JP2005517667A

JP2005517667A - ヘテロアリール置換アミノシクロヘキサン誘導体

Info

Publication number: JP2005517667A
Application number: JP2003554649A
Authority: JP
Inventors: アッカーマン，ジャン; エービ，ヨハネス; デームロウ，ヘンリエッタ; メルキ，ハンス−ペーター; モラン，オリヴィエ
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2001-12-20
Filing date: 2002-12-11
Publication date: 2005-06-16
Anticipated expiration: 2022-12-11
Also published as: RU2286987C2; EP1458683B1; RU2004122480A; DE60216319D1; AU2002366732A1; ES2275939T3; DE60216319T2; AR038549A1; US7012077B2; PL370713A1; JP4316384B2; BR0215257A; EP1458683A1; CN1610669A; US20030186984A1; CA2469380C; WO2003053933A1; CA2469380A1; KR20040075905A; CN1296357C

Abstract

本発明は、式（Ｉ）（式中、Ａ¹、Ａ²、Ａ³、Ａ⁴、Ａ⁵、Ａ⁶、Ｕ、Ｖ、ｍ、ｎ及びｏは、明細書及び請求項に定義されている）で示される化合物、並びにその薬学的に許容されうる塩に関する。化合物は、２，３−オキシドスクアレンラノステロールシクラーゼに関連する疾患、例えば、高コレステロール血症、高脂血症、動脈硬化症、血管疾患、真菌症、寄生虫感染症、胆石、腫瘍及び／若しくは過剰増殖性障害の処置及び／又は予防、並びに耐糖能障害及び糖尿病の処置及び／又は予防に有用である。

Description

本発明は、新規シクロヘキサン誘導体、その製造及び薬剤としてのその使用に関する。特に、本発明は式（Ｉ）：

〔式中、
Ｕは、Ｏ又は孤立電子対であり、
Ｖは、単結合、Ｏ、Ｓ、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−又は−Ｃ≡Ｃ−であり、
ｍ及びｎは、互いに独立して、０〜７であり、そしてｍ＋ｎは、０〜７であるが、但し、ＶがＯ又はＳである場合、ｍは０ではなく、
ｏは、０〜２であり、
Ａ¹は、水素、低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル又は低級アルケニルであり、
Ａ²は、場合によりＲ¹で置換されている、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル又は低級アルケニルであるか、或いは
Ａ¹及びＡ²は、互いに結合して環を形成し、そして−Ａ¹−Ａ²−は、場合によりＲ¹で置換されている、低級アルキレン又は低級アルケニレン（ここで−Ａ¹−Ａ²−の−ＣＨ₂−基の１個が、場合によりＮＲ²、Ｓ又はＯで置換されうる）であり、
Ａ³及びＡ⁴は、互いに独立して、水素又は低級アルキルであるか、或いは
Ａ³及びＡ⁴は、互いに結合して、それらが結合している炭素原子と一緒になって環を形成し、そして−Ａ³−Ａ⁴−は、−（ＣＨ₂）_2-5−であり、
Ａ⁵は、水素、低級アルキル又は低級アルケニルであり、
Ａ⁶は、場合により、低級アルキル、低級アルキル−シクロアルキル、チオ−低級アルコキシ、シクロアルキル、カルバモイル、カルボキシ、カルボキシ−低級アルキル、シアノ、アミノ、モノ−及びジアルキルアミノ、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−カルボニル、低級アルコキシ−カルボニル−低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、アリール−低級アルキル、アリールオキシ、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−低級アルキル並びにトリフルオロメチルからなる群より独立して選択される１又は２個の置換基で置換されている、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル又はピラジニルであり、
Ｒ¹は、ヒドロキシ、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、ハロゲン、ＣＮ、Ｎ（Ｒ³，Ｒ⁴）又はチオ−低級アルコキシであり、
Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は、互いに独立して、水素又は低級アルキルである〕で示される化合物、及び
薬学的に許容されうるその塩に関する（但し、式（Ｉ）の化合物は、トランス−〔４−（２−ジプロピルアミノ−エチル）−シクロヘキシル〕−ピリミジン−２−イル−アミンではない）。

本発明の化合物は、コレステロール、エルゴステロール及び他のステロール類の生合成に必要な２，３−オキシドスクアレンラノステロールシクラーゼ（ＥＣ５．４．９９）を阻害する。冠状動脈及び末梢血管アテローム性硬化症の進行を直接促進する原因となるリスク要素には、上昇した低比重リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）、低高比重リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）、高血圧症、喫煙及び真性糖尿病が含まれる。他の相乗リスク要因には、高濃度のトリグリセリド（ＴＧ）が豊富なリポタンパク質、小さい高密度の低比重リポタンパク質粒子、リポタンパク質（ａ）（Ｌｐ（ａ））及びホモシステインが含まれる。リスク素因は、原因又は条件リスク要因を改変し、そのため間接的にアテローム発生に影響を及ぼす。リスク素因は、肥満、肉体的不活発、早期ＣＶＤの家族歴及び男性である。冠状動脈性心疾患（ＣＨＤ）と血漿中の高ＬＤＬ−Ｃ濃度との強い関連、及び上昇したＬＤＬ−Ｃ濃度の低下による治療上の利点は、現在はっきりと確立されている（Gotto et al., Circulation 81, 1990, 1721-1733; Stein et al., Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. 2, 1992, 113-156; Illingworth, Med. Clin. North. Am. 84, 2000, 23-42）。コレステロールが豊富であり、時に不安定な、アテローム斑は、血管の閉塞を引き起こし、結果的に虚血又は梗塞を生じる。一次予防に関する試験は、血漿中の血漿ＬＤＬ−Ｃ濃度の低下が、全体的な罹患率は変わらないが、ＣＨＤの非致死性発生の頻度を減少させることを示した。確立する前のＣＨＤを有する患者における血漿ＬＤＬ−Ｃ濃度の低下（二次的介入）は、ＣＨＤ死亡率及び罹患率を減少させ、異なる試験のメタ分析は、この減少がＬＤＬ−Ｃの減少に比例することを示している（ROSS et al., Arch. Intern. Med. 159, 1999, 1793-1802）。

コレステロールの減少による臨床上の利益は、高コレステロール血症を有する無症候性の人よりも、確立する前のＣＨＤを有する患者の方がより大きい。現在の指針によると、コレステロール低下処置は、心筋梗塞から生き延びた患者、又は狭心症若しくは他のアテローマ硬化性疾患に苦しめられている患者に、目標ＬＤＬ−Ｃ濃度１００mg/dlを推奨している。

胆汁酸抑制剤、フィブラート、ニコチン酸、プロブコールのような調製物、ならびにシンバスタチン及びアトルバスタチンのようなスタチン、すなわちＨＭＧ−Ｃｏ−Ａ還元酵素阻害剤が、通常の標準治療に有用である。最良のスタチンは、血漿ＬＤＬ−Ｃを少なくとも４０％効果的に減少し、あまり効果的ではないが、相乗リスク要因である血漿トリグリセリドも減少する。対照的に、フィブラートは血漿トリグリセリドを効果的に減少するが、ＬＤＬ−Ｃには効果的ではない。スタチンとフィブラートの組み合わせは、ＬＤＬ−Ｃ及びトリグリセリドの低下に非常に有効であることが証明された（Ellen and McPherson, J. Cardiol. 81, 1998, 60B-65B）が、そのような組み合わせの安全性には問題点が残る（Shepherd, Eur. Heart J. 16, 1995, 5-13）。ＬＤＬ−Ｃとトリグリセリドの両方を低下させる効果を組み合わせた、混合プロファイルを有する単一薬剤は、無症候性及び症候性患者に更なる治療上の利益を供与する。

ヒトにおいてスタチンは、標準用量では耐性は良好であるが、コレステロール合成経路における非ステロール中間体、例えばイソプレノイド及びコエンザイムＱの減少は、高用量では有害な臨床事例に関連することもある（Davignon et al., Can. J. Cardiol. 8, 1992, 843-864; Pederson and Tobert. Drug Safety 14, 1996, 11-24）。

このことは、コレステロール生合成を阻害する化合物の探求及び開発を刺激したが、この行動はこれらの重要な非コレステロール中間体の合成には未だ遠かった。ミクロソーム酵素である２，３−オキシドスクアレンラノステロールシクラーゼ（ＯＳＣ）は、コレステロール低下薬剤の唯一の目標を表す（Morand et al.. J. Lipid Res., 38, 1997, 373-390; Mark et al.. J. Lipid Res. 37, 1996, 148-158）。ＯＳＣは、ファルネシルピロリン酸塩の下流であり、イソプレノイド及びコエンザイムＱの合成を超えた先である。ハムスターでは、ＯＳＣ阻害剤の薬理学的に活性な用量は、食事摂取量及び体重を減少させ、そして血漿ビリルビン、肝臓重量及び肝臓トリグリセリド含量を増加させるスタチンと対照的に、有害な副作用を示さなかった（Morand et al., J. Lipid Res., 38, 1997, 373-390）。ＯＳＣを阻害し、血漿中の総コレステロールを低下させる、ヨーロッパ特許第６３６，３６７号に記載の化合物は、この物質に属する。

