DE69328741T2

DE69328741T2 - Unvernetztes Anion-Austauscherharz und diesen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung

Info

Publication number: DE69328741T2
Application number: DE69328741T
Authority: DE
Inventors: Minenobu Okayama; Shuji Sato
Original assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Current assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Priority date: 1992-01-14
Filing date: 1993-01-11
Publication date: 2000-09-07
Anticipated expiration: 2013-01-12
Also published as: EP0622078A4; WO1993013781A1; GR3034214T3; PT835888E; AU658713B2; EP0835888B1; US5665348A; EP0622078A1; AU3266793A; CA2117371A1; KR940703678A; EP0835888A3; EP0622078B1; ATE183924T1; ATE193307T1; ES2140449T3; DE69326231T2; KR0179675B1; JP2712056B2; DE69326231D1

Description

Technisches Gebiet

Diese Erfindung betrifft ein cholesterinsenkendes Arzneimittel, das ein Anionenaustauscherharz enthält, durch das der Cholesterinspiegel im Blut bemerkenswert gesenkt werden kann.

Stand der Technik

Es ist bekannt, daß das Senken des Cholesterinspiegels im Blut eine Atherosklerose wirksam verhindern kann. Insbesondere hat die Untersuchung, welche vom U. S. Lipid Research Clinics Program durchgeführt wurde, klargestellt, daß eine Verringerung des Cholesterinspiegels im Blut mit der Verringerung des Auftretens von Erkrankungen der Herzkranzgefäße in einer Wechselbeziehung steht, und daß Anionenaustauscherharze diese Erkrankungen wirksam verhindern können. Anionenaustauscherharze, die bekanntermaßen als cholesterinsenkendes Arzneimittel zum Absenken des Cholesterinspiegels im Blut verwendet wurden, sind z. B. Cholestyramin, welches ein Polymer von Styrylmethyltrimethylammoniumchlorid ist, und eine Zusammensetzung, die Styrylmethyltrimethylammoniumchlorid enthält (siehe die US-Patente Nr. 3,499,960 und 3,780,171 und die japanische Patentoffenlegungsschrift Nr. 10386/78). Ferner wurde ein Copolymer von Imidazol mit Halomethyloxysilan, welches eine höhere Wirksamkeit als Cholestyramin aufweist, als weiteres Beispiel angegeben (siehe japanische Patentoffenlegungsschrift Nr. 124819/90). Außerdem offenbart die japanische Patentoffenlegungsschrift Nr. 212505/90 ein Acrylpolymer, das ein quaternisiertes Alkylammonium enthält, und eine Zusammensetzung, die das Polymer umfaßt, als weitere Beispiele. Die Austauschkapazität (von 1,98 bis 3,66 mÄq Cl&supmin;/g), die in dieser Schrift offenbart ist, kann im Vergleich zu der von Cholestyramin (2,9 mÄq Cl&supmin;/g; siehe US-Patent Nr. 3,780,171) nicht als ausreichend groß angesehen werden. Die in der vorstehend genannten japanischen Patentoffenlegungsschrift Nr. 212505/90 offenbarte Verbindung umfaßt eine Vernetzungseinheit als wesentlichen beteiligten Faktor. Dementsprechend hat diese Schrift weder offenbart noch vorgeschlagen, daß nichtvernetzte Acrylpolymere, die in der vorliegenden Erfindung offenbart sind, eine Senkung des Cholesterinspiegels bewirken.
Es wird angenommen, daß diese Anionenaustauscherharze Gallensäuren adsorbieren und an sich binden und somit den Katabolismus von Cholesterin zu Gallensäuren fördern und dadurch den Cholesterinspiegel im Blut senken, wie nachstehend ausführlicher erörtert wird.
Gallensäuren werden aus dem als Vorstufe für diese Gallensäuren dienenden Cholesterin in der Leber synthetisiert, aus dem Gallengang in den Darmtrakt sezerniert, zusammen mit fettlöslichen Substanzen absorbiert und anschließend in die Leber wiederaufgenommen, wobei sie somit durch die Eingeweide und die Leber zirkulieren. Deshalb sind Gallensäuren in einer bestimmten Menge in dem Zyklus vorhanden, welcher als enterohepatischer Kreislauf bezeichnet wird, ohne ihren systemischen Kreislauf (Gallensäureansammlung). Wenn Gallensäuren im Darmtrakt an ein Anionenaustauscherharz gebunden und ausgeschieden werden, wird die Menge der angesammelten Gallensäuren verringert. Infolgedessen wird Cholesterin-7-α-hydroxylase in Leberzellen aktiviert und somit werden Gallensäuren biosynthetisiert. Anschließend wird die Cholesterinkonzentration in der Leber abgesenkt. Um die herabgesetzte Cholesterinkonzentration auszugleichen, erscheint der LDL (low density lipoprotein - Lipoprotein niederer Dichte) -Rezeptor auf Leberzellmembranen und somit wird LDL-Cholesterin im Blut zurückgewonnen oder in die Leber entzogen. Infolgedessen wird der Cholesterinspiegel im Blut abgesenkt. Man nimmt an, daß das Anionenaustauscherharz die Senkung des Cholesterinspiegels durch die vorstehend beschriebene Wirkungsweise herbeiführt.
Im folgenden werden typische Arzneimittel zum Behandeln von Hypercholesterinämie vorgestellt, welche derzeit bekannt sind. Zum Beispiel ist Cholestyramin im klinischen Bereich als erstrangiges Arzneimittel zum Behandeln von familiärer Hypercholesterinämie häufig verwendet worden; es weist jedoch den Nachteil auf, daß es fettlösliche Vitamine unter dem Einfluß einer hydrophoben Wechselwirkung adsorbiert, wodurch es die Zufuhr von fettlöslichen Vitaminen wie Vitamin K und D notwendig macht, um den Mangel an diesen Vitaminen im Fall einer Langzeitverabreichung von Cholestyramin auszugleichen. Außerdem sind herkömmliche cholesterinsenkende Arzneimittel einschließlich der Cholestyraminzubereitungen dadurch unpraktisch, daß sie vor der Verwendung suspendiert werden sollen. Cholestyramin hat den weiteren Nachteil, daß wegen seiner schlechten Fähigkeit zur Adsorption von Gallensäuren der Patient eine große Dosis (8 bis 16 g pro Tag) einnehmen muß, was den Patienten belastet. Außerdem ist bekannt, daß ein vernetztes Polymer durch Quellen sein Volumen vergrößert. Dies wird manchmal klinisch als Nebenwirkung beobachtet, wozu ein Anschwellen des Unterleibs und eine Verstopfung gehören. Außerdem ist ein weiterer Nachteil, daß einige Patienten aufgrund der zum Zeitpunkt der Verabreichung der vorstehenden herkömmlichen Arzneimittel auftretenden Probleme das Arzneimittel nicht gemäß den Anweisungen des Arztes einnehmen.
Als bestehende Methode zum Lösen der vorstehend genannten Probleme haben Sugii et al. von der Kumamoto University eine ω-Oxobutylkette als Abstandhalter zwischen einem aliphatischen quaternären Ammoniumsalz und einer Polystyrolhauptkette eingeführt und somit den Zugang der Gallensäuren zu einer Ionenaustauschergruppe und die hydrophobe Wechselwirkung des Abstandhalters verbessert, um dadurch die Adsorptionsarffinität zu steigern, und somit die Menge der in den Fäkalien ausgeschiedenen Gallensäuren erhöht [siehe J. Pharmacobio-Dyn., 13, 130-135 (1990)]. Dieses Ionenaustauscherharz hat jedoch immer noch ein geringes Gallensäurenadsorptionsvermögen und deshalb ergibt es nur eine unzureichende Wirkung im Hinblick auf das Absenken des Cholesterinspiegels im Blut.
Andererseits reizen vorhandene wasserlösliche quaternisierte Polymere wie kationisierte Cellulose die Schleimhäute sehr stark, wenn sie verwendet werden, und somit besitzen sie keine praktische Brauchbarkeit als Arzneimittel zur innerlichen Anwendung.
Es ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein cholesterinsenkendes Arzneimittel bereitzustellen, welches leicht beispielsweise in Form von Tabletten, Körnchen und Kapseln eingenommen werden kann, welches Nebenwirkungen wie ein Anschwellen des Unterleibs und eine Verstopfung lindert, welche bei herkömmlichen cholesterinsenkenden Arzneimitteln, die vernetzte Ionenaustauscherharze enthalten, beobachtet werden, welches ihre Nachteile im Hinblick auf die Adsorption von fettlöslichen Vitaminen und eine starke Belastung eines Patienten zum Zeitpunkt ihrer Verabreichung nicht aufweist und welches die Unannehmlichkeit beseitigt, daß sie vor der Verwendung suspendiert werden müssen.

