DE60300252T2 - Verfahren zur industriellen Herstellung von 5-Amino-3-carboxy-methyl-4-cyano2-thiophencarboxydimethylester - Google Patents
Verfahren zur industriellen Herstellung von 5-Amino-3-carboxy-methyl-4-cyano2-thiophencarboxydimethylester Download PDFInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur industriellen Synthese des Dimethylesters der 5-Amino-3-carboxymethyl-4-cyano-2-thiophencarbonsäure und dessen Anwendung für die industrielle Herstellung von zweiwertigen Salzen der Ranelinsäure und ihrer Hydrate.
- Genauer betrifft die vorliegende Erfindung ein neues Verfahren zur industriellen Herstellung des Derivats der Formel (I):
-
- Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltene Verbindung der Formel (I) ist nützlich für die Synthese der Ranelinsäure, von ihren Strontium-, Calcium- oder Magnesium-Salzen der Formel (II):in der M Strontium, Calcium oder Magnesium bedeutet,
und den Hydraten dieser Salze. - Die zweiwertigen Salze der Ranelinsäure besitzen sehr interessante pharmakologische und therapeutische Eigenschaften, insbesondere bemerkenswerte Anti-Osteoporose-Wirkungen, was die Verbindungen nützlich macht bei der Behandlung von Erkrankungen der Knochen.
- Die zweiwertigen Salze der Ranelinsäure und insbesondere Strontiumranelat, ihre Herstellung und ihre Verwendung in der Therapie sind in dem Europäischen Patent
EP 0 415 850 beschrieben worden. - Dieses Patent beschreibt den Zugang zu Strontiumranelat ausgehend von dem Tetraethylester der Formel (III):der seinerseits zugänglich ist ausgehend von dem Diethylester der Formel (IV):
-
- Die Herstellung des Zwischenprodukts der Formel (IV) wurde in der Veröffentlichung Bull. Soc. Chim. France 1975, Seiten 1786–1792 und in der Veröffentlichung J. Chem. Tech. Biotechnol. 1990, 47, Seiten 39–46 beschrieben durch Umsetzung von 3-Oxoglutarsäurediethylester, Malononitril und Schwefel in Ethanol und in Gegenwart von Morpholin oder Diethylamin.
- Dieses Verfahren besitzt den Vorteil leicht zugängliche Ausgangsmaterialien einzusetzen und einfach durchführbar zu sein, ermöglicht jedoch, wenn es in einem Maßstab von einigen hundert Kilo durchgeführt werden soll, die Herstellung der Verbindung der Formel (IV) nicht mit einer Ausbeute von mehr als 70%.
- Aufgrund des pharmazeutischen Interesses an Strontiumranelat und den hergestellten Tonnagen, ist es von Bedeutung, einen Diester der 5-Amino-3-carboxymethyl-4-cyano-2-thiophencarbonsäure mit einer ausgezeichneten Reinheit und einer Ausbeute von mindestens 77% herstellen zu können und zwar in einer in technischem Maßstab reproduzierbaren Weise.
- Die Anmelderin hat nunmehr ein wirkungsvolles Verfahren zur technischen Synthese bereitgestellt, welches es ermöglicht, den Methylester der Formel (I) mit einer Ausbeute von mindestens 77% und einer Reinheit von mehr als 97% herzustellen.
- Die in dieser Weise erhaltene Verbindung der Formel (I) ist besonderes nützlich bei der Synthese der Ranelinsäure, von deren Strontium-, Calcium- oder Magnesium-Salzen und von den Hydraten dieser Salze und insbesondere von Strontiumranelat und seinen Hydraten. Sie wird mit einem Ester der Bromessigsäure umgesetzt zur Bildung des entsprechenden Tetraesters, wie er anschließend in die Ranelinsäure oder eines ihrer Strontium-, Calcium- oder Magnesium-Salze umgewandelt wird.
- Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur technischen Synthese der Verbindung der Formel (I), welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man 3-Oxoglutarsäure-dimethylester der Formel (V):mit Malononitril der Formel (VI):
in Methanol
in Gegenwart von Morpholin in einer Menge von mehr als 0,95 Mol pro Mol der Verbindung der Formel (V) umsetzt,
zur Bildung der Verbindung der Formel (VII):welche man anschließend mit Schwefel in einer Menge von mehr als 0,95 Mol pro Mol der Verbindung der Formel (V) umsetzt,
man anschließend die Reaktionsmischung zum Sieden am Rückfluß erhitzt und die in dieser Weise erhaltene Verbindung der Formel (I) durch Ausfällen in Gegenwart von Wasser, gefolgt von einer Filtration, isoliert. - Das in dieser Weise durch die Anwendung von sehr spezifischen Bedingungen und insbesondere die Bildung des Zwischenprodukts der Formel (VII), welches gegebenenfalls isoliert werden kann, verbesserte Verfahren ermög licht die Herstellung der Verbindung der Formel (I) mit einer ausgezeichneten Reinheit und einer in einem Maßstab von einigen hundert Kilogramm reproduzierbaren Ausbeute von mindestens 77%, was angesichts der bedeutenden Tonnagen des hergestellten Strontiumranelats einen erheblichen Kapitalgewinn darstellt.
- Vorzugsweise liegt die Menge des Methanols zwischen 1 und 3 ml pro Gramm der Verbindung der Formel (V).
- Die Temperatur bei der Reaktion der Verbindungen der Formeln (V) und (VI) liegt vorzugsweise unterhalb 50°C.