ＯＳＣ阻害は、２４（Ｓ），２５−エポキシコレステロールの産生に関する間接的な負のフィードバック調節機構のため、ＨＭＧＲの過剰発現を引き起こさない（Peffley et al., Biochem. Pharmacol. 56, 1998, 439-449; Nelson et al., J. Biol. Chem. 256, 1981, 1067-1068; Spencer et al., J. Biol. Chem. 260, 1985, 13391-13394; Panini et al. J. Lipid Res. 27, 1986, 1190-1204; Ness et al., Arch. Biochem. Biophys. 308, 1994, 420-425）。この負のフィードバック調節機構は、（ｉ）ＨＭＧＲの間接的なダウンレギュレーションを有する一次阻害効果を相乗的に強化し、（ｉｉ）肝臓に先駆体モノオキシドスクアレンが大量に蓄積することを防止するので、ＯＳＣ阻害の概念に必須である。加えて、２４（Ｓ），２５−エポキシコレステロールは、核受容体ＬＸＲの最も強力なアゴニストの一つであることが見出された（Janowski et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 96, 1999, 266-271)。２４（Ｓ），２５−エポキシコレステロールがＯＳＣによる阻害の副産物であることを考慮すると、本発明のＯＳＣ阻害剤は、また、間接的にＬＸＲ依存経路、例えば（ｉ）コレステロール−７α−ヒドロキシラーゼを活性化して、胆汁酸経路を介してコレステロールの消費を増加させ、（ｉｉ）コレステロール逆輸送を刺激し、そして血漿ＨＤＬ−Ｃ濃度を増加させる潜在力を有する、ＡＢＣタンパク質の発現を活性化させ（Venkateswaran et al., J. Biol. Chem. 275, 2000, 14700-14707; Costet et al., J. Biol. Chem. June 2000, in press; Ordovas, Nutr Rev 58, 2000, 76-79, Schmitz and Kaminsky, Front Biosci 6, 2001, D505-D514）及び／又はコレステロール体内吸収を阻害できる（Mangelsdorf, XIIth International Symposium on Atherosclerosis, Stockholm, June 2000）と仮定される。加えて、肝臓ＬＸＲにより仲介される脂肪酸とコレステロール代謝の考えられる相互干渉が仮定された（Tobin et al., Mol. Endocrinol. 14, 2000, 741-752）。

式（Ｉ）の本発明の化合物は、ＯＳＣを阻害し、その結果コレステロール、エルゴステロール及び他のステロール類の生合成も阻害し、血漿コレステロール濃度を減少させる。したがってこれらは、一般的に、高コレステロール血症、高脂血症、動脈硬化症及び血管疾患の治療及び予防に使用できる。更に、これらは真菌症、寄生虫感染、胆石、胆汁うっ滞性肝臓障害、腫瘍及び過剰増殖性障害、例えば過剰増殖性皮膚及び血管障害の治療及び／又は予防に使用できる。加えて、予想外には、本発明の化合物は、糖尿病のような関連の疾患を処置及び／又は予防するため、グルコース耐性を改善する治療に使用することもできることが見出された。本発明の化合物は、更に、既知の化合物と比べて向上した薬理学的特性を示す。

特記のない限り、下記の定義は、本明細書の発明を記載するために使用される種々の用語の意味および範囲を説明し、明確にするために記載される。

本明細書において、用語「低級」は１〜７個、好ましくは１〜４個の炭素原子を含む基を意味するために使用される。

用語「孤立電子対」は、非結合電子対、特に、例えばアミンにおける窒素原子の非結合電子対を言及する。

用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を言及し、フッ素、塩素及び臭素が好ましい。

用語「アルキル」は、単独又は他の基と組み合わされて、炭素原子１〜２０個、好ましくは炭素原子１〜１６個、より好ましくは炭素原子１〜１０個の分岐鎖状又は直鎖状一価飽和脂肪族炭化水素基を言及する。下記記載の低級アルキル基も好ましいアルキル基である。

用語「低級アルキル」は、単独又は他の基と組み合わされて、炭素原子１〜７個、好ましくは炭素原子１〜４個の分岐鎖状又は直鎖状一価アルキル基を言及する。この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル等のような基により更に例示される。

用語「シクロアルキル」は、炭素原子３〜１０個、好ましくは炭素原子３〜６個の一価炭素環式基を言及し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルである。

用語「アルコキシ」は、基Ｒ′−Ｏ−を言及し、ここでＲ′はアルキルである。用語「低級アルコキシ」は、基Ｒ′−Ｏ−を言及し、ここでＲ′は低級アルキルである。用語「チオアルコキシ」は、基Ｒ′−Ｓ−を言及し、ここでＲ′はアルキルである。用語「チオ低級アルコキシ」は、基Ｒ′−Ｓ−を言及し、ここでＲ′は低級アルキルである。

用語「アルケニル」は、単独又は他の基と組み合わされて、オレフィン結合及び炭素原子を２０個まで、好ましくは１６個まで、より好ましくは炭素原子を１０個まで含む直鎖状又は分岐鎖状炭化水素残基を意味する。下記記載の低級アルケニル基も好ましいアルケニル基である。用語「低級アルケニル」は、オレフィン結合及び炭素原子を７個まで、好ましくは４個まで含む直鎖状又は分岐鎖状炭化水素基を言及し、例えば２−プロペニルである。

用語「アルキニル」は、単独又は他の基と組み合わされて、三重結合及び炭素原子を２０個まで、好ましくは１６個まで、より好ましくは炭素原子を１０個まで含む直鎖状又は分岐鎖状炭化水素残基を意味する。下記記載の低級アルキニル基も好ましいアルキニル基である。用語「低級アルキニル」は、三重結合及び炭素原子を７個まで、好ましくは４個まで含む直鎖状又は分岐鎖状炭化水素残基を言及し、例えば２−プロピニルである。

用語「アルキレン」は、炭素原子１〜２０個、好ましくは炭素原子１〜１６個、より好ましくは炭素原子１０個までの直鎖状又は分岐鎖状二価飽和脂肪族炭化水素基を言及する。下記記載の低級アルキレン基も好ましいアルキレン基である。用語「低級アルキレン」は、炭素原子１〜７個、好ましくは炭素原子１〜６個又は３〜６個の直鎖状又は分岐鎖状二価飽和脂肪族炭化水素基を言及する。直鎖状アルキレン又は低級アルキレン基が好ましい。

用語「アルケニレン」は、オレフィン結合及び炭素原子を２０個まで、好ましくは炭素原子を１６個まで、より好ましくは炭素原子を１０個まで含む直鎖状又は分岐鎖状二価炭化水素基を言及する。下記記載の低級アルケニレン基も好ましいアルケニレン基である。用語「低級アルケニレン」は、オレフィン結合及び炭素原子を７個まで、好ましくは５個まで含む直鎖状又は分岐鎖状二価炭化水素基を言及する。直鎖状アルケニレン又は低級アルケニレン基が好ましい。

用語「アリール」は、フェニル又はナフチル基、好ましくはフェニル基に関し、これは、場合により、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ジオキソ−低級アルキレン（例えば、ベンゾジオキシル基を形成する）、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＮ、ＣＦ₃、ＮＨ₂、Ｎ（Ｎ、低級アルキル）、Ｎ（低級アルキル）₂、アミノカルボニル、カルボキシ、ＮＯ₂、低級アルコキシ、チオ−低級アルコキシ、低級アルキルカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、低級アルコキシカルボニルからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されることができる。好ましい置換基は、ハロゲン、ＣＦ₃、ＣＮ、低級アルキル及び／又は低級アルコキシである。

用語「ヘテロアリール」は、窒素、酸素及び／又は硫黄から選択される１、２又は３個の原子を含むことができる、芳香族５員又は６員環を言及し、例えば、フリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル又はピロリルである。ヘテロアリール基は、用語「アリール」に関連して前述した置換形態を有することができる。

用語「ヘテロシクリル」は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む、５又は６個の環員を有する非芳香族単環式複素環を意味する。適切な複素環の例は、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、ピラニル、４，５−ジヒドロ−オキサゾリル、４，５−ジヒドロ−チアゾリルである。ヘテロシクリル基は、用語「アリール」に関連して前述した置換形態を有することができる。

用語「薬学的に許容されうる塩」は、式（Ｉ）の化合物と、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等のような無機又は有機酸との塩を含み、これらは生物に対して非毒性である。好ましい塩は、リン酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、ギ酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩及びメタンスルホン酸塩である。

詳細には、本発明は式（Ｉ）：

〔式中、
Ｕは、Ｏ又は孤立電子対であり、
Ｖは、単結合、Ｏ、Ｓ、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−又は−Ｃ≡Ｃ−であり、
ｍ及びｎは、互いに独立して、０〜７であり、そしてｍ＋ｎは、０〜７であるが、ＶがＯ又はＳである場合、ｍは０ではなく、
ｏは、０〜２であり、
Ａ¹は、水素、低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル又は低級アルケニルであり、
Ａ²は、場合によりＲ¹で置換されている、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル又は低級アルケニルであるか、或いは
Ａ¹及びＡ²は、互いに結合して環を形成し、そして−Ａ¹−Ａ²−は、場合によりＲ¹で置換されている、低級アルキレン又は低級アルケニレン（ここで−Ａ¹−Ａ²−の−ＣＨ₂−基の１個が、場合によりＮＲ²、Ｓ又はＯで置換されうる）であり、
Ａ³及びＡ⁴は、互いに独立して、水素又は低級アルキルであるか、或いは
Ａ³及びＡ⁴は、互いに結合して、それらが結合している炭素原子と一緒になって環を形成し、そして−Ａ³−Ａ⁴−は、−（ＣＨ₂）_2-5−であり、
Ａ⁵は、水素、低級アルキル又は低級アルケニルであり、
Ａ⁶は、場合により、低級アルキル、低級アルキル−シクロアルキル、チオ−低級アルコキシ、シクロアルキル、カルバモイル、カルボキシ、カルボキシ−低級アルキル、シアノ、アミノ、モノ−及びジアルキルアミノ、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−カルボニル、低級アルコキシ−カルボニル−低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、アリール−低級アルキル、アリールオキシ、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−低級アルキル並びにトリフルオロメチルからなる群より独立して選択される１又は２個の置換基で置換されている、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル又はピラジニルであり、
Ｒ¹は、ヒドロキシ、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、ハロゲン、ＣＮ、Ｎ（Ｒ³，Ｒ⁴）又はチオ−低級アルコキシであり、
Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は、互いに独立して、水素又は低級アルキルである〕で示される化合物、並びに
薬学的に許容されうるその塩（但し、式（Ｉ）の化合物は、トランス−〔４−（２−ジプロピルアミノ−エチル）−シクロヘキシル〕−ピリミジン−２−イル−アミンではない）に関する。