Offenbarung der Erfindung

Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben umfangreiche Untersuchungen durchgeführt, um die vorstehend genannten Probleme zu lösen. Infolgedessen haben sie gefunden: (1) daß durch Ersetzen einer Alkylgruppe eines aliphatischen quaternären Ammoniumsalzes eines Anionenaustauscherharzes beispielsweise durch eine langkettige Alkylgruppe oder eine Benzylgruppe, die selektive Adsorption von Gallensäuren gesteigert werden kann und die Reizung der Schleimhaut im Vergleich zu bestehenden Anionenaustauscherharzen gelindert werden kann; (2) daß durch Verwenden eines linearen Harzes die tatsächliche Menge der pro Gewichtseinheit des Harzes adsorbierten Gallensäuren erhöht werden kann; und (3) daß der Cholesterinspiegel im Blut um so mehr verringert wird, je größer die Menge der pro Gewichtseinheit des Harzes adsorbierten Gallensäuren ist. Die vorliegende Erfindung ist auf der Grundlage dieser Befunde zustandegebracht worden.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein cholesterinsenkendes Arzneimittel, welches als Hauptbestandteil ein Harz umfaßt, das aus Struktureinheiten besteht, die durch die folgende allgemeine Formel (I) wiedergegeben sind, und insbesondere bezieht sie sich auf ein nichtvernetztes Anionenaustauscherharz, das aus Struktureinheiten besteht, die durch die allgemeine Formel (I) wiedergegeben sind
worin R&sub1; eine Benzylgruppe oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen bedeutet, R&sub2; und R&sub3; gleich oder voneinander verschieden sein können und jeweils eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, R&sub4; ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet, X ein physiologisch annehmbares Gegenion bedeutet, n 1 bis 3 beträgt und p ein mittlerer Polymerisationsgrad im Bereich von 10 bis 10000 ist.
Nun wird die vorstehende allgemeine Formel (I) ausführlicher beschrieben. R&sub1; bedeutet eine Benzylgruppe oder eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, d. h. im Bereich von Methyl bis Eicosyl; R&sub2; und R&sub3; können gleich oder voneinander verschieden sein und bedeuten jeweils eine lineare oder verzweigte niedere Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ausgewählt aus Methyl-, Ethyl-, Propyl- und Butylgruppen; R&sub4; bedeutet ein Wasserstoffatom oder eine lineare oder verzweigte niedere Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ausgewählt aus Methyl-, Ethyl-, Propyl- und Butylgruppen; das physiologisch annehmbare Gegenion, das durch X dargestellt ist, wird durch das Anion von einem Bicarbonat, Carbonat, Formiat, Acetat, Sulfat, Propionat, Malonat, Succinat, Fumarat, Ascorbat, Sulfonat, Phosphat, Halogenid und Glucuronat oder einer Aminosäure, die typischerweise durch Asparaginsäure oder Glutaminsäure wiedergegeben ist, veranschaulicht. Von diesen Gegenionen ist das Anion von einem Sulfat oder Phosphat oder ein Halogenidion wie Cl&supmin; oder Br&supmin; besonders bevorzugt.
Nun wird ein typisches Beispiel für ein Herstellungsverfahren der vorliegenden Erfindung beschrieben. Zum Beispiel kann ein allgemeines Verfahren, bei dem eine Benzylgruppe als R&sub1; eingeführt wird, auf die folgende Weise ausgeführt werden. Ein ungesättigtes N,N-Dimethylamin wie Acryloyloxyethyl-N,N-dimethylamin oder Methacryloyloxyethyl-N,N-dimethylamin wird mit einem Aralkylhalogenid wie Benzylchlorid oder Benzylbromid in einem organischen Lösungsmittel wie Aceton, Methanol, Ethanol, Diethylether oder Isopropylether umgesetzt Das so erhaltene quaternäre Monomer wird einer Radikalpolymerisation gemäß dem herkömmlichen Verfahren in Wasser oder einem polaren Lösungsmittel wie Ethanol oder Methanol in Gegenwart eines Radikalstarters wie Azobisisobutyronitril (AIBN) oder eines Ammoniumpersulfat-Redoxstarters (z. B. Ammoniumpersulfat/Natriumhydrogensulfit) unterworfen. Das Reaktionsprodukt wird aus einem geeigneten organischen Lösungsmittel wie Aceton oder Dioxan ausgefällt und durch Trocknen an der Luft, Vakuumtrocknen, Sprühtrocknen oder Gefriertrocknen getrocknet, um dadurch ein Anionenaustauscherharz zu ergeben.
Wenn das Anionenaustauscherharz, bei dem es sich um die Verbindung der vorliegenden Erfindung handelt, in der Therapeutik verwendet werden soll, wird es im allgemeinen in Form einer Arzneimittelzusammensetzung eingesetzt. Somit wird eine Arzneimittelzusammensetzung durch Einarbeiten des Anionenaustauscherharzes in pharmakologisch annehmbare Vehikel oder Arzneimittelträger hergestellt.
Die Arzneimittelzusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann beispielsweise zu Tabletten, Körnchen, Pulver, Kapseln, Sirupen, Emulsionen, Suspensionen oder Lösungen durch ein offenkundiges oder bekanntes Verfahren formuliert werden. Zum Beispiel kann eine feste Zubereitung in Form von Tabletten oder Körnchen erhalten werden durch zweckmäßiges Vermischen mit den Arzneimittelträgern, z. B. Zuckern wie Lactose, Sucrose, Glucose, Mannitol oder Sorbitol, Stärken wie Maisstärke, Kartoffelstärke oder Dextrin, mikrokristalliner Cellulose, Gummiarabicum, Dextrin, Pullulan, leichtem Kieselsäureanhydrid, Aluminiumsilicat, Magnesiummetasilicat-aluminat, Magnesiumsilicat, Calciumphosphat, Calciumcarbonat oder Calciumsulfat, Sprengmitteln wie Carboxymethylcellulose, Natrium-carboxymethylcellulose, Calcium-carboxymethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, kristalliner Cellulose, Ethylcellulose, Natrium-carboxymethylstärke oder Natrium-croscarmellose, Bindemitteln wie Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol oder Hydroxypropylcellulose, Gleitmitteln wie Talk, Stearinsäure, Magnesiumstearat oder Calciumstearat, und anderen Komponenten wie Polyethylenglycolen, Propylenglycol und färbenden Substanzen.
Um Zubereitungen zur Verwendung in der verkapselten Form zu formulieren, können Grundmaterialien für eine harte oder weiche Kapsel in zweckmäßiger Weise zusammengemischt werden, bei denen es sich um Gelatine, Glycerin, Sorbitol, Propylenglycol, Sucrose, einen Weichmacher wie Gummiarabicum, ein Pigment und eine färbende Substanz wie Titandioxid, ein Konservierungsmittel wie Methyl-, Ethyl- oder Propyl-p- hydroxybenzoat (Parabene), einen Duftstoff und andere Arzneimittelträger handelt.
Um Zubereitungen in Form von Sirupen, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen zu formulieren, können Lösungsvermittler oder Emulgatoren wie Wasser, Ethanol, nichtionische oberflächenaktive Mittel wie Glycerin, Sorbitol, Polyethylenglycol, Propylenglycol, Glycerinmonostearat, Polyoxylstearat, Lauromacrogol, Sorbitanoleat, Polysorbat 80 und Sucrosefettsäureester, anionische oberflächenaktive Mittel wie Stearyltriethanolamin und Natriumlaurylsulfat, kationische oberflächenaktive Mittel wie Benzalkoniumchlorid und Benzethoniumchlorid, ampholytische oberflächenaktive Mittel wie Lecithin, Suspendiermittel oder Dispergiermittel wie die vorstehend genannten nichtionischen, anionischen und kationischen oberflächenaktiven Mittel, Polyvinylverbindungen wie Polyvinylalkohol und Polyvinylpyrrolidon, Cellulosederivate wie Natrium-carboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxymethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose, andere Materialien wie Gummiarabicum und Gelatine, Verdickungsmittel wie Aluminiummagnesiumsilicat, kolloidales wasserhaltiges Aluminiummagnesiumsilicat, Bentonit, Kaolin und mikrokristalline Cellulose, Konservierungsmittel wie Parabene, Benzalkoniumchlorid, und Benzethoniumchlorid, Aromastoffe und Süßstoffe wie Fructose, Invertzucker, Kakao, Citronensäure, Ascorbinsäure und Fruchtsäfte und andere Arzneimittelträger zusammengemischt werden.
Jede so erhaltene Zubereitung wird zu einer Dosiseinheitsform formuliert, die 0,01 bis 3,0 g des durch die vorliegende Erfindung erhaltenen Anionenaustauscherharzes enthält.
Diese Zubereitung kann einem Patienten in einer Dosis von 0,1 bis 9 g/Tag, vorzugsweise von 0,1 bis 5 g/Tag ein- bis dreimal täglich verabreicht werden. Es ist erforderlich, die Zubereitung wiederholt wenigstens über einen Zeitraum zu verabreichen, der ausreicht, um eine Abnahme des Cholesterinspiegels im Serum zu bewirken.

