DE60221795T2

DE60221795T2 - Orale zusammensetzungen von itraconazol und verfahren zu herstellung derselbigen

Info

Publication number: DE60221795T2
Application number: DE60221795T
Authority: DE
Inventors: Ranga Raju Namburi; John Elgin Kerr
Original assignee: Stiefel Research Australia Pty Ltd; Stiefel Laboratories Inc
Current assignee: Stiefel Research Australia Pty Ltd; Stiefel Laboratories Inc
Priority date: 2001-02-06
Filing date: 2002-02-01
Publication date: 2007-12-27
Anticipated expiration: 2022-02-02
Also published as: AU2002233822A1; EP1357899A2; WO2002062318A3; CA2437372A1; DE60221795D1; WO2002062318A2; ATE369840T1; JP2004521897A; MXPA03006980A; EP1357899B1; US20020150620A1; US6663897B2

Description

Itraconazol (ebenfalls als (. +–.)-cis-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]-1-piperazinyl]phenyl]-2,4-dihydro-2-(1-methylpropyl)-3H-1,2,4-triazol-3-on bekannt) ist eine Triazol-Anti-Pilz-Verbindung mit einem Piperazinteil; siehe allgemein den Merck-Index Reg. Nr. 5262 (12. ergänzte Ausgabe 1996). Itraconazol ist in dem US-Patent Nr. 4 267 179 von Heeres et al. offenbart.
Itraconazol besitzt in Wasser eine extrem niedrige Löslichkeit. In der Tat belaufen sich seine Löslichkeiten in Wasser und 0,1 N Chlorwasserstoffsäure auf weniger als 1 Mikrogramm bzw. 6 Mikrogramm pro Milliliter. Sein pKa-Wert beläuft sich auf 3,7 und es verbleibt in gastrischen Sekretionen des Menschen zum größten Teil nicht ionisiert. Itraconazol ist ein klassisches Beispiel einer Verbindung der Klasse 4 – einer Verbindung mit niedriger Löslichkeit und niedriger Permeabilität -, basierend auf dem biopharmazeutischen Klassifizierungssystem, und es wurden beträchtliche Anstrengungen unternommen, orale Formulierungen von Itraconazol zu entwickeln.
Die PCT-Anmeldung WO 94/05263 von Gillis et al. (Janssen Pharmaceutica zugewiesen) beschreibt 25-30 Mesh große Kügelchen mit einem Kern, der mit Itraconazol oder Saperconazol beschichtet ist, wobei die Kügelchen verwendet werden können, um Dosierungsformen dieser Arzneistoffe herzustellen. Um die Kügelchen herzustellen, wird die Arzneistoffbeschichtungslösung in einem geeigneten Lösemittelsystem gelöst, welches dann mit den Kügelchen vereinigt wird. Gleichwohl ist das einzige Lösungsmittelsystem, welches beschrieben ist, eines, welches Methylenchlorid und einen Alkohol umfasst (siehe Seite 4, Zeile 4 darin).
Die PCT-Anmeldung WO 00/03697 von Conde et al. beschreibt Pellets, welche mit einer Itraconazol enthaltenden Lösung beschichtet sind, wobei die Menge an restlichem Methylenchlorid durch Mikrowellentrocknung oder -erhitzung unter reduziertem Druck gesenkt wird.
Die PCT-Anmeldung WO 98/42318 von Vandecruys et al. (Janssen Pharmaceutica zugewiesen), beschreibt 30-60 Mesh große Kügelchen mit einem Kern, der mit Itraconazol oder Saperconazol beschichtet ist, wobei die Kügelchen in gleicher Weise verwendet werden können, um Dosierungsformen dieser Arzneistoffe herzustellen. Um die Kügelchen herzustellen, wird die Arzneistoffbeschichtungslösung erneut in einem geeigneten Lösemittelsystem gelöst. Erneut ist das einzige beschriebene Lösemittelsystem eines, welches Methylenchlorid und einen Alkohol umfasst, und es wird behauptet, dass das Methylenchlorid mindestens 50 Gew.-% des Lösemittelsystems umfassen sollte (siehe Seite 8, Zeilen 32-34 darin).
Itraconazol ist derzeit als eine orale Formulierung als SPORANOX^TM-Itraconazol-Kapseln verfügbar. Die Kapseln enthalten 100 mg Itraconazol, das auf Zuckerkügelchen aufbeschichtet ist; siehe allgemein Physician's Desk Reference, Seite 1 457 (54. Ausgabe 2000). Man nimmt bei diesen Kapseln derzeit an, dass sie Restanteile an Methylenchlorid enthalten, und die ursprünglichen SPORANOX^®-Kapseln wurden (gemäß der Zusammenfassungsbasis der Zulassung des Produktes) zu dem USP-Grenzwert für Methylenchlorid reformuliert, welcher bei 500 Mikrogramm pro Tag liegt; siehe z. B. USP 24 NF19, Seiten 1 877-1 878. Die derzeitige SPORANOX^®-Technologie erzeugt ein Produkt mit etwa 60 % geringerer Bioverfügbarkeit unter Fastenbedingungen; siehe allgemein "Physician's Desk Reference".
Die PCT-Anmeldung WO 00/56726 von Erkoboni et al. (FMC Corp. zugewiesen) nimmt eine unterschiedliche Herangehensweise zur vorhergehenden in Angriff. Erkoboni beschreibt eine "Heißschmelz"-Technik, bei der ein normalerweise festes hydrophobes Vehikel geschmolzen wird, um Itraconazol darin zu lösen, und dann wird das geschmolzene Produkt granuliert, um granuläre Teilchen herzustellen, welche zu der geeigneten Größe zur Herstellung von festen Dosierungsformen gemahlen werden können. Strukturell sind die granulären Teilchen eher feste Lösungen des aktiven Mittels als beschichtete Teilchen. Ein Problem mit den Heißschmelz-Verfahren ist die Möglichkeit des thermischen Abbaus des aktiven Bestandteils bei erhöhten Temperaturen während der Herstellung. Der Betrieb des Granulators bei höheren Temperaturen, ein schnelles Abkühlen des Granulats und das Ablassen von heißem Granulat durch flüssigen Stickstoff, wie in dem oben stehenden Patent beschrieben, erfordert eine spezielle Gerätschaft zur Handhabung in der pharmazeutischen Industrie. Auflösungstests der Itraconazolgranulate, die dadurch hergestellt wurden, haben nur 51 % Auflösung des Arzneistoffes innerhalb von 60 Minuten gezeigt, und somit bieten sie keinen Vorteil zur Herstellung einer Dosierungsform mit sofortiger Freisetzung.
