-carbonil]-5-fluoro-1-(3-fluoro-4-metoxifenil)imidazol-2-il]-2-fluorobenzonitrilo; 2-Fluoro-4-[5-fluoro-1-(3-fluoro-4-metoxifenil)-4-[(3S)-3-(metilamino)pirrolidina-1-carbonil]imidazol-2-il]benzonitrilo; 2-Fluoro-4-[l-(4-metoxifenil)-5-metil-4-[(3S)-3-(metilamino)pirrolidina-1-carbonil]imidazol-2-il]benzonitrilo;

2-Fluoro-4-[l-(4-metoxifenil)-5-metil-4-[(3R)-3-(metilamino)piperidina-1-carbonil]imidazol-2-il]benzonitrilo;

2-Fluoro-4-[l-(4-metoxifenil)-4-[(3S)-3-(metilamino)pirrolidina-1-carbonil]imidazol-2-il]benzonitrilo;

2-Fluoro-4-[l-(4-metoxifenil)-4-[(3R)-3-(metilamino)piperidina-1-carbonil]imidazol-2-il]benzonitrilo;

2-Fluoro-4-[5-fluoro-1-(4-metoxifenil)-4-[(3S)-3-(metilamino)pirrolidina-1-carbonil]imidazol-2-il]benzonitrilo;

2-Fluoro-4-[5-fluoro-1-(4-metoxifenil)-4-[(3R)-3-(metilamino)piperidina-1-carbonil]imidazol-2-il]benzonitrilo;

4-[4-[(3R)-3-Aminopiperidina-1-carbonil]-5-cloro-1-(2-metilindazol-5-il)imidazol-2-il]-2-fluorobenzonitrilo;

4-[4-[(3R)-3-Aminopiperidina-1-carbonil]-5-cloro-1-(3-cloro-2-metilindazol-5-il)imidazol-2-il]-2-fluorobenzonitrilo; 4-[4-[(3R)-3-Aminopiperidina-1-carbonil]-5-fluoro-1-(2-metilindazol-5-il)imidazol-2-il]-2-fluorobenzonitrilo;

4-[4-[(3R)-3-Aminopiperidina-1-carbonil]-1-(6-ciclopropilpiridin-3-il)-5-metilimidazol-2-il]-2-fluorobenzonitrilo; 4-[4-[(3S)-3-Aminopirrolidina-1-carbonil]-1-(6-ciclopropilpiridin-3-il)-5-metilimidazol-2-il]-2-fluorobenzonitrilo; 4-[4-[(3R)-3-Aminopiperidina-1-carbonil]-5-cloro-1-(6-ciclopropilpiridin-3-il)imidazol-2-il]-2-fluorobenzonitrilo; 4- [4-[(3S)-3-Aminopirrolidina-1-carbonil]-5-cloro-1-(6-ciclopropilpiridin-3-il)imidazol-2-il]-2-fluorobenzonitrilo; 2-(4-Ciano-3-fluorofenil)-1-(3-fluoro-4-metoxifenil)-5-metil-N-[(3R)-pirrolidin-3-il]imidazol-4-carboxamida;

2-(4-Ciano-3-fluorofenil)-1-(3-fluoro-4-metoxifenil)-5-metil-N-[(3S)-pirrolidin-3-il]imidazol-4-carboxamida;

5- Cloro-2-(4-ciano-3-fluorofenil)-1-(3-fluoro-4-metoxifenil)-N-[(3R)-piperidin-3-il]imidazol-4-carboxamida;

5-Cloro-2-(4-ciano-3-fluorofenil)-1-(3-fluoro-4-metoxifenil)-N-[(3S)-piperidin-3-il]imidazol-4-carboxamida;

2-(4-Ciano-3-fluorofenil)-5-fluoro-1-(3-fluoro-4-metoxifenil)-N-[(3R)-piperidin-3-il]imidazol-4-carboxamida;

2-(4-Ciano-3-fluorofenil)-1-(3-fluoro-4-metoxifenil)-5-metil-N-piperidin-4-ilimidazol-4-carboxamida;

4-[4-[3-(Aminometil)azetidina-1-carbonil]-1-(3-fluoro-4-metoxifenil)-5-metilimidazol-2-il]-2-fluorobenzonitrilo;

4-[4-[(3S)-3-Aminopirrolidina-1-carbonil]-5-fluoro-1-(3-fluoro-4-metoxifenil)imidazol-2-il]-2-fluorobenzonitrilo; 4-[4-(l,7-Diazaspiro[4,4]nonano-7-carbonil)-5-metil-1-(2-metilindazol-5-il)imidazol-2-il]-2-fluorobenzonitrilo;

4-[4-(2,6-Diazaspiro[3,4]octano-6-carbonil)-5-metil-1-(2-metilindazol-5-il)imidazol-2-il]-2-fluorobenzonitrilo;

4-[4-(1,7-Diazaspiro[3,4]octano-7-carbonil)-5-metil-1-(1-metilindazol-5-il)imidazol-2-il]-2-fluorobenzonitrilo;

4-[l-(3-Cloro-2-metilindazol-5-il)-4-(1,7-diazaspiro[3,4]octano-7-carbonil)imidazol-2-il]-2-fluorobenzonitrilo;

