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DE60216319T2 - Heteroaryl-substituierte aminocyclohexan-derivate - Google Patents

Heteroaryl-substituierte aminocyclohexan-derivate Download PDF

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DE60216319T2
DE60216319T2 DE60216319T DE60216319T DE60216319T2 DE 60216319 T2 DE60216319 T2 DE 60216319T2 DE 60216319 T DE60216319 T DE 60216319T DE 60216319 T DE60216319 T DE 60216319T DE 60216319 T2 DE60216319 T2 DE 60216319T2
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DE
Germany
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methyl
trans
cyclohexyl
pyrimidin
prop
Prior art date
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Expired - Lifetime
Application number
DE60216319T
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English (en)
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DE60216319D1 (en
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Jean Ackermann
Johannes Aebi
Henrietta Dehmlow
Hans-Peter Maerki
Olivier Morand
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
HOFFMANN LA ROCHE
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
HOFFMANN LA ROCHE
F Hoffmann La Roche AG
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Publication date
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Cyclohexan-Derivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Medikamente. Insbesondere betrifft die Erfindung Verbindungen der Formel (I)
    Figure 00010001
    wobei
    U O oder ein freies Elektronenpaar ist;
    V eine Einfachbindung, O, S, -CH=CH-CH2-O-, -CH=CH- oder -C≡C- ist,
    m und n unabhängig voneinander 0 bis 7 sind und m + n 0 bis 7 ist, mit der Maßgabe, dass m nicht 0 ist, wenn V für O oder S steht,
    o 0 bis 2 ist,
    A1 Wasserstoff, Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl oder Niederalkenyl ist,
    A2 Niederalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylniederalkyl oder Niederalkenyl, gegebenenfalls substituiert mit R1, ist oder
    A1 und A2 aneinander gebunden sind, um einen Ring zu bilden, und -A1-A2- für Niederalkylen oder Niederalkenylen, gegebenenfalls substituiert mit R1, steht, wobei eine Gruppe -CH2- von -A1-A2- gegebenenfalls durch NR2, S oder O ersetzt sein kann,
    A3 und A4 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niederalkyl sind, oder
    A3 und A4 aneinander gebunden sind, um zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Ring zu bilden, und -A3-A4- gleich -(CH2)2-5- ist,
    A5 Wasserstoff, Niederalkyl oder Niederalkenyl ist,
    A6 Pyridinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl oder Pyrazinyl ist, gegebenenfalls substituiert mit 1 oder 2 Substituenten, die unabhängig aus Niederalkyl, Niederalkylcycloalkyl, Thioniederalkoxy, Cycloalkyl, Carbamoyl, Carboxy, Carboxyniederalkyl, Cyano, Amino, Mono- und Dialkylamino, Niederalkoxy, Niederalkoxyniederalkyl, Niederalkoxycarbonyl, Niederalkoxycarbonylniederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkinyl, Aryl, Arylniederalkyl, Aryloxy, Halogen, Heteroaryl, Heterocyclyl, Heterocyclylniederalkyl und Trifluormethyl ausgewählt sind,
    R1 Hydroxy, Hydroxyniederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkoxycarbonyl, Halogen, CN, N(R3,R4) oder Thioniederalkoxy ist,
    R2, R3 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niederalkyl sind,
    und pharmazeutisch verträgliche Salze davon, mit der Maßgabe, dass die Verbindung der Formel (I) nicht trans-[4-(2-Dipropylamino-ethyl)-cyclohexyl]-pyrimidin-2-yl-amin ist.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen hemmen 2,3-Oxidosqualenlanosterolcyclase (EC 5.4.99), welche für die Biosynthese von Cholesterin, Ergosterol und anderen Sterolen erforderlich ist. Kausale Risikofaktoren, welche direkt die Entwicklung von koronarer und peripherer Atherosklerose fördern, schließen erhöhtes Lipoproteincholesterin mit niedriger Dichte (LDL-C), niedriges Lipoproteincholesterin mit hoher Dichte (HDL-C), Bluthochdruck, Zigarettenrauchen und Diabetes mellitus ein. Andere synergistische Risikofaktoren schließen erhöhte Konzentrationen von Triglycerid (TG)-reichen Lipoproteinen, kleine dichte Lipoproteinteilchen mit niedriger Dichte, Lipoprotein (a) (Lp(a)) und Homocystein ein. Veranlagungsrisikofaktoren modifizieren die kausalen und Bedingungsrisikofaktoren und beeinflussen so die Atherogenese indirekt. Die Veranlagungsrisikofaktoren sind Fettleibigkeit, körperliche Inaktivität, eine Familiengeschichte von prämaturer CVD und männliches Geschlecht. Die starke Verbindung zwischen koronarer Herzerkrankung (CHD) und hohen LDL- C-Levels im Plasma und der therapeutische Vorteil einer Erniedrigung von erhöhten LDL-C-Levels sind heute gut etabliert (Gotto et al., Circulation 81, 1990, 1721-1733; Stein et al., Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. 2, 1992, 113-156; Illingworth, Med. Clin. North. Am. 84, 2000, 23-42). Cholesterin-reiche, manchmal instabile Atheroskleroseplaque führt zum Verschluss von Blutgefäßen, was in einer Ischämie oder einem Infarkt resultiert. Studien in Bezug auf primäre Prophylaxe haben gezeigt, dass eine Erniedrigung von Plasma-LDL-C-Levels in Plasma die Häufigkeit von nicht tödlichen Vorfällen von CHD verringert, während die Gesamtmorbidität unverändert bleibt. Die Erniedrigung von Plasma-LDL-C-Levels in Patienten mit vorher etablierter CHD (zweite Maßnahme) verringert die CHD-Sterblichkeit und -morbidität; wobei eine Metaanalyse von unterschiedlichen Studien zeigt, dass diese Abnahme proportional zur Verringerung des LDL-C ist (Ross et al., Arch. Intern. Med. 159, 1999, 1793-1802).
  • Der klinische Vorteil von Cholesterinsenkung ist für Patienten mit vorher etablierter CHD größer als für asymptomatische Personen mit Hypercholesterinämie. Gemäß momentaner Richtlinien wird eine Behandlung zur Cholesterinsenkung für Patienten empfohlen, welche einen Myokardinfarkt überlebt haben, oder für Patienten, welche an Angina pectoris oder einer anderen Atheroskleroseerkrankung leiden, mit einem Ziel-LDL-C-Level von 100 mg/dl.
  • Zubereitungen wie Gallensäuresequestriermittel, Fibrate, Nikotinsäure, Probucol sowie Statine, d.h. HMG-Co-A-Reduktasehemmstoffe wie Simvastatin und Atorvastatin werden für normale Standardtherapien verwendet. Die besten Stative verringern das Plasma-LDL-C effektiv um mindestens 40 % und auch Plasmatriglyceride, einen synergistischen Risikofaktor, aber weniger effektiv. Hingegen verringern Fibrate effektiv Plasmatriglyceride, aber nicht LDL-C. Eine Kombination eines Statins und eines Fibrats erwies sich bei der Erniedrigung von LDL-C und Triglyceriden als sehr wirksam (Ellen und McPherson, J. Cardiol. 81, 1998, 60B-65B), aber die Sicherheit einer solchen Kombination bleibt ein Problem (Shepherd, Eur. Heart J. 16, 1995, 5-13). Ein einzelner Arzneistoff mit einem gemischten Profil, welcher das Erniedrigen von sowohl LDL-C als auch Triglyceriden wirksam kombiniert, würde einen zusätzlichen klinischen Nutzen für asymptomatische und symptomatische Patienten bereitstellen.
  • In Menschen werden Statine bei Standarddosierung gut toleriert, aber Verringerungen bei Nichtsterol-Zwischenprodukten im Cholesterinsyntheseweg, wie Isoprenoide und Coenzym Q, können bei hohen Dosen mit nachteiligen klinischen Ereignissen verbunden sein (Davignon et al., Can. J. Cardiol. 8, 1992, 843-864; Pederson und Tobert, Drug Safety 14, 1996, 11-24).
  • Dies hat die Suche nach und die Entwicklung von Verbindungen stimuliert, welche die Cholesterinbiosynthese hemmen, aber distal auf die Synthese dieser wichtigen Nichtsterol-Zwischenprodukte wirkt. 2,3-Oxidosqualenlanosterolcyclase (OSC), ein mikrosomales Enzym, stellt ein einmaliges Target für einen Cholesterin-senkenden Arzneistoff dar (Morand et al., J. Lipid Res., 38, 1997, 373-390; Mark et al., J. Lipid Res. 37, 1996, 148-158). OSC ist nach Farnesylpyrophosphat, jenseits der Synthese von Isoprenoiden und Coenzym Q. In Hamstern zeigten pharmakologisch aktive Dosen eines OSC-Hemmstoffes keine Nebenwirkungen, im Gegensatz zu einem Statin, welches die Nahrungsaufnahme und das Körpergewicht verringerte und das Plasmabilirubin, das Lebergewicht und den Lebertriglyceridgehalt erhöhte (Morand et al., J. Lipid Res., 38, 1997, 373-390). Die in der Europäischen Patentanmeldung Nr. 0 636 367 beschriebenen Verbindungen, welche OSC hemmen und welche das Gesamtcholesterin im Plasma senken, gehören zu diesen Substanzen.
  • OSC-Hemmung löst wegen einem indirekten negativen Rückkopplungsmechanismus, welcher die Herstellung von 24(S),25-Epoxycholesterin einbezieht, nicht die Überexpression von HMGR aus (Peffley et al., Biochem. Pharmacol. 56, 1998, 439-449; Nelson et al., J. Biol. Chem. 256, 1981, 1067-1068; Spencer et al., J. Biol. Chem. 260, 1985, 13391-13394; Panini et al., J. Lipid Res. 27, 1986, 1190-1204; Ness et al., Arch. Biochem. Biophys. 308, 1994, 420-425). Dieser negative Rückkopplungsmechanismus ist für das Konzept der OSC-Hemmung fundamental, da (i) er synergistisch die primäre Hemmwirkung mit einer indirekten Regulierung von HMGR nach unten potenziert und (ii) er die starke Akkumulation des Vorläufers Monooxidosqualen in der Leber verhindert. Zusätzlich wurde gefunden, dass 24(S),25-Epoxycholesterin einer der wirksamsten Agonisten des Kernrezeptors LXR ist (Janowski et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 96, 1999, 266-271). Unter Berücksichtigung, dass 24(S),25-Epoxycholesterin ein Nebenprodukt der Hemmung von OSC ist, wird angenommen, dass die erfindungsgemäßen OSC-Hemmstoffe auch indirekt LXR-abhängige Wege wie (i) Cholesterin-7alpha-hydroxlase zur Erhöhung des Verbrauchs von Cholesterin über den Gallensäureweg, (ii) Expression von ABC-Proteinen mit dem Potential zur Stimulierung des reversen Cholesterintransports und Erhöhung der Plasma-HDL-C-Levels (Venkateswaran et al., J. Biol. Chem. 275, 2000, 14700-14707; Costet et al., J. Biol. Chem. Juni 2000, in Druck; Ordovas, Nutr Rev 58, 2000, 76-79, Schmitz und Kaminsky, Front Biosci 6, 2001, D505-D514) und/oder Hemmung der Darmcholesterinabsorption (Mangelsdorf, XIIth International Symposium on Atherosclerosis, Stockholm, Juni 2000) aktivieren können. Zusätzlich wurden mögliche Querverbindungen zwischen Fettsäure- und Cholesterinmetabolismus, vermittelt durch Leber-LXR, angenommen (Tobin et al., Mol. Endocrinol. 14, 2000, 741-752).
  • Wustrow, D. et al. J. Med. Chem. 1988, 41, 760-771 offenbaren Aminopyrimidine mit hoher Affinität für Serotonin- und Dopaminrezeptoren.
  • Die vorliegen Verbindungen der Formel I hemmen OSC und deshalb hemmen sie auch die Biosynthese von Cholesterin, Ergosterol und anderen Sterolen und verringern die Plasmacholesterinlevel. Sie können deshalb im Allgemeinen bei der Therapie und Prophylaxe von Hypercholesterinämie, Hyperlipämie, Arteriosklerose und Gefäßerkrankungen verwendet werden. Darüber hinaus können sie bei der Therapie und/oder Vorbeugung von Mykosen, Parasiteninfektionen, Gallensteinen, cholestatischen Leberstörungen, Tumoren und hyperproliferativen Erkrankungen, z.B. hyperproliferativen Haut- und Gefäßerkrankungen, verwendet werden. Zusätzlich wurde unerwarteterweise gefunden, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen auch therapeutisch zur Verbesserung von Glucosetoleranz verwendet werden können, um verwandte(n) Erkrankungen wie Diabetes zu behandeln und/oder vorzubeugen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen ferner verbesserte pharmakologische Eigenschaften auf, verglichen mit bekannten Verbindungen.
  • Wenn nicht anders angegeben, werden die folgenden Definitionen zur Veranschaulichung und Definition der Bedeutung und des Umfangs der verschiedenen Ausdrücke, welche zur Beschreibung der Erfindung hier verwendet werden, dargelegt.
  • In dieser Beschreibung wird der Ausdruck „Nieder" verwendet, um einen Rest, der aus einem bis sieben, bevorzugt einem bis vier Kohlenstoffatom(en) besteht, zu bedeuten.
  • Der Ausdruck „freies Elektronenpaar" betrifft ein nicht gebundenes Elektronenpaar, insbesondere das nicht gebundene Elektronenpaar eines Stickstoffatoms in z.B. einem Amin.
  • Der Ausdruck „Halogen" betrifft Fluor, Chlor, Brom und Iod, wobei Fluor, Chlor und Brom bevorzugt sind.
  • Der Ausdruck „Alkyl", alleine oder in Kombination mit anderen Resten, betrifft einen verzweigten oder geradkettigen einwertigen gesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit einem bis zwanzig Kohlenstoffatomen, bevorzugt einem bis sechzehn Kohlenstoffatomen, stärker bevorzugt einem bis zehn Kohlenstoffatomen. Niederalkylreste, wie nachstehend beschrieben, sind auch bevorzugte Alkylreste.
  • Der Ausdruck „Niederalkyl", alleine oder in Kombination mit anderen Resten, betrifft einen verzweigten oder geradkettigen einwertigen Alkylrest mit einem bis sieben Kohlenstoffatomen, bevorzugt einem bis vier Kohlenstoffatomen. Dieser Ausdruck wird ferner durch solche Reste wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, s-Butyl, t-Butyl und dergleichen beispielhaft dargestellt.
  • Der Ausdruck „Cycloalkyl" betrifft einen einwertigen carbocyclischen Rest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl.
  • Der Ausdruck „Alkoxy" betrifft den Rest R'-O-, wobei R' ein Alkyl ist. Der Ausdruck „Niederalkoxy" betrifft den Rest R'-O-, wobei R' ein Niederalkyl ist. Der Ausdruck „Thioalkoxy" betrifft den Rest R'-S-, wobei R' ein Alkyl ist. Der Ausdruck „Thioniederalkoxy" betrifft den Rest R'-S-, wobei R' ein Niederalkyl ist.
  • Der Ausdruck „Alkenyl", alleine oder in Kombination mit anderen Resten, steht für einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest, der eine olefinische Bindung und bis zu 20, bevorzugt bis zu 16 Kohlenstoffatome, stärker bevorzugt bis zu 10 Kohlenstoffatome umfasst. Niederalkenylreste, wie nachstehend beschrieben, sind auch bevorzugte Alkenylreste. Der Ausdruck „Niederalkenyl" betrifft einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest, der eine olefinische Bindung und bis zu 7, bevorzugt bis zu 4 Kohlenstoffatome umfasst, wie z.B. 2-Propenyl.
  • Der Ausdruck „Alkinyl", alleine oder in Kombination mit anderen Resten, steht für einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest, der eine Dreifachbindung und bis zu 20, bevorzugt bis zu 16 Kohlenstoffatome, stärker bevorzugt bis zu 10 Kohlenstoffatome umfasst. Niederalkinylreste, wie nachstehend beschrieben, sind auch bevorzugte Alkinylreste. Der Ausdruck „Niederalkinyl" betrifft einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest, der eine Dreifachbindung und bis zu 7, bevorzugt bis zu 4 Kohlenstoffatome umfasst, wie z.B. 2-Propinyl.
  • Der Ausdruck „Alkylen" betrifft einen geradkettigen oder verzweigten zweiwertigen gesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 1 bis 16 Kohlenstoffatomen, stärker bevorzugt mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen. Niederalkylenreste, wie nachstehend beschrieben, sind auch bevorzugte Alkylenreste. Der Ausdruck „Niederalkylen" betrifft einen geradkettigen oder verzweigten zweiwertigen gesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 7, bevorzugt 1 bis 6 oder 3 bis 6 Kohlenstoffatomen. Geradkettige Alkylen- oder Niederalkylenreste sind bevorzugt.
  • Der Ausdruck „Alkenylen" betrifft einen geradkettigen oder verzweigten zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest, der eine olefinische Bindung und bis zu 20 Kohlenstoffatome, bevorzugt bis zu 16 Kohlenstoffatome, stärker bevorzugt bis zu 10 Kohlenstoffatome umfasst. Niederalkenylenreste, wie nachstehend beschrieben, sind auch bevorzugte Alkenylenreste. Der Ausdruck „Niederalkenylen" betrifft einen geradkettigen oder verzweigten zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest, der eine olefinische Bindung und bis zu 7, bevorzugt bis zu 5 C-Atome umfasst. Geradkettige Alkenylen- oder Niederalkenylenreste sind bevorzugt.
  • Der Ausdruck „Aryl" betrifft die Phenyl- oder Naphthylgruppe, bevorzugt die Phenylgruppe, welche gegebenenfalls substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, die unabhängig aus Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkinyl, Dioxoniederalkylen (welche z.B. eine Benzodioxylgruppe bilden), Halogen, Hydroxy, CN, CF3, NH2, N(H, Niederalkyl), N(Niederalkyl)2, Aminocarbonyl, Carboxy, NO2, Niederalkoxy, Thioniederalkoxy, Niederalkylcarbonyl, Niederalkylcarbonyloxy, Niederalkoxycarbonyl ausgewählt sind. Bevorzugte Substituenten sind Halogen, CF3, CN, Niederalkyl und/oder Niederalkoxy.
  • Der Ausdruck „Heteroaryl" betrifft einen aromatischen 5- oder 6-gliedrigen Ring, der 1, 2 oder 3 Atome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel, umfassen kann, wie Furyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Thienyl, Isoxazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl oder Pyrrolyl. Ein Heteroarylrest kann ein Substitutionsmuster aufweisen, wie vorstehend in Verbindung mit dem Ausdruck „Aryl" beschrieben.
  • Der Ausdruck „Heterocyclyl", wie hier verwendet, bezeichnet nicht-aromatische monocyclische Heterocyclen mit 5 oder 6 Ringelementen, die 1, 2 oder 3 Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, umfassen. Beispiele von geeigneten Heterocyclen sind Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, Imidazolidinyl, Imidazolinyl, Pyrazolidinyl, Pyrazolinyl, Piperidyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Pyranyl, 4,5-Dihydrooxazolyl, 4,5-Dihydrothiazolyl. Ein Heterocyclylrest kann ein Substitutionsmuster aufweisen, wie vorstehend in Verbindung mit dem Ausdruck „Aryl" beschrieben.
  • Der Ausdruck „pharmazeutisch verträgliche Salze" umfasst Salze der Verbindungen der Formel (I) mit anorganischen oder organischen Säuren wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Zitronensäure, Ameisensäure, Maleinsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und dergleichen, welche für lebende Organismen nicht toxisch sind. Bevorzugte Salze sind Phosphate, Citrate, Fumarate, Formiate, Hydrochloride, Hydrobromide und Methansulfonsäuresalze.
  • Im Detail betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel (I)
    Figure 00080001
    wobei
    U O oder ein freies Elektronenpaar ist;
    V eine Einfachbindung, O, S, -CH=CH-CH2-O-, -CH=CH- oder -C≡C- ist,
    m und n unabhängig voneinander 0 bis 7 sind und m + n 0 bis 7 ist, mit der Maßgabe, dass m nicht 0 ist, wenn V für O oder S steht,
    o 0 bis 2 ist,
    A1 Wasserstoff, Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl oder Niederalkenyl ist,
    A2 Niederalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylniederalkyl oder Niederalkenyl, gegebenenfalls substituiert mit R1, ist oder
    A1 und A2 aneinander gebunden sind, um einen Ring zu bilden, und -A1-A2- für Niederalkylen oder Niederalkenylen, gegebenenfalls substituiert mit R1, steht, wobei eine Gruppe -CH2- von -A1-A2- gegebenenfalls durch NR2, S oder O ersetzt sein kann,
    A3 und A4 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niederalkyl sind, oder
    A3 und A4 aneinander gebunden sind, um zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Ring zu bilden, und A3-A4- gleich -(CH2)2-5- ist,
    A5 Wasserstoff, Niederalkyl oder Niederalkenyl ist,
    A6 Pyridinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl oder Pyrazinyl ist, gegebenenfalls substituiert mit 1 oder 2 Substituenten, die unabhängig aus Niederalkyl, Niederalkylcycloalkyl, Thioniederalkoxy, Cycloalkyl, Carbamoyl, Carboxy, Carboxyniederalkyl, Cyano, Amino, Mono- und Dialkylamino, Niederalkoxy, Niederalkoxyniederalkyl, Niederalkoxycarbonyl, Niederalkoxycarbonylniederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkinyl, Aryl, Arylniederalkyl, Aryloxy, Halogen, Heteroaryl, Heterocyclyl, Heterocyclylniederalkyl und Trifluormethyl ausgewählt sind,
    R1 Hydroxy, Hydroxyniederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkoxycarbonyl, Halogen, CN, N(R3,R4) oder Thioniederalkoxy ist,
    R2, R3 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niederalkyl sind,
    und pharmazeutisch verträgliche Salze davon, mit der Maßgabe, dass die Verbindung der Formel (I) nicht trans-[4-(2-Dipropylamino-ethyl)-cyclohexyl]-pyrimidin-2-yl-amin ist.
  • Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I) und/oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon. Andere bevorzugte Ausführungsformen betreffen Verbindungen der Formel (I), wobei U ein freies Elektronenpaar ist, oder Verbindungen der Formel (I), wobei U für O steht.
