DE2406930A1

DE2406930A1 - Neue heterocyclische verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2406930A1
Application number: DE19742406930
Authority: DE
Inventors: Joerg Dr Frei; Knut A Dr Jaeggi; Franz Dr Ostermayer; Herbert Dr Schroeter
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1973-02-20
Filing date: 1974-02-14
Publication date: 1974-08-22
Also published as: AR208043A1; AT335455B; AR208397A1; AR203878A1; IE38839B1; DK143501C; GB1465946A; CA1027131A; ES446083A1; DD110041A5; BE811274A; IL44202A; FR2218101A1; SE420834B; LU69415A1; ATA133074A; IE38839L; AR207133A1; ES446081A1; AR214612A1

Description

CIBA-GEIGY AG, BASEL (SCHWEIZ)

Case 4-865^1+2

DR. ERLEND DINNg

PATENTANWALT 28 BREM E-N

UHLANDstrasse 25

Neue heterocyclische Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung

Die Erfindung betrifft neue heterocyclische Verbindungen der allgemeinen Formel

CH₅

₉p (Ι) ,

worin Het gegebenenfalls substituiertes Pyridazinyl,

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Pyrimidinyl, Pyrazinyl oder substituiertes Pyridil bedeutet, R Wasserstoff oder Methyl ist und

Rp Niederalkyl, gegebenenfalls substituiertes Phenylniederalkyl, Carboxyniederalkyl oder funktionell abgewandeltes Carboxyniederalkyl ist, ihre Kondensationsprodukte mit Aldehyden, Ketonen oder Kohlensäure, ihre N-Oxide sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.

Vor und nachstehend wird unter einem niederen Rest

insbesondere ein solcher Rest mit bis zu 7 C-Atomen, vor allem bis zu 4 C-Atomen verstanden.

Niederalkylreste sind Reste mit bevorzugt bis zu 7 C-Atomen, vor allem bis zu 4 C-Atomen und sind z.B. Methyl, Aethyl, n-Propyl, i-Propyl oder unverzweigtes oder an beliebiger Stelle gebundenes oder verzweigtes Butyl, Pentyl, Hexyl oder Heptyl.

Gegebenenfalls substituierte Phenylniederalkylreste sind Niederalkylreste mit bis zu 7 C-Atomen, vor allem bis zu 4 C-Atomen, die in beliebiger Stelle durch gegebenenfalls substituierte Phenylgruppen substituiert sind. Als Phenylsubstituenten kommen vor allem Niederalkyl-, Niederalkoxygruppen, der Trifluormethylrest und Halogenatome in Frage. Als Beispiele sind 3-Phenyl-n-propyl oder vor

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allem Benzyl und 2-Phenyläthyl zu nennen.

Carboxyniederalkylreste sind Niederalkylreste mit bevorzugt bis zu 7 C-Atome, vor allem bis zu 4 C-Atome, die in beliebiger Stelle durch Carboxy substituiert sind, wie z.B. 3-Carboxy-n-propyl, 4-Carboxy-n-butyl und vor allem Carboxymethyl und 2-Carboxyäthyl.

Funktionell abgewandeltes Carboxyniederalkyl ist z.B. veresfcertes Carbox3miederalkyl, amidiertes Carboxyniederalkyl oder Cyanoniederalkyl.

Verestertes Carboxyniederalkyl ist z.B. mit einem aliphatischen Alkohol verestertes Carboxyniederalkyl. Der Niederalkylteil des veresterteh Carboxyniederalkyls hat bevorzugt bis zu 7 C-Atome^ vor allem bis zu 4 C-Atome. Aliphatische Alkohole sind solche, in denen die Hydroxylgruppe an ein C-Atom gebunden ist, welches nicht Glied eines aromatischen S3'stems ist. Geeignete aliphatische Alkohole sind z.B. Cycloalkanole, wie solche mit 3-7, insbesondere 5-7 Ringgliedern, z.B. Cyclopropanole Cyclopentanol, Cyclohexanolund Cycloheptanol, Cycloalkylniederalkanple, die^^_ z.B. obige Cycloalkylteile enthalten, wie Cyclopentyl-methanol, Cyclohexyl-methanol, 2~Cyclohexyl-äthanol und Cycloheptyl-methanol, Phenylniederalkanole, wie 2-Phenyläthanol und Benzylalkohol, wobei Phenylreste auch durch Halogen, Niederalkyl und oder Niederalkoxy, wie die oben genannten

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substituiert sein können, und insbesondere Niederalkanole, wie n-Propanol, iso-Propanol, geradkettiges oder verzweigtes Butanol, Pentanol,-Hexanol oder Heptanol, und insbesondere Methanol oder Aethanol. Verestertes Carboxyniederalkyl ist vor allem Methoxycarbonylmethyl, 2-Methoxycarbonyl-äthyl, Aethoxycarbonylmethyl und 2-Aethoxycarbonyläthyl. ' .

Amidiertes Carboxyniederalkyl ist substituiertes oder unsübstituiertes Carbampylniederalkyl. Der Niederalkylteil des ainidierten Carboxyniederalkyls hat bevorzugt bis zu 7 C-Atome, vor allem bis zu 4 C-Atome. Substituiertes Carbamoyl hat z.B. die Formel -CONRrRg, worin R₁- Wasserstoff oder Niederalkyl ist, R_fi Niederalkyl ist oder R₅ und Rg zusammen Niederalkylen, Oxaniederalkylen, Thianiederalkylen oder Azaniederalkylen ist. Niederalkylen ist verzweigtes oder insbesondere' geradkettiges Niederalkylen mit insbesondere 3-7, vor allem 4-6 C-Atomen in der Alkylenkette. Oxaniederalkylen ist verzweigtes oder insbesondere geradkettiges Oxaniederalkylen mit insbesondere 4 oder 5 C-Atomen in der Oxaalkylenkette. -Thianiederalkylen ist verzweigtes oder insbesondere geradkettiges Thianiederalkylen mit insbesondere 4 oder 5 C-Atomen in der Thiaalkylenkette. Azaniederalkylen ist verzweigtes oder geradkettiges Azanieder-

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alkylen mit insbesondere 2-6, vor allem 4-6 C-Atornen in der Azaalkylenkette. Araidiertes Carboxyniederalkyl ist demnach vor allem Carbamoylmethyl, 2-Carbamoyläthyl, N,N-Dimethj^Tlcarbamoylmethyl, 2-(N,N~Dimethylcarbamoyl)-äthyl, N,N-Diäthylcarbaraoylmethyl, 2-(N,N-Diäthylcarbamoyl)-äthyl, Pyrro· lidinocarbonylmethyl, 2-Pyrrolidinocarbonyl-äthyl, Piperidinocarbonylmethyl, 2-Piperidinocarbonyläthyl, Morpholinocarbonylmethyl, 2-Morpholinocarbonyläthyl, Thiomorpholinocarbonylmethyl, 2-Thiomorpholinocarbonyläthyl, 2,6-Dimethylthiomorpholinocarbonylmethyl, 2-(2¹,o'-Dimethylthiomorpholinocarbonyl)-äthyl, Piperazinocarbonylmethyl, 2-Piperazinocarb■ onyläthyl, N'-Methylpiperäzinocärbonylmethyl, 2-(N'-Methy1-piperazino)-carbonyläthyl, N¹-(ß-Hydroxy-äthyl)-piperazinocarbonylmethyl oder 2-[N'-(ß-Hydroxyäthyl)-piperazino]-carbonyl-äthyl.

Cyanoniederalkyl hat im Niederalkylteil vorzugsweise bis zu 7 C-Atome und vor allem, bis zu 4 C-Atome und ist z.B. 3-Cyano-n-propyl, 4-Cyano-n-butyl, 5-Cyano-n-pentyl und vor allem 2-Cyanoäthyl und Cyanomethyl.

Het ist gleich gegebenenfalls substituiertes Pyrazinyl der Formel

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N 4

N
oder gleich gegebenenfalls substituiertes Pyrimidinyl der

^R4

Formel

N
oder gleich gegebenenfalls substituiertes Pyridazinyl der

Formel

R_ Wasserstoff, Halogen, Cyano, Hydroxy, Niederalkyl, Niederalkoxyniederalkyl, Aminoniederalkyl, Niederalkoxyniederalkenyl, Niederalkylamino, Diniederalkylaraino, Acylamino, Acylaminoniederalkyl, Acylaminoniederalkenyl oder Niederalkylsulfonyl ist und

R₂, Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl, Hydroxynieder-.alkyl, Niederalkenyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkoxyniederalkyl, Aminoniederalkyl, Niederalkoxyniederalkoxy, Niederalkenyloxy, Niederalkylthio, Niederalkylthxoniederalkoxy, Niederalkylthioniederalkyl, Niederalkylenamino, Hydroxyniederalkenamino, Oxaniederalkylenamino, Thianiederalkylenamino, Azaniederalkylenamino, gegebenenfalls substituiertes Carbaraoyl, Niederalkylamino, Diniederalkylamino/ gegebenenfalls substituiertes Phenylthio, Acylamino, Niederalkyl-

sulfonyl oder Niederalkoxycarbonyl ist.

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oder gleich substituiertes Pyridyl der Formel

worin .

R, Halogen, Cyano, Nitro, Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Niederalkenyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkoxyniederalkyl, Niederalkoxyniederalkenyl, Niederalkoxyniederalkoxy, Niederalkylthioniederalkyl, Niederalkenyloxy, Niederalkylthio, Niederalkylthioniederalkoxy, Niederalkylenamino, Hydroxyniederalkylenamino, Oxaniederalkylenamino, Thianiederalkylenamino, Azaniederalkylenamino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino, Acylamino, Acylaminoniederalkyl, Acylaminoniederalkenyl, Aminoniederalkyl, gegebenenfalls substituiertes Carbamoyl, gegebenenfalls substituiertes Carbamoylniederalkyl oder Niederalkylsulfonyl ist und

η gleich 1, 2 oder 3 ist, wobei für η gleich 2 oder die Substituenten R, auch verschiedenartig sein können. Kondensationsprodukte von Verbindungen der Formel I rait einem Aldehyd oder Keton sind solche der Formel Iy

Het - 0 - CH - CH - CH (I ),

Il

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worin Het, R , R — obige Bedeutungen haben und XfUr den zweiwertigen Rest eines Aldehyds oder Ketons steht. Geeignete Ketone sind z.B. Niederalkanone, wie Aceton. Geeignete Aldehyde sind z.B. Niederalkanal-e, wie solche mit bis zu 7 C-Atomen, insbesondere bis zu 4 C-Atomen, wie Acetaldehyd oder vor allem Formaldehyd, ferner Arylniederalkanale, wie Phenylniederalkanale, die im Phenylteil gegebenenfalls durch Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Halogen- oder Trifluormethylgruppen substituiert sind, vorzugsweise aber unsubstituiert sind und worin der Niederalkanalteil insbesondere obige Bedeutung hat, wie z.B. Benzaldehyd. -

Kondensationsprodukte von Verbindungen der Formel I mit Kohlensäure sind solche der Formel Iz .

Het - O - CH - CH - CH (Iz),

OR.
• · 1

worin Het, R₁; R_g ^ obige Bedeutungen haben.

Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenj schäften. Die Hauptwirkung der substituierten Pyridine, Pyrazine'

und Pyrimidine besteht in einer Blockade adrenergischer fl-Rezep-i toren, die sich z.B. Als Hemrawirkung gegenüber Effekten von be- ^ kannten ß-Rezeptoren-Stimulatoren in verschiedenen Organen nach-i weisen lässt: Hemmung der Isoproterenol-Tachykardie am isolierten Meerscheinchenherzen und der Isoproterenol-Relaxation an der j

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isolierten Meerschweinchentrachea bei Konzentrationen von 0,001 bis 3 μβ/ml, Hemmung der Isoproterenol-Tachykardie und -Vasodilatation an der narkotisierten Katze bei intravenöser Gabe von 0,01 bis 30 mg/kg i.V.. Die genannten Verbindungen gehören entweder der Klasse der nicht cardioselektiven ß-Rezeptorenblocker an, d.h. sie blockieren die ß-Rezeptoren an den Gefässen bzw. in der Trachea in- ähnlichen oder sogar kleineren Dosen bzw, Konzentrationen, als die. ß-Rezeptoren im Herzen, oder sie gehören der Klasse der sogenannten cardioselektiven ß-Rezeptorenblocker an, d.h. sie blockieren die ß-Rezeptoren des Herzens schon in einem Dosen- bzw. Konzentrationsbereich, welcher noch keine Blockade der ß-Rezeptoren in den Gefässen bzw. in der Trachea bewirkt. Als zusätzliche Eigenschaft besitzt ein Teil dieser Verbindungen eine sogenannte "intrinsic sympathominetic activity (ISA)¹¹, das heisst, diese Verbindungen bewirken neben der ß-Blockade (= Hauptwirkung) eine partielle ß-Stimulation. Die Hauptwirkung von unsubstituiertem Pyrazin und Pyrimidin besteht in einer Stimulation der adrenergischen ß-Rezeptoren, die sich z.B. am Herzen als positiv inotrope und positiv chronotrope Wirkung nachweisen lässt. Die genannten Verbindungen steigern an isolierten Meerschweinchenvorhöfen Herzfrequenz und myocardiale Kontraktionskraft in Konzentrationen von 0,01 bis ug/ml und an der narkotisierten Katze bei intravenöser Gabe von 0,001 bis 0,1 mg/kg i.V.. In Konzentrationen, die deutlich höher sind, als die für eine ß-Stimulation benötigten, weisen diese Verbindungen auch ß-Rezeptoren-blockierende Eigenschaft

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auf„2-(2'-Hydroxy-3'-isopropylarainopropoxy)-pyrimidin und 2-(2'-Hydroxy-3'-ispropyl-aminopropoxy)-pyrazin unterscheiden sich jedoch qualitativ deutlich von bekannten ß-Rezeptorenstimulatoren, indem sie an der narkotisierten Katze erst in einer Dosis von 1 mg/kg i.v. den arteriellen Blutdruck senken, also in einem Dosenbereich, der deutlich über demjenigen liegt, welcher fUr eine Steigerung von myocardialer Kontraktionskraft und Herzfrequenz benötigt wird. An der isolierten Meerschwein·· chentrachea weisen die Verbindungen in einer Konzentration von 10 jug/inl noch keine relaxierende Wirkung auf. Auf Grund dieser Eigenschaft können diese Verbindungen als cardioselektive R-Rezeptorenstimulatoren bezeichnet werden. Die neuen Verbindungen können daher zur Behandlung von Erkrankungen des Herz- und Kreislaufsystems verwendet werden. Die ft-Rezeptorenblocker können z.B. zur Therapie von Angina pectoris, Hypertonie und Herzrhythmusstörungen Anwendung finden. Die cardioselektiven Präparate bringen gegenüber den nicht cardioselektivenden Vorteil, dass in den Dosen, welche fUr eine Blockade der a-Rezeptoren des Herzens benötigt werden, noch keine Blockade von ß-Rezeptoren in anderen Organen zu erwarter ist. Das Risiko, unerwünschte Nebenwirkungen, wie z.B. einen Bronchospasmus auszulösen, ist demnach sehr gering. Im Gegensatz zu den cardioselektiven blockieren die nicht cardioselektiven Präparate entweder die ß-Rezeptoren-in allen Organen etws gleich stark, oder in bestimmten Organen (wie z.B. in den Gefässen) bevorzugt.

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Die ß-Re2,eptorenstimulatoren können als Cardiotonika zur Behandlung der Herzmuskel-Insuffizienz (allein oder in Kombination mit anderen Präparaten, wie z.B. Herzglycosiden) Anwendung finden. Gegenüber bekannten ß-Rezeptorenstimulatoren weisen diese Verbindungen folgende Vorteile auf: Auf Grund der pharmakologisch nachgewiesenen Cardioselektivität kann erwartet werden, dass die myocardiale Kontraktionskraft gesteigert wird, ohne dass es gleichzeitig zu einer unerwünschten Blutdrucksenkung kommt. Ferner ist nur mit einem unwesentlichen Anstieg der Herzfrequenz zu rechnen, weil die, als Folge einer Blutdrucksenkung, auftretende reflektorische Tachykardie wegfällt. Sie können aber auch als wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere pharmazeutisch wirksamer Verbindungen verwendet werden.

ι ι

Für Verbindungen der Formel I, worin Het gleich gegebenenfalls substituiertes Pyrazinyl ist, stellt Formel I z.B. Verbindungen der allgemeinen Formel Ia

CH.

0-0H₂-CH(OH)-CH₂-M-C-R₂ " (Ia)

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und ihre Kondensationsprodukte mit Aldehyden, Ketonene oder Kohlensäure und die entsprechenden N-Oxide dar, worin

R, und Rp die gleichen Bedeutungen haben wie oben, R-, Wasserstoff, Halogen, Cyano, Hydroxy, Niederalkyl, Niederalkoxyniederalkyl, Aminoniederalkyl, NiederajLkoxyniederalkenyl, Niederalkylamin, Diniederalkylamino, Acylamino, Acylaminoniederalkyl, Acylaminoniederalkenyl oder Niederalkylsulfonyl ist und

Rjl Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Niederalkenyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkoxyniederalkyl, Aminoniederalkyl, Niederalkoxyniederalkoxy, Niederalkenyloxy, Niederalkylthio, Niederalkylthioniederalkoxy, Niederalkylthioniederalkyl, Niederalkylenamino, Hydroxyniederalkylenamino, Oxaniederalkylen amino, Thianiederalkylenamino, Azaniederalkylenamino, gegebenen falls substituiertes Carbamoyl, NiederalkylaminOi Diniederalkyl

-*1

amino, gegebenenfalls substituiertes Phenylthio, Acylamino, Niederalkylsulfonyl oder Niederalkoxycarbonyl ist.

Vor und nachstehend wird unter einem niederen Rest insbesondere ein .solcher Rest mit bis zu 7 C-Atomen, vor allem bis zu 4 C-Atomen verstanden.

Niederalkylreste sind Reste mit bevorzugt bis zu . 7 C-Atomen, vor allem bis zu 4 C-Atomen und sind z.B. Methyl, Aethyl, n-Propyl, i-Propyl oder unverzweigtes oder an beliebiger Stelle gebundenes oder verzweigtes Butyl, Pentyl, Hexyl

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oder Heptyl.

Hydroxyniederalkyl hat im Niederalkylteil vorzugsweise bis zu 7 C-Atome, vor allem bis zu 4 C-Atome und ist z.B. 3-Hydroxy-propyl, 2-Hydroxy-propyl, l-Methyl-2-hydroxyäthyl oder unverzweigtes oder an beliebiger Stelle gebundenes oder verzweigtes Hydroxybutyl, Hydroxypentyl, Hydroxyhexyl, Hydroxyheptyl und vor allem Hydroxymethyl und 2-Hydroxyäthyl.

Niederalkenyl hat bevorzugt bis zu 7 C-Atome und vor allem bis zu 4 C-Atome, wie Vinyl, 2-Methylvinyl, Methallyl und besonders Allyl.

Geeignete Substituenten für gegebenenfalls substituiertes Phenyl sind Halogen, Trifluormethyl, Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkoxymethyl, Niederalkoxy und Niederalkenyloxy. Gegebenenfalls substituiertes Phenyl ist somit vor allem Phenyl, Chlorphenyl, Bromphenyl, Trifluorraethylphenyl, Tolyl, Methoxymethylphenyl, Methoxyphenyl, Aethoxyphenyl und Allyloxyphenyl.

Niederalkoxyreste haben bevorzugt bis zu 7 C-Atome vor allem bis zu 4 C-Atome, wie z.B. Aethoxy, Propoxy, i-Propoxy, gerades oder verzweigtes, an beliebiger Stelle gebundenes Butyl-, Pentyl-, Hexyl- oder Heptyloxy oder vor allem Methoxy.

Niederalkoxyniederalkyl hat im Niederalkylteil des Niederalkoxyteils bevorzugt bis zu 7 C-Atome, vor allem bis zu 4 C-Atome, wie iso- oder n-Propyl, gerades oder verzweigtes, in beliebiger Stelle gebundenes Butyl, Pentyl, Hexyl

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oder Heptyl, besonders Aethyl und vor allem Methyl. Der den Niederalkoxyteil tragende Niederalkylteil hat bevorzugt bis zu 7 C-Atome, vor allem bis zu 4 C-Atome. Beispielsweise ist Niederalkoxyniederalkyl Methoxymethyl, 2-Aethoxyäthyl, 3-Methoxy-n-propyl, 3-Aethoxy-n-propyl, 4-Methoxy-n-butyl oder vor allem 2-Methoxyäthyl und Aethoxymethyl.

Niederalkoxyniederalkenyl sind Niederalkenylreste mit bevorzugt bis zu 7 C-Atomen und vor allem bis zu 4 C-Atomen, die an beliebigerstelle durch Niederalkoxy substituiert sind. Niederalkoxy hat im Niederalkylteil bevorzugt bis zu 7 C-Atome und vor allem bis zu 4 C-Atome. Niederalkoxyniederalkenyl ist somit bevorzugt 2-Methoxyvinyl, 2-Aethoxyvinyl und vor allem 3-Methoxyallyl und 3-Aethoxyallyl.

Niederalkenyloxyreste sind Reste mit bevorzugt bis zu 7 C-Atome, insbesondere mit 3 oder 4 C-Atome, wie der Methallyloxy- oder vor allem Allyloxyrest.

Niederalkoxyniederalkoxy hat in den Niederalkylteilen je bis zu 7 C-Atorne, vor allem bis zu 4 C-Atome und ist z.B. Methoxymethoxy, Aethoxymethoxy, 2-Methoxy-äthoxy, 4-Methoxy-n-butoxy und insbesondere 3-Methoxy-n-propoxy.

Niederalkylthioreste haben bevorzugt bis zu 7 C-Atome, vor allem bis zu 4 C-Atome, wie z.B. Aethylthio, n-Propylthio, n-Butylthio, i-Propylthio oder insbesondere MethyIthio. .

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Niederalkylthioniederalkoxyreste haben in den beiden Niederalkylteilen bevorzugt je bis zu 7 C-Atome, vor allem je bis zu 4 C-Atome, wie z.B. Methylthiomethoxy, Aethylthiomethoxy, Propylthiomethoxy, 3-Methylthiopropoxy, 3-Aethylthiopropoxy, 3-Propylthiopropoxy und vor allem 2-Methylthioäthoxy, 2-Aethylthioäthoxy und 2-Propylthiopropoxy.

Niederalkylthioniederalkyl hat in den Niederalkylteilen je bis zu 7 C-Atome, vor allem bis zu 4 C-Atome und ist z.B. Methylthiomethyl, Aethylthiomethyl, 3-Methylthiopropyl, 4-Methylthiobutyl und insbesondere 2-Methylthioäthyl, 2-Aethylthioäthyl oder 2-(n-Propylthio)-äthyl.

Niederalkylaminoreste sind Reste mit bevorzugt bis zu 7 C-Atomen, insbesondere bis zu 4 C-Atomen, wie z.B. Aethyl-, Propyl-, i-Propyl-, gerades oder verzweigtes, an beliebiger Stelle gebundenes Butyl-, Pentyl-, Hexyl- oder Heptylamino oder vor allem Methylamino.

Diniederalkylaminoreste sind Reste mit bevorzugt bis zu 7 C-Atomen,insbesondere bis zu 4 C-Atomen in jedem der Niederalkylteile. Die beiden Niederalkylreste sind voneinander unabhängig und bilden zusammen mit dem Stickstoffatom Reste wie z.B. Diäthyl-, Methyläthyl-, Diäthyl-, Dipropyl-, Dibutylamino oder insbesondere Dimethylamino.

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Niederalkylenaminoreste sind Reste mit z.B. 4 bis 8 Ringgliedern, wobei der Niederalkylenteil verzweigtes oder insbesondere geradkettiges Niederalkylen ist mit insbesondere 3-7,.vor allem 4-6 C-Atomen in der Alkylenkette. Beispiele sind Pyrrolidino oder Piperidino.

Hydroxyniederalkylenaminoreste sind Reste mit z.B. 4-8 Ringgliedern, wobei der Hydroxysubstituierte Niederalkylenteil verzweigtes oder insbesondere geradkettiges Kiederalkylen ist, mit insbesondere 3-7, vor allem 4-6 C-Atomen in der Alkylenkette. Beispiele sind 4-Hydroxypiperidino oder 3-Hydroxypyrrqlidino.

Oxaniederalkylenamino ist verzweigtes oder insbesondere geradkettiges Oxaniederalkylenamino mit insbesondere 4 oder 5 C-Atomen in der Oxaalkylenkette. Als Beispiel ist insbesondere Morpholino zu nennen.

Thianiederalkylenamino ist verzweigtes oder insbesondere geradkettiges Thianiederalkylenamino mit insbesondere 4 oder 5 C-Atomen in der Thiaalkylenkette. Als Beispiele sind insbesondere Thiomorpholine und 2,6-Dimethylthiomorpholino zu nennen. - -

Azaniederalkylenamino ist verzweigtes oder insbesondere geradkettiges Azaniederalkylenamino mit insbesondere 2-6, vor allem 4-6 C-Atomen in der Azaalkylenkette. Beispiele sind Piperazino, N'-Methylpiperazino oder N'-(ß-HydroxyMthyl)-piperaz±no. ·

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Acylamino ist z.B. niederes Alkanoylamino mit bis zu 7 C-Atomen und vor allem bis zu 4 C-Atomen im Niederalkylteil oder gegebenenfalls substituiertes Aroylamino, wie gegebenenfalls substituiertes Benzoylamino oder gegebenenfalls substituiertes Arylniederalkanoylamino oder Niederalkoxycarbonylamino.

Niedere Alkanoylnminoreste .sind z.B. n-Propionylamino, n-Butyrylamino, n-Valerylamino, n~Hexanoylamino, n-Heptanoylamino oder vor allem Acetylamino. Gegebenenfalls substituierte Benzoylaminoreste sind z.B. Benzoylamino oder Niederalkoxybenzoylamino, v?ie n-Propoxybenzoylamino und vor allem Methoxy- und Aethoxybenzoylamino, oder Kiederalkylbenzoylamino, wie n-Propyl-, gerades oder verzweigtes, in beliebiger Stelle gebundenes Butyl-, Pentyl-, Hexyl- oder Heptylbenzoylamino und.vor allem Methyl- und Aethylbenzoylamino, oder Trifluormethylbenzoylamino oder Halobenzoylamino, v?ie Fluor-, Brom- und ganz besonders Chlorbenzoylamino. Gegebenenfalls substituierte Arylniederalkanoylaminoreste sind Niederalkanoylaminpreste, die an beliebiger Stelle des Niederallcylteils z.B. gegebenenfalls substituierte Phenylgruppen tragen. Die Phenylgruppen können, die gleichen Substituenten tragen, wie oben flir gegebenenfalls substituierte Benzoylaminoreste erwähnt. Als Beispiele für gegebenenfalls substituiertes Arylniederalkanoylamino sind vor allem Phenylacetyiamino, 3-Phenyl-n-propionylamino, 4-Phenyl-n-butyrylamino, Chlorphenylacetylamino und

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Bromphenylacetylamino zu nennen. Niederalkoxycarbonylamino hat im Niederalkylteil- von Niederalkoxy vorzugsweise bis zu 7 C-Atome und vor allem bis zu 4 C-Atome und ist z.B. n-Propoxycarbonylamino, n-Butoxycarbonylaniino, i-Propoxycarbonylamino, tert.-Butoxycarbonylamino und vor allem Methoxycarbonylamino und Aethoxycarbonylamino.

-Acylaminoniederalkylreste sind Niederalkylreste

mit vorzugsweise bis zu 7 C-Atomen und vor allem bis zu 4 C-Atomen, die in beliebiger Stelle durch Acylaminoreste substituiert sind. Acylamino ist z.B. niederes Alkanoylamino mit bis zu 7 C-Atomen und vor allem bis zu 4 C-Atomen im •Niederalkylteil oder gegebenenfalls substituiertes Aroylamino, wie gegebenenfalls substituiertes Benzoylamino oder gegebenenfalls substituiertes Arylniederalkanoylamino oder Niederalkoxycarbonylamino. ' ;'·-·

Niedere Alkanoylaminoreste sind z.B. n-Propionyl- ■ amino, n-Butyrylamino, n~Valerylamino, n-Hexanoylamino, n-Heptanoylamino oder vor allem Acetylamino. Gegebenenfalls substituierte Benzoylaminoreste sind z.B. Benzoylamino oder • Niederalkox3^Tbenzoylamino, wie n-Propoxybenzoylamino und vor allem Methoxy- und Aethoxybenzoylamino, oder Niederalkylbenzoylamino, wie n-Propyl-, gerades oder verzweigtes, in beliebiger Stelle gebundenes Butyl-, Pentyl-, Hexyl- oder Heptylbenzoylamino und vor allem Methyl- und Aethylbenzoylamino, oder Trifluormethylbenzoylamino oder Halobenzoyl- . amino, wie Fluor-, Brom- und ganz besonders Chlorbenzoylamino. Gegebenenfalls substituierte Arylniederalkanoylaminoreste sind Niederalkanoylaminoreste, die an beliebiger

IB

Stelle des Niedcralkylteils ζ.Έ>. -gegebenenfalls substituierte Phenylgruppen tragen. Die Phenylgruppen können die glei-

chen Substituenten tragen, V7ie oben für gegebenenfalls substituierte Benzoylaminoreste erwähnt. Als Beispiele fUr gegebenenfalls substituiertes Arylniederalkanoylamino sind vor allem Phenylacetylamino, 3-Phenyl-n-propionylamino, 4-Phenyl-n-butyrylamino, Chlorphenylacetylamino und Bromphenylacetylamino zu nennen. Niederalkoxy- carbonylatnino hat im Niederalkylteil von Niederalkoxy vorzugsweise bis zu 7 C-Atome und vor allem bis zu 4 C-Atome und ist z.B. n~Propoxycarbonylamino, n-Butoxycarbonylamino, i-Propoxycarbonylamino, tert.-*Butoxycarbonylamino und vor allera Methoxycarbonylamino und Aethoxycarbonylamino. Als Beispiele für Acylaminoniederalkylreste sind demnach vor allem Acetylaminomethyl, 2-Acetylamino-a'thyl, Benzoylaminomethyl, 2-Benzoylaminoäthyl, Methoxybenzo}^Tl~ aminomethyl, 2-Methoxybenzoylaminoäthyl, Aethoxybenzoyl- aminomethyl, 2-Aethoxybenzoylaminoäthyl, Methylbenzoyl- aminomethyl, 2-Methylbenzoylaminoäthyl, Aethylbenzoyl- aminomethyl, 2-Aethylbenzoylaminoäthyl, Chlorbenzoylaminomethyl, 2-Chlorbenzoylaminoäthyl, Phenylacetyl- aminomethyl, 2-Phenylacetylaminoäthyl, Chlorphenylacety1-

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aminomethyl, 2-Chlorphenylacetylamiooäthyl, Kethoxycarconylaminoraethyl, AethQxycarbonylaminomaühyl, 2-Methoxycarbonylaminoäthyl, 2-Aethoxycarbonylaminoäthyl, 3-Acetylaminopropyl und 3-Methoxycarbon.ylaminopropyl zu nennen.

Acylaminoniederalkenyl trägt im Niederalkenylteil bevorzugt bis zu 7 C-Atome und vor allem bis zu 4 C-Atome^ während Acylamino z.B. Niederalkanoylamino, gegebenenfalls substituiertes Benzoylamino oder gegebenenfalls substituiertes Phenylniederalkanoylamino oder Niederalkoxycarbonylamino ist. Als Beispiele für Acylaminoniederalkenyl sind vor allem 2-Acetylaminovinyl, Benzoylaminovinyl, Phenylacetylaminovinyl, 3-Acetylaminoall yl, 3-Benzoylaminoallyl, 3-Phenylacetylaminoall yl und 3-Methoxycarbony-laminoallyl zu nennen.

Gegebenenfalls substituiertes Phenylthio ist z.B. Phenylthio oder durch Halogen, Trifluormethyl, Niederalkyl oder Niederalkoxy substituiertes Phenylthio und ist demnach vor allem Phenylthio, Chlorphenylthio, Bromphenylthio, Trifluormethylphenylthio, Methylphenylthio, Methoxyphenylthio oder Aethoxyphenylthio.

Niederalkoxyearbonyl hat im Niederalkylteil vorzugsweise bis zu 7 C-Ato ;ien und vor allem bis zu 4 C-Atome und ist vor-allem Methoxycarbonyl und Aethoxycarbonyl. ' Aminoniederalkyl hat im Niederalkylteil vorzugsweise bis zu 7 C-Atome und vor allem bis zu 4 C-Atome und ist vor allem Aminomethyl, 2-Aminoäthyl und 3-Aminopropyl. Halogen ist Fluor, Brom und ganz besonders Chlor.

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Niederalkylsulfonylreste sind Reste mit bevorzugt bis zu 7 C-Atomen, insbesondere bis zu 4 C-Atomen, wie z.B. Aethyl-, Propyl-, iso-Propylsulfonyl, gerades oder verzweigtes, an beliebiger Stelle gebundenes Butyl-, Pentyl-, Hexyl- oder Heptylsulfonyl oder insbesondere Methylsulfonyl. Gegebenenfalls substituiertes Carbamoyl ist, z.B. Carbamoyl, N-Niederalkylaminocarbonyl mit bevorzugt bis zu 7 C-Atomen im Niederalkylteil, vor allem mit bis zu 4 C-Atomen, N, N-Diniederalkylaminoearbonyl mit bevorzugt bis ζμ 7 C-Atomen in jedem der Niederalkylteile, vor allem mit bis zu 4 C-Atomen in jedem der Niederalkylteile, Niederalkylenaminocarbonyl mit bevorzugt 4 bis 8 Ringgliedern, vor allem mit 5-7 Ringgliedern, Hydroxyniederalkylenaminocarbonyl mit bevorzugt 4-8 Ringgliedern, vor allem mit 3-7 Ringgliedern, Oxaniederalkylenaminocarbonyl mit bevorzugt 4 oder 5 C-Atomen in der Oxaalkylenkette, Thianiederalkylenaminocarbonyl mit bevorzugt 4 oder 5 C-Atomen in der Thiaalkylenkette, Azaniederalkylenaminocarbonyl mit 4 oder 5 C-Atomen in der Azaalkylenkette. Gegebenenfalls substituiertes Carbamoyl ist demnach vor allem Carbamoyl, Methylaminocarbonyl, Aethylaminocarbonyl, n-Propylaminocarbonyl, n-Butylaminocarbonyl, tert.-Butylaminocarbonyl, N,N-Dimethylaminocarbonyl, Ν,Ν-Diäthylaminooarbonyl, N,N-(Di-n-propylamino)-carbonyl, Pyrrolidineafbonyl, Piperidinocarbonyl, 4-Hydroxypiperidinocarbonyl, Morpholinocarbonyl, Thiomorpholinocarbonyl, 2,6-Dimethylthiomorpholinocarbonyl, Piperazinocarbonyl, N'-Methylpiperazinocarbonyl oder N'-(ß-Hydroxyäthyl)-piperazinocarbonyl .

409834/1

Pur Verbindungen der Formel I worin Het gleich gegebenenfalls substituiertes Pyridazinyl ist, stellt Formel I z.3. Verbindungen der allgemeinen Formel Ib

R„—h -14—C-CH -CH(OH)-CH -M-3 Γ ΪΓ 2 2

und ihre Kondensationsprodukte mit Aldehyden, Ketonen oder Kohlensäure und die entsprechenden N-Oxide dar, worin

R , Rp, R, und R₁, die gleichen Bedeutungen wie oben haben.

Für Verbindungen der Formel I worin Het gleich gegebenenfalls substituiertes Pyrimidinyl ist, stellt Formel I z.B. Verbindungen der allgemeinen Formel Ic

^Rl

Rp R₂, R-J und R, die gleichen Bedeutungen wie

oben haben.

Für Verbindungen der Formel I, worin Het gleich substituiertes Pyridyl ist, stellt Formel I z.B. Verbindungen der allgemeinen Formel Id

-CH(OH)-CH-HH-C-R (_Id)

09834/1110 1

()H

409834/1110

und ihre Kondensationsprodukte mit Aldehyden, Ketonen, oder

Kohlensäure und die entsprechenden N-Oxide dar, worin R- und Ry obige Bedeutungen haben,

Ro Halogen, Cyano, Nitro, Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Niederalkenyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkoxyniederalkyl, Niederalkoxyniederalkenyl, Niederalkoxyniederalkoxy, Niederalkylthioniederalkoxy, Niederalkenyloxy, Niederalkylthio, Niederalkylthioniederalkyl, Niederalkylenamino, Hydroxyniederalkylenaraino, Oxaniederalkylenamino, Thianiederalkylenatnino, Azaniederalkylenamino, Niederalky3.amino, Diniederalkylamino, Acylamino, Acylaminoniederalkyl, Acylaminoniederalkenyl, Aminoniederalkyl, gegebenenfalls substituiertes Carbaraoyl, gegebenenfalls substituiertes Carbamoylniederalkyl, oder Niederalkylsulfonyl ist und

η gleich 1, 2 oder 5 ist, wobei für η gleich 2 oder 3 die Substituienten FL· auch verschiedenartig sein können.

Vor und nachstehend wird unter einem niederen Rest Insbesondere ein solcher Rase mit bis zu 7 C-Atomen, vor allem bis zu 4 C-Atomen verstanden.

409834/1130

Hydroxyniederalkyl hat im Kiederalkylteil vorzugsweise bis zu 7 C-Atome, vor allem bis zu 4 C-Atome und ist z.B. 3-Hydroxy-propyl, 2-Hydroxy-propyl, l-Methyl-2-hydroxyäthyl oder unverzweigtes oder an beliebiger Stelle gebundenes oder verzweigtes Hydroxybutyl, Hydroxypentyl, Hydroxyhexyl, llydr'oxyheptyl und vor allem Hydroxymethyl und 2-Hydroxyäthyl.

Niederalkenyl hat bevorzugt bis zu 7 C-Atome und vor allem bis zu 4 C-Atome, wie Vinyl, 2-Methylvinyl, Methallyl und besonders Allyl,

Geeignete Substituenten für gegebenenfalls substituiertes Phenyl sind Halogen, Trifluormethyl, Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkoxymethyl, Niederalkoxy und Niederalkenyloxy. Gegebenenfalls substituiertes Phenyl ist somit vor allem Phenyl, Chlorphenyl, Bromphenyl, Trifluormethylphenyl, Tolyl, Methoxymethylphenyl, Methoxyphenyl, Aethoxyphenyl und Allyloxyphenyl,

Niederalkoxyreste haben bevorzugt bis zu 7 C-Atome, vor allem bis zu 4 C-Atome, wie z.B. Aethoxy, Propoxy, i-Propoxy, gerades oder verzvieigtes, an beliebiger Stelle gebundenes Butyl-, Pentyl-, Hexyl- oder· Heptyloxy oder vor allem Methoxy. ■

409834/1136

Niedcralkoxyniederalkyl haL im IUederalkylteil des Niederalkoxyteils bevorzugt bis zu 7 C-Atome, vor allem bis zu 4 C-Atome, wie iso~ oder n-Propyl, gerades oder verzweigtes, in beliebiger Stelle gebundenes Butyl, Pentyl,Hexyl oder lleptyl, besonders Aethyl und vor allem Methyl. Der den NiederalkoxytGil tragende Niederalkylteil hat bevorzugt bis zu 7 C-Atome, vor allem bis zu 4 C-Atome. Beispielsweise ist Niederalkoxyniederalkyl, Methoxymethyl, Aethoxymethyl, 3-Methoxy-n-propyl, 3-Aethoxy-n-propyl, 4-Methoxy-n-butyl oder vor allem 2-Methoxyäthyl und 2-Aethoxyäthyl.