Kurze Beschreibung der Abbildung

Die Fig. 1 zeigt Dosis-Wirkungs-Kurven der Verhinderung einer Erhöhung des Cholesterinspiegels, wobei die ausgefüllten Kreise die Daten des Harzes von Beispiel 3 wiedergeben, während die nicht ausgefüllten Kreise die Daten von Cholestyramin wiedergeben.

Beste Art der Durchführung der Erfindung

Um die vorliegende Erfindung ausführlicher zu veranschaulichen und um die Wirkungen der Erfindung zu verdeutlichen, werden die folgenden Beispiele (Beispiele, Formulierungsbeispiele, Versuchsbeispiele) angegeben.

Beispiel 1

In einen mit einem Rückflußkühler und einem Tropftrichter ausgestatteten Zweihalskolben wurden 85,9 g (0,6 mol) Acryloyloxyethyl-N,N-dimethylamin, 160 g Aceton und 0,1 g Hydrochinonmonomethylether, welcher als Polymerisationsinhibitor eingesetzt wurde, gegeben und anschließend homogen vermischt. Nach dem Durchperlen von Chlormethan wurde das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur unter Rühren stehengelassen. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit 500 ml Aceton gewaschen und so wurden Kristalle von Acryloyloxyethyltrimethylammoniumchlorid erhalten.
150 g der so erhaltenen Kristalle von Acryloyloxyethyltrimethylammoniumchlorid wurden in 280 g gereinigtem Wasser in einem Dreihals-Scheidekolben gelöst, der mit einem Rückflußkühler ausgestattet war, und der Kolben wurde 5 Stunden lang mit Stickstoff gespült. Während die Reaktionstemperatur bei 65ºC gehalten wurde, wurden 0,01 g 2,2'-Azobis(2-amidinopropan)hydrochlorid als Polymerisationsstarter dazugegeben. Nachdem eine Reaktion ungefähr 20 Stunden lang ausgeführt worden war, wurde das Reaktionsprodukt aus Aceton wiederausgefällt, um dadurch ein Anionenaustauscherharz zu ergeben.

Beispiel 2

in einen Zweihalskolben, der mit einem Rückflußkühler und einem Tropftrichter ausgestattet war, wurden 94,3 g (0,6 mol) Methacryloyloxyethyl-N,N-dimethylamin, 160 g Aceton und 0,1 g Hydrochinonmonomethylether, welcher als Polymerisationsinhibitor verwendet wurde, gegeben und anschließend homogen vermischt. Nachdem Chlormethan durchperlen gelassen worden war, wurde das Gemisch über Nacht unter Rühren bei Raumtemperatur stehengelassen. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit 500 ml Aceton gewaschen und so wurden Kristalle von Methacryloyloxyethyltrimethylammoniumchlorid erhalten.
150 g der so erhaltenen Kristalle von Methacryloyloxyethyltrimethylammoniumchlorid wurden in 280 g gereinigtem Wasser in einem Dreihals-Scheidekolben gelöst, der mit einem Rückflußkühler ausgestattet war, und der Kolben wurde 5 Stunden lang mit Stickstoff gespült. Während die Reaktionstemperatur bei 65ºC gehalten wurde, wurden 0,01 g 2,2'-Azobis(2-amidinopropan)hydrochlorid zu der wäßrigen Lösung als Polymerisationsstarter zugegeben. Nachdem eine Reaktion ungefähr 20 Stunden lang durchgeführt worden war, wurde das Reaktionsprodukt aus Aceton wiederausgefällt, um dadurch ein Anionenaustauscherharz zu ergeben.