  • Verbindungen der Formel (I), wie vorstehend beschrieben, wobei V eine Einfachbindung, O, -CH=CH-CH2-O- oder -C≡C- ist, betreffen eine bevorzugte erfindungsgemäße Ausführungsform. Stärker bevorzugte Verbindungen, wie vorstehend definiert, sind jene, wobei V für -C≡C- steht.
  • In einer weiteren bevorzugten erfindungsgemäßen Ausführungsform steht m für 0 bis 3, stärker bevorzugt steht m für 0. Verbindungen der Formel (I), wobei n für 0 oder 1 steht, sind auch bevorzugt, wobei jene Verbindungen, wobei n für 0 steht, stärker bevorzugt sind. Verbindungen, wie vorstehend beschrieben, wobei die Anzahl der Kohlenstoffatome von (CH2)m, V und (CH2)n zusammen 7 oder weniger beträgt, sind auch bevorzugt. Andere bevorzugte Verbindungen der Formel (I), wie vorstehend beschrieben, sind jene, wobei o für 0 oder 1 steht.
  • Andere bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind jene, wobei A1 Niederalkyl darstellt, bevorzugt jene, wobei A1 Methyl oder Ethyl ist. Eine andere Gruppe von bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen sind jene, wobei A2 Niederalkenyl oder Niederalkyl, gegebenenfalls substituiert mit R2, darstellt, wobei R2 Hydroxy oder Niederalkoxy ist, wobei jene Verbindungen, wobei A2 Methyl, Propyl oder 2-Hydroxyethyl darstellt, besonders bevorzugt sind.
  • Verbindungen der Formel (I), wobei A1 und A2 aneinander gebunden sind, um einen Ring zu bilden, und -A1-A2- für Niederalkylen steht, sind auch bevorzugt, wobei jene Verbindungen, wobei -A1-A2- für -(CH2)5- steht, besonders bevorzugt sind.
  • In Verbindungen, wobei A1 und A2 aneinander gebunden sind, um einen Ring zu bilden, ist der Ring bevorzugt ein 4-, 5- oder 6-gliedriger Ring wie z.B. Piperidinyl oder Pyrrolidinyl.
  • Eine weitere bevorzugte erfindungsgemäße Ausführungsform betrifft Verbindungen der Formel (I), wobei A3 und A4 Wasserstoff darstellen.
  • Verbindungen der Formel (I), wobei A5 für Wasserstoff oder Niederalkyl steht, betreffen auch eine bevorzugte erfindungsgemäße Ausführungsform, wobei jene Verbindungen, wobei A5 für Methyl steht, eine besonders bevorzugte Ausführungsform betreffen. Andere bevorzugte Verbindungen sind jene, wobei A6 für Pyridinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl oder Pyrazinyl, gegebenenfalls substituiert mit 1 oder 2 Substituenten, die unabhängig aus Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Pyridyl und Thienyl ausgewählt sind, steht. Stärker bevorzugte Verbindungen der Formel (I) sind jene, wobei A6 für Pyridazinyl oder Pyrimidinyl, gegebenenfalls substituiert mit 1 oder 2 Substituenten, die unabhängig aus Brom, Chlor, Ethyl und Pyridyl ausgewählt sind, steht, wobei jene Verbindungen besonders bevorzugt sind, wobei A6 für 5-Brompyrimidin-2-yl, 6-Chlorpyridazin-3-yl, 5-Chlorpyrimidin-2-yl, 5-Pyridin-4-ylpyrimidin-2-yl, 5-Ethylpyrimidin-2-yl steht.
  • Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind jene, welche ausgewählt sind aus
    trans-{4-[3-(Allyl-methyl-amino)-prop-1-inyl]-cyclohexyl}-(5-brom-pyrimidin-2-yl)-methyl-amin,
    trans-(5-Brom-pyrimidin-2-yl)-methyl-{4-[3-(methyl-propyl-amino)-prop-1-inyl]-cyclohexyl}-amin,
    trans-(5-Brom-pyrimidin-2-yl)-[4-(3-dimethylamino-prop-1-inyl)-cyclohexyl]-methyl-amin,
    trans-(5-Brom-pyrimidin-2-yl)-(4-{3-[ethyl-(2-methoxy-ethyl)-amino]-prop-1-inyl}-cyclohexyl)-methyl-amin,
    trans-{4-[3-(Allyl-methyl-amino)-propyl]-cyclohexyl}-(5-brom-pyrimidin-2-yl)-methyl-amin,
    trans-(5-Brom-pyrimidin-2-yl)-methyl-{4-[3-(methyl-propyl-amino)-propyl]-cyclohexyl}-amin,
    trans-(5-Brom-pyrimidin-2-yl)-[4-(3-dimethylamino-propyl)-cyclohexyl]-methyl-amin,
    trans-(5-Brom-pyrimidin-2-yl)-(4-{3-[ethyl-(2-methoxy-ethyl)-amino]-propyl}-cyclohexyl)-methyl-amin,
    trans-[4-(3-Dimethylamino-prop-1-inyl)-cyclohexyl]-methyl-pyrimidin-2-yl-amin,
    trans-(6-Chlor-pyridazin-3-yl)-[4-(3-dimethylamino-prop-1-inyl)-cyclohexyl]-methyl-amin,
    trans-(5-Chlor-pyrimidin-2-yl)-[4-(3-dimethylamino-prop-1-inyl)-cyclohexyl]-methyl-amin,
    trans-(5-Brom-pyridin-2-yl)-[4-(3-dimethylamino-prop-1-inyl)-cyclohexyl]-methyl-amin,
    trans-[4-(3-Dimethylamino-prop-1-inyl)-cyclohexyl]-methyl-pyridin-2-yl-amin,
    trans-[4-(3-Dimethylamino-prop-1-inyl)-cyclohexyl]-methyl-pyrazin-2-yl-amin,
    trans-[2-[(3-{4-[(5-Brom-pyrimidin-2-yl)-methyl-amino]-cyclohexyl}-prop-2-inyl)-ethyl-amino]-ethanol],
    trans-[(5-Brom-pyrimidin-2-yl)-methyl-[4-(3-piperidin-1-yl-prop-1-inyl)-cyclohexyl]-amin],
    trans-[(5-Brom-pyrimidin-2-yl)-[4-(3-diethylamino-prop-1-inyl)-cyclohexyl]-methyl-amin],
    trans-2-[(3-{4-[(6-Chlor-pyridazin-3-yl)-methyl-amino]-cyclohexyl}-prop-2-inyl}-ethyl-amino]-ethanol,
    trans-2-[(3-{4-[(5-Chlor-pyrimidin-2-yl)-methyl-amino]-cyclohexyl}-prop-2-inyl)-ethyl-amino]-ethanol,
    trans-2-[(3-{4-[(5-Brom-pyridin-2-yl)-methyl-amino]-cyclohexyl}-prop-2-inyl)-ethyl-amino]-ethanol,
    trans-[4-(3-Dimethylamino-prop-1-inyl)-cyclohexyl]-methyl-(5-pyridin-4-yl-pyrimidin-2-yl)-amin,
    trans-[4-(3-Dimethylamino-prop-1-inyl)-cyclohexyl]-methyl-(5-thiophen-3-yl-pyrimidin-2-yl)-amin,
    trans-6-(Methyl-{4-[3-(methyl-propyl-amino)-prop-1-inyl]-cyclohexyl}-amino)-nicotinnitril,
    trans-6-{Methyl-[4-(3-piperidin-1-yl-prop-1-inyl)-cyclohexyl]-amino}-nicotinnitril,
    trans-6-{[4-(3-Dimethylamino-prop-1-inyl)-cyclohexyl]-methyl-amino}-nicotinnitril,
    trans-(5-Ethyl-pyrimidin-2-yl)-methyl-[4-(3-piperidin-1-yl-prop-1-inyl)-cyclohexyl]-amin,
    trans-[4-(3-Dimethylamino-prop-1-inyl)-cyclohexyl]-(5-ethyl-pyrimidin-2-yl)-methyl-amin,
    trans-(5-Brom-pyrimidin-2-yl)-[4-(4-dimethylamino-but-1-inyl)-cyclohexyl]-methyl-amin,
    trans-(6-Chlor-pyridazin-3-yl)-methyl-[4-(3-piperidin-1-yl-prop-1-inyl)-cyclohexyl]-amin,
    trans-(5-Chlor-pyrimidin-2-yl)-methyl-[4-(3-piperidin-1-yl-prop-1-inyl)-cyclohexyl]-amin,
    trans-(5-Brom-pyrimidin-2-yl)-[4-(4-dimethylamino-butyl)-cyclohexyl]-methyl-amin,
    trans-(5-Brom-pyrimidin-2-yl)-[2-(4-dimethylaminomethyl-cyclohexyl)-ethyl]-amin,
    trans-(5-Brom-pyrimidin-2-yl)-methyl-[4-(4-piperidin-1-yl-but-1-inyl)-cyclohexyl]-amin,
    trans-(2E)-(5-Brom-pyrimidin-2-yl)-[4-(4-dimethylamino-but-2-enyloxy)-cyclohexyl]-methyl-amin,
    trans-(2E)-(5-Brom-pyrimidin-2-yl)-methyl-[4-(4-piperidin-1-yl-but-2-enyloxy)-cyclohexyl]-amin,
    trans-(6-Chlor-pyridazin-3-yl)-methyl-[4-(3-pyrrolidin-1-yl-prop-1-inyl)-cyclohexyl]-amin,
    trans-(5-Brom-pyrimidin-2-yl)-methyl-[4-(4-piperidin-1-yl-butyl)-cyclohexyl]-amin,
    trans-(5-Brom-pyrimidin-2-yl)-[2-(4-piperidin-1-ylmethyl-cyclohexyl)-ethyl]-amin,
    trans-(6-Chlor-pyridazin-3-yl)-methyl-{4-[3-(methyl-propyl-amino)-prop-1-inyl]-cyclohexyl}-amin,
    trans-(6-Chlor-pyridazin-3-yl)-[4-(3-diethylamino-prop-1-inyl)-cyclohexyl]-methyl-amin,
    trans-(6-Chlor-pyridazin-3-yl)-[4-(4-dimethylamino-but-2-inyl)-cyclohexyl]-methyl-amin,
    trans-(6-Chlor-pyridazin-3-yl)-methyl-[4-(4-piperidin-1-yl-but-2-inyl)-cyclohexyl]-amin,
    trans-(5-Brom-pyrimidin-2-yl)-[4-(4-dimethylamino-but-2-inyl)-cyclohexyl]-methyl-amin,
    trans-(5-Brom-pyrimidin-2-yl)-methyl-[4-(4-piperidin-1-yl-but-2-inyl)-cyclohexyl]-amin,
    trans-(5-Brom-pyrimidin-2-yl)-methyl-[4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-cyclohexyl]-amin,
    trans-(5-Brom-pyrimidin-2-yl)-[2-(4-dimethylaminomethyl-cyclohexyl)-ethyl]-methyl-amin,
    trans-(5-Brom-pyrimidin-2-yl)-methyl-[2-(4-piperidin-1-ylmethyl-cyclohexyl)-ethyl)-amin,
    trans-[4-(3-Dimethylamino-prop-1-inyl)-cyclohexyl]-methyl-(6-methyl-pyridazin-3-yl)-amin,
    trans-2-[Ethyl-(3-{4-[methyl-(6-methyl-pyridazin-3-yl)-amino]-cyclohexyl}-prop-2-inyl)-amino]-ethanol,
    trans-[4-(3-Dimethylamino-prop-1-inyl)-cyclohexyl]-(6-methoxy-pyridazin-3-yl)-methyl-amin,
    trans-(5-Brom-pyrimidin-2-yl)-[4-(3-dimethylamino-prop-1-inyl)-cyclohexylmethyl]-methyl-amin,
    trans-2-{[3-(4-{[(5-Brom-pyrimidin-2-yl)-methyl-amino]-methyl}-cyclohexyl)-prop-2-inyl]-ethyl-amino}-ethanol,
    trans-(5-Brom-pyrimidin-2-yl)-methyl-[4-(3-piperidin-1-yl-prop-1-inyl)-cyclohexylmethyl]-amin,
    trans-[4-(3-Dimethylamino-prop-1-inyl)-cyclohexylmethyl]-(5-ethyl-pyrimidin-2-yl)-methyl-amin,
    trans-2-{Ethyl-[3-(4-{[(5-ethyl-pyrimidin-2-yl)-methyl-amino]-methyl}-cyclohexyl)-prop-2-inyl]-amino}-ethanol,
    trans-(5-Ethyl-pyrimidin-2-yl)-methyl-[4-(3-piperidin-1-yl-prop-1-inyl)-cyclohexylmethyl]-amin,
    trans-(6-Chlor-pyridazin-3-yl)-[4-(3-dimethylamino-prop-1-inyl)-cyclohexylmethyl]-methyl-amin,
    trans-2-{[3-(4-{[(6-Chlor-pyridazin-3-yl)-methyl-amino]-methyl}-cyclohexyl)-prop-2-inyl]-ethyl-amino}-ethanol,
    trans-(6-Chlor-pyridazin-3-yl)-methyl-[4-(3-piperidin-1-yl-prop-1-inyl)-cyclohexylmethyl]-amin,
    trans-2-[(4-{2-[(5-Brom-pyrimidin-2-yl)-methyl-amino]-ethyl}-cyclohexylmethyl)-ethyl-amino]-ethanol,
    trans-[4-(3-Dimethylamino-prop-1-inyl)-cyclohexylmethyl]-methyl-(5-propyl-pyrimidin-2-yl)-amin,
    trans-2-{Ethyl-[3-(4-{[methyl-(5-propyl-pyrimidin-2-yl)-amino]-methyl}-cyclohexyl)-prop-2-inyl]-amino}-ethanol,
    trans-(5-Chlor-pyrimidin-2-yl)-[4-(3-dimethylamino-prop-1-inyl)-cyclohexylmethyl]-methyl-amin,
    trans-2-{[3-(4-{[(5-Chlor-pyrimidin-2-yl)-methyl-amino]-methyl}-cyclohexyl)-prop-2-inyl]-ethyl-amino}-ethanol,
    trans-3-[(4-{2-[(5-Brom-pyrimidin-2-yl)-methyl-amino]-ethyl}-cyclohexylmethyl)-amino]-propan-1-ol, und
    trans-3-[(4-{2-[(5-Brom-pyrimidin-2-yl)-methyl-amino]-ethyl}-cyclohexylmethyl)-methyl-amino]-propan-1-ol,
    und pharmazeutisch verträglichen Salzen davon.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind jene, welche ausgewählt sind aus
    trans-(5-Brom-pyrimidin-2-yl)-methyl-{4-[3-(methyl-propyl-amino)-prop-1-inyl]-cyclohexyl}-amin,
    trans-(5-Brom-pyrimidin-2-yl)-[4-(3-dimethylamino-prop-1-inyl)-cyclohexyl]-methyl-amin,
    trans-(6-Chlor-pyridazin-3-yl)-[4-(3-dimethylamino-prop-1-inyl)-cyclohexyl]-methyl-amin,
    trans-(5-Chlor-pyrimidin-2-yl)-[4-(3-dimethylamino-prop-1-inyl)-cyclohexyl]-methyl-amin,
    trans-[(5-Brom-pyrimidin-2-yl)-methyl-[4-(3-piperidin-1-yl-prop-1-inyl)-cyclohexyl]-amin],
    trans-[4-(3-Dimethylamino-prop-1-inyl)-cyclohexyl]-methyl-(5-pyridin-4-yl-pyrimidin-2-yl)-amin,
    trans-[4-(3-Dimethylamino-prop-1-inyl)-cyclohexyl]-(5-ethyl-pyrimidin-2-yl)-methyl-amin,
    trans-(5-Brom-pyrimidin-2-yl)-[4-(3-dimethylamino-prop-1-inyl)-cyclohexylmethyl]-methyl-amin,
    trans-2-{[3-(4-{[(5-Brom-pyrimidin-2-yl)-methyl-amino]-methyl}-cyclohexyl)-prop-2-inyl]-ethyl-amino}-ethanol,
    trans-2-{Ethyl-[3-(4-{[(5-ethyl-pyrimidin-2-yl)-methyl-amino]-methyl}-cyclohexyl)-prop-2-inyl]-amino}-ethanol,
    trans-(5-Ethyl-pyrimidin-2-yl)-methyl-[4-(3-piperidin-1-yl-prop-1-inyl)-cyclohexylmethyl]-amin
    und
    trans-2-{[3-(4-{[(6-Chlor-pyridazin-3-yl)-methyl-amino]-methyl}-cyclohexyl)-prop-2-inyl]-ethyl-amino}-ethanol
    und pharmazeutisch verträglichen Salzen davon.
  • Verbindungen der Formel (I) können ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome aufweisen und können in der Form von optisch reinen Enantiomeren oder als Racemate vorliegen. Sie können als cis- oder trans-Isomere vorliegen. Die Erfindung umfasst alle diese Formen. Verbindungen der Formel (I), welche trans-Isomere (in Bezug auf den Cyclohexylring) sind, sind bevorzugt.
  • Man wird erkennen, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) an funktionellen Gruppen derivatisiert sein können, um Derivate bereit zu stellen, welche in vivo zur Umwandlung zurück in die Stammverbindung in der Lage sind.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), wie vorstehend beschrieben, wobei das Verfahren umfasst
    a) Umsetzen einer Verbindung der Formel (II)
    Figure 00150001
    mit einer Verbindung (A1,A2,U)N-C(A3,A4)-(CH2)m-M, wobei V gleich O oder S ist, M Mesylat, Tosylat, Triflat, Cl, Br oder I ist, und U, A1, A2, A3, A4, A5, A6, m, n und o wie vorstehend definiert sind, oder wobei HV Mesylat, Tosylat, Triflat, Cl, Br oder I ist und M gleich OH, SH ist,
    oder b) Umsetzen einer Verbindung der Formel (III)
    Figure 00150002
    mit einer Verbindung NHA1A2, wobei M Mesylat, Tosylat, Triflat, Cl, Br oder I ist und A1, A2, A3, A4, A5, A6, V, m, n und o wie vorstehend definiert sind,
    und gegebenenfalls Umwandeln einer Verbindung der Formel (I), wie vorstehend definiert, in ein pharmazeutisch verträgliches Salz,
    und gegebenenfalls Umwandeln einer Verbindung der Formel (I), wie vorstehend definiert, wobei U ein freies Elektronenpaar ist, in eine entsprechende Verbindung, in welcher U gleich O ist.
  • Umsetzungen einer Verbindung der Formel (II) mit einer Verbindung (A1, A2, U)N-C(A3,A4)-(CH2)m-M können durch auf dem Fachgebiet bekannte und in Schema 5 beschriebene Verfahren in einem Lösungsmittel wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid oder Nitromethan in der Gegenwart einer Base wie Natriumhydrid oder 2,6-Di-tert-butylpyridin in einem Temperaturbereich von z.B. 0°C bis 80°C durchgeführt werden. Umsetzungen einer Verbindung der Formel (III) mit einer Verbindung NHA1A2 können durch auf dem Fachgebiet bekannte und in den Beispielen beschriebene Verfahren, bevorzugt in Lösungsmitteln wie N,N-Dimethylacetamid, N,N-Dimethylformamid oder Methanol, bevorzugt zwischen Raumtemperatur und 80°C durchgeführt werden. Eine Verbindung, wie vorstehend definiert, kann in ein pharmazeutisch verträgliches Salz durch auf dem Fachgebiet bekannte Verfahren umgewandelt werden, wie durch eine Behandlung mit einer entsprechenden Säure in einem Lösungsmittel wie Ethanol, Methanol oder Dichlormethan in einem Temperaturbereich von z.B. –20°C und +40°C. Eine Verbindung, wie vorstehend definiert, wobei U ein freies Elektronenpaar ist, kann in eine Verbindung, wobei U für O steht, durch auf dem Fachgebiet bekannte Verfahren umgewandelt werden, wie durch Umsetzung mit einem Gemisch von Wasserstoffperoxid-Harnstoff-Addukt und Phthalsäureanhydrid in Dichlormethan bei Raumtemperatur.
  • Die Erfindung betrifft ferner Verbindungen der Formel (I), wie vorstehend definiert, wobei diese gemäß einem Verfahren, wie vorstehend definiert, hergestellt werden.
  • Wie vorstehend beschrieben, können die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen verwendet werden, welche mit OSC in Zusammenhang stehen, wie Hypercholesterinämie, Hyperlipämie, Arteriosklerose, Gefäßerkrankungen, Mykosen, Parasiteninfektionen und Gallensteine, und/oder zur Behandlung und/oder Prophylaxe von pathologischer Glucosetoleranz, Diabetes, Tumoren und/oder hyperproliferativen Erkrankungen, bevorzugt zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Hypercholesterinämie und/oder Hyperlipämie. Hyperproliferative Haut- und Gefäßerkrankungen werden insbesondere als hyperproliferative Erkrankungen in Betracht gezogen.
  • Deshalb betrifft die Erfindung auch Arzneimittel, welche eine Verbindung, wie vorstehend definiert, und einen pharmazeutisch verträglichen Träger und/oder Hilfsstoff umfassen.
  • Ferner betrifft die Erfindung Verbindungen, wie vorstehend definiert, zur Verwendung als therapeutische Wirkstoffe, insbesondere als therapeutische Wirkstoffe für die Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, welche mit OSC in Zusammenhang stehen, wie Hypercholesterinämie, Hyperlipämie, Arteriosklerose, Gefäßerkrankungen, Mykosen, Parasiteninfektionen, Gallensteine, Tumore und/oder hyperproliferative Erkrankungen, und/oder für die Behandlung und/oder Prophylaxe von pathologischer Glucosetoleranz und Diabetes, bevorzugt zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Hypercholesterinämie und/oder Hyperlipämie.
  • In einer anderen Ausführungsform betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, welche mit OSC in Zusammenhang stehen, wie Hypercholesterinämie, Hyperlipämie, Arteriosklerose, Gefäßerkrankungen, Mykosen, Parasiteninfektionen, Gallensteine, Tumore und/oder hyperproliferative Erkrankungen, und/oder zur Behandlung und/oder Prophylaxe von pathologischer Glucosetoleranz und Diabetes, bevorzugt zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Hypercholesterinämie und/oder Hyperlipämie, wobei das Verfahren das Verabreichen einer Verbindung, wie vorstehend definiert, an einen Menschen oder ein Tier umfasst.