Niederalkoxyniederalkenyl sind Niederalkenylreste mit bevorzugt bis zu 7 C-Atomen und vor allem bis zu 4 C-Atomen, die an beliebigerstelle durch Niederalkoxy substituiert sind. Niederalkoxy hat im Niederalkylteil bevorzugt bis zu 7 C-Atome . und vor allem bis zu .4 C-Atome, Niederalkoxyniederalkenyl ist somit bevorzugt 2-Methoxyvinyl, 2-Aethoxyvinyl und vor allem 3-Methoxyallyl und 3-Aethoxyallyl. "

Niederalkoxyniederalkoxy hat in den Niederalkylteilen je bis zu 7 C-Atome, vor allem bis zu 4 C-Atome und ist z.B. Methoxymcthoxy, Aethoxymethoxy, 2-Methoxy-äthoxy,

4-Methoxy-n-butoxy und insbesondere 3-Methoxy-n-propoxy.

409834/113G

Niederall^ylthioniederalkoxy hat in den Niederalkylteilen je bis zu 7 C-Atome, vor allem bis zu 4 C-Atome und ist z.B. Methylthiomethoxy, Aethylthiomethoxy, 3-Methylthiopropoxy, 4-Methyithiobutoxy und insbesondere 2-Methylthio-

äthoxy, 2-Aethylthioäthoxy oder 2-(n-Propylthio)-äthoxy.

Niedcralkylthiorestc haben bevorzugt bis zu 7 C-Atome, vor allem bis zu 4 C-Atome, wie z.B. Aethylthio, n-Propylthio, n-Butylthio, i-Prop3^rlthio oder insbesondere Methylthio.

Niederalkylthioniederalkyl hat in den Niederalkylteilen je bis zu 7 C-Atome, vor allem bis zu 4 C-Atome und ist z.B. Mathylthiomethyl, Aethylthiomethyl, 3-Mathylthiopropyl, 4-Methylthiobutyl und insbesondere 2-Methylthioäthyl, 2-Aethylthioäthyl oder 2-(n-Propylthio>-äthyl.

Kiederalkylaminoreste sind Reste mit bevorzugt bis zu 7 C-Atomen, insbesondere bis zu 4 C-Atomen, wie z.B. Aethyl-, Propyl-, i-Propyl-, gerades oder verzvzeigtes, an beliebiger Stelle gebundenes Butyl-, Pentyl-, Hexyl- oder lleptylamino oder vor allem Methylamine

Diniederalkylaminoreste sind Reste mit bevorzugt bis zu 7 C-Atomen,insbesondere bis zu 4 C-Atomen in jedem der Niederalkylteile. Die beiden Niederalkylreste sind voneinander unabhängig und bilden zusammen mit dem Stickstoffatom Reste wie z.B. Diethyl-, Methyläthyl-, Dipropyl-, Dubutylamino oder insbesondere Dimethylamino.

409834/1130

Niederalkylenaminoreste sind Reste mit z.B. 4 bis 8 Ringgliedern, wobei der Niederalkylentcil verzweigtes oder insbesondere geradkettiges Niederalkylcn ist mit insbeson- ·

dere 3-7,.vor allem 4-6 C-Atomen in der Alkylenkette. Beispiele sind Pyrrolidino oder Piperidino.

Hydroxynicderalkylenaminoreste sind Reste mit z.B. 4-8 Ringgliedern, wobei der nydroxysubstituierte Niederalkylenteil verzweigtes oder insbesondere geradkettiges „ ^.._ Kiedcralkylen, ist mit insbesondere 3-7, vor allem 4-6 C-Atomen in der Alkylenkette. Beispiele sind 4-lIydroxypiperidino oder 3-Hydroxypyrrolidino.

Thianiederalkylenami.no ist verzweigtes oder insbesondere geradkettiges Thianiederalkylenamino mit insbesondere 4 oder 5 C-Atomen in der Thiaalkylenkette. Als Beispiele sind insbesondere Thiomorpholine und 2,6-Dimethylthiomorpholino zu nennen.

Azaniederalkylenamino ist verzweigtes oder insbesondere geradkettiges Azaniederalkylenamino mit insbesondere 2-6, vor allem 4-6 C-Atomen in der Azaalkylenkette. Beispiele sind Piperazino. N¹-Methylpiperazino oder N'-(ß-Hydroxyäthyl)-piperazino.

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Acylamino ist z.B. niederes Alkanoylamino mit bis zu 7 C-Atomen und vor allem bis zu 4 C-Atomen im Kiederalkylteil oder gegebenenfalls substituiertes Aroylamino, wie gegebenenfalls substituiertes Bcnzoylatnino oder gegebenenfalls substituiertes Arylniederalkanoylamino oder Niederalkoxycarbonylamino.

Niedere Alkanoylnminoreste .sind z.B. n-Propionylamino, n-Butyrylamino, n-Valerylamino, n~Hexanoylamino, n~ lleptanoylamino oder vor allem Acctylamino. Gegebenenfalls substituierte Benzoylaminoreste sind z.B. Benzoylamino oder Niederalkoxybenzoylami.no, wie n-Propoxyb.enzoylamino und vor allem Methoxy- und Aethoxybenzoylamino, oder Kiederalkylbenzoylamino, wie n-Propyl-, gerades oder verzv7eigtes, in beliebiger Stelle gebundenes Butyl-, Pentyl-, llexyl- oder Heptylbenzoylamino und.vor allem Methyl- und Aethylbenzoylamino, oder Trifluortnethylbenzoylamino oder llalobenzoylamino. wie Fluor-. Brom- und ganz besonders Chlorbenzoylamino. Gegebenenfalls substituierte Arylniederalkanoylaminoreste sind Niederalkanoylaminpreste, die. an beliebiger Stelle des Niederalkylteils z.B. gegebenenfalls substituierte Phenylgruppen tragen. Die Pheny!gruppen können die gleichen Substituehtcn tragen, wie oben für gegebenenfalls sub-

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-ν-

stituierte Benzoylaminoreste erwähnt. Als Beispiele für .gegebenenfalls substituiertes Arylniecicralkanoylamino sind vor allem Phenylacetylamino, 3-Phenyl-n-propionylamino, 4-Phcnyl-n-butyrylamino, Chlorphenylacetylamino und Bromphenylacetylamino zu nennen. Niederalkoxycarbonylarai.no hat im Niederalkylteil von Kiederalkoxy vorzugsweise bis zu 7 C-Atome und vor allem bis zu 4 C-Atome und ist z.B. n~Propoxycarbonylann.no, n-Butoxycarbonylamino, i-Propoxycarbonylamino, tert.-Butoxycarbonylainino und vor allem Hethoxycarbonylamino und Aethoxycarbonylamino.

Acylaminoniederalkylreste sind Niederalkylreste mit vorzugsweise bis zu 7 C-Atomen und vor allem bis zu 4 C-Atomen, die in beliebiger Stelle durch Acylaminoreste substituiert sind. Acylamino ist z.B. niederes Alkanoylamirio mit bis zu 7 C-Atomen und vor allem bis zu 4 C-Atomen im •Niederalkylteil oder gegebenenfalls substituiertes Aroylamino, wie gegebenenfalls substituiertes Benzoylamino oder gegebenenfalls substituiertes Arylniederalkanoylamino oder Niederalkoxycarbonylarrd.no. ■

Niedere Alkanoylarninoreste sind z.B. n-Propionylamino, n-Butyrylarnino, n-Valerylamino, n-Hexanoylamino, n-Heptanoylamino oder vor allem Acetylamino. Gegebenenfalls substituierte Benzoylaminoreste sind z.B. Benzoylamino oder

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NiederalkoxybenzoylaiTri.no, wie n~Propoxybenzoylamino und vor allem Methoxy- und'Aethoxybenzoylamino, oder Niederalkyl-. benzoylamino, wie n-Propyl-, gerades oder verzweigtes, in beliebiger Stelle gebundenes Butyl-, Pentyl-, Ilexyl- oder Heptylbenzoylamino und vor allem Methyl- und Aethylbenzoylamino, oder Trifluorniethylbenzoylamino oder Jlalobcnzoylainino, V7ic Fluor-, Brom- und ganz besonders Chlorbenzoylamino. Gegebenenfalls substituierte Arylniederalkanoylatni.no· reste sind Niederalkanoylaminoreste» die an beliebiger Stelle des Niederalkylteils z.B. gegebenenfalls substituierte Pheny!gruppen tragen. Die Pheny!gruppen können die gleichen Substituenten tragen, wie oben für gegebenenfalls substituierte Benzoylaminoreste erwähnt. Als Beispiele fUr gegebenenfalls substituiertes Arylniederalkanoylami.no sind vor allem Phenylacetylamino, 3-Phenyl-n-propionylamino, 4-Phenyl-n-butyrylamino, Chlorphenylacetylamino und Bromphenylacetylamino zu nennen. Niedcralkoxycarbonylamino hat im Niederalkylteil von Niederalkoxy vorzugswcise bis zu 7 C-Atome und vor allem bis zu 4 C-Atome und ist z.B. n-Propoxycarbonylamino, n-Butoxycarbonylamino, i-Propoxycarbonylamino, tert.-Butoxycarbonylamino und vor allem Methoxycarbonylamino, und Aethoxycarbonylamino. Als

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Beispiele für Acylaminoniedcralkylrcsto sind acmnach vor allem Acetylaminomcthyl, 2-Acetylamino-äthyl,. Bcnzoylaminomethyl, 2-Benzoylaminoäthyl, Kethoxybenzoylarainometbyl, 2-Me thoxybenzoylaminoäthyl, Aethoxybenzoylaminomethyl, 2-Aethoxybenzoylaminoäthyl, Methylbenzoyl-

• aminomethyl, 2~Methylbenzoyl.arainoäthyl_l Aethylbenzoylaminomethyl, 2-Aethylbenzoylaminoäthyl, Cblorbenzoylaminomethyl, 2-Chlorbc?nzoj^rlaminoiithyl, Phcnylacctylaminomethyl, 2-Phenylacetylaminoäthyl, 3-Acetylaminopropyl, 3-Methoxycarbonylaminopropyl, Methoxycarbonylaminomethyl, Aethoxycarbonylaminomethyl, 2~Methoxycarbonylaminoäthyl und 2-Aethoxycarbonylaminoäthyl zu nennen.

Acylaminoniederalkenyl trägt im Niederalkenylteil bevorzugt bis zu 7 C-Atome und vor allem bis zu 4 C-Atome^ während Acylamino z.B. Niederalkanoylamino, gegebenenfalls substituiertes Benzoylamino oder gegebenenfalls substituiertes Phenylniederalkanoylamino oder Niederalkoxycarbonylamino ist. Als Beispiele für Acylaminoniederalkenyl sind vor allem 2-Acetylaminovinyl, Benzoylaminovinyl, Phenylacetylarainovinyl, 3-Acetylaminoall yl, 3-Benzoylaminoallyl, 3-Phenylacetylaminoallyl und 3-Methoxycarbonylaminoallyl zu nennen.

Aminoniederalkyl hat im Niederalkylteil vorzugsweise bis zu 7 C-Atome und vor allem bis zu K C-Atome und ist vor allem Aminomethyl, 2-Aminoäthyl und 3-Aminopropyl.

Gegebenenfalls substituiertes Carbamoyl ist, z.B.

Carbamoyl, N-Niederalkylaminocarbonyl mit bevorzugt bis zu

ΔΩ9834/1130

7 C-Atomen im Niederalkylteil, vor allem mit bis zu 4 C-Atomen, Ν,Ν-Diniederalkylaminocarbonyl mit bevorzugt bis zu 7 C-Atomen in jedem der Niederalkylteile, vor allem mit bis zu 4 C-Atomen in jedem der Niederalkylteile, Niederalkylenaminocarbonyl mit bevorzugt 4 bis 8 Ringgliedern, vor allem mit 3-7 Ringgliedern, Hydroxyniederalkylenaminocarbonyl mit bevorzugt 4-8 Ringgliedern, vor allem mit 3-7 Ringgliedern, Oxaniederalkylenaminocarbonyl mit bevorzugt 4 oder 5 C-Atomen in der Oxaalkylenkette, Thianiederalkylenaminocarbonyl mit bevorzugt 4.oder 5 C-Atomen in der Thiaalkylenkette, Azaniederalkylenaminocarbonyl mit 4 oder 5 C-Atomen in der Azaalkylenkette. Gegebenenfalls substituiertes Carbamoyl ist demnach vor allem Carbamoyl, Methylaminocarbonyl, Aethylaminocarbonyl, n-Propylaminocarbonyl, n-Butylaminocarbonyl, tert.-Butylaminocarbonyl, Ν,Ν-Dimethylaminocarbonyl, N,N" Diäthylaminocarbonyl, N,N-(Di-n-propylamino)-carbonyl, Pyrrolidinocarbonyl, Piperidinocarbonyl, 4-Hydroxypiperidinocarbonyl, Morpholinocarbonyl, Thiomorpholinocarbonyl, 2,6-Dimethylthiomor.pholinocarbonyl, Piperazinocarbonyl, N¹-Methylpiperazinocarbonyl oder N*-(ß-HydroxyMthyl)-plperazinocarbonyl.

Gegebenenfalls substituiertes Carbamoylniederalkyl trägt im Niederalkylteil bevorzugt bis zu 7 C-Atome und vor allem bis zu 4 C-Atome und als Carbamoylteil die oben für gegebenen-Q falls substituiertes Carbamoyl angegebenen· und ist z.B.*

CD -

co Carbamoylmethyl, 2-Carbamoyläthyl, Methylamlnocarbonylmethyl,

^ 2-MethylaminQcarbonyläthyl, Dimethylaminocarbonylmethyl,

-» 2-Dimethylaminocarbonyläthyl₃ Piperazinocarbonylmethyl,

° 2-Piperazinocarbonyläthyl, N^f-Methylpiperazinoearbonylmethyl

oder 2-[l\r'-Methyl-piperazinoearbonylj-äthyl.

Niederalkylsulfonylreste sind Reste mit bevorzugt bis zu 7 C-Atomen, insbesondere bis zu 4 C-Atomen, wie z.B. Aethyl-, Propyl-, iso-Propylsulfonyl, gerades oder verzweigtes, an beliebiger Stelle gebundenes Butyl-, Pentyl-, Hexyl- oder Hepty!sulfonyl oder insbesondere Methylsulfonyl.

Halogen ist Fluor, Brom und ganz besonders Chlor.

Von den Verbindungen der Typs Ia sind Pyrazine der Formel Iaa

O-CH₂-CH(0H)-CH₂-KH-ö-R_2a (Iaa)

und ihre Kondensationsprodukte mit Aldehyden, Ketonen oder Kohlensäure und ihre entsprechenden Pyrazin-N-Oxide hervorzuheben, worin R₁ und R₇. obige Bedeutung haben, R bedeutet Niederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen, Benzyl, Halobenzyl, Trifluormethyl-

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benzyl, Niederalkylbenzyl mit bis zu 7 C-Atomen im Niederalkylteil, Niederalkoxytenzyl mit bis zu 7 C-Atomen im Mederalkylteil, Carboxyniederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen im Niederalkylteil, Niederalkoxycarbonylniederalkyl mit je bis zu 4 C-Atomen in den Niederalkylteilen, Carbamoylniederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen· im Niederalkylteil, Niederalkylaminocarbonylniederalkyl mit je bis zu 4 C-Atomen in den Niederalkylteilen, Diniederalkylaminocarbonylniederalkyl mit je bis zu 4 C-Atomen in den Niederalkylteilen, Pyrrolidinocarbonylniederalkyl, Piperazinocarbonylniederalkyl, N'-Methylpiperazinocarbonylniederalkyl, N'-(ß-Hydroxyäthyl)-piperazinocarbonylniederalkyl, Morpholinocarbonylniederalkyl, Thiomorpholinocarbonylniederalkyl, 2,6-Dimethylthiomorpholinocarbonylniederalkyl mit bis zu 7 C-Atomen im Niederalkylteil oder Cyanoniederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen im Niederalkylteil, R, bedeutet Wasserstoff, Hydroxy, Niederalkyl mit bis zu 7 C-Atomen, Niederalkenyl mit bis zu 7 C-Atomen, Halogen, Niederalkylamino mit bis zu 7 C-Atomen, Diniederalkylamino mit bis zu 7 C-Atomen in jedem der Niederalkylteile, Pyrrolidino, Piperidino, 4-Hydroxypiperidino, Morpholino, Thiomorpholino, 2,6-Dimethylthiomorpholino, Niederalkoxy mit bis zu 7 C-Atomen, Niederalkenyloxy mit bis zu 7 C-Atomen, Niederalkoxyniederalkyl mit je bis zu 4 C-Atomen in den Niederalkylteilen, Niederalkoxyniederalkoxy mit bis zu 4 C-Atomen in jedem der Niederalkylteile, Niederalkylthio mit bis zu 7 C-Atomen, Niederalkylthioniederalkoxy mit bis zu

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7 C-Atomen in jedem der Niederalkylteile, Niederalkanoylatnino mit bis zu 7 C-Atomen im Niederalkylteil oder Niederalkoxycarbonylamino mit bis zu 7 C-Atomen im Niederalkylteil.

Hervorzuheben sind auch Verbindungen der Formel lab

0-CH₂-OH(OH)-OH₂-IiH-O-K _b (lab) ,

und ihre Kondensationsprodukte mit Aldehyden, Ketonen.oder Kohlensäure, worin R,, PL· und R^ obige Bedeutungen haben, R„,

bedeutet .ι

Niederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen, Benzyl, Carbamoylmethyl, Niederalkylaminöcarbonylmethyl mit bis zu 7 C-Atomen im Niederalkylteil, Diniederalkylaminocarbonylmethyl mit je bis zu 7 C-Atomen in den Niederalkylteilen, Pyrrolidino* carbonylmethyl, Piperidinocarbonylmethyl, Piperazinocarbonyltnethyl, N'-Methylpiperazinocarbonylmethyl, N¹-(ß-Hydroxy-Hthyl)-piperazinocarbonylmethyl, Morpholinocarbonylmethyl, Thiomorpholinocarbonylmethyl, 2,6-Dimethylthiomorpholinocarbonylmethyl oder Cyanomethyl.

Hervorzuheben sind auch Verbindungen der Formel Iac

"0-CH₀-CH(OH)-CH-NH-O-R₀ (Iac)

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und ihre Kondensationsprodukte mit Aldehyden, Ketonen oder Kohlensäure, worin R obige Bedeutung hat, R bedeutet Niederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen, Benzyl, Carbamoylmethyl oder Cyano-

methyl. R bedeutet Wasserstoff, Halogen, Cyano, Niederalkyl mit bis zu 7 C-Atornen, Niederalkoxyniederalkyl mit bis zu 7 C-Atomen in jedem der Niederalkylteile, Niederalkoxyniederalkenyl mit bis zu 4 C-Atomen im Niederalkylteil und bis zu 4 C-Atomen im Niederalkenylteil, Niederalkanoylaminö mit bis zu 7 C-Atomen im Niederalkylteil, Niederalkoxycarbonylamino mit bis zu 7 C-Atomen im Niederalkylteil, Niederalkanoylaminoniederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen in jedem der Niederalkylteile, Niederalkoxycarbonylaminoniederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen in jedem der Niederalkylteile, Niederalkanoylaminoniederalkenyl mit bis zu 4 C-Atomen im Niederalkylteil und bis zu 4 C-Atomen im Niederalkenylteil, Niederalkoxycarbonylaminoniederalkenyl mit bis zu 4 C-Atomen_; im Niederalkylteil und bis zu 4 C-Atomen im Niederalkenylteil, R,, bedeutet Wasserstoff, Hydroxy, Niederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen, Niederalkenyl mit 3 oder 4 C-Atomen, Niederalkylamino mit bis zu 4 C-Atomen, Diniederalkylamino mit je bis zu 4 C-Atomen in den Niederälkylteilen, Pyrrolidino, Piperidino, 4-Hydroxypiperidino, Morpholino, Thiomorpholine, 2,6-Dimethylthiomorpholino, Piperazino, N'-Methylpiperazino, Chlor, Brom, Niederalkoxy mit bis zu 4 C-Atomen, Niederalkenyloxy mit 3 oder 4 C-Atomen im Niederalkenylteil, Nie deralkoxyniederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen in jedem der Niederalkylteile, Niedereikoxyniederalkoxy mit biß zu 4 C-Ato men in jedem der Niederalkylteile, Niederalkylthio mit bis

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zu 4 C-Atomen, Niederalkylthioniederalkoxy mit bis zu 4 C-Atomen in jedem der Niederalkylteile, Niederalkanoylamino mit bis zu 4 C-Atoraen oder Niederalkoxycarbonylamino mit bis zu 4 C-Atomen im NiedereIkylteil.

Hervorzuheben sind auch Pyrazine der Formel lad

0-0H₂-Cm(OH)-OH₂-KH-O-S₂₄ (lad)

worin R, und R., obige Bedeutungen haben, R₂^ bedeutet Methyl, Rg. bedeutet Wasserstoff, Brom, Chlor, Niederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen, Niederalkoxyniederalkyl mit je bis .zu 4 C-Atomen in den Niederalkylteilen, Niederalkoxyniederalkenyl mit bis zu 4 C-Atomen im Niederalkylteil und bis zu 4 C-Atomen im Niederalkenylteil, Niederalkanoylamino mit bis zu 4 C-Atomen im Niederalkylteil, Niederalkoxycarbonylamino mit bis zu 4 C-Atomen im Niederalkylteil, Niederalkanoylaminoniederalkyl mit je bis zu 4 C-Atomen in den Niederalkylteilen, Niederalkoxycarbonylaminoniederalkyl mit je bis zu 4 C-Atomen in den Niederalkylteilen. Hervorzuheben sind auch Pyrazine der Formel Iae

ι.*

C-CH -CH(OH)-CH-In[H-O-R (Iae) 2 ί j Λ

^ßla

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worin R Wasserstoff oder Methyl ist, Rp Niederalkyl mit 1-4 C-Atomen oder Phenylniederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen im Niederalkylteil ist, R Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl mit 1-4 C-Atomen, 2-(C₁_₄)-Niederalkoxy3thyl oder 2-(C₁ ,)-Niederalkoxycarbonylaminoäthyl ist und R, Wasserstoff, Halogen, Niederalkoxy mit 1-4 C-Atomen, Niederalkoxyniederalkoxy mit je bis zu 4 C-Atomen in den Niederalkylteilen, NiedereIkenyloxy mit bis zu 4 C-Atomen, Niederalkylthio mit bis zu 4 C-Atomen, Niederalkylenamino mit 4-6 C-Atomen in der Niederalkylenkette, Hydroxyniederalkylenamino mit 4-6 C-Atomen in der Alkylenkette, Oxaniederalkylenamino mit 4-5 C-Atomen in der Oxaniederalkylenkette, Niederalkylamino mit bis zu 4 C-Atomen, Diniederalkylamino mit je bis zu 4 C-Atomen in den Niederalkylteilen, Phenylthio oder N'-Niederalkylazaniederalkylenamino mit 4-6 C-Atomen in den Niederalkylteilen ist und

insbesondere R_n Wasserstoff oder Methyl ist, R₀ gleich Methyl xa c-Q

oder 2-Phenyläthyl ist, R, Wasserstoff, Brom, Methyl, 2-

oder ^⁰
Methoxyäthyly^-Methoxycartionylaminoäthyl ist und R₁, V/asserstoff, Chlor, Methoxy, 2-Methoxyäthoxy, Allyloxy, Aethylthio, Morpholino, 4-Hydroxypiperidino, Dimethylamino, Isopropylamino, Phenylthio oder N¹-Methylpiperazinoist und insbesondere die in den Beispielen genannten Verbindungen.

In allen vorstehenden Gruppen ist der Substituent R , R_ , R bzw. R^ bevorzugt in para-Stellung zur 3-Amino-2-hydroxy-propoxy-Gruppe, kann aber ebenso in meta-Stellung stehen.

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Von den Verbindungen des Typs J, sind Pyridazine

der Formel I,

Aa ' CH.,

_R_L_ η -0-CH₂-CH(OH)-CH₂-MI-C-R^ (

N ^Rl

und ihre Kondensationsprodukte mit Aldehyden, Ketonen oder Kohlensäure und ihre entsprechenden Pyridazin-N-Oxide hervorzuheben, worin R,, Rp , R^ und R^ obige Bedeutungen haben. Hervorzuheben sind auch Pyridazine der Formel I, ,

CH„

I ³

-0-CH₂-CH(0H)-CH₂-NH-C-R_2b (I) ,

^Ri

und ihre Kondensationsprodukte mit Aldehyden, Ketonen oder Kohlensäure, worin R₁, R_2fe, R-, und R^ obige Bedeutungen haben.

Hervorzuheben sind auch Pyridazine der Formel I,

CH 0-CT₀HJH(OH)-OH₀-HH-CHr₀₀ (L) ,

worin R^, Ky » ^R3_a ^un^ ^u obige Bedeutungen haben.

Hervorzuheben sind auch Pyridazine der Formel I, ,

0-CHo-

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MO

worin R₁, Ro₁* R-or und R,, obige SeJ£uUur»£;ei:. haben.

Hervorzuheben sind besonders auch Pyridazine der

Formel I,
be

CH₇ 3

CH₀-OH(OH)-CH -KiI-CH

IL

la

und ihre Kondensationsprodukte mit Aldehyden, worin R₁ Wasserstoff oder Methyl ist, R_p Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen ist, R Wasserstoff ist und R₂, Wasserstoff, Niederalkoxy, Halogen, Oxaniederalkylenamino mit bis zu 6 C-Atomen im Niederalkylenteil oder Hydroxy ist und insbesondere R. Wasserstoff ist, R„ Methyl ist, R^

la . 2e ^J * 5c

Wasserstoff ist und R. Wasserstoff, Methoxy, Chlor, Morpholino oder Hydroxy ist und ganz besonders die in den Beispielen genannten Verbindungen. Kondensationsprodukte mit Aldehyden sind vorzugsweise solche mit Arylniederalkanalen, wie beispielsweise Benzaldehyd.
I- . In allen vorstehenden Gruppen ist der Substituent

R_, R , R_, bzw. R bevorzugt in para-Stellung zur 3-Amino- j j>a yo jq,

2-hydroxy-propoxy-Gruppe, kann aber ebenso in meta-oder ortho-Stellung stehen.

Von den Verbindungen des Typs I sind Pyrimidine

der Formel I

ca

4a

Γκ Γ³

₃-ζ f—o-0H₂-rai(0H)-c:-i₂-UH-CHR_2a (i_oa)

-L₁

A09834/1130

und ihre Kondensationsprodukte mit Aldehyden, Ketonen oder Kohlensäure und ihre entsprechenden Pyrimidin-N-Oxide hervorzuheben, worin R , R , R und R, obige Bedeutungen haben.

Hervorzuheben sind auch Pyrimidine der Formel I ,

CH

und ihre Kondensationsprodukte mit Aldehyden, Ketonen oder Kohlensäure,

worin R,, Rok» ^R3 ^unc* ^R4a °kiS^e Bedeutungen haben.' Hervorzuheben sind auch Pyrimidine der Formel I

CH

worin R» , R„ , R- und R,, obige Bedeutungen haben.

Hervorzuheben sind auch Pyrimidine der Formel I ,

^R3b |" -tf 0-CH-CH(OH)-CH-IiH-C-R₀, (I ,) ,

\\ χ 2 2. ι 2d cd

^Rl

worin R.-,, L,, R-i und R,, obige Bedeutungen haben.

Hervorzuheben sind besonders auch Pyrimidine der Formel I

CH

0H)-CH₂-3IH-O-H_2e

409834/1130 R

la

kl

und ihre Kondensationsprodukte mi.'c Aldehyden worin R Wasser-

.Lei

stoff oder Methyl ist, R Wasserstoff oder Niederalkyl mit

CZ. t-

bis zu 4 C-Atomen im Niederalkylteil ist, R, Wasserstoff, Cyano, Diniederalkylamino mit bis zu 4 C-Atomen in jedem der Niederalkylteile, Niederalkoxycarbonylaminoniederalkyl mit .bis zu 4 C-Atomen in jedem der Niederalkylteile oder Niederalkyl mit bis zu 6 C-Atomen ist und R^ Wasserstoff, Niederalkanoylamino mit bis zu 4 C-Atomen im Niederalkylteil,. Niederalkoxyniederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen in jedem der Niederalkylteile, Phenyl, Niederalkylthioniederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen in jedem der Niederalkylteile, Niederalkylaminocarbonyl mit bis zu 7 C-Atomen im Niederalkylteil oder Niederalkoxycarbonyl mit bis zu 5 C-Atomen in Niederalkylteil ist und insbesondere R Wasserstoff ist, R Methyl ist, R Wasserstoff, Cyano, Dimethylamine, 2-Methoxycarbonylaminoäthyl, Methyl oder Aethyl 1st und R. Wasserstoff, Acetylamino, 2-Methoxyäthyl, Phenyl, Methylthiomethyl, n-Hexylaminocarbonyl oder Aethoxycarbonyl ist und ganz besonders die in den Beispielen genannten . Verbindungen. Kondensationsprodukte mit Aldehyden sind vorzugsweise solche mit Arylniederalkanalen, wie beispielsweise Benzaldehyd.

In allen vorstehenden Gruppen ist der Substituent ^R3* ^R3a' ^R3b ^{bzW# R}3c ^bevorzuSt in para-Stellung zur 3-Amino-2-hydroxy-propoxy-Gruppe, kann aber ebenso in meta- oder ortho-Stellung stehen.

409834/1130

Von den Verbindungen dr^ji> Typs I, sind Pyridine

der Formel 1

aa

CH C-CH --CH(OK)-CH₀-SH-

c. C. ι ca. u.a.

R 1

•und iha?e Kondensationsprodukte mit .Aldehyden, Ketonen und Kohlensäure und ihre entsprechenden Pyridin-N-Oxide hervorzuheben, wobei R , R und η obige Bedeutung haben, R₀ bedeutet

-L s c.a

Niederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen, Benzyl, Halobenzyl, Tr ifluormethylbenzyl, Niederalkylbenzyl mit bis zu 7 C-Atomen im Niederalkylteil, Niederalkoxybenzyl mit bis zu 7 C-Atomen im Niederalkylteil, Carboxyniederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen im Niederalkylteil, Niederalkoxycarbonylniederalkyl mit je bis zu 4 C-Atomen in den Niederalkylteilen, Carbamoylniederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen im Niederalkylteil, Niederalkylatninocarbonylniederalkyl mit je bis zu 4 C-Atomen in den Niederalkylteilen, Diniederalkylarninocarbonylniederalkyl mit je bis zu 4 C-Atomen in den Niederalkylteilen, N¹-Methyl-piperazinocarbonylniederalkyl, N¹-(ß-Hydroxyäthyl)-piperazino-carbonylniederalkyl, Morpholinocarbonylniederalkyl, Thioraorpholinocarbonylniederalk3⁷'l, 2,6-Dimethylthiomorpholinocarbonylniederalkyl mit bis zu C-Atomen im Niederalkylteil oderCyanoniederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen im Niederalkylteil.

409834/1130

Hervorzuheben sind ai'o'r Veroindungen der Formel I

—0-CH₂-CH (OK)-CH₂-MI-G-R

_2b

^Rl

worin R₁ obige Bedeutung hat und η gleich 1 oder 2 ist.

R_3a bedeutet Ilalogen, Cyano, Nitro, Kiederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen, Niederalkenyl mit bis zu 4 C-Atomen, Phenyl, Halophenyl, Trifluormethy!phenyl, Niederalkylphenyl mit bis zu 7 C-Atomen im Niederalkylteil, Niederalkoxyphenyl mit bis zu 4 C-Atomen im Niederalkylteil, Hydroxyniederalkyl mit bis zu 7 C-Atomen im Niederalkylteil, Niederalkoxy mit bis zu 7 C-Atomen im Niederalkylteil, Hydroxy, Niederalkoxyniederalkenyl mit bis zu 4 C-Atomen im Niederalkylteil und bis zu 4 C-Atomen im Niederalkenylteil, Niederalkoxyniederalkyl mit je bis zu 4 C-Atomen in den Niederalkylteilen, Niederalkoxyniederalkoxy mit je bis zu 4 C-Atomen in den Niederalkylteilen, Niederalkenyloxy mit bis zu 4 C-Atomen im Niederalkenylteil, Niederalkylthioniederalkoxy mit je bis zu 7 C-Atomen,' Niederalkylthio mit bis zu 7 C-Atomen im Niederalkylteil, Niederalkylthioniederalkyl mit je bis zu 7 C-Atomen, Niederalkanoylamino mit bis zu 7 C-Atomen im Niederalkylteil, Niederalkoxycarbonylamino mit bis zu 7 C-Atome im Niederalkylteil, Niederalkanoylaminoniederalkyl mit je bis zu 4 C-Atomen in den Niederalkylteilen, Niederalkoxycarbonylaminoniederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen. in den Niederalkylteilen, Niederalkylamino mit bis zu 7 C-Atomen im Niederalkylteil, Diniederalkylamino mit je bis zu 7 C-Atomen in den Niederalkylteilen, Pyrrolidino, Piperidino, 4-Hydroxypiperidino, Morpholino, Thiomorpholine

409834/113Ö

oder 2,6-Dimethylthiomorpholino oder ge{";cbanenialls substituiertes Carbamoyl, R_2b bedeutet Niederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen, Benzyl, Carbamoy line thy 1, Niederalkylaminocarbonylmethyl mit bis zu 7.C-Atomen im Niederalkylteil, Diniederalkylaminocarbony!methyl mit je bis zu 7 C-Atomen in den Niederalkylteilen, Pyrrolidinocarbony!methyl, Piperidinocarbonylmethyl, Piperazinocarbonylmethyl, N¹ -Methylpiperazinocarbonylmethyl, N¹-(ß-Hydroxyηthyl)-piperazinocarbonyl methyl, Morpholinocarbonylmethyl, Thiomorpholinocarbonylmethyl, 2,6-Dimethylthiomorpholinocarbonylmethyl oder Cyano methyl.

Hervorzuheben sind auch Pyridine der Formel I,

CH

worin R und η obige Bedeutungen haben, R bedeutet Chlor, χ a pb

Brom, Cyano, Nitro, Hydroxy, Niederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen,

Niederalkenyl mit 3 oder 4 C-Atomen, Phenyl, Chlorphenyl, Bromphenyl, Trifluormethylphenyl, Niederalkylphenyl mit bis zu 4 C-Atomen im Niederalkylteil, Niederalkoxyphenyl mit bis zu 4 C-Atomen im Niederalkylteil, Hydroxyniederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen, Niederalkoxy mit bis zu 4 C-Atomen, Nieder-

alkoxyalkonyl mit bis zu 4 C-Atomen im Niederalkylteil und 3 oder 4 C-Atomen im Niedcralkenylteil, Niederalkoxyniederalkyl mit je bis zu 4 C-Atomen in jedem der Niederalkylteile, Niederalkoxyniederalkoxy mit je bis zu 4 C-Atomen in den Niederalkylteilen, Niederalkenyloxy mit 3 oder 4 C-Atomen, Niederalkylthio mit bis zu 4 C-Atomen, Niederalkanoylamino mit bis zu 4 C-Atomen im Niederalkylteil, Niederalkoxycarbonylamino mit bis zu 4 C-Atomen im Niederalkylteil, Niederalkanoylaminoniederalkyl mit je bis zu 4 C-Atomen in den Niederalkylteilen, Niederalkoxycarbonylaminoniederalkyl mit je bis zu 4 C-Atomen in den Niederalkylteilen, Niederalkylamino mit bis zu 4 C-Atomen im Niederalkylteil, Diniederalkylamino mit je bis zu 4 C-Atomen in den Niederalkylteilen, Pyrrolidino, Piperidino, 4~Hydroxypiperidino, Morpholino, Thiomorpholine oder 2,6-Dimethylthiomorpholino_/ Carbamoyl, Niederalkylaminocarbonyl mit 1-4 C-Atomen im Niederalkylteil, Diniederalkylaminocarbonyl mit je 1-4 C-Atomen in den Niederalkylteilen, Niederalkylenaminocarbonyl mit 5 C-Atomen in der Alkylenaminokette, Oxa-, Thia- oder Azaniederalkylenaminocrbonyl mit je 4 C-Atomen in den Ringen oder Carbamoylniederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen im Niederalkylteil, R_2c bedeutet iliederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen, 3enzyl, Carbamoylmethyl oder Cyanomethyl. Hervorzuheben sind auch Pyridine der Formel I

dd

409834/113

_CH

C-CH -CH(OH)-CH -KH-C-R .2 2 , 2d

worin R
Methyl.

Formel

und n_& obige Bedeutungen haben. R_2d bedeutet

Ganz besonders hervorzuheben sind auch Pyridine der

0--GH₂-CH (0H)-CH₂-ini-C-R_2e

la

und ihre entsprechenden Pyridin-N-Oxide und ihre Koridensationsprodukte mit Aldehyden, worin η 1,2 oder 3 ist, R₁ Wasserstoff oder Methyl ist, R_? Niederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen oder Phenylniederalkyl mit bis zu 5 C-Atomen im Niederalkylteil ist, R Halogen, Nitro, Cyano, Niederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen, Niederalkoxy mit bis zu 4 C-Atomen, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, Di-(C,__i. )-Niederalkylamino, (C, ^)-Niederalkylamino, Niederalkoxyniederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen in jedem der Niederalkylteile, Niederalkanoylamino 'mit bis zu 5 C-Atomen in Niederalkanoylteil, Niederalkenyloxy mit bis zu 4 C-Atomen im Niederalkylteil^ ■—

Niederalkanoylaminoniederalkyl mit bis zu 5 C-Atomen im Niederalkanoylteil und bis zu 4 C-Atomen im Niederalkylteil, Hydroxy, Hydroxyniederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen im Niederalkylteil,

(Ct ι. )-Niederalkoxycarbonylaminoniederalkyl mit bis zu 1-4

4 C-Atomen im Niederalkylteil, Aminoniederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen im Niederalkylteil, Niederalkylaminocarbonyl mit bis

409834/1130

zu 6 C-Atomen im Niederalkylueii, Niederalkylenaminocarbonyl mit bis zu 5 C-Atomen in der Niederalkylerikette oder Aminocarbonylniederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen im Niederalkylteil ist und Kondensationsprodukte mit Aldehyden vorzugsv/eise Kondensationsprodukte mit gegebenenfalls substituiertem Benzaldehyd sind und insbesondere η 1,2 oder 3 ist, R Wasserstoff

a J.S

oder Methyl ist, R Methyl oder 2-Phenyläthyl ist, R, Chlor, Nitro, Methyl, Aethyl, n-Propyl, η-Butyl, Cyano, Methoxy, Aethoxy, Allyloxy, Phenyl, Methylamino, Dimethylamino, 2-Aminoäthyl, Aminomethyl, 2-Methoxyäthyl, Hydroxy, Hydroxymethyl, Aethylamino, Acetylamino, Acetylaminomethyl, 2-Methoxycarbonylaminoäthyl, Methoxycarbonylaminomethyl, 2-Aethoxycarbonylaminoäthyl, n-Butyloxycarbonylaminomethyl, 2-[n-Butyloxycarbonylamino]-äthyl, Methylamincarbonyl, n-Butylaminocarbonyl, n-Hexylaminoearbonyl, Pyrrolidinocarbonyl, Aminocarbonylmethyl und Kondensationsprodukte mit Benzaldehyd und ganz besonders die in den Beispielen genannten Verbindungen.

In allen vorstehenden Gruppen kann der 3-Amino-2-hydroxy-propoxyrest die Stellen 2, 3 oder 4 des Pyridinrings besetzen, nimmt aber vorzugsweise die Stelle 3 oder ganz besonders die Stelle 2 ein.

In allen vorstehenden Gruppen können die Substituenten R„ für η gleich 2 oder 3 identisch oder verschieden voneinander sein.

In allen vorstehenden Gruppen steht einer der Substituenten Ro> Rq , R01 bzw. R-, bevorzugt in ortho-Stellung oder ganz besonders in para-Stellung zum 3-Amino-

40983A/1130

2-hydroxy-propoxyrest.

Die neuen Verbincim*gen v7-ir-:l:;n nach a»i sich bekannten Methoden erhalten.