好ましいものは、式（Ｉ）の化合物及び／又は薬学的に許容されうるその塩である。他の好ましい実施態様は、Ｕが孤立電子対である式（Ｉ）の化合物、又はＵがＯである式（Ｉ）の化合物に関する。

Ｖが、単結合、Ｏ、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂−Ｏ−又は−Ｃ≡Ｃ−である、上記記載の式（Ｉ）の化合物は、本発明の好ましい実施態様に合致する。上記で定義されたより好ましい化合物は、Ｖが−Ｃ≡Ｃ−であるものである。

本発明の更に好ましい実施態様において、ｍは０〜３であり、より好ましくは、ｍは０である。ｎが０又は１である式（Ｉ）の化合物も好ましく、ｎが０である化合物がより好ましい。（ＣＨ₂）_m、Ｖ及び（ＣＨ₂）_nの合わせた炭素原子の数が７以下である、上記記載の化合物も好ましい。上記記載の式（Ｉ）の他の好ましい化合物は、ｏが０又は１であるものである。

本発明の他の好ましい化合物は、Ａ¹が、低級アルキルを表すものであり、好ましくはＡ¹が、メチル又はエチルであるものである。本発明の別の好ましい化合物の群は、Ａ²が、低級アルケニルまたは場合によりＲ²で置換されている低級アルキル（ここでＲ²は、ヒドロキシ又は低級アルコキシである）を表すものであり、Ａ²が、メチル、プロピル又は２−ヒドロキシ−エチルを表す化合物が特に好ましい。

Ａ¹及びＡ²が、互いに結合して環を形成し、そして−Ａ¹−Ａ²−が、低級アルキレンである式（Ｉ）の化合物も好ましく、−Ａ¹−Ａ²−が−（ＣＨ₂）₅−である化合物が、特に好ましい。

Ａ¹及びＡ²が互いに結合して環を形成し、該環が、好ましくは、例えばピペリジニル若しくはピロリジニルのような４員、５員又は６員環である。

本発明の更なる好ましい実施態様は、Ａ³及びＡ⁴が水素を表す式（Ｉ）の化合物に関する。

Ａ⁵が、水素又は低級アルキルである式（Ｉ）の化合物も、本発明の好ましい実施態様に合致し、Ａ⁵がメチルである化合物が、特に好ましい実施態様に合致する。他の好ましい化合物は、Ａ⁶が、場合により、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ピリジル及びチエニルからなる群より独立して選択される１又は２個の置換基で置換されている、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル又はピラジニルである。式（Ｉ）のより好ましい化合物は、Ａ⁶が、場合により、ブロモ、クロロ、エチル及びピリジルからなる群より独立して選択される１又は２個の置換基で置換されている、ピリダジニル又はピリミジニルであり、Ａ⁶が、５−ブロモ−ピリジン−２−イル、６−クロロ−ピリダジン−３−イル、５−クロロ−ピリミジン−２−イル、５−ピリジン−４−イル−ピリミジン−２−イル、５−エチル−ピリミジン−２−イルである化合物が特に好ましい。

一般式（Ｉ）の好ましい化合物は、
トランス−｛４−〔３−（アリル−メチル−アミノ）−プロパ−１−イニル〕−シクロヘキシル｝−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミン、
トランス−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−メチル−｛４−〔３−（メチル−プロピル−アミノ）−プロパ−１−イニル〕−シクロヘキシル｝−アミン、
トランス−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−〔４−（３−ジメチルアミノ）−プロパ−１−イニル）−シクロヘキシル〕−メチル−アミン、
トランス−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−（４−｛３−〔エチル−（２−メトキシ−エチル）−アミノ〕−プロパ−１−イニル｝−シクロヘキシル）−メチル−アミン、
トランス−｛４−〔３−（アリル−メチル−アミノ）−プロピル〕−シクロヘキシル｝−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミン、
トランス−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−メチル−｛４−〔３−（メチル−プロピル−アミノ）−プロピル〕−シクロヘキシル｝−アミン、
トランス−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−〔４−（３−ジメチルアミノ）−プロピル）−シクロヘキシル〕−メチル−アミン、
トランス−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−（４−｛３−〔エチル−（２−メトキシ−エチル）−アミノ〕−プロピル｝−シクロヘキシル）−メチル−アミン、
トランス−〔４−（３−ジメチルアミノ−プロパ−１−イニル）−シクロヘキシル〕−メチル−ピリミジン−２−イル−アミン、
トランス−（６−クロロ−ピリダジン−３−イル）−〔４−（３−ジメチルアミノ）−プロパ−１−イニル）−シクロヘキシル〕−メチル−アミン、
トランス−（５−クロロ−ピリミジン−２−イル）−〔４−（３−ジメチルアミノ）−プロパ−１−イニル）−シクロヘキシル〕−メチル−アミン、
トランス−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−〔４−（３−ジメチルアミノ）−プロパ−１−イニル）−シクロヘキシル〕−メチル−アミン、
トランス−〔４−（３−ジメチルアミノ−プロパ−１−イニル）−シクロヘキシル〕−メチル−ピリジン−２−イル−アミン、
トランス−〔４−（３−ジメチルアミノ−プロパ−１−イニル）−シクロヘキシル〕−メチル−ピラジン−２−イル−アミン、
トランス−〔２−〔（３−｛４−〔（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ〕−シクロヘキシル｝−プロパ−２−イニル）−エチル−アミノ〕−エタノール〕、
トランス−〔（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−メチル−〔４−（３−ピペリジン−１−イル−プロパ−１−イニル）−シクロヘキシル〕−アミン〕、
トランス−〔（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−〔４−（３−ジエチルアミノ−プロパ−１−イニル）−シクロヘキシル〕−メチル−アミン〕、
トランス−２−〔（３−｛４−〔（６−クロロ−ピリダジン−３−イル）−メチル−アミノ〕−シクロヘキシル｝−プロパ−２−イニル）−エチル−アミノ〕−エタノール、
トランス−２−〔（３−｛４−〔（５−クロロ−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ〕−シクロヘキシル｝−プロパ−２−イニル）−エチル−アミノ〕−エタノール、
トランス−２−〔（３−｛４−〔（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−メチル−アミノ〕−シクロヘキシル｝−プロパ−２−イニル）−エチル−アミノ〕−エタノール、
トランス−〔４−（３−ジメチルアミノ−プロパ−１−イニル）−シクロヘキシル〕−メチル−（５−ピリミジン−４−イル−ピリミジン−２−イル）−アミン、
トランス−〔４−（３−ジメチルアミノ−プロパ−１−イニル）−シクロヘキシル〕−メチル−（５−チオフェン−３−イル−ピリミジン−２−イル）−アミン、
トランス−６−（メチル−｛４−〔３−（メチル−プロピル−アミノ）−プロパ−１−イニル〕−シクロヘキシル｝−アミノ）−ニコチノニトリル、
トランス−６−｛メチル−〔４−（３−ピペリジン−１−イル−プロパ−１−イニル）−シクロヘキシル〕−アミノ｝−ニコチノニトリル、
トランス−６−｛〔４−（３−ジメチルアミノ−プロパ−１−イニル）−シクロヘキシル〕−メチル−アミノ｝−ニコチノニトリル、
トランス−（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−メチル−〔４−（３−ピペリジン−１−イル−プロパ−１−イニル）−シクロヘキシル〕−アミン、
トランス−〔４−（３−ジメチルアミノ−プロパ−１−イニル）−シクロヘキシル〕−（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミン、
トランス−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−〔４−（4−ジメチルアミノ−ブタ−１−イニル）−シクロヘキシル〕−メチル−アミン、
トランス−（６−クロロ−ピリダジン−３−イル）−メチル−〔４−（３−ピペリジン−１−イル−プロパ−１−イニル）−シクロヘキシル〕−アミン〕、
トランス−（５−クロロ−ピリミジン−２−イル）−メチル−〔４−（３−ピペリジン−１−イル−プロパ−１−イニル）−シクロヘキシル〕−アミン、
トランス−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−〔４−（４−ジメチルアミノ−ブチル）−シクロヘキシル〕−メチル−アミン、
トランス−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−〔２−（４−ジメチルアミノメチル−シクロヘキシル）−エチル〕−アミン、
トランス−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−メチル−〔４−（４−ピペリジン−１−イル−ブタ−１−イニル）−シクロヘキシル〕−アミン、
トランス−（２Ｅ）−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−〔４−（４−ジメチルアミノ−ブタ−２−エニルオキシ）−シクロヘキシル〕−メチル−アミン、
トランス−（２Ｅ）−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−メチル−〔４−（４−ピペリジン−１−イル−ブタ−２−エニルオキシ）−シクロヘキシル〕−アミン、
トランス−（６−クロロ−ピリダジン−３−イル）−メチル−〔４−（３−ピロリジン−１−イル−プロパ−１−イニル）−シクロヘキシル〕−アミン、
トランス−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−メチル−〔４−（４−ピペリジン−１−イル−ブチル）−シクロヘキシル〕−アミン、
トランス−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−〔２−（４−ピペリジン−１−イルメチル−シクロヘキシル）−エチル〕−アミン、
トランス−（６−クロロ−ピリダジン−３−イル）−メチル−｛４−〔３−（メチル−プロピル−アミノ）−プロパ−１−イニル〕−シクロヘキシル｝−アミン、
トランス−（６−クロロ−ピリダジン−３−イル）−〔４−（３−ジエチルアミノ−プロパ−１−イニル）−シクロヘキシル〕−メチル−アミン、
トランス−（６−クロロ−ピリダジン−３−イル）−〔４−（４−ジメチルアミノ−ブタ−２−イニル）−シクロヘキシル〕−メチル−アミン、
トランス−（６−クロロ−ピリダジン−３−イル）−メチル−〔４−（４−ピペリジン−１−イル−ブタ−２−イニル）−シクロヘキシル〕−アミン、
トランス−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−〔４−（４−ジメチルアミノ−ブタ−２−イニル）−シクロヘキシル〕−メチル−アミン、
トランス−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−メチル−〔４−（４−ピペリジン−１−イル−ブタ−２−イニル）−シクロヘキシル〕−アミン、
トランス−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−メチル−〔４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−シクロヘキシル〕−アミン、
トランス−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−〔２−（４−ジメチルアミノメチル−シクロヘキシル）−エチル〕−メチル−アミン、
トランス−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−メチル−〔２−（４−ピペリジン−１−イルメチル−シクロヘキシル）−エチル〕−アミン、
トランス−〔４−（３−ジメチルアミノ−プロパ−１−イニル）−シクロヘキシル〕−メチル−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−アミン、
トランス−２−〔エチル−（３−｛４−〔メチル−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−アミノ〕−シクロヘキシル｝−プロパ−２−イニル）−アミノ〕−エタノール、
トランス−〔４−（３−ジメチルアミノ−プロパ−１−イニル）−シクロヘキシル〕−（６−メトキシ−ピリダジン−３−イル）−メチル−アミン、
トランス−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−〔４−（３−ジメチルアミノ−プロパ−１−イニル）−シクロヘキシルメチル〕−メチル−アミン、
トランス−２−｛〔３−（４−｛〔（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−シクロヘキシル）−プロパ−２−イニル〕−エチル−アミノ｝−エタノール、
トランス−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−メチル−〔４−（３−ピペリジン−１−イル−プロパ−１−イニル）−シクロヘキシルメチル〕−アミン、
トランス−〔４−（３−ジメチルアミノ−プロパ−１−イニル）−シクロヘキシルメチル〕−（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミン、
トランス−２−｛エチル−〔３−（４−｛〔（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−シクロヘキシル）−プロパ−２−イニル〕−アミノ｝−エタノール、
トランス（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−メチル−〔４−（３−ピペリジン−１−イル−プロパ−１−イニル）−シクロヘキシルメチル〕−アミン、
トランス−（６−クロロ−ピリダジン−３−イル）−〔４−（３−ジメチルアミノ−プロパ−１−イニル）−シクロヘキシルメチル〕−メチル−アミン、
トランス−２−｛〔３−（４−｛〔（６−クロロ−ピリダジン−３−イル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−シクロヘキシル）−プロパ−２−イニル〕−エチル−アミノ｝−エタノール、
トランス−（６−クロロ−ピリダジン−３−イル）−メチル−〔４−（３−ピペリジン−１−イル−プロパ−１−イニル）−シクロヘキシルメチル〕−アミン、
トランス−２−〔（４−｛２−〔（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ〕−エチル｝−シクロヘキシルメチル）−エチル−アミノ〕−エタノール、
トランス−〔４−（３−ジメチルアミノ−プロパ−１−イニル）−シクロヘキシルメチル〕−（５−プロピル−ピリミジン−２−イル）−アミン、
トランス−２−｛エチル−〔３−（４−｛〔メチル−（５−プロピル−ピリミジン−２−イル）−アミノ〕−メチル｝−シクロヘキシル）−プロパ−２−イニル〕−アミノ｝−エタノール、
トランス−（５−クロロ−ピリミジン−２−イル）−〔４−（３−ジメチルアミノ−プロパ−１−イニル）−シクロヘキシルメチル〕−メチル−アミン、
トランス−２−｛〔３−（４−｛〔（５−クロロ−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−シクロヘキシル）−プロパ−２−イニル〕−エチル−アミノ｝−エタノール、
トランス−３−〔（４−｛２−〔（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ〕−エチル｝−シクロヘキシルメチル）−アミノ〕−プロパン−１−オール、及び
トランス−３−〔（４−｛２−〔（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ〕−エチル｝−シクロヘキシルメチル）−メチル−アミノ〕−プロパン−１−オールからなる群より選択されるもの、並びに
薬学的に許容されうるその塩である。