  • Zusätzlich betrifft die Erfindung die Verwendung von Verbindungen, wie vorstehend definiert, zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, welche mit OSC in Zusammenhang stehen, wie Hypercholesterinämie, Hyperlipämie, Arteriosklerose, Gefäßerkrankungen, Mykosen, Parasiteninfektionen, Gallensteine, Tumore und/oder hyperproliferative Erkrankungen, und/oder zur Behandlung und/oder Prophylaxe von pathologischer Glucosetoleranz und Diabetes, bevorzugt zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Hypercholesterinämie und/oder Hyperlipämie. Solche Medikamente umfassen eine Verbindung, wie vorstehend definiert.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können durch die nachstehend gegebenen Verfahren, durch die in den Beispielen gegebenen Verfahren oder durch analoge Verfahren hergestellt werden. Geeignete Reaktionsbedingungen für die einzelnen Reaktionsschritte sind dem Fachmann bekannt. Ausgangsmaterialien sind entweder kommerziell erhältlich oder können durch Verfahren, welche zu den Verfahren analog sind, die nachstehend oder in den Beispielen gegeben sind, oder durch auf dem Fachgebiet bekannte Verfahren hergestellt werden. Schema 1
    Figure 00180001
    Schema 2
    Figure 00180002
    Figure 00190001
    Figure 00200001
    Figure 00210001
    Figure 00220001
    Figure 00230001
  • Schema 1:
  • Schema 1 bis Schema 4 beschreiben die Synthese von Zwischenprodukten. Cis- oder trans-(4-Methylaminomethyl-cyclohexyl)-methanol (A5 = Me) 2 kann aus cis- oder trans-(4-Hydroxymethyl-cyclohexyhnethyl)-carbaminsäure-tert-butylester 1 [U.S. (1998) US 5,843,973 oder U.S. (2000) US 6,022,969 A ] durch Behandlung mit Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran zwischen Raumtemperatur und der Rückflusstemperatur des Tetrahydrofurans erhalten werden (Schritt a). Die Einbringung einer tert-Butoxycarbonyl-Schutzfunktion durch Behandlung mit Di-tert-butyldicarbonat in Methanol/Triethylamin zwischen –10°C und Raumtemperatur ergibt Verbindung 3 (A5 = Me) (Schritt b). Verbindung 1 kann auch zuerst O-geschützt werden und dann an der tert-Butoxycarbonyl-geschützten Aminofunktion mit einem Alkyl- oder Alkenylhalogenid in der Gegenwart einer Base wie Natriumhydrid in einem Lösungsmittel wie N,N-Dimethylformamid oder Acetonitril bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und 80°C N-alkyliert werden, um Substituenten A5 einzubringen; wobei nach O-Entschützung die Verbindung 3 erhalten wird. Verbindung 3 wird anschließend zum entsprechenden Aldehyd 4 oxidiert, unter Verwendung von z.B. Swern-Bedingungen: Oxalylchlorid/Dimethylsulfoxid/Triethylamin in Dichlormethan, –78°C bis Raumtemperatur (Schritt c).
  • Schema 2:
  • Cis- oder trans-[4-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-cyclohexyl]-methanol 1 wird aus den entsprechenden Bis-hydroxymethylcyclohexan-Derivaten durch Behandlung mit einem Äquivalent n-Butyllithium in Tetrahydrofuran bei –78°C, gefolgt von einem Äquivalent tert-Butyl-dimethyl-chlorsilan bei –65°C bis Raumtemperatur hergestellt. Mesylierung von [4-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-cyclohexyl]-methanol 1 (Methansulfonylchlorid in Dichlormethan und Triethylamin bei 0 bis 10°C) ergibt das entsprechende Methansulfonat, welches mit Natriumcyanid in N,N-Dimethylformamid bei 80°C behandelt wird, um die Cyanoverbindung 2 zu ergeben (Schritt a). Direkte Reduktion der Cyanoverbindung 2 z.B. durch Hydrierung mit einem Platinkatalysator in saurem Methanol ergibt das primäre O-entschützte Amin 3 (Schritt b). Eine Behandlung des Aminoalkohols 3 zuerst mit Di-tert-butyldicarbonat in Dichlormethan in der Gegenwart von Triethylamin, gefolgt von Essigsäureanhydrid und Pyridin in Dichlormethan ergibt die zweifach geschützte Verbindung 4 (Schritt c). Verbindung 4 kann an der primären tert-Butoxycarbonyl-geschützten Aminofunktion mit einem Alkylhalogenid in der Gegenwart einer Base wie Natriumhydrid in einem Lösungsmittel wie N,N-Dimethylformamid oder Acetonitril bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und 80°C N-alkyliert werden, um Substituenten A5 einzubringen und um, nach einer basischen Spaltung der Acetatfunktion, die primäre Hydroxyverbindung 5 zu ergeben (Schritt d). Die primäre Hydroxyverbindung 5 kann anschließend zum entsprechenden Aldehyd 6 oxidiert werden, unter Verwendung von z.B. Swern-Bedingungen: Oxalylchlorid/Dimethylsulfoxid/Triethylamin in Dichlormethan, –78°C bis Raumtemperatur (Schritt e).
  • Schema 3:
  • Schema 3 beschreibt die Synthese des reinen trans-Aldehyd-Bausteins 8. Gegebenenfalls A5-substituiertes Cyclohexanol 1 wird durch Hydrieren des entsprechenden 4-Aminophenols, 4-Hydroxybenzylamins oder Tyramins synthetisiert. Amin 1 wird in das N-geschützte Derivat 2 (z.B. ZCl, Na2CO3/THF/H2O) umgewandelt (Schritt a). Oxidation mit TEMPO (2,2,6,6-Tetramethylpiperidin-1-oxyl-Radikal) und Natriumhypochlorit ergibt Keton 3 (Schritt b). Wittig-Reaktion mit (Methoxymethyl)triphenylphosphoniumchlorid 4 in THF und Kalium-t-butoxid als Base ergibt Enolether 5 (Schritt c). A5-Einbringung ist in dieser Stufe möglich (mit A5-Halogenid/NaH in DMF oder DMA). Hydrolyse des Entolethers 5 mit 1 N HCl in THF bei Rückfluss (Schritt d) ergibt Aldehyd 6. Der rohe Aldehyd 6 (als ein cis/trans-Gemisch) kann über das Bisulfit-Addukt 7 isomerisiert werden (mit Dinatriumpyrosulfit in Wasser/TBME, Schritt e). Das Bisulfit-Addukt 7 kann dann in den reinen trans-Aldehyd 8 mit wässrigem Na2CO3 in Wasser/TBME umgewandelt werden (Schritt f).
  • Schema 4:
  • Die Herstellung der Ausgangsmaterialien für die Cyclohexyl-Derivate der Formel (I), wobei V für eine Einfachbindung, O, S, -CH=CH-CH2-O-, -CH=CH- oder -C≡C- steht, wird in Schema 4 gezeigt. Für Verbindungen mit n = 0 startet die Synthese von Cyclohexanol 1, welches in das Z-Derivat oder das BOC-Derivat 2 z.B. ZCl, Na2CO3, THF, H2O beziehungsweise (BOC)2O, iPrOH, CH2Cl2 umgewandelt wird (Schritt a). Gegebenenfalls kann A5 in zwei Wegen eingebracht werden. Lithiumaluminiumhydridreduktion ergibt das Methylamino-Derivat, welches z.B. BOC-geschützt wird, um Verbindungen 3 zu ergeben. Verbindung 2 kann auch zuerst O-geschützt und dann an der tert-Butoxycarbonyl-geschützten Aminofunktion mit einem A5-Halogenid in der Gegenwart einer Base wie Natriumhydrid in einem Lösungsmittel wie N,N-Dimethylformamid oder Acetonitril bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und 80°C N-alkyliert werden, um Substituenten A5 einzubringen; wobei nach O-Entschützung Verbindung 3 erhalten wird (Schritt b) und dann in das gewünschte A6-Derivat 4b überführt wird (Schritt c).
  • Die Umsetzung des Schritts c kann in zwei Schritten durchgeführt werden:
    Erster Schritt: Falls notwendig, ergibt die Einbringung des HOCH2(CH2)mV-Spacers (V=O oder CH=CHCH2O) mit Phasentransferbedingungen (z.B. α,ω-Dihaloalkane oder α,ω-Dihaloalkene, NaOH, nBu4NHSO4) das entsprechende Halogenid, welches zum Alkohol hydrolysiert wird (z.B. mit wässriger NaOH in THF oder DMA). Alternativ kann der R''-geschützte R''OCH2(CH2)mV-Spacer mit in situ-Erzeugung des R''OCH2(CH2)mO-Triflats eingebracht werden (aus dem entsprechenden R''O-Alkanol mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid/2,6-Ditert-butylpyridin in CH2Cl2 bei 0°C). Dieses Triflat wird dann mit Alkohol 3 mit 2,6-Di-tert-butylpyridin als Base in Nitromethan bei RT bis 60°C umgesetzt, wobei die R''OCH2(CH2)mV-verlängerten 3 erhalten werden [folgend einem Verfahren von Belostotskii, Anatoly M.; Hassner, Alfred. Synthetic methods. 41. Etherification of hydroxysteroids via triflates. Tetrahedron Lett. (1994), 35(28), 5075-6]. Diese R''OCH2(CH2)mV-verlängerten 3 werden vollständig O- und N-entschützt (z.B. für R''=Bzl mit Pd/C und H2 in EtOH oder MeOH/AcOH und für NA5COOtBu mit TFA in CH2Cl2, um 4a zu ergeben).
  • Zweiter Schritt: Eine Heteroaryl-A6-Einbringung, um 4b zu erhalten, kann mit unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden: Methode A: Umsetzung der Verbindung 4a mit 2-Haloheteroaryl/N-Ethyldiisopropylamin 1 h bis 5 Tage bei 80 bis 120°C in DMA oder ohne Lösungsmittel, oder Methode B (für weniger reaktive Verbindungen): Umsetzung von Verbindung 4a mit 2-Haloheteroaryl/N-Ethyldiisopropylamin/CuI oder NaI für 1 bis 10 h bei 120°C oder mit Mikrowellenerwärmen für 0,5 bis 6 h bei 120 bis 150°C in DMA.
  • Für n = 0 ist das Ausgangsmaterial Cyclohexancarbonsäure 5, welche kommerziell erhältlich ist oder synthetisiert werden kann (z.B. aus Aldehyd 6 durch Oxidation, Schema 3). Säure 5 wird in das Derivat 6 durch Esterbildung umgewandelt (z.B. Carbonyldiimidazol, Methanol in THF) und gegebenenfalls unter Verwendung von Natriumhydrid und einem reaktiven Alkyl- oder Alkenyl-Derivat A5-alkyliert (Schritt d). Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid ergibt den N-geschützten Alkohol i, der in 4b (Schritt f) überführt werden kann, wie für 3 in 4b beschrieben.
  • Für n = 1 ist das Ausgangsmaterial Cyclohexylessigsäure 5 (kann von 4-Nitrophenylessigsäure abgeleitet werden, gemäß Karpavichyus, K.I.; Palaima, A.I.; Knunyants, I.L.; BACCAT; Bull. Acad. Sci. USSR Div. Chem. Sci. (Engl. Transl.); EN; 29; 1980; 1689-1694; IASKA6; Izv. Akad. Nauk SSSR Ser. Khim.; RU; 10; 1980; 2374-2379 oder T.P. Johnston et al. Journal of Medicinal Chemistry, 1977, Bd. Nr. 2, 279-290), welche in den entsprechenden Alkohol, folgend dem Protokoll für die Verbindungen 5 in 4b, umgewandelt werden kann. Alternativ kann die Cyclohexylessigsäure 5 synthetisiert (z.B. aus Keton 3, Schema 3; über C2-Verlängerung durch Horner-Emmons-Reaktion mit Triethylphosphonoacetat, Natriumalkoholat) und geschützt werden, wie vorstehend erörtert.
  • Für n >= 2 ist das Ausgangsmaterial Cyclohexancarbonsäure 5. Säurekettenverlängerung (n > 1) kann unter Verwendung von auf dem Fachgebiet bekannten oder wie nachstehend beschriebenen Verfahren erreicht werden:
    Für C2-Verlängerung: Swern-Oxidation des Alkohols 7 zum entsprechenden Aldehyd, gefolgt von Horner-Emmons-Reaktion mit Triethylphosphonoacetat, Natriumalkoholat in einem Alkohol ergibt den ungesättigten Ester 8 (Schritt g). Dieser kann einer Hydrierung mit 10 % Palladium auf Kohle in Methanol und Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid in THF unterworfen werden, um den kettenverlängerten Alkohol zu erhalten, der dann in 4b überführt werden kann (Schritt h), wie für 3 in 4b beschrieben. Die Sequenz 7 → 8 kann wiederholt werden, um die weiter C2-verlängerten Verbindungen zu erhalten, falls gewünscht.
  • Für C(m)-Verlängerung kann die Corey-Fuchs-Methodik verwendet werden: Dazu wird Säure 5 in das Weinreb-Derivat durch Behandlung mit N,O-Dimethylhydroxylamin-Hydrochlorid mit EDCI und HOBT in CH2Cl2 bei Raumtemperatur umgewandelt, A5-alkyliert (A5-Halogenid mit NaH in DMF oder DMA bei 0°C bis RT) und mit Lithiumaluminiumhydrid zum entsprechenden Aldehyd 9 reduziert (Schritt i). Dieser Aldehyd 9 kann mit Triphenylphosphin, Tetrabrommethan und Triethylamin in CH2Cl2 bei 0°C bis RT behandelt werden, wobei das 2,2-Dibromvinyl-Derivat 10 erhalten wird. Umlagerung mit n-BuLi (ca. 1,6 M in Hexan) in THF bei –78°C, gefolgt von einer Umsetzung mit Formaldehyd (–78°C bis RT) ergibt den Propargylalkohol 12 [Schritt 1, folgend Bedingungen, welche beschrieben werden in: Marshall, James A.; Bartley, Gary S.; Wallace, Eli M. Total Synthesis of the Pseudopterane (–)-Kallolide B, the Enantiomer of Natural (+)-Kallolide B. J. Org. Chem. (1996), 61(17), 5729-5735; und Baker, Raymond; Boyes, Alastair L.; Swain, Christopher J. Synthesis of talaromycins A, B, C, and E. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 (1990), (5), 1415-21.]. Für längere Seitenketten wird die Umlagerung mit n-BuLi (ca. 1,6 M in Hexan) in THF bei –78°C wie vorstehend beschrieben durchgeführt, gefolgt von der Zugabe eines Colösungsmittels wie DMPU und Umsetzung mit O-geschützten 1-Bromalkoholen 11 (Schritt m), um die O-geschützten Verbindungen 12 zu ergeben.
  • O-Entschützen (falls notwendig) und N-Entschützen von 12, gefolgt von einer Umsetzung mit dem 2-Haloheteroaryl, wie vorstehend beschrieben (Schritt n), ergibt Derivate 4b (V= -C≡C-). Für V= -CH=CH- oder Einfachbindung ergibt die Hydrierung von 12 z.B. mit Raney-Ni, 10 % Pd/C oder PtO2·H2O/H2 (Schritt o) und Umsetzung der Verbindung 13 mit dem 2-Haloheteroaryl, wie vorstehend beschrieben (Schritt n), Derivate 4b.
  • Schließlich kann das Substitutionsmuster für A6 in Produkt 4b manipuliert werden: z.B. durch Suzuki-Reaktionen, falls A6 ein Haloheteroaryl ist, oder durch nucleophile Verdrängungen, z.B. falls A6 6-Chlorpyridazin ist, wobei eine Umsetzung mit Natriumalkoholat in DMA bei 80°C die Alkoxy-substituierte Verbindung ergibt.
  • Schema 5:
  • Die Synthese von Ether (V=O und S)-Derivaten der Formel (I) wird in Schema 5 gezeigt. Für die Herstellung von Derivaten mit n = 0 kann das Cyclohexanol-Derivat 1 (Synthese siehe Schema 1-4) unter Phasentransferbedingungen z.B. α,ω-Dihaloalkane oder α,ω-Dihaloalkene, NaOH, nBu4NHSO4 behandelt werden, um Bromid 2 zu erhalten. Für n > 0 kann das Alkohol-Derivat 1 mit α,ω-Dihaloalkan (für C4- oder längere Alkane) in der Gegenwart von NaH in DMF, 0°C bis RT behandelt werden, um Bromid 2 zu erhalten. Für kürzere Alkane ist das Verfahren der Wahl die in situ-Erzeugung des Haloalkantriflats (aus dem entsprechenden Haloalkanol mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid/2,6-Di-tert-butylpyridin in CH2Cl2 bei 0°C). Dieses Haloalkantriflat wird dann mit Alkohol 1 mit 2,6-Di-tert-butylpyridin als Base in Nitromethan bei RT bis 60°C umgesetzt, um Bromid 2 zu ergeben [folgend einem Verfahren von Belostotskii, Anatoly M.; Hassner, Alfred. Synthetic methods. 41. Etherification of hydroxysteroids via triflates. Tetrahedron Lett. (1994), 35(28), 5075-6].
  • Aminierung von Bromid 2 mit Amin A1A2NH in DMA oder DMF bei RT oder in MeOH bei RT bis Rückfluss ergibt das Endamin 3, wobei gegebenenfalls DBU zugegeben werden kann und NaI. Im Falle, dass A1 oder A2 für ein H steht, kann der zweite Substituent in einem zweiten Schritt, z.B: N-Methylierung mit NaH2PO3/Formaldehyd, eingebracht werden. Amin 3 kann in ein Salz oder das N-Oxid 4 unter Verwendung eines Gemisches von Wasserstoffperoxid-Harnstoff-Addukt und Phthalsäureanhydrid in CH2Cl2 bei RT umgewandelt werden.
  • Alternativ kann der Alkohol 1 in das Amin 5 durch Anbinden des vorher aufgebauten Fragments A1A2NC(A3A4)(CH2)m-VH (V=O und S), welches durch bekannte Verfahren synthetisiert werden kann, an das Mesylat/Halogenat des Derivats 1 unter Verwendung von Alkylierungsbedingungen umgewandelt werden (Schritt d). Alternativ kann das Fragment A1A2NC(A3A4)(CH2)m-OH auch mesyliert/halogeniert und mit Derivat 1 unter Verwendung von Alkylierungsbedingungen umgesetzt werden (Schritt d). Das Amin 5 kann in sein Salz oder das N-Oxid 6 umgewandelt werden, wie vorstehend beschrieben (Schritt c).
  • Schließlich kann das Substitutionsmuster für A6 in Produkt 5 manipuliert werden: z.B. Hydrolyse einer N-Acetylgruppe in ein NH2 oder durch Suzuki-Reaktionen, falls A6 ein Haloheteroaryl ist, oder durch nucleophile Verdrängungen, z.B. falls A6 6-Chlorpyridazin ist, wobei eine Umsetzung mit Natriumalkoholat in DMA bei 80°C die Alkoxy-substituierte Verbindung ergibt.
  • Darüber hinaus kann das Substitutionsmuster von A1 oder A2 modifiziert werden, z.B. Behandlung von Hydroxyethylamin mit DAST.
  • Schema 6:
  • In Schema 6 wird die Synthese von C-analogen Cyclohexanen der allgemeinen Struktur I, wobei V eine Einfachbindung, -CH=CH- oder -C≡C- ist, beschrieben. Die Synthese startet von Aldehyd 1, welcher in Schema 1-4 beschrieben ist. Seitenkettenerweiterung wird durch Verwendung des Corey-Fuchs-Verfahrens bewirkt. Der Aldehyd 1 wird mit Triphenylphosphin, tetra-Brommethan und Triethylamin in CH2Cl2 bei 0°C bis RT behandelt, wobei das 2,2-Dibromvinyl-Derivat 2 erhalten wird. Umlagerung mit n-BuLi (ca. 1,6 M in Hexan) in THF bei –78°C, gefolgt von einer Umsetzung mit Formaldehyd (–78°C bis RT; Schritt b) führt zum Propargylalkohol 3a [folgend Bedingungen, welche beschrieben werden in: Marshall, James A.; Bartley, Gary S.; Wallace, Eli M. Total Synthesis of the Pseudopterane (–)-Kallolide B, the Enantiomer of Natural (+)-Kallolide B. J. Org. Chem. (1996), 61(17), 5729-5735; und Baker, Raymond; Boyes, Alastair L.; Swain, Christopher J. Synthesis of talaromycins A, B, C, and E. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 (1990), (5), 1415-21.]. BOC-Entschützen (TFA, CH2Cl2), gefolgt von einer Behandlung mit A6-Heteroaryl, wie vorstehend beschrieben (Schema 4), ergibt Verbindungen der Formel 3b.
  • Für längere Seitenketten wird die Umlagerung von Dibromalken 2 mit n-BuLi (ca. 1,6 M in Hexan) in THF bei –78°C wie vorstehend durchgeführt, gefolgt von der Zugabe eines Colösungsmittels wie DMPU und Umsetzung mit O-geschützten 1-Bromalkoholen 4, um die O-geschützten Verbindungen 3a zu ergeben, welche zu dem entsprechenden Alkinol-Derivat 3a in MeOH bei 50 bis 60°C in der Gegenwart einer katalytischen Menge von Pyridiniumtoluol-4-sulfonat entschützt werden können. BOC-Entschützen (TFA, CH2Cl2), gefolgt von einer Behandlung mit A6-Heteroaryl, wie vorstehend beschrieben (Schema 4), ergibt Verbindungen der Formel 3b (Schritt c).
  • Mesylierung von Alkohol 3b mit Methansulfonylchlorid, Pyridin oder Lutidin mit oder ohne DMAP in CH2Cl2 bei 0°C bis RT ergibt Mesylat/Chlorid- oder Pyridinium-Derivat 5, welche in das Amin 6b in DMA oder MeOH bei RT oder bei 50 bis 70°C mit einem Überschuss des entsprechenden Amins NHA1A2 umgewandelt werden können (Schritt e). Im Falle, dass A1 oder A2 für ein H steht, kann der zweite Substituent in einem zweiten Schritt eingebracht werden, z.B. N-Methylierung mit NaH2PO3/Formaldehyd.
  • Um Verbindungen 6b zu erhalten, wobei A3 und/oder A4 nicht für H stehen und m > 0 ist, können Verbindungen 2 mit Verbindungen 10 unter der gleichen Bedingung, wie für Schritt c beschrieben, umgesetzt werden. Die Bausteine 10 können durch bekannte Verfahren hergestellt werden.
