DE69102309T2

DE69102309T2 - N-cycloalkyl-Alkylamine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Arzneimittel und Zwischenprodukte zu ihrer Synthese.

Info

Publication number: DE69102309T2
Application number: DE69102309T
Authority: DE
Inventors: Gilbert F-91129 Palaiseau Aubard; Alain F-94240 L'hay Les Roses Calvet; Jean-Pierre F-92500 Rueil Defaux; Claude-Jean F-92190 Meudon Gouret; Agnes F-92190 Meudon Grouhel; James Newbury Park California 91320 Hudspeth; Henri F-91550 Paray Vieille Poste Jacobelli; Jean-Louis F-92310 Sevres Junien; Xavier F-75012 Parijs Pascaud; Francois F-94400 Vitry Sur Seine Roman; Lin Mongerey Park California 91754 Yuan
Original assignee: Jouveinal SA
Current assignee: Jouveinal SA
Priority date: 1990-02-26
Filing date: 1991-02-25
Publication date: 1994-09-15
Anticipated expiration: 2011-02-26
Also published as: HUT62284A; ES2054452T3; FI910894L; DK0445013T3; NZ237224A; JPH0616598A; FI97384B; HU910625D0; AU633695B2; AU7134091A; IE66180B1; EP0445013A1; PT96885A; CA2037114C; DE69102309D1; FI97384C; PT96885B; JP2899429B2; IE910620A1; CA2037114A1