So kann man eine Verbindung der Formel II

X₁

(II)

mit einer Verbindung III

)R₁R₂ (III)

umsetzen, worin Het, R, und R~ obige Bedeutungen haben und einer der Reste Z-, und Z~ Amino ist und der andere eine reaktionsfähige, veresterte Hydroxylgruppe ist und X-. Hydroxy ist, oder Z-, zusammen mit X, eine Epoxygruppe bildet, wenn Z~ Amino ist.

Verbindungen des Typs Ia, Ib bzw. Ic lassen sich z.B. nach folgenden Methoden herstellen.

So kann man z.B. eine Verbindung der Formel Ha, oder das entsprechende Pyrazin-N-Oxid

N A

X.

^N ^C-CH₂-CH-CH₂-Z₁ (Ha)

oder der Formel Hb, oder das entsprechende Pyridazin-N-Oxid

ι¹

C-CH -CH-CH -Z (Hb)

² 2 1

409834/1130

oder der Formel lic, oder das entsprechende Pyriinidin-N-Oxid

R,

mit einer Verbindung der Formel III

Z₂-C(CH₃)R₁R₂

(nc)

(III)

umsetzen, wobei R₁, R₂, R₃, R^, Z₁ und Z₂ obige Bedeutungen haben.

So kann man eine Verbindung der Formel Ilaa

bzw. der Formel Ilba

bzv?. der Formel Ilca

(Ilaa)

(Ilba) (Ilca)

worin R₃ und R, obige Bedeutungen haben, X, flir die Hydroxygruppe und Z₁ für eine reaktionsfähige, veresterte Hydroxylgruppe steht, oder X₁ und Z, zusammen eine Epoxygruppe bilden, mit einem Amin der Formel NH₀-C(CH₀)R_nR₀, woriη R₁ und

£■ OL/. JL

R„ obige Bedeutungen haben, umsetzen.

403834/1130

Eine reaktionsfähige, veresterte Hydroxylgruppe ist insbesondere eine· durch eine starke anorganische oder organische Säure, vor allem eine Halogenwasserstoffsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Jodwasser stoff säure, ferner Schwefelsäure oder eine starke organische Sulfonsäure, wie beispielsweise Benzolsulfonsäure, 4~Brombenzolsulfonsäure, 4-Toluolsulfonsäure oder Methansulf onsäure, veresterte Hydroxylgruppe. So steht Z insbesondere für Chlor, Brom oder Jod.

Diese Umsetzung wird in der üblichen Weise durchgeführt. Bei Verwendung eines reaktionsfähigen Esters als Ausgangsmaterial wird vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels und/oder mit einem Ueberschuss an Amin gearbeitet. Geeignete-basische Kondensationsmittel sind z.B. Alkalihydroxyde, wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd, Alkalicarbonate, wie Kaliumcarbonat, und Alkalialkoholate, z.B. Alkaliniederalkanolate wie Natriuvnmethylat, Kaliumäthylat und Kaliumtertiärbutylat.

Ferner kann man eine Verbindung der Formel Hab

bzw. Ilbb

O-CH₂-CH( OH)-OH₂-EH ( Hab)

R.
/

_J_ 41 0-CiHp-CH(OH)-OHp-IlHp

3 N

V 409834/1130

^R4

-If 0-CII-OH(OH)-CII-Kh (Heb) ,

JJ 2 2 2

worin Ro und R, obige Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel Z₂-C(CH₃)R.-!R₂, worin R, und R₂ obige Bedeutungen haben und Z₂ eine reaktionsfähige veresterte Hydroxylgruppe ist, umsetzen.

Diese Umsetzung wird in Üblicher Weise, vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels und/ oder mit einem Ueberschuss an Amin durchgeführt. Geeignete basische Kondensationsmittel sind beispielsweise Alkalialkoholate, insbesondere Matrium-oder Kaliumniederalkanolate, z.B. Natriummethylat oder auch Alkalicarbonate, wie Natriumoder Kaliumcarbonat.

Ferner kann man eine Verbindung der Formel IV

Het - Z (IV),

worin Z ein nukleophil abspaltbarer Rest ist und Het obige Bedeutung hat, mit. einer Verbindung der Formel V

CH₃

HO-CH-CH(Oh)-CH-MI-C-R (V)

C. ei. j C _|

^Rl

oder mit den entsprechenden Kondensationsprodukten mit Aldehyden, Ketonen oder Kohlensäure umsetzen, worin R und R_p obige Bedeutungen haben, umsetzen.

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Eine nukleophil abspaltbare Gruppe Z ist z.B. ein Halogenatom, wie ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine Nitrogruppe, eine Niederalkylsulfonyloxygruppe, wie die Methylsulfonyloxygruppe, eine Niederalkylsulfonylgruppe, wie die MethyIsulfonylgruppe, eine Niederalkylsulfinylgruppe, wie die Methylsulfinylgruppe, eine Niederalkoxygruppe, wie die Methoxy- oder Aethoxygruppe, oder eine Ammoniumgruppe, wie die Trimethyl- oder Tri'äthylammoniumgruppe. In den vorstehenden Begriffen hat Niederalkyl vorzugsweise bis 7 C-Atome und insbesondere bis su 4 C-Atome.

So kann man eine Verbindung der Formel IVa, oder ein entsprechendes Pyrazin-N-Oxid

(IVa)

bzw. der Formel IVb, oder ein entsprechendes Pyridazin-N-Oxid

	A	L	/	R. ' 4
		X	<
R ~	\\	X	—Z
*3	N	N
	/

(IVb)

worin Z bevorzugt die Position 3 oder 6 des Pyridazinkerns besetzt, bzw. der Formel IVc, oder ein entsprechendes Pyrimidin-N-Oxid

(IVc) ,

409834/1130

worin Z bevorzugt die Position 2, 3 oder 6 des Pyrimidinrings besetzt und R- und R, obige Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel V

HO-OH₂-OH(OH)-OH₂-JiIi-O-H₂ (V)

h.

oder mit den entsprechenden Kondensationsprodukten mit Aldehyden, Ketonen oder Kohlensäure, worin R, und R2 obige Bedeutungen haben, umsetzen.

Diese Umsetzung wird in der üblichen Weise durch geführt, vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels. Geeignete basische Kondensationsmittel sind z.B. Alkalihydroxide, wie Natrium - oder Kaliumhydroxid,

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Alkalihydride, wie Natrium-odar Xaliumh,ydriä und Alkalialkoholate, wie Natriummethylat, Kaliumäthylat und insbesondere Kaliumtertiärbutylat.

Ferner kann man in einer Verbindung der Formel I, oder in einem entsprechenden N-Oxid, worin Het, R- und R obige Bedeutungen haben und welche am Stickstoffatom der Aminogruppe und/oder an der Hydroxylgruppe einen abspaltbaren Rest aufweisen, diese(n) Rest(e) abspalten.

Derartige abspaltbare Reste sind insbesondere

durch Solvolyse-oder Reduktion abspaltbare Reste.

Durch Solvolyse abspaltbare Reste sind insbesondere durch Hydrolyse oder Ammonolyse abspaltbare R.este.

Durch Hydrolyse abspaltbare Reste sind beispielsweise Acylreste, wie gegebenenfalls funktionell abgeuandelte Carboxylgruppen, beispielsweise Oxycarbonylreste, wie Alkoxycarbonylreste, z.B. der tert.-Butoxycarbonylrest oder der Aethoxycarbonylrest, Aralkoxycarbonylreste, wie Phenylniederalkoxycarbonylreste, z.B. ein Carbobenzoxyrest, HaIogencarbonylreste, z.B. der Chlorcarbonylrest, ferner Arylsulfonylreste, wie Toluolsulfonyl- oder Brombenzolsulfonylreste, und gegebenenfalls halogenierte, wie fluorierte, niedere Alkanoylreste, z.B. der Formyl-, Acetyl- oder Trifluoracetylrest, oder ein Benzoylrest, oder auch Cyanogruppen oder Silylreste, wie Triniedersilylreste, z.B. der Trimethylsilylrest.

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Als durch Hydrolyse ab spaltbare Reste an der Hydroxygruppe kommen von den genannten insbesondere Oxycarbonylreste und niedere Alkanoylr.este oder Benzoylreste, wie z.B. die obengenannten in Betracht.

Als durch Hydrolyse abspaltbare Reste an der Aminogruppe kommen ausser den genannten auch doppelt gebundene Reste in Betracht, z.B. ein Alkyliden- oder Benzylidenrest oder eine Phsophoranylidengruppe, wie die Triphenylphosphoranylidengruppe, wobei dann das Stickstoffatom eine positive Ladung trägt.

Durch Hydrolyse abspaltbare Reste an der Ilydroxy-

gruppe'und der Aminogruppe sind ferner zweiwertige Reste, wie gegebenenfalls substituiertes Methylen. Als Substituenten des Methylenrestes komrnen beliebige organische Reste in. Betracht, wobei es für die hydrolytische Abspaltung keine Rolle spielt, welcher Art ein Substituent eines Methylenrestes ist. In Betracht kommen als Methylensubstituenten z.B. aliphatisch^ oder aromatische Reste, wie Niederalkyl, z.B. wie oben genannt, Aryl, z.B. Phenyl oder Pyridyl. Die Hydrolyse kann in Üblicher Weise durchgeführt werden,.insbesondere in einem basischen oder vorzugsweise in einem sauren Medium, z.B. mit Mineralsäuren, wie Salzsäure.

Verbindungen mit durch Hydrolyse abspaltbaren Resten sind beispielsweise auch Verbindungen der Formel VIa

0-CH₀-CH-CH₀ CH_

0 N C R (VIa)

409834/1130 ^γ r

s>

bzw. der Formel VIb

bzw. der Formel VIc

^U3 I jj 0-CH₂-CH-CH₀ CH,

₂ CH

(VIc),

worin R-,, R₂, R₃ und R, obige Bedeutungen haben und Y für einen Thiocarbonylrest steht.

Die Hydrolyse wird in üblicher Weise durchgeführt;,

z.B. in Gegenwart von hydrolysierenden Mitteln, beispielsweise in Gegenwart von sauren Mitteln, wie z.B. wässrigen Mineralsäuren, wie Schwefelsäure oder Halogenwasserstoffsäure, oder in Gegenwart von basischen Mitteln, z.B. Alkalihydroxiden, wie Natriumhydroxid. Oxycarbonylreste, Arylsulfonylreste und Cyanogruppen können in vorteilhafter Weise durch saure Mittel, wie durch Halogenwasserstoff säure, insbesondere Bromwasserstoffsäure, abgespalten werden. Besonders geeignet ist dafür z.B. die Abspaltung mittels wässriger Bromwasserstoffsäure, gegebenenfalls im Gemisch mit Essigsäure. Cyanogruppen werden insbesondere durch Bromwasserstoff säure bei erhöhter Temperatur, wie in siedender Bromwasserstoffsäure, nach der Bromcyan-Methode (v. Braun) ab ge spa J von.

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Ferner kann z.B. ein .tert.-Butoxycarbonylrest unter wasserfreien Bedingungen durch Behandeln mit einer geeigneten Säure, wie Trifluoressigsäure, abgespalten werden.

Insbesondere bei der Hydrolyse von Verbindungen der Formel Via, VIb bzw. VIc verwendet man in geeigneter Weise saure Mittel.

Du];ch Reduktion abspaltbare Reste sind beispielsweise cc-Arylalkylreste, wie Benzylreste, oder a-Aralkoxycarbonylreste, wie Benzyloxycarbonylreste, die in üblicher Weise durch Hydrogenolyse abgespalten werden können, insbesondere durch katalytisch erregten Wasserstoff, .wie durch Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, beispielsweise Raney-Niekel. Weitere durch Reduktion abspaltbare Reste sind beispielsweise 2-Halogen-alkoxycarbonylreste, wie der 2,2^-Trichloräthoxy-carbonylrest oder der 2-Jodäthoxy- oder 2,2,2-Tribromäthoxy-carbonylrest, die in üblicher Weise, insbesondere durch metallische Reduktion (sog. naszierenden Wasserstoff) abgespalten werden können. Naszierender Wasserstoff kann dabei durch Einwirkung von Metall oder Metall-Legierungen, wie Amalgamen, auf Wasserstoff liefernde Mittel, wie Carbonsäuren, Alkoho-

409834/1130

le oder Wasser erhalten werden, wobei insbesondere Zink oder Zinklegicrungen zusammen mit Essigsäure in Betracht kommen.■ Die Reduktion von 2-Halogan-alkoxycarbonylresten kann ferner durch Chrom(II)-verbindungGn, wie Chrom(II)-chlorid oder Chrom(ll)-acetat erfolgen. Ein durch Reduktion abspaltbarer Rest kann auch eine Arylsulfonylgruppe, wie die Toluolsulfonylgruppe, sein, die in Üblicher Weise durch Reduktion mit naszierendem Wasserstoff, z.B. durch ein Alkalimetall, wie Lithium oder Natrium, in flüssigem Ammoniak- oder auch elektrolytisch, abgespalten werden kann, insbesondere von einem N-Atom abgespalten werden kann. Bei der Durchführung der Reduktion muss darauf geachtet werden, dass andere reduzierbare Gruppen nicht angegriffen werden.

Ferner kann man eine der Formel I entsprechende

Verbindung oder ein entsprechendes Pyrazin-, Pyridazin- oder Pyrimidin N-Oxid, worin der Stickstoff der Propoxykette mit einem seiner Substituenten mit einer Doppelbindung verbunden ist, oder worin eines der an das Stickstoffatom gebunde.nen Kohlenstoff atome eine Hydroxygruppe trägt, reduzieren.

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So kann man z.B. eine Schiff'sehe Base der Formel VIIa

R.

R*-

CiL

O-CH₂-CH( OH)-GH=N-C-R

(VIIa)

bzw. der Formel VIIb

R,

CH,

0-CH₂-CH(OH)-CH-F-C-R₂ (VIIb)

R.

bzw. der Formel VIIc

CH

-Jf 0-CH₂-CH(OH)-CH=Ii-C-R₂ (VIIc) ,

worin R,, R₂, Ro und R, obige Bedeutungen haben, oder eine Schiffsche Base der Formel Villa

N Λ

0-CH₂-CH(OH)-CH

(Villa)

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bzw. der Formel VIIIb

-H-O-CH-OH(OH)-CH -2T=

bzw. der Formel VIIIc

(VIIIb)

I 0-CH₂-CH(OH)-

(VIIIc),

worin R„ und R, obige Bedeutungen haben und-X₉H fürsteht, wobei R₉ obige Bedeutung hat, oder ein der Formel Villa entsprechendes Ring-Tautomeres der Formel IXa

R,

s\

Q.__CH —_0H _CH

2 ι ι ti

IiH

(IXa)

bzw. eine Formel VIIIb entsprechende Formel IXb

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0-CH₀—OH- CH

O MH (IXb)

bzw. eine Formel VIIIc entsprechende Formel IXc

^R4

-H 0-CH₀-CH CH₀

W 7 2 ι ι 2

II

^N 0 K-H (IXc) ,

V .

worin R- und R, und-XpH obige Bedeutungen haben und wobei Verbindungen der Formeln Villa und IXa₅ bzw. VIIIb und IXb, bzw. VIIIc und IXc auch nebeneinander vorliegen können, reduzieren.

Diese Reduktion wird in der Üblichen Weise, beispielsweise mit einem Di-leichtmetallhydrid, wie einem Alkalimetall-borhydrid oder -aluminiumhydrid, z.B. Lithium-

aluminiumhydrid, mit einem Alkalimetallcyanoborhydrid, z.B. Natriumcyanoborhydrid, mit einem Hydrid, wie Diboran, mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, beispielsweise Platin, Palladium oder Nickel, wie Raney-Nickel durchgeführt. Bei der Reduktion muss darauf geachtet werden, dass andere reduzierbare Gruppen nicht angegriffen werden.

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Ferner kann man eine Verbindung der Formel X oder das entsprechende Pyrimidin-N-Oxid

worin R„ und R, obige Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel Xa

fi I ³

Z — CH₀ — CH — CH₀ — NH — C — R₀ (Xa) , 2 2 j 2

^Rl

worin Z ftlr eine reaktionsfähige, veresterte Hydroxylgruppe steht, und X- die Hydroxygruppe bedeutet und R und R₀ obige Bedeutungen haben, oder worin X₁ und Z zusammen eine Epoxygruppe bilden oder mit der entsprechenden ringgeschlossenen Verbindung der Formel Xb

-> R₀

j V cn»)

HO
umsetzen.

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Eine reaktionsfähige, veresterte Hydroxylgruppe ist insbesondere eine durch eine starke anorganische oder organische Säure, vor allem eine Halogenwasserstoffsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Jodwasserstoff säure, ferner Schwefelsäure oder eine starke organische Sulfonsäure, wie beispielsweise Benzolsulfonsäure, 4-Brombenzolsulfonsäure, 4-Toluolsulfonsäure oder Methansulfonsäure, veresterte Hydroxylgruppe. So steht Z insbesondere für Chlor, Brom oder Jod.

Diese Umsetzung wird in üblicher Weise durchgeführt. Falls reaktionsfähige Ester als Ausgangsmaterial verwendet werden, kann die Verbindung der Formel X vorzugsweise in Form ihres Metall-Alkoholat's, wie Alkali-Alkoholats, beispielsweise Natrium-Alkoholats, verwendet werden, oder man arbeitet in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, insbesondere eines Kondensationsmittels, welches mit der Verbindung der Formel X ein Salz bilden kann, wie ein Alkalialkoholat. Bei Verwendung von Ausgangsverbindungen der Formel Xb wird als basisches Kondensationsmittel vorzugsweise ein Alkalihydroxyd, wie z.B. Kalium- oder Natriumhydroxyd verwendet.

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Verbindungen der Formel I, worin Het gleich Fyridyl ist und R-, und R₉ obige Bedeuttmgen haben, lassen sich z.B. nach folgenden Methoden darstellen:

So kann man z.B. eine Verbindung der Formel XI oder das entsprechende Pyridin-N-Oxid

ί Ι C-CH -CH-CH -2

N
mit einer Verbindung der Formel III

)R,R₀ (III)

umsetzen, wobei R-, , R₉ und R„ obige Bedeutungen haben und einer der Reste Z-, und Z₉ Amino ist und der andere eine reaktionsfähige, veresterte Hydroxygruppe ist und X^ Hydroxy ist, oder Z-, zusammen mit X-, eine Epoxygruppe bildet, wenn Z₉ Amino ist.

So kann man eine Verbindung der Formel XIa oder das entsprechende Pyridin-N-Oxid

ϊ—0-CH -CH-CH-Z

2 1

worin R^ und η obige Bedeutungen haben, X-, für die Hydroxy-

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gruppe und Z, für eine reaktionsfähige, veresterte Hydroxylgruppe steht, oder X-, und Z-. zusammen eine Epoxygruppe bilden, mit einem Amin der Formel NL^-C(CHo)R-,R^, worin R, und R„ obige Bedeutungen haben_; umsetzen.

Eine reaktionsfähige, veresterte Hydroxylgruppe ist insbesondere eine durch eine starke anorganische oder organische Säure, vor allem eine Halogenwasserstoffsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Jodwasserstoff säure, ferner Schwefelsäure oder eine starke organische Sulfonsäure, wie beispielsweise Benzolsulfonsäure, 4-Brombenzolsulfonsäure, 4-Toluolsulfonsäure oder Methansulf onsäure, veresterte Hydroxylgruppe. So steht Z insbesondere für Chlor, Brom oder Jod.

Diese Umsetzung wird in der üblichen Weise durchgeführt. Bei Verwendung eines reaktionsfähigen Esters als Ausgangsmaterial wird vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels und/oder mit einem Ueber-schuss an Amin gearbeitet. Geeignete basische Kondensationsmittel sind z.B. Alkalihydroxide, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, Alkalicarbonate, wie Kaliumcarbonat, und Alkalialkoholate, z.B. Alkaliniederalkanolate, wie Natriuromethylat, Kaliumäthylat und Kaliumtertiärbutylat.

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So kann man auch eine Verbindung der Formel XII

-0-0H-CH(OH)-CH-EH₉ (XIl) , - N

worin R~ und η obige Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel Z₂-C(CH₃)R₁R₂, worin R^ und R₂ obige Bedeutungen haben und Z₂ eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe ist, umsetzen.

Diese Umsetzung wird in üblicher Weise, vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels und/oder mit einem Ueberschuss an Arnin durchgeführt. Geeignete basische Kondensationsmittel sind beispielsvieise Alkalialkoholate, insbesondere Natrium- oder Kaiium-alkoholate, oder auch Alkalicarbonate, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat .

Ferner kann man eine Verbindung der Formel XIII oder das entsprechende Pyridin-N-Oxid

(XIII) ,

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worin R„ und η obige Bedeutungen haben, und Z ein nukleophil abspaltbarer Rest ist, wobei die Gruppe Z in 2-, 4- oder 6-Stellung des Pyridinrings steht, mit einer Verbindung der Formel XIV

CH₃ HO-Ch₂-CH(OH)-CH₂-NH-C-R₂ (XIV),

oder mit den entsprechenden Kondensationsprodukten mit Aldehyden, Ketonen oder Kohlensäure, worin R, und R obige Bedeutungen haben, umsetzen. Eine nukleophil abspaltbare Gruppe Z ist z.B. ein Halogenatom, wie ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine Nitrogruppe, eine Niederalkylsulfonyloxygruppe, wie die Methylsulfonyloxygruppe, eine Niederalkylsulfonylgruppe, wie die Methylsulfonylgruppe, eine Niederalkylsulf inylgruppe, wie die Methylsulfinylgruppe, eine Niederalkoxygruppe, wie die Methoxy- oder Aethoxygruppe oder eine Ammoniumgruppe, wie die Trimethyl- oder Triäthylammoniumgruppe. In den vorstehenden Begriffen hat Niederalkyl vorzugsweise bis zu 7 C-Atome und insbesondere bis zu 4 C-Atome.

Diese Umsetzung wird in der üblichen Weise durchgeführt, vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels. Geeignete basische Kondensationsmittel sind.

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E.B. Alkalihydroxyde, wie Natrium- oder Kaliumhydroxy, Alkalihydride, wie Natrium- oder Kaliumhydrid und Alkalialkoholate, insbesondere Natrium- oder Kaliumalkoholate, z.B. Natriummethylat, Kaliumäthylat und insbesondere Kaliumtertiärbutylat, Ferner kann man eine Verbindung der Formel XV

oder das entsprechende Pyridin-N-Qxid

\tforin Ro und η obige Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel XVI

CH.,

Z-CH-GH-CH₀-M-G-R₀ 2 2. ι ά

(XVI) ,

worin Z, X₁ , R₁ und R„ obige Bedeutungen haben, oder mit der entsprechenden ringgeschlossenen Verbindung der Formel XVIa

H(T

CH,

1 ^:

C.

(XVIa)

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umsetzen.

Diese Umsetzung xvird in üblicher Weise durchgeführt. Falls reaktionsfähige Ester als Ausgangsmaterial verwendet werden, kann die Verbindung der Formel XV vorzugsweise in Form ihres Metall-Alkoholats, wie Alkali-Alkoholats, beispielsweise Natrium-Alkoholats, verwendet werden, oder man arbeitet in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, insbesondere eines Kondensationsmittels, welches mit der Verbindung der Formel XV ein Salz bilden kann, wie ein Alkalialkoholat. Bei Verwendung von Ausgangsverbindungen der Formel XVIa wird als basisches Kondensationsmittel vorzugsweise ein Alkalihydroxyd, wie z.B. Kalium- oder Natriuiriiydroxyd verwendet.

Ferner kann man in einer Verbindung der Formel I, oder im entsprechenden Pyridin-N-Oxid, worin R-, R^, R» und η obige Bedeutungen haben und welche am Stickstoffatom der Aminogruppe und/oder an der Hydroxylgruppe einen abspaltbaren Rest aufweisen, diese(n) Rest(e) abspalten. Derartige abspaltbare Reste sind insbesondere durch Solvolyse oder Reduktion abspaltbare Reste.

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Durch Solvolyse abspaltbare Reste sind insbesondere durch Hydrolyse oder Ammonolyse -abspaltbare Reste.

Durch Hydrolyse abspaltbare Reste sind beispielsweise Acylreste, wie gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppen, beispielsweise Oxycarbonylreste, wie Alkoxycarbonylreste, z.B. der tert.-Butoxycarbonylrest oder der AetliDxycarbonylrest, Aralkoxycarbonylreste, wie Phenylniederalkoxycarbonylreste, z.B. ein Carbobenzoxyrest, Halogencarbonylreste, z.B. der Chlorcarbonylrest, ferner Arylsulfonylreste, wie Toluolsulfonyl- oder Brombenzolsulfonylreste, und gegebenenfalls halogenierte, wie fluorierte, niedere Alkanoylreste, z.B. der Formyl-, Acetyl- oder Trifluoracetylrest, oder ein Benzoylrest, oder auch Cyanogruppen oder Silylreste, wie Triniederalkylsilylreste, z.B. der Trimethylsilylrest.

Als durch Hydrolyse abspaltbare Reste an der Hydroxygruppe kommen von den genannten insbesondere Oxycarbonylreste und niedere Alkanoylreste oder Benzoylreste, wie z.B. die oben genannten, in Betracht.

Als durch Hydrolyse abspaltbare Reste an die Aminogruppe kommen ausser den genannten auch doppelt gebundene

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Reste in Betracht, z.B. ein Alkyliden- oder Benzylidenrest oder eine Fhosphoranylidengruppe,wie die Triphenylphosphoranylidengruppa, wobei dann das Stickstoffatom eine positive Ladung trägt.

Durch Hydrol3^Tse abspaltbare Reste an der Hydroxygruppe und der Aminogruppe sind ferner'zweiwertige Reste, wie gegebenenfalls substituiertes Methylen. Als Substituenten des Methylenrestes kommen beliebige organische Reste in Betracht, wobei es für die hydrolytische Abspaltung keine Rolle spielt, welcher Art ein Substituent eines Methylenrestes ist. In Betracht kommen als Methylensubstituenten z.B. aliphatische oder aromatische Reste, wie Niederalkyl, z.B. wie oben genannt, Aryl, z.B. Phenyl oder Pyridyl. Die Hydrolyse kann in üblicher Weise durchgeführt werden, insbesondere in einem basischen oder vorzugsweise in einem sauren Medium, z.B. mit Mineralsäuren, wie Salzsäure.

Verbindungen mit durch Hydrolyse abspaltbaren Resten sind beispielsweise auch Verbindungen der Formel XVII

(XVII) ,

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worin R,, R_?, R- und η obige Bedeutungen haben und Y für einen Thiocarbonylrest steht.

Die Hydrolyse wird in üblicher Weise durchgeführt, z.B. in Gegenwart von hydrolysierenden Mitteln, beispielsweise in Gegenwart von sauren Mitteln, wie z.B. wässrigen Mineralsäuren, wie Schwefelsäure oder Halogenwasserstoffsäure, oder in Gegenwart von basischen Mitteln, z.B. Alkalihydroxiden, wie Natriumhydroxid. Oxycarbonylreste, Arylsulfonylrcste und Cyanogruppen können in vorteilhafter Weise durch saure Mittel, wie durch Halogenwasserstoffsäure, insbesondere Bromwasserstoffsäure, abgespalten werden. Besonders geeignet ist dafür z.B. die Abspaltung mittels wässriger Bromwasserstoffsäure, gegebenenfalls im Gemisch mit Essigsäure. Cyanogruppen werden insbesondere durch Bromwasserstoff säure bei erhöhter Temperatur, wie in siedender Bromwasserstoffsäure, nach der Bromcyan-Methode (v. Braun) abgespalten.

Ferner kann z.B. ein tert.-Butoxycarbonylrest unter wasserfreien Bedingungen durch Behandeln mit einer geeigneten Säure, wie Trifluoressigsäure, abgespalten werden.

Insbesondere bei der Hydrolyse von Verbindungen der Formel XVII verwendet man in geeigneter Weise satire Mit-

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Durch Reduktion abspaltbare Reste sind beispiels- *?eise oc-'Arylalkylreste, wie Benz^lreste, oder oc~Aralkoxycarbonylreste, wie BenzyloxycarbonylrestG, die in Üblicher Weise durch Hydrogenolyse abgespalten werden, können, insbesondere durch katalytisch erregten Wasserstoff, wie durch Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, beispielsweise Raney-Nickel. Weitere durch Reduktion abspaltbare Reste sind beispielsweise 2-Halogen-alkoxycarbonylreste, wie der 2,2^-Trichloräthoxy-carbonylrest oder der 2-Jodäthoxy- oder 2,2,2-Tribroraäthoxy-carbonylrest, die in üblicher Weise, insbesondere durch metallische Reduktion (sog. naszierenden Wasserstoff) abgespalten werden können. Naszierender Wasserstoff kann· dabei durch Einwirkung von Metall oder Metall-Legierungen, wie Amalgamen, auf Wasserstoff liefernde Mittel, wie Carbonsäuren, Alkohole oder Wasser erhalten werden, wobei insbesondere Zink oder Zinklegierungen zusammen mit Essigsäure in Betracht kommen. Die Reduktion von 2-Halogen-alkoxycarbonylresten kann ferner durch Chrom(II)-verbindungen, wie Chrom(II)-chlorid oder Chrom(Il)-acetat erfolgen. Ein durch Reduktion abspaltbarer Rest kann auch eine Arylsulfonylgruppe, v/ie die Toluolculfonylgruppe, sein, die in Üblicher Weise durch

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Reduktion mit naszierendem Wasserstoff, z.B. durch ein Alkalimetall, wie Lithium oder Natrium, in flüssigem Ammoniak oder auch elektrolytisch abgespalten werden kann, insbesondere von einem N-Atom abgespalten werden kann. Bei der Durchführung der Reduktion muss darauf geachtet werden, dass andere reduzierbare Gruppen nicht angegriffen werden. Ferner kann man eine der Formel I entsprechende

Verbindung, oder das entsprechende Pyridin-N-oxid, worin der Stickstoff der Propoxykette mit einem seiner Substituenten mit einer Doppelbindung verbunden ist, oder worin eines der an das Stickstoffatom gebundenen Kohlenstoffatome eine Hydroxygruppe trägt, reduzieren.

So kann man z.B. eine Schiff¹sehe Base der Formel XVIII

Γ 4-CHCH₂-CH(OH)-CH=M-R₂ (XVIII) ,

N R

worin R₁, R2» Ro und η obige Bedeutungen haben, oder der Formel XIX

-0-CH-CH(OH)-CH-N=X (_XIX) ,

O O O

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worin R~ und η obige Bedeutungen haben und ^H für-CH(CHo)R^ steht, wobei R₀ obige Bedeutung hat, oder ein Formel XIX entsprechendes Ring-Tautomeres der Formel XX

O-CH -CH CH,

0 HH (XX) ,

^X2
worin R₃ und η obige Bedeutungen haben und -XoH gleich -CH(CHn)Ro ist, worin R₂ obige Bedeutung hat und wobei Verbindungen der Formeln XIX und XX auch nebeneinander vorliegen können, reduzieren.

Diese Reduktion wird in der üblichen Weise, beispielsweise mit einem Di-leichtmetallhydrid, wie einem AIkalimetall-borhydrid oder -aluminiumhydrid, z.B. Lithiumaluminiumhydrid, mit einem Hydrid, wie Diboran, mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, beispielsweise Platin, Palladium oder Nickel, wie Raney-Nickel durchgeführt. Bei der Reduktion muss darauf geachtet werden, dass andere reduzierbare Gruppen nicht angegriffen v/erden.

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In erhaltenen Verbindungen kann man im Rahmen der Endstoffe in üblicher Weise Substituenten abwandeln, einführen oder abspalten oder erhaltene Verbindungen können in üblicher Weise in andere Endstoffe überführt werden.

So kann in erhaltenen Verbindungen mit einer C-C-Doppelbindung diese Doppelbindung in. üblicher Weise durch katalytische Hydrierung, wie durch Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, beispielsweise Platin, Palladium oder Nickel, wie Rane}*"-Nickel, in eine C-C-Einfachbindung überführt werden. Dabei muss darauf geachtet werden, dass andere reduzierbare Gruppen nicht angegriffen werden. So ist insbesondere bei der Reduktion mit Raney-Nickel und Wasserstoff darauf zu achten, dass gegebenenfalls vorhandene, an aromatische Ringe gebundene Halogenatome nicht durch Wasserstoff ersetzt werden. Zudem ist bei allen Reduktionen, insbesondere katalytischem Hydrierungen, auf eine Thioäthergriippierung Rücksicht zu neh-

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men. Bevorzugt sind schwefelfaste Katalysatoren zu verwenden und gegebenenfalls ist die Wasserstoffaufnahme volumetrisch zu verfolgen und nach Aufnahme der berechneten Menge die Hydrierung abzubrechen.

In erhaltenen Verbindungen mit einem oder mehreren Phenylkernen kann man diese(n) halogenieren. Dies kann in üblicher Weise geschehen, insbesondere bei nicht erhöhter Temperatur bzw. unter Kühlung und in Gegenwart eines Katalysators, wie Eisen, Jod, Eisen-III-chlorid, Aluminiumchlorid bzw. der entsprechenden Bromide.

Freie Carboxylniederalkylgruppan R lassen sich in üblicher Weise verestern, beispielsweise durch Umsetzen mit einem entsprechenden Alkohol, vorteilhaft in Gegenwart einer Säure, wie einer Mineralsäure, z.B. Schwefelsäure oder Chlorwasserstoffsäure, oder in Gegenwart eines wasserbindenden Mittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid, oder durch Umsetzen mit einer entsprechenden Diazoverbindung, z.B. einem Diazoalkan. Die Veresterung kann auch durch Umsetzen eines Salzes, vorzugsweise eines Alkalisalzes der Säure mit einem reaktionsfähig veresterten Alkohol, z.B. einem Halogenid, wie Chlorid, des entsprechenden Alkohols durchgeführt werden.

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Freie Carboxyniederalkylgruppen lassen sich in üblicher Weise amidieren, beispielsweise durch Umsetzen mit Ammoniak, einem primären oder sekundären Amin, vorteilhaft in Gegenwart eines wasserbindenden Mittels wie Dicyclohexylcarbodiimid.

In Verbindungen, die eine veresterte Carboxyniederalkylgruppe R₂ tragen, kann diese in üblicher Weise, z.B. durch Hydrolyse, vorzugsv7eise in Gegenwart von starken Basen, wie einem Alkalihydroxyd, z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxyd, oder starken Säuren, z.B. einer starken Mineralsäure, wie einer Halogenwasserstoffsäure, z.B. Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure,, ,in die-freie Carboxylniederalkylgruppe R₂ übergeführt werden.

In Verbindungen, die eine veresterte CarboxyIniederalky!gruppe R enthalten,kann diese in üblicher Weise durch Aminolyse mit einem primären oder sekundären Amin oder mit Ammoniak in die entsprechende Carbamoylniederalkylverbindung übergeführt werden.

Verbindungen, die eine Carbamoylniederalkylgruppe R- tragen, können in üblicher Weise, z.B. durch Einwirkung wasserentziehender Mittel, wie Phosphorpentoxid oder Phosphoroxychlorid, vorzugsweise bei höheren Temperaturen zu den entsprechenden Cyanoniederalky!verbindungen dehydratisiert werden.

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Verbindungen, die eine Cyanoniederalkylgruppe R₉ tragen, können in üblicher Weise, z.B. in Gegenwart konzentrierter wässriger Säuren oder Alkalihydroxyden, zu den entsprechenden Carbamoylniederalkylverbindungen oder direkt zu den Carboxyniederalkylverbindungen verseift werden.

Verbindungen,die eine Cyanoniederalkylgruppe R« •tragen, können in üblicher Weise, z.B. durch Addition von Alkoholen in Gegenwart von wasserfreiem Chlorwasserstoff und nachträglicher Zersetzung des entstandenen Imidoesters, z.B. in Wasser zu den entsprechenden veresterten Carboxyniederalkylgruppen R verseift werden.

Ferner kann man in erhaltenen Verbindungen in denen R~ und/oder R, Niederalkylamino ist, die Niederalkylaminogruppe(n) in üblicher Weise in eine Diniederalkylaminogruppe R₃ und/oder R überführen. Diese Umsetzung wird mit einem reaktiven Ester eines entsprechenden Alkohols, wie Z-Niederalkyl, wobei Z obige Bedeutung hat, vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, durchgeführt. Geeignete basische Kondensationsmittel sind Stickstof fbasen, Alkalihydroxyde, Alkalicarbonate und Alkalialkoholate, wie z.B. Pyridin, Triäthylamin, Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriummethylat, Kaliummethylat, NatriumMthylat oder Kaliumathylat. Ferner kann man in erhaltenen Verbindungen in

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denen R~ uiid/oder R, Halogen ist, die Halogengruppe(n) in üblicher Weise mit einem entsprechenden Amin durch Niederalkylamino, Diniederalkylamino, Niederalkylenamino, Hydroxyniederalkylenamino, Oxaniederalkylenamino, Thianiederalkylenamino, Azaniederalkylenamino oder mit einem entsprechenden Alkohol durch Niederalkoxy, Niederalkenyloxy, Niederalkoxyniederalkoxy, Hydroxy oder mit einem entsprechenden Mercaptan durch Niederalkylthio ersetzen. Zweckmässig verwendet man dabei ein basisches Kondensationsmittel wie z.B. Stickstoffbasen, Alkalihydroxyde, Alkalicarbonate und Alkalialkoholate, xtfie z.B. Pyridin, Triäthylamin, Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Natriummethylat, Kaliumtnethylat, Natriumä'thylat oder Kaliumäthylat.

Ferner kann man in erhaltenen Verbindungen die am Heterozyklus durch Halogen substituiert sind und/oder halogensubstituierte Phenylgruppen tragen, die Halogenatome katalytisch weghydrieren. Die Umsetzung erfolgt mit Wasserstoff und den Üblichen Hydrierungskatalysatoren, wie Raney-Ni.ckel oder Palladiumkohle.

Ferner kann man in einer Verbindung der Formel XXIIIa_} oder in einem entsprechenden Pyrazin-N-Oxid

(XXIIIa)

^Rl

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oder der Formel XXIIIb, oder in einem entsprechendem Pyridazin-N-Oxid

T³

0-0H_o-CH( OH)-CH-M-C-R (XXIIIb) Ή ^Z I

N 1

oder der Formel XXIIIc, oder in einem entsprechenden Pyrimi din~N-Oxid

P —L_ ^N I

3~T "Η C-CH₂-CH(OH)-CH₂-IWi-C-R₂ (XXIIIc)

die primäre Aminogruppe durch Umsetzen mit einer Verbindung der Formel XXIV

Z - Niederalkyl (XXIV) ,

worin Z eine reaktionsfähige, veresterte Hydroxylgruppe ist, in eine Niederalkj'lamino- bzw. Dxniederalkylaminogruppe überführen.

Diese Umsetzung wird in der üblichen Weise durchgeführt, vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels. Geeignete basische Kondensationsmittel sind Stickstoffbasen, wie Pyridin oder Triethylamin, Alkalihydroxyde, wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd, Alkalicarbonate wie Natrium- oder Kaliumcarbonat und Alkalialkoholate, wie Natriummethylat, Natriumäthylat, Kaliummethylat oder Kaliumäthylat.

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Ferner kann man in erner Verbindung der Formel XXVa, oder in einem entsprechenden Pyrazin-N-Oxid

0-CH₂-CH(OU)-OH₂-HB-O-H₂ (XXVa) ,

^Rl

worin R-. und R₂ obige Bedeutungen haben und Xo Amino oder gleich Ro istund X, Amino oder gleich R, ist, oder der Formel XXVb, oder in einem entsprechenden Pyridazin-N-Oxid

X.