  • Für die Einbringung des Rests (A1,A2)N-C(A3,A4)-, wobei A3 und/oder A4 nicht für H stehen und m = 0 ist, muss einem Zwei-Schritt-Verfahren gefolgt werden: zuerst die Umlagerung des Dibromids 2 mit n-BuLi (ca. 1,6 M in Hexan) in THF bei –78°C, gefolgt von der Umsetzung mit dem entsprechenden Aldehyd (A3- oder A4-COH) oder Keton (A3COA4, bei –78°C bis RT), was zu dem A3,A4-substituierten Propargylalkohol führt, welcher in einen Phosphorester überführt werden kann [siehe: Bartlett, Paul A.; McQuaid, Loretta A.. Total synthesis of (±)-methyl shikimate and (±)-3-phosphoshikimic acid. J. Am. Chem. Soc. (1984), 106(25), 7854-60] und mit dem gewünschten (A1,A2)-Amin in der Gegenwart von Tetrakis(triphenylphosphin)palladium in THF umgesetzt werden kann, um die gewünschte A3,A4-substituierte Verbindung 6a zu ergeben (Schritt h). BOC-Entschützen (TFA, CH2Cl2), gefolgt von einer Behandlung mit A6-Heteroaryl, wie vorstehend definiert (Schema 4), ergibt Verbindungen der Formel 6b.
  • Verbindungen, wobei V eine Einfachbindung oder -CH=CH- ist, können durch Hydrieren von Verbindung 6b mit PtO2·H2O/H2 (ergibt das gesättigte Analogon 8) oder durch Hydrieren mit anderen bekannten Verfahren (z.B. Raney-Ni, ergibt das Doppelbindungsanalogon 8) erhalten werden. Alternativ kann die Alkingruppe bereits in einer früheren Stufe z.B. Alkohol 3a (z.B. LAH-Reduktion für m = 0 ergibt V = trans-CH=CH- oder Hydrierung mit Pt/C oder PtO2·H2O ergibt V = CH2CH2- (beziehungsweise Einfachbindung)) reduziert werden und die resultierende Verbindung kann dann weiter in die Endverbindungen 8 und/oder 9 überführt werden.
  • Schließlich kann das Substitutionsmuster für A6 in Produkt 6b oder 8 manipuliert werden: z.B. Hydrolyse einer N-Acetylgruppe in ein NH2 oder durch Suzuki-Reaktionen, falls A6 ein Haloheteroaryl ist, oder durch nucleophile Verdrängungen, z.B. falls A6 6-Chlorpyridazin ist, wobei eine Umsetzung mit Natriumalkoholat in DMA bei 80°C die Alkoxy-substituierte Verbindung ergibt.
  • Darüber hinaus kann das Substitutionsmuster von A1 oder A2 modifiziert werden, z.B. Behandlung von Hydroxyethylamin mit DAST. Im Falle, dass A1 oder A2 für ein H steht, kann der zweite Substituent in einem zweiten Schritt, z.B. N-Methylierung mit NaH2PO3/Formaldehyd, eingebracht werden.
  • Die Amine 6b und 8 können in ein Salz oder, wie in Schritt f beschrieben, in das N-Oxid 7 beziehungsweise 9 unter Verwendung eines Gemisches von Wasserstoffperoxid-Harnstoff-Addukt und Phthalsäureanhydrid in CH2Cl2 bei RT umgewandelt werden.
  • Schema 7:
  • Eine andere mögliche Vorgehensweise für die Einbringung der substituierten Seitenkette wird in Schema 7 gezeigt. Die Synthese des Hauptzwischenprodukts 2 beginnt durch Binden eines ω-Hydroxyalkylcarbonsäureesters an Alkohol 1 über das in situ erzeugte Triflat in Analogie zu Belostotskii, Anatoly M.; Hassner, Alfred. Synthetic methods. 41. Etherification of hydroxysteroids via triflates. Tetrahedron Lett. (1994), 35(28), 5075-6 (Schritt a). Alternativ kann der Ester 2 aus dem Bromid 3 (in Schema 5 beschriebene Synthese) durch Behandlung mit z.B. Acetocyanhydrin in Acetonitril, gefolgt von einer Pinner-Reaktion und Hydrolyse des Imidats zum entsprechenden Ester hergestellt werden (Schritt b).
  • Für V= CH=CH kann der Ester 2 oder seine entsprechende Säure aus dem Aldehyd 4 (in Schema 1-4 beschriebene Synthese) durch Behandlung mit dem entsprechenden Wittig-Reagenz Ph3P(CH2)m+1CO2R/H hergestellt werden. Für V= eine Bindung ergibt eine Hydrierung des Wittig-Produkts unter Standardbedingungen das gesättigte Produkt 2.
  • Für V= -C≡C- kann der Ester 2 oder das Amid 6a von dem Dibrom-Derivat 5 (Synthese gemäß Schema 4) durch Umlagerung mit n-BuLi (ca. 1,6 M in Hexan) in THF bei –78°C, gefolgt von einer Umsetzung mit Chlorformiat (→ 2) oder Dialkylcarbamoylchlorid (→ 6a) (–78°C bis RT; Schritt d) abgeleitet werden. Für längere Seitenketten kann die Umlagerung des Dibromalkens 5 mit n-BuLi (ca. 1,6 M in Hexan) in THF bei –78°C wie vorstehend durchgeführt werden, gefolgt von der Zugabe eines Colösungsmittels wie DMPU und Umsetzung mit einem geeigneten geschützten 1-Bromalkylalkohol Br-(CH2)mCH2OH, gefolgt von einer Oxidation, um die Verbindung 2 als Säure zu erhalten (Schritt e).
  • Eine Verseifung des Esters 2 unter Verwendung von Standardbedingungen, z.B. LiOH in EtOH, MeOH oder THF, gefolgt von einer Behandlung mit NHA1A2 oder NHA1A', EDCI, HOBT und einer Base wie Huenig-Base, NEt3, NMM in CH2Cl2, DMF, DMA oder Dioxan ergibt Amid 6a oder 6b. N-Entschützen von 6a oder 6b, gefolgt von einer Umsetzung mit dem 2-Haloheteroaryl, wie in Schema 4 beschrieben, ergibt die Derivate 6c und 6d.
  • Amid 6c kann in Amin 7 (A3,A4=Me) durch Umsetzung mit Methylmagnesiumbromid, ZrCl4 in THF bei niedriger Temperatur (siehe Stephen M. Denton, Anthony Wood, A Modified Bouveault Reaction for the Preparation of α,α-dimethylamines from Amides, Synlett 1999, 1, 55-56) oder durch Behandlung mit anderen Grignard-Reagenzien in der Gegenwart von ZrCl4 oder Ti(OiPr)4 (siehe V. Chalinski, A. de Meijere, A versatile New Preparation of Cyclopropylamines from acid dialkylamides, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1996, 35, Nr. 4, 413-4.) überführt werden.
  • Für A1=Me, A'=OMe kann Amid 6d mit einem Grignard-Reagenz A3MgX behandelt werden, um das entsprechende Keton 8 zu ergeben. Reduktive Alkylierung des Ketons 8 durch Behandlung mit NHA1A2 in der Gegenwart von Tetraisopropylorthotitanat, gefolgt von einer Reduktion mit NaCNBH3 in Ethanol ergibt das Amin 7 (siehe: R.J. Mattson, K.M. Pham, D.J. Leuck, K.A. Cowen, J.O.C. 1990, 55, 2552-4.).
  • Schließlich kann das Substitutionsmuster für A6 in Produkt 7 manipuliert werden: z.B. Hydrolyse einer N-Acetylgruppe in ein NH2 oder durch Suzuki-Reaktionen, falls A6 ein Haloheteroaryl ist, oder durch nucleophile Verdrängungen, z.B. falls A6 6-Chlorpyridazin ist, wobei eine Umsetzung mit Natriumalkoholat in DMA bei 80°C die Alkoxy-substituierte Verbindung ergibt.
  • Darüber hinaus kann das Substitutionsmuster von A1 oder A2 modifiziert werden, z.B. Behandlung von Hydroxyethylamin mit DAST. Im Falle, dass A1 oder A2 für ein H steht, kann der zweite Substituent in einem zweiten Schritt, z.B. N-Methylierung mit NaH2PO3/Formaldehyd, eingebracht werden.
  • Amin 7 kann in ein Salz oder in da N-Oxid 9 unter Verwendung eines Gemisches von Wasserstoffperoxid-Harnstoff-Addukt und Phthalsäureanhydrid in CH2Cl2 bei RT umgewandelt werden.
  • Reine cis- oder trans-Aminocyclohexan-Derivate können entweder durch Trennung der Gemische unter Verwendung von HPLC oder durch die Verwendung von stereochemisch definierten Ausgangsmaterialien erhalten werden.
  • Die folgenden Tests wurden durchgeführt, um die Aktivität der Verbindungen der Formel I und ihrer Salze zu bestimmen.
  • Hemmung von mikrosomaler 2,3-Oxidosqualenlanosterolcyclase (OSC) der Leber des Menschen
  • Lebermikrosomen von einem gesunden Freiwilligen wurden in Natriumphosphat-Puffer (pH-Wert 7,4) vorbereitet. Die OSC-Aktivität wurde im gleichen Puffer, welcher auch 1 mM EDTA und 1 mM Dithiothreitol enthielt, gemessen. Die Mikrosomen wurden auf 0,8 mg/ml Protein in kaltem Phosphat-Puffer verdünnt. Trockenes [14C]R,S-Monooxidosqualen (MOS, 12,8 mCi/mMol) wurde auf 20 nCi/μl mit Ethanol verdünnt und mit Phosphat-Puffer-1 % BSA (Rinderserumalbumin) gemischt. Eine Stammlösung von 1 mM Testsubstanz in DMSO wurde auf die gewünschte Konzentration mit Phosphat-Puffer-1 % BSA verdünnt. 40 μl der Mikrosomen wurden mit 20 μl der Lösung der Testsubstanz gemischt und die Umsetzung wurde anschließend mit 20 μl der [14C]R,S-MOS-Lösung gestartet. Die Endbedingungen waren: 0,4 mg/ml mikrosomale Proteine und 30 μl [14C]R,S-MOS in Phosphat-Puffer, pH-Wert 7,4, welcher 0,5 % Albumin, DMSO < 0,1 % und Ethanol < 2 % enthielt, in einem Gesamtvolumen von 80 μl.
  • Nach 1 Stunde bei 37°C wurde die Umsetzung durch die Zugabe von 0,6 ml 10 % KOH-Methanol, 0,7 ml Wasser und 0,1 ml Hexan:Ether (1:1, v/v), welche als Träger 25 μg nicht-radioaktives MOS und 25 μg Lanosterol enthielten, gestoppt. Nach Schütteln wurde 1 ml Hexan:Ether (1:1, v/v) zu jedem Teströhrchen gegeben, diese wurden wieder geschüttelt und dann zentrifugiert. Die obere Phase wurde in ein Glasteströhrchen überführt, die untere Phase wurde wieder mit Hexan:Ether extrahiert und es wurde mit dem ersten Extrakt kombiniert. Der gesamte Extrakt wurde mit Stickstoff zur Trockene eingedampft, der Rückstand wurde in 50 μl Hexan:Ether suspendiert und auf eine Kieselgelplatte aufgebracht. Chromatographische Trennung wurde in Hexan:Ether (1:1, v/v) als der Eluent durchgeführt. Die Rf-Werte für das MOS-Substrat und das Lanosterolprodukt waren 0,91 beziehungsweise 0,54. Nach dem Trocknen wurden radioaktives MOS und Lanosterol auf der Kieselgelplatte beobachtet. Das Verhältnis von MOS zu Lanosterol wurde aus den radioaktiven Banden bestimmt, um die Ausbeute der Umsetzung und die OSC-Hemmung zu bestimmen.
  • Einerseits wurde der Test mit einer konstanten Testsubstanzkonzentration von 100 nM durchgeführt und die prozentuale OSC-Hemmung gegen Kontrollen wurde berechnet. Die stärker bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen weisen Hemmungen von höher als 50 % auf. Zusätzlich wurde der Test mit unterschiedlichen Testsubstanzkonzentrationen durchgeführt und anschließend wurde der IC50-Wert berechnet, d.h. die Konzentration, welche zur Verringerung der Umwandlung von MOS in Lanosterol auf 50 % des Kontrollwerts erforderlich ist. Die bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen weisen IC50-Werte von 1 nM bis 10 μM, bevorzugt 1 bis 100 nM, auf.
  • Die Verbindungen der Formel I und/oder ihre pharmazeutisch verträglichen Salze können als Medikamente, z.B. in der Form von pharmazeutischen Zubereitungen für enterale, parenterale oder topische Verabreichung, verwendet werden. Sie können zum Beispiel peroral, z.B. in der Form von Tabletten, überzogenen Tabletten, Dragees, Hart- und Weichgelatinekapseln, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen, rektal, z.B. in der Form von Zäpfchen, parenteral, z.B. in der Form von Injektionslösungen oder Infusionslösungen, oder topisch, z.B. in der Form von Salben, Cremes oder Ölen, verabreicht werden. Orale Verabreichung ist bevorzugt.
  • Die Herstellung der pharmazeutischen Zubereitungen kann in einer Weise durchgeführt werden, welche jedem Fachmann vertraut sein wird, durch Bringen der beschriebenen Verbindungen der Formel I und/oder ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze, gegebenenfalls in Kombination mit anderen therapeutisch wertvollen Substanzen, in eine galenische Verabreichungsform, zusammen mit geeigneten, nicht toxischen, inerten, therapeutisch kompatiblen festen oder flüssigen Trägermaterialien und, falls gewünscht, normalen pharmazeutischen Hilfsstoffen.
  • Geeignete Trägermaterialien sind nicht nur anorganische Trägermaterialien, sondern auch organische Trägermaterialien. So können zum Beispiel Lactose, Maisstärke oder Derivate davon, Talk, Stearinsäure oder ihre Salze als Trägermaterialien für Tabletten, beschichtete Tabletten, Dragees und Hartgelatinekapseln verwendet werden. Geeignete Trägermaterialien für Weichgelatinekapseln sind zum Beispiel pflanzliche Öle, Wachse, Fette und halb-feste und flüssige Polyole (abhängig von der Natur des Wirkstoffes könnte es jedoch sein, dass im Falle von Weichgelatinekapseln keine Träger erforderlich sind). Geeignete Trägermaterialien zur Herstellung von Lösungen und Sirupen sind zum Beispiel Wasser, Polyole, Saccharose, Invertzucker und dergleichen. Geeignete Trägermaterialien für Injektionslösungen sind zum Beispiel Wasser, Alkohole, Polyole, Glycerol und pflanzliche Öle. Geeignete Trägermaterialien für Zäpfchen sind zum Beispiel natürliche oder gehärtete Öle, Wachse, Fette und halb-flüssige oder flüssige Polyole. Geeignete Trägermaterialien für topische Zubereitungen sind Glyceride, halb-synthetische und synthetische Glyceride, hydrierte Öle, flüssige Wachse, flüssige Paraffine, flüssige Fettalkohole, Sterole, Polyethylenglycole und Cellulosederivate.
  • Normale Stabilisatoren, Konservierungsstoffe, Netz- und Emulgiermittel, Konsistenz-verbessernde Mittel, Geschmack-verbessernde Mittel, Salze zur Variierung des osmotischen Druckes, Puffer-Substanzen, Löslichkeits-steigernde Mittel, farbgebende Mittel und Maskierungsmittel und Antioxidanzien werden als pharmazeutische Hilfsstoffe in Betracht gezogen.
  • Die Dosierung der Verbindungen der Formel I kann in weiten Grenzen abhängig von der Erkrankung, welche kontrolliert wird, dem Alter und dem individuellen Zustand des Patienten und der Art der Verabreichung variieren, und wird natürlich an die individuellen Erfordernisse in jedem besonderen Fall angepasst werden. Für erwachsene Patienten kommt eine tägliche Dosierung von ungefähr 1 bis 1000 mg, insbesondere ungefähr 1 bis 100 mg, in Betracht. Abhängig von der Schwere der Erkrankung und dem genauen pharmakokinetischen Profil kann die Verbindung durch eine oder mehrere tägliche Dosierungseinheiten, z.B. in 1 bis 3 Dosierungseinheiten, verabreicht werden.
  • Die pharmazeutischen Zubereitungen enthalten günstigerweise ungefähr 1 bis 500 mg, bevorzugt 1 bis 100 mg, einer Verbindung der Formel I.
  • Die folgenden Beispiele dienen zur Veranschaulichung der vorliegenden Erfindung in einer stärker detaillierten Weise. Es ist jedoch nicht beabsichtigt, dass sie in irgendeiner Weise ihren Umfang einschränken.
  • Beispiele
  • Abkürzungen:
    • AcOH = Essigsäure, BOC = t-Butyloxycarbonyl, BuLi = Butyllithium, CH2Cl2 = Dichlormethan, DAST = Diethylaminoschwefeltrifluorid, DEAD = Diethylazodicarboxylat, DBU = 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en(1,5-5), DIBALH = Di-i-butylaluminiumhydrid, DMA = N,N-Dimethylacetamid, DMAP = 4-Dimethylaminopyridin, DMF = N,N-Dimethylformamid, DMPU = 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon, EDCI = N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid, EtOAc = Ethylacetat, EtOH = Ethanol, Et2O = Diethylether, Et3N = Triethylamin, Äqu. = Äquivalente, HOBT = 1-Hydroxybenzotriazol, Huenig-Base = iPr2NEt = N-Ethyldiisopropylamin, LAH = Lithiumaluminiumhydrid, LDA = Lithiumdiisopropylamid, LiBH4 = Lithiumborhydrid, MeOH = Methanol, NaI = Natriumiodid, PdCl2(dppf) = (1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen)dichlorpalladium(II)·CH2Cl2 (1:1), Pd(Ph3P)4 = Tetrakis(triphenylphosphin)palladium, Red-Al = Natrium-bis(2-methoxyethoxy)aluminiumhydrid, TEMPO = 2,2,6,6-Tetramethylpiperidin-1-oxyl-Radikal, TBDMSCI = t-Butyldimethylsilylchlorid, TBME = t-Butylmethylether, TFA = Trifluoressigsäure, THF = Tetrahydrofuran, quant. = quantitativ.
  • Allgemeine Anmerkungen
  • Alle Umsetzungen wurden unter Argon durchgeführt.
  • Beispiel 1
  • 1.1
  • Eine Lösung von 20 g (82,2 mMol) trans-4-tert-Butoxycarbonylaminocyclohexancarbonsäure in 1,2 l CH2Cl2 wurde mit 12,83 g (131,5 mMol) N,O-Dimethylhydroxylamin-Hydrochlorid, 10,85 ml (98,6 mMol) N-Methylmorpholin und bei 0°C mit 18,91 g (98,64 mMol) EDCI und 12,62 g (82,2 mMol) HOBT behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt und mit wässriger 10 % KHSO4/Et2O (3x) gewaschen. Die organischen Phasen wurden mit wässriger gesättigter NaHCO3, 10 % NaCl gewaschen und über Na2SO4 getrocknet, wobei 24,25 g (quantitativ) tans-[4-(Methoxy-methyl-carbamoyl)-cyclohexyl]-carbamidsäure-tert-butylester, Schmp.: 130-140°C, langsame Zers.; MS: 287 (MH+) erhalten wurden.
  • 1.2
  • Eine Lösung von 24,18 g (82 mMol) tans-[4-(Methoxy-methyl-carbamoyl)-cyclohexyl]-carbamidsäure-tert-butylester in 80 ml DMF wurde bei 0°C mit 5,37 g (123 mMol) NaH (55 %ig in Öl) in kleinen Portionen behandelt. Die Umsetzung wurde für 1 h bei 0°C gerührt, dann langsam (20 min) mit 40,9 ml (656 mMol) Iodmethan behandelt und über Nacht auf RT erwärmt. Die Umsetzung wurde gekühlt und mit wässriger 10 % KHSO4 neutralisiert und in Wasser/Et2O (3x) gegossen. Die organische Phase wurde mit wässriger 10 % NaCl gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, eingedampft und mit einer Flash-Kieselgelsäule (CH2Cl2/EtOAc 9:1 nach 1:1) gereinigt, wobei 20,69 g (84 %) tans-[4-(Methoxy-methyl-carbamoyl)-cyclohexyl]-methyl-carbamidsäure-tert-butylester, MS: 301 (MH+) erhalten wurden.
  • 1.3
  • Eine Lösung von 2,09 g (55 mMol) LAH in 250 ml THF wurde gekühlt (–50°C) und während 25 min mit einer Lösung von 15,02 g (50 mMol) trans-[4-(Methoxy-methyl-carbamoyl)-cyclohexyl]-methyl-carbamidsäure-tert-butylester in 250 ml THF behandelt. Die Umsetzung wurde auf +15°C für 3,5 h erwärmt, gekühlt (–78°C) und mit einer Suspension von 15 g MgSO4·7H2O, 15 g Kieselgel in 50 ml wässriger 10 % KHSO4 hydrolysiert. Das Kühlbad wurde entfernt, THF wurde zugegeben, das Gemisch wurde für 30 min gerührt und filtriert. Nach dem Eindampfen wurde der Rückstand in CH2Cl2 gelöst, über Na2SO4 getrocknet und eingedampft, wobei 12,83 (quantitativ) trans-(4-Formyl-cyclohexyl)-methyl-carbamidsäure-tert-butylester, MS: 241 (M) erhalten wurden.
  • 1.4
  • Eine Lösung von 52,45 g (200 mMol) Triphenylphosphin in 200 ml CH2Cl2 wurde mit 33,16 g (100 mMol) Tetrabrommethan (die Umsetzung wurde auf Rückfluss erwärmt) behandelt und nach 50 nun mit 32,06 ml (230 mMol) Triethylamin (die Umsetzung wurde auf Rückfluss erwärmt und wurde dunkel-violett). Nach Kühlen (0°C) wurden 12,83 g (50 mMol) trans-(4-Formyl-cyclohexyl)-methyl-carbamidsäure-tert-butylester in 125 ml CH2Cl2 während 10 nun zugegeben. Die Lösung wurde für 16 h bei RT gerührt, eingedampft und durch Kieselgel (deaktiviert mit Hexan/0,5 % Et3N) mit Hexan und dann Hexan/Et2O 4:1 nach 1:1 als Eluent filtriert, wobei 13,28 g (67 %) trans-[4-(2,2-Dibrom-vinyl)-cyclohexyl]-methyl-carbamidsäure-tert-butylester, Schmp.: 93-99°C, Zers.; MS: 396 (MH+, 2Br) erhalten wurden.