Description

Die Erfindung betrifft neue N-Cycloalkylalkylamine, das Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Arzneimittel und Synthese-Zwischenprodukte.
Die allgemeine Formel (I) dieser Amine ist:
In dieser Formel ist:
- R¹ ein Furyl- oder Thienylrest oder ein Phenylrest, sofern Q eine Cyclopropan-1,2-diyl-Gruppe
ist;
- R² ein niedriges Alkyl;
- R³ ein Wasserstoff oder ein niedriges Alkyl,
- m 1 oder 2,
- R&sup4; Cycloalkyl CH(CH&sub2;)n, in dem n eine ganze Zahl von 2 bis 5 ist,
- R&sup5; Phenyl, das einfach, zwei- oder dreifach substituiert sein kann durch Halogene oder durch niedrige Alkyl- oder Alkoxyreste, die gleich oder verschieden sind, oder ein Thienylrest,
- Q eine Ethylen-1,2-diyl-Gruppe (-CH=CH-) oder eine Cyclopropan-1,2-diyl-Gruppe
In dieser Beschreibung bedeutet:
- niedriger Alkylrest: Reste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in Form von verzweigten oder unverzweigten Ketten,
- Halogen: Brom, Fluor und bevorzugt Chlor,
- niedriges Alkoxy: Reste mit 3 Kohlenstoffatomen in Form von verzweigten oder unverzweigten Ketten , die ggf. durch Halogenatome wie Fluor substituiert sind, wobei die Methoxyreste jedoch bevorzugt werden.
Die optischen und/oder geometrischen Isomere, die Folge der Asymmetriezentren der Cycloalkylalkylamine (I) sind, bilden ebenfalls integrierenden Bestandteil der Erfindung. Dasselbe gilt für die Säureadditionssalze der Amine (I) mit den pharmazeutisch akzeptablen mineralischen oder organischen Säuren sowie ggf. ihre Lösungsmittel.
Von den häufig zur Herstellung der Säureadditionssalze verwendeten Säuren seien u.a. die folgenden genannt: Essigsäure, Benzolsulfonsäure, Kampfersulfonsäure, Zitronensäure, Ethansulfonsäure, Fumarsaure, Bromwasserstoffsäure, Salzsäure, Milchsäure, Maleinsaure, Apfelsäure, Nethansulfonsäure, Muzinsäure, Salpetersäure, Pamoinsäure, Phosphorsäure, Salicylsäure, Stearinsäure, Succinsäure, Schwefelsäure, Weinsäure.
Bei Untersuchungen am Tier zeigen die erfindungsgemäßen Cycloalkylalkylamine (I) und ihre Salze eine leichte Toxizität und gleichzeitig:
- eine psychotrope Wirkung, die sich in ihrer Fähigkeit zeigt, die durch Pikrotoxin erzeugten konvulsiven Krisen zu hemmen,
- eine hemmende Wirkung gegenüber der ulcerogenen Wirkung von Cysteamin im gastro-duodenalen Bereich, eine Eigenschaft, die der besonderen Affinität der Verbindungen für die in diesen Organen vorhandenen Sigmarezeptoren zugeschrieben wird.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen in Form von Arzneimitteln erbringen auch den Nachweis für einen unleugbaren Nutzen, und wobei bei diesen Angaben bevorzugt wird, daß wenigstens eine der folgenden Bedingungen erfüllt ist:
R¹ ist ein Thienylrest,
R² ist niedriges Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und insbesondere Ethyl,
R³ ist Methyl,
m hat den Wert 1,
R&sup4; ist Cycloalkyl CH(CH&sub2;)n, worin n den Wert 2 hat,
R&sup5; ist Phenyl,
Q ist die Ethyl-1,2-diyl-Gruppe (-CH=CH-) oder die Cyclopropan-1,2-diyl-Gruppe
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Amine (I), das, wie in Schema 1 gezeigt ist, darin besteht,
- daß man zur Herstellung einer Verbindung (II) der allgemeinen Formel (I), in der R³ Wassserstoff ist und R¹, R², m, R&sup4;, R&sup5; und Q die oben angeführten allgemeinen Bedeutungen haben,
i) ein Amin (V) der Formel:
in der R¹, R², R&sup5; und Q die oben definierten Bedeutungen haben, durch ein Reagenz (VI)
(R&sup4;-[CH&sub2;)m-1]-CO)pZ1 VI acyliert, in dem
R&sup4; und m die oben angegebenen Bedeutungen haben,
P den Wert I oder 2 hat,
Z1 Hydroxyl (-OH) oder Halogen wie Chlor oder Brom, wenn p = 1, und ein Sauerstoffatom ist, wenn p = 2,
um ein Carboxamid-Zwischenprodukt (IV)
zu erhalten, das durch ein Metallhydrid (Hm) der Formel
M¹(t) M²H(r) Rx(s) (Hm)
reduziert wird, in der
M¹ ein Alkaliatom wie Lithium oder Natrium ist, dessen Kennzahl (t) die Wert 0 oder 1 hat,
M² ein Element der Gruppe III des periodischen Systems der Elemente und vorzugsweise Bor oder Aluminium ist,
(r) die Kennzahl der Anzahl Wasserstoflatome des Hydrids ist und die Werte 1, 2, 3 oder 4 hat,
Rx eine Carbonitrilgruppe, ein niedriger Alkyl- oder Alkoxyrest ist, dessen Kennzahl (s) die Werte 0, 1, 2 oder 3 hat,
wobei diese Kennzahlen bei diesen Hydriden die Gleichung (r) + (s) - (t) = 3 erfüllen,
wobei man bei diesen zur Reduzierung der Verbindungen (IV) die Hydride (Hm.2) bevorzugt, in denen M² Aluminium oder Bor ist, wenn (r) den Wert 3 hat und (s) und (t) den Wert 0 haben,
und zwar zu einem Cycloalkylalkylamin (II) der allgemeinen Formel (I), in der R³ Wasserstoff ist
ii) ein Amin (V) durch ein Alkylhalogenid R&sup4;-(CH&sub2;)m-Z2, in dem R&sup4; und m die bereits genannten Bedeutungen haben und Z2 ein Halogen wie Chlor, Brom oder Jod ist, alkyliert;
- und zur Herstellung eines Cycloalkylalkylamins (III) der allgemeinen Formel (I), in der R³ ein niedriges Alkyl und R¹, R², m, R&sup4;, R&sup5; und Q die bereits genannten allgemeinen Bedeutungen haben,
i) eine reduzierende Alkylierung einer erfindungsgemäßen Verbindung (II) vornimmt, die darin besteht, daß man sie mit einem Aldehyd R&sup6;-CHO, in dem R&sup6; das dem einzuführenden Rest R³ unmittelbar vorausgehende kürzere Kohlenstoffhomologe ist (R³ = CH&sub2;-R&sup6;), und mit einem Reduzierungsmittel wie einem Metall- oder Organo-Metallhydrid (Hm.3) der bereits genannten Formel (Hm) reagieren läßt, in der insbesondere M² Bor und Rx bevorzugt eine Carbonitrilgruppe ist,
ii) oder ein Amin (VII)
in dem R¹, R², R³, R&sup5; und Q die für (I) angegebenen Bedeutungen haben, durch ein Acylhalogenid der Formel R&sup4;-[(CH&sub2;)m-1]COZ4 acyliert, in der R&sup4; und m die bereits definierten Bedeutungen haben und Z4 Halogen und insbesondere Chlor oder Brom ist, um das N-Carboxamid-Zwischenprodukt (VIII)
zu erhalten, das durch ein oben definiertes Metallhydrid (Hm.2) zu einem erfindungsgemäßen Cycloalkylalkylamin (III) reduziert wird,
iii) oder mit einen Aminonitril-Zwischenprodukt (IX)
in dem R¹, R³, m, R&sup4;, R&sup5; und Q die für (I) definierten Bedeutungen haben, ein Alkylmagnesiumreagenz R²MgZ3 reagieren läßt, in dem R² niedriges Alkyl und Z3 Halogen wie Chlor, Brom oder Jod ist, um ein Cycloalkylalkylamin (III) zu erhalten.
iiii) oder auch ein oben definiertes Amin (VII) durch ein Alkylhalogenid R&sup4;-(CH&sub2;)m-Z2 alkyliert, in dem R&sup4; und m die für (I) definierten Bedeutungen haben und Z2 Halogen wie Chlor, Brom oder Jod ist. SCHEMA I
In der europäischen Patentanmeldung Nr. 0 298 703 werden Thiophen-Derivate der Formel:
beschrieben, in der im wettesten Sinne
- Rt ein Thienylrest ist,
- R¹, R² und R³ niedrüge Alkylreste sind,
- Rph ein ggf. substituierter Phenylrest ist,
- p die Werte 1, 2 oder 3 hat,
und in der bei den bevorzugten Verbindungen
- R¹ ein Ethylrest ist,
- R² und R³ Methylreste sind,
- Rph ein Phenylrest,
3,4-Dimethoxyphenyl, 3,4,5-Trimethoxyphenyl oder 4-Chlorphenyl ist,
- p die Werte 1 oder 3 hat.
Die Verbindungen werden als wenig toxisch vorgestellt und sollen eine regelnde Wirkung auf die Motilität des Magen- Darm-Trakts haben, die durch eine stimmulierende Wirkung auf einen Trakt mit verlangsamter Wirkung und umgekehrt durch eine hemmende Wirkung auf einen hyperaktiven Trakt gekennzeichnet ist.
Verschieden aufgrund ihrer chemischen Struktur, insbesondere durch die Art der Kohlenstoffkette, die die beiden aromatischen Stellen verbindet, die in der obenstehenden Formel mit Rt und Rph bezeichnet werden, und durch die Natur der Substituenten der Aminfunktion, unterscheiden sich die Verbindungen der europäischen Anmeldung von den Cycloalkylalkylaminen (I) der vorliegenden Erfindung durch ihre Eigenschaften. Im wesentlichen wird bei den Verbindungen der Anmeldung Nr. 0 298 703 keine psychotrope Wirkung berichtet, während die pharmakologische Wirkung der Amine (I) u.a. ihre Anwendung bei der Behandlung von neuropsychischen Erkrankungen in Betracht zu ziehen gestattet. Ebenso wird auch nichts von einer Wirkung der Verbindungen dieses Stands der Technik auf ulzeröse Verletzungen des Magen-Darm-Trakts erwähnt.
Wie bereits dargelegt wurde, sind die Zwischenprodukte, die die Herstellung der Produkte (I) der Erfindung gestatten, im wesentlichen die Derivate der Struktur (V), (VII) und (IX).
Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen (V) besteht darin, daß eine Verbindung R¹-CH&sub2;-W, in der R¹ die für (I) definierte Bedeutung hat und W ein Carbonitrilrest (-CN) oder ein Carboxylrest (-COOH) ist, durch ein Alkylhalogenid der Formel R²Z6 alkyliert wird, wobei R² die für (I) angegebene Bedeutung hat und z6 Halogen ist, um bei W = -COOH eine Säure der Formel (XV) R¹(R²)-CH-COOH, und bei W = CN ein Nitril der Formel (XVI) R¹(R²)-CH-CN zu erhalten, das zu Säure (XV) hydrolysiert wird, dann die Säure (XV) durch ein Reagenz (XIII) der Formel Z5-CH&sub2;-Q-R&sup5; alkyliert wird, wobei Z5 Halogen oder ein Alkylsulfonyloxyrest ist und R&sup5; und Q die für (I) angegebenen Bedeutungen haben, um die Säuren (XIV) R¹(R²)C(COOH)CH&sub2;-Q-R&sup5; zu erhalten, dann, wie in Schema 2 dargestellt ist, die Isocyanate (X) durch Curtius-Reaktion aus diesen Säuren
hergestellt werden, in denen R¹, R², R&sup5; und Q die für (I) genannten Bedeutungen haben, und schließlich ihre Isocyanatfunktion unter denselben Bedingungen, wie sie weiter unten für die Verbindungen (X') angegeben werden, hydrolysiert werden, um die Primäraminverbindungen (V) zu erhalten.
Zu deren Herstellung kann auch ein Verfahren verwendet werden, das an das in der europäischen Patentanmeldung Nr. 0 298 703 beschriebene Verfahren angepaßt ist und, wie Schema 2 zeigt, darin besteht, daß man ein Keton R¹-CO-R² mit Formamid und Ameisensäure reagieren läßt, um N-substituiertes Formamid der Formel R¹(R²)CH-NH-CHO herzustellen, das durch Phosphoroxychlorid dehydratisiert wird, um ein der Formel R¹(R²)CH-NC entsprechendes Isonitril zu erhalten, das, alkyliert durch ein Reagenz (XIII), zu dem Isonitril-Zwischenprodukt (X') der Formel
führt, das durch eine starke mineralische Säure wie Salzsäure, die bevorzugt wird, hydrolysiert wird, und zwar in einem wässrigen Lösungsmittel, das ein Keton geringen Molekulargewichts wie Aceton in ausreichender Menge enthält, um ein homogenes Reaktionsmedium zu erhalten, um eine primäre Aminverbindung zu erhalten (V).
Zur Herstellung der Zwischenprodukte der Formel (VII), wenn R³ Methyl ist, besteht das bevorzugte Verfahren darin, daß man durch ein Metall- oder Organo-Metallhydrid (Hm.1) der bereits definierten Formel (Hm), in der M² vorzugsweise Aluminium ist, die Isocyanatfunktion eines Zwischenprodukts (X) oder die Isonitrilfunktion eines Zwischenprodukts (X') reduziert und, wenn R³ niedriges Alkyl ist, entweder mit einer bereits beschriebenen Verbindung (V) ein Alkylhalogenid Z5R³ reagieren läßt, bei dem Z5 Chlor, Brom oder Jod ist,
oder ein Zwischenprodukt (V) durch ein Acylhalogenid R&sup6;COZ6, in dem R&sup6; das um ein Kohlenstoffatom niedrigere Homologe zu R³ (R³ = CH&sub2;-R&sup6;) ist, acyliert, um ein Zwischenprodukt der Formel
zu erhalten, und es dann durch ein Metallhydrid (Hm.2) wie oben reduziert.
Das Verfahren zur Herstellung der Aminonitrile (IX) besteht darin, daß man ein Aminonitrid (XII) : R¹(NC)CH-N(R³)(CH&sub2;)m- R&sup4; aus einem Aldehyd R¹-CHO, einem sekundären Amin HN(R³)(CH&sub2;)m-R&sup4; und einem Alkalimetallcyanid gemäß der Strekker-Reaktion in einem Verfahren herstellt, das durch das von S.F. Dyke et al. in Tetrahedron 1975, 31, S. 1219, beschriebene Verfahren angeregt wurde, und danr das Derivat (XII) durch ein Reagenz Z5-CH&sub2;-Q-R&sup5; (XIII) alkyliert, in dem R&sup5; die für (I) angegebenen Werte hat und Z5 Chlor, Brom oder Jod oder ein Alkylsulfonyloxyrest ist.
Diese Alkylierung wird vorgenommen, indem man zunächst das Anion des Aminonitrils (XII) durch Wirkung einer geeigneten starken Organo-Metallbase in einem neutralen Lösungsmittel wie THF herstellt. Das Lithium-N,N-diisopropyl-amid (LDA) wird bevorzugt. Es wird "in situ" aus äquimolekularen Mengen von N,N-Diisopropyl-amin und Butyllithium hergestellt.
Nach Reaktion der Verbindung (XII) während 1 bis 2 Stunden bei 20 bis 100ºC gibt man dem Anion das Reagenz (XIII) bei und läßt das Reaktionsmedium 1 bis 2 Stunden lang auf Raumtemperatur von nahe 20ºC, um das Zwischenprodukt (IX) zu erhalten, das gereinigt wird. Schema 2
Im nachstehenden wird die Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen (II) und (III) der allgemeinen Formel (I) im einzelnen dargelegt:
a) wenn das Verfahren darin besteht, daß eine Verbindung (V) durch ein Reagenz (VI) R&sup4;-[(CH&sub2;)m-1]-CO]pZ1 acyliert wird, um ein N-Carboxamid-Zwischenprodukt (IV) zu erhalten, das anschließend reduziert wird.
Wenn das Reagenz (VI) ein Säurehalogenid ist (p = 1, Z1 = Halogen), findet die bevorzugte Reaktion in einphasigem Medium in Toluol oder zweckmäßigerweise in Dichlormethan statt und besteht darin, daß man in einer Lösung, die ein Mol des zu acylierenden Derivats enthält, 1,0 bis 1,5 Mol einer Aminbase beigibt, die im allgemeinen Triethylamin ist, und dann das Reagenz (VI) in einer bezüglich des Triethylamins äquimolekularen Mengen beigibt. Die Lösung wird anschließend 3 bis 48 Stunden auf einer Temperatur von 15 bis 30ºC gehalten, so daß man eine möglichst komplette Reaktion erhält.
Und, wenn das Acylierungsreagenz (VI) ein Säureanhydrid ist (p = 2; Z1 = Sauerstoff), kann die Reaktion, wenn der Siedepunkt des Anhydrids unter 140ºC liegt, ohne Lösungsmittel stattfinden, indem man die Verbindung (V) in einem großen Überschuß bei der Rückflußtemperatur des Reagenz (VI) reagieren läßt. Die bevorzugte Methode besteht jedoch darin, daß man die Reaktion durchführt, indem man als Lösungsmittel Pyridin verwendet und indem man auf 1 Mol der zu acylierenden Verbindung 1 bis 5 Mol Anhydrid reagieren läßt. Gewöhnlich führt die Verwendung von 1,2 bis 1,8 Mol Anhydrid im Rückfluß des Pyridins während 1 bis 3 Stunden zu geeigneten Ergebnissen.
Die bevorzugte Methode der Acylierung von (V), wenn das Reagenz (VI) eine Carbonsäure ist (p = 1, m = 1 oder 2, Z1 = OH), besteht darin, daß in situ ein Anhydrid, das auch gemischt sein kann, aus dieser Carbonsäure hergestellt wird und daß dann durch dieses Anhydrid das Zwischenprodukt (V) acyliert wird. Die Reaktion wird zweckmäßigerweise in wasser freien apolaren Lösungsmitteln aus der Klasse der Etheroxide durchgeführt. Man bevorzuqt Tetrahydrofuran und bildet zunächst das gemischte Anhydrid bei einer Temperatur von -40 bis 0ºC, indem man auf 1 Mol Säure (VI) 1,0 bis 1,5 Mol tertiäres Amin wie N-Methylmorpholin und dann 0,9 bis 1,2 Mol Isobutyl-Chloroformiat beigibt.
Man gibt anschließend 1 Mol des zu acylierenden Zwischenprodukts (V) bei und läßt die Reaktion sich 1 bis 48 Stunden lang bei einer Temperatur von 0 bis 60ºC entwickeln. Gewöhnlich ist das Ergebnis der Reaktion bei einer Temperatur von 10 bis 25ºC nach einer Zeit von 10 bis 20 Stunden befriedigend.
Alternative Methoden können andere Dehydratisierungsmittel vorsehen, wie sie beispielsweise in "Advanced Organic Chemistry", J. March. Ed. Wiley 1985, S. 349, aufgezählt werden. So wurde die Reaktion mit Dicyclo-hexyl-carbodiimid und insbesondere mit Ameisensäure als Dehydratisierungsmittel in wasserfreiem Medium durchgeführt, indem N-N'-Carbonyl-diimidazol verwendet wurde.
Die Reduktion der N-Carboxamid-Zwischenprodukte wird durch oben definierte Metall- oder Organo-Metallhydride (Hm.2) in einer für die spezielle Reduzierung der Carboxamidfunktion geeigneten Weise durchgeführt.
Zu diesem Zweck verwendet man zweckmäßigerweise Lithiumaluminiumhydrid oder Aluminiumhydrid, das bevorzugt wird. Die Reaktionen werden in Lösungsmitteln durchgeführt, die gegenüber den verwendeten Reagenzien neutral sind, wie in Ethern wie beispielsweise Diethylether, 1,2-Dimethoxy-ethan oder Tetrahydrofuran (THF), das bevorzugt wird.
Das verwendete Reduzierungsmittel, das Aluminiumanhydrid, kann vorzugsweise "in situ" aus Aluminiumhalogeniden und Metallhydriden hergestellt werden, wie beispieisweise in "Reduction with complex metal hydrides" - N.G Gaylord., 1956, Ed. Interscience - S. 6 bis 8 und 51 bin 53, beschrieben wird.
Die Reaktion der Reduktion eines Mols Zwischenprodukt (IV) oder (VIII) in THF besteht zweckmäßigerweise darin, daß in einem ersten Schritt "in situ" das Aluminiumhydrid durch Reaktion von 2,25 bis 6 Mol Lithiumaluminiumhydrid mit 0,75 bis 2 Mol Aluminiumchlorid hergestellt wird, wobei diese Reagenzien in einem Molverhältnis von nahe 1 auf 3 verwendet werden, dann bei einer Temperatur von -10 bis +30ºC das Zwischenprodukt N-Carboxamid eingebracht wird, die Reduktionsreaktion 1 bis 24 Stunden lang bei derselben Temperatur ablaufen gelassen wird, dann der erhaltene reduzierte Komplex zerlegt wird und die erfindungsgemäßen Verbindungen (II) oder (III) durch geeignete Methoden isoliert werden.
Gewöhnlich werden die Reduktionen bei einer Temperatur von 10 bis 20ºC 2 bis 6 Stunden Lang durchgeführt.
Wie oben für die Verwenduiig des Reagenz (VI) beschrieben wurde, wenn dieses ein Säurehalogenid ist, wird die Reaktion auch auf die Acylierung der Zwischenprodukte (VII) durch die Reagenzien R&sup4;-[(CH&sub2;)m-1]-CO-Z4, in denen Z4 Chlor oder Brom ist, angewandt, um die Carboxamid-Zwischenprodukte (VIII) herzustellen, die auf die angegebene Weise reduziert, die Bildung der erfindungsgemäßen Cycloalkylalkylamine gestatten.
b) Wenn das Verfahren darin besteht, daß ein Zwischenprodukt (V) oder (VII) durch ein bereits beschriebenes Alkylhalogenid R&sup4;-(CH&sub2;)m-Z2, in dem Z2 Chlor, Brom oder Jod ist, N- alkyliert wird, wird die Reaktion in gegenüber den Reagenzien neutralen Lösungsmitteln wie beispielsweise Toluol oder Acetonitril vorgenommen, kndem man ein Mol Zwischenprodukt (V) oder (VII) mit 0,5 bis 1,0 Mol Halogenid reagieren läßt.
Vorzugsweise verwendet mag 0,80 bis 1,20 Mol Derivat, in dem das Halogen Brom oder Jod ist, und auf Wunsch gibt man eine organische oder mineralische Base bei, um die Reaktion zu begünstigen, die darin besteht, daß man das Reaktionsmedium 2 bis 5 Stunden lang auf eine Temperatur von 20 bis 110ºC erhitzt, wobei die Produkte anschließend durch die gebräuchlichen Methoden, insbesondere durch Chromatographien, isoliert und gereinigt werden.
c) Wenn das Verfahren darin besteht, daß ein reduzierende N-Alkylierung vorgenommen wird, um eine erfindungsgemäße Verbindung (III) aus einer Verbindung (II) und einem Aldehyd R&sup6;- CHO zu erhalten7 können verschiedene Methoden verwendet werden, von denen das wichtigste in "Advanced Organic Chemistry", J. March - 3. Ausgabe - Wiley 1985 - S. 798-800, beschrieben wird.
Bei den verschiedenen verwendeten carbonylierten Reagenzien, ausgenommen Formaldehyd, kann die Reaktion zweckmäßigerweise in einem wasserfreien protischen Lösungsmittel wie einem niedrigen Alkohol wie Methanol oder Ethanol vorgenommen werden, indem man ein Mol dem Verbindung (II) mit 1,5 bis 10 Mol der carbonylierten Verbindung in Anwesenheit eines wasserfreien sauren Katalysators wie Essigsäure, p-Toluol-Sulfon- Säure reagieren läßt.
Die Reaktion findet auf diese Weise 30 Minuten bis 8 Stunden lang bei einer Temperatur des Mediums von 20ºC bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels statt. Dann gibt man bei einer Temperatur von nahe 20ºC ein reduzierendes Hydrid der oben definierten Formel (Hm.3) bei, wobei man Natriumborhydrid oder Natriumcyanorhydrid in Anteilen von 0,5 bis 2,5 Mol pro Mol der benutzten Verbindung (II) bevorzugt.
Insbesondere, wenn das Verfahren in einer Alkylierung einer Verbindung (II) durch Formaldehyd besteht, um ein erfindungsgemäßes Produkt (III) zu erhalten, in dem R³ Methyl ist, wendet man zweckmäßigerweise die in J. Med. Chem. 1982, 25, 4, S. 446-51, beschriebene Methode an, die darin besteht, daß man das Formaldehyd in wassriger Lösung in Acetonitril in Anwesenheit von Natriumcyanoborhydrid reagieren läßt.
d) Wenn das Verfahren zur Herstellung einer erfindungsgemäßen Verbindung (III) darin besteht, daß man ein Amino-Nitril (IX) mit einem Alkylmagnesiumreagenz R²MgZ3 reagieren läßt, wird die Substitution der Carbonitrilfunktion durch den Rest R² in einer Methode vorgenommen, die sich an die von N.J. Leonard et al. in J. Am. Chem. Soc., 1956, 78, S. 1986 und 1957, 79, S. 5279, beschriebene Methode anlehnt Sie wird in Ethern wie Diethylether, Methyl-t-butyl-ether, di-Isopropyl- oder Dibutylether oder Tetrahydrofuran, das bevorzugt wird, vorgenommen und besteht darin, daß man mit einem Mol der Verbindung (IX) 1,5 bis 6 Mol Alkylmagnesiumderivat bei einer Temperatur von 5 bis 50ºC in einer Zeit von 30 Minuten bis 12 Stunden reagieren Läßt.
Die Methode besteht zweckmäßigerweise darin, daß man bei einer Temperatur von 10 bis 20ºC ein Mol der im allgemeinen in THF gelösten Verbindung (IX) 4 bis 5 Mol der Alkylmagnesiumverbindung beigibt, die ebenfalls in TBF in Lösung ist. Die Reaktion wird 2 bis 5 Stunden lang bei derselben Temperatur aufrechterhalten, dann zerfällt der erhaltene Komplex durch Beigabe einer wässrigen Ammoniumchloridlösung Nach Behandlungen ist die erfindungsgemäße Verbindung (III) isoliert und gereinigt.
Die im nachfolgenden beschriebenen Arbeitsmethoden veranschaulichen die Herstellung der Zwischenderivate und der Verbindungen (I) der Erfindung.
Die Verbindungen werden je nach den durchgeführten Reaktionen entweder so, wie sie sind, in einem ausreichenden Reinheitszustand erhalten oder durch geeignete, in den Beispielen genannte Verfahren wie Krisballisation, Vakuumdestillation oder Säulenchromatographie gereinigt. Im letzten Fall verwendet man zweckmäßigerweise die sogenannte "Chromatoflash"-Technik auf einem Kieselgurträger (Marke "Merck", Produkt Kieselgel 60, Korngröße 230 bis 400 Mesh).
Die Reinheit, die Identität und die physikalisch-chemischen Merkmale der hergestellten Produkte werden angegeben und bestimmt durch:
- ihren Siedep. unter dem Wert des Vakuums bei ihrer Destillation,
- ihren Schmelzp., der durch die Kapillarröhrenmethode bestimmt wird und dessen angezeigter Wert nicht korrigiert wird,
- Kieselguhr-Dünnschicht-Chromatographie (DC) (gebrauchsfertige Platten, "Merck" Bezeichnung 60 F 254), deren Methode kurz beschrieben wird:
Die zu untersuchenden Produkte werden in Mengen von etwa 100 mcg auf die Platte aufgebracht und dann absteigend durch Lösungsmittel oder ihre Mischungen eluiert, die nachstehend aufgeführt sind, wobei die jeweiligen Anteile in Volumen pro Volumen angegeben sind:
Bezeichnung S.A. - Hexane 100 / Ethylacetat 10
S.B - Hexane 40 / Ethylacetat 10
SEC. - Hexane 20 / Ethylacetat 10
S.D. - Dichlormethan 99 / Triethylamin 1.
Nach Entwicklung werden die Chromatogramme unter UV-Licht mit einer Wellenlänge von 254 nm betrachtet und/oder nach Farbentwicklung durch Zerstäubung des Dragendorff-Reagenz oder des Tolidin-Reagenz. Die beobachteten Rf sowie die Bezeichnungen der verwendeten Eluierungslösungsmittel sind in den Beispielen angegeben.
- Elementaranalyse, deren Ergebnisse, die den zulässigen Normen entsprechen, nicht aufgeführt sind, die jedoch durch Nennung des dosierten Elements als ausgeführt angegeben werden,
- Infrarotspektrographie der Verbindungen in Preßlingen in KBr, in Form von Filmen zwischen zwei NaCl-Fenstern, in Suspension in Nujol (R) oder in Lösung in CCl&sub4;; die stärksten Absorptionen werden mit dem Wert ihrer Wellenlänge in cm&supmin;¹ angegeben,
- die kernmagnetische Protonenresonanz (NMR) wird bei 60 oder 90 MHz untersucht, wobei die Produkte in Deuterochloroform gelöst werden. Aangegeben werden die Form der Signale und ihre chemische Verschiebung in ppm bezogen auf Tetramethylsilanals inneren Standard. Die nach Deuteriumoxidbeigabe austauschbaren Protonen werden ebenfalls angegeben.
Verschiedene Reagenzien oder Lösungsmittel können mit ihrer gängigen Abkürzung angeführt sein, wie beispielsweise THF für Tetrahydrofuran.