Beispiel 3

In einen Zweihalskolben, der mit einem Rückflußkühler und einem Tropftrichter ausgestattet war, wurden 85,9 g (0,6 mol) Acryloyloxyethyl-N,N-dimethylamin, 160 g Aceton und 0,1 g Hydrochinonmonomethylether, welcher als Polymerisationsinhibitor eingesetzt wurde, gegeben und anschließend homogen vermischt. Nach dem Eintropfen von 75,9 g (0,6 mol) Benzylchlorid in das homogene Gemisch innerhalb von ungefähr 15 Minuten wurde das Gemisch über Nacht unter Rühren bei Raumtemperatur stehengelassen. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit 500 ml Aceton gewaschen und so wurden Kristalle von Acryloyloxyethyl-N,N-dimethylbenzylammoniumchlorid erhalten.
150 g der so erhaltenen Kristalle von Acryloyloxyethyl-N,N-dimethylbenzylammoniumchlorid wurden in 280 g gereinigtem Wasser in einem Dreihals-Scheidekolben, der mit einem Rückflußkühler ausgestattet war, aufgelöst und der Kolben wurde 5 Stunden lang mit Stickstoff gespült. Während die Reaktionstemperatur bei 65ºC gehalten wurde, wurden 0,01 g 2,2'-Azobis(2-amidinopropan)hydrochlorid als Polymerisationsstarter zugegeben. Nachdem eine Reaktion ungefähr 20 Stunden lang durchgeführt worden war, wurde das Reaktionsprodukt aus Aceton wiederausgefällt, um dadurch ein Anionenaustauscherharz zu ergeben.

Beispiel 4

4n einen Zweihalskolben, der mit einem Rückflußkühler und einem Tropftrichter ausgestattet war, wurden 94,3 g (0,6 mol) Methacryloyloxyethyl-N,N-dimethylamin, 152 g Aceton und 0,1 g Hydrochinonmonomethylether, der als Polymerisationsinhibitor eingesetzt wurde, gegeben und anschließend homogen vermischt. Nachdem 75,9 g (0,6 mol) Benzylchlorid innerhalb von ungefähr 15 Minuten zugetropft worden waren, wurde das Gemisch über Nacht unter Rühren bei Raumtemperatur stehengelassen. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit 500 ml Aceton gewaschen, um Kristalle von Methacryloyloxyethyl-N,N-dimethylbenzylammoniumchlorid zu erhalten.
150 g der so erhaltenen Kristalle von Methacryloyloxyethyl-N,N-dimethylbenzylammoniumchlorid wurden in 280 g gereinigtem Wasser in einem Dreihals-Scheidekolben, der mit einem Rückflußkühler ausgestattet war, aufgelöst und der Kolben wurde 5 Stunden lang mit Stickstoff gespült. Während die Reaktionstemperatur bei 65ºC gehalten wurde, wurden 0,01 g 2,2'-Azobis(2-amidinopropan)hydrochlorid zu der wäßrigen Lösung als Polymerisationsstarter zugegeben. Nachdem eine Reaktion ungefähr 20 Stunden lang durchgeführt worden war, wurde das Reaktionsprodukt aus Aceton wiederausgefällt, um dadurch ein Anionenaustauscherharz zu ergeben.

Beispiel 5

In einen Zweihalskolben, der mit einem Rückflußkühler und einem Tropftrichter ausgestattet war, wurden 85,9 g (0,6 mol) Acryloyloxyethyl-N,N-dimethylamin, 164 g Aceton und 0,1 g Hydrochinonmonomethylether, welcher als Polymerisationsinhibitor eingesetzt wurde, gegeben und homogen vermischt. Nachdem 72,4 g (0,6 mol) 1-Chlorhexan innerhalb von ungefähr 15 Minuten zugetropft worden waren, wurde das Gemisch über Nacht unter Rühren bei Raumtemperatur stehengelassen. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit 500 ml Aceton gewaschen und so wurden Kristalle von Acryloyloxyethyl-N,N-dimethylhexylammoniumchlorid erhalten.
150 g der so erhaltenen Kristalle von Acryloyloxyethyl-N,N-dimethylhexylammoniumchlorid wurden in 280 g gereinigtem Wasser in einem Dreihals-Scheidekolben, der mit einem Rückflußkühler ausgestattet war, aufgelöst und der Kolben wurde 5 Stunden lang mit Stickstoff gespült. Während die Reaktionstemperatur bei 65ºC gehalten wurde, wurden 0,01 g 2,2'-Azobis(2-amidinopropan)hydrochlorid als Polymerisationsstarter zugegeben. Nachdem eine Reaktion ungefähr 20 Stunden lang durchgeführt worden war, wurde das Reaktionsprodukt aus Aceton wiederausgefällt, um dadurch ein Anionenaustauscherharz zu ergeben.

Beispiel 6

In einen Zweihalskolben, der mit einem Rückflußkühler und einem Tropftrichter ausgestattet war, wurden 94,3 g (0,6 mol) Methacryloyloxyethyl-N,N-dimethylamin, 155 g Aceton und 0,1 g Hydrochinonmonomethylether, welcher als Polymerisationsinhibitor eingesetzt wurde, gegeben und homogen vermischt. Nachdem 72,4 g (0,6 mol) 1-Chlorhexan innerhalb von ungefähr 15 Minuten zugetropft worden waren, wurde das Gemisch über Nacht unter Rühren bei Raumtemperatur stehengelassen. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit 500 ml Aceton gewaschen und so wurden Kristalle von Methacryloyloxyethyl-N,N-dimethylhexylammoniumchlorid erhalten.
150 g der so erhaltenen Kristalle von Methacryloyloxyethyl-N,N-dimethylhexylammoniumchlorid wurden in 280 g gereinigtem Wasser in einem Dreihals-Scheidekolben, der mit einem Rückflußkühler ausgestattet war, aufgelöst und der Kolben wurde 5 Stunden lang mit Stickstoff gespült. Während die Reaktionstemperatur bei 65ºC gehalten wurde, wurden 0,01 g 2,2'-Azobis(2-amidinopropan)hydrochlorid als Polymerisationsstarter zu gegeben. Nachdem eine Reaktion ungefähr 20 Stunden lang durchgeführt worden war, wurde das Reaktionsprodukt aus Aceton wiederausgefällt, um dadurch ein Anionenaustauscherharz zu ergeben.

Beispiel 7

In einen Zweihalskolben, der mit einem Rückflußkühler und einem Tropftrichter ausgestattet war, wurden 85,9 g (0,6 mol) Acryloyloxyethyl-N,N-dimethylamin, 86 g Isopropylether und 0,1 g Hydrochinonmonomethylether, welcher als Polymerisationsinhibitor eingesetzt wurde, gegeben und homogen vermischt. Nachdem 149,5 g (0,6 mol) 1-Bromdodecan innerhalb von ungefähr 15 Minuten zugetropft worden waren, wurde das Gemisch über Nacht unter Rühren bei Raumtemperatur stehengelassen. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit 500 ml Isopropylether gewaschen und so wurden Kristalle von Acryloyloxyethyl-N,N-dimethyldodecylammoniumbromid erhalten.
150 g der so erhaltenen Kristalle von Acryloyloxyethyl-N,N-dimethyldodecylammoniumbromid wurden in 280 g gereinigtem Wasser in einem Dreihals-Scheidekolben, der mit einem Rückflußkühler ausgestattet war, aufgelöst und der Kolben wurde 5 Stunden lang mit Stickstoff gespült. Während die Reaktionstemperatur bei 65ºC gehalten wurde, wurden 0,01 g 2,2'-Azobis(2-amidinopropan)hydrochlorid als Polymerisationsstarter dazugegeben. Nachdem eine Reaktion ungefähr 20 Stunden fang durchgeführt worden war, wurde das Reaktionsprodukt aus Aceton wiederausgefällt, um dadurch ein Anionenaustauscherharz zu ergeben.