  • 1.5
  • Die folgende Umsetzung wurde in Analogie zur Umsetzung durchgeführt, welche beschrieben wird in: Marshall, James A.; Bartley, Gary S.; Wallace, Eli M. Total Synthesis of the Pseudopterane (–)-Kallolide B, the Enantiomer of Natural (+)-Kallolide B. J. Org. Chem. (1996), 61(17), 5729-5735 und Baker, Raymond; Boyes, Alastair L.; Swain, Christopher J. Synthesis of talaromycins A, B, C, and E. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 (1990), (5), 1415-21.). Eine Lösung von 993 mg (2,5 mMol) trans-[4-(2,2-Dibrom-vinyl)-cyclohexyl]-methyl-carbamidsäure-tert-butylester in 20 ml THF wurde bei –78°C mit 3,28 ml (5,25 mMol) BuLi (ca. 1,6 M in Hexan) behandelt. Nach 2 h bei dieser Temperatur wurden 790 mg (25 mMol) Paraformaldehyd zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf RT für 3 h erwärmt und nach 1 h bei dieser Temperatur wurde mit Wasser/Et2O (3x) extrahiert. Die organischen Phasen wurden mit wässriger 10 % NaCl gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingedampft. Reinigung durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Hexan/EtOAc 4:1) ergab 530 mg (79 %) trans-[4-(3-Hydroxy-prop-1-inyl)-cyclohexyl]-methyl-carbamidsäure-tert-butylester, MS: 268 (MH+).
  • 1.6
  • Eine Lösung von 9,0 g (33,66 mMol) trans-[4-(3-Hydroxy-prop-1-inyl)-cyclohexyl]-methyl-carbamidsäure-tert-butylester in 185 ml CH2Cl2 wurde bei 0°C mit 136 ml TFA (für 30 min) behandelt. Nach 15 min bei dieser Temperatur wurde die Umsetzung eingedampft, mit kalter (0°C) 1 N NaOH (gesättigt mit NaCl) behandelt und mit CH2Cl2/MeOH 9:1 (3x) extrahiert. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet und eingedampft, wobei 5,84 g (quantitativ) trans-3-(4-Methylamino-cyclohexyl)-prop-2-in-1-ol, MS: 167 (M) erhalten wurden.
  • 1.7
  • Ein Gemisch von 0,51 g (3,05 mMol) trans-3-(4-Methylamino-cyclohexyl)-prop-2-in-1-ol, 0,87 g (3,66 mMol) 2,5-Dibrompyrimidin [Brown, Desmond J.; Arantz, B.W., Pyrimidine reactions. XXII. Relative reactivities of corresponding chloro-, bromo-, and iodopyrimidines in aminolysis. J. Chem. Soc. C (1971), Ausgabe 10, 1889-91] und 1,78 ml (10,34 mMol) N-Ethyldiisopropylamin wurde für 2,5 h bei 80°C erwärmt. Die Umsetzung wurde gekühlt, eingedampft und zwischen wässriger gesättigter NaHCO3/Et2O (3x) aufgeteilt. Die organischen Phasen wurden mit wässriger 10 % NaCl gewaschen, getrocknet (NaSO4) und eingedampft. Flash-Chromatographie an Kieselgel (Hexan/EtOAc 95:5) ergab 0,72 g (73 %) trans-3-{4-[(5-Brom-pyrimidin-2-yl)-methyl-amino]-cyclohexyl}-prop-2-in-1-ol, Schmp.: 156-157°C; MS: 324 (MH+, 1Br).
  • 1.8
  • In Analogie zu Beispiel 1.7 ergaben trans-3-(4-Methylamino-cyclohexyl)-prop-2-in-1-ol und 3,2 Äquivalente 2-Chlorpyrimidin nach 3 h bei 80°C trans-3-[4-(Methyl-pyrimidin-2-yl-amino)-cyclohexyl]-prop-2-in-1-ol, Schmp.: 138-140°C, Zers.; MS: 245 (M).
  • 1.9
  • In Analogie zu Beispiel 1.7 ergaben trans-3-(4-Methylamino-cyclohexyl)-prop-2-in-1-ol und 1,2 Äquivalente 2-Chlorpyridin-5-carbonitril nach 29 h bei 80°C trans-6-{(4-(3-Hydroxy-prop-1-inyl)-cyclohexyl]-methyl-amino}-nicotinnitril, Schmp.: 126,1-127,4; MS: 270 (MH+).
  • 1.10
  • In Analogie zu Beispiel 1.7 wurden trans-3-(4-Methylamino-cyclohexyl)-prop-2-in-1-ol und 1,5 Äquivalente 2-Brom-5-chlorpyrimidin [synthetisiert aus 5-Chlor-2-hydroxypyrimidin in Analogie zu Brown, Desmond J.; Arantz, B.W., Pyrimidine reactions. XXII. Relativ reactivities of corresponding chloro-, bromo-, and iodopyrimidines in aminolysis. J. Chem. Soc. C (1971), Ausgabe 10, 1889-91] für 0,5 h bei 80°C, 1 h bei 120°C erwärmt, dann wurden 0,5 Äquivalente 2-Brom-5-chlorpyrimidin zugegeben und es wurde für 1 h bei 120°C erwärmt, wobei nach Aufarbeitung trans-3-{4-[(5-Chlor-pyrimidin-2-yl)-methyl-amino]-cyclohexyl}-prop-2-in-1-ol, Schmp.: 148-150°C, Zers.; MS: 280 (MH+, 1Cl) erhalten wurde.
  • 1.11
  • Ein Gemisch von 0,67 g (4 mMol) trans-3-(4-Methylamino-cyclohexyl)-prop-2-in-1-ol, 2,76 g (18 mMol) 3,6-Dichlorpyridazin und 1,76 ml (13,6 mMol) N-Ethyldiisopropylamin wurde für 3,5 h bei 80°C erwärmt, mit 1 ml DMF verdünnt und für 4 Tage bei 80°C und einen Tag bei 120°C erwärmt. Die Umsetzung wurde gekühlt, eingedampft und zwischen wässriger gesättigter NaHCO3/Et2O (3x) aufgeteilt. Die organischen Phasen wurden mit wässriger 10 % NaCl gewaschen, getrocknet (NaSO4) und eingedampft. Flash-Chromatographie an Kieselgel (MeCl2/Et2O 95:5 nach 9:1) ergab 0,61 g (54 %) trans-3-{4-[(6-Chlor-pyridazin-3-yl)-methyl-amino]-cyclohexyl}-prop-2-in-1-ol, MS: 280 (MH+, 1Cl).
  • 1.12
  • Ein Gemisch von 0,67 g (4 mMol) trans-3-(4-Methylamino-cyclohexyl)-prop-2-in-1-ol, 1,24 ml (12 mMol) 5-Brom-2-fluorpyridin und 1,76 ml (13,6 mMol) N-Ethyldiisopropylamin wurde für 3 h bei 80°C und 24 h bei 120°C erwärmt. Das Gemisch wurde mit 1 ml DMF verdünnt, mit einer katalytischen Menge an NaI behandelt und für 2 Tage bei 120°C erwärmt. Die Umsetzung wurde gekühlt, eingedampft und zwischen wässriger gesättigter NaHCO3/Et2O (3x) aufgeteilt. Die organischen Phasen wurden mit wässriger 10 % NaCl gewaschen, getrocknet (NaSO4) und eingedampft. Flash-Chromatographie an Kieselgel (MeCl2/Et2O 97,5:2,5 nach 92,5:7,5) ergab 0,57 g (44 %) trans-3-{4-[(5-Brom-pyridin-2-yl)-methyl-amino]-cyclohexyl}-prop-2-in-1-ol, MS: 323 (MH+, 1Br).
  • 1.13
  • In Analogie zu Beispiel 1.12 ergaben trans-3-(4-Methylamino-cyclohexyl)-prop-2-in-1-ol und 2-Fluorpyridin nach 5 Tagen bei 120°C trans-3-[4-(Methyl-pyridin-2-yl-amino)-cyclohexyl]-prop-2-in-1-ol, MS: 245 (MH+).
  • 1.14
  • In Analogie zu Beispiel 1.12 ergaben trans-3-(4-Methylamino-cyclohexyl)-prop-2-in-1-ol und 2-Chlorpyrazin trans-3-[4-(Methyl-pyrazin-2-yl-amino)-cyclohexyl]-prop-2-in-1-ol, Schmp.: 147-149°C, Zers.; MS: 246 (MH+).
  • 1.15
  • Eine Lösung von 0,24 g (1,44 mMol) trans-3-(4-Methylamino-cyclohexyl)-prop-2-in-1-ol, 0,7 ml (5,74 mMol) 2-Chlor-5-ethylpyrimidin, 0,83 ml (4,88 mMol) N-Ethyldiisopropylamin und einer katalytischen Menge an NaI in 1,5 ml DMA wurde im Mikrowellenofen für 3,75 h bei 120°C erwärmt. Die Umsetzung wurde gekühlt und zwischen wässriger gesättigter NaHCO3/Et2O (3x) aufgeteilt. Die organischen Phasen wurden mit wässriger 10 % NaCl gewaschen, getrocknet (NaSO4) und eingedampft. Flash-Chromatographie an Kieselgel (Hexan/EtOAc 9:1 nach 1:1) ergab 0,24 g (61 %) trans-3-{4-[(5-Ethyl-pyrimidin-2-yl)-methyl-amino]-cyclohexyl}-prop-2-in-1-ol, MS: 274 (MH+).
  • 1.16
  • In Analogie zu Beispiel 1.15 ergaben trans-3-(4-Methylamino-cyclohexyl)-prop-2-in-1-ol und 3-Chlor-6-methylpyridazin ohne NaI nach 4 h bei 150°C und 3/4 h bei 120°C im Mikrowellenofen trans-3-{4-[Methyl-(6-methyl-pyridazin-3-yl)-amino]-cyclohexyl}-prop-2-in-1-ol, MS: 260 (MH+).
  • 1.17
  • Eine Lösung von 420 mg (1,3 mMol) trans-3-{4-[(5-Brom-pyrimidin-2-yl)-methyl-amino]-cyclohexyl}-prop-2-in-1-ol in 10 ml CH2Cl2 wurde bei 0°C mit 0,11 ml (1,43 mMol) Methansulfonylchlorid, 0,16 ml (1,95 mMol) Pyridin und 159 mg (1,3 mMol) DMAP behandelt. Die Umsetzung wurde für 3,5 h bei Raumtemperatur gerührt, Wasser (2 ml) wurde zugegeben und es wurde für 5 min gerührt. Nach einer Extraktion mit wässriger gesättigter NaHCO3/Et2O (3x) wurde die organische Phase mit wässriger 10 % NaCl gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingedampft, wobei 540 mg (quantitativ) trans-Methansulfonsäwe-3-{4-[(5-brom-pyrimidin-2-yl)-methyl-amino]-cyclohexyl}-prop-2-inylester, MS: 402 (MH+, 1Br) erhalten wurden.
  • 1.18
  • In Analogie zu Beispiel 1.17 wurde trans-3-[4-(Methyl-pyrimidin-2-yl-amino)-cyclohexyl]-prop-2-in-1-ol zu trans-Methansulfonsäwe-3-[4-(methyl-pyrimidin-2-yl-amino)-cyclohexyl]-prop-2-inylester, MS: 402 (MH+) umgewandelt.
  • 1.19
  • In Analogie zu Beispiel 1.17 wurde trans-6-{[4-(3-Hydroxy-prop-1-inyl)-cyclohexyl]-methyl-amino}-nicotinnitril zu trans-Methansulfonsäure-3-{4-[(5-cyano-pyridin-2-yl)-methyl-amino]-cyclohexyl}-prop-2-inylester, MS: 348 (MH+) umgewandelt.
  • 1.20
  • In Analogie zu Beispiel 1.17 wurde trans-3-{4-[(5-Chlor-pyrimidin-2-yl)-methyl-amino]-cyclohexyl}-prop-2-in-1-ol zu trans-Methansulfonsäure-3-{4-[(5-chlor-pyrimidin-2-yl)-methyl-amino]-cyclohexyl}-prop-2-inylester, MS: 357 (MH+, 1Cl) umgewandelt.
  • 1.21
  • In Analogie zu Beispiel 1.17 wurde trans-3-{4-[(6-Chlor-pyridazin-3-yl)-methyl-amino]-cyclohexyl}-prop-2-in-1-ol zu trans-Methansulfonsäure-3-{4-[(6-chlor-pyridazin-3-yl)-methyl-amino]-cyclohexyl}-prop-2-inylester, MS: 358 (MH+, 1Cl) umgewandelt.
  • 1.22
  • In Analogie zu Beispiel 1.17 wurde trans-3-{4-[(5-Brom-pyridin-2-yl)-methyl-amino]-cyclohexyl}-prop-2-in-1-ol zu trans-Methansulfonsäure-3-{4-[(5-Brom-pyridin-2-yl)-methyl-amino]-cyclohexyl}-prop-2-inylester, MS: 401 (MH+, 1Br) umgewandelt.
  • 1.23
  • In Analogie zu Beispiel 1.17 wurde trans-3-[4-(Methyl-pyridin-2-yl-amino)-cyclohexyl]-prop-2-in-1-ol zu trans-Methansulfonsäure-3-[4-(methyl-pyridin-2-yl-amino)-cyclohexyl]-prop-2-inylester, MS: 323 (MH+) umgewandelt.
  • 1.24
  • In Analogie zu Beispiel 1.17 wurde trans-3-[4-(Methyl-pyrazin-2-yl-amino)-cyclohexyl]-prop-2-in-1-ol zu trans-Methansulfonsäure-3-[4-(methyl-pyrazin-2-yl-amino)-cyclohexyl]-prop-2-inylester, MS: 324 (MH+) umgewandelt.
  • 1.25
  • In Analogie zu Beispiel 1.17 wurde trans-3-{4-[(5-Ethyl-pyrimidin-2-yl)-methyl-amino]-cyclohexyl}-prop-2-in-1-ol zu trans-1-(3-{4-[(5-Ethyl-pyrimidin-2-yl)-methyl-amino]-cyclohexyl}-prop-2-inyl)-pyridinium-Methansulfonat, MS: 335 (MH+) umgewandelt.
  • 1.26
  • Eine Lösung von 0,246 g (0,95 mMol) trans-3-{4-[Methyl-(6-methyl-pyridazin-3-yl)-amino]-cyclohexyl}-prop-2-in-1-ol in 7 ml CH2Cl2 wurde bei 0°C mit 0,081 ml (1,04 mMol) Methansulfonylchlorid und 0,17 ml (1,42 mMol) 2,6-Lutidin behandelt. Die Umsetzung wurde für 22 h bei Raumtemperatur gerührt, Wasser (1 ml) wurde zugegeben und es wurde für 5 min gerührt. Nach einer Extraktion mit wässriger gesättigter NaHCO3/Et2O (3x) wurde die organische Phase mit wässriger 10 % NaCl gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingedampft, wobei 0,285 g rohes trans-[4-(3-Chlor-prop-1-inyl)-cyclohexyl]-methyl-(6-methyl-pyridazin-3-yl)-amin, MS: 278 (MH+, 1Cl) erhalten wurden.
  • Beispiel 2
  • Eine Lösung von 125 mg (entsprechend 0,30 mMol) rohem trans-Methansulfonsäure-3-{4-[(5-brom-pyrimidin-2-yl)-methyl-amino]-cyclohexyl}-prop-2-inylester in 3 ml Methanol wurde gekühlt (0°C), mit 0,54 ml (3 mMol) Dimethylamin (33 %ig in EtOH, 5,6 M) behandelt und für 20 h bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand wurde mit wässriger gesättigter NaHCO3/Et2O (3x) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingedampft. Reinigung durch Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel (CH2Cl2/MeOH 99:1 nach 97,5:2,5) ergab 65 mg (62 %) reines trans-(5-Brom-pyrimidin-2-yl)-[4-(3-dimethylamino-prop-1-inyl)-cyclohexyl]-methyl-amin, Schmp.: 83-84°C, Zers.; MS: 351 (MH+, 1Br).
  • Die folgenden Verbindungen wurden aus den entsprechenden Mesylaten, Chloriden oder Pyridinium-Derivaten und sekundären Aminen hergestellt (im Falle, in dem die Umsetzung nach 20 h nicht beendet war, wurde zusätzliches Amin (5 Äquiv.) zugegeben und in Fällen, welche mit * gekennzeichnet sind, auch eine katalytische Menge an NaI, wobei die Umsetzung für weitere 24 h gerührt wurde.):
    Figure 00440001
    Figure 00450001
    Figure 00460001
    Figure 00470001
    Figure 00480001
    Figure 00490001
  • Beispiel 3
  • 3.1
  • Eine Suspension von 3,4 g (12,72 mMol) trans-[4-(3-Hydroxy-prop-1-inyl)-cyclohexyl]-methyl-carbamidsäure-tert-butylester in 125 ml Ethanol und 810 mg PtO2·H2O wurde für 7 h hydriert (1 atm). Die Umsetzung wurde filtriert (Celite) und eingedampft, wobei 3,5 g (quantitativ) trans-[4-(3-Hydroxy-propyl)-cyclohexyl]-methyl-carbamidsäure-tert-butylester, MS: 271 (M) erhalten wurden.
  • 3.2
  • In Analogie zu Beispiel 1.6 ergab trans-[4-(3-Hydroxy-propyl)-cyclohexyl]-methyl-carbamidsäure-tert-butyl trans-3-(4-Methylamino-cyclohexyl)-propan-1-ol, MS: 172 (MH+).
  • 3.3
  • In Analogie zu Beispiel 1.7 ergab trans-3-(4-Methylamino-cyclohexyl)-propan-1-ol trans-3-{4-[(5-Brom-pyrimidin-2-yl)-methyl-amino]-cyclohexyl}-propan-1-ol, MS: 328 (MH+, 1Br).
  • 3.4
  • In Analogie zu Beispiel 1.17 ergab trans-3-{4-[(5-Brom-pyrimidin-2-yl)-methyl-amino]-cyclohexyl}-propan-1-ol nach 5 h trans-Methansulfonsäure-3-{4-[(5-brom-pyrimidin-2-yl)-methyl-amino]-cyclohexyl}-propylester, MS: 406 (MH+, 1Br).
  • Beispiel 4
  • Eine Lösung von 209 mg (entsprechend 0,50 mMol) rohem trans-Methansulfonsäure-3-{4-[(5-brom-pyrimidin-2-yl)-methyl-amino]-cyclohexyl}-propylester in 5 ml Methanol wurde mit 0,89 ml (5 mMol) Dimethylamin (33 %ig in EtOH, 5,6 M) behandelt und über Nacht bei RT gerührt. Nach der Zugabe von 0,45 ml (2,5 mMol) Dimethylamin (33 %ig in EtOH, 5,6 M) wurde die Umsetzung für 66 h gerührt, dann bei 70°C für 2 h erwärmt, gekühlt, eingedampft und der Rückstand wurde mit wässriger gesättigter NaHCO3/Et2O (3x) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingedampft. Reinigung durch Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel (CH2Cl2/MeOH 97:3 nach 94:6) ergab 157 mg (88 %) trans-(5-Brom-pyrimidin-2-yl)-[4-(3-dimethylamino-propyl)-cyclohexyl]-methyl-amin, MS: 355 (MH+, 1Br).
  • Die folgenden Verbindungen wurden aus den entsprechenden Mesylaten und sekundären Aminen hergestellt. (Im Falle, in dem die Umsetzung nicht beendet war, wurde sie bei Rückfluss bis zur Vollendung der Umsetzung erwärmt):
    Figure 00510001
  • Beispiel 5
  • 5.1
  • Eine Lösung von 10,0 g (25,2 mMol) trans-[4-(2,2-Dibrom-vinyl)-cyclohexyl]-methyl-carbamidsäure-tert-butylester in 400 ml THF wurde bei –78°C mit 33,0 ml (68,3 mMol) BuLi (ca. 1,6 M in Hexan) behandelt und für 2 h gerührt, dann wurden 27,8 ml (230,4 mMol) DMPU zugegeben und 10 min später wurden 19,0 ml (125,9 mMol) 2-(2-Bromethoxy)tetrahydro-2H- pyran, gelöst in 20 ml, während 20 min zugetropft. Die Umsetzung wurde auf RT erwärmt und über Nacht (etwa 16 h) gerührt. Eine wässrige Lösung von gesättigter NH4Cl wurde zugegeben und das Gemisch wurde mit Et2O (3x) extrahiert. Die organische Phase wurde mit H2O (2x), wässriger 10 % NaCl gewaschen und mit Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei nach Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan/EtOAc 19:1 nach 3:1) 3,5 g (38 %) trans-Methyl-{4-[4-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-but-1-inyl]-cyclohexyl}-carbamidsäure-tert-butylester, MS: 366 (MH+) erhalten wurden.
  • 5.2
  • Eine Lösung von 3,45 g (9,44 mMol) trans-Methyl-{4-[4-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-but-1-inyl]-cyclohexyl}-carbamidsäure-tert-butylester und 0,7 g (2,83 mMol) Pyrimidiumtoluol-4-sulfonat in 25 ml MeOH wurde bei 55°C für 1,5 h gerührt. Die Umsetzung wurde zwischen einer wässrigen Lösung von 10 % KHSO4/Et2O (3x) aufgeteilt. Die organischen Phasen wurden mit wässriger gesättigter NaHCO3, 10 % NaCl gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingedampft, wobei 2,85 g (quantitativ) trans-[4-(4-Hydroxy-but-1-inyl)-cyclohexyl]-methyl-carbamidsäure-tert-butylester, MS: 281 (M) erhalten wurden.
  • 5.3
  • In Analogie zu Beispiel 1.6 wurde trans-[4-(4-Hydroxy-but-1-inyl)-cyclohexyl]-methyl-carbamidsäure-tert-butylester mit TFA zu trans-4-(4-Methylamino-cyclohexyl)-but-3-in-1-ol, MS: 182 (MH+) umgewandelt.