Demgemäß besteht immer noch der Bedarf nach neuen Wegen, um orale Itraconazol-Dosierungsformen herzustellen, welche beschichtete Teilchen nutzen, jedoch nicht die Verwendung von Methylenchlorid während der Herstellung davon erfordern.
Ein erster Aspekt der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer oralen Dosierungsform von Itraconazol (oder einem anderen in Wasser unlöslichen Anti-Pilz-Mittel), welche im Wesentlichen frei von restlichem Methylenchlorid ist. Das Verfahren umfasst die folgenden Schritte: (a) Vorsehen einer Arbeitslösung, die im Wesentlichen aus einem Alkohol, einer starken Säure, Itraconazol, einem wasserlöslichen Polymer und Wasser besteht oder diese umfasst, wobei das Itraconazol und die starke Säure in der Arbeitslösung in einem Verhältnis von 1 Mol Itraconazol zu 1 oder 1,2 bis 2,5 oder 3 Mol starker Säure vorliegen; (b) das Vorsehen von aus einem pharmazeutisch unbedenklichen Kernmaterial gebildeten Teilchen; (c) das Kombinieren der Arbeitslösung mit den Teilchen zur Erzeugung von mit Itraconazol überzogenen Teilchen; (d) das Trocknen der mit Itraconazol überzogenen Teilchen; und (e) das Bilden der getrockneten, mit Itraconazol überzogenen Teilchen zu einer oralen Itraconazol-Dosierungsform, welche im Wesentlichen frei von restlichem Methylenchlorid ist (enthält z. B. weniger als 200 ppm Methylenchlorid, weniger als 100 ppm Methylenchlorid, weniger als 50 ppm Methylenchlorid, weniger als 20 ppm Methylenchlorid oder sogar weniger als 10 ppm Methylenchlorid).
In einer Ausführungsform des vorstehenden umfassen die getrockneten mit Itraconazol beschichteten Teilchen vorzugsweise, bezogen auf das Gewicht 5 bis 40 Prozent Itraconazol; 10 bis 50 Prozent Teilchen-Kernmaterial; und 10 bis 80 Prozent wasserlösliches Polymer.
Ein zweiter Aspekt der vorliegenden Erfindung ist ein pharmazeutisch unbedenkliches Teilchen, das (a) einen aus einem Kernmaterial aufgebauten zentralen, abgerundeten oder kugelförmigen Kern; und (b) einen auf dem Kern gebildeten Überzugsfilm umfasst, wobei der Überzugsfilm ein wasserlösliches Polymer und Itraconazol umfasst. Das Teilchen umfasst vorzugsweise, bezogen auf das Gewicht, 5 bis 40 Prozent Itraconazol; 10 bis 50 Prozent Teilchenkernmaterial; und 10 bis 80 Prozent wasserlösliches Polymer; und wobei das Teilchen im Wesentlichen frei von Methylenchlorid ist (z. B. weniger als 200 ppm Methylenchlorid, weniger als 100 ppm Methylenchlorid oder sogar weniger als 50 ppm Methylenchlorid enthält).
Ein dritter Aspekt der vorliegenden Erfindung ist eine orale Itraconazoldosierungsform, welche im Wesentlichen frei von restlichem Methylenchlorid ist, wobei die Formulierung eine wirksame Anti-Pilz-Menge an Teilchen, wie sie oben beschrieben sind, umfasst. Typischerweise enthält eine solche Dosierungsform 50 bis 300 Milligramm Itraconazol.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren der Behandlung einer Pilzinfektion in einem Subjekt, welches einer solchen bedarf, umfassend das orale Verabreichen einer oralen Dosierungsform, wie sie oben beschrieben ist, an das Subjekt in einer die Pilzinfektion bekämpfenden Menge.
In einer bevorzugten Ausführungsform des Vorstehenden liefert die stabilisierte Formulierung eine etwa 10-fach erhöhte Löslichkeit unter Auflösungsbedingungen von einem pH-Wert von 5,0, und dadurch könnte sie zu einer erhöhten Bioverfügbarkeit an dem aktiven Bestandteil unter Fastenbedingungen führen. Die Insitu-Salzbildung der aktiven Verbindung verhindert seine Umkristallisation aus seinen sauren wässrigen Lösungen.
Das Vorstehende und andere Ziele und Aspekte der vorliegenden Erfindung werden detaillierter in der unten dargelegten Beschreibung erläutert.
Itraconazol, wie es hierin verwendet wird, ist breit gefasst zu interpretieren und umfasst die freie Basenform und die pharmazeutisch unbedenklichen Additionssalze von Itraconazol, oder eines seiner Stereoisomere, oder eine Mischung von zwei oder drei von seinen Stereoisomeren. Eine bevorzugte Itraconazolverbindung ist die (±)-(cis)-Form der freien Basenform und eine Mischung von vier cis-diastereomeren Isomeren. Die Säureadditionsformen können durch die Reaktion der Basenform mit einer geeigneten Säure erhalten werden. Geeignete Säuren umfassen zum Beispiel anorganische Säuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, z. B. Chlor- oder Bromwasserstoffsäure; Schwefelsäure; Salpetersäure; Phosphorsäure und dergleichen; oder starke organische Säuren wie zum Beispiel Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, 4-Methylbenzolsulfonsäure, Cyclohexansulfaminsäure und ähnliche Säuren. Itraconazol ist bekannt und kann gemäß bekannten Techniken hergestellt werden, wie zum Beispiel in dem US-Patent Nr. 4 916 134 beschrieben.