Experimenteller Teil - Herstellungen A- Reagenzien der Formel (XIII): Z5-CH&sub2;-Q-R-&sup5; A-1/ Trans-1-mesyloxymethyl-2-phenyl-cyclopropan (R&sup5; = C&sub6;H&sub5;; Z5 = CH&sub3;-SO&sub2;-O; Q = Cyclopropan-1,2-diyl)

230 ml (230 mMol) einer Boranlösung in THF gibt man tropfenweise unter Stickstoff eine Lösung von 25,0 g Trans-2-phenyl- 1-cyclo-propancarboxyl-Säure (154 mMol) in 100 ml THF bei. Die Lösung wird 3 Stunden lang auf Rückfluß gebracht, und dann werden langsam 130 ml 2 NaOH-Lösung beigegeben. Das Gemisch wird 30 Minuten lang gerührt und dann mit Ether extrahiert; die Etherphasen werden auf MgSO&sub4; dehydratisiert und dann unter Vakuum konzentriert, um das Rohrestprodukt zu erhalten: 20,8 g Das Zwischenprodukt Trans-1-hydroxymethyl-2- phenyl-cyclopropan wird durch Destillation unter Vakuum gereinigt.
Gewicht = 18,2 g, Ausb. = 80 %, Siedep. = 90-97ºC/35 Pa.
In 100 ml Dichlormethan löst man 9,2 g (66 mMol) des zuvor erhaltenen Produkts und 13,8 ml (99 mMol) Triethylamin. Unter Stickstoff bei -10ºC gibt man Tropfenweise 5,6 ml (73 mMol) Methansulfonylchlorid bei. Das Gemisch wird 15 Minuten lang bei -10ºC gerührt und dann durch Wasserextraktionen mit kalter verdünnter Salzsäure, dann mit einer gesättigten NaHCO&sub3;- Lösung, einer gesättigten ClNa-Lösung und dann bei 0ºC auf MgSO&sub4; getrocknet.
Das Lösungsmittel wird durch Vakuumdestillation bei einer Temperatur von unter 10ºC entfernt, das instabile Produkt wird in wasserfreiem THF gelöst und, so wie es ist, den folgenden Herstellungsgängen unterzogen.

A-2/ Trans-1-brommethyl-2-phenyl-cyclopropan. (R&sup5; = C&sub6;H&sub5;; Z5 = Br; Q = Cyclopropan-1,2-diyl)

61,0 g (0,34 Mol) N-Bromsuccinimid werden 300 ml Methylenchlorid beigegeben. Die Suspension wird auf 0ºC gekühlt, und unter Stickstoff gibt man 29,4 ml (0,41 Mol) Dimethylsulfid bei. Das Gemisch wird anschließend 30 Minuten lang gerührt und dann auf -25ºC gekühlt. Dann gibt man tropfenweise eine Lösung von 33,6 g (0,23 Mol) Trans-1-hydroxymethyl-2-phenyl- cyclopropan bei.
Das Gemisch wird 6 Stunden lang bei 0ºC und dann 16 Stunden lang bei 25ºC gerührt. Nach Verdünnung mit 250 ml Hexanen wird das Gemisch in 250 ml Eiswasser ausgefällt Die organische Phase wird mit einem mit Natriumchlorid gesättigten Lösung gewaschen und dann auf MgSO&sub4; getrocknet. Die Lösungsmittel werden durch Vakuumdestillation entfernt und der Rückstand wird durch Destillation gereinigt.
Gewicht = 40,8 g Ausb. = 85 % Siedep. = 72ºC/25 Pa.