  • 5.4
  • Ein Gemisch von 1,06 g (5,85 mMol) trans-4-(4-Methylamino-cyclohexyl)-but-3-in-1-ol, 1,67 g (7,02 mMol) 2,5-Dibrompyrimidin [Brown, Desmond J.; Arantz, B.W., Pyrimidine reactions. XXII. Relative reactivities of corresponding chloro-, bromo-, and iodopyrimidines in aminolysis. J. Chem. Soc. C (1971), Ausgabe 10, 1889-91] und 3,38 ml (19,88 mMol) N-Ethyldiisopropylamin wurde für 2 h bei 85°C erwärmt, mit 1 ml DMA verdünnt und für 3,5 h bei 85°C erwärmt. Die Umsetzung wurde gekühlt, eingedampft und zwischen wässriger gesättigter NaHCO3/Et2O (3x) aufgeteilt. Die organischen Phasen wurden mit wässriger 10 % NaCl gewaschen, getrocknet (NaSO4) und eingedampft. Flash-Chromatographie an Kieselgel (Hexan/EtOAc 9:1 nach 1:1) ergab 1,37 g (69 %) trans-4-{4-[(5-Brom-pyrimidin-2-yl)-methyl-amino]-cyclohexyl}-but-3-in-1-ol, MS: 338 (MH+, 1Br).
  • 5.5
  • In Analogie zu Beispiel 1.17 wurde trans-4-{4-[(5-Brom-pyrimidin-2-yl)-methyl-amino]-cyclohexyl}-but-3-in-1-ol zu trans-Methansulfonsäwe-4-{4-[(5-Brom-pyrimidin-2-yl)-methyl-amino]-cyclohexyl}-but-3-inylester, MS: 416 (MH+, 1Br) umgewandelt.
  • Beispiel 6
  • 6.1
  • Eine Lösung von 211 mg (0,51 mMol) rohem trans-Methansulfonsäwe-4-{4-[(5-brom-pyrimidin-2-yl)-methyl-amino]-cyclohexyl}-but-3-inylester in 5 ml Methanol wurde mit 0,91 ml (5,1 mMol) Dimethylamin (33 %ig in EtOH, 5,6 M) behandelt und bei 65°C für 4 h erwärmt. Nach Kühlen und Eindampfen wurde der Rückstand mit wässriger gesättigter NaHCO3/Et2O (3x) extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (Na2SO4), filtriert und eingedampft. Reinigung durch Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel (CH2Cl2/MeOH 99:1 nach 95:5) ergab 141 mg (76 %) trans-(5-Brom-pyrimidin-2-yl)-[4-(4-dimethylamino-but-1-inyl)-cyclohexyl]-methyl-amin, MS: 365 (MH+, 1Br).
  • 6.2
  • In Analogie zu Beispiel 6.1 ergaben trans-Methansulfonsäwe-4-{4-[(5-Brom-pyrimidin-2-yl)-methyl-amino]-cyclohexyl}-but-3-inylester und Piperidin nach 4,5 h bei 65°C trans-(5-Brom-pyrimidin-2-yl)-methyl-[4-(4-piperidin-1-yl-but-1-inyl)-cyclohexyl]-amin, MS: 405 (MH+, 1Br).
  • Beispiel 7
  • 7.1
  • In Analogie zu Beispiel 3.1 wurde trans-[4-(4-Hydroxy-but-1-inyl)-cyclohexyl]-methyl-carbamidsäure-tert-butylester zu trans-[4-(4-Hydroxy-butyl)-cyclohexyl]-methyl-carbamidsäure-tert-butylester, MS: 286 (MH+) umgewandelt.
  • 7.2
  • In Analogie zu Beispiel 1.6 wurde trans-[4-(4-Hydroxy-butyl)-cyclohexyl]-methyl-carbamidsäure-tert-butylester zu trans-4-(4-Methylamino-cyclohexyl)-butan-1-ol, MS: 186 (MH+) umgewandelt.
  • 7.3
  • In Analogie zu Beispiel 1.7 wurden trans-4-(4-Methylamino-cyclohexyl)-butan-1-ol und 2,5-Dibrompyrimidin zu trans-4-{4-[(5-Brom-pyrimidin-2-yl)-methyl-amino]-cyclohexyl}-butan-1-ol, MS: 342 (MH+, 1Br) umgewandelt.
  • 7.4
  • In Analogie zu Beispiel 1.17 ergab trans-4-{4-[(5-Brom-pyrimidin-2-yl)-methyl-amino]-cyclohexyl}-butan-1-ol nach 2,5 h trans-Methansulfonsäure-4-{4-[(5-brom-pyrimidin-2-yl)-methyl-amino]-cyclohexyl}-butylester, MS: 420 (MH+, 1Br).
  • Beispiel 8
  • 8.1
  • In Analogie zu Beispiel 6.1 ergaben trans-Methansulfonsäure-4-{4-[(5-Brom-pyrimidin-2-yl)-methyl-amino]-cyclohexyl}-butylester und Dimethylamin (33 %ig in EtOH, 5,6 M) nach 4 h bei 65°C trans-(5-Brom-pyrimidin-2-yl)-[4-(4-dimethylamino-butyl)-cyclohexyl]-methyl-amin, MS: 369 (MH+, 1Br).
  • 8.2
  • In Analogie zu Beispiel 6.1 ergaben trans-Methansulfonsäure-4-{4-[(5-Brom-pyrimidin-2-yl)-methyl-amino]-cyclohexyl}-butylester und Piperidin nach 7 h bei 65°C trans-(5-Brom-pyrimidin-2-yl)-methyl-[4-(4-piperidin-1-yl-butyl)-cyclohexyl]-amin, MS: 409 (MH+, 1Br).
  • Beispiel 9
  • 9.1
  • Eine gut gerührte Lösung von 100 g (774 mMol) cis-4-Methylaminocyclohexanol [Schut, Robert N. Analgesic 3-(methylamino)-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole from 4-(methylamino)cyclohexanone. Fr. (1968), 3 pp. FR 1515629 19680301] in 775 ml EtOAc wurde mit 1,55 l wässriger 1 M NaHCO3 und mit 110 ml (774 mMol) Benzylchlorformiat (30 min, Tmax 30°C) behandelt. Die Phasen wurden nach 2 h bei RT getrennt. Die wässrige Phase wurde extrahiert (EtOAc), die organischen Phasen wurden getrocknet (Na2SO4), filtriert und eingedampft. Reinigung durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan/EtOAc 2:1) ergab 139 g (68 %) cis-(4-Hydroxy-cyclohexyl)-methyl-carbamidsäurebenzylester, MS: 263 (M).
  • 9.2
  • Eine Lösung von 2,63 g (10 mMol) cis-(4-Hydroxy-cyclohexyl)-methyl-carbamidsäurebenzylester in 16 ml CH2Cl2 wurde mit einer Lösung von 0,24 g (2 mMol) KBr und 0,28 g (3,33 mMol) NaHCO3 in 5 ml Wasser behandelt. Die Suspension wurde gekühlt (0 bis 5°C) und 8 mg (0,05 mMol) TEMPO und dann 5,7 ml (12,5 mMol) NaOCl (13 %, 2,18 M in Wasser) wurden während 20 min zugegeben. Nach 1 h bei dieser Temperatur wurden wieder 8 mg (0,05 mMol) TEMPO und dann 2,85 ml (6,25 mMol) NaOCl (13 %, 2,18 M in Wasser) zugegeben. Nach 1 h wurden 5 ml 1 M Natriumthiosulfat-Lösung zugegeben. Die wässrige Phase wurde mit CH2Cl2 (2x) extrahiert, die organische Phase wurde getrocknet (Na2SO4), filtriert und eingedampft, wobei 2,57 g (99 %) Methyl-(4-oxo-cyclohexyl)-carbamidsäurebenzylester, MS: 261 (M) erhalten wurden.
  • 9.3
  • Eine Suspension von 749,88 g (2187,5 mMol) (Methoxymethyl)triphenylphosphoniumchlorid in 2,51 THF wurde gekühlt (–10°C) und mit 245,5 g (2187,5 mMol) Kalium-t-butoxid deprotoniert. Die dunkel-rote Lösung wurde bei 0 bis 5°C für 0,5 h gerührt, gekühlt (–20°C) und 457,32 g (261,33 mMol) Methyl-(4-oxo-cyclohexyl)-carbamidsäurebenzylester in 1,25 l THF wurden zugetropft (in 1,25 h). Nach 1,3 h bei RT wurde die Umsetzung mit 1,75 l wässriger 1 M NaHCO3 behandelt und für 45 min gerührt. Die Phasen wurden getrennt, die wässrige Phase wurde mit TBME (700 ml) extrahiert, die organische Phase wurde getrocknet (Na2SO4), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde in Hexan (5 l) suspendiert, gekühlt (0°C), filtriert und eingedampft, wobei 495,2 g (98 %) (4-Methoxymethylen-cyclohexyl)-methyl-carbamidsäurebenzylester, MS: 289 (M) erhalten wurden.
  • 9.4
  • Eine Lösung von 495 g (1710,6 mMol) (4-Methoxymethylen-cyclohexyl)-methyl-carbamidsäurebenzylester in 1,7 l THF wurde bei RT mit 3,42 l wässriger 1 N HCl behandelt und bei Rückfluss für 2 h erwärmt. Die Umsetzung wurde auf RT gekühlt und mit TBME (1,7 und 0,9 l) extrahiert. Die organische Phase wurde mit wässriger 1 M NaHCO3 gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und eingedampft, wobei 457,4 (97 %) roher (4-Formyl-cyclohexyl)-methyl-carbamidsäurebenzylester (trans:cis ca. 70:30) erhalten wurden.
  • Eine Lösung von 327 g (1188 mMol) rohem (4-Formyl-cyclohexyl)-methyl-carbamidsäurebenzylester in 1,64 l TBME wurde bei RT zu einer Lösung von 451,5 g (2375 mMol) Dinatriumpyrosulfit in 1,64 l Wasser gegeben. Die Umsetzung wurde für 15 h gerührt, filtriert und gewaschen (1,1 l TBME), wobei 191,7 g (45 %) des Natriumsalzes von [4-(Benzyloxycarbonyl-methyl-amino)-cyclohexyl]-hydroxy-methansulfonsäure (trans:cis 95:5) erhalten wurden. Diese Verbindung wurde in 0,5 l TBME und 1,01 l wässriger 1 M Na2CO3 suspendiert und für 1 h bei RT gerührt. Die Phasen wurden getrennt, die wässrige Phase wurde mit TBME (1 l) extrahiert, die organische Phase wurde getrocknet (Na2SO4), filtriert und eingedampft, wobei 128 g (36 % über die zwei Schritte) trans-(4-Formyl-cyclohexyl)-methyl-carbamidsäurebenzylester (trans:cis 99:1), MS: 275 (M) erhalten wurden.
  • 9.5
  • Eine Suspension von 128,6 g (375 mMol) (Methoxymethyl)triphenylphosphoniumchlorid in 540 ml THF wurde bei –8°C mit 43,1 g (375 mMol) Kalium-tert-butoxid behandelt. Die rote Lösung wurde 30 min bei 0°C gerührt und gekühlt (–20°C), dann wurden 82,6 g (300 mMol) trans-(4-Formyl-cyclohexyl)-methyl-carbamidsäurebenzylester in 240 ml THF zugetropft (60 min). Die Umsetzung wurde auf RT erwärmt und für 2 h gerührt, mit wässriger gesättigter NaHCO3 (540 ml) gewaschen. Die Wasserphase wurde mit 0,5 l TBME extrahiert, die kombinierten organischen Phasen wurden mit 16 ml Wasserstoffperoxid-Lösung (35 %ig) oxidiert, mit Wasser (150 ml) gemischt. Das organische Lösungsmittel wurde abgedampft, der Rückstand wurde mit MeOH (350 ml)/Hexan (2 × 2000 ml) extrahiert. Das Hexan wurde zweimal mit 500 ml MeOH/Wasser (7/3) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und eingedampft, wobei 81,7 g (90 %) trans-(2E/Z)-[4-(2-Methoxy-vinyl)-cyclohexyl]-methyl-carbamidsäurebenzylester, MS: 303 (M) erhalten wurden.
  • 9.6
  • In Analogie zu Beispiel 9.4 ergab trans-(2E/Z)-[4-(2-Methoxy-vinyl)-cyclohexyl]-methyl-carbamidsäurebenzylester nach 1 h Rückfluss trans-Methyl-[4-(2-oxo-ethyl)-cyclohexyl]-carbamidsäurebenzylester, MS: 290 (MH+).
  • 9.7
  • Eine Suspension von 77,4 g (267,4 mMol) trans-Methyl-[4-(2-oxo-ethyl)-cyclohexyl]-carbamidsäurebenzylester, 63,86 g (292,6 mMol) Di-tert-butyldicarbonat und 7,7 g Pd/C 10 % in 775 ml EtOAc wurde bei 38°C für 48 h (während des Tages wurde der Wasserstoff jede Stunde ausgetauscht) hydriert (1 atm). Die Umsetzung wurde filtriert (Celite) und eingedampft, wobei nach einer Flash-Kieselgelsäule (Hexan/EtOAc 4:1) 38,4 g (56 %) trans-Methyl-[4-(2-oxo-ethyl)-cyclohexyl]-carbamidsäure-tert-butylester, MS: 255 (M) erhalten wurden.
  • 9.8
  • In Analogie zu Beispiel 1.4 wurde trans-Methyl-[4-(2-oxo-ethyl)-cyclohexyl]-carbamidsäure-tert-butylester zu trans-[4-(3,3-Dibrom-allyl)-cyclohexyl]-methyl-carbamidsäure-tert-butylester, MS: 352 (M- Buten, 2Br) umgewandelt.
  • 9.9
  • In Analogie zu Beispiel 1.5 wurde trans-[4-(3,3-Dibrom-allyl)-cyclohexyl]-methyl-carbamidsäure-tert-butylester zu trans-[4-(4-Hydroxy-but-2-inyl)-cyclohexyl]-methyl-carbamidsäure-tert-butylester, MS: 281 (M) umgewandelt.
  • 9.10
  • In Analogie zu Beispiel 1.6 wurde trans-[4-(4-Hydroxy-but-2-inyl)-cyclohexyl]-methyl-carbamidsäure-tert-butylester zu trans-4-(4-Methylamino-cyclohexyl)-but-2-in-1-ol, MS: 182 (MH+) umgewandelt.
  • 9.11
  • In Analogie zu Beispiel 1.15 ergaben trans-4-(4-Methylamino-cyclohexyl)-but-2-in-1-ol und 3,6-Dichlorpyridazin ohne NaI nach 6 h bei 80°C und 3/4 h bei 120°C im Mikrowellenofen trans-4-{4-[(6-Chlor-pyridazin-3-yl)-methyl-amino]-cyclohexyl}-but-2-in-1-ol, MS: 294 (MH+, 1Cl).
  • 9.12
  • In Analogie zu Beispiel 1.15 ergaben trans-4-(4-Methylamino-cyclohexyl)-but-2-in-1-ol und 1,2 Äquiv. 2,5-Dibrompyrimidin [Brown, Desmond J.; Arantz, B.W., Pyrimidine reactions. XXII. Relative reactivities of corresponding chloro-, bromo-, and iodopyrimidines in aminolysis. J. Chem. Soc. C (1971), Ausgabe 10, 1889-91] ohne NaI nach 6 h bei 80°C und 1/4 h bei 120°C im Mikrowellenofen trans-4-{4-[(5-Brom-pyrimidin-2-yl)-methyl-amino]-cyclohexyl}-but-2-in-1-ol, MS: 338 (MH+, 1Br).
  • 9.13
  • Eine Lösung von 1,08 g (3,68 mMol) trans-4-{4-[(6-Chlor-pyridazin-3-yl)-methyl-amino]-cyclohexyl}-but-2-in-1-ol in 30 ml CH2Cl2 wurde bei 0°C mit 0,31 ml (4,04 mMol) Methansulfonylchlorid und 0,64 ml (5,51 mMol) 2,6-Lutidin behandelt. Die Umsetzung wurde für 46 h bei Raumtemperatur gerührt, Wasser (4 ml) wurde zugegeben und es wurde für 5 min gerührt. Nach einer Extraktion mit wässriger gesättigter NaHCO3/Et2O (3x) wurde die organische Phase mit wässriger 10 % NaCl gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingedampft, wobei 1,45 g roher trans-Methansulfonsäure-4-{4-[(6-chlor-pyridazin-3-yl)-methyl-amino]-cyclohexyl}-but-2-inylester, MS: 372 (MH+, 1Cl) erhalten wurden.
  • 9.14
  • In Analogie zu Beispiel 9.13 wurde trans-4-{4-[(5-Brom-pyrimidin-2-yl)-methyl-amino]-cyclohexyl}-but-2-in-1-ol zu trans-Methansulfonsäure-4-{4-[(5-Brom-pyrimidin-2-yl)-methyl-amino]-cyclohexyl}-but-2-inylester, MS: 416 (MH+, 1Br) umgewandelt.
  • Beispiel 10
  • In Analogie zu Beispiel 2 wurden die folgenden Verbindungen aus den entsprechenden Mesylaten und sekundären Aminen hergestellt:
    Figure 00590001
    Figure 00600001
  • Beispiel 11
  • 11.1
  • Zu einer mit Trockeneis gekühlten Lösung von 30,0 g (208 mMol) trans-(4-Hydroxymethyl-cyclohexyl)-methanol in 450 ml Tetrahydrofuran wurden bei –60°C bis –67°C innerhalb 30 Minuten 130 ml (208 mMol) 1,6 M Butyllithium-Lösung (1,6 M in Hexan) getropft. Nach Rühren für 30 Minuten bei –78°C wurden 32,3 g (208 mMol) tert-Butyldimethylchlorsilan innerhalb 10 Minuten zugegeben. Nach 15 Minuten bei –65°C wurde die Umsetzung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann zwischen Et2O, 1 N Chlorwasserstoff-Lösung und Wasser aufgeteilt. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, unter verringertem Druck konzentriert und der Rückstand wurde dann an Kieselgel mit einem 3:1 v/v-Gemisch von Hexan und Ethylacetat als der Eluent chromatographiert, wobei 27,7 g (51 %) reines trans-[4-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-cyclohexyl]-methanol als ein farbloses viskoses Öl, MS: 259 (MH+) erhalten wurden.
  • 11.2
  • Zu einer mit Trockeneis gekühlten Lösung von 27,6 g (107 mMol) trans-[4-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-cyclohexyl]-methanol und 9,99 ml (128 mMol) Methansulfonylchlorid in 350 ml Dichlormethan wurden unter Rühren bei 0 bis 10°C 29,6 ml (213 mMol) Triethylamin innerhalb 20 Minuten zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde dann zwischen Dichlormethan, 1 N HCl und Wasser aufgeteilt. Die Dichlormethan-Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert, wobei 38,2 g roher trans-Methansulfonsäure-4-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-cyclohexylmethylester als ein farbloses viskoses Öl, MS: 354 (M+NH4 +) erhalten wurden.
  • 11.3
  • 38,2 g roher trans-Methansulfonsäure-4-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-cyclohexylmethylester und 16,7 g (340 mMol) Natriumcyanid, gelöst in 380 ml N,N-Dimethylformamid, wurden für 2 Stunden bei 80°C gerührt. Nach Abkühlen des Reaktionsgemisches auf Raumtemperatur wurde es zwischen Et2O und Wasser aufgeteilt. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verrigertem Druck konzentriert und der Rückstand wurde dann an Kieselgel mit einem 9:1 v/v-Gemisch von Hexan und Ethylacetat als der Eluent chromatographiert, wobei 24,2 g (78 % über zwei Schritte) reines trans-[4-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-cyclohexyl]-acetonitril als ein farbloses viskoses Öl, MS: 290 (MNa+) erhalten wurden.
  • 11.4
  • Eine Lösung von 24,2 g (90,5 mMol) trans-[4-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-cyclohexyl]-acetonitril, 22 ml (270 mMol) Chloroform und 2,4 g PtO2·H2O (Degussa 223) in 250 ml Ethanol wurde bei Raumtemperatur für 20 Stunden unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Der Katalysator wurde dann durch Filtration entfernt und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abgedampft, wobei 17,1 g (97 %) reines trans-[4-(2-Amino-ethyl)-cyclohexyl]-methanol-HCl-Salz als ein farbloser Feststoff, MS: 158 (MH+) erhalten wurden.
  • 11.5
  • In Analogie zu Beispiel 5.4 ergaben trans-[4-(2-Amino-ethyl)-cyclohexyl]-methanol-HCl-Salz mit 5,4 Äquiv. N-Ethyldiisopropylamin und 1,2 Äquiv. 2,5-Dibrompyrimidin in DMA für 7,5 h bei 85°C trans-{4-[2-(5-Brom-pyrimidin-2-ylamino)-ethyl]-cyclohexyl}-methanol, Schmp.: 151,7-153,4°C; MS: 314 (MH+, 1Br).
  • 11.6
  • Eine Lösung von 481 mg (1,53 mMol) trans-{4-[2-(5-Brom-pyrimidin-2-ylamino)-ethyl]-cyclohexyl}-methanol in 14 ml CH2Cl2 wurde bei 0°C mit 0,13 ml (1,68 mMol) Methansulfonylchlorid und 0,27 ml (2,30 mMol) 2,6-Lutidin behandelt. Die Umsetzung wurde für 20 h bei Raumtemperatur gerührt, Wasser (2 ml) wurde zugegeben und es wurde für 5 min gerührt. Nach einer Extraktion mit wässriger gesättigter NaHCO3/Et2O (3x) wurde die organische Phase mit wässriger 10 % NaCl gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingedampft, wobei 970 mg roher trans-Methansulfonsäure-4-[2-(5-Brom-pyrimidin-2-ylamino)-ethyl]-cyclohexylmethylester, MS: 392 (MH+, 1Br) erhalten wurden.
  • 11.7
  • Zu einer Lösung von 17,6 g (90,9 mMol) trans-[4-(2-Amino-ethyl)-cyclohexyl]-methanol-HCl-Salz und 13,9 ml (100 mMol) Triethylamin in 120 ml Dichlormethan wurde unter Rühren innerhalb 10 Minuten bei Raumtemperatur eine Lösung von 21,8 g (100 mMol) Di-tert-butyldicarbonat in 70 ml Dichlormethan gegeben. Nach Rühren für 3 Stunden bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch zwischen Dichlormethan, 1 N Chlorwasserstoff-Lösung und Wasser aufgeteilt. Dann wurde die Dichlormethan-Phase über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert, wobei 27,9 g roher trans-[2-(4-Hydroxymethyl-cyclohexyl)-ethyl]-carbamidsäure-tert-butylester als ein farbloses viskoses Öl, MS: 275 (MNH4 +) erhalten wurden.