4- CH₃

-0-OH₀-OH(OH)-OH-KH-C-R- (XXVb) ,

-N N

X ^l V₁LJ. γ wltL / VlJi —^ J.ii.J« V/ JLk —^

worin R, und R_? obige Bedeutungen haben und Xg Amino oder gleich Ro ist und X, Amino oder gleich R, ist, oder der Formel XXVc, oder in einem entsprechendem Pyrimidin-N-Oxid

CH„ I 3

^El

worin R₁ und R_n obige Bedeutungen haben und X« Amino oder gleich Ro ist und X, Amino oder gleich R, ist, oder der Formel XXVd oder in einem entsprechenden Pyridin-N-Oxid

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-H

worin η, R, und R„ obige Bedeutungen haben, die primäre(n) Aminogruppe(n) in die Acylaminogruppe(n) überführen.

Die Umsetzung erfolgt mit einem Üblichen Acylierungsmittel, wie einem reaktionsfähigen Derivat einer Carbonsäure, insbesondere einer gegebenenfalls substituierten
Benzoesäure oder einer Niederalkancarbonsäure, z.B. der
Essigsäure, oder einerArylniederallcancarbonsäure, z.B. der Phenylessigsäure. Zur Acylierung geeignet ist insbesondere das Anhydrid oder das Keton einer der genannten Säuren oder das gemischte Anhydrid derselben mit einer starken anorganischen Saure, wie einer Halogen-, insbesondere Chlor- oder Bromwasserstoffsäure, oder einer organischen Säure, oder ein aktiviertes Amid oder ein aktivierter Ester einer der genannten Säuren.

Aktivierte Ester sind z.B. Ester mit elektronenanziehenden Strukturen, wie Ester von Phenol, Thiophenol,
p-Nitrophenol, Cyanmethylalkohol und ähnlichen. Aktivierte Amide sind z.B. die N-Acy!derivate von Pyrazolen, wie 3,5-Dimethylpyrazol oder Imidazolen, wie Imidazol selbst. Ge-

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eignete Acylierungsmittel sind auch aktivierte Ameisensäureester wie z.B. Halogenameisensäureester, insbesondere Chlorameisensäureester. Je nach dei: Natur der Acylierungskomponente kann die Verwendung eines Kondensationsmittels zweckmässig sein. So begünstigen disubstituierte Carbodiimide die Reaktion der Säuren, Basen, wie tertiäre Amine, z.B. Triniederalkylamine, N,N-Diniederalkylaniline oder aromatische tertiäre Stickstoffbasen, wie Pyridin oder Chinolin, oder anorganische Basen, wie Alkali- oder Erdalkalihydroxyde, -carbonate oder -bicarbonate, z.B. Natrium-, Kalium- oder Calciumhydroxyd oder Natrium-, Kalium- oder Calcium-(bi)-carbonat, oder Acylationen die Reaktion von Säureanhydriden, Säurehalogeniden und aktivierten Ameisensäureestern.

Ferner kann man in einer Verbindung der Formel XXVd, oder in einem entsprechenden Pyridin-N-Oxid die priraäre(n) Aminogruppe(n) durch Umsetzen mit einer Verbindung der Formel XXVI

Niederalkyl - Z (XXVI) ,

worin Z eine reaktionsfähige, veresterte .Hydroxygruppe ist, in eine Niederalkylamino- bzw. Diniederalkylaminogruppe überführen.

Diese Umsetzung wird in der üblichen Weise durch-

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geführt, vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels. Geeignete basische Kondensationsmittel sind Stickstoffbasen, wie Pyridin oder Triethylamin, Alkalihydroxyde wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd, Alkalicarbonate wie Natrium- oder Kaliumcarbonat und Alkal!alkoholate wie Natriummethylat, Natriumäthylat, Kaliummethylat oder Kaliumäthylat.

Ferner kann man in erhaltenen Verbindungen der Formel I die am Heterocyklus durch Alkylthio substituiert sind, die Alkylthiogruppe(n) weghydrieren. Die Hydrierung erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von Raneynickel und vorzugsweise in einem Niederalkanol, wie Methanol oder Aethanol. Die Reaktion wird vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, beispielsweise bei Rückflusstemperatur des Lösungsmittels durchgeführt.

Ferner kann man in erhaltenen Verbindungen der Formel I, worin R» und/oder R, Niederalkylsulfonyl bedeutet, die Niederalkyl sulfonylgruppe(n) gegen Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkoxyniederalkoxy, Niederalkenyloxy, Niederalkylthioniederalkoxy, Niederalkylthio, Phenylthio, Niederalkylamino, Diniederalkylamino, Niederalkylenamino, Oxaniederalkylenamino, Azaniederalkylenamino. oder Thianiederalkylenamino austauschen.

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Der Austausch erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, wie Alkali-, hydroxyden, beispielsweise Natrium- oder Kaliumhydroxyden oder Alkalialkoholaten, beispielsweise Natriummethylat, Natriumäthylat, Kaliummethylat oder Kaliumäthylat. Ferner kann man in erhaltenen Verbindungen der Formel Ia, welche in 3-, 5- oder 6-Stellung eine Diniederalkylaminogruppe tragen oder in erhaltenen Verbindungen der Formeln Ic und Id, welche in 2-, 4- oder 6-Stellung eine Diniederalkylaminogruppe tragen oder in erhaltenen Verbindungen der Formel Ib, welche in 3- oder 6-Stellung eine Diniederalkylaminogruppe tragen, diese gegen die Hydroxygruppe austauschen. Der Austausch erfolgt in der Üblichen Weise, vorzugsweise in Gegenwart eines sauren Kondensationsmittels, wie wässrigen Mineralsäuren, beispielsweise verdünnter Schwefelsäure oder Halogenwasserstoffsäuren, wie Salzsäure.

Ferner kann man in erhaltenen Verbindungen der Formel I,. welche eine Aminoniederalkylgruppe tragen, diese Aminoniederalkylgruppe acylieren. Die Acylierung erfolgt in üblicher Weise mit einem geeigneten Acylierungsmittel, z.B. einem entsprechenden. Säurehalogenid, wie einem Säurechlorid oder einem entsprechenden Anhydrid oder einem entsprechenden Halogenameisensäureester, z.B. einem Chlorameisensäureester.

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Ferner kann man in erhaltenen Verbindungen der Formel Id, worin R„ eine Nitrogruppe bedeutet, diese Nitrogruppe zur Aminogruppe reduzieren.. Diese Reduktion erfolgt in üblicher Weise, z.B. mit katalytisch erregtem Wasserstoff und vorzugsweise in einem hochsiedenden Lösungsmittel, wie z.B. Dimethylformamid oder Dioxan. Als Hydrierungskatalysatoren kommen die üblichen Katalysatoren, wie Raney-Nickel, Palladium-Kohle, Platin etc., in Frage.

Kondensationsprodukte der Formel Iy können dadurch erhalten werden, dass man ein Amin der Formel I mit einem Aldehyd oder Keton der Formel X=O, worin X obige Bedeutung hat, oder mit einem reaktionsfähigen Carbonylderivat davon, umsetzt.

Reaktionsfähige Carbonylderivate sind vor allem Acetale, Ketale, Hemithioketale, Thioketale, insbesondere Dimethyl- oder Diäthyl-acetale, -ketale oder -thioketale, oder Acylale, insbesondere solche mit Essigsäure oder mit einer Halogenwasser st off säure, beispielsweise Verbindungen der Formeln XCl^ oder XBr-, worin X obige Bedeutung hat.

Diese Umsetzung wird in üblicher Weise, in An- oder Abwesenheit eines Lösungsmittels, bei Zimmertemperatur

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oder vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, wenn erforderlich in Gegenwart eines Kondensationsmittels, insbesondere eines sauren Kondensationsmittels, durchgeführt.

Kondensationsprodukte der Formel Iz können dadurch erhalten werden, dass man ein Amin der Formel I mit Kohlensäure oder einem ihrer reaktionsfähigen Derivate umsetzt.

Reaktionsfähige Kohlensäurederivate sind z.B. Carbonylhalogenide, wie insbesondere Phosgen oder Carbonylbromid, ferner auch Kohlensäuremono- oder diester, wie Niederalkylester, z.B. Kohlensäuredimethylester und Chlorameisensäuremethylester.

Diese Umsetzung wird in üblicher Weise, vorzugsweise in Anwesenheit eines Lösungsmittels und bei erniedrigter Temperatur, Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur, wenn erforderlich in Gegenwart eines Kondensationsmittels, insbesondere eines basischen Kondensationsmittels durchgeführt.

In entsprechender Weise kann ein Kondensationsprodukt der Formel Iy oder Iz in üblicher Weise durch Hydrolyse in ein Amin der Formel I übergeführt werden, beispielsweise in einem basischen oder vorzugsweise einem sauren Medium.

In erhaltenen Verbindungen der Formel I, worin R„ Cyano bedeutet, kann die Cyanogruppe auf übliche Weise in die Aminomethylgruppe umgewandelt werden. Vorzugsweise erfolgt

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die Umwandlung durch Hydrierung mittels katalytisch erregtem Wasserstoff und in Gegenwart von Ammoniak. Als Hydrierungskatalysatoren kommen die üblichen Edelmetallkatalysatoren, wie Palladium-Kohle oder Platin in Frage und ferner vor allem auch Raney-Nickel.

Ferner kann man erhaltene Mono- bzw. Di-N-Oxide in Üblicher Weise in die entsprechenden nicht oxidierten Verbindungen überführen. Die Umsetzung kann z.B. mit schwefliger Säure bei Raumtemperatur oder leicht erhöhter Temperatur, mit Phosphoroxychlorid oder vor allem durch katalytische Hydrierung erfolgen. Als Hydrierungskatalysatoren sind z.B. Edelmetallkatalysatoren, wie Platin oder Palladiumkohle geeignet, ferner auch Raney-Nickel.

Ferner kann man nicht N-oxidierte Verbindungen in üblicher Weise in die entsprechenden N-Oxide überführen. Die Oxidation erfolgt mit einem der üblichen Oxidationsmittel, wie organischen Persäuren, beispielsweise Peressigsäure, Perbenzoesäure oder m-Chlorperbenzoesäure oder mit Wasserstoffperoxid, z.B. einem Wasserstoffperoxid/Eisessiggemisch. Die Reaktion erfolgt bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur. Bei Verwendung von Perbenzoesäure oder m-Chlorperbenzoesäure erfolgt

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- ar -

die Reaktion vorzugsweise in einem chlorierten Kohlenwasserstoff, wie beispielsweise Methylenchlorid oder Chloroform.

Die genannten Reaktionen können gegebenfalls gleichzeitig oder nacheinander und in beliebiger Reihenfolge durchgeführt werden.

Die genannten Reaktionen werden in üblicher V7ei~ se in An- oder Abwesenheit von Verdünnungs-, Kondensationsund /oder katalytisehen Mitteln, bei erniedrigter, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, gegebenenfalls im geschlossenen Gefäss durchgeführt.

Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Säureadditionssalze. So können beispielsv?eise basische, neutrale oder gemischte Salze, gegebenenfalls auch Hemi-, Mono-, Sesqui- öder Polyhydrate davon, erhalten werden. Die Säureadditionssalze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die freie Verbindung übergeführt werden,

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• - «β -

z.B. mit basischen Mitteln, wie Alkalien oder Ionenaustauschern. Andererseits können die erhaltenen freien Basen mit organischen oder anorganischen Säuren Salze bilden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen werden insbesondere solche Säuren verwendet, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind. Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Aepfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Fumar- oder Brenztraubensäure; Phenylessig-,· Benzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Aethansulfon^Hydroxyäthansulfon-, Aethylensulfonsäure; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäure, Sulfanilsäure oder Cyclohexylaminsulfonsäure.

Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z.B. die Pikrate oder Perchlorate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freien Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Basen freisetzt. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form

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und in Form' ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn- und zweckmässig, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens nach denen man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zv?ischenprdukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte durchfuhrt, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht, oder bei denen man einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet, oder bei denen eine Reaktionskomponente gegebenenfalls in Form ihrer Salze vorliegt.

So kann man ein Amin der Formel Hab, Ilbb, Heb bzw. XII mit einem Aldehyd bzw. Keton der Formel O=X₉, worin X obige Bedeutung hat, in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels, wie einem der oben genannten, umsetzen. Dabei wird als Zwischenprodukt eine Verbindung der Formel Villa, VIIIb, VIIIc bzw. XIX oder der Formel IXa, IXb, IXc bzw. XX erhalten, welche dann .erfindungsgemSss reduziert wird.

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- S*s -

Die neuen Verbindungen können je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen, als optische Antipoden oder Racemate oder, sofern sie mindestens zwei asymmetische Kohlenstoffatome enthalten auch als Isornerengemische (Racematgeraische) vorliegen.

Erhaltene Isornerengemische (Racematgemische) können auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die beiden stereoisomeren (diastereomeren) reinen Racemate aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.

Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden,beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Säure und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z.B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren,

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aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäures Di-o-Toluy!weinsäure, Aepfelsäure, Mandelsäure»

^Glutaminsäure, Asparaginsäure ' Carnphersulfonsäure;oder Chinasäure. Vorteilhaft isoliert

man den wirksameren der beiden Antipoden.

Zweckmässig verwendet man für die Durchführung. der erfiridungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den speziell beschrieben oder hervorgehobenen Endstoffen fuhren.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden erhalten werden.

Verbindungen der Formeln Ha, Hb, Hc oder XI können z.B. erhalten werden, wenn man (Ro)(R/)-Pyrazinole, bzw. -Pyridazinole, bzw. -Pyrimidinole, bzw. (Rg) -Pyridinole mit Epichlorhydrin umsetzt. Verbindungen Via, VIb, VIc oder XVII können z.B. erhalten werden, wenn man ein (Ro)(R/,)" Halogenpyrazin, bzw. -Halogenpyridazin, bzw. -Halogenpyrimidin oder ein (Ro) -Halogenpyridin mit einer Verbindung XXIII

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-9Z-

HO-CH₀-CH CH₀ CH

2 ι ι 2 ι

ο ΐί σ ε_ο (XXIII)

Y
¹

umsetzt, worin R,, R₂ und Y obige Bedeutungen haben. Verbindungen der Formeln Xa, Xb, Xc oder XXI können z.B. erhalten werden, wenn man (Ro)(R^)-Pyrazinole, bzw. -Pyridazinole, bzw. -Pyrimidinole, bzw. (R₀) -Pyridinole mit Ver bindungen der Formel XXIV

I ³

HaIogen-CH₂-CO-CH₂-NH-C-R₂ (XXIV)

^Rl

umsetzt, worin R, und R„ obige Bedeutungen haben.

Die Ausgangsstoffe können auch als optische Antipoden vorliegen.

Die neuen Verbindungen können als Heilmittel, z.B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem z.B. für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z.B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Benzyl-

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alkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z.B. als Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, Salben, Crem oder in flüssiger Form als Lösungen (z.B. als Elixier oder Sirup), Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die Präparate welche auch in der Veterinärmedizin Verwendung finden können, werden nach üblichen Methoden gewonnen.

Die tägliche Dosis beträgt etwa 40-150 mg im Falle eines Warmblüters von etwa 75 kg Körpergewicht.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung ohne, sie jedoch einzuschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

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Beispiel 1

39,7 g 5-Brom-3-morpholin)^rl-2~ (3' ~brom-2 ' -hydroxy■ propoxy)~pyrazin worden mit 41 g Isopropylamin in 500 ml Methanol 15 Stunden zum Rückfluss erwärmt. Anschliessend wird das Reaktionsgernisch im Wasserstrahlvakuum eingedampft Der Rückstand wird zwischen 2-n. Salzsäure und Aether verteilt. Die wässrige Phase wird mit konzentrierter Katronlauge alkalisch gestellt und mit Aether ausgeschüttelt. Die vereinigten Aetherextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Man erhält so die rohe Base und daraus mit ätherischer Salzsäure in Methanol das 5-Brom-3-morpholinyl-2-(3'-isopropylamino-2^l-hydroxy--propox30-pyrazin-hydrochlorid, F. 202-203°.

Das als Ausgangsstoff verwendete 5-Brom-3-morpholinyl-2-(3'-brom~2'~hydroxy-propoxy)-pyrazin kann wie folgt hergestellt v/erden:

la) 149 g 2,3-Dichlorpyra2in werden mit 300 g

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Morpholin und 400 ml Wasser 16' Stunden bei 40° gerlihrt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit Aether ausgeschüttelt. Die Aetherextrakte werden mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Der Rückstand wird im Wasserstrahlvakuum destilliert. Man erhält so das 2~Chlor~3"inorpholinyl-pyrazin, Kp. 162-165°/15 Torr.

Ib) 120 g 2~Chlor--3~morpholinyl-pyrazin und 70 g Allylalkohol werden in 640 ml Ilexamethylphosphorsäuretriamid gelöst. In diese Lösung werden bei 0° während 30 Minuten 28,8 g Natriumhydrid eingetragen. Anschliessend rührt man noch 1 Stunde bei 0°, lässt dann bis zum Abklingen der Reaktion 1 Stunde bei 30° und 15 Stunden bei Raumtemperatur rühren. Dann wird das Reaktionsgemisch auf 2 Liter Eiswasser gegossen. Nach dem der vorhandene Ueberschuss an Natriumhydrid zersetzt ist, wird mit Aether aus-geschüttelt, Die Aetherextrakte werden mit Wasser neutral gewaschen, über^ Natriumsulfat getrocknet, und im Wasserstrahlvakuurn eingedampft. Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert. Man erhält so das 2~Allyloxy-3~morpholinyl-pyrazin, Kp. 105-106°/0,03 Torr. - ·

Ic) 32 g 2-Allyloxy-3-morpholinyl-pyrazin werden

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in 350 ml Dimcthylsulfoxyd und 2,7 ml Wasser gelöst. In diese Lösung werden unter Rühren während 30 Minuten 52 g N-Bromsuccinimid eingetragen. Dabei steigt die Reaktionstemperatur auf 35°. Man rührt weitere 30 Minuten, verdünnt dann mit ca. 500 ml Wasser und schüttelt das Reaktionsgemisch mit Aether aus. Die Aetherextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Man erhält so das 5~Brom~3~mor~ pholinyl-2-(3'-brom-2'-hydroxy-propoxy)-pyrazin.

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Beispiel 2

71g 5"Bronv-3~dimethylamino--2~ (3^l -brom~2' -hydroxypropoxy)-p3⁷razin werden mit 71 g Isopropylarain in 1 Liter Methanol 15 Stunden am Rückfluss gekocht. Anschliessend *7ird das Reaktionsgemisch im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Der Rückstand wird zwischen 2-n. Salzsäure und Aether verteilt. Die wässrige Phase wird mit konzentrierter Natronlauge alkalisch gestellt und mit Aether ausgeschüttelt. Die vereinigten Aetherextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Man erhält so die rohe Base und daraus mit Fumarsäure in Methanol-Aether das 5-Brom-3~dimethylamino-2-(3^f-isopropylamino-2'-hydroxy)-pyrazin-hydrogenfumarat, F. 146-147°.

Das als Ausgangsstoff verwendete 5-Brom-3-ditnethylamino--2-(3' -brom-2' -hydroxy-propoxy) -pyrazin kann wie folgt hergestellt werden:

- 2a) Zu 350 ml einer 40%igen wässrigen Lösung von

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-Wr-

Dimethylamin werden 74 g 2,3-Dichlor-pyrazin unter Rühren innerhalb von 15 Minuten zugetropft. Dabei wird die Reaktionsteip.peraüur durch Kühlen auf 30° gehalten. Nach Abklingen der exothermen Reaktion wird noch 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit Aether ausgeschüttelt. Die Aetherextrakte werden mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Der Rückstand wird im Wasserstrahlvakuura destilliert. Man erhält so das 2-Chlor~3-dimethylamino-pyrazin, Kp. 100-102°/10 Torr.

2b) 47 g 2-Chlor-3-dimethylamino~pyrazin und 35 g Allylalkohol werden in 300 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid gelöst. In diese Lösung werden bei 0° während 30 Minuten 14,4 g Natriumhydrid eingetragen. Anschliessend lässt man noch 1 Stunde bei 0° und 15 Stunden bei Raumtemperatur rlihren. Dann wird das Reaktionsgeraisch auf 2 Liter Eiswasser gegossen. Nach Zersetzung von überschüssigem Natriumhydrid wird mit Aether ausgeschüttelt. Die Aetherextrakte werden mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Der Rückstand wird bei reduziertem Druck destilliert. Man erhält so das 2-Allyloxy-3~dimathylamino-pyrazin, Kp. 110-115°/

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2c) 45 g 2-Allyloxy~3~dimethylamino~pyrazin werden in 600 ml Dimethylsulfoxyd und 9 ml Wasser gelöst. In diese Lösung werden unter Rühren während 30 Minuten 89 g K-Brorasuccinimid eingetragen. Durch Aussenkühlung wird die Temperatur dabei auf 35° gehalten. Anschliessend rührt man noch 1 Stunde bei Raumtemperatur, verdünnt dann mit 2 Liter Eiswasser und schüttelt mit Aether aus. Die Aetherextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im V7asserstrahlvakuuin eingedampft. Man erhält so das .5-Brom-3~d5.methylamino-2~ (3' -brom-2' -hydroxy-propoxy) pyrazin. . ■ .

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Beispiel 3

7,5 g 5-Brom-3~inorpholin3^rl-2-(3'~isopropylainino-2'-hydroxy-propoxy)-pyrazin werden in 80 ml Methanol gelöst und in Gegenwart von 0,4 g Palladiumkohle (5%ige) bei 20-30° unter Normaldruck hydriert. Nach 10 Minuten ist die Reaktion unter Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff
beendet. Anschliessend wird vom Katalysator abfiltriert
und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Der Rückstand wird zwischen Wasser und Aether verteilt. Die"wässrige Phase
wird mit konzentrierter Natronlauge alkalisch gestellt und mit Aether ausgeschüttelt. Die Aetherextrakte werden mit
Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Man erhält so das 3-Morpholinyl·· 2-(3^f-isopropylamino-2'-hydroxy-propoxy)-pyrazin, F. 74-76°.

Das daraus bereitete llydrochlorid kristallisiert aus Methanol-Aceton, F. 136-137°.

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Beispiel 4

In analoger Weise v.^Tie in Beispiel 3 beschrieben, erhält man aus 6,7 g 5-Brom-3-dimethylamino-2-(3^l-isopropylamino-2 ' -hydroxy-propoxy) -pyrazin das 3~Dimathylamino-2-(3'-isopropylaraino-^-hydroxy-propoxy)-pyrazin-hydrochlorid, F. 130-131°. · · .

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Beispiel 5

53 g 2-(3'-Brom-2'-hydroxy-propoxy)-3-chlorpyrazin werden mit 59 g Isopropylamin in 500 ml Methanol 15 Stunden am Rlickfluss gekocht. Dann wird das Reaktionsgemisch im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Der Rückstand wird zwischen 2-n. Salzsäure und Aether verteilt.Die salzsäure Phase wird mit konzentrierter Natronlauge alkalisch gestellt und mit Aether ausgeschüttelt. Die Aetherextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Der Rückstand kristallisiert aus Aether. Man erhält so das 3-Chlor-2-(3'-isopropylamino-2'-hydroxy-propoxy)-pyrazin, F. 99-100°.

Das daraus hergestellte Kydrochlorid kristallisiert aus Methanol-Aether, F. 183°.

Das als Ausgangsstoff verwendete 2-(3*-Brom-2¹-hydroxy-propoxy)-3-chlor-pyrazin kann wie folgt hergestellt werden:

5a) 59,6 g 2,3-Dichlorpyrazin und 92,8 g Allyl-

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alkohol v/erden in 400 ml Dimethylsulfoxyd gelöst. In diese Lösung werden unter Rühren bei 0-5° 9,6 g Natri.umhydrid währen 30 Minuten eingetragen. Anschliessend wird 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das. Reaktionsgemisch auf 2 Liter Eiswasser gegossen und mit Aether ausgeschüttelt. Die Aetherextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuuia

eingedampft. Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert. Man erhält so das 2-AlIyIoXy-S-ChIOr-PyTaZIn, Kp. 42-44? 0,03 Torr.

5b) 34 g 2-Allyloxy~3-chlar-pyrazin und 7,2 ml Wasser V7erden in 500 ml Dimethylsulfoxyd gelöst. Unter Ruh· ren werden während 30 Minuten 71 g-N-Bromsuccinimid eingetragen, wobei die Reaktionstemperatur durch Kühlung auf 30° gehalten wird. Anschliessend wird noch 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 1 Liter Wasser verdünnt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit Aether ausgeschüttelt. Die Aetherextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuuni eingedampft. Man erhält so das rohe 2-(3'-Brom-2¹-hydroxypropoxy)-3-chlor-pyrazin.

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Beispiel 6

In analoger -Weise wie in Beispiel 1 erhält inan aus 39,7 g 5-Broni-3-morpholinyl-2-(3'--brom-2^f-hydroxjrpropoxy)-pyrazin und 51 g tert.-Butylamin das 5-Brom-3-morpholinyl-2-(3'-tert.-butylamino-2'-hydroxy-propoxy)-pyrazin, F. 104-105°.

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Beispiel 7

In analoger Weise wie in Beispiel 3 erhält man aus 3,9 g 5-Brom-3-morpholinyl~2-(3^l-tert.-butylamino-2^I hydroxy--propoxy)-pyrazin das 3-Morpholinyl-2-(3'-tert.-butylamino-2'-hydroxy-propoxy)-pyrazin-hydrochlorid, F. 175-176°.

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Beispiel 8

7,5 β 3-Chloi:-2-(3'~isoprop3^rlamino-2^l-hydroxypropoxy)-pyrazin und 3,2 g Natriumniethylat werden in 150 ml Methanol 10 Stunden am Rückfluss gekocht. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Der Rückstand wird zwischen 2-n. Salzsäure und Aether verteilt. Die saure, wässrige Phase wird mit konzentrierter Natronlauge alkalisch gestellt und mit Aether ausgeschüttelt. Die Aetherextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Man erhält so die rohe Base und daraus mit ätherischer Salzsäure in Methanol das 3-Methoxy-2-(3'-isopropylamino-2^!-hydroxy-propoxy)-pyrazin-hydrochlorid, F. 152-153°,

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Beispiel 9

In analoger Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben erhält man aus 37 g 5-Brom-3~isopropylamino-2~(3'-brom-2'-hydroxy-1-propoxy)-pyrazin das 5~Brom-3~isopropylainino-2-(3'-isopropylamino-2¹-hydroxy-1-propoxy)-pyrazin, F. 108-109°, kristallisiert aus Aether.

In analoger Weise wie in Beispiel 1 beschreiben kann das als Ausgangsstoff verwendete 5-Brom-3~isopropylamino~2-(3'-brom-2¹-hydroxy-propoxy)-pyrazin wie folgt hergestellt werden:

. , 9a) Aus 149 g (1,0 Mol) 2,3-Dichlor-pyrazin und 1,4 Liter einer wässrigen, 40%igen Lösung von Isopropylamin erhält man das 2-Chlor-3~isopropylamino-pyrazin, Kp. 120°- 121°/12 Torr.

9b) Aus 86 g 2-Chlor-3-isopropylamino-pyrazin erhält man das 2-Allyloxy-3-isopropylamino-pyrazin, Kp. 121-123°/12 Torr.

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9c) Aus 39 g 2~Allyloxy-3~isopropylamino--pyra2in erhält man das 5-Brom-3-isopropylainino-2-(3^f-brom-2'-hydroxypropoxy)-pyrazin.

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Beispiel 10

In analoger Weise V7ie in Beispiel 3 beschrieben, erhält man .aus 7 g 5-Brom-3-isopropylamino-2-(3^l-isopropylamino-2'-hydroxy-propoxy)-pyrazin das 3-Isopropylamino-2~ (3¹-isopropylamino-2'-hydroxy-propoxy)-pj'razin-dil^drochlorid, F. 198-200°. ■

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Beispiel 11

10,7 g 2-Chlor-3-morpholinyl-5-nisthyl-pyrazin und 16,6 g 2~Phenyl--3-isopropyl-5-h3^rdroxynicthyl~oxazolidin werden in 130 ml Hexamethylphosphorsäuretriarnid gelbst. In diese Lösung werden unter Rühren bei 0-5° 3,6 g einer 5OXigen Suspension von Natriumhydrid in Paraffinö'l während 30 Minuten eingetragen. Anschliessend rührt man 1 Stunde bei 0-5° und 24 Stunden bei Raumtemperatur. Dann wird das Reaktionsgemisch auf 500 ml Eiswasser gegossen und mit Aether ausgeschüttelt. Die Aetherextrakte werden mit Piasser gewaschen und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 200 ml 1-n. Schwefelsäure aufgenommen und 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit Äther ausgeschüttelt. Die saure, wässrige Phase wird mit konzentrierter Natronlauge alkalisch gestellt und dann mit Äther ausgeschüttelt. Die Aetherextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Der Rückstand kristallisiert aus Aether-Pentan. Man erhält so das 2-(3^f-Isopropylamino-2'-hydroxy-propoxy)-3-morpholiny1-5-methyl-pyrazin, F. 77-78°. Das daraus mit Fumarsäure bereitete Hydrogenfumarat kristallisiert aus Methanol-Aether, F. 183-184°.

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Das als Ausgangsstoff verwendete 2~Chlor~3-morpholiiiyl-5"m&thyl-pyrazin kann wie folgt hergestellt werden;

16,3 g 2,3~Dichlor-5~methyl~pyrazin und 100 ml
Morpholin werden 6 Stunden auf 100° erwärmt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit 200 ml Aether verdünnt und nochmals
mit Wasser ausgeschüttelt. Die ätherische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Der Rückstand wird im Wasserstrahlvakuum destilliert, Man erhält so das 2-Chlor-3-morρholinyl-5-methyl-pyrazin, Kp. 166-167°/15 Torr.

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Beispiel 12

In analoger Weise wie in Beispiel 3 beschrieben, erhält man aus 4,9 g 3-Chlor-2-(3'-isopropylamino-2^!-hydroxypropoxy)-pyrazin das 2-(3 ^c-Isopropylamino-2'-hydroxypropoxy)-pyrazin. Das daraus mit Fumarsäure hergestellte Fumarat kristallisiert aus Isopropanol, F. 136-137°.

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Beispiel 13

In analoger Weise wie in Beispiel 11 beschrieben, erhält man aus 8,5 g 2~Chlor-3-allyloxy-pyrazin das 2-(3^!~ Isopropylamino-2'-hydroxy-propoxy)-3-allyloxy-pyrazin.

Das daraus mit Fumarsäure bereitete Fumarat kristallisiert aus Methanol-Aceton, F. 149-150°.

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Beispiel 14

Eine Lösung von 15,0 g 3~Chlor-2-(2',3¹-epoxypropoxy)-pyridin in 100 ml Isopropanol wird mit 20 g Isopropylamin versetzt und anschliessend 3 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingedampft, in 300 ml Aethylacetat gelöst und mit 100 ml 2-n. Salzsäure extrahiert. Der Salzsäure-Auszug wird mit 30 ml konzentrierter Natronlauge alkalisch gestellt und mit je 100 ml Aethylacetat 3mal extrahiert. Die organische Phase wird jeweils mit 10 ml Sole gewaschen, vereinigt und Über Magnesiumsulfat getrocknet. Man erhält so das 2-(3'~Isopropylamino-2^I-hydroxy-propoxy)-3-chlor-pyridin, welches aus Aether-Petroläther umkristallisiert wird und bei 71-73° schmilzt. Das Hydrochlorid schmilzt bei 167-169° (aus Methanol-Aceton).

Das als Ausgangsmaterial verwendete 3-Chlor-2-(2¹,3'-epoxy-propoxy)-pyridin kann auf folgende Weise her-

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gestellt werden:

14a) Zu einer Suspension von 16,5 g Natriuruhydrid in 600 ml 1,2-Dimethoxyäthan werden 108 g 2,2-Diinethyl-4-hydroxymethyl-dioxolan so zugetropft, dass die Reaktion unter Kontrolle bleibt. Hierauf wird 1 Stunde bei einer Badtemperatur von 50-60° gerührt. Zu der entstandenen gal~ lertigen Suspension werden unter Rückfluss portionenweise 100,0 g 2,3~Dichlorpyridin gegeben. Das wieder dünnflüssiger werdende Reaktionsgemisch wird nach beendeter Zugabe noch 3 Stunden unter Rückfluss gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft und der Rückstand zwisehen 2 Liter Aether und 200 ml Wasser verteilt. Die Aetherphase wird über Magnesiumsulfat getocknet. Das nach dem Abdampfen des Aethers verbleibende Produkt wird im Hochvakuum destilliert. Das 3-Chlor-2-[2',2'-dimethyl-1¹,3'-dioxolanyl-(4')J-methoxy-pyridin siedet bei 95-100°/0,01 Torr.

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14b) Eine Lösung von 157 g 3-Chlor-2-[2',2'-dimethyl-1¹,3'-dioxolanyl-(4^f)]-methoxy-pyridin in 100 ml Aethanol wird mit 320 ml 2-n. Salzsäure versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Abdampfen des Aethanols wird das Produkt im Minimum Wasser (ca. 100 ml) gelöst, mit 100 ml Aether gewaschen und die wässrige Phase mit konzentrierter Natronlauge alkalisch gestellt. Das sich abscheidende OeI wird mit je 200 ml Aethylacetat 3mal extrahiert. Die Extrakte werden mit je 20 ml Sole gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das erhaltene 3-Chlor-2-(2^f,3'-dihydroxy-propoxy)-pyridin siedet bei 142-145°/

0,015 Torr.

14c) Zu einer Lösung von 40,6 g 3-Chlor-2-(2',3'-dihydroxy-propoxy)-pyridin in 100 ml Pyridin werden unter Rühren und Kühlen-bei 0-5° 25,2 g Methansulfonsäurechlorid im Verlauf von 1 Stunde zugetropft. Hierauf wird das Reaktionsgemisch noch 5 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt und anschliessend auf 200 ml Eiswasser gegossen. Das sich

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abscheidende OeI wird wie im Beispiel Ib) isoliert. Man erhält so das rohe 3~Chlor-2-(3^r-mcthansulfonyloxy-2'-hydroxy-propoxy)-pyridin, welches roh weiterverarbeitet wird.

14d) 67 g rohes 3-Chlor-2-(3'-methansulfonyloxy-2'-hydroxy-propoxy)-pyridin, 400 ml Methylenchlorid, 240 ml 1-n. Natronlauge und 5 g Tetrabutylamtnonium-chlorid werden 15 Stunden bei Raumtemperatur gerlihrt. Die Methylenchloridphase wird abgetrennt, 2mal mit je 40 ml Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Aus dem Eindampfrückstand isoliert man durch Destillation bei 115-130°/0,03 Torr, das 3-Chlor-2-(2'_>3'-epoxy-propoxy)-pyridin als hellgelbes OeI.

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Beispiel 15

22 g rohes 2-Methoxy-3-(3'-methansulfonyloxy-2'-hydroxy-propoxy)-pyridin, 50 ml Isopropylamin und 150 ml Isopropanol V7erden 16 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Aufarbeitung analog Beispiel 14 erhält man 3-(3'-Isopropylamino-2'-hydroxypropoxy)-2-methoxy-pyridin, v?elches nach Umkristallisation aus Aether-Pentan bei 50-65° schmilzt. Nach Umsetzen mit der halben äquivlanten Menge Fumarsäure erhält man das neutrale Fumarat vom F. 146-147°(umkristallisiert aus Aceton).

Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-Methoxy-3-(3'-methansulfonyloxy-2'-hydroxy-propoxy)-pyridin wird auf folgende Weise erhalten:

15a) 26 g 3-il',3'-Dioxolan-2'-on-yl-(4^l)]-methoxy-2-nitro-pyridin werden mit einer Lösung von 7,5 g Natrium in 500 ml absolutem Methanol 15 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Die Lösung wird abgekühlt, mit

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ν* -

2-n. Salzsäure neutralisiert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit 500 ml Chloroform ausgekocht, die Lösung filtriert und eingedampft. Der Eindampfrlickstand enthält das rohe 3-(2^!,3'-Dihydroxy~propoxy)~2-methoxypyridin als gelbliches OeI.

15b) 14,8 g 3-(2',3'-Dihydroxy-propoxy)-2-methoxypyridin gelbst in 100 ml wasserfreiem Pyridin, werden bei -10 bis -15° tropfenweise unter Rühren mit 9,0 g Methansulf onsMurechlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird hierauf noch 3 Stunden bei -10° nachgerlihrt. Das Pyridin wird sodann am Rotationsverdampfer bei 10 Torr, möglichst vollständig abgedampft und das so erhaltene, rohe 2-Methoxy· 3-(3^l-raethansulfonyloxy-2'-hydroxy-propoxy)-pyridin ohne weitere Reinigung mit Isopropylamin umgesetzt.

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Beispiel 16

Eine Lösung von 6,5 g 2-[3'-Isopropyl-2'-phenyloxazolidinyl-(5^l)]-methoxy-6-methoxy-pyridin in 40 ml Aethylen-glycoldimethyläther und 10 ml Aethanol werden mit 20 ml 2-n. Salzsäure versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird die Lösung im Vakuum eingedampft und der Rückstand zwischen 30 ml Wasser und 50 ml Aether verteilt. Die wässrige Phase wird mit konzentrierter Katronlauge stark alkalisch gestellt und mit je 100 ml Aethylacetat 3mal extrahiert. Nach dem Trocknen und Eindampfen erhält man das 2-(3'-Isopropylamino-2^l-hydroxypropoxy)-6-methoxy-pyridin, dessen neutrales Fumarat bei 140-141° schmilzt (umkristallisiert aus Methanol/Aceton).

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- tat -

Beispiel 17

7,4" g 2-[3^f-Isopropyl-2'-phenyl-oxazolidinyl-(5')]-methoxy-4-phenyl-pyridin werden analog Beispiel 16 hydrolysiert und ergeben das 2-(3'-Isopropylainino-2¹-hy~ droxy-propoxy)-4-phenyl-p3⁷ridin, dessen neutrales Furaarat bei 171-173° schmilzt (Umkristallisation aus Methanol/ Aceton) *

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Beispiel 18

6,8 g rohes 2-[3'-Isopropyl-2'-phenyl-oxazolidinyl-(5¹)] -methoxy-5-nitropyridin werden analog Beispiel 16 hydrolysiert, hierauf mit gesättigter Sodalb'sung auf pH 9 gebracht und das Produkt vieiter V7ie in Beispiel 16 isoliert.Man erhält so das 2-(3'-Isopropylavnino-2'~hydroxy-propoxy)-5~nitropyridin vom F. 117-123° (umkristallisiert aus Isopropanol)

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- JA» ·

Beispiel 19

33 g rohes 3-(2^f,3'-epoxy-propoxy)~6-methylpyridin, 350 ml Isopropanol und 75 ml Isopropylamin werden 12 bis 14 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Die Aufarbeitung erfolgt analog Beispiel 14. Das so erhaltene 3-(3'-Isopropylamino-2'-hydroxy-propoxy)-6-methyl-pyridin siedet im Kugelrohr bei 135-150°/0,2 Torr. Sein neutrales Fumarat schmilzt bei 171-173° (umkristallisiert aus Methanol/ Aceton)«

Das als Ausgangsmaterial benötigte 3-(2',3'-epoxypropoxy)-6-methyl-pyridin wird auf folgende Weise hergestellt:

19a) 22 g 6-Methyl-3-pyridinol, 50 g Kaliumcarbonat und 80 ml Epichlorhydrin werden in 500 ml Aceton-unter Rühren und RUckfluss während 18 bis 20 Stunden zum Sieden erhitzt. Die ungelösten Anteile werden abgenutscht und das Filtrat bei 30 bis 40 ° Badtemperatur im Vakuum eingeengt. Das so erhaltene 3-(2*,3'-epoxy-propoxy)-6-methyl-pyridin wird ohne weitere Reinigung weiter verarbeitet.