- Die Reaktionszeit am Rückfluß nach der Zugabe von Schwefel beträgt vorzugsweise 1 Stunde 30 Minuten bis 3 Stunden.
- Der 5-Amino-4-cyano-3-(2-methoxy-2-oxoethyl)-2-thiophencarbonsäure-methylester der Formel (I) und das Zwischenprodukt der Formel (VII) sind neue Produkte, die als Synthesezwischenprodukte in der chemischen oder pharmazeutischen Industrie verwendet werden können, insbesondere bei der Synthese von Strontiumranelat, und sind demzufolge integrierender Bestandteil der vorliegenden Erfindung.
- Die folgenden Beispiele verdeutlichen die Erfindung ohne sie jedoch in irgendeiner Weise einzuschränken.
- BEISPIEL 1: 5-Amino-4-cyano-3-(2-methoxy-2-oxoethyl)-2-thiophencarbonsäure-methylester
- Man beschickt ein Reaktionsgefäß mit 400 kg 3-Oxoglutarsäuredimethylester, 158 kg Malononitril und 560 1 Methanol und mit 199,6 kg Morpholin, wobei man die Temperatur des Reaktionsmediums unterhalb 40°C hält.
- Anschließend gibt man 73,6 kg Schwefel zu und erhitzt die Mischung zum Sieden am Rückfluß.
- Nach einer Reaktionsdauer von 2 Stunden unterbricht man das Sieden am Rückfluß, gibt Wasser bis zum Auftreten eines Niederschlages zu, filtriert den erhaltenen Niederschlag ab, wäscht ihn und trocknet ihn.
- In diese Weise erhält man den 5-Amino-4-cyano-3-(2-methoxy-2-oxoethyl)-2-thiophencarbonsäuremethylester mit einer Ausbeute von 77% und einer chemischen Einheit von 98%.
- BEISPIEL 2: 5-Amino-4-cyano-3-(2-methoxy-2-oxoethyl)-2-thiophencarbonsäure-methylester
- Man beschickt ein Reaktionsgefäß mit 400 kg 3-Oxoglutarsäuredimethylester, 158 kg Malononitril und 560 1 Methanol und dann mit 199,6 kg Morpholin, wobei man die Temperatur des Reaktionsmediums unterhalb 40°C hält.
- Man isoliert die in dieser Weise erhaltene Verbindung der Formel (VII), das heißt das Additionssalz von 3-(Dicyanomethylen)-5-hydroxy-5-methoxy-4-pentensäuremethylester und Morpholin nach dem Abkühlen des Mediums durch Filtration, und setzt dieses Produkt dann in Methanol mit 73,6 kg Schwefel um.
- Anschließend erhitzt man die Mischung zum Sieden am Rückfluß.
- Nach einer Reaktionsdauer von 2 Stunden unterbricht man das Erhitzen zum Sieden am Rückfluß, gibt Wasser zu bis zum Auftreten eines Niederschlages, filtriert den erhaltenen Niederschlag ab, wäscht ihn und trocknet ihn.
Claims (8)
- Verfahren zur industriellen Herstellung der Verbindung der Formel (I):dadurch gekennzeichnet, daß man 3-Oxoglutarsäure-dimethylester der Formel (V):
mit Malononitril der Formel (VI):
in Methanol in Gegenwart von Morpholin in einer Menge von mehr als 0,95 Mol pro Mol der Verbindung der Formel (V) umsetzt, zur Bildung der Verbindung der Formel (VII):
welche man anschließend mit Schwefel in einer Menge von mehr als 0,95 Mol pro Mol der Verbindung der Formel (V) umsetzt, man anschließend die Reaktionsmischung zum Sieden am Rückfluß erhitzt und die in dieser Weise erhaltene Verbindung der Formel (I) durch Ausfällen in Gegenwart von Wasser, gefolgt von einer Filtration, isoliert.
- Herstellungsverfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Menge des Methanols zwischen 1 und 3 ml pro Gramm der Verbindung der Formel (V) liegt.
- Herstellungsverfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Temperatur der Reaktion zwischen den Verbindungen der Formeln (V) und (VI) unterhalb 50°C liegt.
- Herstellungsverfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktionszeit am Rückfluß nach der Zugabe von Schwefel zwischen 1 Stunde 30 Minuten und 3 Stunden beträgt.
- 5-Amino-4-cyano-3-(2-methoxy-2-oxoethyl)-2-thiophencarbonsäuremethylester.
- Verbindung der Formel (VII):
- Verfahren zur Herstellung von Ranelinsäure, ihrer Strontium-, Calcium- oder Magnesiumsalze und den Hydraten dieser Salze, ausgehend von einer Verbindung der Formel (I):welche man mit einem Ester der Bromessigsäure umsetzt zur Bildung des entsprechenden Tetraesters, welche man in Ranelinsäure oder eines ihrer Strontium-, Calcium- oder Magnesiumsalze umwandelt, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der Formel (I) mit Hilfe des Herstellungsverfahrens gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 herstellt.
- Verfahren zur Herstellung von Strontiumranelat und seinen Hydraten, ausgehend von einer Verbindung der Formel (I):welche man mit einem Ester der Bromessigsäure umsetzt zur Bildung des entsprechenden Tetraesters, welchen man in Strontiumranelat umwandelt, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der Formel (I) mit Hilfe des Herstellungsverfahrens nach einem der Ansprüche 1 bis 4 herstellt.
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