一般式（Ｉ）の特に好ましい化合物は、
トランス−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−メチル−｛４−〔３−（メチル−プロピル−アミノ）−プロパ−１−イニル〕−シクロヘキシル｝−アミン、
トランス−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−〔４−（３−ジメチルアミノ）−プロパ−１−イニル）−シクロヘキシル〕−メチル−アミン、
トランス−（６−クロロ−ピリダジン−３−イル）−〔４−（３−ジメチルアミノ）−プロパ−１−イニル）−シクロヘキシル〕−メチル−アミン、
トランス−（５−クロロ−ピリミジン−２−イル）−〔４−（３−ジメチルアミノ）−プロパ−１−イニル）−シクロヘキシル〕−メチル−アミン、
トランス−〔（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−メチル−〔４−（３−ピペリジン−１−イル−プロパ−１−イニル）−シクロヘキシル〕−アミン〕、
トランス−〔４−（３−ジメチルアミノ−プロパ−１−イニル）−シクロヘキシル〕−メチル−（５−ピリミジン−４−イル−ピリミジン−２−イル）−アミン、
トランス−〔４−（３−ジメチルアミノ−プロパ−１−イニル）−シクロヘキシル〕−（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミン、
トランス−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−〔４−（３−ジメチルアミノ−プロパ−１−イニル）−シクロヘキシルメチル〕−メチル−アミン、
トランス−２−｛〔３−（４−｛〔（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−シクロヘキシル）−プロパ−２−イニル〕−エチル−アミノ｝−エタノール、
トランス−２−｛エチル−〔３−（４−｛〔（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−シクロヘキシル）−プロパ−２−イニル〕−アミノ｝−エタノール、
トランス（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−メチル−〔４−（３−ピペリジン−１−イル−プロパ−１−イニル）−シクロヘキシル〕−アミン、及び
トランス−２−｛〔３−（４−｛〔（６−クロロ−ピリダジン−３−イル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−シクロヘキシル）−プロパ−２−イニル〕−エチル−アミノ｝−エタノールからなる群より選択されるもの、並びに
薬学的に許容されうるその塩である。

式（Ｉ）の化合物は、１個以上の不斉炭素原子を有することができ、光学的に純粋な鏡像異性体の形態又はラセミ化合物として存在することができる。シス−又はトランス異性体として存在することができる。本発明はこれらの形態の全てを包含する。トランス異性体（シクロヘキシル環を参照）である式（Ｉ）の化合物が好ましい。

本発明の一般式（Ｉ）の化合物が官能基において誘導体化され、インビボで再び親化合物に変換されうる誘導体を提供することが理解される。

本発明は、また、上記に記載された式（Ｉ）で示される化合物の製造方法であって、
ａ）式（II）：

で示される化合物を、化合物（Ａ¹,Ａ²，Ｕ）Ｎ−Ｃ（Ａ³，Ａ⁴）−（ＣＨ₂）_m−Ｍと反応させる（ここで、Ｖは、ＯもしくはＳであり、Ｍは、メシラート、トシラート、トリフラート、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩであり、そしてＵ、Ａ¹、Ａ²、Ａ³、Ａ⁴、Ａ⁵、Ａ⁶、ｍ、ｎ及びｏは、上記で定義されたとおりであるか、又はＨＶは、メシラート、トシラート、トリフラート、ＣＩ、ＢｒもしくはＩであり、そしてＭは、ＯＨもしくはＳＨである）、又は
ｂ）式（III）：

で示される化合物を、化合物ＮＨＡ¹Ａ²と反応させ（ここで、Ｍは、メシラート、トシラート、トリフラート、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり、そしてＡ¹、Ａ²、Ａ³、Ａ⁴、Ａ⁵、Ａ⁶、Ｖ、ｍ、ｎ及びｏは、上記で定義されたとおりである）、
場合により、上記で定義された式（Ｉ）の化合物を、薬学的に許容されうる塩に変換し、
場合により、上記で定義された式（Ｉ）の化合物を、Ｕが孤立電子対のものから、ＵがＯである対応する化合物へ変換することを含む方法に関する。