Hierin verwendete Teilchen können von jeglicher geeigneten Größe sein, typischerweise von etwa 100 bis 1 000 Mikrometer im Durchmesser. Beispiele schließen Teilchen mit einem Durchmesser von etwa 600 bis 250 μm (30-60 Mesh) oder einem Durchmesser von 700 bis 600 μm (25-30 Mesh) ein. Die Größe von Teilchen kann gemäß bekannten Techniken bestimmt werden, wie in dem CRC-Handbuch, 64. Ausgabe, Seite F-114, und USP24/NF19, Seite 1 969, beschrieben.
Jedwedes geeignete Kernmaterial kann für die Teilchen verwendet werden. Beispiele von solchen Materialien sind Polymere, z. B. plastische Harze; anorganische Substanzen, z. B. Silica, Glas, Hydroxyapatit, Salze (Natrium- oder Kaliumchlorid, Calcium- oder Magnesiumcarbonat) und dergleichen; organische Substanzen, z. B. Aktivkohle, Säuren (Zitronensäure, Fumarsäure, Weinsäure, Ascorbinsäure und ähnliche Säuren), und Saccharide und Derivate davon. Besonders geeignete Materialien sind Saccharide wie Zucker, Oligosaccharide, Polysaccharide und ihre Derivate, zum Beispiel Glucose, Rhamnose, Galactose, Lactose, Sucrose, Mannitol, Sorbitol, Dextrin, Maltodextrin, Cellulose, mikrokristalline Cellulose, Natrium carboxymethylcellulose, Stärken (Mais, Reis, Kartoffel, Weizen, Tapioca) und ähnliche Saccharide.
Bevorzugt als ein Kernmaterial zum Durchführen der vorliegenden Erfindung sind mikrokristalline Celluloseteilchen oder -kügelchen, welche gemäß bekannten Techniken hergestellt werden können, wie beschrieben in den US-Patenten Nr. 4 159 345; 4 149 346; 4 160 014; 4 196 219; 4 199 368; 4 231 802; 4 234 316; 4 275 196; 4 290 911; 4 319 975; 4 330 338; 4 381 082; 4 387 164; 4 415 428; 4 462 839; 4 484 141; 4 504 641; 4 518 433; 4 542 200; 4 588 555; 4 659 672; 4 689 302; 4 693 896; 4 695 548; 4 701 754; 4 717 667; 4 744 987; 4 749 620; 4 774 093; 4 861 448; 4 966 713; 4 983 268; 4 990 611; 5 051 261; 5 053 332; 5 075 115; 5 143 646; 5 155 144; 5 206 030; 5 212 299; 5 258 436; 5 277 915; 5 326 572; etc.
Derzeit bevorzugte mikrokristalline Cellulosekügelchen sind als CELPHERE^®-Kügelchen von Asahi Chemical Industry, Tokio, Japan, verfügbar. von diesen sind derzeit 600 Mikrometer im Durchmesser große mikrokristalline CELPHERE^®-Cellulosekügelchen der CP-507-Güteklasse bevorzugt.
Die Teilchen oder Kügelchen können gegebenenfalls mit einer Grenzschicht vor der Bildung des Itraconazol enthaltenden Films darauf geschützt werden, zum Beispiel in dem Fall, wenn Zucker das Kernmaterial ist, und die Grenzschicht wird vorgesehen, um die Karamellisierung zu senken, für Stabilitäts- und/oder kosmetische Zwecke.
Jedwedes geeignete wasserlösliche Polymer kann hierin verwendet werden. In einer bevorzugten Ausführungsform besitzt das Polymer eine apparente Viskosität von 1 bis 100 mPa·s, wenn es in einer 2%igen wässrigen Lösung bei 20 °C-Lösung aufgelöst wird. Beispiele für geeignete wasserlösliche Polymere schließen ein, sind jedoch nicht beschränkt auf, Alkylcellulosen wie Methylcellulose, Hydroxyalkylcellulosen wie Hydroxymethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose und Hydroxybutylcellulose; Hydroxyalkylalkylcellulosen wie Hydroxyethylmethylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose; Carboxyalkylcellulosen wie Carboxymethylcellulose; Alkalimetallsalze von Carboxyalkylcellulosen wie Natriumcarboxymethylcellulose; Carboxyalkylalkylcellulosen wie Carboxymethylethylcellulose; Carboxyalkylcelluloseester; Stärken; Pektine wie Natriumcarboxymethylamylpektin; Chitinderivate wie Chitosan; Polysaccharide wie Alginsäure, Alkalimetall- und Ammoniumsalze davon, Carrageenane, Galactomannane, Traganth, Agar-Agar, Gummi-Arabikum, Guargummi und Xanthangummi; Polyacrylsäuren und Salze davon; Polymethacrylsäuren und Salze davon, einschließlich Methacrylatcopolymere von Polyvinylpyrrolidon, Copolymere von Polyvinylpyrrolidon mit Vinylacetat; Polyalkylenoxide wie Polyethylenoxid und Polypropylenoxid und Copolymere von Ethylenoxid und Propylenoxid; etc. Derzeit bevorzugt ist Hydroxypropylmethylcellulose, die von Dow Chemical Industries, USA, hergestellt wird, und ebenfalls von Shin-Etsu Chemical Company, Japan.
Alkohole, welche in der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, schließen ein, sind jedoch nicht beschränkt auf, Ethanol, besonders denaturiertes Ethanol wie SD3A-Alkohol. Andere geeignete Alkohole schließen ein, sind jedoch nicht beschränkt auf, Methanol, Propanol (z. B. Isopropylalkohol), Butanol wie tert-Butyl, etc., einschließlich Mischungen davon. Derzeit bevorzugt ist SD3A-Alkohol, verfügbar von Van Waters & Rogers, Inc., 3600 Windover Avenue, Greensboro, North Carolina, USA 27407.