A-3/ 1-(2-Thienyl)-3-chlorprop-1-en (R&sup5; = 2-thienyl; Q = -CH=CH-; Z5 = Cl)

- Erster Schritt: 104,06 g Malonsäure (1,0 Mol), 56,07 g (0,50 Mol) 2-Thiophen-carboxaldehyd, 250 ml Pyridin und 5 ml Piperidin werden im Wasserbad 2 Stunden lang und dann im Rückfluß 5 Minuten lang erhitzt. Nach Kühlung wird die Lösung in Wasser ausgefällt und mit einem Salzsäureüberschuß (250 ml auf 37 %ige Lösung) ausgefällt, um das Produkt auszufällen, das anschließend gefiltert und dann in einem Ethanol-Wasser- Gemisch rekristallisiert wird, um gereinigte 2-Thienylacrylsäure zu erhalten.
Gewicht = 42,38 g Ausb. = 58 % Schmelzp. = 143-144ºC.
- Zweiter Schritt: 37,34 g (0,24 Mol) der vorhergehenden Säure, 30 ml (0,24 Mol) BF3-Ether-Komplex in 310 ml Methanol werden im Rückfluß 6 Stunden lang erhitzt Die gekühlte Lösung wird in Wasser ausgefällt und dann mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Extraktionsphasen werden vereinigt, mit einer gesättigten NaHCO&sub3;-Lösung und dann mit einer gesättigten NaCl-Lösung gewaschen und dann auf MgSO&sub4; dehydratisiert. Der feste Rückstand brauner Farbe, den man nach Entfernung der Lösungsmittel durch Destilkation erhält, wird in Hexan rekristallisiert, um gereinigtes Methyl-2-thienylacrylat zu erhalten.
Gewicht = 32,65 g Ausb. = 81 % Schmelzp. = 46-47ºC
- Dritter Schritt: Einem Gemisch von 5,28 g (39,6 mMol) Aluminiumchlorid und 40 ml auf -10ºC gekühltem Diethylether unter Stickstoffatmosphäre wird langsam unter Rühren eine Suspension von 4,51 g (118,9 mMol) Lithiumaluminiumhydrid in 150 ml THF beigegeben.
Eine Lösung von 10,0 g (59,45 mMol) des vorhergehenden Methylesters in 50 ml THF wird langsam bei -10ºC beigegeben, und dann wird die Lösung bei derselben Temperatur 1 1/2 Stunden lang gerührt. Die Komplexe der Lösung zerfallen durch Beigabe einer 3m Schwefelsäurelösung, und das Gemisch wird mit Ether extrahiert. Die vereinigten Etherphasen werden mit einer gesättigten NaHCO&sub3;-Lösung und dann mit einer gesättigten NaCl-Lösung gewaschen und auf MgSO&sub4; dehydratisiert. Durch Abdampfen des Ethers unter Vakuum erhält man 7,83 g (94 %) Restprodukt in Form einem braunen Öls. Das bei Raumtemperatur unstabile rohe 1-(2-Thienyl)-prop-1-en-3-ol wird bei einer Temperatur von unter 0ºC aufbewahrt.
- Vierter Schritt: Einem Gemisch von 39,53 g (296 mMol) N- Chlorsuccinimid in 180 ml wasserfreiem Dichlormethan mit einer Temperatur von 0ºC gebt man langsam 21,74 ml (296 mMol) Dimethylsulfid bei. Das Gemisch wird auf -10ºC gekühlt, und eine Lösung von 11,86 g (84,6 mMol) des vorhergehenden Alkohols in 50 ml Dichlormethan wird beigegeben.
Die Temperatur der Lösung wird auf 0ºC gebracht und 2 Stunden auf dieser Temperatur gehalten. Das Gemisch wird mit 100 ml Hexanen verdünnt und dann in 200 ml Eiswasser ausgefällt. Die organische Phase wird getrennt und die wässrige Phase wird mit Ether reextrahiert. Eie vereinigten Etherphasen werden gewaschen und dann dehydratisiert. Der Ether wird durch Vakuumdestillation beseitigt und man erhält in Form eines unstabilen braunen Öls das rohe 1-(2-Thienyl)-3-chlor-prop-1- en, das so, wie es ist, verwendet wird.
Gewicht = 12,06 g Ausb. = 94 %

A-4/ 1-(3-Thienyl)-3-chlor-prop-1-en (R&sup5; = 3-Thienyl; Q = -CH=CH-; Z5 = Cl)

Das Zwischenprodukt wird aus 3-Thiophencarboxaldehyd in dem im vorhergehenden Beispiel beschriebenen Verfahren erhalten.
- Erster Schritt: 3-Thienylacrylsäure Schmelzp. = 146ºC (Ethanol/Wasser)
- Zweiter Schritt: Methyl-3-thienylacrylat Schmelzp. = 49ºC (Hexane)
- Dritter Schritt: 1-(3-Thienyl)-prop-1-en-3-ol nicht gereinigtes Öl
- Vierter Schritt: 1-(3-Thienyl)-3-chlor-prop-1-en nicht gereinigter amorpher weißer fester Stoff

A-5/ Trans-1-chlormethyl-2-(2-thienyl)-cyclopropan (R&sup5; = 2 Thienyl; Q = Cyclopropan-1,2-diyl, Z5 = Cl)

- Erster Schritt: In ein wasserfreies Gerät und unter Stickstoffatmosphäre werden 33,9 ml entwässerter t-Butylalkohol und 25 ml THF eingeführt. Bei 0ºC gibt man unter Rühren 144 ml einer 2,5 in Lösung von Lithiumbutyl in Hexan bei. Nach Rückkehr zur Raumtemperatur wird das Gemisch 30 Minuten unter Rühre gehalten.
Man gibt anschließend 20,0 g gereinigtes Methyl-2-thienylacrylat (hergestellt auf die in den Schritten 1 und 2 der Verbindung A-3 angegebenen Weise) bei, das in 125 ml THF gelöst ist.
Das Gemisch wird 3 Stunden lang gerührt und dann in 600 ml Eiswasser ausgefällt und dann mit 3 x 100 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden auf MgSO&sub4; getrocknet, und dann wird das Ethylacetat durch Vakuumdestillation entfernt. Der ölige kastanienbraune Rückstand stellt 26,0 g dar.
Das t-Butyl-2-thienylacrylat wird durch Destillation unter vermindertem Druck gereinigt.
Gewicht: 21,3 g Ausb.: 85 % Siedep. = 82-90ºC/4 Pa
- Zweiter Schritt: Einer gerührten Suspension von 74,8 g Trimethylsulfoxoniumjodid in 150 ml wasserfreiem DMSO gibt man 11,1 g Natriumhydrid in einer 80 %-igen Dispersion in einem Mineralöl bei.
Nach Beendigung der Wasserstoffreisetzung (etwas 30 Minuten) gibt man, ohne 35ºC zu überschreiten, eine Lösung von 54,6 g zuvor hergestellten t-Butylester in 60 ml DMSO bei. Das Gemisch wird 30 Minuten lang bei Raumtemperatur und dann 1 1/2 Stunden lang bei 55 bis 60ºC gerührt.
Die Lösung wird dann auf 25ºC gekühlt und dann in 1000 ml Wasser ausgefällt. Das Gemisch wird durch 4 x 100 ml Ether extrahiert, die vereinigten Etherphasen werden durch eine gesättigte NaCl-Lösung gewaschen und dann auf MgSO&sub4; getrocknet.
Nach Entfernung der Lösungsmittel durch Vakuumdestillation erhält man 47,7 g Trans-2-(2-thienyl)-1-cyclopropan-t butyl- carboxylat in Form eines gelben Restöls, das so, wie es ist, im folgenden Schritt benutzt wird.
- Dritter Schritt: In einem wasserfreien Reaktor unter Stickstoffatmosphäre gibt man (einer Suspension von 6,9 g Lithiumaluminiumhydrid in 75 ml wasserfreiem THF tropfenweise, ohne 5ºC zu überschreiten, 20,4 g im vorhergehenden Schritt erhaltenen t-Butylester in Lösung in 75 ml THF bei. Nach Rückkehr zur Raumtemperatur wird das Gemisch 2 Stunden gerührt, dann gibt man tropfenweise und vorsichtig 16 ml Wasser bei, dann 16 ml einer 10 %-igen Natriumhydroxidlösung. Nach einer weiteren Beigabe von 48 ml Wasser wird die Suspension gefiltert, die unlöslichen Bestandteile werden mit Ethylacetat gewaschen und dann werden die vereinigten organischen Phasen auf Natriumsulfat getrocknet. Die Lösungsmittel werden durch Vakuumdestillation beseitigt. Das gereinigte Trans-1-hydroxymethyl-2-(2-thienyl)-cyclopropan wird durch Kieselguhr-Säulenchromatographie des Rückstands erhalten.
Gewicht: 16,4 g Ausb.: 76 %
- Vierter Schritt: In einem wasserfreien Reaktor gibt man unter Stickstoffatmosphäre 40,0 g Dichlortriphenylphosphoran 15,5 g von dem im vorhergehenden Schritt erhaltenen Alkohol, der in 75,0 ml wasserfreiem Triethylamin in Lösung ist, bei.
Die Suspension wird 24 Stunden bei 25ºC unter Rühren gehalten. Das Gemisch wird in 500 ml Wasser ausgefällt und man gibt 100 ml Hexan bei. Dag Gemisch wird gefiltert, die wässrige Phase abgetrennt und durch 100 ml Hexan reextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden auf MgSO&sub4; getrocknet und die Lösungsmittel werden durch Vakuumdestillation entfernt. Das gereinigte Trans-1-Chlormethyl-2-(2-thienyl)- cyclopropan in Form eines farblosen Öls wird durch Vakuumdestillation des Rückstands erhalten
Gewicht: 9,7 g Ausb.: 56 % Siedep. = 65-70ºC/40 Pa

A-6/ Trans-1-chlormethyl-2-(3-thienyl)-cyclopropan (R&sup5; = 3-thienyl; Q = Cyclopropan-1,2-diyl; Z5 = Cl)

Das Produkt wird aus Methyl-3-thienylacrylat (A-4/ - zweiter Schritt) in einem Verfahren erhalten, wie es bei der Herstellung der vorhergehenden Verbindung A-5 beschrieben wurde.
- Erster Schritt: t-Butyl-3-thienylacrylat Siedep. = 95-110ºC/13 Pa
- Zweiter Schritt: Trans-2-(3-thienyl)-1-cyclopropan-t-butyl- carboxylat - nicht gereinigtes Öl
- Dritter Schritt: Trans-1-hydroxymethyl-2-(3-thienyl)- cyclopropan Siedep. = 88-120ºC/20 Pa
- Vierter Schritt: Trans-1-chlormethyl-2-(3-thienyl)- cyclopropan Siedep. = 60-78ºC/400 Pa

B- Zwischenreagenzien der Formel (IX)

Allgemeine Arbeitsweise:

- Schritt 1: Herstellung der Aminonitrile (XII)

In einem Reaktor löst man in 20 ml Wasser 5,90 g (0,12 Mol) Natriumcyanid und 0,12 Mol eines wasserlöslichen Salzes eines Amins R³-NH-(CH&sub2;)m-R&sup4;.
In diese Lösung wird in einer Stunde bei einer Temperatur von 30 bis 40ºC eine Lösung von 0,10 Mol Aldehyd R¹-CHO in 10 ml Methanol eingeführt. Das Gemisch wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann in 75 ml Eiswasser ausgefällt und dann mit Ether extrahiert.
Die vereinigten Etherphasen werden nacheinander mit Wasser, mit einer 25 %-igen Natriumbisulfidlösung und dann noch einmal mit Wasser gewaschen.
Der Ether wird anschließend abgedampft und das Restrohprodukt wird ggf. beispielsweise durch Destillation gereinigt.