  • 11.8
  • Eine Lösung von 27,9 g (86,7 mMol) trans-[2-(4-Hydroxymethyl-cyclohexyl)-ethyl]-carbamidsäure-tert-butylester, 41 ml (434 mMol) Essigsäureanhydrid und 35 ml (434 mMol) Pyridin in 140 ml Dichlormethan wurde bei Raumtemperatur für 16 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in Et2O aufgenommen und mit 1 N Chlorwasserstoff-Lösung, Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser gewaschen. Dann wurde die Et2O-Phase über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert, wobei 26,0 g roher trans-Essigsäure-4-(2-tert-butoxycarbonylamino-ethyl)-cyclohexylmethylester als ein farbloses viskoses Öl, MS: 200 [(M-(tert-Butoxycarbonyl))H+] erhalten wurden.
  • 11.9
  • Zu einer mit Trockeneis gekühlten und gerührten Lösung der rohen 26,0 g trans-Essigsäure-4-(2-tert-butoxycarbonylamino-ethyl)-cyclohexylmethylester und 5,77 ml (92,6 mMol) Methyliodid in 300 ml N,N-Dimethylformamid wurden innerhalb 15 Minuten 4,04 g (92,58 mMol) Natriumhydrid (55 %ig in Öl) gegeben. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurden zusätzliche 1,65 ml (26,5 mMol) Methyliodid und 1,16 g (26,5 mMol) Natriumhydrid zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde dann für 1 weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde dann zwischen Et2O, 1 N Chlorwasserstoff-Lösung und Wasser aufgeteilt. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert und der Rückstand wurde dann an Kieselgel mit einem 4:1 v/v-Gemisch von Hexan und Ethylacetat als der Eluent chromatographiert, wobei 18,7 g (68 % über 3 Schritte) reiner trans-Essigsäure-4-[2-(tert-butoxycarbonyl-methyl-amino)-ethyl]-cyclohexylmethylester als ein farbloses viskoses Öl, MS: 214 [(M-(tert-Butoxycarbonyl))H+] erhalten wurden.
  • 11.10
  • Zu einer Lösung von 18,7 g (59,7 mMol) trans-Essigsäure-4-[2-(tert-butoxycarbonyl-methyl-amino)-ethyl]-cyclohexylmethylester in 110 ml Methanol wurden 41,25 g (298,5 mMol) Kaliumcarbonat gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann für 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Überschuss an Kaliumcarbonat wurde durch Filtration entfernt und das Methanol wurde durch Abdampfen unter verringertem Druck entfernt. Der rohe Rückstand wurde zwischen Et2O, 1 N Chlorwasserstoff-Lösung und Wasser aufgeteilt. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert und der Rückstand wurde dann an Kieselgel mit einem 2:1 v/v-Gemisch von Hexan und Ethylacetat als der Eluent chromatographiert, wobei 13,9 g (86 %) reiner trans-[2-(4-Hydroxymethyl-cyclohexyl)-ethyl]-methyl-carbamidsäure-tert-butylester als ein farbloses viskoses Öl, MS: 272 (MH+) erhalten wurden.
  • 11.11
  • Eine Lösung von 1,45 g (5,34 mMol) trans-[2-(4-Hydroxymethyl-cyclohexyl)-ethyl]-methyl-carbamidsäure-tert-butylester in 10 ml Dioxan wurde bei 10°C mit 13,4 ml (53,4 mMol) HCl in Dioxan (4 M) behandelt. Nach 3,5 h bei RT wurde die Umsetzung eingedampft, wobei 1,6 g (quantitativ) trans-[4-(2-Methylamino-ethyl)-cyclohexyl]-methanol-Hydrochlorid, MS: 172 (MH+) erhalten wurden.
  • 11.12
  • In Analogie zu Beispiel 5.4 wurden trans-[4-(2-Methylamino-ethyl)-cyclohexyl]-methanol-Hydrochlorid mit 5,4 Äquiv. N-Ethyldiisopropylamin und 1,2 Äquiv. 2,5-Dibrompyrimidin [Brown, Desmond J.; Arantz, B.W., Pyrimidine reactions. XXII. Relative reactivities of corresponding chloro-, bromo-, and iodopyrimidines in aminolysis. J. Chem. Soc. C (1971), Ausgabe 10, 1889-91] zu trans-(4-{2-[(5-Brom-pyrimidin-2-yl)-methyl-amino]-ethyl}-cyclohexyl)-methanol, Schmp.: 61-63°C; MS: 328 (MH+, 1Br) umgewandelt (1/2 h bei 85°C ohne Lösungsmittel und 6 h bei 85°C in DMA).
  • 11.13
  • In Analogie zu Beispiel 11.6 ergab trans-(4-{2-[(5-Brom-pyrimidin-2-yl)-methyl-amino]-ethyl}-cyclohexyl)-methanol trans-Methansulfonsäure-4-{2-[(5-brom-pyrimidin-2-yl)-methyl-amino]-ethyl}-cyclohexylmethylester, MS: 406 (MH+, 1Br).
  • Beispiel 12
  • Eine Lösung von 258 mg (entsprechend 0,41 mMol) rohem trans-Methansulfonsäure-4-[2-(5-brom-pyrimidin-2-ylamino)-ethyl]-cyclohexylmethylester in 5 ml Methanol wurde mit 0,73 ml (4,1 mMol) Dimethylamin (33 %ig in EtOH, 5,6 M) behandelt und bei 65°C für 4 h erwärmt, eine katalytische Menge an NaI wurde zugegeben und es wurde für 16 h erwärmt. Nach Kühlen und Abdampfen wurde der Rückstand mit wässriger gesättigter NaHCO3/Et2O (3x) extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (Na2SO4), filtriert und eingedampft. Eine Reinigung durch Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel (CH2Cl2/MeOH 99:1 nach 9:1) ergab 105 mg (76 %) trans-(5-Brom-pyrimidin-2-yl)-[2-(4-dimethylaminomethyl-cyclohexyl)-ethyl]-amin, Schmp.: 108,3-109,5°C; MS: 341 (MH+, 1Br).
  • Die folgenden Verbindungen wurden aus den entsprechenden Mesylaten und sekundären Aminen hergestellt:
    Figure 00650001
  • Beispiel 13
  • 13.1
  • Bei dieser Umsetzung wurden die Lösungsmittel für 10 Minuten mit Argon entgast. Eine Suspension von 7,3 mg PdCl2(dppf), 29,4 mg (0,24 mMol) 4-Pyridylboronsäure und 70 mg (0,2 mMol) trans-(5-Brom-pyrimidin-2-yl)-[4-(3-dimethylamino-prop-1-inyl)-cyclohexyl]-methyl-amin in 3,5 ml Dioxan wurde mit 1 ml einer wässrigen Lösung von 2 M Na2CO3 behandelt. Nach 17 h bei 85°C wurden 7 mg PdCl2(dppf) zugegeben und die Umsetzung wurde ferner bei 85°C für 24 h erwärmt. Das Gemisch wurde zwischen wässriger gesättigter NaHCO3/Et2O (3x) aufgeteilt und die kombinierten organischen Phasen wurden mit 0,1 M HCl extrahiert. Die HCl-Phase wurde auf einen pH-Wert von 14 eingestellt (1 N NaOH) und mit Et2O (3x) extrahiert. Die organische Phase wurde mit 10 % NaCl gewaschen und über Na2SO4 getrocknet, wobei nach einer Reinigung mit Flash-Chromatographie an Kieselgel (CH2Cl2/MeOH 99:1 nach 9:1) 9 mg (13 %) trans-[4-(3-Dimethylamino-prop-1-inyl)-cyclohexyl]-methyl-(5-pyridin-4-yl-pyrimidin-2-yl)-amin, MS: 350 (MH+) erhalten wurden.
  • 13.2
  • In Analogie zu Beispiel 13.1 wurden trans-(5-Brom-pyrimidin-2-yl)-[4-(3-dimethylamino-prop-1-inyl)-cyclohexyl]-methyl-amin und Thiophen-3-boronsäure zu trans-[4-(3-Dimethylamino-prop-1-inyl)-cyclohexyl]-methyl-(5-thiophen-3-yl-pyrimidin-2-yl)-amin, MS: 355 (MH+) umgewandelt.
  • Beispiel 14
  • Eine Lösung von 92,1 mg (0,3 mMol) trans-(6-Chlor-pyridazin-3-yl)-[4-(3-dimethylamino-prop-1-inyl)-cyclohexyl]-methyl-amin in 0,6 ml DMA wurde mit 0,56 ml (3 mMol) Natriummethylat (5,4 M in MeOH) behandelt und bei 80°C für 54 h erwärmt. Die Umsetzung wurde mit wässriger gesättigter NaHCO3/Et2O (3x) extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (Na2SO4), filtriert und eingedampft. Eine Reinigung durch Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel (CH2Cl2/MeOH 99:1 nach 97:3) ergab 67 mg (74 %) reines trans-[4-(3-Dimethylamino-prop-1-inyl)-cyclohexyl]-(6-methoxy-pyridazin-2-yl)-methyl-amin, MS: 303 (MH+).
  • Beispiel 15
  • 15.1
  • Eine Lösung von 81 g (314,77 mMol) trans-4-[(tert-Butoxyformamido)methyl]cyclohexancarbonsäure in 4 l CH2Cl2 wurde mit 50,13 g (503,63 mMol) N,O-Dimethylhydroxylamin-Hydrochlorid, 55,37 ml (503,63 mMol) N-Methylmorpholin und bei 0°C mit 78,45 g (409,2 mMol) EDCI und 9,67 g (62,95 mMol) HOBT behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 16 h gerührt, eingedampft und mit wässriger 10 % KHSO4/Et2O (3x) extrahiert. Die organischen Phasen wurden mit wässriger gesättigter NaHCO3, 10 % NaCl gewaschen und über Na2SO4 getrocknet, wobei 100,03 g (quantitativ) trans-[4-(Methoxy-methyl-carbamoyl)-cyclohexylmethyl]-carbamidsäure-tert-butylester, MS: 301 (MH+) erhalten wurden.
  • 15.2
  • Eine Lösung von 95 g (entsprechend 301,26 mMol) rohem trans-[4-(Methoxy-methyl-carbamoyl)-cyclohexyhnethyl]-carbamidsäure-tert-butylester in 300 ml DMA wurde bei 0°C mit 19,72 g (451,9 mMol) NaH (55 %ig in Öl) in kleinen Portionen behandelt. Die Umsetzung wurde für 1 h bei 0°C gerührt, dann langsam (1,5 h) mit 150 ml (2,41 Mol) Iodmethan behandelt. Nach der Zugabe von 60 ml Iodmethan (1 h) begann die Umsetzung, die Zugabe wurde gestoppt und, nachdem sich die Umsetzung wieder abgekühlt hatte, fortgeführt. Nach dem Erwähnen auf RT über Nacht wurde die Umsetzung gekühlt, mit wässriger 10 % KHSO4 neutralisiert und in Wasser/Et2O (3x) gegossen. Die organische Phase wurde mit wässriger 10 % NaCl gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, eingedampft und durch eine Flash-Kieselgelsäule (CH2Cl2/EtOAc 9:1 nach 1:1) gereinigt, wobei 99 g (quantitativ) trans-[4-(Methoxy-methyl-carbamoyl)-cyclohexylmethyl]-methyl-carbamidsäure-tert-butylester, MS: 315 (MH+) erhalten wurden.
  • 15.3
  • Eine Lösung von 12,25 g (313,11 mMol) LAH in 1,3 l THF wurde gekühlt (–50°C) und während 30 min mit einer Lösung von 89,5 g (284,64 mMol) trans-[4-(Methoxy-methyl-carbamoyl)-cyclohexylmethyl]-methyl-carbamidsäure-tert-butylester in 1,3 l THF behandelt. Nach 20 min bei dieser Temperatur wurde die Umsetzung auf 0°C erwärmt, gekühlt (–78°C) und mit einer Suspension von 90 g MgSO4·7H2O, 90 g Kieselgel in 292 ml wässriger 10 % KHSO4 hydrolysiert. Das Kühlbad wurde entfernt, THF wurde zugegeben, das Gemisch wurde für 30 min gerührt und filtriert. Nach dem Eindampfen wurde der Rückstand in CH2Cl2 gelöst, über Na2SO4 getrocknet und eingedampft, wobei 90,4 (quantitativ) trans-(4-Formyl-cyclohexylmethyl)-methyl-carbamidsäure-tert-butylester, MS: 255 (M) erhalten wurden.
  • 15.4
  • Eine Lösung von 257,6 g (982 mMol) Triphenylphosphin in 1 l CH2Cl2 wurde mit 162,8 g (491 mMol) Tetrabrommethan behandelt (wobei die Umsetzung auf Rückfluss erwärmt wurde und dann mit einem Eisbad gekühlt wurde) und nach 40 min bei RT mit 157,4 ml (1129 mMol) Triethylamin (wobei die Umsetzung auf Rückfluss erwärmt wurde und dunkel-violett wurde). Nach Kühlen (0°C) wurden 77,96 g (entspricht 245,5 mMol) roher trans-(4-Formyl-cyclohexylmethyl)-methyl-carbamidsäure-tert-butylester in 600 ml CH2Cl2 während 20 min zugegeben. Die Lösung wurde für 20 h bei RT gerührt, eingedampft und durch Kieselgel (deaktiviert mit Hexan/0,5 % Et3N) mit Hexan/Et2O 99:1 nach 4:1 als Eluent filtriert, wobei 61,5 g (61 %) trans-[4-(2,2-Dibrom-vinyl)-cyclohexylmethyl]-methyl-carbamidsäwe-tert-butylester, MS: 409 (M, 2Br) erhalten wurden.
  • 15.5
  • Die folgende Umsetzung wurde in Analogie zur Umsetzung durchgeführt, welche beschrieben wird in: Marshall, James A.; Bartley, Gary S.; Wallace, Eli M. Total Synthesis of the Pseudopterane (–)-Kallolide B, the Enantiomer of Natural(+)-Kallolide B. J. Org. Chem. (1996), 61(17), 5729-5735 und Baker, Raymond; Boyes, Alastair L.; Swain, Christopher J. Synthesis of talaromycins A, B, C, and E. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 (1990), (5), 1415-21.). Eine Lösung von 32,9 g (80 mMol) trans-[4-(2,2-Dibrom-vinyl)-cyclohexylmethyl]-methyl-carbamidsäure-tert-butylester in 640 ml THF wurde bei –78°C mit 105 ml (168 mMol) BuLi (ca. 1,6 M in Hexan) behandelt. Nach 2 h bei dieser Temperatur wurden 24 g (800 mMol) Paraformaldehyd zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf RT für 3 h erwärmt und nach 0,5 h bei dieser Temperatur wurde mit Wasser/Et2O (3x) extrahiert. Die organischen Phasen wurden mit wässriger 10 % NaCl gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingedampft. Eine Reinigung durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Hexan/EtOAc 9:1 nach 2:1) ergab 12,1 g (54 %) trans-[4-(3-Hydroxy-prop-1-inyl)-cyclohexylmethyl]-methyl-carbamidsäure-tert-butylester, MS: 282 (MH+).
  • 15.6
  • In Analogie zu Beispiel 1.6 wurde trans-[4-(3-Hydroxy-prop-1-inyl)-cyclohexylmethyl]-methyl-carbamidsäwe-tert-butylester zu trans-3-(4-Methylaminomethyl-cyclohexyl)-prop-2-in-1-ol, Schmp.: 97-99°C; MS: 182 (MH+) umgewandelt.
  • 15.7
  • In Analogie zu Beispiel 1.15 ergaben trans-3-(4-Methylaminomethyl-cyclohexyl)-prop-2-in-1-ol und 5,4 Äquiv. N-Ethyldiisopropylamin und 1,2 Äquiv. 2,5-Dibrompyrimidin [Brown, Desmond J.; Arantz, B.W., Pyrimidine reactions. XXII. Relative reactivities of corresponding chloro-, bromo-, and iodopyrimidines in aminolysis. J. Chem. Soc. C (1971), Ausgabe 10, 1889-91] ohne NaI nach 3 h bei 120°C im Mikrowellenofen trans-3-(4-{[(5-Brom-pyrimidin-2-yl)-methyl-amino]-methyl}-cyclohexyl)-prop-2-in-1-ol, Schmp.: 121-122°C; MS: 338 (MH+, 1Br).
  • 15.8
  • In Analogie zu Beispiel 1.26 ergab trans-3-(4-{[(5-Brom-pyrimidin-2-yl)-methyl-amino]-methyl}-cyclohexyl)-prop-2-in-1-ol trans-Methansulfonsäure-3-(4-{[(5-brom-pyrimidin-2-yl)-methyl-amino]-methyl}-cyclohexyl)-prop-2-inylester, MS: 416 (MH+, 1Br).
  • 15.9
  • In Analogie zu Beispiel 1.15 ergaben trans-3-(4-Methylaminomethyl-cyclohexyl)-prop-2-in-1-ol mit 5 Äquiv. N-Ethyldiisopropylamin und 4 Äquiv. 2-Chlor-5-ethylpyrimidin ohne NaI nach 3,75 h bei 120°C im Mikrowellenofen trans-3-(4-{[(5-Ethyl-pyrimidin-2-yl)-methyl-amino]-methyl}-cyclohexyl)-prop-2-in-1-ol, Schmp.: 69-71°C; MS: 228 (MH+).
  • 15.10
  • In Analogie zu Beispiel 1.26 ergab trans-3-(4-{[(5-Ethyl-pyrimidin-2-yl)-methyl-amino]-methyl}-cyclohexyl)-prop-2-in-1-ol trans-Methansulfonsäure-3-(4-{[(5-ethyl-pyrimidin-2-yl)-methyl-amino]-methyl}-cyclohexyl)-prop-2-inylester, MS: 366 (MH+).
  • 15.11
  • In Analogie zu Beispiel 1.15 ergaben trans-3-(4-Methylaminomethyl-cyclohexyl)-prop-2-in-1-ol mit 3,4 Äquiv. N-Ethyldiisopropylamin und 4 Äquiv. 3,6-Dichlorpyridazin ohne NaI nach 30 min bei 120 bis 140°C im Mikrowellenofen trans-3-(4-{[(6-Chlor-pyridazin-3-yl)-methyl-amino]-methyl}-cyclohexyl)-prop-2-in-1-ol, MS: 294 (MH+, 1Cl).
  • 15.12
  • In Analogie zu Beispiel 1.26 ergab trans-3-(4-{[(6-Chlor-pyridazin-3-yl)-methyl-amino]-methyl}-cyclohexyl)-prop-2-in-1-ol trans-Methansulfonsäure-3-(4-{[(6-chlor-pyridazin-3-yl)-methyl-amino]-methyl}-cyclohexyl)-prop-2-inylester, MS: 372 (MH+, 1Cl).
  • Beispiel 16
  • Eine Lösung von 323 mg (entsprechend 0,49 mMol) trans-Methansulfonsäure-3-(4-{[(5-brom-pyrimidin-2-yl)-methyl-amino]-methyl}-cyclohexyl)-prop-2-inylester in 5 ml Methanol wurde gekühlt (0°C), mit einer katalytischen Menge an NaI, 0,88 ml (4,94 mMol) Dimethylamin (33 %ig in EtOH, 5,6 M) behandelt und für 16 h bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand wurde mit wässriger gesättigter NaHCO3/Et2O (3x) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingedampft. Eine Reinigung durch Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel (CH2Cl2/MeOH 40:1) ergab 137 mg (76 %) reines trans-(5-Brom-pyrimidin-2-yl)-[4-(3-dimethylamino-prop-1-inyl)-cyclohexylmethyl]-methyl-amin, Schmp.: 71-72°C; MS: 365 (MH+, 1Br).
  • Die folgenden Verbindungen wurden aus den entsprechenden Mesylaten und sekundären Aminen hergestellt:
    Figure 00700001
    Figure 00710001
    Figure 00720001
  • Beispiel 17
  • 17.1
  • Zu einer Suspension von 50 g (0,33 Mol) trans-4-Aminocyclohexanol·Hydrochlorid und 77 g (0,726 Mol, 2,2 Äquiv.) Na2CO3 in 650 ml THF und 150 ml Wasser wurden 51,2 ml (0,363 Mol, 1,1 Äquiv.) Benzylchlorformiat bei 5°C für einen Zeitraum von 20 min gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei RT für 2 h gerührt, mit EtOAc verdünnt und die Phasen wurden getrennt. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingedampft. Verreiben in Hexan ergab 162,4 g (98 %) trans-4-Hydroxycyclohexylcarbamidsäurebenzylester als weiße Kristalle, MS: 249 (M) (in Analogie zu: Venuti, Michael C.; Jones, Gordon H.; Alvarez, Robert; Bruno, John J.; J. Med. Chem.; 30; 2; 1987; 303-318).
  • 17.2
  • Zu einer Suspension von 37,9 g (0,94 Mol, 2,0 Äquiv.) LAH in 1,3 l THF wurde eine Suspension von 117 g (0,47 Mol) trans-4-Hydroxycyclohexylcarbarnidsäurebenzylester in 1 l THF über einen Zeitraum von 6 h über eine Kanüle gegeben, wobei die Temperatur zwischen 5 und 10°C gehalten wurde. Die Umsetzung wurde über Nacht unter Rückfluss gehalten und ein Gemisch von Na2SO4, Kieselgel und Wasser (160 g, 50 g, 80 ml) wurde zugegeben, es wurde für weitere 30 min gerührt, filtriert und konzentriert. Das rohe Material wurde mit Hexan verrieben, wobei 27,9 g (46 %) trans-4-Methylaminocyclohexanol erhalten wurden. Eine Säulenchromatographie der Mutterlauge an Kieselgel ergab zusätzliche 17,1 g (28 %) trans-4-Methylaminocyclohexanol als weißen Feststoff, MS: 129 (MH+) (in Analogie zu Venuti, Michael C.; Jones, Gordon H.; Alvarez, Robert; Bruno, John J.; J. Med. Chem.; 30; 2; 1987; 303-318).
  • 17.3
  • In Analogie zu Beispiel 5.4 wurden trans-4-Methylaminocyclohexanol und 2,5-Dibrompyrimidin zu trans-4-[(5-Brom-pyrimidin-2-yl)-methyl-amino]-cyclohexanol, Schmp.: 140-142°C; MS: 286 (MH+, 1Br) umgewandelt.