Starke Säuren, welche verwendet werden können, um die vorliegende Erfindung durchzuführen, können im Allgemeinen anorganische Säuren oder organische Sulfonsäuren sein. Beispiele für anorganische Säuren, welche in der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, schließen ein, sind jedoch nicht beschränkt auf, Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Bromwasserstoffsäure etc. Beispiele für organische Sulfonsäuren, welche verwendet werden können, um die vorliegende Erfindung auszuführen, schließen ein, sind jedoch nicht beschränkt auf, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure (einschließlich Derivate davon), Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure etc.
Der Beschichtungsfilm der Teilchen, der hierin beschrieben ist, kann ferner einen oder mehrere pharmazeutisch unbedenkliche Exzipienten bzw. Trägerstoffe umfassen, wie zum Beispiel Weichmacher, Geschmacksmittel, Pigmente (z. B. Titandioxid), Konservierungsstoffe und dergleichen.
Darüber hinaus können die Teilchen gemäß der vorliegenden Erfindung ferner einen oder mehrere zusätzliche Zusatzstoffe, wie Verdickungsmittel, Gleitmittel, Tenside, Konservierungsstoffe, Komplexier- und Chelatisiermittel, Elektrolyte oder andere aktive Bestandteile, z. B. gegen Entzündung wirkende Mittel, antibakterielle Stoffe, Desinfektionsmittel oder Vitamine, enthalten.
Die Pellets der Erfindung werden hergestellt, indem in einem Lösungsmittelsystem vom wässrigen Alkohol mit variierenden Anteilen von Alkohol und Wasser und starker Säure, wie hierin beschrieben, in angemessenen Mengen Itraconazol und wasserlösliches Polymer gelöst werden. Das Arzneistoff-Beschichtungsverfahren kann in einem Wirbelbett (FB)-Beschichter gemäß bekannten Techniken durchgeführt werden. Die Sprayrate in dem FB-Beschichter sollte vorsichtig reguliert werden, um ein Sprühtrocknen der Arzneistoff-Beschichtungslösung oder ein übermäßiges Nassmachen mit einer anschließenden Zwillingsbildung/Agglomeration zu vermeiden.
Die Pellets der Erfindung können zu unterschiedlichen pharmazeutischen Dosierungsformen formuliert werden, einschließlich Kapseln und Tabletten. In einer Ausführungsform werden die Pellets in harte Gelatinekapseln gefüllt, wobei die Größen im Bereich von 1, 0, 0 verlängert oder 00 liegen. Die Tabletten können mittels herkömmlicher Tablettiertechniken mit herkömmlichen Bestandteilen oder Trägerstoffen hergestellt werden. Die Tabletten werden vorzugsweise aus einer Zusammensetzung gebildet, welche die hierin beschriebenen Teilchen, verteilt in einer Mischung eines Zerfallsstoffes und eines Verdünnungsmittels oder Füllstoffes, umfasst. Geeignete Zerfallsstoffe schließen ein, sind jedoch nicht beschränkt auf, Crospovidon und Croscarmellose. Geeignete Verdünnungsmittel schließen ein, sind jedoch nicht beschränkt auf, Lactose, Sucrose, Dextrose, Mannitol, Sorbitol, Stärke, Cellulose, Calciumphosphat, mikrokristalline Cellulose wie AVICEL^TM etc. Tabletten können eine Vielzahl von anderen herkömmlichen Bestandteilen einschließen, wie Bindemittel, Puffermittel, Gleitmittel, Gleitstoffe, Verdickungsmittel, Süßungsstoffe, Geschmacksstoffe und Pigmente.
Subjekte, die an einer Pilzinfektion leiden, welche mit den hierin beschriebenen oralen Dosierungsformen behandelt werden können, schließen sowohl menschliche Subjekte als auch tierische Subjekte (insbesondere Säugersubjekte wie Hunde, Katzen und Kaninchen) ein. Störungen, an denen solche Subjekte leiden können, schließen Blastomykose (pulmonär und extrapulmonär), Histoplasmose (einschließlich chronischer kavitärer Lungenerkrankung und disseminierter, nicht-meningealer Histoplasmos, Aspergillose (pulmonär und extrapulmonär) und Onychomykose (von den Zehennägeln und/oder Fingernägeln) ein. Die Dosierung von Itraconazol variiert in Abhängigkeit von Faktoren, wie der Krankheit und dem Ausmaß davon, dem Alter, dem Gewicht und dem Zustand des Subjekts etc., liegt jedoch im Allgemeinen zwischen 50 und 100 Milligramm pro Tag bis zu 800 oder 1 000 Milligramm pro Tag. Die Dosierungsform oder -formen können dem Subjekt zu einem einzigen Zeitpunkt oder (stärker bevorzugt) während mehrerer Gelegenheiten während des Tages verabreicht werden, und sie können den Subjekten unter Fütterungsbedingungen gegeben werden (d. h. gleichzeitig mit Nahrungsmittel, oder kurz bevor oder nachdem das Subjekt gegessen hat, sodass die Verweilzeit der Dosierungsform in dem Magen des Subjektes länger ist im Vergleich zu Fastenbedingungen) oder sie können dem Subjekt unter Fastenbedingungen verabreicht werden (d. h., ohne gleichzeitige Nahrungsmittelverabreichung, sodass die Verweilzeit der Dosierungsform in dem Magen des Subjektes im Vergleich zu Fütterbedingungen kürzer ist).
Die vorliegende Erfindung wird detaillierter in den nachfolgenden Beispielen erläutert.
BEISPIEL 1
Herstellung von Itraconazolformulierung
Eine Itraconazolformulierung der vorliegenden Erfindung wird aus den Bestandteilen hergestellt, welche in der Tabelle 1 dargelegt sind.
Tabelle 1: Das Itraconazol- und Chlorwasserstoffsäure-Verhältnis beläuft sich auf 1:1,6 Mol