- Schritt 2: Herstellung des Zwischenprodukts (IX)

In einem gegen Feuchtigkeit geschützten Reaktor und unter Stickstoffatmosphäre werden 1,025 Mol n-Butyllithium (Lösung 10m/ Hexane) tropfenweise bei 20ºC in eine Lösung von 1,025 Mol Diisopropylamin in 1 Liter wasserfreies Tetrahydrofuran eingebracht.
Das Gemisch wird 15 Minuten auf 20ºC gehalten. Bei -72ºC werden 1,0 Mol Amino-nitril (XII) in Lösung in 200 ml THF eingebracht, wobei eine Stunde und 30 Minuten bei dieser Temperatur weiter gerührt wird. Pann gibt man 1,025 Mol des Alkylierungsreagenz (XIII) in Lösung in 500 ml THF bei. Nach 20 Minuten bei -72ºC wird das Gemisch 1 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Man gibt anschließend 1,5 Liter 10 %-ige NH&sub4;Cl-Lösung (Gew./Vol.) und 750 ml eines Gemisches aus Hexanen und Ethylacetat 1/1 (Vol./Vol.) bei.
Die organische Phase wird abgetrennt, die wässrige Phase durch das Lösungsmittelgemisch reextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden durch Extraktion mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, dann auf MgSO&sub4; getrocknet. Die Lösungsmittel werden durch Destillation unter Vakuum und im Wasserbad entfernt Das ölige Rohprodukt ist im allgemeinen in einem so guten Reinheitszustand, daß es so, wie es ist, in den weiteren Arbeitsgängen zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden kann.

B-1/ 1-Cyano-1-(N-cyclopropylmethyl-N-methyl)-amino-1-(2-furyl)-4-phenyl-but-3-en (R¹ = 2-furyl; R³ = CH&sub3;; m = 1; R&sup4; = (CH&sub2;)&sub2;CH; R&sup5; = C&sub6;H&sub5;; Q = -CH=CH-) der Formel (IX)

Die Herstellung des Zwischenprodukts (XII) α-Amino-N-cyclopropylmethyl-N-methyl-(2-furyl)acetonitril wird aus 2-Furaldehyd, N-Methyl-N-cyclopropylmethylamin und Natriumcyanid vorgenommen. Das erhaltene ölige Produkt wird durch Vakuumdestillation gereinigt.
Siedep. = 82-92ºC/15 Pa
Das Produkt wird in der im vorstehenden beschriebenen allgemeinen Vorgehensweise durch Cinnamylbromid alkyliert. Das erhaltene ölige Rohprodukt (Ausb. = 100%) wird so, wie es ist, in der Reaktion mit dem Alkylmagnesiumderivat verwendet.
NMR: 0,10 - 0,15 (m, 5H); 2,10 - 2,45 (m, 2H); 2,55 (s, 3H); 2,90 (d, 2H); 5,70 (t, 1H); 6,35 (d, 1H); 6,85 - 6,95 (m, 1H); 7,10 - 7,45 (m, 7H)

B-2/ 1-Cyano-1-(N-cyclopropylmethyl-N-methyl)-amino-4-phenyl- 1-(2-thienyl)-but-3-en (R¹ = 2-thienyl; R³ = CH&sub3;; m = 1; R&sup4; = (CH&sub2;)&sub2;CH; R&sup5; = C&sub6;H&sub5;; Q = -CH=CH-) der Formel (IX)

Das Zwischenprodukt (XII) wird aus 2-Thiophencarboxaldehyd, N-Methyl-N-cyclopropyl-methylamin und Natriumcyanid hergestellt. Das erhaltene Derivat α-Amino-N-cyclopropylmethyl- N-methyl-(2-thienyl)-acetonitril wird ohne Reinigung verwendet.
Gemäß der allgemeinen Arbeitsweise wird die Verbindung durch Cinnamylbromid alkyliert. Das erhaltene kastanienbraune ölige Produkt (Ausb. 100 %) wird so, wie es ist, in der Reaktion mit dem Alkylmagnesium-Derivat verwendet.
NMR: 0,10 - 0,15 (m, 5H); 2,10 - 2,45 (m, 2H); 2,55 (s, 3H); 2,90 (d, 2H); 5,80 (t, 1H); 6,35 (d, 1H); 6,05 - 6,95) (m, 1H); 7,10 - 7,40 (m, 7H)

B-3/ 1-Cyano-1-(N-cyclopropylmethyl-N-methyl)-amino-4-phenyl- 1-(3-thienyl)-but-3-en (R¹ = 3-thienyl; R³ = CH&sub3;; m = 1; R&sup4; = (CH&sub2;)&sub2;CH; R&sup5; = C&sub6;H&sub5;; Q = -CH=CH-) der Formel (IX)

Die Verbindung wird auf dieselbe Weise wie das vorhergehende Produkt B-2 aus 3-Thiophen-carboxaldehyd hergestellt.
NMR: 0,0 - 1,10 (m, 5H); 2,30 (m, 2H); 2,50 (s, 3H); 3,95 (q, 2H); 5,80 (m, 1H); 6,50 (d, 1H); 7,00 - 7,50 (m, 8H)

B-4/ Trans-1-[2-cyano-2-(2-furyl)-(N-cyclopropylmethyl-N-methyl)-aminoethyl]-2-phenyl-cyclopronan (R¹ = 2-furyl; R³ = CH&sub3;; m = 1; R&sup4; = (CH&sub2;)&sub2;CH; R&sup5; = C&sub6;H&sub5;; Q = Cyclopropan-1,2-diyl) der Formel (IX)

Die vorausgehende Herstellung des Zwischenprodukts (XII) 1- (N-Cyclopropylmethyl-N-methyl)-amino-(2-furyl)-acetonitril wird aus 2-Furaldehyd, N-Methyl-N-cyclopropylmethylamin vorgenommen, wie in der allgemeinen Vorgehensweise beschrieben wird. Dasselbe gilt für die Alkylierung durch Trans-1-Brommethyl-2-phenyl-cyclopropan, dessen Herstellung in B-2 beschrieben ist. Das erhaltene kastanienbraune Öl wird ohne Reinigung in der folgenden Reaktion mit dem Alkylmagnesiumderivat verwendet.
NMR: 0,10 - 0,90 (m, 8H); 1,30 - 1,80 (m, 1H); 2,20 -2,30 (m, 4H); 2,40 (s, 3H); 6,30 (m, 1H); 6,50 (t, 1H); 7,10 (m, 5H); 7,40 (m, 1H).

B-5/ Trans-1-[2-cyano-2-(2-thienyl)-(N-cylopropylmethyl-N-methyl)-aminoethyl]-2-phenyl-cycloproran (R¹ = 2 Thienyl; R³ = CH&sub3;; m = 1; R&sup4; = (CH&sub2;)&sub2;CH; R&sup5; = C&sub6;H&sub5;; Q = Cyclopropan-1,2-diyl) der Formel (IX)

Aus dem in B-3 beschriebenen Zwischenprodukt und dem bromierten Derivat A-2 erhält man ein öliges kastanienbraunes Produkt, das in nicht gereinigter Form verwendet wird.
NMR: 0,10 - 1,10 (m, 10H); 2,10 - 2,40 (m, 3H); 2,60 (s, 3H); 6,75 - 6,90 (m, 1H); 7,0,5 - 7,40 (m, 7H)

B-6/ Trans-1-2-cyano-2-(3-thienyl)-(N-cyclopropylmethyl-N-methyl)-aminoethyl]-2-phenyl-cyclopropan (R¹ = 3-Thienyl; R³ = CH&sub3;; m = 1; R&sup4; = (CH&sub2;)&sub2;CH; R&sup5; = C&sub6;H&sub5;; Q = Cyclopropan-1,2-diyl) der Formel (IX)

Aus dem Zwischenprodukt (XII), das in B-3 beschrieben wird, und dem bromierten Derivat A-2 erhält man ein öliges Produkt, das in nicht gereinigter Form verwendet wird.
NMR: 0,30 - 1,90 (m, 9H); 2,20 (m, 4H); 2,45 (s, 3H); 6,80 - 7,50 (m, 8H)

B-7/ 1-Cyano-1-(N-cyclopropylmethyl-N-methyl)-amino-1-(2- thienyl-4-(3-thienyl)-but-3-en (R¹ = 2-Thienyl; R³ = CH&sub3;; m = 1; R&sup4; = (CH&sub2;)&sub2;CH; R&sup5; = 3-thienyl; Q = -CH=CH-) der Formel (IX)

Das Aminonitrii-Zwischenprodukt (XII) wird aus 2-Thiophencarboxaldehyd hergestellt, wie für die Verbindung B-2 beschrieben wird, dann mit dem Zwischenprodukt (XIII) nach der allgemeinen Arbeitsweise kondensiert. Das erhaltene Rohprodukt (Ausb. = 100 %) wird so, wie es ist, in der Reaktion mit dem Alkylmagnesiumreagenz verwendet.

B-8/ 1-Cyano-1-(N-cyclopropylmethyl-N-methyl)-amino-1-(2-furyl)-4-(2-thienyl)-but-3-en (R¹ = 2 Furyl; R³ = CH&sub3;; m = 1; R&sup4; = (CH&sub2;)&sub2;CH; R&sup5; = 2-Thienyl; Q = -CH=CH-) der Formel (IX)

Die Verbindung wird so, wie oben beschrieben, aus 2-Furaldehyd und dem in A-3 beschriebenen Zwischenprodukt (XIII) hergestellt. Das Rohprodukt (Ausb. : 100 %) wird so, wie es ist, mit dein Alkylmagnesiumreagenz verwendet.

B-9/ Trans-1-[2-cyano-2-phenyl-(N-cyclopropylmethyl-N-methyl)-aminoethyl]-2-(2-thienyl)-cyclopropan (R¹ = C&sub6;H&sub5;; R³ = CH&sub3;; m = 1; R&sup4; = (CH&sub2;)&sub2;CH; R&sup5; = 2-Thienyl; Q = Cyclopropan-1,2-diyl) der Formel (IX)

Die Verbindung wird, wie oben beschrieben, aus Benzaldehyd und dem in A-5 beschriebenen Zwischenprodukt (XIII) hergestellt. Das Rohprodukt (Ausb.: 100 %) wird so, wie es ist, in der Reaktion mit dem Alkylmagnesiumreagenz verwendet.
NMR: 0,30 - 2,60 (m, 6H); 2,25 (t, 2H); 2,50 (s, 3H); 6,90 (m, 3H); 7,37 (m, 3H); 7,60 (m, 2H)

B-10/ Trans-1-[2-cyano-2-(3-thienyl)-(N-cyclopropylmethyl-N- methyl)-aminoethyl]-2-(3-thienyl)-cyclopropan (R¹ = R&sup5; = 3-Thienyl; R³ = CH&sub3;; m = 1; R&sup4; = (CH&sub2;)&sub2;CH; Q = Cyclopropan-1,2-diyl) der Formel (IX)

Hergestellt aus Thiophencarboxaldehyd und dem in A-6 beschriebenen Zwischenprodukt (XIII). Die Rohverbindung (Ausb.: 100 %) wird ohne Reinigung verwendet.