式（II）の化合物と化合物（Ａ¹，Ａ²，Ｕ）Ｎ−Ｃ（Ａ³，Ａ⁴）−（ＣＨ₂）_m−Ｍとの反応は、当該技術で既知であり、スキーム５に記載されている方法により、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド又はニトロメタンのような溶媒中、水素化ナトリウム又は２，６−ジ−tert−ブチルピリジンのような塩基の存在下、例えば、０℃〜８０℃の温度範囲で実施することができる。式（III)の化合物と化合物ＮＨＡ¹Ａ²との反応は、当該技術で既知であり、実施例に記載されている方法により、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はメタノールのような溶媒中、好ましくは室温から８０℃の間で実施することができる。上記で定義された化合物は、対応する酸により、エタノール、メタノール又はジクロロメタンのような溶媒中、例えば、−２０℃〜＋４０℃の温度範囲で処理するような、当該技術で既知の手順により、薬学的に許容されうる塩に変換することができる。Ｕが孤立電子対である上記で定義された化合物は、ジクロロメタン中の過酸化水素尿素付加物及び無水フタル酸の混合物と室温で反応させるような、当該技術で既知の手順により、ＵがＯである化合物に変換することができる。

本発明は、更に、上記で定義された方法に従って製造される、上記で定義された式（Ｉ）の化合物に関する。

上記記載のように、本発明の式（Ｉ）の化合物は、ＯＳＣに関連する疾患、例えば、高コレステロール血症、高脂血症、動脈硬化症、血管疾患、真菌症、寄生虫感染及び胆石を治療及び／又は予防する、並びに／或いは耐糖能障害、糖尿病、腫瘍及び／若しくは過剰増殖性障害を治療及び／又は予防する、好ましくは高コレステロール血症及び／若しくは高脂血症を治療及び／又は予防するために使用できる。過剰増殖性皮膚及び血管障害が、過剰増殖性障害として特に考慮される。

したがって本発明は、また、上記で定義された化合物と、薬学的に許容されうる担体及び／又は佐剤とを含む医薬組成物に関する。

更に本発明は、治療上活性な物質、特に、ＯＳＣに関連する疾患、例えば、高コレステロール血症、高脂血症、動脈硬化症、血管疾患、真菌症、寄生虫感染、胆石、腫瘍及び／若しくは過剰増殖性障害を治療及び／又は予防する、並びに／或いは耐糖能障害及び糖尿病を治療及び／又は予防する、好ましくは高コレステロール血症及び／若しくは高脂血症を治療及び／又は予防する治療上活性な物質として使用される、上記で定義された化合物に関する。

他の実施態様において、本発明は、ＯＳＣに関連する疾患、例えば、高コレステロール血症、高脂血症、動脈硬化症、血管疾患、真菌症、寄生虫感染、胆石、腫瘍及び／若しくは過剰増殖性障害を治療及び／又は予防する、並びに／或いは耐糖能障害及び糖尿病を治療及び／又は予防する、好ましくは高コレステロール血症及び／若しくは高脂血症を治療及び／又は予防する方法であって、上記で定義された化合物をヒト又は動物に投与することを含む方法に関する。

更に本発明は、ＯＳＣに関連する疾患、例えば、高コレステロール血症、高脂血症、動脈硬化症、血管疾患、真菌症、寄生虫感染、胆石、腫瘍及び／若しくは過剰増殖性障害の治療及び／又は予防、並びに／或いは耐糖能障害及び糖尿病の治療及び／又は予防、好ましくは高コレステロール血症及び／若しくは高脂血症の治療及び／又は予防のための上記で定義された化合物の使用に関する。

加えて、本発明は、ＯＳＣに関連する疾患、例えば、高コレステロール血症、高脂血症、動脈硬化症、血管疾患、真菌症、寄生虫感染、胆石、腫瘍及び／若しくは過剰増殖性障害を治療及び／又は予防する、並びに／或いは耐糖能障害及び糖尿病を治療及び／又は予防する、好ましくは高コレステロール血症及び／若しくは高脂血症を治療及び／又は予防する薬剤を調製するための上記で定義された化合物の使用に関する。そのような薬剤は、上記で定義された化合物を含む。

式（Ｉ）の化合物は、下記で示される方法、実施例で示される方法、又は同等の方法により製造することができる。個別の反応工程における適切な反応条件は、当業者に既知である。出発材料は、市販されているか、或いは下記で示されるか若しくは実施例で示される方法と同等な方法、又は当該技術で既知の方法により調製できるかのいずれかである。

スキーム１：
スキーム１からスキーム４は、中間体の合成を記載している。シス−又はトランス−（４−メチルアミノメチル−シクロヘキシル）−メタノール（Ａ⁵＝Ｍｅ）２は、シス−又はトランス−（４−ヒドロキシメチル−シクロヘキシルメチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル１〔Ｕ．Ｓ．（１９９８）ＵＳ５，８４３，９７３又はＵ．Ｓ．（２０００）ＵＳ６，０２２，９６９Ａ〕から、テトラヒドロフラン中の水素化リチウムアルミニウムを用いて、室温からテトラヒドロフランの還流温度の間で処理することにより、得ることができる（工程ａ）。メタノール／トリエチルアミン中のジ−tert−ブチル−ジカルボナートを用いる、−１０℃から室温での処理により、tert−ブトキシカルボニル保護官能基を導入して、化合物３（Ａ⁵＝Ｍｅ）を得る（工程ｂ）。また、化合物１を最初にＯ−保護し、次にtert−ブトキシカルボニル保護アミノ官能基を、ハロゲン化アルキル又はアルケニルを用い、水素化ナトリウムのような塩基の存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はアセトニトリルのような溶媒中、室温から８０℃の温度でＮ−アルキル化して、置換基Ａ⁵を導入し、Ｏ−脱保護した後、化合物３を得る。続いて化合物３を、例えば、Swern条件（ジクロロメタン中の塩化オキサリル／ジメチルスルホキシド／トリエチルアミン、−７８℃から室温）を使用して酸化し、対応するアルデヒド４とする（工程ｃ）。

スキーム２：
シス−又はトランス−〔４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−シクロヘキシル〕−メタノール１は、対応するビス−ヒドロキシメチルシクロヘキサン誘導体から、テトラヒドロフラン中の１当量のｎ−ブチルリチウムにより−７８℃で処理し、続いて１当量のtert−ブチル−ジメチル−クロロシランにより、−６５℃から室温で処理することにより調製される。〔４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−シクロヘキシル〕−メタノール１のメシラート化（ジクロロメタン及びトリエチルアミン中の塩化メタンスルホニルで０〜１０℃）により、対応するメタンスルホナートを得て、それをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中のシアン化ナトリウムにより８０℃で処理して、シアノ化合物２を得る（工程ａ）。シアノ化合物２を、例えば、酸性メタノール中の白金触媒による水素化で直接還元して、第一級Ｏ−脱保護アミン３を得る（工程ｂ）。アミノ−アルコール３を最初に、ジクロロメタン中のジ−tert−ブチル−ジカルボナートにより、トリエチルアミンの存在下で処理し、続いてジクロロメタン中の無水酢酸及びピリジンで処理して、ジ−保護化合物４を得る（工程ｃ）。化合物４は、第一級tert−ブトキシカルボニル保護アミノ官能基を、ハロゲン化アルキルを用い、水素化ナトリウムのような塩基の存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はアセトニトリルのような溶媒中、室温から８０℃の温度でＮ−アルキル化して、置換基Ａ⁵を導入し、酢酸官能基を塩基性開裂した後、第一級ヒドロキシ化合物５を得る（工程ｄ）。続いて第一級ヒドロキシ化合物５を、例えば、Swern条件（ジクロロメタン中の塩化オキサリル／ジメチルスルホキシド／トリエチルアミン、−７８℃から室温）を使用して酸化し、対応するアルデヒド６とする（工程ｅ）。

スキーム３：
スキーム３は、純粋なトランス−アルデヒド構成単位８の合成を記載している。場合により、Ａ⁵置換シクロヘキサノール１は、対応する４−アミノフェノール、４−ヒドロキシベンジルアミン又はチラミンの水素化により合成される。アミン１をＮ−保護誘導体２（例えば、ＺＣｌ、Ｎａ₂ＣＯ₃／ＴＨＦ／Ｈ₂Ｏ）に変換する（工程ａ）。ＴＥＭＰＯ（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン１−オキシル、ラジカル）及び次亜塩素酸ナトリウムでの酸化により、ケトン３を得る（工程ｂ）。ＴＨＦ中の（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド４及び塩基としてカリウムｔ−ブドキシドを用いるウィッティヒ（Witting）反応により、エノールエーテル５を得る（工程ｃ）。Ａ⁵−導入は、この工程において可能である（ＤＭＦ又はＤＭＡ中のＡ⁵−ハロゲン化物／ＮａＨを用いる）。ＴＨＦ中の１N ＨＣｌによる還流下でのエノールエーテル５の加水分解により（工程ｄ）、アルデヒド６を得る。粗アルデヒド６（シス／トランス混合物として）を重亜硫酸−付加物７を介して異性化することができる（水／ＴＢＭＥ中のピロ亜硫酸二ナトリウムを用いる、工程ｅ）。次に重亜硫酸付加物７を、水／ＴＢＭＥ中のＮａ₂ＣＯ₃水溶液により、純粋なトランス−アルデヒド８に変換することができる。