¹Celepheres^® der CP 507-Güteklasse werden verwendet
²Zugegeben als 37%ige Chlorwasserstoffsäure und macht 64,56 g der gesamten Feststoffe aus
³Entfernt im Verfahren

Ein 19,22 kg großer Anteil an SD3A-Alkohol wurde in einen Behälter aus nichtrostendem Stahl gegeben. Die Hydroxypropylmethylcellulose wurde unter Rühren hinzugesetzt. Wenn sie eine einheitliche Suspension bildet, wurde gereinigtes Wasser unter Rühren hinzugesetzt. Das Rühren wurde solange fortgesetzt, bis eine transluzente Lösung gebildet worden war. Am Ende des Rührens wurde Titandioxid hinzugeben, und das Rühren wurde weitere zehn Minuten lang fortgesetzt, bis sich eine einheitliche Suspension gebildet hatte.
Als Nächstes wurde ein 6,85 kg großer Anteil an SD3A-Alkohol mit der Chlorwasserstoffsäure vereinigt und zehn Minuten lang gerührt. Zu dieser Lösung wurde das Itraconazol unter Rühren hinzugeben, und das Rühren wurde weitere fünfzehn Minuten lang fortgesetzt.
Als Nächstes wurde die Itraconazollösung der Hydroxypropylmethylcelluloselösung unter Rühren hinzugesetzt, und das Rühren wurde 20 Minuten lang fortgesetzt. Nachdem das Rühren abgeschlossen war, wurde die Lösung 2 Minuten lang homogenisiert. Der pH-Wert der Lösung wurde dann überprüft, und ein 2,0 kg großer Anteil an SD3A-Alkohol wurde unter Propellerrühren hinzugegeben. In diesem Stadium wurde das Gewicht der Lösung überprüft und entsprechend mit zusätzlichen Mengen an Alkohol eingestellt.
Ein Glatt GPCG-5-Wirbelbett-Beschichter, der mit einer Wurster-Sprüheinführung ausgestattet war, wurde zum Beschichten der Teilchen verwendet. Es ist anzumerken, dass die Pulvererzeugung (Sprühtrocknung) vermieden werden soll und die Filtertüte korrekt eingesetzt wird, um Verluste zu vermeiden. Die Sprührate wird allmählich von einer Ausgangsrate von 15 Gramm bis zu einer Endrate von 30 bis 35 Gramm pro Minute bis zum Ende des Verfahrens hin erhöht. Das Beladen wird bei einer Temperatur von 34-42 °C durchgeführt. Die beschichteten Teilchen werden dann etwa 10-12 Stunden lang in einem Plattentrockner bei 45-50 °C getrocknet.
Die oben beschriebenen beschichteten Teilchen werden dann verwendet, um verlängerte CAPSUGEL^TM-Gelatine-Hartkapseln der Größe 0 zu füllen, um eine fertig gestellte orale Dosierung mit den unten dargelegten Gewichten und Anteilen der Bestandteile bereitzustellen:
BEISPIEL 2
Auflösungstestverfahren