4-[4-[(3S)-3-(Dimetilamino)pirrolidina-1-carbonil]-5-metil-1-(2-metilindazol-5-il)imidazol-2-il]-2-fluorobenzonitrilo; 4-[4-[(3S)-3-(Dimetilamino)pirrolidina-1-carbonil]-5-metil-1-(1-metilindazol-5-il)imidazol-2-il]-2-fluorobenzonitrilo; 4-[l-(3-Cloro-2-metilindazol-5-il)-4-[(3 S)-3-(dimetilamino)pirrolidina-1-carbonil]-5-metilimidazol-2-il]-2-fluorobenzonitrilo;

2-Fluoro-4-[5-metil-4-[(3S)-3-(metilamino)piperidina-1-carbonil]-1-(2-metilindazol-5-il)imidazol-2-il]benzonitrilo; 2-Fluoro-4-[5-metil-4-[(3R)-3-(metilamino)piperidina-1-carbonil]-1-(2-metilindazol-5-il)imidazol-2-il]benzonitrilo; 4-[4-[(3S)-3-(Dimetilamino)pirrolidina-1-carbonil]-1-(2-metilindazol-5-il)imidazol-2-il]-2-fluorobenzonitrilo;

4-[5-Cloro-4-[(3S)-3-(dimetilamino)pirrolidina-1-carbonil]-1-(2-metilindazol-5-il) imidazol-2-il]-2-fluorobenzonitrilo; 4-[5-Cloro-1-(3-cloro-2-metilindazol-5-il)-4-[(3S)-3-(dimetilamino)pirrolidina-1-carbonil]imidazol-2-il]-2-fluorobenzonitrilo;

4-[4-[(3S)-3-(Dimetilamino)pirrolidina-1-carbonil]-1-(2,3-dimetilindazol-5-il)-5-metilimidazol-2-il]-2-fluorobenzonitrilo;

4-[1-(2,3-Dimetilindazol-5-il)-5-metil-4-[(3S)-3-(metilamino)pirrolidina-1-carbonil]imidazol-2-il]-2-fluorobenzonitrilo; 2-(4-Ciano-3-fluorofenil)-1-(2,3-dimetilindazol-5-il)-5-metil-N-[(3R)-piperidin-3-il]imidazol-4-carboxamida;

4-[1-(2,3-Dimetilindazol-5-il)-5-metil-4-[(3R)-3-(metilamino)piperidina-1-carbonil]imidazol-2-il]-2-fluorobenzonitrilo; 1-(3-Cloro-2-metilindazol-5-il)-2-(4-ciano-3-fluorofenil)-N-[(3R)-1-metilpirrolidin-3-il]imidazol-4-carboxamida; 1- (3-Cloro-2-metilindazol-5-il)-2-(4-ciano-3-fluorofenil)-N-[(3S)-1-metilpirrolidin-3-il]imidazol-4-carboxamida; 2- (4-Ciano-3-fluorofenil)-5-metil-1-(2-metilindazol-5-il)-N-[(3R)-1-metilpirrolidin-3-il]imidazol-4-carboxamida; 2-(4-Ciano-3-fluorofenil)-5-metil-1-(2-metilindazol-5-il)-N-[(3S)-1-metilpirrolidin-3-il]imidazol-4-carboxamida;

4-[1-(3-Cloro-6-fluoro-2-metilindazol-5-il)-4-[(3 S)-3-(dimetilamino)pirrolidina-1-carbonil]-5-metilimidazol-2-il]-2-fluorobenzonitrilo;

4-[1-(3-Cloro-6-fluoro-2-metilindazol-5-il)-5-metil-4-[(3S)-3-(metilamino)pirrolidina-1-carbonil]imidazol-2-il]-2-fluorobenzonitrilo;

4-[1-(3-Cloro-6-fluoro-2-metilindazol-5-il)-4-[(3 S)-3-(dimetilamino)pirrolidina-1-carbonil]-5-metilimidazol-2-il]-2-fluorobenzonitrilo;

4-[1-(3-Cloro-2-metilindazol-5-il)-4-[(3S)-3-(metilamino)pirrolidina-1-carbonil]imidazol-2-il]-2-fluorobenzonitrilo; 1-(3-Cloro-2-metilindazol-5-il)-2-(4-ciano-3-fluorofenil)-N-[(3R)-piperidin-3-il]imidazol-4-carboxamida;

4-[1-(3-Cloro-2-metilindazol-5-il)-4-[(3 R)-3-(metilamino)piperidina-1-carbonil]imidazol-2-il]-2-fluorobenzonitrilo; 4-[l-(3-Cloro-2-metilindazol-5-il)-4-[(3S)-3-(metilamino)piperidina-1-carbonil]imidazol-2-il]-2-fluorobenzonitrilo; 1-(3-Cloro-2-metilindazol-5-il)-2-(4-ciano-3-fluorofenil)-5-metil-N-[(3R)-piperidin-3-il]imidazol-4-carboxamida; o 4-[1-(3-Cloro-2-metilindazol-5-il)-5-metil-4-[(3S)-3-(metilamino)piperidina-1-carbonil]imidazol-2-il]-2-fluorobenzonitrilo.

15. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

16. Compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento del cáncer en un paciente.

17. El compuesto para el uso de la reivindicación 16, en donde el cáncer es cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de vejiga, cáncer de pulmón, melanoma o leucemia mieloide aguda.