Beispiel 8

In einen Zweihalskolben, der mit einem Rückflußkühler und einem Tropftrichter ausgestattet war, wurden 94,3 g (0,6 mol) Methacryloyloxyethyl-N,N-dimethylamin, 78 g Isopropylether und 0,1 g Hydrochinonmonomethylether, welcher als Polymerisationsinhibitor eingesetzt wurde, gegeben und homogen vermischt. Nachdem 149,5 g (0,6 mol) 1-Bromdodecan innerhalb von ungefähr 15 Minuten zugetropft worden waren, wurde das Gemisch über Nacht unter Rühren bei Raumtemperatur stehengelassen. Anschlie ßend wurde das Reaktionsgemisch mit 500 ml Isopropylether gewaschen, um Kristalle von Methacryloyloxyethyl-N,N-dimethyldodecylammoniumbromid zu erhalten.
150 g der so erhaltenen Kristalle von Methacryloyloxyethyl-N,N-dimethyldodecylammoniumbromid wurden in 280 g gereinigtem Wasser in einem Dreihals-Scheidekolben, der mit einem Rückflußkühler ausgestattet war, aufgelöst und der Kolben wurde 5 Stunden lang mit Stickstoff gespült. Während die Reaktionstemperatur bei 65ºC gehalten wurde, wurden 0,01 g 2,2'-Azobis(2-amidinopropan)hydrochlorid als Polymerisationsstarter dazugegeben. Nachdem eine Reaktion ungefähr 20 Stunden lang durchgeführt worden war, wurde das Reaktionsprodukt aus Aceton wiederausgefällt, um dadurch ein Anionenaustauscherharz zu ergeben.

Beispiel 9

In einen Zweihalskolben, der mit einem Rückflußkühler und einem Tropftrichter ausgestattet war, wurden 85,9 g (0,6 mol) Acryloyloxyethyl-N,N-dimethylamin, 63 g Isopropylether und 0,1 g Hydrochinonmonomethylether, welcher als Polymerisationsinhibitor eingesetzt wurde, gegeben und homogen vermischt. Nachdem 173,4 g (0,6 mol) 1-Chloroctadecan innerhalb von ungefähr 15 Minuten zugetropft worden waren, wurde das Gemisch über Nacht unter Rühren bei Raumtemperatur stehengelassen. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit 500 ml Isopropylether gewaschen und so wurden Kristalle von Acryloyloxyethyl-N,N-dimethyloctadecylammoniumchlorid erhalten.
150 g der so erhaltenen Kristalle von Acryloyloxyethyl-N,N-dimethyloctadecylammoniumchlorid wurden in 280 g gereinigtem Wasser in einem Dreihals-Scheidekolben, der mit einem Rückflußkühler ausgestattet war, aufgelöst und der Kolben wurde 5 Stunden lang mit Stickstoff gespült. Während die Reaktionstemperatur bei 65ºC gehalten wurde, wurden 0,01 g 2,2'-Azobis(2-amidinopropan)hydrochlorid zu der wäßrigen Lösung als Polymerisationsstarter zugegeben. Nachdem eine Reaktion ungefähr 20 Stunden lang durchgeführt worden war, wurde das Reaktionsprodukt aus Aceton wiederausgefällt, um dadurch ein Anionenaustauscherharz zu ergeben.

Beispiel 10

In einen Zweihalskolben, der mit einem Rückflußkühler und einem Tropftrichter ausgestattet war, wurden 94,3 g (0,6 mol) Methacryloyloxyethyl-N,N-dimethylamin, 54 g Isopropylether und 0,1 g Hydrochinonmonomethylether, welcher als Polymerisationsinhibitor eingesetzt wurde, gegeben und homogen vermischt. Nachdem 173,4 g (0,6 mol) 1-Chloroctadecan innerhalb von ungefähr 15 Minuten zugetropft worden waren, wurde das Gemisch über Nacht unter Rühren bei Raumtemperatur stehengelassen. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit 500 ml Isopropylether gewaschen und so wurden Kristalle von Methacryloyloxyethyl-N,N-dimethyloctadecylammoniumchlorid erhalten.
150 g der so erhaltenen Kristalle von Methacryloyloxyethyl-N,N-dimethyloctadecylammoniumchlorid wurden in 280 g gereinigtem Wasser in einem Dreihals-Scheidekolben, der mit einem Rückflußkühler ausgestattet war, aufgelöst und der Kolben wurde 5 Stunden lang mit Stickstoff gespült. Während die Reaktionstemperatur bei 65ºC gehalten wurde, wurden 0,01 g 2,2'-Azobis(2-amidinopropan)hydrochlorid als Polymerisationsstarter dazugegeben. Nachdem eine Reaktion ungefähr 20 Stunden lang durchgeführt worden war, wurde das Reaktionsprodukt aus Aceton wiederausgefällt, um dadurch ein Anionenaustauscherharz zu ergeben.

Beispiel 11 (Vergleichsbeispiel)

150 g der Kristalle von Acryloyloxyethyltrimethylammoniumchlorid, die in Beispiel 1 erhalten wurden, und 2,6 g (0,3 mol%) Polyethylenglycol-10000-Bismethacrylat (nachstehend einfach als PEG-10000BM bezeichnet) wurden in 280 g gereinigtem Wasser in einem Dreihals-Scheidekolben, der mit einem Rückflußkühler ausgestattet war, aufgelöst. Anschließend wurde der Kolben 5 Stunden lang mit Stickstoff gespült. Während die Reaktionstemperatur bei 65ºC gehalten wurde, wurden 0,01 g 2,2'-Azobis(2-amidinopropan)hydrochlorid als Polymerisationsstarter dazugegeben. Nachdem eine Reaktion ungefähr 20 Stunden lang durchgeführt worden war, wurde das Reaktionsprodukt aus Aceton wiederausgefällt. Ungefähr 50 g des Niederschlags wurden über Nacht in 5000 ml gereinigtem Wasser stehengelassen. Anschließend wurde das so erhaltene Gel ge friergetrocknet, um dadurch ein Anionenaustauscherharz mit einer Korngröße von 100 Mesh bis 200 Mesh zu ergeben.

Beispiel 12 (Vergleichsbeispiel)

Es wurde die Arbeitsweise von Beispiel 11 befolgt, wobei das in Beispiel 11 als eines der Ausgangsmaterialien verwendete Acryloyloxyethyltrimethylammoniumchlorid durch 150 g Methacryloyloxyethyltrimethylammoniumchlorid in der in Beispiel 2 erhaltenen Kristallform ersetzt wurde und 2,6 g (0,3 mol%) PEG-10000BM als das andere Ausgangsmaterial verwendet wurde, um dadurch ein Anionenaustauscherharz mit einer Korngröße von 100 bis 200 Mesh zu erhalten.

Beispiel 13 (Vergleichsbeispiel)

Die Arbeitsweise von Beispiel 11 wurde befolgt, wobei das in Beispiel 11 als eines der Ausgangsmaterialien verwendete Acryloyloxyethyltrimethylammoniumchlorid durch 150 g Acryloyloxyethyl-N,N-dimethylbenzylammoniumchlorid in der in Beispiel 3 erhaltenen Kristallform ersetzt wurde und 2,6 g (0,3 mol%) PEG-10000BM als das andere Ausgangsmaterial verwendet wurde, um dadurch ein Anionenaustauscherharz mit einer Korngröße von 100 bis 200 Mesh zu erhalten.