Dieser Test wird vorgelegt, um die Übereinstimmung mit den Auflösungsanfordernissen, sofern angegeben, für eine Tabletten- oder Kapseldosierungsform zu bestimmen. Es wird die Apparatur 2, wie sie in dem USP beschrieben ist, zum Testen von 100 mg-Itraconazol-Kapseln verwendet, und die angewandten Bedingungen sind unten beschrieben.

Apparatur:	USP-Rotationspaddel (Vorrichtung II)
Rührgeschwindigkeit:	100 U/min
Temperatur:	37 °C ± 0,5 °C
Probengröße:	einfach eingewogene Kapsel
Medium:	900 ml entlüftete 0,1 N Chlorwasserstoffsäure

Mediumherstellung: Man gebe 83 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure zu 10 1 Milli-Q-Wasser und mische gut.
Entlüftung: Für eine manuelle Auflösung (z. B. VanKel 7010-Auflösungsbad, VanKel Corporation) werden sechs Liter des Mediums in ein geeignetes Glasgefäß gegeben und auf 41 °C erhitzt. Das Medium wird bei dieser Temperatur 15 Minuten lang gehalten. Das Medium wird dann unter Verwendung eines geeigneten Filters (Millipore 0,45 μm-Typ HPLV) vakuumfiltriert. Für eine automatisierte Auflösung (z. B. Zymark Multi-Dosis-System, Zymark Corporation) verwendet man 10 Minuten Helium-Spülung.
Sinker-Herstellung: Ein geeigneter Kapselsinker wird hergestellt, indem ein 8 cm langer Draht aus nichtrostendem Stahl 316 (32/1 000tel Durchmesser) um eine Pasteurpipette aus Glas gewickelt wird, um eine Spule mit etwa vier Umdrehungen zu bilden.
Probenherstellung: Man wiege jede Kapsel vor dem Umwickeln mit dem Sinker und zeichne das Gewicht auf. Man lasse eine einzeln eingewogene Kapsel in ein geeignetes Auflösungsgefäß tropfen, welches 900 ml Medium unter den oben aufgelisteten Bedingungen enthält. Insgesamt sechs Kapseln wurden gleichzeitig getestet. Man ziehe ein gemessenes Aliquot (nicht mehr als 10 ml) des Auflösungsmediums bei 60 Minuten für einen einzelnen Punkt und bei 30 und 60 Minuten für ein Profil ab. Man filtriere die Probe sofort durch einen Spritzenfilter, welcher eine 1 Mikron-Glasfasermembran enthält (Gelman Acrodisc 25 mm-Spritzenfilterteil, Nummer 4523T), verwerfe den ersten Teil des Filtrats.
Man überführe einen Teil der Probe in ein geeignetes HPLC-Gefäß und injiziere auf ein geeignetes HPLC-System.