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Beispiel 20

a) Zu einer Suspension von 0,5 g Natriumhydrid in 40 ml Aethylenglycol-dimethyläther werden 4,9 g 5-Hydroxymethyl-3-isopropyl-2-phenyl-oxazolidin gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei 40-50° gerührt, dann mit 2,9 g 2-Chlor-6-methoxypyridin versetzt und 14 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die so erhaltene Lösung von 2-[3¹-Isopropyl-2¹-phenyl-oxazolidinyl-(5')j -methoxy-6-methoxypyridin kann, wie im Beispiel 16 angegeben, hydrolysiert werden, ohne das Produkt zu isolieren. In analoger Weise wie oben beschrieben lassen sich auch folgende Verbindungen darstellen:

b) 2-[3'-Isopropyl-2'—phenyl-oxazolidinyl-(5')]-methoxy-4-phenyl-pyridin aus 2-Brom-4-phenyl-pyridin.

c) 2-[3"' -Isopropyl-2¹ -phenyl-oxazolidinyl- (5') ] -methoxy-5-nitropyridin aus 2-Chlor-5-nitro-pyridin.

d) 2-[3'-Isopropyl-2¹-phenyl-oxazolidinyl-(5¹)]-methoxy-3-methyl-pyridin aus 2-Chlor-3-methyl-pyridin,

409834/1 1'3OT

e) 2-[3¹-Isopropyl-2¹-phenyl-pxazolidinyl-(5')]-methoxy-5-raethylaminocarbonyl-pyridin aus 6-Chlor-N-methylnicotins äureamid.

Das Ausgangsmaterial zu Beispiel 2Oe) lässt sich wie folgt darstellen:

In eine Suspension von 126 g Phosphorpentachlorid in 300 ml Toluol werden im Verlauf von 1 Stunde 42 g 6-Hydroxynicotinsäure eingetragen. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden zum Sieden erhitzt und hierauf bei reduziertem Druck eingedampft. Der rohe, kristalline Eindampfrlickstand wird in 200 ml Chloroform gelöst und unter Eisklihlung in 300 ml einer 16%igen Lösung von Methylamin in absolutem Aethanol zugetropft. Nach der Zugabe wird das Reaktionsgemisch noch 3 Stunden gerührt, hierauf filtriert und bei reduziertem Druck eingedampft. Der Eindampfrückstand wird in Aethylacetat gelöst, mit 2-n. Natriumcarbonat-Lösung gewaschen und aus Aethanol-Aether umkristallisiert. Das so isolierte 6-Chlor-N-methylnicotinsäureamid schmilzt bei 149-151°.

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Beispiel 21

40 g rohes 2-[3¹~Isoprop3^rl-2'-phenyl-oxazolidinyl-(5') ]-methoxy-3-raethylp3⁷ridi.n, gelöst in 150 ml Aethanol
werden mit 30 ml 6-n. Salzsäure während 3 Stunden bei 20° hydrolysiert und analog Beispiel 16 aufgearbeitet. Man erhält so das 2-(3'~Isoprop3^Tlamino-2^l-hydroxy-propoxy)-3-methylpyridin, welches im Kugelrohr bei 130-140^o/0,03 Torr destilliert und dessen Fumarat bei 153-155° schmilzt (umkristallisiert aus Methanol-Aceton).

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Beispiel 22

22 g 2-[3^l-Isopropyl~2^l~phenyl~oxazdlidinyl-(5^t)]· methoxy-S-methyl-aminocarbonyl-pyridin V7erden in 200 ml Aethanol gelöst und mit 30 ml 6~n. Salzsäure 3-4 Stunden bei 20° trydrolysiert und analog Beispiel 16 aufgearbeitet. Man erhält so das 2-(3'-Isopropylamino-2¹-hydroxy-propoxy)-5-niethylaminocarbonyl-pyridin vom F. 118-120°.

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Beispiel 23

25 g rohes 3-(2',3^f-Epoxy-propoxy)^-pyrrolidinocarbonyl-pyridin, gelöst in 350 ml Isopropanol, werden mit 150 ml Isopropylarnin 3 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Eindampfen und Aufarbeiten des Rückstandes analog Beispiel 14 erhält man das 3-(3'-Isopropylamino-2'-hydroxypropox3'-)-2-pyrrolidinocarbonylpyridin_f welches bei 108-111° schmilzt, (umkristallisiert aus Aethylacetat-Aether).

Den Ausgangsstoff erhält man durch Umsetzen von 2-Pyrrolidinocarbonyl~3~hydroxypyridin mit Epichlorhydrin analog Beispiel 19a) .

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Beispiel 24'

4,2 g Natriumhydrid-Dispersion (55%) werden in 150 ml Dimethoxyäthan vorgelegt und unter Rühren und Einleiten von Stickstoff tropfenweise mit einer Lösung von 24,3 g 2-Phenyl-3-isopropyl-5-hydroxymethyl-oxazolidin in 50 ml Dimethoxyäthan versetzt. Man rührt 1,5 Stunden bei 45°. Nach Zugabe von 19,96 g 3-Chlor-6-morpholino-pyridazin wird das Reaktionsgemisch während 24 Stunden zum Rückfluss erhitzt,dann bei 20° mit Salzsäure (15%) angesäuert und während 2 Stunden gut gerührt.Bei 40° dampft man das Dimethoxyäthan am Vakuum ab und extrahiert den salzsauren Rückstand mit Aether. Die saure Phase wird mit 5-n. Natronlauge alkalisch gestellt und mit Chloroform extrahiert. Der mit gesättigteer Kochsalzlösung gewaschene und über Watte filtrierte Extrakt wird am Vakuum eingedampft und der Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel: Chloroform/ Methanol=9/1) gereinigt.

Nach Ümkristallisation aus Methylenchlorid/Aether schmilzt das erhaltene 3-(3'-Isopropylamino-2'-hydroxypropoxy)-6-morpholino-pyridazin bei 112-113°.

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Beispiel 25

12,5 g 2-[3'-Isopropyl-2'-phenyl-oxazolidinyl-(5¹)]-methoxy-pyrimidin werden in 60 ml 1-N-Schwefelsäure aufgenommen. Man erhitzt eine halbe Stunde zum Sieden, kühlt ab, extrahiert den ausgeschiedenen Benzaldehyd mit Aether, versetzt die abgetrennte Wasserphase mit der zur Neutralisation der Schwefelsäure nb'tigen Menge Bariumhydroxyd-Lösung und filtriert. Das Filtrat wird unter Vakuum eingedampft. Das erhaltene OeI wird im Kugelrohr destilliert. Nach einem geringfügigen Vorlauf erhält man das 2-(3'-Isopropylamino-2'-hydroxy-propoxy)-pyrimidin bei 140°/ 0,05 Torr, als farbloses öliges Destillat. Sein Hydrogenoxalat schmilzt bei 181-182° (aus Aceton).

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Beispiel 26

13,3 g 2-(3'-p-Toluolsulfonyloxy-2^l-hydroxypropoxy)-pyrimidin werden in 100 ml Isopropanol und 22 ml Isopropylamin gelöst und 48 Stunden bei Raumtemperatur aufbewahrt. Dann werden die flüchtigen Anteile unter Vakuum abdestiliiert, der ölige Rückstand in Aceton aufgenommen und eine Lösung von 4 g Oxalsäure in Aceton zugefügt. Man erhält das 2-(3'-Isopropylamino-2¹-hydroxy-propoxy)-pyrimidin-hydrogenoxalat, welches aus Methanol-Aceton umkristallisiert wird. Smp. 181-182°.

Das als Ausgangsmaterial benötigte 2-(3'-p-Toluol-Bulfonyloxy-2'-hydroxy-propoxy)-pyrimidin kann wie folgt hergestellt werden:

26a) Zu einer Suspension von 1,2 g Natriumhydrid in 50 ml Dimethoxyäthan gibt man 6,6 g 2,2-Dimethyll,3-dioxolan-4-methanol und rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur. Dann werden 5,7 g 2-Chlor-pyrimidin zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden zum Sieden erhitzt und an-Bchliessend unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird

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im Kugelrohr destilliert. Nach einem geringfügigen Vorlauf destilliert bei 200°/19 Torr, das 2-[2',2'-Dimethyl-1',3'-dioxolan-(4')]-methoxy-pyrimidin als farbloses OeI.

25b) 16 g 2-[2',2'-Dimethyl-l^l,3^l-dioxolan-(4')]-methoxy-pyrimidin werden mit 20 ml Wasser und 2 ml 2-n. Schwefelsäure 15 Minuten zum Sieden erhitzt. Dann kühlt man ab, fügt die zur Neutralisation der Säure nötige Menge Bariumhydroxyd-Lösung zu und filtriert. Das Filtrat wird eingedampft und das zurückbleibende OeI im Kugelrohr destilliert, wobei das 2-(2',3'-Dihydroxy-propoxy)-pyrimidin bei.180-190°/0,4 Torr, als farbloses- öliges Destillat erhalten wird.

25c) In eine Lösung von 11,8 g 2-(2',3'-Dihydroxypropoxy) -pyrimidin in 18 ml Pyridin die auf -10° gekühlt wird, trägt man unter Rühren 13,6 g p-Toluolsulfochlorid während 15 Minuten ein. Das Reaktionsgemisch wird 15 Stunden bei 0° aufbewahrt. Dann wird Eis zugegeben und, unter Rühren, 20 ml 6-n. Salzsäure. Anschliessend wird zweimal mit je 150 ml Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden mit Natriumbicarbonat-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält das 2-(3'-p-Toluolsulfonyloxy-2'-hydroxy-propoxy)-pyrimidin als gelbliches OeI. . .

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ί ο a. _

Beispiel 27

In analoger Weise V7ie in den Beispielen 1-13 beschrieben lassen sich auch folgende Verbindungen herstellen:

1) 2-(3'-Isopropylamino-2'-hydroxy-propoxy)-3-morpholino-5-(2¹-methoxyäthyl)-pyrazin,

2) 2-(3¹-Isopropylamino-2^f-hydroxy-propoxy)-3-morpholino-5-(2¹-methoxycarbonylaminoäthyl)-pyrazin,

3)2-(3'-Isopropylamino-2¹-hydroxy-propoxy)-5-hydroxy-pyrazin.

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. Beispiel 28

In analoger Weise wie in den Beispielen 14 bis beschrieben lassen sich auch folgende Verbindungen darstellen:

a) 3-(3'-Isopropylamino-2'-hydroxy-propoxy)-2~ (n-butylaminocarbonyl)-pyridin, F. 65-67°,

b) 2-(3'"Isopropylamino-2'-hydroxy-propoxy)-3-propy1-pyridiη,

c) 2-(3'-Isopropylamino-2'-hydroxy-propoxy)-3-nitro-pyridin,

d) 3-Dimethylamino-2-(3'-isopropylamino-2'-hydroxypropoxy) -pyridin,

e) 2- (3¹-Isopropylamino-2¹-hydroxy-propoxy)-5-methoxypyridin,

f) 2-(3'-Isopropylamino-2¹-hydroxy-propoxy)-5-(2'-methoxyäthyl) -pyridin,

g) 5-Acetylaminomethyl-2-(3'-isppropylamino-2^fhydroxy-propoxy)-pyridin,

h) 2-Chlor-3-(3'-isopropylamino-2^r-hydroxy-propoxy)-pyridin,

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i) 2-(3'-Isopropylamino-2'-hydroxy-propoxy)-3,5-dimethyl-pyridin,

j) 2-(3'-Isopropylamino-2'-hydroxy-propoxy)-3-chlor-5-(2'-methoxyä*thyl)-pyridin,

k) 2-(3*-Isopropylamino-2'-hydroxy-propoxy)-5-carbanylmethyl-pyridin,

1) 2-(3'-Isopropylamino-2'-hydroxy-propoxy)-3-allyloxypyridin,

m) 3-(3'-Isopropylamino-2¹-hydroxy-propoxy)-6-hydroxy-pyridin,

n) 2- (-3¹ -Isopropylamino-2' -hydroxy-propoxy) -5-hydroxypyridin.

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' ²⁴⁰⁶⁹³°

Beispiel 29

Auf analoge Weise wie in den Beispielen 24-26 beschrieben, lassen sich auch folgende Verbindungen synthetisieren:

1) 2-(3'-Isopropylamino-2'-hydroxy-propoxy)-4-acetylamino-5-cyano-pyriraidin,

2) 2-(3'-Isopropylamino-2'-hydroxy-propoxy)-5-(2'-methoxycarbonylaminoMthyl)-pyrimidin,

3) 2-(3^f-Isopropylamino-2'-hydroxy-propoxy)-6-methy1-pyrimidin,

4) 2-(3'-Isopropylamino-2'-hydroxy-propoxy)-5-phenyl-pyrimidin,

5) 3-(3'-Isopropylamino-2¹-hydroxy-propoxy)-6-methoxy-pyridazin, F. 115-116°,

6) 3-(3'-Isopropylamino-2'-hydroxy-propoxy)-6-chlor-pyridazin, F. 98-99°,

7) 3-(3'-Isopropylamino-2'-hydroxy-propoxy)-pyridazin, F. 91-93°.

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Beispiel 30

Tabletten, enthaltend 50 mg an aktiver Substanz, werden in folgenden Zusammensetzung in Üblicher Weise hergestellt:
Zusammensetzung: ■

Z- (3.¹ -tert. ~ Butylamino-2' -hydroxy-propoxy) -	,- 50 mg
3 —morpholinopyrazin	59 mg
Weizenstärke	70 mg
Milchzucker	10 mg
Kolloidale Kieselsäure	10 mg
Talk " . ·	1 mg
Magnesiums tearat.	200 mg
'. . -

Herstellung:

Das 2-(3'-tert«-Butylamino-2'-hydroxy-propoxy)-3-morpholinopyrazin wird mit einem Teil der Weizenstärke, mit Milchzucker und kolloidaler Kieselsäure gemischt und die Mischung durch ein Sieb getrieben, wobei eine Pulvermischung erhalten wird. Ein weiterer Teil der Weizenstärke wird mit der fünffachen Menge Wasser auf dem Wasserbad verkleistert und die Pulvermischung mit diesem Kleister angeknetet, bis eine

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schwach plastische Masse entstanden ist.

Die plastische Masse wird durch ein Sieb von etwa 3 mm Maschenweite gedrückt, getrocknet und das erhaltene trockene Granulat nochmals durch ein Sieb getrieben. Darauf werden die restliche Weizenstärke, Talk und Magnesiunistearat xugemischt und die Mischung zu Tabletten von 200 mg Gewicht mit Bruchrille verpresst.

Die tägliche Dosis beträgt etwa /2 bis 4 Tabletten im Falle eines Warmbluters von etwa 75 kg Körpergewicht, wobei die entsprechende Wirkstoff-Dosis auch in einer einzigen, entsprechend zusammengesetzten Tablette verabfolgt werden kann. ■ -

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Beispiel 31

Eine Lösung von 34 g 2-[3'-Isopropyl-2'-phenyloxazolidinyl-(5 ^f)]-methoxy-4-methyl-pyridin in 200 ml Aethanol wird mit 60 ml 4-n. Salzsäure versetzt und Über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft und der Rückstand in ca. 200 ml Wasser gelöst. Diese Lösung wird mit 100 ml Aether extrahiert. Die wässrige Phase wird abgetrennt, mit konzentrierter Kalilauge stark alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Trocknen und Abdampfen des Lösungsmittels erhält man ein dunkles OeI, das im Kugelrohr bei 120-130°/0,l Torr destilliert wird. Das so erhaltene 2-(3¹-Isopropylamino-2¹-hydroxy-propoxy)-4-methyl-pyridin wird mit der halben äquivalenten Menge Fumarsäure, gelöst in Methanol, versetzt, die Lösung im Vakuum eingedampft und mit Aceton versetzt. Es kristallisiert so das neutrale Fumarat vom Smp. 136-139°.

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Beispiel 32

Eine Lösung von 40 g 2-[3^f-Isopropyl-2'-phenyloxazolidinyi-(5)]-methoxy-5-methyl-pyridin in 200 ml Aethanol wird mit 60 ml 4-n. Salzsäure versetzt und über Nachtbei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft und der Rückstand in ca. 200 ml Wasser gelöst. Diese Lösung wird mit 100 ml Aether extrahiert. Die wässrige Phase wird abgetrennt, mit konzentrierter Kalilauge stark alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Trocknen und Abdampfen des Lösungsmittels erhält man ein dunkles OeI, das im Kugelrohr bei 12O-13O°/o,l Torr destilliert wird. Das so erhaltene 2-(3'-Isopropylamino-2^l-hydroxy-propoxy)-5-methyl-pyridin kristallisiert: Smp 62-67°. Es wird mit der halben äquivalenten Menge Fumarsäure, gelöst in Methanol, versetzt, die Lösung im Vakuum eingedampft und mit Aceton versetzt. Es kristallisiert so das neutrale Fumarat vom Smp. 149-151°.

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Beispiel.33

Eine Lösung von 35 g 2-[3'-Isopropyl-2'-phenyloxazolidinyl-(5')]-methoxy-6-methyl-pyridin in 200 ml Aethanol wird mit 60 ml 4-n. Salzsaure versetzt und 1 Stunde bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft und der Rückstand in ca. 200 ml Wasser gelöst. Diese Lösung wird mit 100 ml Äether extrahiert. Die wässrige Phase wird abgetrennt, mit konzentrierter Kalilauge stark alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Trocknen und Abdampfen des Lösungsmittels erhält man ein dunkles OeI, das im Kugelrohr bei 130°/0,04 Torr destilliert wird. Das so erhaltene 2-(3'-Isopropylamino-2¹-hydroxy-propoxy)-6-methyl-pyridin wird mit der halben äquivalenten Menge Fumarsäure, gelöst in Methanol, versetzt, die Lösung im Vakuum eingedampft und mit Aceton versetzt. Es kristallisiert so das neutrale Fumarat vom Smp. 164-165°.

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Beispiel 34

Eine Lösung von 40 g 2-[3'-Isopropyl-2'-phenyloxazolidinyl-(5')]-methoxy-3-äthoxy-pyridin in 200 ml Aethanol wird mit 60 ml 4-n. Salzsäure versetzt und über Nachibei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft und der Rückstand in ca. 200 ml Wasser gelöst. Diese Lösung wird mit 100 ml Aether extrahiert. Die wässrige Phase wird abgetrennt, mit konzentrierter Kalilauge stark alkalisch gestellt und mit Aethylacetat extrahiert. Nach dem Trocknen und Abdampfen des Lösungsmittels erhält man ein dunkles OeI, das im Kugelrohr bei 130-140°/0,03 Torr destilliert wird. Das so erhaltene 2-(3'-Isopropylamino-2^l-hydroxypropoxy)-3-äthoxy-pyridin wird mit der halben äquivalenten Menge Fumarsäure, gelöst in Methanol, versetzt, die Lösung im Vakuum eingedampft und mit Methyl-äthyl-keton versetzt. Es kristallisiert so das neutrale Fumarat vom Smp. 142-144°.

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Beispiel 35

Eine Lösung von 30 g 2-[3'-Isopropyl-2¹-phenyloxazolidinyl-(5')]-methoxy-S-chlor-S-(methylaminocarbonyl)-pyridin in 260 ml 2-n. Schwefelsäure wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. DieseLösung wird mit 100 ml Aether extrahiert. Die wässrige Phase wird abgetrennt, mit konzentrierter Kalilauge stark alkalisch gestellt und mit Aethylacetat extrahiert. Nach dem Trocknen und Abdampfen des Lösungsmittels erhält man ein dunkles OeI, das aus Aether kristallisiert. Das so erhaltene 2-(3'-Isopropylamino-2¹-hydroxy-propoxy)-3-chlor-5-(methylaminocarbonyl)-pyridin schmilzt bei 130-132°. Es wird mit der halben äquivalenten Menge Fumarsäure, gelöst in Methanol, versetzt, die Lösung im Vakuum eingedampft und mit Aceton versetzt. Es kristallisiert so das neutrale Fumarat vom Smp. 133-136°.

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Beispiel 36

Eine Lösung von 32 g 2-[3'-Isopropyl-2'-phenyl-oxazolidinyl-(5')]-methoxy^-chlor-S-n-hexylaminocarbonyl-pyridin in 260 ml 2-n. Schwefelsäure wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerlihrt. Diese Lösung wird mit 100 ml Aether extrahiert. Die wässrige Phase wird abgetrennt, mit konzentrierter Kalilauge stark alkalisch gestellt und mit Aethylacetat extrahiert. Nach dem Trocknen und Abdampfen des Lösungsmittels erhält man ein dunkles OeI, das aus Aether kristallisiert. Das so erhaltene 2-(3'-Isopropylamino-2'-hydroxy-propoxy-S-chlor-S-nhexylaminocarbonylpyridin schmilzt bei 131-132°. Es wird mit der halben äquivalenten Menge Fumarsäure, gelöst in Methanol, versetzt, die Lösung im Vakuum eingedampft und mit Aceton versetzt. Es kristallisiert so das neutrale Fumarat vom Smp. 170-172°.

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Beispiel 37

Eine Lösung von 28 g 2-[3^l-Isopropyl-2'-phenyloxazolidinyl-(5')]-methoxy-5-cyano-pyridin in 260 ml 2-n. Schwefelsäure wird 4 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen, Diese Lösung wird mit 100 ml Aether extrahiert. Die wässrige Phase wird abgetrennt, mit konzentrierter Kalilauge stark alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Trocknen und Abdampfen des Lösungsmittels erhält man ein dunkles OeI, das aus Methylenchlorid-Aether kristallisiert. Das so erhaltene 2-(3'-Isopropylamino-2¹-hydroxy-propoxy)-5-cyano-pyridin schmilzt bei 124-126°.

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Beispiel 38

12,5 g 2-(3'-Isopropylamino-2¹-hydroxy-propoxy)-5-cyaio-pyridin werden in 100 ml Methanol gelöst. Die Lösung wird mit 5-7 g Ammoniak versetzt und unter Zusatz von 3 g Raney-Nickel bei 70-80° und 40 bar Anfangsdruck Wasserstoff bis zum Stillstand der Wasserstoff-Aufnähme hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, die Lösung eingedampft und der Rückstand im Kugelrohr bei 140°/0,01 Torr destilliert, Man erhält so das 5-Aminomethyl-2-(3'-isopropylamino-2'-hydroxypropoxy)-pyridin als leicht gelbliches OeI.

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Beispiel 39

28,7 g 2-(3'-Isopropylamino-2'--hydroxy-propoxy)-5-nitropyridin werden in 300 ml Methanol gelöst und unter Zusatz von 3 g Raney-Nickel bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck bis zur Aufnahme der theoretischen Menge Wasserstoff hydriert. Der Katalysator wird unter Stickstoff abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Das so erhaltene, rohe 5-Amino-2-(3'-isopropylamino-2¹-hydroxy-propoxy)-pyridin wird in 150 ml Dichlormethan gelbst und tropfenweise unter Rühren mit 14,3 ml Essigsäureanhydrid versetzt. Dabei erwärmt sich die,Lösung bis zum Rückfluss. Nach dem Zutropfen des Anhydrids wird das Reaktionsgemisch noch 20-30 Minuten gerührt. Nach dem Ausschütteln der Lösung mit 90 ml 2-n. Natriumcarbonat-lösung wird die organische Phase mit total 200 ml 2-n. Salzsäure extrahiert, der saure, wässrige Extrakt mit Aktivkohle (ca. 10 g) behandelt und im Vakuum eingedampft. Das erhaltene, dunkle OeI wird in der kleinstnotwendigen Menge Wasser gelöst und mit konzentrierter Natronlauge alkalisch gestellt. Durch Extraktion mit Dichlormethan isoliert man die rohe Base. Aus Butanon kristallisiert 5-Acetamido-2-(3¹-isopropylamino-2¹-hydroxy-propoxy)-pyridin vom Smp. 138-141°. Es bildet ein Hydrochlorid vom Smp. 204-206° (aus Methanol-Aceton}

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Beispiel 40

Eine Lösung von 25 g rohem 2-[3'-Isopropyl-2'-phenyloxazolidinyl—(5')]-methoxy-5-(2'-aminoäthyl)-pyridin in 150 ml 4-n. Schwefelsäure wird analog Beispiel 35 umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält so rohes 5-(2'-Aminoäthyl)-2-(3'-isopropylamino-2¹-hydroxy-propoxy)-pyridin von genügender Reinheit für weitere Umsetzungen. Reines Produkt erhält man durch Kugelrohrdestillation bei 140-150%),005 Torr.

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Beispiel 41

12,4 g 5-(2^f-Aminoäthyl)-2-(3^l-isopropylamino-2^I-hydroxy-propoxy)-pyridin, gelöst in einer Mischung von je ml Isopropanol und Wasser, werden unter Rühren bei einer Temperatur von 20-35° tropfenweise mit 5,4 ml Chlorameisensäuremethylester versetzt, wobei wenn nötig mit Eiswasser gekühlt wird. Das Reaktionsgemisch wird noch eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt, im Vakuum eingedampft und der Eindampfrückstand in ca. 30 ml Wasser gelöst. Diese Lösung wird mit 20 ml Aethylacetat extrahiert und die saure, wässrige Phase mit konzentrierter Natronlauge alkalisch gestellt. Das ausfallende OeI wird mit Dichlormethan extrahiert. Nach dem Trocknen der Lösung über Magnesiumsulfat und Abdampfen des Lösungsmittels erhält man das 2-(3'-Isopropylamino-2'-hydroxypropoxy)-5-(2^f-methoxycarbonyl-aminoäthyl)-pyridin, welches nach Umkristallisation aus wenig Butanon bei 97-99° schmilzt.

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Beispiel 42

Durch Verwendung von 8.9 ml Chlorameisensäure-nbutylester anstelle von 5,4 ml Chlorameisensäure-methylester erhält man analog Beispiel 41 5-(2'-n-Butoxycarbonylaminoäthyl) 2-(3'-isopropylamino-2¹-hydroxy-propoxy)-pyridin, welches nach Kristallisation aus Butanon bei 93-95° schmilzt und ein neutrales Fumarat vom Smp. 145-147° bildet.

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Beispiel 43

Analog Beispiel 41 erhält man unter Verwendung von 14,1 g 5-(2^l-Aminoäthyl)-3-chlor-2-(3'-isopropylamino-2^lhydroxy-propoxy)-pyridin anstelle von 5- (2'-Atninoäthyl)-2-(3'-isopropylamino-2·-hydroxy-propoxy)-pyridin das 3-Chlor-2-(3'-isopropylamino-2'-hydroxy-propoxy)-5-(2'-methoxycarbonylaminoäthyl)-pyridin vom Smp. 99-101° (aus Aether). Es bildet ein neutrales Fumarat vom Smp. 179-180° (aus Aethanol). Der Ausgangsstoff kann auf folgende Weise hergestellt werden:

a) Das rohe S^-Dichlornicotinsäurechlorid, das aus 279 g 2-Hydroxy-5-pyridincarbonsäure erhalten wird, wird mit 185 g Natriumborhydrid in 3,2 Liter Wasser analog F.E. Ziegler und J.G. Sweeny, J. Org. Chem. 34, 3545 (1969) zu 2,3-Dichlor-5-hydroxymethylpyridin reduziert, Smp. 72-75°.

b) Das 2,3-Dichlor-5-hydroxymethyl-pyridin wird in bekannter Weise mit Thionylchlorid zu 5-Chlormethyl-2,3-dichlor-pyridin umgesetzt und dieses ohne weitere Reinigung mit Natriumcyanid zur Reaktion gebracht (z.B. analog L.A. Carlson et al., Acta Pharm. Suecica J9, 411 (1972). Das so erhaltene 5,6-Dichlor-pyridin-3-acetonitril schmilzt nach Umkristallisation aus Aether bei 72-75°.

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c) 85,5 g (5,6-Dichlor-3-pyridin)-acetonitril in 200 ml Methanol werden analog Beispiel 40 a) mit 18,5 g Natriumborhydrid in 65 ml konzentrierter Natronlauge und 20 g Raney-Nickel reduziert. Aus dem so erhaltenen Rohprodukt wird das 5-(2^!-Aminoäthyl)-2,3-dichlor-pyridin durch Kugelrohr-Destillation bei 95-115° Badtemperatur und 0,08 Torr erhalten.

d) 44 g 5-(2'-Aminoäthyl)-2,3-dichlor-pyridin und 55 g 5-Hydroxymethyl-3-isopropyl-2-phenyl-oxazolidin, gelöst in 500 ml 1,2-Dimethoxyäthan werden unter Kühlung mit Eis bei 0-10° portionenweise mit 12 g Natriumhydrid-Dispersion (55 %) versetzt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur und 16 Stunden unter RUckfluss gerührt.

Die Aufarbeitung ergibt das rohe 5-(2'-Aminoäthyl)-3-chlor-2-[3'-isopropyl-2'-phenyl-oxazolidinyl-(5')3-methoxy-pyridin, welches ohne weitere Reinigung analog Beispiel 37) zu 5- (2' -Aminoäthyl)-3--chlor-2- (3' -isopropylamino-2' -hydroxypropoxy)-pyridin hydrolysiert wird (Sdp. 165-185%),06 Torr.

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Beispiel 44

6 g 5-Aminomethyl-2- (2' -hydroxy-3' -isopropylamino-propoxy)-pyridin gelöst in je 25 ml Isopropanol und Wasser werden analog Beispiel 41) mit 2,3 ml Chlorameisensäuremethylester umgesetzt und aufgearbeitet und ergeben das 2-(2'-Hydroxy-3'-isopropylamino-propoxy)-5-methoxy-carbonylaminomethyl-pyridin vom Smp. 96-97° (aus Aether). Sein neutrales Fumarat schmilzt bei 138-140°.

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Beispiel .45

Analog Beispiel 44) erhält man durch Verwendung von 3,7 ml Chlorameisensäure-n-butylester anstelle des Methylesters 2- (2' -Hydroxy-3' -isopropylamino-propoxy) -5- (n~butoxycarbonyl · aminomethyl)-pyridin vom Smp. 85-87° (sintert ab 79°), nach Umkristallisation aus Dichlormethan -Aether.

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Beispiel 46

Eine Lösung von 24 g 2-[3'-tert.-Butyl-2'-phenyloxazolidinyl-(5')]-methoxy-3-äthoxy-pyridin in 100 ml Aethanol wird mit 60 ml 4-n. Salzsäure versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft und der Rückstand in ca. 100 ml Wasser gelöst. Diese Lösung wird mit 100 ml Aether extrahiert. Die wässrige Phase wird abgetrennt, mit konzentrierter Kalilauge stark alkalisch gestellt und mit Aether extrahiert. Nach dem Trocknen und Abdampfen des Lösungsmittels erhält man ein dunkles OeI, das im Kugelrohr bei 130°/0,03 T. destilliert wird. Das so erhaltene 2-(3¹-tert.Butylamino-2'-hydroxypropoxy)-3-äthoxy-pyridin wird mit der halben äquivalenten Menge Fumarsäure, gelöst in Methanol, versetzt, die Lösung im Vakuum eingedampft und mit Butanon versetzt. Es kristallisiert so das neutrale Fumarat vom Smp. 170-172°, Kristallumwandlung bei 161-163°.

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Beispiel 47

19,5 g rohes 3-(2',3'-Epoxy-propoxy)-2-nitro-pyridin_; gelöst in 300 ml Isopropanol, werden mit 100 ml Isopropylamin 4 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Aufarbeiten analog Beispiel 14) erhält man 3-(2'-Hydroxy-S'-isopropylaminopropoxy)-2-nitro-pyridin, welches nach Kristallisation aus Aether bei 99-101° schmilzt.

Den Ausgangsstoff erhält man auf folgende Weise: a) 28 g 2-Nitro-3-pyridinol, 200 ml Epichlorhydrin und 60 g Kaliumcarbonat werden unter Rühren in 500 ml Acetonitril 8 Stunden unter Rückfluss gekocht. Filtration und Eindampfen des Reaktionsgemisches ergeben das rohe 3-(2',S'-Epoxy-propoxy)· 2-nitro-pyridin als gelbes OeI.

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Beispiel 48

5,2 g 2-[(3'-Isopropyl-oxazolidin-2^I-on-5^!-yl)-methoxy]-4-phenyl-pyridin werden in einem Gemisch von 70 ml Aethanol und 20 ml 2-n. Natronlauge 16 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingedampft, und dann zwischen 100 ml Aether und 20 ml Wasser verteilt. Die organische Phase wird abgetrennt und mit 40 ml 2-n. Salzsäure extrahiert. Der salzsaure Extrakt wird mit konzentrierter Natronlauge alkalisch gestellt und das abgeschiedene OeI mit Aether wieder extrahiert. Das so isolierte 2-(2'-Hydroxy-3'-isopropylamino-propoxy)-4-phenyl-pyridin bildet ein neutrales Fumarat vom Smp. 171-173°.

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Beispiel 49

Eine Lösung von 48 g 2-[3*-Isopropyl-2'-phenyloxazolidinyl-(5')]-methoxy-S-chlor-pyridin in 200 ml Aethanol wird mit 60 ml 4-n. Salzsäure versetzt und 3 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft und der Rückstand in ca. 200 ml Wasser gelöst. Diese Lösung wird mit 100 ml Aether extrahiert. Die wässrige Phase wird abgetrennt, mit konzentrierter Kalilauge stark alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Trocknen und Abdampfen des Lösungsmittels erhält man ein OeI, aus welchem durch Zusatz einer Lösung von Salzsäure in Methanol bis pH 2-3 das 2-(3^t-Isopropylamino-2^thydroxy-propoxy)-3-chlor-pyridin als Hydrochlorid isoliert wird. Es schmilzt nach Umkristallisation aus Methanol-Aceton bei 167-169°.

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Beispiel 50

Eine Lösung von ca. 35 g 4-[3'-Isopropyl-2'-phenyloxazolidinyl-(5')]-methoxy-3-methyl-pyridin in 100 ml Aethanol wird mit 60 ml 4-n. Salzsäure versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft und der Rückstand in ca. 100 ml Wasser gelöst. Diese Lösung wird mit 100 ml Aether extrahiert. Die wässrige Phase wird abgetrennt, mit konzentrierter Kali- . lauge stark alkalisch gestellt und mit .Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Trocknen und Abdampfen des Lösungsmittels erhält man .ein gelbes OeI, das im Kugelrohr bei 145°/ 0,02 Torr destilliert wird. Das so erhaltene 4-(3'-Isopropylamino-2'-hydroxy-propoxy)-3-methyl-pyridin wird mit der äquivalenten Menge Fumarsäure, gelöst in Methanol,-versetzt, die Lösung im Vakuum eingedampft und mit Isopropanol versetzt. Es kristallisiert so das saure Fumarat vom Smp. 167-169°.

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Beispiel 51

5,3 g5- (2' -Aminoäthyl) -3-chlor-2- (3' isopropylarnino-2 '· hydroxy-propoxy)-pyridin werden analog Beispiel 41) mit 2,2 g Chlorameisensäure-äthylester in einem Gemisch von je 25 ml Isopropanol und Wasser umgesetzt und ergeben nach Umkristallisation aus Aceton - Aether das 5-(2'-Aethoxy-carbonylaminoäthyl)-3-chlor-2-(3'-isopropylamino-2'-hydroxy-propoxy)-pyridin vom Smp. 120-122°. Es ergibt ein neutrales Fumarat vom Smp. 149-151° (aus Aethanol-Aceton).

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Beispiel 52

32 g rohes 2-[(3¹-Isopropyl-2^f-paenyl-oxazolidin-5*-yl) methoxy]-3-ChIOr-S-[(tetrahydropyran-2'-yloxy)-methyl]-pyridin wird in 250 ml 2-n. Schwefelsäure gelöst, die Lösung 4 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen und dann mit 100 ml Aether extrahiert. Die wässrige Phase wird im Vakuum auf ca. 50 ml eingedampft, mit cone.Natronlauge alkalisch gestellt und mit je 150 ml Methylenchlorid dreimal extrahiert. Das nach dem Trocknen und Abdampfen des Lösungsmittels erhaltene 3-Chlor-2-(2'-hydroxy-3'-isopropylamino-propoxy)-5-hydroxymethyl-pyridin destilliert im Kugelrohr bei 170-180°/0,04 Torr als farbloses OeI und bildet ein neutrales Fumarat vom Smp. 205-207° (aus Methanol).

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Beispiel 53

Eine Lösung von-.45 g rohem 3-Methyl-2- S [2-phenyl- 3~ (4-phenyl-2-butyl)-oxazolidin-5-yl]-methoxyl-pyridin in 200 ml Aethanol wird mit 120 ml 4-n. Salzsaure während 3 Stunden bei 20° analog Beispiel 31 hydrolysiert und aufgearbeitet. Durch Kugelrohr-Destillation bei 140-150°/0,04 Torr erhält man das 2-[2'-Hydroxy-3'- (l-methyl-3-phenyl-propylamino)-propoxy]-3-methyl-pyridin als hellgelbes OeI.

Der Ausgangsstoff kann auf folgende Weise hergestellt werden:

a) 31,1 g 2-Phenyl-3-(l-phenyl-3-butyl)-5-hydroxymethyloxazolidin, gelöst in 150 ml Dimethylformamid, werden mit 6,5 g Natriumhydrid-Dispersion (55%) und anschliessend mit 34,4 g 2-Brom-3-methyl-pyridin während 18 Stunden umgesetzt. Man erhält so das rohe 3-Methyl-3-ί [2-phenyl-3-(4-phenyl-3-butyl)-oxazolidin-5-yl]-methoxy^ -pyridin.

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Beispiel 54

Ein Gemisch von 6,1 g 6-Methyl-3~pyridinol, 5,5 g l-Isopropyl-3-azetidinol, 0,3 g Kaliumhydroxid und 25 ml Benzylalkohol wird unter Stickstoff während 16 Stunden in einem Bad von 150° gerlihrt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 50 ml Aether verdünnt und mit 30 ml 4-n. Salzsäure extrahiert. Die wässrige Phase wird abgetrennt, mit konzentrierter Natronlauge alkalisch gestellt und mit 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Aus dem so erhaltenen Rohprodukt wird das 3-(3^f-Isopropylamino-2'-hydroxy-propoxy)-6-methyl-pyridin durch Kugelrohr-Destillation bei 130-140° Badtemperatur und 0,04 Torr isoliert. Es ist in seinen Eigenschaften identisch mit dem im Beispiel 19 erhaltenen Produkt.

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Beispiel 55

14,8 g 3-Benzyloxy-2-(2^f-hydroxy-3'-isopropylaminopropoxy)-6-methyl-pyridin, gelöst in 150 ml Dioxan, wird unter Zusatz von 1,5 g Palladium-Kohle-Katalysator hydriert. Nach Aufnahme der theoretischen Menge Wasserstoff kommt die Hydrierung zum Stillstand. Der Katalysator wird abfiltriert, das Filtrat eingedampft und das verbleibende OeI mit einer Lösung von 2,6 g Fumarsäure in ca. 50 ml Methanol versetzt. Diese Lösung wird filtriert, im Vakuum zu einem OeI eingedampft und der Rückstand mit 50 ml Isopropanol versetzt. Es kristallisiert so das neutrale Fumarat des 2-(2'-Hydroxy-3'-isopropylamino-propoxy)-6-methyl-3-pyridinol vom Smp. 198-200*

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Beispiel 56

Durch katalytisches Debenzylieren von 6-Benzyloxy-2-(2'hydroxy-3'-isopropylamino-propoxy)-pyridin analog
Beispiel 55 erhält man 6-(2'-Hydroxy-3¹-isopropylarainopropoxy)-2-pyridinol, Smp. 177-178° (aus Methanol (Aether).

Der Ausgangsstoff kann auf folgende Weise erhalten werden:

a) 2,6-Dichlorpyridin wird mit 1 Aequivalent Natriumbenzylat in Dimethylformamid zu 2-Benzyloxy-6-chlor-pyridin umgesetzt (Sdp. 95-100°/O,Ol Torr.).

b) 2-Benzyloxy-6-chlor-pyridin wird auf übliche Weise in
2-Benzyloxy-6-(2'-hydroxy-6'-isopropylamino-propoxy)-pyridin übergeführt (Sdp. 140-150°/0,02 Torr im Kugelrohr, Smp.
57-64°).