N-CYCLOALKYLALKYLAMINE: BEISPIELE

Allgemeine Arbeitsweise:

In einem gegen Feuchtigkeit geschützten Reaktor und unter Stickstoff werden 76,0 ml einer etherischen 3m Magnesiumethylbromidlösung (227 mMol) eingeführt.
Man gibt anschließend bei einer Temperatur von 20 bis 30ºC 50,4 mMol eines Aminonitrils (IX) bei, das in 65 ml auf Molekularsieb entwässertem THF in Lösung ist.
Das Gemisch wird 3 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20ºC gerührt und dann, ohne 10ºC zu überschreiten, in 260 ml gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung eingebracht.
Die wässrige Phase wird entfernt und die organische Phase dreimal durch eine 2n Salzsäurelösung extrahiert. Die vereinigten salzsauren Phasen werden durch eine konzentrierte Natriumhydroxidlösung alkalisiert und dann mit Ether extrahiert. Die Etherphasen werden vereinigt, mit Wasser gewaschen und dann auf Na&sub2;SO&sub4; entwässert. Nach Entfernung des Ethers durch Destillation wird das Produkt durch geeignete Verfahren gereinigt.
Diese Vorgehensweise wird auf die Zwischenprodukte (IX) B-1 bis B-10 mit Magnesiumethylbromid angewandt, um die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) der Beispiele 1 bis 10 zu erhalten.

Beispiel 1 4-(N-Cyclopropylmethyl-N-methyl)-amino-4-(2- furyl)-1-phenyl-hex-1-en (R¹ = 2-Furyl; R² = C&sub2;H&sub5;; R³ = CH&sub3;; m = 1; R&sup4; = CH(CH&sub2;)&sub2;; R&sup5; = C&sub6;H&sub5;; Q = -CH=CH-)

Aus dem Aminonitril B-1
Gelbes Öl DC = 0,55; S.B
IR: 3000, 3030, 2980, 2880, 2800, 1600, 1560, 1500, 1465, 1380, 1230, 1160, 1020, 980, 810, 740, 695 cm&supmin;¹
NMR: 0,10 - 0,60 (m, 5H); 0,90 (t, 3H); 1,90 (q, 2H); 2,30 (d, 2H); 2,40 (s, 3H); 2,80 - 2,90 (m, 2H); 6,20 - 6,60 (m, 4H); 7,30 - 7,40 (m, 6H)
Analyse (C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub7;NO) C, H, N, O.

Beispiel 2 4-(N-Cyclopropylmethyl-N-methyl)-amino-1-phenyl-4-(2-thienyl)-hex-1-en (R¹ = 2-Thienyl; R² = C&sub2;H&sub5;; R³ = CH&sub3;; m = 1; R&sup4; = CH(CH&sub2;)&sub2;; R&sup5; = C&sub6;H&sub5;; Q = -CH=CH-)

Aus dem Aminonitril B-2
Gelbes Öl Siedep. = 160ºC/35 Pa. DC = 0,25; S.D
IR: 3070, 3020, 2960, 2930, 2895, 1665, 1640, 1595, 1570, 1490, 1450, 1230, 1030, 970, 825, 745, 690 cm&supmin;¹
NMR: 0,05 - 0,55 (m, 5H); 1,90 (m, 5H); 2,30 (d, 2H); 2,50 (s, 3H); 2,90 (d, 2H); 6,10 - 6,60 (m, 2H); 7,00 - 7,10 (m, 2H); 7,20 - 7,30 (m, 6H)
Analyse (C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub7;NS) C, H, N, S.

Beispiel 3. 4-(N-Cyclopropylmethyl-N-methyl)-amino-1-phenyl-4-(3-thienyl)-hex-1-en (R¹ = 3 Thienyl; R² = C&sub2;H&sub5;; R³ = CH&sub3;; m = 1; R&sup4; = CH(CH&sub2;)&sub2;; R&sup5; = C&sub6;H&sub5;; Q = -CH=CH-)

Aus dem Aminonitril B-3
Gelbes Öl Siedep. = 140ºC/3,5 Pa. DC = 0,45; S.A
IR: 3075, 3055, 3020, 2990, 2965, 2930, 2875, 2840, 2790, 1595, 1495, 1460, 1015, 980, 965, 845, 775, 740, 690, 665 cm&supmin;¹
NMR: 0,10 - 0,55 (m 4H); 0,70 (s, 1H); 0,75 (t, 3H); 1,85 (q, 2H); 2,25 (d, 2H); 2,40 (s, 3H); 6,00 - 6,50 (m, 2H); 7,00 - 7,40 (m, 8H)
Analyse: (C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub7;NS) C, H, N, S.

Beispiel 4 Trans-1-[2-(N-Cyclopropylmethyl-N-methyl)- amino-2-(2-furyl)-buthyl]-2-phenyl-cyclopropan (R¹ = 2 Furyl; R² = C&sub2;H&sub5;; R³ = CH&sub3;; m = 1; R&sup4; = CH(CH&sub2;)&sub2;; R&sup5; = C&sub6;H&sub5;; Q = Cyclopropan-1,2-diyl)

Aus dem Aminonitril B-4
Kastanienbraunes Öl DC = 0,45; S.B
IR: 3060, 2990, 2970, 2930, 2790, 1605, 1499, 1460, 1220, 1158, 1015, 940, 885, 830, 800, 730, 700 cm&supmin;¹
NMR: 0,40 - 0,95 (m, 11H); 1,20 - 1,70 (m, 2H); 1,95 (m, 3H); 2,15 (m, 2H); 2,35 (s, 3H); 6,05 (m, 1H); 6,35 (m, 1H); 6,85 - 7,35 (m, 6H)
Analyse (C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub9;NO) C, H, N, O.

Beispiel 5 Trans-1-[2-(N-cyclopropylmethyl-N-methyl)- amino-2-(2-thienyl)-butyl]-2-phenyl-cyclopropan (R¹ = 2-Thienyl; R² = C&sub2;H&sub5;; R³ = CH&sub3;; m = 1; R&sup4; = CH(CH&sub2;)&sub2;; R&sup5; = C&sub6;H&sub5;; Q = Cyclopropan-1,2-diyl)

Aus dem Aminonitril B-5
Kastanienbraunes Öl DC = 0,45; S.A
IR: 3060, 2980, 2960, 2940, 2860, 2790, 1610, 1500, 1465, 1240, 1020, 830, 750, 700 cm&supmin;¹
NMR: 0,10 (m, 2H); 0,40 - 0,50 (m, 2H), 0,80 - 0,95 (m; 5H; 1,30 (s, 1H); 1,50 - 1,90 (m, 2H); 2,00 - 2,10 (m, 4H); 2,30 (d, 2H); 2,45 (s, 3H); 6,80 7,25 (m, 8H)
Analyse (C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub9;NS) C, H, N, S.
Beispiel 6 Trans-1-[2-(N-cyclopropylmethyl-N-methyl)- amino-2-(3-thienyl)-buthyl]-2-phenyl-cyclopropan (R¹ = 3-Thienyl; R² = C&sub2;H&sub5;; R³ = CH&sub3;; m = 1; R&sup4; = CH(CH&sub2;)&sub2;; R&sup5; = C&sub6;H&sub5;; Q = Cyclopropan-1,2-diyl)
Aus dem Aminonitril B-6
Kastanienbraunes Öl DC = 0,75; S.C
IR: 3070, 2990, 2965, 2930, 2875, 2840, 2785, 1604, 1497, 1460, 1015, 777, 750, 693 cm&supmin;¹
NMR: 0,05 - 0,15 (m, 1H); 0,25 - 0,55 (m, 2H); 0,60 - 1,10 (m, 7H); 1,30 - 1,75 (m, 2H); 1,75 -2,10 (m, 4H); 2,15 - 2,35 (m, 2H); 2,40 (s, 3H); 6,85 - 7,40 (m, 8H)
Analyse (C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub9;NS) C, H, N, S.

Beispiel 7 4-(N-Cyclopropylmethyl-N-methyl)-amino-4-(2- thienyl)-1-(3-thienyl)-hex-1-en (R¹ = 2-Thienyl; R² = C&sub2;H&sub5;; R³ = CH&sub3;; m = 1; R&sup4; = (CH&sub2;)CH; R&sup5; = 3-Thienyl; Q = -CH=CH-)

Aus dem Aminonitril B-7
Gelbes Öl Siedep. = 143-151ºC/5 Pa. DC = 0,50; S.A
IR (Film): 3076, 3050, 2968, 2942, 2908, 2848, 2820, 2768, 1448, 1237, 1222, 1074, 1008, 95, 852, 832, 793, 757, 687 cm&supmin;¹
NMR: 0,10 - 0,20 (m, 2H); 0,30 - 0,70 (m, 2H), 0,70 - 1,10 (m, 1H); 0,85 (t, 3H); 1,90 (q, 2H); 2,30 (d, 2H); 2,45 (s, 3H); 2,80 (d, 2H); 6,10 (m, 1H); 6,52 (d, 1H); 6,80 - 7,50 (m, 6H)
Analyse (C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub5;NS&sub2;) C, H, N, S.

Beispiel 8 4-(N-Cyclopropylmethyl-N-methyl)-amino-4-(2- furyl)-1-(2-thienyl)-hex-1-en (R¹ = 2-Furyl; R² = C&sub2;H&sub5;; R³ = CH&sub3;; m = 1, R&sup4; = (CH&sub2;)&sub2;CH; R&sup5; = 2-Thienyl; Q = -CH=CH-)

Aus dem Aminonitril B-8
Gelbes Öl Siedep. 125-145ºC/10 Pa. DC = 0,40; S.A
IR (Film): 3070, 2965, 2870, 2820, 2795, 1500, 1465, 1225, 1210, 1160, 1125, 1080, 1045, 1020, 990, 960, 060, 830, 805, 737, 695 cm&supmin;¹
NMR: 0,10 - 0,20 (m, 2H); 0,20 - 0,60 (m, 2H); 0,60 - 1,10 (m, 4H); 1,88 (g, 2H); 2,26 (d, 2H); 2,37 (s, 3H); 2,50 - 3,20 (m, 2H); 5,80 - 6,20 (m, 2H); 6,20 - 6,40 (m, 1H) 6,60 (d, 1H); 6,80 - 7,20 (m, 3H); 7,42 (s, 1H)
Analyse (C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub5;NOS) C, H, N, O, S.