Beispiel 14 (Vergleichsbeispiel)

Die Arbeitsweise von Beispiel 11 wurde befolgt, wobei das in Beispiel 11 als eines der Ausgangsmaterialien verwendete Acryloyloxyethyltrimethylammoniumchlorid durch 150 g Methacryloyloxyethyl-N,N-dimethylbenzylammoniumchlorid in der in Beispiel 4 erhaltenen Kristallform ersetzt wurde und 2,6 g (0,3 mol%) PEG-10000BM als das andere Ausgangsmaterial verwendet wurde, um dadurch ein Anionenaustauscherharz mit einer Korngröße von 100 bis 200 Mesh zu erhalten.

Beispiel 15 (Vergleichsbeispiel)

Die Arbeitsweise von Beispiel 11 wurde befolgt, wobei das in Beispiel 11 als eines der Ausgangsmaterialien verwendete Acryloyloxyethyltrimethylammoniumchlorid durch 150 g Acryloyloxyethyl-N,N-dimethylhexylammoniumchlorid in der in Beispiel 5 erhaltenen Kristallform ersetzt wurde und 2,6 g (0,3 mol%) PEG-10000BM als das andere Ausgangsmaterial verwendet wurde, um dadurch ein Anionenaustauscherharz mit einer Korngröße von 100 bis 200 Mesh zu erhalten.

Beispiel 16 (Vergleichsbeispiel)

Die Arbeitsweise von Beispiel 11 wurde befolgt, wobei das in Beispiel 11 als eines der Ausgangsmaterialien verwendete Acryloyloxyethyltrimethylammoniumchlorid durch 150 g Methacryloyloxyethyl-N,N-dimethylhexylammoniumchlorid in der in Beispiel 6 erhaltenen Kristallform ersetzt wurde und 2,6 g (0,3 mol%) PEG-10000BM als das andere Ausgangsmaterial verwendet wurde, um dadurch ein Anionenaustauscherharz mit einer Korngröße von 100 bis 200 Mesh zu erhalten,

Beispiel 17 (Vergleichsbeispiel)

Die Arbeitsweise von Beispiel 11 wurde befolgt, wobei das in Beispiel 11 als eines der Ausgangsmaterialien verwendete Acryloyloxyethyltrimethylammoniumchlorid durch 150 g Acryloyloxyethyl-N,N-dimethyldodecylammoniumbromid in der in Beispiel 7 erhaltenen Kristallform ersetzt wurde und 2,6 g (0,3 mol%) PEG-10000BM als das andere Ausgangsmaterial verwendet wurde, um dadurch ein Anionenaustauscherharz mit einer Korngröße von 100 bis 200 Mesh zu erhalten.

Beispiel 18 (Vergleichsbeispiel)

Die Arbeitsweise von Beispiel 11 wurde befolgt, wobei das in Beispiel 11 als eines der Ausgangsmaterialien verwendete Acryloyloxyethyltrimethylammoniumchlorid durch 150 g Methacryloyloxyethyl-N,N-dimethyldodecylammoniumbromid in der in Beispiel 8 erhaltenen Kristallform ersetzt wurde und 2,6 g (0,3 mol%) PEG-10000BM als das ande re Ausgangsmaterial verwendet wurde, um ein Anionenaustauscherharz mit einer Korngröße von 100 bis 200 Mesh zu erhalten.

Beispiel 19 (Vergleichsbeispiel)

Die Arbeitsweise von Beispiel 11 wurde befolgt, wobei das in Beispiel 11 als eines der Ausgangsmaterialien verwendete Acryloyloxyethyltrimethylammoniumchlorid durch 150 g Acryloyloxyethyl-N,N-dimethyloctadecylammoniumchlorid in der in Beispiel 9 erhaltenen Kristallform ersetzt wurde und 2,6 g (0,3 mol%) PEG-10000BM als das andere Ausgangsmaterial verwendet wurde, um ein Anionenaustauscherharz mit einer Korngröße von 100 bis 200 Mesh zu erhalten.

Beispiel 20 (Vergleichsbeispiel)

Die Arbeitsweise von Beispiel 11 wurde befolgt, wobei das in Beispiel 11 als eines der Ausgangsmaterialien verwendete Acryloyloxyethyltrimethylammoniumchlorid durch 150 g Methacryloyloxyethyl-N,N-dimethyloctadecylammoniumchlorid in der in Beispiel 10 erhaltenen Kristallform ersetzt wurde und 2,6 g (0,3 mol%) PEG-10000BM als das andere Ausgangsmaterial verwendet wurde, um dadurch ein Anionenaustauscherharz mit einer Korngröße von 100 bis 200 Mesh zu erhalten.

Beispiel 21

In einen Zweihalskolben, der mit einem Rückflußkühler und einem Tropftrichter ausgestattet war, wurden 85,9 g (0,6 mol) Acryloyloxyethyl-N,N-dimethylamin, 160 g Aceton und 0,1 g Hydrochinonmonomethylether, welcher als Polymerisationsinhibitor eingesetzt wurde, gegeben und anschließend homogen vermischt. Nachdem 75,9 g (0,6 mol) Benzylchlorid innerhalb von ungefähr 15 Minuten dazugetropft worden waren, wurde das Gemisch über Nacht unter Rühren bei Raumtemperatur stehengelassen. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit 500 ml Aceton gewaschen, um Kristalle von Acryloyloxyethyl-N,N-dimethylbenzylammoniumchlorid zu erhalten.
150 g der so erhaltenen Kristalle von Acryloyloxyethyl-N,N-dimethylbenzylammoniumchlorid wurden in 280 g gereinigtem Wasser in einem Dreihals-Scheidekolben, der mit einem Rückflußkühler ausgestattet war, aufgelöst und der Kolben wurde 5 Stunden lang unter Rühren und Erwärmen auf 40ºC mit Stickstoff gespült. Während die Reaktionstemperatur bei 40ºC gehalten wurde, wurden 0,03 g Ammoniumpersulfat und 0,015 g Natriumhydrogensulfit als Polymerisationsstarter dazugegeben. Nachdem eine Reaktion ungefähr 20 Stunden lang durchgeführt worden war, wurde das Reaktionsprodukt aus Aceton wiederausgefällt, um dadurch ein Anionenaustauscherharz zu ergeben.
Beispiele für die Formulierung von Zubereitungen der vorliegenden Erfindung werden nachstehend angegeben.

Formulierungsbeispiel 1

Eine Zubereitung, die in Form von Tabletten bereitgestellt werden soll, kann durch ein Verfahren hergestellt werden, welches nachstehend ausführlich beschrieben wird. Im einzelnen wurden 1500 g Polyacryloyloxyethyl-N,N-dimethylbenzylammoniumchlorid, das in Beispiel 21 hergestellt wurde, welches aufbereitet worden war, um Körnchen mit 200 - 50 Mesh, vorzugsweise Körnchen mit 100 - 80 Mesh zu erhalten, 250 g mikrokristalline Cellulose, 350 g Lactose, 375 g Calcium-carboxymethylcellulose und 25 g Magnesiumstearat zusammengemischt und unter einem Tablettierdruck von 0,5 bis 1,5 t, vorzugsweise 1 t geformt, um dadurch Tabletten zu ergeben, die jeweils 130 bis 350 mg, vorzugsweise 250 mg wiegen und einen Durchmesser von 5 bis 9 mm, vorzugsweise 6 mm aufweisen.