  • 17.4
  • Eine Lösung von 2,47 g (8,62 mMol) trans-4-[(5-Brom-pyrimidin-2-yl)-methyl-amino]-cyclohexanol, 5,53 g (25,86 mMol) trans-1,4-Dibrom-2-buten und 0,87 g (2,57 mMol, 0,3 Äquiv.) Tetrabutylammoniumhydrogensulfat in 55 ml CH2Cl2 wurde mit 55 ml wässriger 50 % NaOH behandelt. Das Gemisch wurde bei RT für 40 h gerührt, 2,76 g (12,93 mMol) trans-1,4-Dibrom-2-buten wurden zugegeben und es wurde für weitere 60 h gerührt. Dann wurde CH2Cl2 zugegeben und die Schichten wurden getrennt. Die anorganische Schicht wurde mit CH2Cl2 (3x) extrahiert, die kombinierten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Hexan:EtOAc (9:1 nach 2:1) als Eluent gereinigt, wobei 0,8 g (22 %) trans-(2E)-[4-(4-Brom-but-2-enyloxy)-cyclohexyl]-(5-Brom-pyrimidin-2-yl)-methyl-amin als hell-gelber Feststoff, MS: 418 (MH+, 2Br) erhalten wurden.
  • Beispiel 18
  • In Analogie zu Beispiel 2 wurden die folgenden Verbindungen aus dem/den entsprechenden Bromid und sekundären Aminen hergestellt:
    Figure 00730001
    Figure 00740001
  • Beispiel 19
  • Eine Lösung von 0,2 g (0,7 mMol) trans-4-[(5-Brom-pyrimidin-2-yl)-methyl-amino]-cyclohexanol und 0,24 g (1,4 mMol) 1-(2-Chlorethyl)pyrrolidin-Hydrochlorid in 3,5 ml DMA wurde bei 0°C mit 0,24 g (5,59 mMol) NaH (55 %ig in Öl) in kleinen Portionen behandelt. Die Umsetzung wurde für 30 min bei 0°C gerührt. Nach Erwärmen auf RT wurde eine katalytische Menge an NaI zu der Umsetzung gegeben und es wurde für 1 h bei 80°C gerührt. Die Umsetzung wurde gekühlt und in Wasser/Et2O (3x) gegossen. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet, eingedampft und durch eine Flash-Kieselgelsäule (CH2Cl2/MeOH 99:1 nach 9:1) gereinigt, wobei 13 g (5 %) trans-(5-Brom-pyrimidin-2-yl)-methyl-[4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-cyclohexyl]-amin, MS: 383 (MH+, 1Br) erhalten wurden.
  • Beispiel 20
  • 20.1
  • In Analogie zu Beispiel 12 ergaben trans-Methansulfonsäure-4-{2-[(5-brom-pyrimidin-2-yl)-methyl-amino]-ethyl}-cyclohexylmethylester und Ethyl-(2-hydroxyethyl)-amin mit 1 Äquiv. NaI in DMA bei 60°C für 22 h trans-2-[(4-{2-[(5-Brom-pyrimidin-2-yl)-methyl-amino]-ethyl}-cyclohexylmethyl)-ethyl-amino]-ethanol, MS: 399 (MH+, 1Br).
  • 20.1
  • In Analogie zu Beispiel 12 ergaben trans-Methansulfonsäure-4-{2-[(5-brom-pyrimidin-2-yl)-methyl-amino]-ethyl}-cyclohexylmethylester und 3-Amino-1-propanol mit 1 Äquiv. NaI in DMA bei 60°C für 46 h trans-3-[(4-{2-[(5-Brom-pyrimidin-2-yl)-methyl-amino]-ethyl}-cyclohexylmethyl)-amino]-propan-1-ol, MS: 385 (MH+, 1Br).
  • Beispiel 21
  • Eine Lösung von 0,21 g (0,6 mMol) trans-3-[(4-{2-[(5-Brom-pyrimidin-2-yl)-methyl-amino]-ethyl}-cyclohexylmethyl)-amino]-propan-1-ol wurde in 3 ml Dioxan aufgenommen, mit 3 ml einer wässrigen 1 N NaH2PO3-Lösung und 3 ml einer 36 %igen wässrigen Formaldehyd-Lösung behandelt (Loibner, H., A. Pruckner, et al. (1984). „Reductive methylation of primary and secondary amines with formaldehyde and phosphorous acid salts." Tetrahedron Lett. 25(24): 2535-6). Das Gemisch wurde auf 60°C für 30 min erwärmt. Das Gemisch wurde gekühlt und mit 2 N NaOH/Ether (3x) extrahiert. Die organische Phase wurde mit wässriger 10 % NaCl gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und eingedampft. Reinigung durch eine Flash-Kieselgelsäule (CH2Cl2/MeOH 98:2 nach 9:1) ergab 0,17 g (76 %) trans-3-[(4-{2-[(5-Brom-pyrimidin-2-yl)-methyl-amino]-ethyl}-cyclohexylmethyl)-methyl-amino]-propan-1-ol, MS: 399 (MH+, 1Br).
  • Beispiel 20
  • 20.1
  • In Analogie zu Beispiel 1.15 ergaben trans-3-(4-Methylaminomethyl-cyclohexyl)-prop-2-in-1-ol mit 5,4 Äquiv. N-Ethyldiisopropylamin und 1,2 Äquiv. 2-Chlor-5-n-propylpyrimidin ohne NaI nach 4 h bei 120°C im Mikrowellenofen trans-3-(4-{[Methyl-(5-propyl-pyrimidin-2-yl)-amino]-methyl}-cyclohexyl)-prop-2-in-1-ol, Schmp.: 78-79°C; MS: 302 (MH+).
  • 22.2
  • In Analogie zu Beispiel 1.26 ergab trans-3-(4-{[Methyl-(5-propyl-pyrimidin-2-yl)-amino]-methyl}-cyclohexyl)-prop-2-in-1-ol trans-Methansulfonsäure-3-(4-{[methyl-(5-propyl-pyrimidin-2-yl)-amino]-methyl}-cyclohexyl)-prop-2-inylester, MS: 380 (MH+).
  • 22.3
  • In Analogie zu Beispiel 1.15 ergaben trans-3-(4-Methylaminomethyl-cyclohexyl)-prop-2-in-1-ol mit 5,4 Äquiv. N-Ethyldiisopropylamin und 1,2 Äquiv. 2-Brom-S-chlorpyrimidin [synthetisiert aus 5-Chlor-2-hydroxypyrimidin in Analogie zu Brown, Desmond J.; Arantz, B.W., Pyrimidine reactions. XXII. Relative reactivities of corresponding chloro-, bromo-, and iodopyrimidines in aminolysis. J. Chem. Soc. C (1971), Ausgabe 10, 1889-91] ohne NaI nach 2 h bei 120°C im Mikrowellenofen trans-3-(4-{[(5-Chlor-pyrimidin-2-yl)-methyl-amino]-methyl}-cyclohexyl)-prop-2-in-1-ol, Schmp.: 108-110°C; MS: 294 (MH+, 1Cl).
  • 22.4
  • In Analogie zu Beispiel 1.26 ergab trans-3-(4-{[(5-Chlor-pyrimidin-2-yl)-methyl-amino]-methyl}-cyclohexyl)-prop-2-in-1-ol trans-Methansulfonsäure-3-(4-{[(5-chlor-pyrimidin-2-yl)-methyl-amino]-methyl}-cyclohexyl)-prop-2-inylester, MS: 372 (MH+, 1Cl).
  • Beispiel 23
  • 23.1
  • In Analogie zu Beispiel 16 ergaben trans-Methansulfonsäure-3-(4-{[methyl-(5-propyl-pyrimidin-2-yl)-amino]-methyl}-cyclohexyl)-prop-2-inylester und Dimethylamin (33 %ig in EtOH, 5,6 M) in DMA trans-[4-(3-Dimethylamino-prop-1-inyl)-cyclohexylmethyl]-methyl-(5-propyl-pyrimidin-2-yl)-amin, Schmp.: 49-50°C; MS: 329 (MH+).
  • Die folgenden Verbindungen wurden aus den entsprechenden Mesylaten und sekundären Aminen hergestellt:
    Figure 00760001
    Figure 00770001
  • Beispiele
  • Beispiel A
  • Mit einem Film überzogene Tabletten, welche die folgenden Bestandteile enthalten, können in einer herkömrmlichen Weise hergestellt werden:
    Figure 00770002
  • Der Wirkstoff wird gesiebt und mit der mikrokristallinen Cellulose gemischt und das Gemisch wird mit einer Lösung von Polyvinylpyrrolidon in Wasser granuliert. Das Granulat wird mit Natriumstärkeglycolat und Magnesiumstearat gemischt und gepresst, wobei Kerne von 120 beziehungsweise 350 mg erhalten werden. Die Kerne werden mit einer wässrigen Lösung/Suspension des vorstehend erwähnten Filmüberzugs überzogen.
  • Beispiel B
  • Kapseln, welche die folgenden Bestandteile enthalten, können in einer herkömmlichen Weise hergestellt werden:
    Bestandteile Pro Kapsel
    Verbindung der Formel (I) 25,0 mg
    Lactose 150,0 mg
    Maisstärke 20,0 mg
    Talk 5,0 mg
  • Die Komponenten werden gesiebt und gemischt und in Kapseln der Größe 2 gefüllt.
  • Beispiel C
  • Injektionslösungen können die folgende Zusammensetzung aufweisen:
    Verbindung der Formel (I) 3,0 mg
    Polyethylenglycol 400 150,0 mg
    Essigsäure q.s. auf pH-Wert 5,0
    Wasser für Injektionslösungen auf 1,0 ml
  • Der Wirkstoff wird in einem Gemisch von Polyethylenglycol 400 und Wasser für Injektion (Teil) gelöst. Der pH-Wert wird mit Essigsäure auf 5,0 eingestellt. Das Volumen wird durch die Zugabe der restlichen Menge an Wasser auf 1,0 ml eingestellt. Die Lösung wird filtriert, unter Verwendung eines geeigneten Überschusses in Fläschchen gefüllt und sterilisiert.
  • Beispiel D
  • Weichgelatinekapseln, welche die folgenden Bestandteile enthalten, können in einer herkömmlichen Weise hergestellt werden:
    Kapselinhalte
    Verbindung der Formel (I) 5,0 mg
    Gelbes Wachs 8,0 mg
    Hydriertes Sojabohnenöl 8,0 mg
    Partiell hydrierte Pflanzenöle 34,0 mg
    Sojabohnenöl 110,0 mg
    Gewicht der Kapselinhalte 165,0 mg
    Gelatinekapsel
    Gelatine 75,0 mg
    Glycerol 85 % 32,0 mg
    Karion 83 8,0 mg (Trockenmaterial)
    Titandioxid 0,4 mg
    Eisenoxid gelb 1,1 mg
  • Der Wirkstoff wird in einer warmen Schmelze der anderen Bestandteile gelöst und das Gemisch wird in Weichgelatinekapseln geeigneter Größe gefüllt. Die gefüllten Weichgelatinekapseln werden gemäß den normalen Verfahren behandelt.
  • Beispiel E
  • Portionspackungen, welche die folgenden Bestandteile enthalten, können in einer herkömmlichen Weise hergestellt werden:
    Verbindung der Formel (I) 50,0 mg
    Lactose, feines Pulver 1015,0 mg
    Mikrokristalline Cellulose (AVICEL PH 102) 1400,0 mg
    Natriumcarboxymethylcellulose 14,0 mg
    Polyvinylpyrrolidon K 30 10,0 mg
    Magnesiumstearat 10,0 mg
    Geschmacksadditive 1,0 mg
  • Der Wirkstoff wird mit Lactose, mikrokristalliner Cellulose und Natriumcarboxymethylcellulose gemischt und mit einem Gemisch von Polyvinylpyrrolidon in Wasser granuliert. Das Granulat wird mit Magnesiumstearat und den Geschmacksadditiven gemischt und in Portionspackungen gefüllt.

Claims (28)

  1. Verbindungen der Formel (I)
    Figure 00810001
    wobei U O oder ein freies Elektronenpaar ist; V eine Einfachbindung, O, S, -CH=CH-CH2-O-, -CH=CH- oder -C≡C- ist, m und n unabhängig voneinander 0 bis 7 sind und m + n 0 bis 7 ist, mit der Maßgabe, dass m nicht 0 ist, wenn V für 0 oder S steht, o 0 bis 2 ist, A1 Wasserstoff, C1-7-Alkyl, Hydroxy-C1-7-alkyl oder Alkenyl mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen ist, A2 C1-7-Alkyl, C3-10-Cycloalkyl, C3-10-Cycloalkyl-C1-7-alkyl oder Alkenyl mit bis zu sieben Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert mit R1, ist oder A1 und A2 aneinander gebunden sind, um einen Ring zu bilden, und -A1-A2- für C1-7-Alkylen oder Alkenylen mit bis zu sieben Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert mit R1, steht, wobei eine Gruppe -CH2- von -A1-A2- gegebenenfalls durch NR2, S oder O ersetzt sein kann, A3 und A4 unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1-7-Alkyl sind, oder A3 und A4 aneinander gebunden sind, um zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Ring zu bilden, und -A3-A4- gleich -(CH2)2-5- ist, A5 Wasserstoff, C1-7-Alkyl oder Alkenyl mit bis zu sieben Kohlenstoffatomen ist, A6 Pyridinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl oder Pyrazinyl ist, gegebenenfalls substituiert mit 1 oder 2 Substituenten, die unabhängig aus C1-7-Alkyl, C1-7-Alkyl-C3-10-cycloalkyl, Thio-C1-7-alkoxy, C3-10-Cycloalkyl, Carbamoyl, Carboxy, Carboxy-C1-7-alkyl, Cyano, Amino, Mono- und Di-C1-20-alkylamino, C1-7-Alkoxy, C1-7-Alkoxy-C1-7-alkyl, C1-7-Alkoxy-carbonyl, C1-7-Alkoxy-carbonyl-C1-7-alkyl, Alkenyl mit bis zu sieben Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit bis zu sieben Kohlenstoffatomen, Aryl, Aryl-C1-7-alkyl, Aryloxy, Halogen, Heteroaryl, Heterocyclyl, Heterocyclyl-C1-7-alkyl und Trifluormethyl ausgewählt sind, R1 Hydroxy, Hydroxy-C1-7-alkyl, C1-7-Alkoxy, C1-7-Alkoxycarbonyl, Halogen, CN, N(R3,R4) oder Thio-C1-7-alkoxy ist, R2, R3 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1-7-Alkyl sind, und pharmazeutisch verträgliche Salze davon, mit der Maßgabe, dass die Verbindung der Formel (I) nicht trans-[4-(2-Dipropylamino-ethyl)-cyclohexyl]-pyrimidin-2-yl-amin ist; wobei der Ausdruck „Aryl" eine Phenyl- oder Naphthylgruppe bedeutet, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, die unabhängig aus C1-7-Alkyl, Alkenyl mit bis zu sieben Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit bis zu sieben Kohlenstoffatomen, Dioxo-C1-7-alkylen, Halogen, Hydroxy, CN, CF3, NH2, N(H, C1-7-Alkyl), N(C1-7-Alkyl)2, Aminocarbonyl, Carboxy, NO2, C1-7-Alkoxy, Thio-C1-7-alkoxy, C1-7-Alkylcarbonyl, C1-7-Alkylcarbonyloxy und C1-7-Alkoxycarbonyl ausgewählt sind; der Ausdruck „Heteroaryl" einen aromatischen 5- oder 6-gliedrigen Ring bedeutet, der 1, 2 oder 3 Atome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel, umfassen kann und der ein Substitutionsmuster aufweisen kann, wie vorstehend in Verbindung mit dem Ausdruck „Aryl" beschrieben; der Ausdruck „Heterocyclyl" einen nicht-aromatischen monocyclischen Heterocyclus mit 5 oder 6 Ringelementen bedeutet, der 1, 2 oder 3 Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, umfasst und der ein Substitutionsmuster aufweisen kann, wie vorstehend in Verbindung mit dem Ausdruck „Aryl" beschrieben.
  2. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei U ein freies Elektronenpaar ist.
  3. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 2, wobei V eine Einfachbindung, O, -CH=CH-CH2-O- oder -C≡C- ist.
  4. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei V gleich -C≡C- ist.
  5. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei m gleich 0 bis 3 ist.
  6. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei m gleich 0 ist.
  7. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei n gleich 0 bis 1 ist.
  8. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei n gleich 0 ist.
  9. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei o gleich 0 oder 1 ist.
  10. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei A1 gleich C1-7-Alkyl ist.
  11. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 10, wobei A1 Methyl oder Ethyl ist.
  12. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 11, wobei A2 Alkenyl mit bis zu sieben Kohlenstoffatomen oder C1-7-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit R2, ist, wobei R2 Hydroxy oder C1-7-Alkoxy ist.
  13. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 12, wobei A2 Methyl, Propyl oder 2- Hydroxy-ethyl ist.
  14. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei A1 und A2 aneinander gebunden sind, um einen Ring zu bilden, und -A1-A2- gleich C1-7-Alkylen ist.
  15. Verbindungen nach Anspruch 14, wobei -A1-A2- gleich -(CH2)5- ist.
  16. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 15, wobei A3 und A4 Wasserstoff sind.
  17. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 16, wobei A5 Wasserstoff oder C1-7-Alkyl ist.
  18. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 17, wobei A5 Methyl ist.
  19. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 18, wobei A6 Pyridinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl oder Pyrazinyl ist, gegebenenfalls substituiert mit 1 oder 2 Substituenten, die unabhängig aus C1-7-Alkyl, C1-7-Alkoxy, Halogen, Pyridyl und Thienyl ausgewählt sind.
  20. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 19, wobei A6 Pyridazinyl oder Pyrimidinyl ist, gegebenenfalls substituiert mit 1 oder 2 Substituenten, die unabhängig aus Brom, Chlor, Ethyl und Pyridyl ausgewählt sind.
  21. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 20, wobei A6 5-Brompyrimidin-2-yl, 6-Chlorpyridazin-3-yl, 5-Chlorpyrimidin-2-yl, 5-Pyridin-4-yl-pyrimidin-2-yl, 5-Ethyl-pyrimidin-2-yl ist.
  22. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 21, ausgewählt aus trans-(5-Brom-pyrimidin-2-yl)-methyl-{4-[3-(methyl-propyl-amino)-prop-1-inyl]-cyclohexyl}-amin, trans-(5-Brom-pyrimidin-2-yl)-[4-(3-dimethylamino-prop-1-inyl)-cyclohexyl]-methyl-amin, trans-(6-Chlor-pyridazin-3-yl)-[4-(3-dimethylamino-prop-1-inyl)-cyclohexyl]-methyl-amin, trans-(5-Chlor-pyrimidin-2-yl)-[4-(3-dimethylamino-prop-1-inyl)-cyclohexyl]-methyl- amin, trans-[(5-Brom-pyrimidin-2-yl)-methyl-[4-(3-piperidin-1-yl-prop-1-inyl)-cyclohexyl]-amin], trans-[4-(3-Dimethylamino-prop-1-inyl)-cyclohexyl]-methyl-(5-pyridin-4-yl-pyrimidin-2-yl)-amin, trans-[4-(3-Dimethylamino-prop-1-inyl)-cyclohexyl]-(5-ethyl-pyrimidin-2-yl)-methyl-amin, trans-(5-Brom-pyrimidin-2-yl)-[4-(3-dimethylamino-prop-1-inyl)-cyclohexylmethyl]-methyl-amin, trans-2-{[3-(4-{[(5-Brom-pyrimidin-2-yl)-methyl-amino]-methyl}-cyclohexyl)-prop-2-inyl]-ethyl-amino}-ethanol, trans-2-{Ethyl-[3-(4-{[(5-ethyl-pyrimidin-2-yl)-methyl-amino]-methyl}-cyclohexyl)-prop-2-inyl]-amino}-ethanol, trans-(5-Ethyl-pyrimidin-2-yl)-methyl-[4-(3-piperidin-1-yl-prop-1-inyl)-cyclohexylmethyl]-amin und trans-2-{[3-(4-{[(6-Chlor-pyridazin-3-yl)-methyl-amino]-methyl}-cyclohexyl)-prop-2-inyl]-ethyl-amino}-ethanol und pharmazeutisch verträglichen Salzen davon.
  23. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 22, wobei das Verfahren umfasst a) Umsetzen einer Verbindung der Formel (II)
    Figure 00850001
    mit einer Verbindung (A1,A2,U)N-C(A3,A4)-(CH2)m-M, wobei V gleich O oder S ist, M Mesylat, Tosylat, Triflat, Cl, Br oder I ist, und U, A1, A2, A3, A4, A5, A6, m, n und o wie in Anspruch 1 definiert sind, oder wobei HV Mesylat, Tosylat, Triflat, Cl, Br oder I ist und M gleich OH oder SH ist, oder b) Umsetzen einer Verbindung der Formel (III)
    Figure 00860001
    mit einer Verbindung NHA1A2, wobei M Mesylat, Tosylat, Triflat, Cl, Br oder I ist und A1, A2, A3, A4, A5, A6, V, m, n und o wie in Anspruch 1 definiert sind, und gegebenenfalls Umwandeln einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 22 in ein pharmazeutisch verträgliches Salz, und gegebenenfalls Umwandeln einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 22, wobei U ein freies Elektronenpaar ist, in eine entsprechende Verbindung, in welcher U gleich O ist.
  24. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 22, hergestellt durch ein Verfahren nach Anspruch 23.
  25. Arzneimittel umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 22 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger und/oder Hilfsstoff.
  26. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 22 zur Verwendung als therapeutische Wirkstoffe.
  27. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 22 zur Verwendung als therapeutische Wirkstoffe zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Hypercholesterinämie, Hyperlipämie, Arteriosklerose, Gefäßerkrankungen, Mykosen, Parasiteninfektionen, Gallensteinen, Tumoren und/oder hyperproliferativen Erkrankungen, und/oder Behandlung und/oder Prophylaxe von pathologischer Glucosetoleranz und Diabetes.
  28. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 22 zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Hypercholesterinämie, Hyperlipämie, Arteriosklerose, Gefäßerkrankungen, Mykosen, Parasiteninfektionen, Gallensteinen, Tumoren und/oder hyperproliferativen Erkrankungen, und/oder Behandlung und/oder Prophylaxe von pathologischer Glucosetoleranz und Diabetes.
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