Standardherstellung: Man überführe etwa 100 mg, genau abgewogen, an Itraconazol-Referenzstandard in einen 900 ml großen volumetrischen Kolben. Man löse den Standard unter Verwendung von 7,5 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf. Man quirle die Säure sanft, bis sich der Standard aufgelöst hat. Man verdünne auf das Volumen unter Verwendung von Milli-Q-Wasser. HPLC-Instrumentalbedingungen:

Mobile Phase:	65 % Acetonitril und 35 % Natriumphosphatpuffer mit einem pH-Wert von 7,0
Fluss:	2 ml/min
Injektionsvolumen:	10 μl
Säule:	Agilent Technologies Eclipse XDB-C18-Schnellauflösung, 3,5 μM, 4,6 × 150 mm
Säulentemperatur:	40 °C
Detektion:	UV bei 254 nm
Laufzeit:	5 Minuten

Anmerkungen: Alle Glasware ist von der Güteklasse A. Alle Chemikalien sind von der Güteklasse HPLC oder gleichwertig. Milli-Q-Wasser bezieht sich auf Wasser mit ultrahoher Reinheit, welches durch das Hindurchleiten von dampfdestilliertem Wasser durch ein Milli-Q-Wasser-Reinigungssystem, das von der Millipore Corporation hergestellt wurde, hindurchgeleitet wurde.
Das aus diesem System erzeugte Wasser hat konsistent über 18 meg Ohm bezüglich des Widerstandes.
Berechnung:
Das Proben (SPL)-Gewicht wird bestimmt, indem 100 mg (mittleres Kapselhüllengewicht) von dem Gewicht der Kapselprobe abgezogen wird. Man multipliziere dieses Ergebnis durch das Itraconazol % w/w, das in der Formulierung enthalten ist.
Itraconazol-beschichtete Teilchen, die so hergestellt wurden, wie es oben in Beispiel 1 beschrieben ist, wurden dem Auflösungstest unterzogen, der oben in Beispiel 2 beschrieben ist. Teilchen aus im Handel verfügbaren SPORANOX^®-Kapseln wurden dem gleichen Test unterzogen. Die Ergebnisse sind unten in Tabelle 2 dargelegt. Man beachtet die ähnlichen Auflösungsraten für die SPORANOX-Teilchen und die Teilchen, die so hergestellt werden, wie es oben in Beispiel 1 beschrieben wurde.
Tabelle 2: Auflösungstestergebnisse in simulierter Magenflüssigkeit (pH 1,2)
BEISPIEL 3
Auflösungstestergebnisse in Phosphatpuffer mit einem pH-Wert von 5,0
Der in Beispiel 2 beschriebene Test wurde wiederholt, außer dass 50 mM Phosphatpuffer mit einem pH-Wert von 5,0 als ein direkter Ersatz für das 0,1 N HCl-Medium verwendet wurde, um den Mageninhalt eines Subjektes unter Fastenbedingungen zu repräsentieren. Es wurde hergestellt, indem etwa 42,6 Gramm wasserfreies Natriumhydrogenphosphat in einen 6 Liter großen Kolben, der 6 Liter Milli-Q-Wasser enthielt, überführt wurden. Die Lösung wurde unter Verwendung eines Magnetrührstabes solange gerührt, bis das Salz vollständig gelöst war. Der pH-Wert der Lösung wurde auf einen Wert von 5,0 eingestellt, und zwar unter Verwendung einer tropfenweise Zugabe von konzentrierter Phosphorsäure. Die Lösung wurde unter Verwendung von Helium während 10 Minuten vor dem Gebrauch gespült, um eingeschlossene Luft aus der Lösung zu entfernen.
Ergebnisse sind unten in der Tabelle 3 dargelegt. Die viel höheren Auflösungsraten für die Teilchen, die wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt worden sind, sind festzustellen, und zwar im Vergleich zu den Auflösungsraten für die kommerziellen SPORANOX^®-Teilchen. Dies gibt an, dass die Teilchen, die wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt worden waren, eine bessere Arzneistoffzuführung bereitstellen sollten, wenn sie einem Patienten unter Fastenbedingungen verabreicht werden (welcher keine Nahrungsmittel gegessen hat, um die gastrischen Sekretionen zu stimulieren und den Magen-pH-Wert zu senken), und zwar im Vergleich zu den kommerziellen SPORANOX^®-Kapseln.
Tabelle 3: Auflösungsdaten in Phosphatpuffer mit einem pH-Wert von 5,0
BEISPIEL 4
Stabilitätsuntersuchung
Die unter Beispiel 1 hergestellten Ansatzproben wurden bezüglich ihrer Stabilität unter beschleunigten Bedingungen unter ICH-Richtlinien evaluiert, und Drei-Monats-Stabilitätsergebnisse sind in Tabelle 4 aufgeführt.
Physikalische Untersuchungsspezifikation: Verlängerte Gelatine-Hartkapseln der Größe 0 mit einer opaken weißen Kappe und einem natürlichen Körper. Kapseln waren im Wesentlichen frei von rauen Kanten und Flecken und waren mit schmutzig weiß gefärbten, beschichteten, mikrokristallinen Celluloseperlen gefüllt.
Die Proben gehen einher mit den physikalischen Untersuchungsspezifikationen zu allen Zeitpunkten. Beschleunigte Stabilitätsdaten zeigen an, dass es keinen signifikanten Abbau vom Itraconazol gibt, und das Auflösungsprofil wird durch die Stabilitätsbedingungen nicht beeinflusst.
Das Vorstehende ist für die vorliegende Erfindung veranschaulichend, und es sollte nicht so ausgelegt werden, dass sie davon beschränkt wird. Die Erfindung wird durch die nachfolgenden Ansprüche definiert, wobei Äquivalente der Ansprüche darin einzuschließen sind.
Tabelle 4: Stabilitätsergebnisse