Formulierungsbeispiel 2

Eine Zubereitung, die in Form von Tabletten bereitgestellt werden soll, kann durch ein Verfahren hergestellt werden, welches nachstehend ausführlich beschrieben wird. Im einzelnen wurden 1500 g Polyacryloyloxyethyl-N,N-dimethylbenzylammoniumchlorid, das in Beispiel 21 hergestellt wurde, in 30 l 50%igem wäßrigen Ethanol aufgelöst, um dadurch eine Sprühlösung zu ergeben. Getrennt davon wurden 600 g mikrokristalline Cellulose und 375 g Calcium-carboxymethylcellulose in einen Fließbettgranulator ein gewogen. Während ein Heißluftstrom mit 50 bis 90ºC, vorzugsweise 70ºC durchgeblasen wurde, wurde die Sprühlösung aus zwei Flüssigkeitsdüsen versprüht, gefolgt von einem Trocknen. Zu dem so erhaltenen pulverförmigen Material wurde Magnesiumstearat zugegeben. Anschließend wurden Tabletten auf die gleiche Weise wie in Formulierungsbeispiel 1 hergestellt.

Formulierungsbeispiel 3

Eine Zubereitung, die in Form von Körnchen bereitgestellt werden soll, kann durch ein Verfahren hergestellt werden, welches nachstehend ausführlich beschrieben wird. Im einzelnen wurden 1500 g Polyacryloyloxyethyl-N,N-dimethylbenzylammoniumchlorid, das in Beispiel 21 hergestellt wurde, in 5 l 50%igem wäßrigen Ethanol aufgelöst, um dadurch eine Bindelösung zu ergeben. Getrennt davon wurden 6000 g mikrokristalline Cellulose, 200 g Calcium-carboxymethylcellulose und 3800 g Ethylcellulose abgewogen, in einem Kneter vermischt und von einem Sieb extrudiert, um dadurch Körnchen zu ergeben. Die so erhaltenen Körnchen wurden heißluftgetrocknet, um dadurch eine granulierte Zubereitung zu ergeben.

Formulierungsbeispiel 4

Eine Zubereitung, die in Form von Tabletten bereitgestellt werden soll, kann durch ein Verfahren hergestellt werden, das nachstehend ausführlich beschrieben wird. Im einzelnen wurden 1500 g Polyacryloyloxyethyl-N,N-dimethylbenzylammoniumchlorid, das in Beispiel 21 hergestellt wurde, welches aufbereitet worden war, um Körnchen mit 200 - 50 Mesh, vorzugsweise Körnchen mit 200 - 80 Mesh zu erhalten, 17 g leichtes Kieselsäureanhydrid und 133 g Lactose zusammengemischt, unter einem Druck von 50 bis 160 kg/cm², vorzugsweise 80 kg/cm² komprimiert, gemahlen und durch ein 20-Mesh- Sieb aufbereitet. Zu 1200 g der so erhaltenen feinen Körnchen wurden 6 g Magnesiumstearat zugegeben. Anschließend wurde das Gemisch unter einem Tablettierdruck von 0,5 bis 2,0 t, vorzugsweise 1,2 t geformt, um dadurch Tabletten zu ergeben, die jeweils 200 bis 600 mg, vorzugsweise 490 mg wiegen und eine Länge in Richtung der Hauptachse von 4 bis 16 mm, vorzugsweise 14,5 mm, und eine Dicke von 2 bis 9 mm, vorzugsweise 6 mm aufweisen.
Die Harze (Verbindungen) dieser Beispiele wiesen einen bemerkenswert hohen Sättigungsgrad der Adsorption von Gallensäuren auf, was zeigte, daß sie höhere Affinitäten für Gallensäuren hatten. In einem Cholesterinanstieg-Hemmungstest an Kaninchen wiesen diese Verbindungen auch bemerkenswerte Hemmwirkungen auf.
Ferner hatte jede dieser Verbindungen eine akute Toxizität von 4000 mg/kg oder höher, was anzeigt, daß es sich um sehr sichere Verbindungen handelt.
Um die vorliegende Erfindung im einzelnen zu veranschaulichen, werden die folgenden Versuchsbeispiele angegeben.

Versuchsbeispiel 1: Gallensäureadsorptionstest

Die Bestandteile einer modellhaften menschlichen Gallensäuresalzzusammensetzung, welche in Tabelle 1 gezeigt sind, wurden homogen vermischt und anschließend genau abgewogen. 50 ml gereinigtes Wasser, die exakt abgemessen wurden, wurden dazugegeben, um auf diese Weise Gemische zu ergeben, die Konzentrationen von 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1,0, 1,25, 1,5, 1,75, 2,0, 3,0 und 4,0 mM entsprechen. In jeder Lösung wurden 20 mg eines Harzes 12 Stunden lang inkubiert. Anschließend wurde freie Gallensäuren unter Verwendung einer Ultrafiltrationsmembran und eines Membranfilters abgetrennt und die Konzentration der freien Gallensäuren wurde durch ein enzymatisches Verfahren (Gallensäuretest WAKO) gemessen. So wurde die Menge der durch das Harz adsorbierten Gallensäuren berechnet und die Sättigungsmenge an Gallensäuren, die pro Gewichtseinheit des Harzes adsorbiert wurde, wurde durch eine Auftragung nach Langmuir bestimmt. Überdies wurde die Halbsättigungskonzentration und der Hill- Koeffizient durch eine Auftragung nach Hill bestimmt. So wurden die Affinität für Gallensäure und der synergistische Effekt der Adsorptionsstellen bestimmt. Die Tabellen 2 und 3 zeigen die Ergebnisse. Tabelle 1: Modellhafte menschliche Gallensäuresalzzusammensetzung Tabelle 2: Auflistung des Gallensäurenadsorptionsverhaltens
Die Sättigung der Adsorption, welche in mmol/g angegeben wird, und die Halbsättigungskonzentration, welche in mmol/l angegeben wird, lassen auf die Adsorptionsfähigkeit (Beladefähigkeit) bzw. die Adsorptionsaffinität für Gallensäuren schließen. Der Hill- Koeffizient gibt den Synergismus der Adsorptionsstellen an.
Die Zahlen in der äußersten linken Spalte geben die Beispiel-Nr. an. Tabelle 3: Gallensäurenadsorptionsverhalten (wenn eine Vernetzungseinheit vorhanden ist)
Die Sättigung der Adsorption, welche in mmol/g angegeben ist, und die Halbsättigungskonzentration, welche in mmol/l angegeben ist, lassen auf die Adsorptionsfähigkeit bzw. die Adsorptionsaffinität für Gallensäuren schließen. Der Hill-Koeffizient gibt den Synergismus der Adsorptionsstellen an.
Die Zahlen in der äußersten linken Spalte geben die Beispiel-Nr. an.

Versuchsbeispiel 2: Cholesterinanstieg-Hemmungstest an NZW-Kaninchen, die mit einer cholesterinreichen Nahrung gefüttert wurden.