スキーム４：
Ｖが、単結合、Ｏ、Ｓ、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−又は−Ｃ≡Ｃ−である式（Ｉ）のシクロヘキシル誘導体の出発物質の調製が、スキーム４に記述されている。ｎ＝０の化合物では、合成は、シクロヘキサノール１から出発し、それをＺ−誘導体又はＢＯＣ誘導体２、例えば、ＺＣｌ、Ｎａ₂ＣＯ₃、ＴＨＦ、Ｈ₂Ｏ又は（ＢＯＣ）₂Ｏ、ｉＰｒＯＨ、ＣＨ₂Ｃｌ₂にそれぞれ変換する（工程ａ）。場合により、Ａ⁵は、２つの方法で導入することができる。水素化アルミニウムリチウム還元により、メチルアミノ誘導体を得て、それを例えば、ＢＯＣ保護して、化合物３を得る。また、化合物２を最初にＯ−保護し、次にtert−ブトキシカルボニル保護アミノ官能基を、Ａ⁵−ハロゲン化物を用い、水素化ナトリウムのような塩基の存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はアセトニトリルのような溶媒中、室温から８０℃の温度でＮ−アルキル化して、置換基Ａ⁵を導入し、Ｏ−脱保護した後、化合物３を得て（工程ｂ）、次に所望のＡ⁶−誘導体４ｂに転換する（工程ｃ）。

工程ｃの反応は、２工程で実施することができる。
第１工程：必要であれば、ＨＯＣＨ₂（ＣＨ₂）_mＶ−スペーサー（Ｖ＝Ｏ又はＣＨ＝ＣＨＣＨ₂Ｏ）を相間移動条件（例えば、α，ω−ジハロアルカン又はα，ω−ジハロアルケン、ＮａＯＨ、ｎＢｕ₄ＮＨＳＯ₄）により導入して、対応するハロゲン化物を得て、それを加水分解して、アルコール（例えば、ＴＨＦ又はＤＭＡ中のＮａＯＨ水溶液を用いる）とする。代替的には、Ｒ″保護Ｒ″ＯＣＨ₂（ＣＨ₂）_mＶ−スペーサーを、Ｒ″ＯＣＨ₂（ＣＨ₂）_mＯ−トリフラートのその場での発生（０℃でＣＨ₂Ｃｌ₂中のトリフルオロメタンスルホン酸無水物／２，６−ジ−tert−ブチルピリジンを用いて対応するＲ″Ｏ−アルカノールから）により導入することができる。次にこのトリフラートを、アルコール３と、塩基として２，６−ジ−tert−ブチルピリジンを用い、ニトロメタン中、室温から６０℃で反応させて、Ｒ″ＯＣＨ₂（ＣＨ₂）_mＶ−伸長（elongated）３を得る〔Belostotskii, Anatoly M.; Hassner, Alfred. Synthetic methods. 41. Etherification of hydroxysteroids via triflates. Tetrahedron Lett. (1994), 35(28), 5075-6の手法に従う〕。これらのＲ″ＯＣＨ₂（ＣＨ₂）_mＶ−伸長３を完全にＯ−及びＮ−脱保護する（例えば、Ｒ″＝Ｂｚｌでは、ＥｔＯＨ又はＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ中のＰｄ／Ｃ及びＨ₂を用い、ＮＡ⁵ＣＯＯｔＢｕでは、ＣＨ₂Ｃｌ₂中のＴＦＡを用いて４ａを得る）。

第２工程：ヘテロアリールＡ⁶−導入により４ｂを得ることは、各種条件で行うことができる。方法Ａ：化合物４ａを２−ハロ−ヘテロアリール／Ｎ−エチルジイソプロピルアミンと、ＤＭＡ中又は溶媒なしで、８０〜１２０℃で１時間から５日間反応させる、或いは方法Ｂ（反応性の低い化合物）：化合物４ａを２−ハロ−ヘテロアリール／Ｎ−エチルジイソプロピルアミン／ＣｕＩ又はＮａＩと、ＤＭＡ中、１２０℃で１〜１０時間反応させるか、又はマイクロ波により１２０〜１５０℃で０．５〜６時間加熱して反応させる。

ｎ＝０では、出発物質は、シクロヘキサン−カルボン酸５であり、それは市販されているか、又は合成することができる（例えば、アルデヒド６から酸化によって、スキーム３）。酸５をエステル形成により（例えば、ＴＨＦ中のカルボニル−ジ−イミダゾール、メタノール）誘導体６に変換し、場合により、水素化ナトリウム及び反応性アルキル又はアルケニル誘導体を使用してＡ⁵−アルキル化する（工程ｄ）。水素化アルミニウムリチウムを用いる還元により、Ｎ−保護アルコール７を得て、３を４ｂにする記載と同様にして、それを４ｂに変換することができる（工程ｆ）。

ｎ＝１では、出発物質は、シクロヘキシル酢酸５（Karpavichyus, K. I.; Palaima, A. I.; Knunyants, I. L.; BACCAT; Bull. Acad. Sci. USSR Div. Chem. Sci. (Engl. Transl.); EN; 29; 1980; 1689-1694; IASKA6; Izv. Akad. Nauk SSSR Ser. Khim.; RU; 10; 1980; 2374-2379 or T. P. Johnston et al. Journal of Medicinal Chemistry, 1977, Vol, No. 2, 279-290に従って４−ニトロフェニル酢酸から誘導することができる）であり、それを、化合物５を４ｂにするプロトロールに従って、対応するアルコールに変換することができる。代替的には、シクロヘキシル酢酸５を合成し（例えば、スキーム３のケトン３から、トリエチルホスホノアセタート、ナトリウムアルコラートを用いる、ホルナー−エモンス反応によりＣ₂−伸長を介して）、前記考察のようにして保護することができる。

ｎ≧２では、出発物質は、シクロヘキサン−カルボン酸５である。酸性鎖伸長（ｎ＞１）は、当該技術で既知の方法又は下記記載の方法を使用して、達成することができる。

Ｃ₂−伸長では、アルコール７をSwern酸化して対応するアルデヒドとし、続いてアルコール中のトリエチルホスホノアセタート、ナトリウムアルコラートを用いるホルナー−エモンス反応により、不飽和エステル８を得る（工程ｇ）。これを、メタノール中の１０％パラジウム担持炭による水素化に付し、ＴＨＦ中の水素化アルミニウムリチウムにより還元して、鎖伸長アルコールを得て、３を４ｂにする記載と同様にして、それを４ｂに変換することができる（工程ｈ）。所望であれば、７→８の手順を繰り返して、更なるＣ₂−伸長化合物を得る事が出来る。

Ｃ_(m)−伸長では、Corey-Fuchs方法論を使用することができる。したがって、酸５を、Ｎ，Ｏ−ジメチル−ヒドロキシル−アミン塩酸塩により、ＣＨ₂Ｃｌ₂中のＥＤＣＩ及びＨＯＢＴにより、室温で処理してWeinreb誘導体に変換し、Ａ⁵アルキル化し（０℃から室温でのＤＭＦ又はＤＭＡ中のＮａＨによるＡ⁵−ハロゲン化物）、水素化アルミニウムリチウムにより還元して、対応するアルデヒド９とする（工程ｉ）。このアルデヒド９を、ＣＨ₂Ｃｌ₂中のトリフェニルホスフィン、テトラブロモメタン及びトリエチルアミンにより、０℃から室温で処理して、２，２−ジブロモ−ビニル誘導体１０を得ることができる。ＴＨＦ中のｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中約１．６M）により−７８℃で転位させ、続いてホルムアルデヒドと反応させ（−７８℃から室温）、プロパルギルアルコール１２を得る〔工程１、Marshall, James A.; Bartley, Gary S.; Wallace, Eli M. Total Synthesis of the Pseudopterane (-)-Kallolide B, the Enantiomer of Natural (+)-Kallolide B. J. Org. Chem. (1996), 61(17), 5729-5735; and Baker, Raymond; Boyes, Alastair L.; Swain, Christopher J. Synthesis of talaromycins A, B, C, and E., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 (1990), (5), 1415-21に記載の条件に従う〕。より長い側鎖では、転位は、上記と同様にＴＨＦ中のｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中約１．６M）により−７８℃で実施され、続いてＤＭＰＵのような共溶媒を加え、Ｏ−保護１−ブロモアルコール１１と反応させ（工程ｍ）、Ｏ−保護化合物１２を得る。

１２のＯ−脱保護（必要であれば）及びＮ−脱保護、続いて前記記載のように２−ハロ−ヘテロアリールと反応させて（工程ｎ）、誘導体４ｂ（Ｖ＝−Ｃ≡Ｃ−）を得る。Ｖ＝−ＣＨ＝ＣＨ−又は単結合では、例えば、ラネーニッケル、１０％Ｐｄ／Ｃ又はＰｔＯ₂．Ｈ₂Ｏ／Ｈ₂による１２の水素化、及び前記記載と同様にして化合物１３と２−ハロ−ヘテロアリールとの反応により（工程ｎ）、誘導体４ｂを得る。

最後に、生成物４ｂにおけるＡ⁶の置換形態を操作することができる。例えば、Ａ⁶がハロ−ヘテロアリールである場合、スズキ反応により、又は例えば、Ａ⁶が６−クロロ−ピリダジンである場合、求核置換により、ナトリウムアルコラートと、ＤＭＡ中、８０℃で反応させて、アルコキシ置換化合物を得る。