Beispiel 9 Trans-1-[2-(N-cyclopropylmethyl-N-methyl)- amino-2-phenyl-butyl]-2-(2-thienyl)-cyclopropan (R¹ = C&sub6;H&sub5;; R² = C&sub2;H&sub5;; R³ = CH&sub3;; m = 1; R&sup4; = (CH&sub2;)&sub2;CH; R&sup5; = 2-Thienyl; Q = Cyclcpropan-1,2-diyl)

Aus dem Aminonitril B-9
Gelbes Öl Siedep. = 135-145ºC/13 Pa. DC = 0,50; S.B
IR: 3062, 2962, 2786, 1596, 1490, 1442, 1018, 759, 697 cm&supmin;¹
NMR: 0,30 - 0,60 (m, 2H); 0,60 - 1,20 (m, 8H), 1,60 - 2,20 (m, 6H); 2,35 (d, 2H); 2,45 (s, 3H); 6,50 - 6,70 (m, 1H); 6,80 - 6,90 (m, 1H); 6,90 - 7,10 (m, 1H); 7,10 - 7,60 (m, 5H)
Analyse (C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub9;NS) C, H, H, S.

Beispiel 10 Trans-1-[2-(N-cyclopropylmethyl-N-methyl)- amino-2-(3-thienyl)-butyl]-2-(3-thienyl)-cyclopropan (R¹ = R&sup5; = 3-Thienyl; R² = C&sub2;H&sub5;; R³ = CH&sub3;; m = 1; R&sup4; = (CH&sub2;)&sub2;CH; Q = Cyclopropan-1,2-diyl)

Aus dem Aminonitril B-10
Gelbes Öl Siedep. = 163-166ºC/1 Pa. DC = 0,25; S.A
IR (Film): 3060, 2960, 2780, 1680, 1460, 1020, 850, 780 cm&supmin;¹
NMR: 0,30 - 0,60 (m, 2H); 0,60 - 1,10 (m, 7H); 1,50 - 2,40 (m, 9H); 2,37 (s, 3H); 6,70 - 6,90 (m, 2H) . 7,00 - 7,40 (m, 4H)
Analyse (C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub7;NS&sub2;) C, H, N, S.
Die an den Verbindungen der Beispiele 1 bis 10 vorgenommenen toxikologischen und pharmakologischen Untersuchungen ergaben ihre schwache Toxizität sowie bei der Maus die Fähigkeit, die durch Picrotoxin verursachten Konvulsionen zu hemmen.
Aufgrund dieser Eigenschaft kann eine Eignung der erfindungsgemäßen Produkte als Psychotrope bei der Behandlung von neuropsychischen Erkrankungen in Betracht kommen.
Ferner wurden die Bindungsaffinitäten "in vitro" zu den my-, delta-, kappa-Opioid-Rezeptoren, sowie zu den sigma-Rezeptoren untersucht.
Die Ergebnisse der Untersuchungen zeigen bei den erfindungsgemäßen Verbindungen eine besondere Bindungsaffinität für die sigma-Rezeptoren in Bezug auf ihre anti-psychotische Wirkung und noch deutlicher, wenn bei den Verbindungen R¹ ein 2-Thienyl-Rest und R&sup5; ein Phenyl-Rest ist.
Ebenso hemmen die Cycloalkylalkylamine (I) "in vivo" bei der Ratte im gastro-duodenalen Bereich die durch Verabreichung von Cysteamin verursachten Ulcera. Diese Wirkung ist ebenfalls auf die besondere Affinität der Verbindungen zu den örtlichen sigma-Rezeptoren zurückzuführen.
Alle diese Eigenschaften, die aus den durchgeführten Untersuchungen und ihren in der vorliegenden Beschreibung angeführten Ergebnissen hervorgehen, machen die erfindungsgemäßen Verbindungen für die Verhütung und Behandlung von Asthenien und Störungen neurologischer und/oder psychischer Art sowie für die Behandlung von verschiedenen Dysfunktionen des Magen- Darm-Traktes geeignet.
Die Untersuchungen zum Nachweis der Eigenschaften der erfindungsgemäßen Produkte und ihre Ergebnisse werden nachstehend aufgeführt:
a) Die Toxizität der erfindungsgemäßen Produkte wird bei der Maus durch die angenäherte Bestimmung ihrer DL 50 untersucht, die die lethale Dosis ist, die 50 % Todesfälie bei den Tieren unter den Testbedingungen verursacht. Der Test wurde an Gruppen von 4 männlichen Mäusen "Swiss" mit einem Gewicht von etwa 20 g vorgenommen, die vom Vorabend des Tests an nüchtern gehalten wurden.
Jede Bestimmung wurde mit 4 Dosen vorgenommen, die einer oralen Verabreichung von 100, 300, 600 bzw. 1000 mg Produkt, ausgedrückt als Basiswert pro kg Tier, entsprechen.
Bei dieser Untersuchung wurde festgestellt, daß die erfindungsgemäßen Produkte eine akute Toxizität besitzen, die einer DL50 von gleich oder größer als 1000 mg/kg entspricht. Ausnahmsweise kann diese Toxizität etwa 600 mg/kg betragen.
b) Die psychotropen Eigenschaften der Verbindungen wurden durch den Schutz gegen die durch Picrotoxin bei der Maus erzeugten Konvulsionen bestimmt, der nach einer Methode durchgeführt wurde, die von der Methode von Krall et al., "Epilepsia", 1978, 19, S. 409-428, abgeleitet ist.
Die Verabreichung von Picrotoxin verursacht bei dem Tier eine konvulsive Krise, die durch ein myoklonisches Extensionssyndrom gekennzeichnet ist, auf das eine Extension der Glieder folgt, die zum Tod des Tiers führt. Gewisse Substanzen, insbesondere solche, die eine Wirkung auf den Komplex GABA/Benzodiazepine/Cl-Ionophor haben, ermöglichen es, die Tiere vor dieser konvulsiven Krise zu schützen.
Der Test wird praktisch an Gruppen von 10 männlichen Mäusen "Swiss" mit einem Gewicht von etwa 20 g vorgenommen, denen das Testprodukt in wässriger Lösung entweder intraperitoneal (i.p.) oder oral (p.o.) verabreicht wird.
Anschließend injiziert man intraperitoneal eine Picrotoxinlösung in einer Dosis von 24 mg/kg unter einem Volumen von 0,2 ml pro Tier, und zwar entweder 30 Minuten nach der intraperitonealen Verabreichung des Produkts oder 60 Minuten nach der oralen Verabreichung des Produkts, wobei die auf diese Weise injizierte Produktdosis eine klonische Krise verursacht, die zum Tod der nicht behandelten Tiere führt. Man beobachtet bei den behandelten Tieren unter den Bedingungen des Tests die Unterdrückung der tonischen Extensionsphase.
Die Ergebnisse werden ausgedrückt:
- entweder als Prozentsatz der vor dieser Phase geschützten Tiere durch die Wirkung von 50 mg/kg i.p. oder 100 mg/frg p.o. verabreichten Testverbindung,
- oder als DE50 für jede dieser Verabreichungsarten, die die wirksame Dosis der Testverbindung, ausgedrückt in mg/kg, ist, die 50 % der Tiere vor dieser Extensionsphase schützt, wobei der signifikante Wert dei Ergebnisse im allgemeinen folgendermaßen angegeben wird:
* Signifikantes Ergebnis bei p. < 0,05
** Signifikantes Ergebnis bei p. < 0,01
Die Ergebnisse des Test sind für die erfindungsgemäßen Produkte in der folgenden Tabelle 1 aufgeführt. Sie zeigen bei beiden Verabreichungsarten die schützende Wirkung der untersuchten erfindungsgemäßen Verbindungen. Tabelle 1: Hemmung der durch Picrotoxin erzeugten Konvulsionen Beispiel % Schutz oder DE50 N.T. Nicht getestet
c) Der "in vitro"-Test der Affinität der Verbindungen zu den sigma-Rezeptoren wird in dem von Largent B.L. et al in J. Pharmacol. Exp. Ther. 238, 1986, S. 739-748, beschriebenen Verfahren durchgeführt, dessen Prinzip darin besteht, daß die Affinitäten des Testprodukts und die von (+) [3H] SKF 10,047, das der charakteristische radioaktive Ligand der sigma-Rezeptoren der Gehirnhäute des bei diesem Test verwendeten Meerschweinchens ist, in Konkurrenz zueinander gesetzt werden.
Der Test wird durchgeführt, indem man Lösungen der Produkte in geeigneten Konzentrationen mit Standardhautentnahmen inkubieren läßt und dann nach Filtrierung die Restradioaktivität der Lösung bestimmt.
Die Ergebnisse werden so behandelt, daß die CI50 des Testprodukts errechnet wird, die in diesem Fall die nanomolare Lösungskonzentration ist, die 50 % der Bindungen des radioaktiven Liganden mit den sigma-Rezeptoren der verwendeten Häute hemmen kann.
Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle 2 angeführt, in der als Bezug auch das Ergebnis angegeben ist, das man mit Ditolylguanidin (DTG) erbält, das ein pharmakologisches Bezugsreagenz ist, welches als ein selektiver Ligand mit großer Affinität zu den sigma-Rezeptoren betrachtet wird (Stephen G. Holtzman. J. Pharm. Exp. Ther. Vol. 248, Nr. 3, 1989, S. 1054-1062). Tabelle 2: Bindungsaffinität der Verbindungen der Erfindung zu den sigma-Rezertoren Testverbindungen Beispiel CI50 (nMol)
Diese Ergebnisse zeigen, daß die Testprodukte eine Affinität zu den sigma-Rezeptoren besitzen, die etwa gleich der von DTG bis zu dreimal größer als diese ist.
Diese Affinitäten, verbunden mit den geringen Toxizitäten der Cycloalkylalkylamine (I) belegen ihren Nutzen.
Die spezifische Affinität der Verbindungen für die sigma-Rezeptoren wird durch den vergleichenden Test der Affinität der Produkte zu den my-, delta- und kappa-Opiat-Rezeptoren sowie zu den Rezeptoren von Phencyclidin (PCP) nachgewiesen, von denen man weiß, daß sie als Mittler in der Wirkung von psychomimetischen Drogen eine Rolle spielen (Eric J. Simon - "Opiates receptor binding in Drug Research" S. 183-199 in "Receptor Binding in Drug Research" - Ed Robert A. O'Brien- Marcel Dekker - 1986 sowie auch Brian L. Largent et al. in Eur. J. of Pharmacol. 155 (1988) S. 345-347).
Die "in vitro"-Untersuchung der Affinität der Verbindungen der Produkte der Beispiele 2 und 5 der Erfindung zu den drei Opiat-Rezeptoren wird in der von F. Roman et al in J. Pharm. Pharmacol. 1987, 39, S. 404-407, beschriebenen Technik und die Untersuchung der Affinität zu den Rezeptoren von PCP wird in der von Vignon J. et al. in "Brain Res." 1983, 280, S. 194-7 und 1986, 378, S. 133-41, beschriebenen Technik durchgeführt.
Die in Tabelle 3 aufgeführten Ergebnisse sind für jeden untersuchten Rezeptor in CI50 ausgedrückt die die nanomolaren Konzentrationen der Produkte in Lösungen sind, die 50 % der Bindungen des spezifischen, an den betreffenden Rezeptor gebundenen radioaktiven Liganden hemmen können.
Tabelle 3: Affinität der erfindungsgemäßen Produkte zu den sigma-Rezeptoren, verglichen mit ihren Affinitäten zu den my-, delta-, kappa- und PCP-Rezeptoren Testverb. Bsp. Rez. my Rez. delta Rez. kappa Rez. sigma
Die spezifische sigma-Affinität der bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen ist offenkundig.
Indem man zum Vergleich der CI50 der sigma-Affinität willkürlich den Wert 1 gibt, errechnet man die CI50 für die my-, delta-, kappa-, und PCP-Rezeptoren bei der Verbindung von Beispiel 5, deren sigma-Affinität am stärksten ist. Man vergleicht diese Werte mit denen der Bezugsverbindung DTG. Testverb. Bsp. Rez. my Rez. delta Rez. kappa Rez. sigma
Diese Ausdrucksweise zeigt, daß eine der bevorzugten Verbindungen der Erfindung unten. den beschriebenen Arbeitsbedingungen eine Affinität für die sigma-Rezeptoren besitzt, die mindestens 100 mal größer als die für die my-, kappa- und PCP- Rezeptoren bestimmte Affinität ist, und im Fall des delta-Rezeptors eine etwa 2000 mal größere Affinität.
Verglichen mit denselben für DTG errechneten Kennzahlen, zeigt sich die gemäß Beispiel 5 hergestellte erfindungsgemäße Verbindung wenigstens 2 mal stärker in dieser selektiven Affinität als diese Bezugssubstanz.
d) Die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf den Magen-Darm-Trakt wurde bei der Ratte durch ihre Fähigkeit nachgewiesen, die durch Verabreichung von Cysteamin verursachten gastro-duodenalen Ulcera zu hemmen.
Diese Eigenschaft wurde bei der Ratte in einen von Robert et al in "Digestion", 1974, 11, S. 199-211, beschriebenen Verfahren nachgewiesen.
Bei diesen Tests erhalten Gruppen von 6 weiblichen Wistar- Ratten mit einem mittleren Gewicht von 200 g eine subkutane Injektion von Cysteaminchlorhydrat in einer Dosis von 400 mg/kg. Die Testprodukte wurden oral oder subkutan eine Stunde bzw. 30 Minuten vor dem ulcerogenen Mittel verabreicht.
18 Stunden später werden die Ratten durch Dehnung getötet, ihr Magen und Duodenum werden entnommen mit physiologischer Lösung gespült und auf Karton geheftet. Man untersucht das Vorhandensein von Ulcera in der Zone des duodenalen antrum pyloricum und ermittelt ihre Oberfläche, ausgedrückt in mm², indem man die beiden zueinander senkrechten Hauptachsen der Verletzung multipliziert. Die statistische Analyse der Ergebnisse wird mit Hilfe des Student-Tests für die Ulcerus-Oberflächen im Vergleich zu einer Kontrollgruppe, die nur die Grundsubstanz erhält, durchgeführt.
Die in Tabelle 4 angeführten Ergebnisse sind in DE50 der Ulzerationsscores ausgedrückt, die die wirksamen Dosen in mg/kg Produkt sind, die die Hemmung von 50 % durch Cysteamin verursachten Ulzerationen bewirken. Tabelle 4: Hemmende Wirkung auf die durch Cysteamin verursachte gastro-duodenalen Ulcera Testprodukte Bsp. DE50 - Ulzerationsscores mg/kg
Diese pharmakologischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen, verbunden mit der geringen Toxizität, ermöglichen es, ihre Eignung in Form von Medikamenten für die präventive und kurative Behandlung von Erkrankungen neurologischer und/oder psychischer Art allgemein, wie beispielsweise depressiven Zuständen, Gedächtnis- und/oder Verhaltensstörungen, Schizophrenie, Alzheimer'scher Krankheit, Parkinson'scher Krankheit und Altersdemenz, in Betracht zu ziehen.
Die erfindungsgemäßen Cycloalkylalkylamine (I) eignen sich ferner zur Behandlung von Dysfunktionen des Magen-Darm-Traktes allgemein, wie beispielsweise Störungen der Peristaltik, der Motrizität, den Gastroösophagus und gastro-duodenalen Rückflußerscheinungen, und den Magen- und/oder gastro-duodenalen Ulzerationen.
Die geeigneten Einheitsdosen betragen gewöhnlich 1 bis 500 mg und insbesondere 5 bis 200 mg Produkt je nach Art und Schwere der zu behandelnden Erkrankung. Die therapeutischen Tagesdosen können auf mehrere Einnahmen verteilt werden und betragen 0,5 bis 1500 mg Produkt täglich. Im allgemeinen ist eine Tagesposologie von 5 bis 500 mg Produkt pro Tag, verteilt auf 2 bis 4 Einnahmen, ausreichend.
Die Verabreichung der erfindungsgemäßen Produkte an die zu behandelnden Patienten findet in Form von Arzneimitteln von einer an die zu behandelnde Erkrankung angepaßten Natur statt. Je nach den Fällen sind die medikamentösen Zubereitungen (als nicht begrenzende Beispiele) Tabletten, Dragées, Kapseln, Pulver, Lösungen, Suspensionen, Gele oder Suppositorien. Diese pharmazeutischen Formen werden aus Produkten in Form von Base oder ihren Salzen und nach den in dieser Industrie gewöhnlich angewandten Methoden zubereitet.
Bei den festen Medikament formen stellt der Wirkstoff im allgemeinen 5 bis 90 Gewichtsprozent des Gesamtgewichts der fertigen Form dar, während die pharmazeutisch akzeptablen Grundsubstanzen 95 bis 10 % darstellen. Bei den flüssigen Formen oder Formen, die als solche betrachtet werden können, beträgt der Wirkstoffanteil 0,1 bis 10 Gew.-% der fertigen Form, während die pharmazeutisch akzeptablen Grundsubstanzen 99,9 bis 90 Gew.-% dieser Form darstellen können.
Zur Veranschaulichung wird die Rezeptur und die Zubereitung von Tabletten mit der Verbindung von Beispiel 5 beschrieben