Claims

Verfahren zur Herstellung einer oralen Itraconazol-Dosierungsform, die weniger als 200 ppm Methylenchlorid enthält, wobei das Verfahren die folgenden Schritte umfasst: a. Bereitstellen einer Arbeitslösung, enthaltend Itraconazol, eine starke Säure, einen Alkohol, ein wasserlösliches Polymer und Wasser; b. Bereitstellen von aus einem pharmazeutisch unbedenklichen Kernmaterial gebildeten Teilchen; c. Kombinieren der Arbeitslösung mit den Teilchen zur Erzeugung von mit Itraconazol überzogenen Teilchen; d. Trocknen der mit Itraconazol überzogenen Teilchen; und e. Bilden der getrockneten, mit Itraconazol überzogenen Teilchen zu einer oralen Itraconazol-Dosierungsform, dadurch gekennzeichnet, dass Itraconazol und starke Säure in der Arbeitslösung in einem Verhältnis von 1 mol Itraconazol zu 1 bis 3 mol starker Säure vorliegen und dass die starke Säure aus der Gruppe bestehend aus anorganischen Säuren und organischen Sulfonsäuren gewählt ist.
Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei die getrockneten mit Itraconazol überzogenen Teilchen auf Gewichtsbasis Folgendes umfassen: – von 5 bis 40 Prozent Itraconazol – von 10 bis 50 Prozent Teilchenkernmaterial; und – von 10 bis 80 Prozent wasserlösliches Polymer.
Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei die starke Säure gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure und organischen Sulfonsäuren.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei der Alkohol gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol und Mischungen davon.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei die Arbeitslösung ein wasserlösliches Polymer, gewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxypropylmethylcellulose, Methacrylat, Hydroxypropylcellulose und Polyvinylpyrrolidonen, umfasst.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei die Arbeitslösung weiterhin ein Pigment umfasst.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei die Arbeitslösung weiterhin Titandioxid umfasst.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei die Teilchen mikrokristalline Cellulosekügelchen sind.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei die Teilchen Stärkekügelchen sind.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei die Teilchen 100 bis 1000 Mikrometer Durchmesser aufweisen.
Orale Itraconazol-Dosierungsform, umfassend eine wirksame antifungale Menge an pharmazeutisch unbedenklichen Teilchen, umfassend: – einen aus einem Kernmaterial aufgebauten zentralen, abgerundeten oder kugelförmigen Kern; und – einen auf dem Kern gebildeten Überzugsfilm, wobei der Überzugsfilm ein wasserlösliches Polymer und Itraconazol umfasst; wobei das Teilchen auf Gewichtsbasis Folgendes umfasst – von 5 bis 40 Prozent Itraconazol – von 10 bis 50 Prozent Teilchenkernmaterial; und – von 10 bis 80 Prozent wasserlösliches Polymer; wobei die Teilchen weniger als 200 ppm Methylenchlorid enthalten und wobei die Teilchen weiterhin eine starke Säure enthalten, wobei das Itraconazol und die starke Säure in den Teilchen in einem Verhältnis von 1 mol Itraconazol zu nicht mehr als 3 mol starke Säure vorhanden sind.
Orale Itraconazol-Dosierungsform gemäß Anspruch 11, wobei das Kernmaterial der Teilchen mikrokristalline Cellulose umfasst.
Orale Itraconazol-Dosierungsform gemäß Anspruch 11 oder Anspruch 12, wobei das wasserlösliche Polymer aus der Gruppe bestehend aus Hydroxypropylmethylcellulose, Methacrylat, Hydroxypropylcellulose und Polyvidonen gewählt ist.
Orale Itraconazol-Dosierungsform gemäß einem der Ansprüche 11 bis 13, wobei die Teilchen 100 bis 1000 Mikrometer Durchmesser aufweisen.
Orale Itraconazol-Dosierungsform gemäß einem der Ansprüche 11 bis 14, wobei der Überzug weiterhin ein Pigment umfasst.
Orale Itraconazol-Dosierungsform gemäß einem der Ansprüche 11 bis 15, wobei der Überzug weiterhin Titandioxid umfasst.
Orale Itraconazol-Dosierungsform gemäß einem der Ansprüche 11 bis 16, wobei die Dosierungsform 50 bis 300 Milligramm Itraconazol enthält.
Orale Itraconazol-Dosierungsform gemäß einem der Ansprüchen 11 bis 17, wobei die Dosierungsform eine Hartgelatine-Kapsel ist.
Orale Itraconazol-Dosierungsform gemäß einem der Ansprüche 11 bis 17, wobei die Dosierungsform eine Tablette ist.