スキーム５：
式（Ｉ）のエーテル（Ｖ＝Ｏ及びＳ）誘導体の合成が、スキーム５に記述されている。ｎ＝０の誘導体の調製では、シクロヘキサノール誘導体１（合成はスキーム１〜４を参照）を、相間移動条件、例えば、α，ω−ジハロアルカン又はα，ω−ジハロアルケン、ＮａＯＨ、ｎＢｕ₄ＮＨＳＯ₄で処理して、臭化物２を得ることができる。ｎ＞０では、アルコール誘導体１を、α，ω−ジハロアルカン（Ｃ₄又はそれより長いアルカン）により、ＮａＨの存在下、ＤＭＦ中、０℃から室温で処理して、臭化物２を得ることができる。より短いアルカンでは、選択される方法は、ハロアルカン−トリフラートのその場での発生（０℃でのＣＨ₂Ｃｌ₂中のトリフルオロメタンスルホン酸無水物／２，６−ジ−tert−ブチルピリジンにより対応するハロアルカノールから）である。次にこのハロアルカン−トリフラートを、アルコール１と、塩基として２，６−ジ−tert−ブチルピリジンを用い、ニトロメタン中、室温から６０℃で反応させて、臭化物２を得る〔Belostotskii, Anatoly M.; Hassner, Alfred. Synthetic methods. 41. Etherification of hydroxysteroids via triflates. Tetrahedron Lett. (1994), 35 (28), 5075-6に記載の手法に従う〕。

アミンＡ¹Ａ²ＮＨを用いてＤＭＡ又はＤＭＦ中室温で、又はＭｅＯＨ中、室温から還流で臭化物２をアミノ化して、最終アミン３を得て、場合によりＤＢＵを、そしてＮａＩを加えることができる。Ａ¹又はＡ²がＨである場合、第二の置換基を第２工程において、例えば、ＮａＨ₂ＰＯ₃／ホルムアルデヒドを用いるＮ−メチル化により導入することができる。アミン３を塩に、又はＣＨ₂Ｃｌ₂中の過酸化水素尿素付加物と無水フタル酸の混合物を室温で使用して、Ｎ−オキシド４に変換することができる。

代替的には、アルコール１を、予め組まれた部分Ａ¹Ａ²ＮＣ（Ａ³Ａ⁴）（ＣＨ₂）_m−ＶＨ（Ｖ＝Ｏ及びＳ）（これは既知の方法により合成することができる）を結合することにより、アミン５に変換し、アルキル化条件を使用して、誘導体１のメシラート／ハロゲン化物とすることができる（工程ｄ）。あるいはまた、部分Ａ¹Ａ²ＮＣ（Ａ³Ａ⁴）（ＣＨ₂）_m−ＯＨを、メシラート化／ハロゲン化し、アルキル化条件を使用して、誘導体１と反応させることもできる（工程ｄ）。アミン５をその塩に、又は上記記載のようにしてＮ−オキシド６に変換することができる（工程ｃ）。

最後に、生成物５におけるＡ⁶の置換形態を操作することができる。例えば、Ｎ−アセチル基をＮＨ₂に加水分解するか、又はＡ⁶がハロ−ヘテロアリールである場合、スズキ反応によるか、又は例えばＡ⁶が６−クロロ−ピリダジンである場合、求核置換により、ＤＭＡ中のナトリウムアルコラートと８０℃で反応させて、アルコキシ置換化合物を得る。

更に、Ａ¹又はＡ²の置換形態を、例えば、ヒドロエチルアミンをＤＡＳＴで処理して、変更することができる。

スキーム６：
スキーム６では、Ｖが、単結合、−ＣＨ＝ＣＨ−又は−Ｃ≡Ｃ−である一般構造ＩのＣ−類似体シクロヘキサンの合成を記載している。この合成は、スキーム１〜４に記載されているアルデヒド１から出発する。側鎖延長はCorey-Fuchs法を適用して実施する。アルデヒド１を、ＣＨ₂Ｃｌ₂中のトリフェニルホスフィン、テトラ−ブロモ−メタン及びトリエチルアミンにより０℃から室温で処理して、２，２−ジブロモ−ビニル誘導体２を得る。ＴＨＦ中のｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中約１．６M）により−７８℃で転位させ、続いてホルムアルデヒド（−７８℃から室温、工程ｂ）と反応させて、プロパルギルアルコール３ａを得る〔Marshall, James A.; Bartley, Gary S.; Wallace, Eli M. Total Synthesis of the Pseudopterane (-)-Kallolide B, the Enantiomer of Natural (+)-Kallolide B. J. Org. Chem. (1996), 61 (17), 5729-5735; and Baker, Raymond; Boyes, Alastair L.; Swain, Christopher J. Synthesis of talaromycins A, B, C, and E. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 (1990), (5), 1415-21に記載の手法に従う〕。ＢＯＣ−脱保護（ＴＦＡ、ＣＨ₂Ｃｌ₂）、続いて前記（スキーム４）のようにＡ⁶−ヘテロアリールで処理して、式３ｂの化合物を得る

より長い側鎖では、ジブロモアルケン２の転位は、上記のようにＴＨＦ中のｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中約１．６M）により−７８℃で実施され、続いてＤＭＰＵのような共溶媒を加え、Ｏ−保護１−ブロモ−アルコール４と反応させ、Ｏ−保護化合物３ａを得て、それを、ＭｅＯＨ中、触媒量のピリジニウムトルエン−４−スルホナートの存在下、５０〜６０℃で脱保護して、対応するアルキノール３ａ誘導体とすることができる。ＢＯＣ−脱保護（ＴＦＡ、ＣＨ₂Ｃｌ₂）、続いて前記（スキーム４）のようにＡ⁶−ヘテロアリールで処理して、式３ｂの化合物を得る（工程ｃ）。

ＣＨ₂Ｃｌ₂中のメタンスルホニルクロリド、ピリジン又はルチジンにより、ＤＭＡＰを用いるか、又は用いないで、０℃から室温でアルコール３ｂをメシラート化して、メシラート／塩化物、又はピリジニウム誘導体５を得て、それを、ＤＭＡ又はＭｅＯＨ中、過剰量の対応するアミンＮＨＡ¹Ａ²により室温又は５０〜７０℃でアミン６ｂに変換することができる（工程ｅ）。Ａ¹又はＡ²がＨである場合、第二の置換基を第２工程において、例えば、ＮａＨ₂ＰＯ₃／ホルムアルデヒドを用いるＮ−メチル化により導入することができる。

Ａ³及び／又はＡ⁴がＨではなく、そしてｍ＞０である化合物６ｂを得るため、化合物２を、工程ｃに記載された同じ条件下で化合物１０と反応させることができる。構成単位１０は既知の方法により調製することができる。

Ａ³及び／又はＡ⁴がＨではなく、そしてｍ＝０である基（Ａ¹，Ａ²）Ｎ−Ｃ（Ａ³，Ａ⁴）−の導入には、２工程の手順に従う必要がある。最初に二臭化物２をＴＨＦ中のｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中約１．６M）により−７８℃で転位させ、続いて対応するアルデヒド（Ａ³若しくはＡ⁴−ＣＯＨ）又はケトン（Ａ³ＣＯＡ⁴、−７８℃から室温）と反応させ、Ａ³，Ａ⁴置換プロパルギルアルコールを得て、それを、ホスホルエステルに転換し〔Bartlett, Paul A.; McQuaid, Loretta A.. Total synthesis of (±)-methyl shikimate and (±)-3-phosphoshikimic acid. J. Am. Chem. Soc. (1984), 106 (25), 7854-60参照〕、所望の（Ａ¹，Ａ²）−アミンと、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムの存在下、ＴＨＦ中で反応させて、所望のＡ³，Ａ⁴−置換化合物６ａを得ることができる（工程ｈ）。ＢＯＣ−脱保護（ＴＦＡ、ＣＨ₂Ｃｌ₂）、続いて前記（スキーム４）のようにＡ⁶−ヘテロアリールで処理して、式６ｂの化合物を得る。

Ｖが、単結合又は−ＣＨ＝ＣＨ−である化合物は、化合物６ｂをＰｔＯ₂.Ｈ₂Ｏ／Ｈ₂により水素化する（飽和類似体８を得る）、又は他の既知の方法により水素化する（例えば、ラネーニッケル、二重結合類似体８を得る）ことにより、得ることができる。代替的には、アルキン基を予め前の工程で還元して、例えば、アルコール３ａとすることができ（例えば、ｍ＝０ではＬＡＨ−還元によりＶ＝トランス−ＣＨ＝ＣＨ−を得るか、又は、Ｐｔ／Ｃ若しくはＰｔＯ₂.Ｈ₂Ｏでの水素化によりＶ＝ＣＨ₂ＣＨ₂−を得る（それぞれ単結合））、次に得られる化合物を更に変換して、最終化合物８及び／又は９とすることができる。

最後に、生成物６ｂ又は８におけるＡ⁶の置換形態を操作することができる。例えば、Ｎ−アセチル基をＮＨ₂に加水分解するか、又はＡ⁶がハロ−ヘテロアリールである場合、スズキ反応によるか、又は例えばＡ⁶が６−クロロ−ピリダジンである場合、求核置換により、ＤＭＡ中のナトリウムアルコラートと８０℃で反応させて、アルコキシ置換化合物を得る。

更に、Ａ¹又はＡ²の置換形態を、例えば、ヒドロエチルアミンをＤＡＳＴで処理して、変更することができる。Ａ¹又はＡ²がＨである場合、第二の置換基を第２工程において、例えば、ＮａＨ₂ＰＯ₃／ホルムアルデヒドを用いるＮ−メチル化により導入することができる。

アミン６ｂ及び８を塩に、又は工程ｆに記載されているようにＣＨ₂Ｃｌ₂中の過酸化水素尿素付加物と無水フタル酸の混合物を室温で使用して、Ｎ−オキシド７及び９にそれぞれ変換することができる。