Ein Cholesterinanstieg-Hemmungstest wurde an männlichen NZW-Kaninchen in dem folgenden Verfahren durchgeführt, wobei jedes der Harze der Beispiele verwendet wurde.
Männliche NZW-Kaninchen, die 1,8 kg bis 2,3 kg wogen, wurden 1 Woche lang mit normaler fester Nahrung gefüttert, welche 0,67% Cholesterin enthielt. Anschließend wurden die Tiere derart in Gruppen eingeteilt, daß die Gruppen im Hinblick auf den Plasmacholesterinspiegel untereinander nahezu identisch waren. Während der folgenden 2 Wochen wurde jedes der Harze der Beispiele 1 bis 15 in einer Dosis von 500 mg/kg an die Kaninchen von einer bestimmten Gruppe täglich verabreicht. Während dieses Zeitraums wurde die normale feste Nahrung, welche 0,67% Cholesterin enthielt, kontinuierlich in einem Verhältnis von 40 g/kg jedem der Kaninchen gegeben. Nach dem Ende dieses 2-Wochen-Zeitraums wurde die Wirkung der Hemmung des Anstiegs des Cholesterinspiegels bei jeder Testgruppe durch Berechnen des Hemmungsverhältnisses im Hinblick auf die Kontrollgruppe (keine Verabreichung des Testharzes) berechnet. Als Kontrollarzneimittel wurde Cholestyramin (500 mg/kg) eingesetzt. Die Tabelle 4 zeigt die Ergebnisse. Tabelle 4: Ergebnis des Cholesterinanstieg-Hemmungstests

Versuchsbeispiel 3: Toxizitätstest mit einmaliger Verabreichung

Männliche Ratten vom Wistar-Stamm im Alter von 7 Wochen wurden derart in 5 jeweils aus 8 Tieren bestehende Gruppen eingeteilt, daß diese Gruppen im Hinblick auf das mittlere Körpergewicht untereinander beinahe identisch waren. Anschließend wurde das Harz von Beispiel 3 in gereinigtem Wasser gelöst in Dosen von 250, 500, 1000, 2000 und 4000 mg/kg den Ratten von jeder der Gruppen verabreicht und die akute Toxizität wurde 2 Wochen lang beobachtet. Die Tabelle 5 zeigt das Ergebnis einschließlich eines Todesfalls.

Tabelle 5: Ergebnis des Toxizitätstests mit einmaliger Verabreichung

Dosis (mg/kg) Anzahl der Todesfälle / gesamten Testfälle

4000 1/8
2000 0/8
1000 0/8
500 0/8
250 0/8

Versuchsbeispiel 4: Test der Dosierung zum Hemmen des Cholesterinanstiegs, welcher an NZW-Kaninchen durchgeführt wurde, die mit einer cholesterinreichen Nahrung gefüttert wurden

Der Test der Dosierung zum Hemmen des Cholesterinanstiegs erfolgte an männlichen NZW-Kaninchen gemäß dem folgenden Verfahren, wobei das Harz (Verbindung) von Beispiel 3 verwendet wurde.
Männliche NZW-Kaninchen, die 1,8 kg bis 2,5 kg wogen, wurden 1 Woche lang mit einer normalen festen Nahrung gefüttert, die 0,67% Cholesterin enthielt. Anschließend wurden die Tiere derart in Gruppen eingeteilt, daß die Gruppen im Hinblick auf den Plasmacholesterinspiegel untereinander nahezu identisch waren. Während der folgenden 2 Wochen wurde das Harz von Beispiel 3 den Kaninchen jeder Gruppe in Dosen von 31,25 mg/kg, 62,5 mg/kg, 125 mg/kg und 500 mg/kg verabreicht. Andererseits wurde das als Kontrollarzneimittel verwendete Cholestyramin in Dosen von 125 mg/kg, 250 mg/kg, 500 mg/kg und 1000 mg/kg verabreicht.
Während dieses Zeitraums wurde die normale feste Nahrung, die 0,67% Cholesterin enthielt, jedem der Kaninchen kontinuierlich in einem Verhältnis von 40 g/kg gegeben.
Nach 2 Wochen wurde die Wirkung der Hemmung des Cholesterinanstiegs in jeder Testgruppe durch Berechnen des Hemmungsverhältnisses im Hinblick auf die Kontrollgruppe (keine Verabreichung des Testharzes) bewertet. So wurde eine Dosis-Wirkungs- Kurve erhalten.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 6 und Fig. 1 gezeigt.

Tabelle 6: Ergebnis des Dosis-Wirkungs-Tests der Hemmung des Cholesterinanstiegs (ED&sub5;&sub0;)

Harz ED&sub5;&sub0;(mg/kg)

Harz von Beispiel 3 98,5
Cholestyramin 549,4
Somit hat sich gezeigt, daß das Harz von Beispiel 3 ungefähr 5,6 mal wirksamer ist als Cholestyramin.

Gewerbliche Anwendbarkeit

Das Harz (die Verbindung) der vorliegenden Erfindung weist ein bemerkenswert hohes Sättigungsvermögen an adsorbierten Gallensäuren auf und besitzt eine ausgezeichnete Affinität dafür. Somit fördert es die Entfernung von Gallensäuren, wenn es verwendet wird. Außerdem übt es eine bemerkenswerte Wirkung im Hinblick auf die Hemmung eines Anstiegs des Cholesterinspiegels aus, wenn es verwendet wird. Außerdem ist es eine äußerst sichere Verbindung, die keinerlei Probleme im Hinblick auf die Toxizität aufwirft. Deshalb ist das Harz der vorliegenden Erfindung bei der Senkung des Cholesterinspiegels und bei der Behandlung von Erkrankungen wie Atherosklerose wirksam. Es kann vorzugsweise als cholesterinsenkendes Arzneimittel zum Absenken des Cholesterinspiegels verwendet werden und ist als Arzneimittel brauchbar.

Claims

1. Nichtvernetztes Anionenaustauscherharz, das aus Struktureinheiten besteht, die durch die allgemeine Formel (I) wiedergegeben sind:

worin R&sub1; eine Benzylgruppe oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen bedeutet, R&sub2; und R&sub3; gleich oder voneinander verschieden sein können und jeweils eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, R&sub4; ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet, X ein physiologisch annehmbares Gegenion bedeutet, n eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist und p ein mittlerer Polymerisationsgrad im Bereich von 10 bis 10000 ist.

2. Nichtvernetztes Anionenaustauscherharz nach Anspruch 1, worin X ein Sulfat-, ein Phosphat- oder ein Halogenidion ist.

3. Nichtvernetztes Anionenaustauscherharz nach Anspruch 1, worin R&sub1; eine Benzylgruppe bedeutet, R&sub2; und R&sub3; jeweils eine Methylgruppe bedeuten, R&sub4; ein Wasserstoffatom bedeutet, X Chlor bedeutet und n 2 ist.

4. Nichtvernetztes Anionenaustauscherharz nach einem der Ansprüche 1 bis 3, welches das polymerisierte Acryloyloxyethyl-N,N-dimethylbenzylammoniumchlorid ist.

5. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend das nichtvernetzte Anionenaustauscherharz nach einem der Ansprüche 1 bis 4.

6. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 5, welche in Form von einer Tablette, von Körnchen, von einer Kapsel, einem Sirup, einer Emulsion, einer Suspension oder einer Lösung vorliegt.

7. Pharmazeutische Zusammensetzung in Dosiseinheitsform, die als Wirkstoff 0,01 bis 3 g pro Dosis des Anionenaustauscherharzes nach Anspruch 5 und pharmakologisch annehmbare Träger oder Excipientien (Arzneimittelträger) enthält.

8. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 5 bis 7, worin die Zusammensetzung in einer Dosis von 0,1 bis 9 g/Tag verabreicht werden soll.