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Beispiel 57

Durch katalytische Debenzylierung von 3-Benzyloxy-2-(2'-hydroxy-3'-isopropylamino-propoxy)-pyridin analog Beispiel 55 erhält man 2-(2'-Hydroxy-3'-isopropylaminopropoxy) -3-pyridinol .

Der Ausgangsstoff kann aus 3-Benzyloxy-2-nitro-pyridin auf übliche Weise erhalten werden.

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Beispiel 58

15,6 g 3-(2^!-Hydroxy-S'-isopropylamino-propoxy^ö-methylpyridin, gelöst in 75 ml Dioxan, werden in Anwesenheit von 8 ml 2,6-Lutidin bei 5-10° unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 10 g Phosgen in 40 ml Toluol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und hierauf im Vakuum eingedampft. Der Eindampfrückstand wird mit wenig konzentrierter Natronlauge alkalisch gestellt und mit 200 ml Aethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird eingedampft, zuerst bei ca. 20 Torr, dann bei 0,1 Torr /60° Badtemperatur. Der verbleibende Rückstand wird mit ca. 50 ml Aether versetzt und ergibt so kristallines 3-Isopropyl-5-[(6-methylpyridin-3-yloxy)methyl] oxazolidin-2-on vom Smp. 86-88°.

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Beispiel 59

Eine Lösung von 4,8 g 3-Isopropyl-5-[(6-methylpyridin-3-yloxy)methyl]-oxazolidin-2-on in 50 ml Dichlormethan wird unter Rühren innert 10 Minuten mit einer Lösung von 4,1 g m-Chlorperbenzoesäure in 30 ml Dichlormethan versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Nach dem Verdünnen mit 50 ml Dichlormethan wird das Reaktionsgemisch mit je 20 ml gesättigter Kaliumbicarbonat-Lösung extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der kristalline Rückstand wird aus Dichlormethan - Aether umkristallisiert. Das so erhaltene 3-f(3-Isopropyl-oxazolidin-2-on-5-yl)methoxy]-6-methylpyridin-1-oxid schmilzt bei 137-139°.

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Beispiel 60

Zu einer Lösung von 3,6 g 2-(3^T-Amino-2'-hydroxypropoxy)-3-methyl-pyridin und 1,5 g Natriumcyanoborhydrid in 70 ml Methanol werden nach Zusatz von 4 ml einer 2-n. Lösung von Chlorwasserstoff in Methanol im Verlaufe von ca. 30 Minuten unter Rühren 12 ml Aceton getropft. Das Reaktionsgemisch wird über Nachtbei Zimmertemperatür gerührt, anschliessend im Vakuum eingedampft und mit 2-n. Salzsäure sauer gestellt. Die wässrige Lösung wird einmal mit 30 ml Aether ausgeschüttelt. Die salzsaure Phase wird abgetrennt und mit konzentrierter Natronlauge alkalisch gestellt. Das 2- (2'-Hydroxy-3^Lisopropylamino-propoxy) -3-methyl-pyridin wird durch Extraktion mit Aethylacetat isoliert und ist mit dem in Beispiel 21 beschriebenen Stoff identisch.

Der Ausgangsstoff kann auf folgende Weise hergestellt werden:

a) Glyceringlycid und Benzylamin werden in bekannter Weise zu 3-Benzylamino-l,2-propandiol umgesetzt (Sdp. 160-170°/0,01 Tor

b) 3-Benzylamino-l,2-propandiol wird mit Benzaldehyd durch aze< trope Destillation mit Benzol in an sich bekannter Weise in das 3-Benzyl-5-hydroxymethyl-2-phenyl-oxazolidin über-

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geführt (Sdp. 168-171°/O,OO5 Torr).

c) Durch Verwendung von 2-Brom-3-methyl-pyridin und 3-Benzyl-5-hydroxy-methyl-2-phenyl-oxazolidin wird auf Übliche Weise das 2- (3-Benzylamino-2^r-hydroxy-propoxy)-3-methyl-pyridin erhalten. Es schmilzt nach Umkristallisation aus Aethylacetat-Cyclohexan bei 77-82°.

d) Katalytische Debenzylierung einer Lösung von 28,3 g 2-(3^LBenzylamino-2^Lhydroxy-propoxy)-3-methyl-pyridin in 300 ml Aethylacetat unter Zusatz von total 12 g Palladium/Kohle (5%) führt zum 2-(3^LAmino-2'-hydroxy-propoxy)-3-methylpyridin vom Sdp. 120-130%),07 Torr im Kugelrohr.

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Beispiel 61

27 g rohes 2,3-Dichlor-5-[(tetrahydropyran-2-yloxy)-methyl]-pyridin werden mit 25 g 5-H3^droxymethyl-3-isopropyl-2-phenyl-oxazolidin und 4,5 g Natriuinhydrid-Dispersion (55%) in 250 ml 1,2-Dimethoxyäthan 16 Stunden unter Rückfluss gekocht und auf übliche Weise aufgearbeitet. Man erhält so das rohe 2-[(3¹-Isopropyl-2'-phenyl-oxyzolidin-5'-yl)-methöxy]-3-ChIOr-S-[(tetrahydropyran-2-yloxy) -methyl]-pyridin.

Das Ausgangsmaterial lässt sich wie folgt darstellen 2,3-Dichlor-5-hydroxymethyl-pyridin wird in bekannter Weise mit 2,3-Dihydropyran in das 2,3-Dichlor-5-[(tetrahydropyran-2-yloxy)-methyl]-pyridin übergeführt (Sdp. 115-123°/ 0,08 Torr).

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Beispiel 62

Unter Rühren und Kühlen wird in eine Lösung von 16,0 g 2,3-Dichlor-5-methylaminocarbonyl-pyridin und 18,5 g 5-Hydroxymethyl-3-isopropyl-2-phenyl-oxazolidin in 250 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid im Verlauf von 1 Stunde 4,25 g Natriumhydrid-Dispersion (55%) eingetragen. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, dann auf 250 ml Eiswasser gegossen und dreimal mit je 200 ml Aether extrahiert. Die vereinigten Aetherextrakte werden eingedampft und ergeben rohes 2-[3^!-Isopropyl-2¹-phenyl-oxazolidinyl-(5')]-methoxy-S-chlor-S-methylaminocarbonyl-pyridin.

Das Ausgangsmaterial lässt sich über folgende Stufen darstellen.

a) Zu einer Suspension von 210 g 2-Hydroxypyridin-5-carbonsäure in 1,5 Liter cone. Salzsäure wird bei 80 - 85° eine Lösung von 63 g Kaliumchlorat in 750 ml Wasser getropft. Im Verlaufe des Zutropfens entsteht eine gelbe Lösung, aus der allmählich sich wieder Kristalle abscheiden. Nach dem Zutropfen (1,5 2 Stunden) wird das Reaktionsgemisch mit einem Eisbad abge-

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kühlt und die auskristallisierte 2-Hydroxy-3-chlorpyridin-5-carbonsä'ure abgenutscht (Smp. 318-322°).

b) Zu einer Suspension von 108 g Phosphorpentachlorid in 300 ml Toluol werden unter Rühren im Verlauf von ca. 30 Minuten 45 g 2-Hydroxy-3-chlor-pyridin-5-carbons'ä*ure gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden unter Rückfluss gekocht und anschliessend am Rotationsverdampfer im Vakuum gründlich eingedampft,zuletzt bei einer Badtemperatur von 70-80°.

Das so erhaltene rohe Sjo-Dichlor-nicotinsäurechlorid wird roh weiterverwendet.

c) Zu einer Lösung von 50 g Methylamin in 250 ml Aethanol wird unter Rühren und Kühlen bei 10-15° eine Lösung von 30 g grobem Sjö-Dichlornicotinsäurechlorid in 150 ml Chloroform getropft. Das Reaktionsgemisch wird noch 2 Stunden bei 20-30° gerührt und anschliessend im Vakuum eingedampft. Der Eindampfrückstand wird in Aethylacetat aufgenommen, mit 2-n. Sodalösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Aethanol-Aether umkristallisiert. Das so erhaltene 2,3-Dichlor-5-methylaminocarbonylpyridin schmilzt bei 134-138°.

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Beispiel 63

Eine Lösung von-46,8 g 5-Hydroxymethyl-3-isopropyl~ 2-phenyl-oxazolidin in 300 ml 1,2-Dimethoxyäthan wird bei 20-40° vorsichtig mit 6,1 g Natriumhydrid-Dispersion (55%) portionenweise versetzt und nach Aufhören des Schäumens noch 1-2 Stunden bei 40° gerührt. Hierauf werden 11,0 g 5-(2'-Aminoäthyl)-2-chlor-pyridin zugegeben und das Reaktionsgemisch 18 Stunden bei 80° gerührt. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wird der Eindampfrückstand in Aether aufgenommen, mit Wasser gewaschen, die Aetherlösung über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhält so das rohe 2-[3'-Isopropyl-2'-phenyl-oxazolidinyl-(5')]-methoxy-5-(2-aminoäthyl)-pyridin.

Das Ausgangsmaterial lässt sich wie folgt darstellen: Zu einer Lösung von 30,4 g (6-Chlor-3-pyridin)-acetonitril in 90 ml Methanol wird nach Zusatz von ca. 10 g Raney-Nickel-Suspension bei 50-60° eine Lösung von 7,6 g Natriumborhydrid in 25 ml 8-n. Natronlauge getropft. Durch Kühlung wird die Temperatur bei 50-60° gehalten. Nach dem Zutropfen wird das Reaktionsgemisch noch weitere 20 Minuten bei ca. 50° gerührt.

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Es wird hierauf abgekühlt, das·Nickel abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Das verbleibende dunkelrote OeI wird mit 15 g festem Kaliumhydroxid 1 Stunde gerührt und die entstandene Suspension mit total 200 ml Dichlormethan extrahiert. Nach dem Trocknen und Abdampfen des Lösungsmittels erhält man ein OeI, aus dem durch Destillation im Hochvakuum das 5-(2'-Aminoäthyl)-2-chlor-pyridin bei 76-80°/ 0,02 Torr als farbloses OeI isoliert wird.

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Beispiel 64

Eine Lösung von 27,5 g 5-Hydroxymethyl-3-isopropyl-2~ phenyl-oxazolidin in 100 ml Dimethylformamid wird bei 20 - 40° vorsichtig mit 4,8 g Natriumhydrid-Dispersion (55%) portionenweise versetzt und nach Aufhören des Schäumens noch 1-2 Stunden bei 40° gerührt. Hierauf werden 12,7 g 2-Chlor-4-methyl-pyridin zugegeben und das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei 80° gerührt.
Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wird der
Eindampfrückstand in Aether aufgenommen, mit Wasser gewaschen, die Aetherlösung über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhält so das rohe 2-[3'-Isopropyl-2'-phenyloxazolidinyl-(5')]-methoxy-4-methyl-pyridin.

In analoger Weise lassen sich auch die folgenden
Verbindungen synthetisieren:

2-[3'-Isopropyl-2'-phenyl-oxazolidinyl-(5')j-methoxy-5-methylpyridin,

2-[3'-Isopropyl-2'-phenyl-oxazolidinyl-(5')]-methoxy-3-äthoxypyridin,

2-[3'-Isopropyl-2'-phenyl-oxazolidinyl-(5')]-methoxy-6-methyl-pyr id in,

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2-[3'-Isopropyl-2¹-phenyl-oxazolidinyl-(5')]-methoxy-3-äthoxy-pyridin,

2-[3'-Isopropyl-2'-phenyl-oxazolidinyl-(5')]-methoxy-5-cyanopyridin,

2-[3'-Isopropyl-2'-phenyl-oxazolidinyl-(5')]-methoxy-3-chlorpyridin,

4-[3'-Isopropyl-2'-phenyl-oxazolidinyl-(5')]-methoxy-3-methylpyridin.

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Beispiel 65

Analog Beispiel 62 kann unter Verwendung von 15,6 g 2,3-Dichlor-5-n-hexylaIninocarbonyl-pyridin, 13,6 g 5-Hydroxymethyl-3-isopropyl-2-phenyl-oxazolidin und 3.15 g Natriumhydrid-Dispersion (55% in OeI) in 250 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid das 2-[3'-Isopropyl-2'-phenyl-oxazolidinyl-(5')]-methoxy-3-chlor-5-n-hexylaminocarbonyl-pyridin hergestellt werden.

Das Ausgangmaterial kann analog Beispiel 62c) hergestellt werden.

Unter Verwendung von 30 g n-Hexylamin wird das 2,3-Dichlor-5-n-hexylamino-carbonylpyridin hergestellt, welches nach Umkristallisation aus Aether/η-Hexan bei 87-89° schmilzt.

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Beispiel 66

In analoger Weise wie im Beispiel 11 beschrieben, erhält man aus 9,4 g (0,05 Mol) 2-Chlor-3-(2-methoxyäthoxy)-pyrazin 3- (2^l-Methoxyäthoxy) -2- (3 ' -isopropylamino-2' -hydroxypropyloxy)-pyrazin. Das daraus mit Fumarsäure hergestellte Fumarat kristallisiert aus Methanol Aceton, Smp. 120-121°.

Das als Ausgangsstoff verwendete 2-Chlor-3-

(2'-methoxyäthoxy)-pyrazin kann wie folgt hergestellt werden: 14,9 (0,1 Mol) 2,3-Dichlorpyrazin und 30 g (0,5 Mol) Aethylenglykolmonomethyläther werden in 150 ml Hexamethylphosphorsäure-triamid gelöst und bei 0-5°C portionenweise mit 4,8 g (0,1 Mol) einer 50% Suspension von Natriumhydrid in Paraffinö'l versetzt. Anschliessend wird 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch auf 1 Liter Eiswasser gegossen und mit Aether ausgeschüttelt. Die Aetherextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert. Man erhält 2-Chlor-3-(2'-methoxyäthoxy)pyrazin Kp. 74°/0,003 Torr,

: 1,5118.

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Beispiel 67

In analoger Weise wie im Beispiel 8 beschrieben, erhält man aus

7,5 (0,03 Mol) 3-Chlor-2-(3*-isopropylamino-2'-hydroxy-propyloxy)-pyrazin, 2,8 g (0,045 Mol) Aethylmercaptan und 2,4 g (0,045 Mol) Natriummethylat in 150 ml Methanol nach 30 Stunden Rückfluss die rohe Base und daraus mit 1,74 g Fumarsäure 3-Aethylthio-2-(3'-isopropylamino-2'-hydroxy-propyloxy)-pyrazin-fumarat, Smp. 158-160°, kristallisiert aus Methanol-Aether.

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Beispiel 68

9,8 g (0,04 Mol) 3-Chlor-2-(3'-isopropylamino-2'-hydroxy-propyloxy)-pyrazin werden mit 12,1 g (0,12 Mol) 4-Hydroxypiperidin 1 Stunde auf 130° C erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in Chloroform-Aether 1:3 aufgenommen und mit 2-n Natronlauge und Wasser gewaschen, Die organische Phase wird über Natriumsvilfat getrocknet und im Wasser strahl vakuum eingedampft. Man erhält 3-(4'-Hydroxy-1' -piperidyl) -2- (3' -isopropylainino-2' -hydroxypropyloxy) -piperazin, Smp. 88-91° aus Aether-Pentan. Das daraus mit Cyclohexylaminosulfonsäure bereitete Cyclamat kristallisiert aus Aceton; Smp. 90-92°.

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- 1 B?

Beispiel 69

In analoger Weise wie im Beispiel 68 beschrieben,
erhält man aus 9,8 g (0,04 Mol) 3-Chlor-2-(3'-isopropylamino-2^f-hydroxy-propyloxy)-pyrazin und 12,0 g (0,12 Mol)
N-Methylpiperazin 3-(4-Methyl-l-piperazinyl)-2-(3^f-isopropylamino-2'-hydroxy-propyloxy)-pyrazin, Smp. 62-64° aus Petroläther. Das daraus mit Fumarsäure hergestellte Fumarat kristallisiert aus Methanol, Smp. 200-201°.

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-tn

Beispiel 70

In analoger Weise wie im Beispiel 11 beschrieben, erhalt man aus

10,7 g (0,05 Mol) 2-Chlor-3-morpholinyl-5-methyl-pyrazin und 15,5 g (0,05 Mol) 2-Phenyl-3-(l~phenyl-3-butyl)-5-hydroxymethyl-oxazolidin 2-[3'-(l-Phenyl-3-butylamino)-2'-hydroxypropyloxy]-S-morpholinyl-S-methyl-pyrazin, und daraus mit 2,25 g Fumarsäure aus Methanol/Aceton das Fumarat, Smp. 134-136°.

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Beispiel 71

In analoger Weise wie im Beispiel 11 beschrieben, erhält man aus

11,1 g (0,05 Mol) 2-Chlor-3-phenylthio-pyrazin und 13,2 g (0,06 Mol) 2-Phenyl-3-isopropyl-5-hydroxymethyl-oxazolidin, 3-Phenyl-thio-2-(3^!-isopropylamino-2'-hydroxy-propyloxy)-pyrazin, Smp. 70-71°, kristallisiert aus Aether-Petroläther.

Das daraus hergestellte Fumarat kristallisiert aus Isopropanol, Smp. 167-169°.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-Chlor-3-phenylthio-pyrazin kann wie folgt hergestellt werden:

Zu einer Lösung von 10,8 g (0,2 Mol) Natriummethylat in 200 ml Aethanol lässt man nacheinander 22 g (0,2 Mol) Thiophenol und 29,8 g (0,2 Mol) 2,3-Dichlorpyrazin zutropfen und rührt 1 Stunde. Dann kühlt man das Reaktionsgemisch auf 0°, saugt das ausgefallene Reaktionsprodukt ab und wäscht mit Aethanol und Wasser. Nach Trocknen erhält man 2-Chlor-3-phenylthio-pyrazin, Smp. 100-111°.

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Beispiel 72

In analoger Weise wie im Beispiel 11 beschrieben, erhält man aus

8,2 (0,05 Mol) 2,3-Dichlor-5-methyl-pyrazin, 11 g (0,05 Mol) 2-Phenyl-3-isopropyl-5-hydroxymethyl-oxazolidin und 3,4 g einer 50%igen Suspension von Natriumhydrid in Paraffinöl, 2-Chlor-3- (3' -isopropylamino-2' -hydroxy-propyloxy)-5-methyl·- pyrazin, Smp. 109-110°, kristallisiert aus Benzol. Das daraus mit Fumarsäure hergestellte Fumarat kristallisiert aus Methanol-Aether, Smp. 164-165°.

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Beispiel 73

In analoger Weise, wie im Beispiel 3 beschrieben,. erhält man aus

5,2 g (0,02 Mol) 2-Chlor-3-(3'-isopropylamino-2-hydroxy-lpropyloxy)-5-methyl-pyrazin, 3-(3'-Isopropylamino-2-hydroxypropyloxy)-5-methyl-pyrazin, Smp. 78-79°, kristallisiert aus Aether-Petroläther. Das daraus hergestellte Hydrochlorid kristal lisiert aus Methanol-Aceton, Smp. 125°.

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_ -ι Π7 _

²⁴⁰⁶⁹³°

Beispiel 74

Zu einer Suspension von 1,2 g Natriumhydrid

in 50 ml Dimethoxyäthan gibt man 11,0 g 2-Phenyl-3-isopropyl-5-hydroxymethyl-oxazolidin und rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur. Dann werden 5,7 g 2-Chlorpyrimidin, gelöst in 20 ml Dimethoxyäthan, zugegeben. Man rührt noch 2 Stunden bei Raumtemperatur und erhitzt anschliessend 17 Stunden zum Sieden. Danach wird vom ausgefallenen anorganischen Salz abfiltriert, das Filtrat unter Vakuum eingedampft und das zurückbleibende 2-[3'-Isopropyl-2'-phenyl-oxazolidinyl-(5')]-methoxypyrimidin als OeI isoliert].

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Beispiel 75

8,5 g 5-(N-Hexylcarbamoyl)-2-[3'-isopropyl-2^fphenyl-oxazolidinyl-(5')-methoxypyrimidin werden in 25 ml 1-n. Salzsäure aufgenommen. Man erhitzt zehn Minuten zum Sieden, kühlt ab, extrahiert den ausgeschiedenen Benzaldehyd mit Aether und versetzt die abgetrennte Wasserphase mit 13 ml 2-n. Natronlauge. Die ölig sich abscheidende Base wird mit Essigester extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Eindampfrückstand wird aus Petroläther kristallisiert. Man erhält das 5-(N-Hexylcarbamoyl, 2-(3'-isopropylamino-2'-hydroxypropoxy)-pyrimidin als farblose Kristalle vom Smp. 114-115°. Dessen in Aceton hergestelltes Hydrogenoxalat schmilzt bei 149-150°.

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Beispiel 76

Zu einer Suspension von 0,88 g Natriumhydrid in 20 ml Dimethoxyäthan gibt man 8,2 g 2-Phenyl-3-isopropyl-5-hydroxymethyl-oxazolidin und rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur. Dann werden 9,0 g 5-(N-Hexylcarbamoyl)-2-chlorpyrimidin, gelöst in 30 ml Dimethoxyäthan, zugetropft. Anschliessend rührt man 18 Stunden bei Raumtemperatur. Danach wird vom ausgefallenen anorganischen Salz abfiltriert, das FiItrat unter Vakuum eingedampft und das zurückbleibende OeI enthält das 5-(N-Hexylcarbamoyl)-2-[3'-isopropyl-2'-phenyl-oxazolidinyl-(5')]-methoxypyrimidin.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

Zu einer Lösung von 22,6 g 2,4(6)-Dichlor-pyrimidin-5-carbonsäurechlorid in 150 ml Diäthyläther lässt man bei -10° unter Rühren 20,2 g n-Hexylamin während einer Stunde zutropfen und rührt anschliessend eine weitere Stunde bei 0°. Danach wird vom ausgeschiedenen Niederschlag abfiltriert. Aus dem Filtrat erhält man nach Abdestillieren des Aethers das 5-(N-Hexylcarbamoyl)-2,4(6)-dichlorpyrimidin als farbloses OeI.

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9,7 g 5-(N-Hexylcarbamoyl)-2,4(6)-dichlorpyrimidin werden in 100 ml 50%-igem Aethanol mit 20 g Zinkstaub unter Rühren 1 1/2 Stunden zum Sieden erhitzt. Dann wird heiss abgenutscht, mit Aethanol nachgespült und das Filtrat durch Destillation unter vermindertem Druck weitgehend vom Aethanol befreit. Das aus der wässrigen Lösung ausgefallene OeI wird mit Essigester extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende OeI wird an 50 g Kieselgel 60 Merck mit Benzol-Aether (1:1) chromatographiert. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels erhält man das 5-(N-Hexylcarbamoyl)-2-chlor-pyrimidin als farbloses OeI, welches aus Petroläther Kristalle vom Smp. 101-102° liefert.

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Beispiel 77

9,0 g 2-Dimethylamino-5-carbäthoxy-4(6)-[3^f-isopropyl~ 2^f-phenyloxazolidinyl-[5') ] "Tnethox3^Tpyriinidin werden in 45 ml 1-n. Salzsäure aufgenommen. Man erhitzt zehn Minuten zum Sieden. kühlt ab, extrahiert den ausgeschiedenen Benzaldehyd mit Aether und versetzt die abgetrennte Wasserphase mit 23 ml 2-n. Natronlauge Die ölig sich abscheidende Base wird mit Essigester extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Das erhaltene OeI wird in wenig Aceton gelöst und mit einer Lösung von 2,9 g Oxalsäure in Aceton versetzt. Man erhält das 2-Dimethylamino-5-carbäthoxy-4(6)-(3'-isopropylamino-2'-hydroxypropoxy)-pyrimidinoxalat, welches aus Methanol-Aceton umkristallisiert wird. Smp. 155-156°.

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-Wt-

Beispiel 78

Zu einer Suspension von 0,53 g Natriumhydrid in 20 ml Dimethoxyäthan gibt man 4,8 g 2-Phenyl-3-isopropyl-5-hydroxymethyl-oxazolidLn und rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur. Dann werden 5,0 g 2-Dimethylamino-4-chlor-5~carbäthoxypyrimidin, gelöst in 30 ml Dimethoxyäthan, zugetropft. Anschliessend rührt man 18 Stunden bei Raumtemperatur, am Schluss eine Stunde bei 80°. Danach wird vom ausgefallenen Salz abfiltriert, das Filtrat unter Vakuum eingedampft und das zurückbleibende OeI enthält das 2-Dimethylamino-5-carbäthoxy-4-f3^f-isopropyl-2'-phenyloxazolidinyl-(5')]-methoxypyrimidin.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden:

Eine Suspension von 16g 2-Dimethylamino-4-hydroxy-5-carbäthoxypyrimidin in 100 ml Phosphoroxychlorid wird eine halbe Stunde unter Rühren zum Sieden erhitzt, dann heiss filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand wird mit 200 g Eis versetzt. Man gibt 200 ml Methylenchlorid zu und setzt unter Eiskühlung solange 30%-ige Natronlauge zu, bis pH 8 erreicht ist. Dann wird von ausgefallenen anorganischen Salzen abfiltriert und mit Methylenchlorid nachgewaschen.

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Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält das 2-Dimethylamino-4-chlor-5-carbäthoxypyrimidin als gelbliches OeI, das ohne Reinigung weiterverwendet werden kann.

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JuI)

Beispiel 80

7.0 g 5-(2-Methoxyäthyl)-2-[3'-»isopropyl-2^!-phenyloxazolidinyl-(5')]-methoxypyrimidin werden in 24 ml 1-n. Salzsäure aufgenommen. Man erhitzt zehn Minuten zum Sieden, kühlt ab, extrahiert den ausgeschiedenen Benzaldehyd mit Aether und versetzt die abgetrennte Wasserphase mit 12 ml 2-n.Natronlauge. Die ölig sich abscheidende Base wird mit Essigester extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Das erhaltene OeI wird in wenig Isopropanol gelöst, mit einer Lösung von 2,3 g Fumarsäure in 30 ml Isopropanol versetzt und anschliessend das Lösungsmittel weitgehend abdestilliert. Der erhaltene Sirup wird mit Aceton verdünnt, worauf das 5-(2-Methoxyäthyl)-2-(3^f-isopropylamino-2'-hydroxy-propoxy)-pyrimidin-hydrogenfumarat kristallisiert. Smp. 103-104° nach Umkristallisation aus Methanol-Aceton.

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Beispiel 81

Zu einer Suspension von 0,48 g Natriumhydrid in 10 nil Dimethoxyäthan gibt man 4,1 g Z-Phenyl-S-isopropyl-S-hydroxymethyl-oxazolidin und rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur. Dann werden 3,4 g 5-(2-Methoxyäthyl)-2-chlorpyrimidin, gelöst in 10 ml Dimethoxyäthan, zugegeben. Man rührt noch 2 Stunden bei Raumtemperatur und erhitzt anschliessend 3 Stunden zum Sieden, Danach wird vom ausgefallenen anorganischen Salz abfiltriert, das Filtrat unter Vakuum eingedampft und das zurückbleibende OeI enthält das 5- (2-Methoxyäthyl) -2- [ 3' -isopropyl-2¹ -phenyloxazolidinyl) - (5') ] -methoxypyrimidin.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

6,0 g 5-(2-Methylsulfonyloxyäthyl)-uracil werden in 100 ml absolutem Methanol, suspendiert und die Suspension in einem Druckgefäss eine Stunde auf 120-130° erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur werden die erhaltenen Kristalle abgenutscht und mit Methanol gewaschen. Man erhält 5-(2-Methoxyäthyl) uracil, Smp. 232-234°.

Eine Suspension von 10,3 g 5-(2-Methoxyäthyl)-uracil in 50 ml

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Phosphoroxychlorid wird 2 Stunden zum Sieden erhitzt. Die erhaltene Lösung wird durch Destillation unter vermindertem Druck von überschüssigem Phosphoroxychlorid befreit und das erhaltene OeI auf 200 g Eis gegossen. Danach wird das Produkt mit Aether extrahiert, der Extrakt mit Wasser und Natriumbicarbonat-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das erhaltene OeI wird mit heissem Hexan aufgenommen, von ungelösten Verunreinigungen filtriert und durch Destillation unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Man erhält das 5-(2-Methoxyäthyl)T2,4(6)-dichlor-pyrimidin als farbloses OeI, das ohne Reinigung weiterverwendet werden kann.

8,7 g 5-(2-Methoxyäthyl)-2,4(6)-dichlorpyrimidin werden in 100 ml 50%-igem Aethanol mit 2t) g Zinkstaub unter Rühren 1 1/2 Stunden zum Sieden erhitzt. Dann wird heiss abgenutscht, mit Aethanol nachgespült und das Filtrat durch Destillation unter vermindertem Druck weitgehend vom Aethanol befreit. Das aus der wässrigen Lösung ausgefallene OeI wird mit Essigester extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende OeI wird an 50 g Kieselgel 60 Merck mit Benzol-Essigester (1:1) chromatographiert. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels erhält man das

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5-(2-Methoxyäthyl)-2-chlorpyrimidin als farbloses OeI, welches aus Petroläther Kristalle vom Smp. 25-26° liefert.

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Beispiel 82

4,9 g 5-Methylthiomethyl-2-[3'-isopropyl-2^l-phenyloxazolidinyl-(5')]-methoxypyrimidin werden in 25 ml 1-n. Salzsäure aufgenommen. Man erhitzt zehn Minuten zum Sieden, kühlt ab, extrahiert den ausgeschiedenen Benzaldehyd mit Aether und versetzt die abgetrennte Wasserphase mit 13 ml 2-n. Natronlauge. Die ölig sich abscheidende Base wird mit Essigester extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Das erhaltene OeI wird in wenig Isopropanol gelöst und mit einer Lösung von 0,7 g Fumarsäure in 10 ml Isopropanol versetzt, worauf das 5-Methylthiomethyl-2-(3'-isopropylamino-^'-hydroxypropoxy)-pyrimidin-hydrogenfumarat kristallisiert. Smp. 142-143° nach Umkristallisation aus Isopropanol.

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Beispiel -83

Zu einer Suspension von 0,33 g Natriumhydrid in 10 ml Dimethoxyäthan gibt man 3,1 g 2-Phenyl-3-isopropyl-5-hydroxymethyloxazolidin und rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur. Dann werden 2,4 g 5-Methylthiomethyl-2-chlorpyrimidin, gelöst in 10 ml Dimethoxyäthan, zugegeben. Man rührt noch 2 Stunden bei Raumtemperatur und erhitzt anschliessend .3 Stunden zum Sieden.. Danach wird vom ausgefallenen anorganischen Salz abfiltriert, das F.iltrat unter Vakuum eingedampft und das zurückbleibende OeI enthalt das 5-Methylthiomethyl-2-[3'-isopropyl-2¹-phenyloxazolidinyl—(5')]-methoxypyrimidin.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

In eine Lösung von 14 g 5-Hydroxymethyluracil in 80 ml Trifluoressigsäure leitet man im Laufe einer Stunde bis zur Sättigung Methylmercaptan ein, wobei die Temperatur auf 25° gehalten wird. Danach lässt man 2 Stunden stehen, verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck und kristallisiert den Rückstand aus Eisessig. Man erhält 5-Methylthiomethyluracil als farblose Kristalle vom Smp. 239-241°.

Eine Suspension von 9,4 g 5-Methylthiomethyluräcil in 100 ml

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- see -

Phosphoroxychlorid wird 2 Stunden unter Rühren zum Sieden erhitzt, dann heiss filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand wird mit 200 g Eis versetzt, das Produkt mit Aether extrahiert, der Extrakt mit Wasser und Natriumbicarbonat-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält das 5-Methylthiomethyl-2,4(6)-

dichlorpyrimidin als gelbes OeI, das ohne Reinigung weiter verwendet werden kann.

6,6g 5-Methylthiomethyl-2,4(6)-dichlorpyrimidin werden in 60 ml 50%-igem Aethanol mit 15 g Zinkstaub unter Rühren 1 1/2 Stunden zum Sieden erhitzt. Dann wird heiss abgenutscht, mit Aethanol nachgespült und das Filtrat durch Destillation unter vermindertem Druck weitgehend vom Aethanol befreit. Das aus der wässerigen Lösung ausgefallene OeI wird mit Essigester extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende OeI wird an 50 g Kieselgel 60 Merck mit Benzol-Essigester (1:1) chromatographiert. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels erhält man das 5-Methylthiomethyl-2-chlorpyrimidin, welches aus Petroläther Kristalle vom Smp. 56-57 liefert.

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Beispiel 84

20,5 g 5-Aethyl-4(6)-[3'-isopropyl-2'-phenyl-oxazolidinyl-(5')]-methoxypyrimidin werden in 75 ml 1-n. Salzsäure aufgenommen. Man erhitzt zehn Minuten zum Sieden, kühlt ab, extrahiert den ausgeschiedenen Benzaldehyd mit Aether und versetzt die abgetrennte Wasserphase mit 38 ml 2-n. Natronlauge. Die ölig sich abscheidende Base wird mit Essigester extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Das erhaltene OeI liefert aus Cyclohexan das 5-Aethyl-4(6)-(3'-isopropylamino-2'-hydroxypropoxy)-pyrimidin als farblose Kristalle vom Smp. 56-58°. Dessen in Isopropanol hergestelltes Hydrogenfumarat schmilzt bei 136-137°.

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Beispiel 85

Zu einer Suspension von 1,5 g Natriumhydrid in 20 ml Dimethoxyäthan gibt man 13,9 g 2-Phenyl-3-isopropyl-5-hydroxymethyl-oχazolidill und rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur. Dann werden bei 0° 9,0 g 5-Aethyl-4(6)-chlorpyrimidin, gelöst in 50 ml Dimethoxyäthan, zugegeben. Anschliessend rührt man 18 Stunden bei Raumtemperatur, dann noch eine Stunde bei 80°. Danach wird vom ausgefallenen anorganischen Salz abfiltriert, das Filtrat unter Vakuum eingedampft und das zurückbleibende OeI enthält das 5-Aethyl-4(6)-[3'-isopropyl-2'-phenyl-oxazolidinyl-(5')]-methoxypyrimidin.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

Eine Suspension von 52 g 5-Aethyl-4(6)-hydroxy-2-mercaptopyrimidin in 600 ml Wasser wird bei 70-80° unter Rühren im Laufe einer Stunde portionenweise mit 140 g Raney-Nickel versetzt und anschliessend 4 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Dann wird vom Nickel heiss abgenutscht, mit heissem Wasser nachgespült und das Filtrat unter vermindertem Druck völlig eingedampft. Das zurückbleibende gelbe OeI kristallisiert beim Abkühlen, es liefert nach Abnutschen und Waschen des Nutschguts mit Aceton und Aether das 5-Aethyl-4-hydroxypyrimidin. Smp. 95-97° (nach Sintern bei 87-88°).

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Zu einer Mischung von 12,5 ml Ν,Ν-Diäthylanilin und 50 ml Phosphoroxychlorid gibt man 10 g 5-Aethyl-4(6)-hydroxypyrimidin und erhitzt unter Rühren 2 Stunden auf 100-110°. Anschliessend wird das überschüssige Phosphoroxychlorid durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand auf 100 g Eis gegossen. Das Produkt wird mit Aether extrahiert, der Extrakt mit Wasser und Natriumbicarbonat-Lösung gewaschen, Über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende OeI liefert nach Destillation im Vakuum das 5~Aethyl-4-chlorpyrimidin, Sdp. 95-98°/25 Torr, als farbloses OeI.

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Beispiel 86

10 g rohes 3-(2,3-Epoxy-propoxy)-6-methyl-pyridin-l-oxid werden in 200 ml Isopropanol mit 25 ml Isopropylamin 6 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird danach im Vakuum eingedampft, in 300 ml Aethylacetat aufgenommen und mit 30 ml gesättigter Kaliumbicarbonat-Lösung extrahiert. Das erhaltene OeI kristallisiert aus Aether und führt so zu 3-(2-Hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-6-methyl-pyridin-l-roxid vom Smp. 87-89°.

Der Ausgangsstoff kann auf folgende Weise hergestellt werden:

a) Zu einer Lösung von 10 g rohem 3-(2,3-Epoxy-propoxy)-6-methylpyridin in 100 ml Dichlormethan wird unter Rühren eine Lösung von 12,2 g m-Chlorperbenzoesäure in 100 ml Dichlormethan im Verlauf von ca. 10 Minuten getropft, wobei die Temperatur der Lösung auf 32° steigt. Das Reaktionsgemisch wird noch weitere 30 Minuten gerührt, hierauf mit 40 ml gesättigter Kaliumbicarbonat-Lösung extrahiert, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das so erhaltene 3-(2,3-Epoxy-propoxy)-6-methyl-pyridin-l-oxid wird roh weiterverwendet.

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Beispiel 87

Ein Gemisch von 0,3 g 3-[(3-Isopropyl-oxazolidin-2-on-5-yl)methoxy]-6-methyl-pyridin-1-oxid, 30 ml Aethanol, 1,0 g
Natriumhydroxid und 1 ml Wasser wird 6 Stunden unter Rühren
zum Rückfluss erhitzt. Der Niederschlag wird abfiltriert, das FiItrat im Vakuum eingedampft und in Aethylacetat gelöst. Nach dem Trocknen und Eindampfen des Lösungsmittels erhält man ein OeI, welches aus Aether kristallisiert. Nach zwei weiteren
Kristallisationen aus Aether schmilzt das 3-(2^LHydroxy-3'-isopropylamino-propoxy)-6-methyl-pyridin-l-oxid bei 87-89°.

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Beispiel 88

Zu einer Suspension von 3,8 g Natriumhydrid in 40 ml Dimethoxyäthan gibt man 35 g 2-Phenyl-3-isopropyl-5-hydroxymethyl· oxazolidin und rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur.. Dann werden 23,5 g 2-Methylmercapto-4-chlorpyrimidin, gelöst in 40 ml Dimethoxyäthan, zugetropft. Anschliessend rührt man eine Stunde bei Raumtemperatur und dann 4 Stunden unter Rückfluss« Danach wird vom ausgefallenen anorganischen Salz abfiltriert, das FiItrat unter Vakuum eingedampft. Das zurückbleibende OeI enthält das 2-Methylmercapto-4-[3^f-isopropyl-2'-phenyl-oxazolidinyl-(5')]-methoxy-pyrimidin.

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Beispiel 89

5,4 g 2-Methylmercapto-4-[3'-isopropyl-2^t-phenyl-oxazolidinyl-(5')]-methoxypyrimidin werden in 20 ml 1-n. Salzsäure aufgenommen. Man erhitzt zehn Minuten zum Sieden, kühlt ab, extrahiert den ausgeschiedenen Benzaldehyd mit Aether und versetzt die abgetrennte Wasserphase mit 10 ml 2-n. Natronlauge. Die ölig sich abscheidende Base wird mit Essigester extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Das erhaltene OeI liefert aus Tetrachlormethan das kristalline ,2-Methylmercapto-4(6)-[3¹-isopropylamino-2¹-hydroxy-propoxy]-pyrimidin vom Smp. 82-83 .

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Beispiel 90

2,57 g 2-Methylmercapto-4(6)-(3'-isopropylamino-2'-hydroxypropyloxy)-pyrimidin werden in 20 ml 0,5-n. Salzsäure gelöst, mit 10 g wasserfeuchtem Raney-Nickel versetzt und anschliessend 6 Stunden unter Rühren auf 60° erhitzt. Hierbei sorgt man durch gelegentliches Zutropfen von verdünnter Salzsäure dafür, dass das Reaktionsgemisch stets pH 5-6 aufweist. Am Schluss wird vom Nickel schlamm abfiltriert und mit Wasser nachgewaschen. Die Filtrate werden gemeinsam mit verdünnter Kalilauge alkalisch gestellt und. dann mit Kaliumkarbonat gesättigt. Extraktion mit Essigester, Trocknen des Extrakts über Natriumsulfat, Filtrieren und Eindampfen des Filtrats unter Vakuum liefert das Rohprodukt als farbloses OeI. Dieses wird zusammen mit 0,9 g Oxalsäure in 5 ml Methanol unter Erwärmen gelöst.Beim Abkühlen erhält man das 4 (6)-(3'-Isopropylamino-2-hydroxypropoxy)-pyrimidin-hydrogenoxalat, welches durch Umkristallisieren aus Methanol rein erhalten wird. Smp. 164-165°.