- Rezept

Wirkstoff (Verbindung von Bsp. 5) 10,0 bis 50,0 mg
Polyvinylpyrrolidon 20,0 mg
Carboxymethylamidon 8,0 mg
Magnesiumstearat 2,0 mg
colloidales Kieselsäureanhydrid 0,4 mg
Lactose auf 200,0 mg

- Zubereitung

Der Wirkstoff in hydroalkoholischer Lösung wird mit der Lactose gemischt und dann mit dem ebenfalls gelösten Polyvinylpyrrolidon granuliert. Die Körner werden getrocknet und auf einem Sieb mit Öffnung von 1 mm gesiebt.
Das Carboxymethylamidon wird mit dem cclloidalen Kieselsäureanhydrid gemischt und dann dem Granulat beigegeben. Man mischt anschließend innig mit dein Magnesiumstearat und komprimiert dann 200,0 mg pro Tablette.

Claims

1. N-Cycloalkylalkylamine der allgemeinen Formel (I)

in der

R¹ ein aromatischer Thienyl- oder Furylrest oder ein Phenylrest ist, sofern Q eine Cyclopropan-1,2- diyl-Gruppe

ist,

R² ein Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,

R³ ein Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist,

m 1 oder 2 ist,

R&sup4; ein Cycloalkylrest -CH(CH&sub2;)n ist, in den n eine ganze Zahl von 2 bes 5 ist,

R&sup5; ein Phenylrest, dem einfach, zwei- oder dreifach substituiert sein kann durch Halogen, Alkylreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Alkoxyreste mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen, die ggf. durch Halogen substituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,

oder ein Thienylrest ist,

Q eine Ethylen-1,2-diyl-Gruppe (-CH=CH-) oder eine Cyclopropan-1,2-diyl-Gruppe

ist,

und ihre Säureadditionssalze.

2. H-Cycloalkylalkylamine nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ Thienyl ist.

3. N-Cycloalkylalkylamine nach Anspruch 1 oder 2, dadurch daß R&sup5; Phenyl ist.

4. N-Cycloalkylalkylamine nach einem dem Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß R² Ethyl ist.

5. N-Cycloalkylalkylamine nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß R³ Methyl ist.

6. N-Cycloalkylalkylamine nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß in gleich 1 und R&sup4; ein Cyclopropyl ist.

7. Trans-1-[2-(N-Cyclopropylmethyl-N-methyl)-amino-2-(2- thienyl)-butyl]-2-phenyl-cyclopropan und seine Säureadditionssalze.

8. 4-(N-Cyclopropylmethyl-N-methyl)-amino-1-phenyl-4-(2- thienyl)-hex-1-en und seine Additionssalze.

9. Verfahren zur Herstellung von N-Cycloalkylalkyiaminen (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, - daß man zur Herstellung einer Verbindung (II) der allgemeinen Formel (I), in der R³ Wasserstoff ist,

i) ein H-carboxamid-zwischenprodukt (IV)

durch ein Metallhydrid (Hm) der Formel

M¹(t)M²H(r)Rx(s) (Hm)

reduziert, in der

M¹ ein Alkaliatom wie Lithium oder Natrium ist, dessen Kennzahl (t) die Werte 0 oder 1 hat,

M² ein Element der Gruppe III des periodidschen Elementesystems und vorzugsweise Bor oder Aluminium ist, wobei (r) die Kennzahl der Anzahl Wasserstoffatome des Hydrids ist und den Wert 1, 2, 3 oder 4 hat,

Rx eine Carbonitrilgruppe, ein Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder ein Alkoxyrest mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen, das ggf. durch Halogenatome substituiert ist, wobei die Kennzahl (s) den Wert 0, 1, 2 oder 3 hat,

die Kennzahlen (t), (r) und (s) die Gleichung (r) + (s) - (t) = 3 erfüllen, wobei diese Reduktion vorzugsweise durch ein Hydrid (Hm.2) durchgeführt wird, in dem M² Aluminium oder auch Bor ist, wenn (r) den Wert 3 und (s) und (t) den Wert 0 haben,

ii) ein Amin (V) der Formel

durch ein Alkylhalogenid R&sup4;-(CH&sub2;)m-Z2 alkyliert, in dem Z2 ein Halogen wie Chlor, Brom oder Jod ist,

- daß man zur Herstellung eines N-Cycloalkylalkylamins (III) der allgemeinere Formel (I), in der R³ ein Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist,

i) eine reduzierende Alkylierung einer erfindungsgemäßen Verbindung (II) vorgenommen wird, die darin besteht, daß man diese Verbindung (II) mit einem Aldehyd R&sup6;-CHO, in dem R&sup6; das unmittelbar dem Rest R³ vorausgehende kürzere Kohlenstoffhomologe ist (R³ = CH&sub2;-R&sup6;), in Anwesenheit eines Reduktionsmittels wie eines Metall- oder Organometallhydrids (Hm. 3) dem oben definierten Formel (Hm), in der M² Bor und Rx bevorzugt eine Carbonitrilgruppe ist, reagieren läßt, oder ii) durch ein oben definiertes Metallhydrid (Hm.2) ein N-carboxamid-Zwischenprodukt (VIII)

reduziert,

iii) oder ein Alkylmagnesiumreagenz R²MgZ3, in dem Z3 ein Halogen wie Chlor, Brom oder Jod ist, mit einem Aminonitrilzwischenprodukt (IX)

reagieren läßt,

iiii) oder durch ein Alkylhalogenid R&sup4;-(CH&sub2;)m-Z2, in dem Z2 Chlor, Brom oder jod ist, ein Amin (VII) der Formel

alkyliert.

10. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es ein N-Cycloalkylalkylamin der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 enthält.

11. Verwendung eines N-Cycloalkylalkylamins der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von neurologischen und/oder psychischen Erkrankungen.

12. Verwendung eines N-Cycloalkylalkylamins der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Dysfunktionen des Magen- Darm-Traktes.

13. Verwendung eines N-Cycloalkylalkylamins der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Magen- und/oder Magen- Zwölffingerdarm-Ulzerationen.