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Claims

XiT, _ . . .. . DR. ERXEND DfNNO Patentansprüche Patentanwalt 2 8 BREMEN UHLANDSTRASSE.

1. Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Verbindungen der allgemeinen Formel I

CH₃

Het-O-CH -CH( OH)-CH₀-FH-C-R₀

- - ^Rl

worin Het gegebenenfalls substituiertes Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl oder substituiertes Pyridyl bedeutet,

R Wasserstoff oder Methyl ist und R Niederalkyl, gegebenenfalls substituiertes Phenylniederalkyl, Carboxyniederalkyl oder funktionell ab gewandeltes Carboxyniederalkyl ist, ihre Kondensationspro dukte mit Aldehyden, Ketonen oder Kohlensäure, ihre N-Oxide, dadurch gekennzeichnet, dass man

a) eine Verbindung der Formel II

₂₂-Z₁ (H)

mit einer Verbindung III

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ORIGINAL INSPECTED

umsetzt, worin Het., R und R_? obige Bedeutungen haben und einer der Reste Z₁ und Z₀ Amino ist und der andere eine reaktionsfähige,, veresterte Hydroxylgruppe ist und X Hydroxy ist, oder Z zusammen mit X eine Epoxygruppe bildet, wenn Z Amino ist, oder

b) eine Verbindung der Formel IV

Het - Z (IV),

worin Z ein nuklephil abspaltbarer Rest ist und Het obige Bedeutung hat, mit einer Verbindung der Formel V

CH _ ⁵

HO-CH-CH(OH)-CH-M-C-R (V)

^Rl

oder mit den entsprechenden Kondensationsprodukten mit Aldehyden, Ketonen oder Kohlensäure, worin R-. und R„ obige Bedeutungen haben, umsetzt, oder

c) in einer Verbindung der Formel I, oder in einem entsprechenden N-Oxid, worin Het, R und R_p obige Bedeutungen haben und welche am Stickstoffatom der Aminogruppe und/oder an der Hydroxylgruppe einen abspaltbaren Rest aufweisen, diese(n) Rest(e) abspaltet, oder

d) eine der Formel I entsprechende Verbindung oder ein entsprechendes N-Oxid, worin der Stickstoff der Propoxykette mit einem seiner Substituenten mit einer Doppelbindung verbunden ist, oder worin eines der an das Stickstoffatom ge-

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tmndenen Kohlenstoffatome eine Hydr'o»·. -ppe trag·., reduziert, oder

e) eine Verbindung der Formel OH - Het, worin OH - Het für 5-Hydroxypyrimidin oder für 5-Hydroxypyridin steht, mit einer Verbindung der Formel Xa

ν CH₀

f ³

Z — CH, — CH — CH₀ — NH — C — R₀ (Xa),

worin Z für eine reaktionsfähige, veresterte Hydroxylgruppe steht, und X die Hydroxygruppe bedeutet und R₁ und R„ obige Bedeutungen haben, oder worin X₁ und Z zusammen eine Epoxygruppe bilden oder mit der entsprechenden ringge schlossenen Verbindung der Formel Xb

HO .

urasetz-t, und wenn erwünscht, in erhaltenen Verbindungen im Rahmen der Definition der Endstoffe Substituenten einführt, abwandelt oder abspaltet, oder erhaltene Verbindungen in andere Endstoffe überführt, und/oder erhaltene Isomerengemische in die reinen Isomeren aufspaltet, und/oder erhaltene Raeemate in die optischen Antipoden aufspaltet, und/ oder erhaltene freie Basen in ihre Salze oder erhaltene Salze in die freien Basen umwandelt.

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2. Verfahren nach Anspruch la), dadurch gekennzeichnet, dass eine reaktionsfähige, veresterte Hydroxygruppe eine mit einer Halogenwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Sulfonsäure veresterte Hydroxygruppe ist.

5· Verfahren nach Anspruch Ib), dadurch gekennzeichnet, dass eine nukleophil abspaltbare Gruppe Z ein Halogenatom, eine Nitrogruppe eine Niederalkylsulfonyloxygruppe , eine Niederalkylsulfinylgruppe, eine Niederalkoxygruppe oder eine Ammoniumgruppe ist.

4-. Verfahren nach Anspruch Ib), dadurch gekennzeichnet, dass man in Gegenwart eines basischen,Kondensationsmittels arbeitet.

5· Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass basische Kondensätionsmittel Alkalihydroxide, Alkalihydride oder Alkalialkoholate sind. - ^Λ

6. Verfahren nach Anspruch Ic), dadurch gekennzeichnet,

dass abspaltbare Reste durch Solvolyse oder Reduktion abspaltbare Reste sind.

7- Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass

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2A06930

durch Solvolyse abspaltbare Reste durch Hydrolyse oder Ammonolyse abspaltbare Reste sind.

8. Verfahren nach Anspruch J, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydrolyse in Gegenwart von hydrolysierenden Mitteln durchgeführt wird.

9- Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Reduktion durch katalytisch erregten Wasserstoff oder durch metallische Reduktion erfolgt.

10. Verfahren nach Anspruch Id), dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion mit einem Dileichtmetallhydrid, mit einem Hydrid, mit einem Alkalimetallcyanoborhydrid oder mittels katalytisch erregtem Wasserstoff durchführt.

11. Verfahren nach Anspruch Ie), dadurch gekennzeichnet, dass eine reaktionsfähige, veresterte Hydroxygruppe eine mit einer Halogenwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder SuI-fonsäure veresterte Hydroxygruppe ist.

12. Verfahren nach Anspruch Ie), dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel OH - Het in Form ihres Metall-Alkoholates verwendet.

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2 /> O 6 9 3

13· Verfahren nach einem der Ansprüche 1-12, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahren als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte durchführt, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht, oder bei denen man einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet, oder eine Reaktionskomponente gegebenenfalls in Form ihrer Salze einsetzt.

l4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-13.» dadurch gekennzeichnet, dass raanVerbindungen der allgemeinen Formel Ia

f³

0-CH-GH(OK)-CH-KH-O-R ·· (la)

und ihre Kondensationsprodukte mit Aldehyden, Ketonen oder Kohlensäure und die entsprechenden N-Oxide, worin R und R_? die gleichen Bedeutungen haben wie oben,

R-, Wasserstoff, Halogen, Cyano, Hydroxy, Niederalkyl, Niederalkoxyniederalkyl, Aminoniederalkyl, Niederalkoxyniederalkenyl, Niederalkylamin, Diniederalkylamino, Acylamino, Acylaminoniederalkyl, Acylaminoniederalkenyl oder Niederalkylsulfonyl ist und

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2 Λ Ο 6 9 3 O

R^ Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Niederalkenyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Nlederalkoxyniederalkyl, Aminoniederalkyl, Niederalkoxyniederalkoxy, · Niederalkenyloxy, Niederalkylthio, Niederalkylthioniederalkoxy, Niederalkylthioniederalkyl, Niederalkylenamino, Hydroxyniederalkylenamino, Oxaniederalkylenamino, Thianiederalkylenamino, Azaniederalkylenamino, gegebenenfalls substituiertes Carbamoyl, Niederalkylamino, Dinietieralkylamino, gegebenenfalls substituiertes Phenylthio, Acylamino, Niederalkylsulfonyl oder Niederalkoxycarbonyl ist, darstellt,

15. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-13, dadurch gekennzeichnet, dass man Pyrazine der Formel Iaa

0-CH_o-CH( OH)-CH₀-M-C-R₀₀ (Iaa)

; ■ . λ.

und ihre Kondensationsprodukte mit Aldehyden, Ketonen dder Kohlensäure und ihre entsprechenden Pyrazin-N-Oxide, worin R und R-, obige Bedeutung haben, R₂ bedeutet Niederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen, Benzyl, Halobenzyl, Trifluormethyl-

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benzyl, Niederalkylbenzyl mit bis ~u 7 C-Aconien Im Nieder-"alkyltcil, Niederalkoxybenzyl mit bis zu 7 C-Atomen im Niederalkylteil, Carboxyniederalkyl mit bis'zu 4 C-Atomen im Niederalkylteil, Niederalkoxycarbonylniederalkyl mit je bis zu 4 C-Atomen in den Niederalkylteilen, Carbamoylniederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen im Niederalkylteil, Ni^deralkylaminocarbonylniederalkyl mit je bis zu 4 C-Atomen Yn den Niederallc3^rlteilen, Diniederalkylaniinocarbonylniederalkyl mit je bis zu 4 C-Atomen in den Niederalkylteilen, Pyrrb^adinocarbonylniederalkyl, Piperazinocarbonylniederalkyl, piperazinocarbonylniederalkyl, N¹-(ß-Hydroxyäthyl)-piperazinocarbonylniederalkyl, Morpholinocarbonylniederalkyl, Thi-omorpholinocarbonylniederalkyl, 2,6-Dimcthylthiomorpholinocarbonylniederalkyl mit bis zu 7 C-Atomen im Niederalkylteil oder Cyanoniederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen im Niederalkylteil, R, bedeutet Wasserstoff, Hydroxy, Niederalkyl mit bis zu 7 C-Atomen, Niederalkenyl mit bis zu 7 C-Atomen, Halogen, Niederalkylamino mit bis zu 7 C-Atornen, Diniederalkylamino mit bis zu 7 C-Atomen in jedem der Niederalkylteile, Pyrrolidino, Piperidino, 4-IIydroxypiperidino, Morpholino, Thiomorpholino, 2,6^JDimethylthiomorpholino, Niederalkoxy mit bis zu -7 C-Atomen, Niederalkenyloxy mit bis zu 7 C-Atomen, Niederalkoxyniederalkyl mit je bis zu 4 C-Atomen in den Niederalkylteilen, Niederalkoxyniederalkoxy mit bis zu 4 C-Atomen in jedem der Niederalkylteile, Niederalkylthio mit bis zu 7 C-Atomen, Niederalkylthioniederalkoxy mit bis zu

: . 409834/1130

ORiGiNAL INSPECTED

7 C-Atomen in jedem der Niederalkylteile, Niederalkanoylarnino mit bis zu 7 C-Atomen im Niederalkylteil oder Nlederalkoxycarbonylamino mit bis zu 7 C-Atomen im Niederalkylteil, darstellt.

16. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-14, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel lab

¹¹ . '0-CH₂-CH(0H)-CH₂-tSH-C-R_2b (lab) ,

und ihre Kondensationsprodukte mit Aldehyden, Ketonen oder

Kohlensäure,worin R_n, FU und R, obige Bedeutungen haben, R₀,

χ j 'ta ■ du

bedeutet

Niederalkyl mit bis zu 4 .C-Atomen, Benzyl, Carbamoylmethyl, Niederalkylaniinocarbonylmethyl mit bis zu 7 C-Atomen im

Niederalkylteil, Diniederalkylaminocarbony!methyl mit je bis zu 7 C-Atomen in den Niederalkylteilen, Pyrrolidinocarbonylmcthyl, Piperidinocarbony!methyl, Piperazinocarbonyl methyl, N'-MethylpiperazinocarbonylmethyL, N¹-(ß-HydroxyäthyX)-piperazlnocarbonylmethyl, Morpholinocarbonylmsthyl, Ihiomorpholinocijrbonylme thy X , Z , 6 -Dimethyl thlomor pholino carbo i"»y XmGi t lriy X C»c3<33r Cyanomethyl^ dar-sfcellfc.

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17. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-14, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel Iac

0-OiI₂-OH(OH)-CH₂-KJ-O-R₂₀ (Iac) ,

und ihre Kondensationsprodukte mit Aldehyden, Ketonen oder Kohlensäure, worin R obige Bedeutung hat,. Rp bedeutet Niederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen, Benzyl, Carbamoylmethyl oder* Cyano-

methyl. R bedeutet Wasserstoff, Halogen, Cyano, Niederalkyl mit bis zu 7 C-Atomen, Niederalkoxyniederalkyl mit bis zu 7 C-Atomen in jedem der Niederalkylteile, Niederalkoxyniederalkenyl mit bis zu 4 C-Atomen im Niederalkylteil und bis zu 4 C-Atornen im Niederalkenylteil, Niederalkanoylamirio mit bis zu 7 C-Atomen im Niederalkylteil, Niederalkoxycarbonylamino mit bis zu 7 C-Atomen im Niederalkylteil·, Niederalkanoylaniinoniederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen in jedem der Niederalkylteile, Niederalkoxycarbonylaminoniederalkyl mit bis VM 4 C-Atomen in jedem der Niederalkylteile, Niederalkanoylaminoniederalkenyl mit bis zu 4 C-Atomen im Niederalkylteil und bis zu 4 C-Atomen im Niederalkenj'lteil, Niedernlkoxycarbonylaniinoniedcralkenyl mit bis zu 4 C-Atomen.

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im Niederalkylteil vmd bis zu 4 C-Atomen im Niederalkenylteil, R,, bedeutet Wasserstoff, Hydroxy, Niederalkyl mi't bis zu 4 C-Atomen, Niederalkenyl mit 3 oder 4 C-Atomen, Niederalkylamino mit bis zu 4 C-Atomen, Diniederalkylamino mit je bis zu 4 C-Atomen in den Niederalkylteilen, Pyrrolidino, Piperidino, 4-Hydroxypiperidinp, Mprpholino, Thiomorpholino, 2,6-Dimethylthiomorpholino, Piperazino, N'-Mcthylpiperazino, Chlor, Brom, Niederalkoxy mit bis zu 4 C-Atomen, Niederalkenyloxy mit 3 oder 4 C-Atomen im Niederalkenylteil, Niederalkoxyniederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen in jedem der Niederalkylteile, Niederalkoxyniederalkoxy mit bis zu 4 C-Atomen 'in jedem der Niederalkylteile, Niederalkylthio mit bis zu 4 C-Atomen, Niederalkylthiortlederalkoxy mit bis zu 4 C-Atomen in.jedem· der Niederalkylteile, Niederalkanoylamino mit bis zu 4 C-Atomen oder Niederalkoxycarbonylamino mit bis zu 4 C-Atomen im Niederalkylteil, darstellt.

l8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-14, dadurch gekennzeichnet, dass man Pyrazine der Formel lad ^N

I
0-CH₂-CII (OH )-CTI₂~NH-C-R_2d (lad)

worin R^ und R,^ obige Bedeutungen haben, R„, bedeutet Methyl, R^ bedeutet Wasserstoff, Brom, Chlor, Niederalkyl

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mit bis zu 4 C-Atomen, Niedeialkoxyniederalkyl mit je bis zu 4 C-Atomen in den Niederalkylteilen, Niederalkoxyniederalkenyl mit bis zu 4 C-Atomen im Niederalkylteil und bis zu 4 C-Atomen im Niederalkenylteil., Niederalkanoylamino mit bis zu 4 C-Atomen im Niederalkylteil, Niederalkoxycarbonylamino mit bis zu 4 C-Atomen im Niederalkylteil, Niederalkanoylaminoniederalkyl mit je bis zu 4 C-Atomen in den Niederalkylteilen, Niederalkoxycarbonylaminoniederalkyl mit je bis zu 4 C-Atomen in den Niederalkylteilen, darstellt.

19· Verfahren nach einem der Ansprüche 1-14, dadurch gekennzeichnet, dass man Pyrazine der Formel Iae

OFT

₂-mi-C-R_2e (_Iae)

R₁ la

worin R Wasserstoff oder Methyl ist, R₀- Niederalkyl mit la · d&

1-4 C-Atomen oder Phenylniederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen, im Niederalkylteil ist, R₇, Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl mit

pe

1-4 C-Atomen, 2-(C-, ,)-Niederalkoxyäthyl oder 2-(C_1-,) deralkoxycarbonylaminoäthyl ist und R, Wasserstoff, Halogen, Kiederalkoxy mit 1-4 C-Atomen, Niederalkoxyniederalkoxy mit je bis zu 4 C-Atomen in den Niederalkylteilen, Niederalk- enyloxy mit bis zu 4 C-Atomen, Niederalkylthio mit bis zu 4 C-Atomen, Niedcralkylenamino mit 4-6 C-Atomen in der Nie-

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US"

deralkylenkette, Hydroxyniedeiralkylenamino mit 4-6 C-Atomen in der Alkylenkette, Oxaniederalkylenamino mit 4-5 C-Atotnen in der Oxaniederalkylenkette, Niederalkylamino mit bis zu
4 C-Atomen, Diniederalkylamino mit je bis zu 4 C-Atomen in· den Niederalkylteilen, Phenylthio oder N^f-Niederalkylazaniederalkylenamino mit 4-6 C-Atomen in den Niederalkylteilen ist und ' insbesondere R Wasserstoff oder Methyl ist, R_ge gleich Methyl oder 2-Phenyläthyl ist, R., Wasserstoff, Brom, Methyl, 2-

oder ^pc
Methoxyäthyl^-Methoxycarbonylaminoäthyl ist und R₂, Wasserstoff, Chlor, Methoxy, 2-Methoxyäthoxy, Allyloxy, Aethylthio, Morpholino, 4-Hydroxypiperidino, Dimethylamino, Isopropylamino, Phenylthio oder N'-Methylpiperazinoist und insbesondere die in den Beispielen genannten Verbindungen, darstellt.

20. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-19, dadurch gekennzeichnet, dass in allen vorstehenden.Gruppen der Substituent R-zj FW j R-Z^ bezw. R., bevorzugt in para-Stellung zur
5-Amino-2-hydroxy-propoxy-Gruppe steht, aber ebenso in
meta-Stellung stehen kann.

21. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-15, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen
Formel Ib

R. CH

R„—j- 4—O-CH -CH(OH)-CH -KH-C-R,

N 2 2
\\ /
H

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- QSSr -

nt.

und ihre Kondensationsprodukte mit Aldehyden, Ketonen
oder Kohlensäure und die entsprechenden N-Oxide, worin

R,, R_p, R., und R. die gleichen Bedeutungen wie oben haben, herstellt.

22. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-13 oder 21, dadurch gekennzeichnet, dass man Pyridazine der Formel I,

/ R_n

IT ¹

und ihre Kondensationsprodukte mit Aldehyden, Ketonen ·. oder

Kohlensäure und ihre entsprechenden Pyridazin-N-Oxide,

worin R , R , R^, und R^ obige Bedeutungen haben, herstellt.

23· Verfahren nach einem der Ansprüche 1-13 oder 21, dadurch gekennzeichnet, dass man Pyridazine der Formel I, ,

^R4a CH,

fl₂()₂

N . ^Rl

und ihre Kondensationsprodukte mit Aldehyden, Ketonen oder Kohlensäure, worin R , R , R_x und R, obige Bedeutungen haben, herstellt.

2^. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-13 odsr 21, dadurch gekennzeichnet, dass man Pyridazine der Formel I,

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_R Jl'^ 0-CH₂-CH(OH)-CH₂-IIH-O-R₂₀ (I^) ,

N 1

worin R., R_? , R., und R. obige Bedeutungen haben, herstellt.

25- Verfahren nach einem der Ansprüche 1-13 oder 21, dadurch gekennzeichnet, dass man Pyridazine der Formel I. ,

O-CHp-CH( OH)-CHp-NH-C- ² 2 1

worin R₁, R_2d, R^ und Ru obige Bedeutungen haben, herstellt.

26. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-13 oder 21, dadurch gekennzeichnet, dass man Pyridazine der Formel I

CH^

0-CH₂-CH(0H)-CH₂-mi-C-R_2e

la

be

und ihre Kondensationsprodukte mit Aldehyden,

'worin R₁ Wasserstoff oder Methyl ist, R₀ Wasserstoff oder xa <~ e

Niederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen ist, R, Wasserstoff ist

pe

und R^ Wasserstoff, Niederalkoxy, Halogen, Oxaniederalkylenamino mit bis zu 6 C-Atomen im Niederalkylenteil oder Hydroxy ist und insbesondere R Wasserstoff ist, R Methyl ist, R,

Xa c6 pe

Wasserstoff ist und R₁^ Wasserstoff, Methoxy, Chlor, Morpholine) oder Hydroxy ist und ganz besonders die in den Beispielen

genannten Verbindungen^ herstellt.

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27- Verfahren nach einem der Ansprüche 1-13 oder 21-26, dadurch gekennzeichnet, dass in allen vorstehenden Gruppen der Substituent R,, R., , R.,, bezw. R, bevorzugt in para-

3 3a 3b 3c

Stellung zur 3-Amino-2-hydroxy-propoxy-Gruppe steht, aber ebenso in meta-oder ortho-Stellung stehen kann.

28. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-13* dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel Ic

CH R —l· -jj—O-CH -CH(OH)-CII₂-InI-C-R₂ (Ic)

R , R„, R- und R^ die gleichen Bedeutungen wie oben haben, herstellt.

29. Verfahren nach, einem der Ansprüche 1-13 oder 28, dadurch gekennzeichnet, dass man Pyrimidine der Formel.I

Cw

_rCH( OH)-CiL-HH-C-R- (

C. 1 ta

und ihre Kondensationsprodukte mit Aldehyden, Ketonen oder Kohlensäure und ihre entsprechenden Pyrimidin-N-Oxide, worin R , R^, R und R,, obige Bedeutungen haben, herstellt.

• . 409834/1130

30. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-13 oder 28, dadurch gekennzeichnet, dass man 'Pyrimidine der Formel I ,

und ihre Kondensationsprodukte mit Aldehyden, Ketonen oder Kohlensäure, herstellt.

31. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-13 .oder 28, dadurch gekennzeichnet, dass man Pyrimidine der Formel I

O C

cc'

worin R_, R₂ , R, und R₂,, obige Bedeutungen haben^ herstellt.

32. Verfahren nach, einem der Ansprüche 1-13 oder 28, dadurch gekennzeichnet, dass man Pyrimidine der Formel I ,

"i

worin R., R₂d* ^R"=Sb ^{und R}4b ^ot)iSe Bedeutungen haben_; herstellt.

33· Verfahren nach einem der Ansprüche 1-13 oder 28, .dadurch gekennzeichnet, dass man Pyrimidine der Formel I

ce

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4c

4J 0-CH₂-CH(OH)-CH₂-NH-C-R₂₆ . U_ce) »

*l

und ihre Kondensationsprodukfce mit Aldehyden,worin R Wasser-

Ia

stoff oder Methyl ist, R₂ Wasserstoff oder Niederalkyl mit

'· bis zu 4 C-Atomen im Niederalkylteil ist, R,, ' Wasserstoff, Cyano, Diniederalkylamino mit bis zu 4 C-Atomen in jedem der Niederalkylteile, Niederalkoxycarbonylaminoniederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen in jedem der Niederalkylteile oder Niederalkyl mit bis zu 6 C-Atomen ist^und Rk Wasserstoff, Niederalkanoylamino mit bis zu 4 C-Atomen im Niederalkylteil, Niederalkoxyniederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen in jedem der Niederalkylteile, Phenyl, Niederalkylthionlederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen in jedem der Niederalkylteile, Niederalkylaminocarbönyl mit bis zu 7 C-Atomen im Niederalkylteil oder Niederalkoxyearbonyl mit bis zu 5 C-Atomen in Niederalkylteil ist und insbesondere R_n Wasserstoff ist, R₀ Methyl ist, R,

la elQ ^C

Wasserstoff, Cyano, Dimethylamino, 2-Methoxycarbonyiaminoäthyl, Methyl oder Aethyl ist und R. Wasserstoff, Acetylamino, 2-Methoxyäthyl, Phenyl, Methylthiomethyl, n-Hexylaminoearbonyl oder Aethoxycarbonyl ist und ganz besonders die in den Beispielen

genannten Verbindungen, herstellt.

54. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-15 oder 28-55, dadurch gekennzeichnet, dass in allen vorstehenden Gruppen

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der Substituent R,, R₇, , R^., bo zw. R-, bevorzugt in para-Stellung zur 5-Amino-2-hydroxy-propoxy-Gruppe steht, aber

ebenso in meta-oder ortho-Steilung stehen kann.

35. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-13, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel Id

■ fs · ■

0-CK-CiI(OH)-CH -NH-O-R . (_id)

und ihre Kondensationsprodukte mit Aldehyden, Ketonen, oder

Kohlensäure und die entsprechenden N-0xide, worin -R, und R^ obige Bedeutungen haben,

R~ Halogen, Cyano, Nitro, Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Niederalkenyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Niedera3.koxyniederalkyl, Kiederalkoxyniederalkenyl, Nieder alkoxy niederalkoxy, Mederalkylthioniederalkoxy, Niederalkenyloxy, Niederalkyluhio, Niederalkylthioniederalkyl, Niederalkylenamino, Hydroxyniederalkylenamino, Oxaniederalkylenamino, Thianiederalkylenaminp, Azaniederalkylenamino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino, Acylamino, Acylaminoniederalkyl, Acylaminoniederalkenyl, Aminoniederalkyl, gegebenenfalls substituiertes Carbamoyl, gegebenenfalls substituiertes Carbamoylniederalkyl, oder Niederalkylsulfonyl ist und

η gleich 1,. 2 oder 5 ist, wobei für η gleich 2 oder 5 die Substituienten R, auch verschiedenartig sein

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können, herateilt.

36. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-13 oder 35* dadurch gekennzeichnet, dass man Pyridine der Formel I,

da

CH,

R
1

und ihre Kondensationsprodukte mit Aldehyden, Ketonen und Kohlensäure und ihre entsprechenden Pyridin-N-Oxide, wobei R₁ , R-, und η obige Bedeutung haben, R₀ bedeutet

Niederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen, Benzyl, Halobenzyl, Trifluormethylbenzyl, Niederalkylbenzyl mit bis zu 7 C-Atomen im Niederalkylteil, Niederalkoxybenzyl mit bis zu 7 C-Atomen im Niederalkylteil, Carboxyniederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen im Niederalkylteil, Niederalkoxycarbonylniederalkyl mit je bis zu 4 C-Atomen in den Niederalkylteilen, Carbamoylniederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen im Niederalkylteil, Niederalkylaminocarbonylniederalkyl mit je bis zu 4 C-Atomen in den Niederalkylteilen, Diniederalkylaminocarbdnylniederalkyl mit je bis zu 4 C-Atomen in den Niederalkylteilen, N'-Methyl-piperazinocarbonylniederalkyl, N¹-(ß-Hydroxyäthyl)-piperazino-carbonylniederalkyl, Morpholinocarbonylniederalkyl, Thiomorpholinocarbonylniederalkyl, 2,6-Dimethylthiomorpholinocarbonylniederalkyl mit bis zu C-Atomen im Niederalkylteil oderCyanoniederalkyl mit bis

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zu 4 C-Atomen im Niederalkylteil, herstellt.

37· Verfahren nach einem der Ansprüche 1-13 oder 35j dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I

O-CH₂-CH(0H)-CK₂-iiH-C~R_2b (I)

worin R₁ obige Bedeutung hat und η gleich 1 oder 2 ist.

J- a *

R_3a bedeutet Ilalogen, Cyano, Nitro, Niederalky1 mit bis zu 4 C-Atomen, Niederalkenyl mit bis zu 4 C-Atomen, Phenyl, Halophenyl, Trifluormethy!phenyl, Niederalky!phenyl mit bis zu 7 C-Atomen im Niederalkylteil, Niederalkoxyphenyl mit bis zu 4 C-Atomen im Niederalkylteil, Hydroxyniederalkyl mit bis zu 7.C-Atomen im Niederalkylteil, Niederalkoxy mit bis zu 7 C-Atomen im Niederalkylteil, Hydroxy,.Niederalkoxyniederalkenyl mit bis zu 4 C-Atomen im Niederalkylteil und bis zu 4 C-Atomen im'Niederalkenylteil, Niederalkoxyniederalkyl mit je bis zu 4 C-Atomen in den Niederalkylteilen, Niederalkoxyniederalkoxy mit je bis zu 4 C-Atomen in den Niederalkylteilen, Niederalkenyloxy mit bis zu 4 C-Atomen im Niederalkenylteil, Niederalkylthioniederalkoxy mit je bis zu 7 C-Atomen, Niederalkylthio mit bis zu 7 C-Atomen im Niederalkylteil, Niederalkylthioniederalkyl mit je bis zu 7 C-Atomen, Niederalkanoy!amino mit bis zu 7 C-Atomen im Niederalkylteil, Niederalkoxycarbonylamino mit bis zu

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7 C-Atome im Niederalkylteil, Nied'?ralkaroyia<7v_noniederalkyl mit je bis zu 4 C-Atomen in den, Niederalkylteilen, Niederalkoxycarbonylaminoniederalkyl mit bis zu 4 C-Atofcen in den Niederalkylteilen, Niederalkylamino mit bis zu 7 C-Atomen im Niederalkylteil, Diniederalkylamino mit je bis zu 7 C-Atomen in den Niederalkylteilen, Pyrrolidino, Piperidino, 4-Hydroxypiperidino, Morpholino, Thiomorpholino oder 2,6-Dimethylthioinorpholino oder gegebenenfalls substituiertes Carbamoyl, R^, bedeutet Niederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen, Benzyl, Carbamoylmethyl, Niederalkylaminocarboaylmethyl mit bis zu 7 C-Atomen im Niederalkylteil, Diniederalkylaminocarbony!methyl mit je bis zu 7 C-Atomen in den Niederalkylteilen, Pyrrolidinocarbony!methyl, Piperidinocarbonylmechyl, Piperazinocarbonylmethyl, N¹-Methylpiperazinocarbony!methyl, N¹-(ß-Hydroxyäthyl)-piperazinocarbonylmethyl, Morpholinocarbonyltnethyl, Thiomorpholinocarbonylmethyl, 2,6-Dimethylthiomorpholinocarbony!methyl oder Cyano-

methyl* herstellt.

38. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-15 oder 55j dadurch gekennzeichnet, dass man Pyridine der Formel I,

(I_d0) ,

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worin R. und η obige Bedeutungen baten, R^, bedeutet Chlor, ι a jo

Brom, Cyano, Nitro, Hydroxy, Niederallcyl mit bis zu 4 C-Atomen, Niederalkenyl mit 5 oder 4 C-Atomen, Phenyl, Chlorphenyl, Brotnphenyl, Trifluormethylphenyl, Niederalky!phenyl mit bis zu 4 C-Atomen im Niederalkylteil, -Niederalkoxyphenyl mit bis zu 4 C-Atomen im Niederalkylteil, Hydroxyniederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen, Nicderalkoxy mit bis zu 4 C-Atomen, Niederalkoxyalkenyl mit bis zu 4 C-Atomen im Niederalkylteil und 3 oder 4 C-Atomen im Niedcralkenylteil, Niederalkoxyniederalkyl mit je bis zu 4 C-Atomen in jedem der Niederalkylteile, Niederalkoxyniederalkoxy mit je bis zu 4 C-Atomen in den Niederalkylteilen, Niederalkenyloxy mit 3 oder 4 C-Atomen, Niederalkylthio mit bis zu 4 C-Atomen, Niederalkanoylamino mit bis zu 4 C-Atomen im Niederalkylteil, Niederalkoxycarbonylamino mit bis zu 4 C-Atomen, im Niederalkylteil, Niederalkanoylaminoniederalkyl mit je bis zu 4 C-Atomen in den Niederalkylteilen, Niederalkoxycarbonylaminoniederalkyl mit je bis feu 4 C-Atomen in den Niederalkylteilen, Niederalkylamino mit bis zu 4 C-Atomen im Niederalkylteil, Diniederalkylamino mit je bis zu 4 C-Atomen in den Niederalkyltei- . len, Pyrrolidino, Piperidino, 4rHydroxypiperidino, Morpholino, Thiomorpholino oder 2,6-Dimethylthiomorpholino, Carbamoyl, Niederalkylaminocarbonyl mit 1-4 C-Atomen im Niederalkylteil, Diniederalkylaminocarbonyl mit je 1-4

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C-Atomen in den Niederalkylteilen. Niederalkylenaminocarbonyl mit 5 C-Atomen in der Alkylenaminokette, Oxa-, Thiaodcr Azaniederalkylenarninocrbonyl mit je 4 C-Atomen in den Ringen oder Carbamoylniederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen im Niederalkylteil, R_2(j bedeutet Niederalkyl mit bis zu 4 C- Atone η, Benzyl, Carbamoylmethyl oder Cyanomethyl, herstellt.

39. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-13 oder 35» dadurch gekennzeichnet, dass man Pyridine der Formel I ,

r jj—C-CH₂-CII(OH)-CH₂-Mt-C-R_2d

worin R , R , und η obige Bedeutungen haben, R , bedeutet Methyl, herstellt.

4O. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-13 oder 55? da durch gekennzeichnet, dass man Pyridine der Formel I_de

la

und ihre, entsprechenden Pyridin-N-Oxide und ihre Kondensationsprodukte mit Aldehyden, worin η 1,2 oder 3 ist, R₁

a -La

Wasserstoff oder Methyl ist, R Niederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen oder Phenylniederalkyl mit bis zu 5 C-Atomen im Niederalkylteil ist, IU Halogen, Nitro, Cyano, Niederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen, Niederalkoxy mit bis zu 4 C-Atomen,

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gegebenenfalls substituiertos Phenyl, Di-(C. u)-Niederalkylamino, (C, u)-Niederälkylamino, Niederalkoxyniederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen in jedem der Niederalkylteile, Niederalkanoylamino mit bis zu 5 C-Atomen in Niederalkanoylteil, Niederalkenyloxy mit bis zu 4 C-Atomen im Niederalkylteilj

Niederalkanoylaminoniederalkyl mit bis zu 5 C-Atomen im Niederalkanoylteil und bis zu 4 C-Atomen im Niederalkylteil, Hydroxy, Hydroxyniederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen im Niederalkylteil, (C, η)-Niederalkoxycarbonylaminoniederalkyl mit bis zu C-Atomen im Niederalkylteil, Aminoniederalkyl mit bis zu C-Atomen im Niederalkylteil, Niederalkylaminocarbonyl mit bis zu 6 C-Atomen im Niederalkylteil, Niederalkylenaminocarbonyl "mit bis zu 5 C-Atomen in der Niederalkylerikette oder Aminocarbonylniederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen im Niederalkylteil ist und Kondensationsprodukte mit Aldehyden vorzugsweise Kondensationsprodukte mit gegebenenfalls substituiertem Benzaldehyd sind und insbesondere η 1,2 oder 5 ist, R₁ Wasserstoff

a J. a

oder Methyl ist, R₀ Methyl oder 2-Phenyläthyl ist, R, Chlor, Nitro, Methyl, Aethyl, n-Propyl, η-Butyl, Cyano, Methoxy, Aethoxy, Allyloxy, Phenyl, Methylamino, Dimethylamine, 2-Aminoäthyl, Aminomethyl, 2-Methoxyäthyl, Hydroxy, Hydroxymethyl, Aethylamino, Acetylamino, Acetylaminomethyl, 2-Methoxycarbonylaminoäthyl, Methoxycarbonylaminomethyl, 2-AethoxycarbonyJ-aminoäthyl, n-Butyloxycarbonylaminomethyl, 2-[n-Butyloxyearbonylamino]-äthyl, Methylamincarbonyl, n-Butylaminocarbonyl, n-Hexylaminocarbonyl, Pyrrolidinocarbonyl oder Aminocarbonylmethyl ist und Kondensationsprodukte solche mit Benz-

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aldehyd sind ganz besonders die in dan 3eiepielen genannten Verbindungen, herstellt.

41. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-13 oder 35-40, dadurch gekennzeichnet, dass der 3-Amino-2-hydroxypropoxyrest die Stellen 2,3 oder 4 des Pyridinring besetzt, aber vorzugsweise die Stelle 3 oder ganz besonders die Stelle 2 einnimmt.

42. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-13 oder 35-40, dadurch gekennzeichnet, dass in allen vorstehenden Gruppen die Substituenten R-, für η gleich 2 oder 3 identisch oder verschieden voneinander sein können.

43. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-13 oder 23-40, dadurch gekennzeichnet, dass in allen vorstehenden Gruppen einer der Substituenten R,, R^, , R^ bezw. R bevorzugt in ortho-Stellung oder ganz besonders in para-Stellung zum 3-Amino-2-hydroxy-propoxyrest steht.

44. Verfahren nach Anspruch 13* dadurch gekennzeichnet, dass man ein Amin der Formel

Het-0-CH₂-CH(0H)-CH₂-NH₂ , .

worin Het obige Bedeutung hat, mit einem Aldehyd bezw. Keton der Formel O=X₃, wobei X₃H für -CH(CH )R₃ steht und R₃ obige Bedeutungen hat, in Gegenwart eines Reduktionsmittels zu Verbindungen der Formel I reduziert.

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45· Verfahren nach einem der Ansprüche 1-44. dadurch' gekennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen der Formel I mit einem Aldehyd oder Keton der Formel X=O, worin X für den zweiwertigen Rest eines Aldehydes oder Ketones steht oder mit einem reaktionsfähigen Derivat davon, zu Verbindungen der Formel Iy

Het - 0 - CH₀ - CH - CH₀

ι 2

^x r <v·

^Rl worin Het, R , R_? und X obige Bedeutungen haben, umsetzt,

46. Verfahren nach Anspruch 45» dadurch gekennzeichnet, dass reaktionsfähige Carbonylderivate Acetale, Ketale, Hemithioketale oder Thioketale sind.

47· Verfahren nach Anspruch 1-44, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen der Formel I mit Kohlensäure bezw. mit deren reaktionsfähigen Derivaten zu Verbindungen der

Formel I
ζ

Het - 0 - CH₀ -CH- CH „ (Iz),

°ΊΓ^Ν~ ι ²

"■· 0 . R₁ worin Het, R und R obige Bedeutungen haben, umsetzt.

48. Verfahren nach Anspruch 47, dadurch gekennzeichnet, dass reakionsfähige Derivate von Kohlensäure vor allem Carbonylhalogenide, Kohlensäuremono-oder-diester sind.

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49· Verfahren nach Anspruch 48,, dadurch ;5ek2nnzeiohnet, dass Carbonylhalogenid insbesonaers für Phosgen steht.

50. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-44, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen der Formel Iy durch Hydrolyse in Verbindungen der Formel I überführt.

51. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-44, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen der Formel Iz durch Hydrolyse in· Verbindungen der Formel I überführt.

52. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-44, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen der Formel I mit einer C-C-Doppelbindung , diese Doppelbindung durch Hydrierung in eine C-C-Einfaehbindung überführt.

53· Verfahren nach einem der Ansprüche 1-44, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen der Formel I mit einem oder mehreren Phenylkernen, diese halogeniert.

54. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-44, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen der Formel I mit freier Carboxyniederalkylgruppe R_p, diese verestert.

55. 'Verfahren nach einem der Ansprüche 1-44,. dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen der Formel I

4 09834/113

am

mit veresterter Carboxyniederalkylgr'uppe R^, diese in die freie Carboxyniederalkylgruppe FU überführt.

56. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-44, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen der Formel I mit veresterter Carboxyniederalkylgruppe PL· , diese in die entsprechende Carbamoylniederalkylgruppe überführt.

57- Verfahren nach einem der Ansprüche 1-44, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen der Formel I mit Carbamoylniederalkylgruppe FL· diese in die Cyanoniederalkylgruppe überführt.

58. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-44, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen der Formel I mit Cyanoniederalkylgruppe R_p, diese in die Carbamoylniederalkylgruppe oder in die Carboxyniederalkylgruppe überführt.

59· Verfahren nach einem der Ansprüche 1-44, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen der Formel I, worin R., und/oder R₂, Niederalkylamino ist, die Niederalkylaminogruppe(n) in eine Diniederalkylaminogruppe R-, und/oder R₂, überführt.

60. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-44," dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen der Formel I, -worin R-. und/oder R₂^ Halogen ist,· die Halogengruppe(n) mit

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einem entsprechenden Amin durch Niederalkylamino, Diniederalkylamino, Niederalkylenamino, Hyd_t"oxyn.'·.ederalkyienamino, Thianiederalkylenamino, Azaniederalkylenamino oder mit einem entsprechenden Alkohol durch Niederalkoxy, Niederalkenyloxy, Niederalkoxyniederalkoxy, Hydroxy ©der mit einem entsprechenden Mercaptan durch Niederalkylthio ersetzt.

61. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4-4, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen der Formel I die am Heterozyklus durch Halogen substituiert sind und/oder halogensubstituierte Phenylgruppen tragen, die Halogenatome katalytisch weghydriert.

62. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-44, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel XXIIIa, oder in einem entsprechenden Pyrazin-N-Oxid

f 5

f 0-0H₂-CH(OH)-CH₂-JiH-O-R₂ (XXIIIa)

oder der Formel XXIIIb, oder in einem entsprechendem Pyridazin-N-Oxid

0-CH -CH(OH)-CH₀-NiI-C-R₀ (XXIIIb)

^Rl

oder der Formel XXIIIc, oder in einem entsprechenden Pyrimidin~N-0xid

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3~Τ 'Η 0-CH₂-OH(OH)-OK₂-NH-O-R₂ (XXIIIc)

V I ■

^Rl

die primäre Aminogruppe durch Umsetzen mit einer Verbindung der Formel XXIV

Z - Niederalkyl (XXIV) ,

worin Z eine reaktionsfähige, veresterte Hydroxylgruppe ist, in eine Niederalkylamino-bzw. Diniederalkylaminogruppe überführt.

63. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass

man in einer Verbindung der Formel XXVa, oder in einem entsprechenden Pyridirx. -N-Oxid

N 4

N /4 3. k>

•.-η

^N 0-CH₀-CH(OII)-OH₀-M-C-R₀ (XXVa) ,

worin R, und R₂ obige Bedeutungen haben und X₃ Amino oder gleich R₃ istund X₄ Amino· oder gleich R₄ ist, oder der Formel XXVb, oder in einem entsprechenden Pyridazin-N-Oxid

CH„

^/y\ 0-CH₀-CH(OH)-CH-KH-C-R₀ (XXVb) ,

^X3~t * ^{2 2}I²

vX / R_n

N 1

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worin R₁ und R₉ obige Bedeutungen haben und X^ Amino oder gleich R- ist und X, Amino oder gleich R, ist, oder der Formel XXVc, oder in einem entsprechendem Pyrimidin-N-Oxid

X₃-J- μ. 0-CH₂-CH(0H)-CH-NH-C-R_? (XXVc) ,

s * c- ι £·

worin R-. und R„ obige Bedeutungen haben und X- Amino oder gleich Ro ist und X, Amino oder gleich R, ist, oder der Formel XXVd oder in einem entsprechenden Pyridin-N-Oxid

\ ^d R 1

worin η, R und R obige Bedeutungen haben, die primäre(n) Aminogruppe(n) in die Aeylaminogruppe(n) überführt.

64. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-44, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel XXVd

f 5

(XXVd) ,

\_r ^d

worin n, R und R obige Bedeutungen haben, oder in einem. entsprechenden Pyridin-N-Oxid die primäre(n) Aminogruppe(n) durch Umsetzen mit einer Verbindung der Formel XXVI

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Niederalkyl - Z (XXVI) ,

worin Z eine reaktionsfähige, veresterte Hydroxygruppe ist, in eine Niederalkylamino-bzw. Dinlederalkylaminogruppe überführt.

65· Verfahren nach einem der Ansprüche 1-44, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen der Formel I, die am Heterocyklus durch Alkylthio substituiert sind, die Alkylthiogruppe(n) weghydriert.

66. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-44, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen der Formel I, worin R-, und/oder R, Niederalkylsulfonyl bedeutet, die Niederalkylsulfonylgruppe(n) gegen Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkoxyniederalkoxy, Niederalkenyloxy, Niederalkylthioniederalkoxy,. Nieder alkylthio, Phenylthio, Niederalkylamino, Diniederalkylamino, Niederalkylenamino, Oxaniederalkylenamino, Azaniederalkylenamino oder Thianiederalkylenamino austauscht.

67· Verfahren nach einem der Ansprüche 1-44, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen der Formel I, welche eine Aminoniederalkylgruppe tragen, diese Aminoniederalkylgruppe acyliert.

6ö. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-44, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen- Verbindungen der Formel Id

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r .

CH -CiI(OH)-CH -KH-C-R . (ld) 2 2 ι 2

«1

worin R^ eine Nitrogruppe bedeutet, diese Nitrogruppe zur Aminogruppe reduziert.

69. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-44, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen der Formel I, worin FL· Cyano bedeutet, die Cyanogruppe in die Aminomethylgruppe überführt.

70. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-44, dadurch gekennzeichnet, dass man nicht N-oxidierte Verbindungen in die entsprechenden N-Oxide überführt.

71. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-44, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Mono-bezw. Di-N-Oxide in die entsprechenden nicht oxidierten Verbindungen überführt.

72. Verfahren nach einem der Ansprüche l8, 20, 24, 25, 27., 51, 52, 34, 37, 39, 41-43, 51-59, 61-64 und 71, dadurch gekennzeichnet, dass man die in den Beispielen I-30 und 74 genannten Verbindungen herstellt.

73· Verfahren nach einem der Ansprüche 1-17, 19, 21-23, 26, 28-30, 33, 35, 36, 38, 40, 44-50, 60 und 65-7Ο, dadurch gekennzeichnet, dass man die in den Beispielen 31-73 und

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75 bis 90 genannten Verbindungen herstellt.

74. 'Verfahren nach einem der Ansprüche l8, 20, 24, 25, 2,7, 31, 32, '34, 37, 39, 41-43, 51-59, 61-64 und 71, dadurch gekennzeichnet, dass man die neuen Verbindungen in ihrer rechtsdrehenden Form herstellt.

75. Verfahren nach einem der Ansprüche 18, 20, 24, 25, 27, 31, 32, 34, 37, 39, 41-43, 51-59, 61-64 und"'71, dadurch gekennzeichnet, dass man die neuen Verbindungen in ihrer linksdrehenden Form herstellt.

76. Verfahren nach einem der Ansprüche .18, 20, 24, 25, 27, 31, 32, 34,. 37, 39, 41-43, 51-59, 61-64 und 71, dadurch ge₇ kennzeichnet, dass man die neuen Verbindungen in freier Form herstellt.

77. Verfahren nach einem der Ansprüche 18, 20, 24, 25, 27, 31,. 32, 34, 37, 39, 41-43, 51-59, 61-64 und 71, dadurch gekennzeichnet, dass man die neuen Verbindungen in Form ihrer Salze herstellt.

78. Verfahren nach einem der Ansprüche l8, 20, 24, 25, 27, 31, 32, 34, 37, 39, 41-43, 51-59, 61-64 und 71, dadurch gekennzeichnet, dass man die neuen Verbindungen in Form ihrer therapeutisch verwendbaren Salze herstellt.

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79. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-17, 19, 21-23, 26, 28-3Ό, 33, 35, 36, 38, 40, 44-50, 60, und 65-70, dadurch gekennzeichnet, dass man die neuen Verbindungen in ihrer
rechtsdrehenden Form herstellt.

80.. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-17, 19, 21-23, 26, 28-30, 33, 35, 36, 38, 40, 44-50, 60 und 65-70, dadurch gekennzeichnet, dass man die neuen Verbindungen in ihrer
linksdrehenden Form herstellt.

81. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-17, 19, 21-23, .26, 28-30, 33, 35, 36, 38, 40, 44-50, 60 und 65-70, dadurch gekennzeichnet, dass man die neuen Verbindungen in freier
Form herstellt.

82. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-17, 19, 21-23, 26, 28-30, 33, 35, 36, 38, 40, 44-50, 60 und 65-70, dadurch gekennzeichnet, dass man die neuen Verbindungen in Form ihrer Salze herstellt.

83· Verfahren nach einem der Ansprüche 1-17, 19, 21-23,
26, 28-30, 33, 35, 36, 38, 40, 44-50, 60 und 65-70, dadurch gekennzeichnet, dass man die neuen Verbindungen in Form ihrer therapeutisch verwendbaren Salze herstellt.

84. Verbindungen der allgemeinen Formel I

j 5
Het-0-CH₂-CH(OH)-CH₂-NH-C-R₂ (i),

^Rl

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worin Het gegebenenfalls substituiertes Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl oder substituiertes Pyridyl bedeutet, R Wasserstoff oder Methyl ist, R₂ Niederalkyl, gegebenenfalls substituiertes Phenylniederalkyl, Carboxyniederalkyl oder funktionell abgewandeltes Carboxyniederalkyl ist, ihre Kondensationsprodukte mit Aldehyden, Ketonen oder Kohlensäure und ihre N-Oxide.

85. Verbindungen der allgemeinen Formel Ia

f₃ . .

'0-CH-CH(OH)-CH-HH-O-R - (Ia)

d die.

und ihre Kondensationsprodukte mit Aldehyden, Ketonen oder "Kohlensäure und die entsprechenden N-Oxide, worin

R^ und R₂ die gleichen Bedeutungen haben wie oben,

R-z Wasserstoff, Halogen, Cyano, Hydroxy, Niederalkyl, Niederalkoxyniederalkyl, Aminoniederalkyl, Niederalkoxyniederalkenyl, Niederalkylamin, Diniederalkylamino, Acylamino, Acylaminoniederalkyl,·Acylaminoniederalkenyl oder Niederalkylsulfonyl ist und

R₂, Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl., Hydroxyniederalkyl, Niederalkenyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkoxyniederalkyl, Aminoniederalkyl, Niederalkoxyniederalkoxy, Niederalkenyloxy,. Niederalkylthio, Niederalkylthioniederalkoxy, Niederalkylthioniederalkyl, Niederalkylenamino, Hydroxyniederaikylenamino, Oxaniederälkylenamino, Thianiederalkylenamino, Äzaniederalkylenamino, gegebenen-

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falls substituiertes Carbamoyl, Niederalkylamino, Diniederalkyl·

-ι

86. Pyrazine der Formel Iaa

0-CH_o-CH( OH )-CH_o-liH-C-H _o (Iaa

und ihre Kondensationsprodukte mit Aldehyden, Ketonen oder Kohlensäure und ihre entsprechenden Pyrazin-N-Oxide, worin R und R obige Bedeutung haben, R_2a bedeutet Niederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen, Benzyl, Halobenzyl, Trifluormethylbenzyl, Niederalkylbenzyl mit bis zu 7 C-Atomen im Ni-eder-'aUcylteil, Niederalkoxybenzyl mit bis zu 7 C-Atomen im Niederalkylteil, Carboxyniederalkyl mit bis'zu 4 C-Atomen im Niederalkylteil, Niederalkoxycarbonylniederalkyl mit je bis zu 4 C-Atomen in den Niederalkylteilen, Carbamoylniederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen im Niederalkylteil, Niederalkylaminocarbonylniederalkyl mit je bis zu 4 C-Atomen in den üiederalkylteilen, Diniederalkylaminocarbonylniederalkyl mit je bis zu 4 C-Atomen in den Niederalkylteilen, Pyrrolidinocarbonylniederalkyl, Piperazinocarbonylniederalkyl, N'-Methylpiperazinocarbonylniederalkyl, N'-(ß-Hydroxyäthyl)-piperazinocarbonylniederalkyl, Morpholinocarbonylniederalkyl, Thiomorpholinocarbonylniederalkyl, 2,6-Dimethylthiomorpholinocarbonylniederalkyl mit bis zu 7 C-Atomen im Niederalkylteil oder Cyanoniederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen im Niederalkylteil,

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R. bedeutet: Wasserstoff, Hydroxy, Niedcralkyl mit bis zu 4a

7 C-Atomen, Niederalkenyl mit i>is zu 7 C-Atomen, Halogen, Niederalkylamino mit bis zu 7 C-Atomen, Diniederalkylamino mit bis zu 7 C-Atomen in jedem der Niederalkylteile, Pyrrolidino, Piperidino, 4-lIydroxypiperidino, Morpholino, Thiomorpholino, 2,6-Dimethylthiomorpholino, Niederalkoxy mit bis zu 7 C-Atomen, Niederalkenyloxy mit bis zu 7 C-Atomen, Niederalkoxynifideralkyl mit je bis zu 4 C-Atomen in den Niederalkylteilen, Niederalkoxyniederalkoxy mit bis zu 4 C-Atomen in jedem der Niederalkylteile, Niederalkylthio mit bis zu 7 C-Atomen, Niederalkylthioniederalkoxy mit bis zu

7 C-Atomen in jedem der Niederalkylteile, Niederalkanoyl-' amino mit bis zu 7 C-Atomen im Niederalkylteil oder Niederalkoxyearbonylamino mit bis zu 7 C-Atomen im Niederalkylteil.

Verbindungen der Formel lab

(lab) ,

und ihre Kondensationsprodukte mit Aldehyden, Ketonen.oder Kohlensäure,worin R₁, TU und R^_a obige Bedeutungen haben, R_2b

bedeutet «aaw». —i

Niederelkyl mit bis zu 4 C-Atomen, Benzyl^ Carbamoylmethyl, Niederalkylaminocarbonylmethyl mit bis zu 7 C-Atomen im Niederalkylteil, Diniederalkylaminocarbony!methyl mit je bis zu 7 C-Atomen in den Niederalkylteilen, Pyrrolidinocarbony!methyl, Piperidinocarbonylmethyl, Piperazinocarbonyl·

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methyl, N'-Methylpiperazinocarbonylmethyl, N¹ -(jß-Hydroxyäthyl)-piperazinocarbonylmethyl, MorpMolinoearbopylmethyl, Thiomorpholinocarbonylmethyl, 2,6-Dimethylthiomorpholinoearbonylmethyl oder Qranome thy 1.

88. Verbindungen der Formel Iac

0-CH₀-CH(OH)-CiI-UII-O-H₀ (Iac) c. 2 ι 2C

und ihre Kondensätionsprodukte mit Aldehyden, Ketonen oder Kohlensäure, worin R obige Bedeutung hat, FU bedeutet Niederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen, Benzyl, Carbamoylmethyl oder Cyanomethyl. R bedeutet Wasserstoff, Halogen, Cyano, Niederalkyl mit bis zu 7 C-Atomen, Niederalkoxyniederalkyl mit bis zu 7 C-Atomen in jedem der Niederalkylteile, Niederalkoxyniederalkenyl mit bis zu 4 C-Atomen im Niederalkylteil und bis zu 4 C-Atomen im Niederalkenylteil, Niederalkanoylamirio mit bis zu 7 C-Atomen im Niederalkylteil, Niederalkoxycarbonylamino mit bis zu 7 C-Atomen im Niederalkylteil, Niederalkanoylaminoniederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen in jedem der Niederalkylteile, Niederalkoxycarbonylaminoniederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen in jedem der Niederalkylteile, Niederalkanoylaminoniederalkenyl mit bis zu 4 C-Atomen im Niederalkylteil und bis zu 4 C-Atomen im Niederalkenylteil, Niederalkoxycarbonylaminoniederalkenyl mit bis zu 4 C-Atomen, im Niederalkylteil und bis zu 4 C-Atomen im Niederalkenylteil·, R,, bedeutet Wasserstoff, Hydroxy, Niederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen, Niederalkenyl mit 3 oder 4 C-Atomen, Niederalkylämino mit bis zu 4 C-Atomen, Diniederalkylamino mit

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je bis zu 4 C-Atomen in den Nio'jeralk>ltfciler., Pyrrolidino, Piperidino, 4-Hydroxypiperidino, Morpholino, Thiornorpholino, 2,6-Dimethylthiomorpholino, Piperazino, N'-Methylpiperazino, Chlor, Brom, Niederalkoxy mit bis zu 4 C-Atomen, Nieder-· alkenyloxy mit 3 oder 4 C-Atomen im Niederalkenylteil, Niederalkoxyniederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen in jedem der Niederalkylteile, Niederalkoxyniederalkoxy mit bis zu 4 C-Atomen in jedem der Niederalkylteile, Niederalkylthio mit bis zu 4 C-Atomen, Niederalkylthioniederalkoxy mit bis zu 4 C-Atomen in jedem der Niederalkylteile, Niederalkanoylamino mit -bis zu 4 C-Atomen oder Niederalkoxyearbony-lamino mit. bis zu 4 C-Atomen im Niederalkylteil.

89. Pyrazine der Formel lad

(lad)

worin R, und R,, obige Bedeutungen haben, R« 1 bedeutet Methyl, R₃^ bedeutet Wasserstoff, Brom, Chlor, Niederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen, Niederalkoxyniederalkyl mit je bis zu 4 C-Atomen in den Niederalkylteilen, Niederalkoxyniederalkenyl mit bis zu 4 C-Atomen im Niederalkylteil und bis zu 4 C-Atomen im Niederalkenylteil, Niederalkanoylamino mit bis zu 4 C-Atomen im Niederalkylteil, Niederalkoxycarbonylamino mit bis zu 4 C-Atomen im Niederalkylteil, Niederalkanoylaminoniederalkyl mit je bis zu 4 C-Atomen in den Niederalkylteilen, Niederalkoxycarbonylaminoniederalkyl mit je

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bis zu 4 C-Atomen in den Niederalkylteilen. 90. Pyrazine der Formel Iae

0-CH-OH(OH)-OH -BH-CHEt. (I_a0)

IL

la worin R Wasserstoff oder Methyl ist, R₂ Niederalkyl mit 1-4 C-Atomen oder Phenylniederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen, im Niederalkylteil ist, R, Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl mit 1-4 C-Ätomsn, 2-(C_1-4)-NiederalkoxyäChyl oder 2-(C_1-4)-Niederalkoxycarbonylaminoäthyl ist und R, Wasserstoff, Halogen, Niederalkoxy mit 1-4 C-Atomen, Niederalkoxyniederalkoxy mit je bis zu 4 C-Atomen in den Niederalkylteilen, Niederalkenyloxy mit bis zu 4 C-Atomen, Niederalkylthio mit bis zu 4 C-Atomen, Niederalkylenamino mit 4-6 C-Atomen in der Niederalkylenkette, Hydroxyniederalkylenamino mit 4-6 C-Atomen in der Alkylenkette, Oxaniederalkylenamino mit 4-5 C-Atomen in der Oxaniederalkylenkette, Niederalkylamino mit bis zu 4 C-Atomen, Diniederalkylamino mit je bis zu 4 C-Atomen in· den Niederalkylteilen, Phenylthio oder N'-Niederalkylazaniederalkylenamino mit 4-6 C-Atomen in den Niederalkylteilen ist und " insbesondere R₁ Wasserstoff oder Methyl ist, Rp gleich Methyl oder 2-Phenyläthyl ist, R., Wasserstoff, Brom, Methyl, 2-

oder . ^5c
Methoxyäthyly^-Methoxyearbonylaminoäthyl ist und R^ Wasserstoff, Chlor, Methoxy, 2-Methoxyäthoxy, Allyloxy, Aethylthio, Morpholino, 4-Hydroxypiperidino, Diniethylamino, Isopropylamino, Phenylthio oder- N'-Methylpiperazinoist und .insbesondere die

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in den Beispielen genannten Verbindungen.

91. Pyrazine gemäss Ansprüche 8S*-6ö, worin in allen vorstehenden Gruppen der üubstituent R_v, R-* , B.^ bezw. R bevorzugt in para-Stellung zur 5-Amino-2-hydroxy-propoxy-Gruppe steht, aber ebenso in meta-Stellung stehen kann.

92. Verbindungen der allgemeinen Formel Ib

,:f A-O-CH -CH(OH)-CH -KH-O-R₂

k I

N . R₁

R , R , R-, und R^ die gleichen Bedeutungen wie oben haben.

95· Pyridazine der Formel I,

CH₅

^Ri

und ihre Kondensationsprodukte mit Aldehyden, Ketonen oder Kohlensäure und ihre entsprechenden Pyridazin-N-Oxide, worin R_n, R₀ , R., und R,. obige Bedeutungen haben.

X ca D Hrd.

94. Pyridazine der Formel I,,

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4a

CH.

0-CH₉-CH(OH)-GH-IiH-Cf-R₀, ² 2 . j 2b

^RT

und ihre Kondensationsprodukte mit Aldehyden, Ketonen oder Kohlensäure, worin R ,.R_2b, R^ und R^_& obige Bedeutungen haben.

95· Pyridazine der Formel I

be .

0-CH_o-CH( OH)-CH₀-M-C-R_0n

CH.

worin R , R_p , R., und R^, obige Bedeutungen haben.

96· Pyridazine der Formel I

bd

4b CH

O-CHp-CHC OH)-CHp-I

worin R₁, R^,, R^,, und R,., obige Bedeutungen haben. 1 2d 5b 4b

97. Pyridazine der Formel I

be

4c

0-CH₂-CH(OH)-

CH₃

3-

«la

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und ihre Kondensationsprodukte mir. Aldehyden« worin R, Wasserstoff oder Methyl ißt, Rp Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen ist, R_x Wasserstoff is_;t und Rk Wasserstoff, Niederalkoxy, Halogen, Oxaniederalkylenamino mit bis zu 6 C-Atomen im Niederalkylenteil oder Hydroxy ist und insbesondere R₁ Wasserstoff ist, R₀ ' Methyl ist, R-,

la ei© _ _?c

Wasserstoff ist und R. Wasserstoff, Methoxy, Chlor, Morpholine) oder Hydroxy ist und ganz besonders die in den Beispielen

genannten Verbindungen.

98. Pyridazine gemäss Ansprüche 92-97, worin in allen vorstehenden Gruppen der Substituent R , R^_a* R^₁₃ bezw. R^₀ bevorzugt in para-Stellung zur 3-Amino-2-hydroxy-propoxy-Gruppe steht, aber ebenso in meta-oder ortho-Stellung stehen kann.

99. Verbindungen der allgemeinen Formel Ic

CH

Λ ι⁵

'Jj-O-CH-CH(OH)-CII-Mi-C-R ' (Ic) \ / 2 . 2 ι 2 · _N .

• ' 1 und ihre Kondensationsprodukte mit Aldehyden, Ketonen oder Kohlensäure und die entsprechenden N-Oxide, worin

R,, R , R und R^ die gleichen Bedeutungen wie oben haben.

100· Pyrimidine der Formel I

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^(Xca^}

und ihre Kondensatlonsprodukte mit Aldehyden, Ketonen oder Kohlensäure und ihre entsprechenden Pyrimidin-N-Oxide, worin R , R„ , R und R^ obige Bedeutungen haben'*

101. Pyrimidine der Formel I

CH„ 5

und ihre Kondensationsprodukte mit Aldehyden, Ketonen oder Kohlensäure, worin R-,, Rov,' ¹S ^{und R}ii ^ODige Bedeutungen haben.

102. Pyrimidine der Formel I

CC

^R3a~l· -H 0-CH₉-CH(OH)-CH₉-IiB-C-R. (I )

W y *— <-■ ι de cc

R ^Rl

worin R₁, R_2q, R und R^_b obige Bedeutungen haben. IO5. Pyrimidine der Formel I

C U.

4b

CH_V

f ^O-^C<^H2~^CH(0H)"*"^CH2~^iiH~^CKR2(i ^(lcd⁾

^N R

^Rl

woi-in R , Rod' ^-^h ^uac* ^h ^O^^J^S6 Bedeutlangen haben.

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104. Pyrimidine der Formel I

R -4- ^N I

3cT -H 0-CH₀-CH(OH)-CII-NH-O-R₀ (I ) ,

W y *- «- ι 2e ce

la und ihre Kondensationsprodukte mit Aldehyden,worin R Wasser-

4.3,

stoff oder Methyl ist, R Wasserstoff oder Niederalkyl mit

te

bis zu 4 C-Atomen im Niederalkylteil ist, R-, Wasserstoff, Cyano, Diniederalkylamino mit bis zu 4 C-Atomen in jedem der Niederalkylteile, Niederalkoxycarbonylaminoniederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen in jedem der Niederalkylteile oder Niederalkyl mit bis zu 6 C-Atomen ist und R₂, Wasserstoff, Niederalkanoylamino mit bis' zu 4 C-Atomen im Niederalkylteil, Niederalkoxyniederalkyl mit bis zu 4 C7Atomen in jedem der Niederalkylteile, Phenyl, Niederalkylthioniederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen in jedem der Niederalkylteile, Niederalkylaminocarbönyl mit bis zu·7 C-Atomen im Niederalkylteil oder Niederalkoxycarbonyl mit bis zu 5 C-Atomen in Niederalkylteil ist und insbesondere R₁ Wasserstoff ist, R~ Methyl ist, R., Wasserstoff, Cyano, Dimethylamino, 2-Methoxycarbonylaminoathyl, Methyl oder Aethyl ist und R, Wasserstoff, Acetylamino, 2-Methoxyäthyl, Phenyl, Methylthiomethyl, n-Hexylaminocarbonyl oder' Aethoxycarbonyl ist und ganz besonders die in den Beispielen genannten Verbindungen.

105· Pyrimidine gemäss Ansprüche 99-104, worin allen vorstehenden Gruppen der Substituent R₇,, R, , R_, bezw. R

^l3a^{5 av}3b 3c be-

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vorzugt in para-Stellung zur 3-Amino-2-hydroxy-propoxy-Gruppe steh,t aber ebenso in meta-oder ertho-Stellung stehen kann.

106- Verbindungen der allgemeinen Formel Id

•f,

O-CH -CJr(OIi)-CH -KH-O-R 2 2

und ihre Kondensationsprodukte mit Aldehyden, Ketonen, oder Kohlensäure und die entsprechenden N-Oxide, worin R- und R~ obige Bedeutungen haben, Ro Halogen, Cyano, Nitro, Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Niederalkenyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkoxyniederalkyl, Niederalkoxyniederalkenyl, Niederalkoxyniederalkoxy, Nie-'deralkylthioniederalkoxy, Niederalkenyloxy, Niederalkylthio, Niederalkylthioniederalkyl, Niederalkylenamino, Hydroxyniederalkylenaraino, Oxaniederalkylenamino, Thianiederalkylenamino, ΛzaniederaXkylenamino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino, Acylamino, Acylaminoniederalkyl, Aeylaminoniederalkenyl^ Aminoniederalkyl, gegebenenfalls substituiertes Carbamoyl, gegebenenfalls substituiertes Carbamoylniederalkyl, oder NiederalkylsulTonyl ist und

η gleich 1, 2 oder 5 ist, wobei für η gleich 2 oder 5 die Substitüienten R, auch verschiedenartig sein

können.

A09834/113Ö

107. Pyridine der Formel I,

- u.a

26/

—0-CH₂-CH(OK )-CH₂-

CH₃

it 1

und ihre Kondensationsprodukte mit Aldehyden^.. Ketonen., und Kohlensäure ur.d ihre entsprechenden Pyridin-N-Oxide, wobei R , R und η obige Bedeutung haben, R bedeutet

J. j idd.

Niederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen, Benzyl, Halobenzyl, Trifluormethylbenzyl, Niederalkylbenzyl mit bis zu 7 C-Atomen im Niederalkylteil,-Niedcralkoxybenzyl mit bis zu 7 C-Atomen im Niederalkylteil, Carboxyniedex-alkyl mit bis zu 4 C-Atomen im Niederalkylteil, Niederalkoxycarbonylniederalkyl mit je bi's zu 4 C-Atomen in den Niedoralkylteilen, Carbamoylniederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen im Niederalkylteil, Niederalkylatninocarbonylniederalkyl mit je bis zu 4 C-Atomen in den Niederalkylteilen_v Diniederalkylaminocarbonylniederalkyl mit je bis zu 4 C-Atomen in den Niederalkylteilen, N'-Methyl-piperazinocarbonylniederalkyl, N¹-(/3-Hydroxyäthyl)-piperazino-carbonylniederalkyl, Morpholino-

-ι

carbonylniederalkyl, Thiomorpholinocarbonylniederalkyl, 2,6-Dimethylthiomorpholinocarbonylniederalkyl mit bis zu C-Atomen im. Niederalkylteil oderCyanoniederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen im Niederalkylteil.

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108'. Verbindungen der Formel I 2406930

(I )

^Rl

worin R-, obige Bedeutung hat und η gleich 1 oder 2 ist.

^R3a ^bedeutet Halogen, Cyano, Nitro, Niederalky1 mit bis zu 4 C-Atomen, Niederalkenyl mit bis zu 4 C-Atomen, Phenyl, Halophenyl, Trifluormethylphenyl, Niederalky!phenyl mit bis zu 7 C-Atomen im Niederalkylteil, Niederalkoxyphenyl mit bis zu 4 C-Atomen im Niederalkylteil, Hydroxyniederalkyl mit bis zu 7.C-Atomen im Niederalkylteil, Niederalkoxy mit bis zu 7 C-Atomen im Niederalkylteil, Hydroxy,.Niederalkoxyniederalkenyl mit bis zu 4 C-Atomen im Niederalkylteil und bis zu 4 C-Atomen im Niederalkenylteil, NiederaIkoxyniederalkyl mit je bis zu 4 C-Atomen in den Niederalkylteilen, Niederalkoxyniederalkoxy mit je bis zu 4 C-Atomen in den Niederalkylteilen, Niederalkenyloxy mit bis zu 4 C-Atomen im Niederalkenylteil, Niederalkylthioniederalkoxy mit je bis zu 7 C-Atomen, Niederalkylthio mit bis zu 7 C-Atomen im Niederalkylteil, Niederalkylthioniederalkyl mit je bis zu 7 C-Atomen, Niederalkanoylamino mit bis zu 7 C-Atomen im Niederalkylteil, Niederalkoxycarbonylamino mit bis zu 7 C-Atome im Niederalkylteil, Niederallcanoylaminoniederalkyl mit je bis zu 4 C-Atomen in den Niederalkylteilen, Niederalkoxycarbonylaminoniederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen in den Niederalkylteilen, Niederalkylamino mit bis zu 7 C-Atpmen im Niederalkylteil, Diniederalkylamino mit je bis zu 7 C-Atomen in den Niederalkylteilen, Pyrrolidino, Piperidino, 4-IIydroxypiperidino, Marpholino, Thiomorpholino

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oder 2,6-Dimethy!thiomorpholine ocier gegebenenfalls substituiertes Carbamoyl, R_?, bedeutet Niederalky1 mit bis zu 4 C-Atomen, Benzyl, Carbamoylmetliyl, Niederalkylaminocarbbnylmethyl mit bis zu 7 C-Atomen im Niederalkylteil, Diniederalkylamiriocarbonylmethyl mit je bis zu 7 C-Atomen in den Niederalkylteilen, Pyrrolidinocarbony!methyl, Piperidinocarbonylmethyl, Piperazinocarbonylmethyl, N¹-Methylpiperazinocarbonylmethyl, N¹-(ß-Hydroxynthyl)-piperazinocarboiTylmethyl, Morpholinocarbonylmethyl, Thiomorpholinocarbonylmethyl, 2,6-Dirnethylthiomorpholinocarbony!methyl oder Cyanomethyl.

IO9. Pyridine der Formel L

do

Viorin R₁ und η obige Bedeutungen haben, R bedeutet Chlor, x a pd

Brom, Cyano, Nitro, Hydroxy, Niederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen, Niederalkenyl mit 3 oder 4 C-Atomen, Phenyl, Chlorphenyl, Broinphenyl, Trifluormethylphenyl, Niederalky!phenyl mit bis zu 4 C-Atomen im Niederalkylteil, Niederalkoxyphenyl mit bis zu 4 C-Atomen im Niederalkylteil, Hydroxyniederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen, Niederalkoxy mit bis zu 4 C-Atomen, Nieder-

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alkoxyalkcriyl mit bis zu 4 OAtcmen iivi tIicGeralk$Fte*l^vim< 3- oder 4 C-Atomen im Niederalkßnylteil, Niederalkoxyniederalkyl mit je bis zu 4 C-Atomen in jedem der Niederalkylteile, Niederalkoxyniederalkoxy mit je bis zu 4 C-Atomen in den Niederalkylteilen, Niederalkenyloxy mit 3 oder 4 C-Atomen, Niederalkylthio mit bis zu 4 C-Atomen, Niederalkanoylamino mit bis zu 4 C-Atomen im Niederalkylteil, Niederalkoxycarbonylamino mit bis zu 4 C-Atomen im Niederalkylteil, Niederalkanoylaminoniederalkyl mit je bis zu 4 C-Atomen in den Niederalkylteilen, Niederalkoxycarbonylaminoniederalkyl mit je bis zu 4 C-Atomen in den Kiederalkj^lteilen, Niederalkylamino mit bis zu 4 C-Atomen im Niederalkylteil, Diniederalkylamino mit je bis zu 4 C-Atomen in den Niederalkyltei- . len, Pyrrolidino, Piperidino, 4-Hydroxypiperidino, Morpholino, Thiomorphölino oder 2,6-Dimethylthiomorpholino, Carbamoyl, Niederalkylaminocarbonyl mit 1-4 C-Atomen im Niederalkylteil, Diniederalkylaminocarbonyl mit je 1-4 C-Atomen in den Niederalkylteilen, Niederalkylenaminocarbonyl mit 5 C-Atomen in der Alkylenaminokette, Oxa-, Thia- oder Azaniederalkylenarninocrbonyl mit je 4 C-Atomen.in den Ringen oder Carbamo'yln leder alkyl mit bis zu 4 C-Atomen im Niederalkylteil, R_2c bedeutet Niederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen, Benzyl, Carbamoy!methyl oder Cyar.omethyl.

HO. Pyridine der Formel I,,

dd

"· ⁽Vna

409834/113 0 ORlGiNAL INSPECTED

«ST 24Q6930

, R-,, und η
Methyl

worin R , R-,, und η obige Bedeutungen naben, R bedeutet

1 pO & CCi

111. Pyridine der Formel I,

e ^(lde^} ' la

und ihre entsprechenden Pyridin-N-Oxide und ihre Kondensationsprodukte mit Aldehyden, worin η 1,2 oder 5 ist, R₁ Wasserstoff oder Methyl ist, R_? Niederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen oder Phenylniederalkyl mit bis zu 5 C-Atomen im" Niederalkyl teil ist, R-,- Halogen, Nitro, Cyano, Niederalkyl

.pc

mit bis zu 4 C-Atomen, Niederalkoxy mit bis zu 4 C-Ätomen, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, Di-(C, 21)-Niederalkylamino, (C₁ ^)-Niederalkylamino, Niederalkoxyniederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen in jedem der Niederalkylteile, Niederalkanoylamino mit bis zu 5 C-Atomen in Niederalkanoylteil, Niederalkenyl· oxy mit bis zu 4 C-Atomen im Niederalkylteil.

Niederalkanoylaminoniederalkyl mit bis zu 5 C-Atomen im Niederalkanoylteil und bis zu 4 C-Atomen im Niederalkylteil, Hydroxy, Hydroxyniederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen im Niederalkylteil, (C₁ ν)rNiederalkoxycarbonylaminoniederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen im Niederalkylteil, Aminoniederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen im Niederalkylteil, Niederalkylaminocarbonyl mit bis

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zu 6 C-Atomen im Niederalkylteil, Niederalkylenaminocarbonyl mit bis zu 5 C-Atomen in der Niederalkylerikette oder Arainocarbonylniederalkyl mit bis zu 4 C-Atome.rr im Niederalkylteil ist und Kondensationsprodukte mit Aldehyden vorzugsweise Kondensationsprodukte mit gegebenenfalls substituiertem Benzaldehyd sind und insbesondere η 1,2 oder 3 ist, R Wasserstoff

ei JL 3.

oder Methyl ist, R₀ Methyl oder 2-Phenyläthyl ist, R- Chlor, Nitro, Methyl, Aethyl, n-Propyl, η-Butyl, Cyano, Methoxy, Aethoxy, Allyloxy, Phenyl, Methylamino, Dimethylamino, 2-Aminoäthyl, Aminomethyl, 2-Methoxyäthyl, Hydroxy, Hydroxymethyl, Aethylamino,Acetylamino, Acetylaminomethyl, 2-Methoxycarbonylaminoäthyl, Methoxycarbonylaminomethyl, 2-Aethoxyearbonylaminoäthyl, n-Butyloxycarbonylaminomethyl, 2-[n-Butyloxyearbonylamino]-äthyl, Methylaminoarbonyl, n-Butylaminocarbonyl, n-Hexylaminocarbonyl/ Pyrrolidinocarbonyl,oder Aminöcarbonylmethyl und Kondensationsprodukte mit Benzaldehyd und ganz besonders die in den Beispielen genannten Verbindungen.

112. Pyridine gemäss Ansprüchen 106-IU, worin der 5-Amino-2-hydroxy-propoxyrest die Stellen 2, 3 oder 4 des Pyridinring besetzt, aber vorzugsweise die Stelle 3 oder ganz besonders die Stelle 2 einnimmt.

113. Pyridine gemäss Ansprüchen 106-111, worin in allen vorstehenden Gruppen, die Substituenten R, für η gleich 2 oder 3 identisch oder verschieden voneinander sein können.

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Il4. Pyridine gemäss Ansprüchen ic.o-ill, v;orln in allen verstehenden Gruppen einer der Subsliuuenten R,, R^, , R_, bezw.

R bevorzugt in ortho.-Stellung oder ganz besonders in parate

Stellung zum 3-Amino-2-hydroxy-propoxyrest steht.

115. Die in den Beispielen 1-30 und 7^ genannten Verbindungen.

116. Die in den Beispielen 31-73 und 75-90 genannten Verbindungen.

117. Die in einem der Ansprüche 89, 91, 95, 96, 98, 102, 103, 105, 108, 110 und 112-115 genannten Verbindungen in Form ihrer rechtsdrehenden optischen Antipoden.

118. Die in einem der Ansprüche 89, 91, 95, 96, 98, 102, 105, 105, IO8, 110 und 112-115 genannten Verbindungen in Form •ihrer lxnksdrehenden optischen Antipoden.

119. Eine der in einem der Ansprüche 89, 91, 95, 96, 98, 102, 103, 105, 108, 110 und 112, II5 und II7-II8 genannten Verbindungen in freier Form.

120. Eine der in einem der Ansprüche 89, 91, 95, 96, 98, 102, 103, 105, 108, 110 und 112-115 und 117-118 genannten Verbindungen in Form ihrer Salze.

±2.1. Eine der in einem der Ansprüche 89, 91, 95, 96, 98, 102, 103, 105, 108, 110 und 112-115 und II7-II8 genannten Ver-

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bindungen in Form ihrer therapeutisch verwendbaren Salze.

122. Pharmazeutische"Präparate enthaltend eine der in einem der Ansprüche 89, 91, 95 , 96, 98, 102-103, 105, 108, 110 und 112-115, 117, II8 und 121 genannten Verbindungen zusammen mit einem therapeutisch verwendbaren Trägermaterial.

123. Die in einem der Ansprüche 84-88, 90, 92-94, 97, 99-101. 104, 106, 107, 109, 111 und 116 genannten Verbindungen in Form ihrer rechtsdrehenden optischen Antipoden.

124. Die in einem der Ansprüche 84-88, 90, 92-94, 97, 99-101, 104, 106, 107, 109, 111 und 116 genannten Verbindungen in Form ihrer linksdrehenden optischen Antipoden.

f 1

125. Eine der in einem der Ansprüche 84-88, 90, 92-94,

97, 99-101, 104, 106, 107, 109,111, 116, 124 und 125 genannten Verbindungen in freier Form.

126. Eine der in einem der Ansprüche 84-88, 90, 92-94, 97i 99-101, 104, 106, 107, 109,111, 116, 124 und 125 genannten Verbindungen'in Form ihrer Salze.

127. Eine der in einem der Ansprüche 84-88, 90, 92-94, 97, 99-101, 104, 106, 107, 109.. Hl, 116, 124 und 125 genannten Verbindungen in Form ihrer therapeutisch verwendbaren Salze.

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128. Pharmazeutische Präparate anti'ialt-end eine der In einem der Ansprüche 84-88, 90/92-94, 97, 99-101, 104, 106, 107, 109, 111, 116, 124, 125 und 127 genannten Verbindungen zusammen mit einem therapeutisch verv/endbaren · Trägermaterial.

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