スキーム７：
置換された側鎖を導入する別の可能な手法がスキーム７に記述されている。主要な中間体２の合成は、ω−ヒドロキシアルキルカルボン酸エステルを、Belostotskii, Anatoly M.; Hassner, Alfred. Synthetic methods. 41. Etherification of hydroxysteroids via triflates. Tetrahedron Lett. (1994), 35 (28), 5075-6と同様に、トリフラートのその場での発生を介して、アルコール１に結合することから始まる（工程ａ）。代替的には、エステル２は、臭化物３（スキーム５に記載の合成）から、例えば、アセトニトリル中のアセトシアンヒドリンによる処理、続くピンナー反応及びイミダートの対応するエステルへの加水分解により調製することができる（工程ｂ）。

Ｖ＝ＣＨ＝ＣＨでは、エステル２又はその対応する酸は、アルデヒド４（スキーム１〜４に記載の合成）から、対応するウィッティッヒ試薬Ｐｈ₃Ｐ（ＣＨ₂）_m+1ＣＯ₂Ｒ／Ｈにより処理して調製することができる。Ｖ＝結合では、標準条件下でのウィッティッヒ生成物の水素化により、飽和生成物２を得る。

Ｖ＝−Ｃ≡Ｃ−では、エステル２又はアミド６ａは、ジブロモ誘導体５（スキーム４に従って合成）から、ＴＨＦ中のｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中約１．６M）による−７８℃での転位、続くクロロギ酸エステル（→２）又は塩化ジアルキルカルバモイル（→６ａ）との反応（−７８℃から室温、工程ｄ）により、誘導することができる。より長い側鎖では、ジブロモアルケン５の転位は、上記のようにＴＨＦ中のｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中約１．６M）により−７８℃で実施され、続いてＤＭＰＵのような共溶媒を加え、適切な保護１−ブロモ−アルキルアルコールＢｒ−（ＣＨ₂）_mＣＨ₂ＯＨと反応させ、続いて酸化して、酸として化合物２を得る（工程ｅ）。

標準条件、例えば、ＥｔＯＨ、ＭｅＯＨ又はＴＨＦ中のＬｉＯＨを使用するエステル２の鹸化、続くＮＨＡ¹Ａ²若しくはＮＨＡ¹Ａ′、ＥＤＣＩ、ＨＯＢＴ、Huenig塩基のような塩基、ＮＥｔ₃、ＣＨ₂Ｃl₂中のＮＭＭ、ＤＭＦ、ＤＭＡ又はジオキサンでの処理により、アミド６ａ又は６ｂを得る。６ａ又は６ｂのＮ−脱保護、続くスキーム４に記載の２−ハロ−ヘテロアリールとの反応により、誘導体６ｃ及び６ｂを得る。

アミド６ｃは、ＴＨＦ中の臭化メチルマグネシウム、ＺｒＣｌ₄と低温で反応させる（Stephen M. Denton, Anthony Wood, A Modified Bouveault Reaction for the Preparation of a,a-dimethylamines from Amides, Synlett 1999,1, 55-56参照）、又はＺｒＣｌ₄若しくはＴｉ（ＯｉＰｒ）₄の存在下、他のグリニャール試薬により処理する（V. Chalinski, A. de Meijere, A versatile New Preparation of Cyclopropylamines from acid dialkylamides, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1996,35, No 4, 413-4参照）ことにより、アミン７（Ａ³、Ａ⁴＝Ｍｅ）に転換することができる。

Ａ¹＝Ｍｅ、Ａ′＝ＯＭｅでは、アミド６ｄをグリニャール試薬Ａ³ＭｇＸで処理して、対応するケトン８を得ることができる。オルトチタン酸テトライソプロピルの存在下、ＮＨＡ¹Ａ²で処理するケトン８の還元アルキル化、続くエタノール中のＮａＣＮＢＨ₃を用いる還元により、アミン７を得る（R. J. Mattson, K. M. Pham, D. J. Leuck, K. A. Cowen, J. O. C. 1990,55, 2552-4参照）。

最後に、生成物７におけるＡ⁶の置換形態を操作することができる。例えば、Ｎ−アセチル基をＮＨ₂に加水分解するか、又はＡ⁶がハロ−ヘテロアリールである場合、スズキ反応によるか、又は例えばＡ⁶が６−クロロ−ピリダジンである場合、求核置換により、ＤＭＡ中のナトリウムアルコラートと８０℃で反応させて、アルコキシ置換化合物を得る。

アミン７を塩に、又はＣＨ₂Ｃｌ₂中の過酸化水素尿素付加物と無水フタル酸の混合物を室温で使用して、Ｎ−オキシド９に変換することができる。

純粋なシス−又はトランス−アミノシクロヘキサン誘導体は、ＨＰＬＣを使用する混合物の分離、又は立体化学的に明らかな出発物質の使用のいずれかによって得る事ができる。

下記の試験は、式（Ｉ）の化合物及びその塩の活性を測定するために実施した。

ヒト肝臓ミクロソーム２，３−オキシドスクアレンラノステロールシクラーゼ（ＯＳＣ）の阻害
健康な志願者からの肝臓ミクロソームをリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．４）で調製した。ＯＳＣ活性を、１mM ＥＤＴＡ及び１mMジチオトレイトールも含有する同じ緩衝液で測定した。ミクロソームを、冷却リン酸緩衝液中の０．８mg/mlタンパク質に希釈した。乾燥〔¹⁴Ｃ〕Ｒ，Ｓ−モノオキシドスクアレン（ＭＯＳ、１２．８mＣｉ/mmol）を、エタノールで２０nＣｉ/μlに希釈し、リン酸緩衝液−１％ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）と混合した。ＤＭＳＯ中の１mM試験物質の原液を、リン酸緩衝液−１％ＢＳＡで所望の濃度に希釈した。ミクロソーム４０μlを試験物質の溶液２０μlと混合し、続いて反応を〔¹⁴Ｃ〕Ｒ，Ｓ−ＭＯＳ溶液２０μlにより開始させた。最終条件は、ミクロソームタンパク質０．４mg/ml及びアルブミン０．５％、ＤＭＳＯ＜０．１％及びエタノール＜２％含有、ｐＨ７．４、リン酸緩衝液中の〔¹⁴Ｃ〕Ｒ，Ｓ−ＭＯＳ３０μl、総容量８０μlであった。

３７℃で１時間後、担体として非放射性ＭＯＳ２５μg及びラノステロール２５μgを含有する、１０％ＫＯＨ−メタノール０．６ml、水０．７ml及びヘキサン：エーテル（１：１、ｖ/ｖ）０．１mlを加えて、反応を停止させた。振とうした後、ヘキサン：エーテル（１：１、ｖ/ｖ）１mlを、各試験管に加え、再び振とうし、次に遠心分離した。上側相をガラス試験管に移し、下側相をヘキサン：エーテルで再び抽出し、最初の抽出物と合わせた。全抽出物を窒素により蒸発乾固し、残渣をヘキサン：エーテル５０μlに懸濁し、シリカゲルプレートに塗布した。クロマトグラフィー分離を、溶離剤としてヘキサン：エーテル（１：１、ｖ/ｖ）を用いて実施した。ＭＯＳ基質及びラノステロール生成物のＲｆ値は、それぞれ０．９１及び０．５４であった。乾燥した後、放射性ＭＯＳ及びラノステロールをシリカゲルプレート上で観察した。反応及びＯＳＣ阻害の収率を測定するために、ＭＯＳのラノステロールに対する比率を放射性バンドから測定した。

一方で１００nMの一定濃度の試験物質で試験を実施し、対照に対するＯＳＣ阻害率を計算した。本発明のより好ましい化合物は、５０％を超える阻害を示す。加えて、異なる試験物質濃度で試験を実施し、続いてＩＣ₅₀値、すなわちＭＯＳのラノステロールへの変換を対照値の５０％に減少させるために必要な濃度を計算した。本発明の好ましい化合物は、１nM〜１０μM、好ましくは１〜１００nMのＩＣ₅₀値を示す。

式（Ｉ）の化合物及び／又は薬学的に許容しうるその塩は、薬剤として、例えば、経腸、非経口または局所投与の医薬製剤の形態で使用することができる。これらは、例えば、経口的に、例としては錠剤、コーティング剤、糖衣剤、硬質及び軟質ゼラチンカプセル剤、溶剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経腸的に、例としては座薬の剤形で、非経口的に、例としては注射溶剤又は注入溶剤の剤形で、或いは局所的に、例としては軟膏、クリーム剤又は油剤の剤形で投与できる。経口投与が好ましい。

医薬製剤の調製は、式（Ｉ）及び薬学的に許容されうるその塩を、場合により他の治療上貴重な物質と組み合わせて、非毒性で不活性な治療上適合性のある、適切な固体又は液体担体材料、所望であれば通常の医薬用佐剤と一緒に生薬投与形態にする、当業者に周知である方法により実施することができる。

適切な担体材料は、無機担体材料であるばかりでなく、有機担体材料でもある。したがって、例えば、乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩を、錠剤、コーティング錠、糖衣錠および硬質ゼラチンカプセル剤の担体材料として使用することができる。軟質ゼラチンカプセル剤に適切な担体材料は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、並びに半固形及び液状ポリオールである（しかし、軟質ゼラチンカプセル剤の場合、活性成分の性質によっては、担体を必要とはしない）。液剤及びシロップ剤の製造に適切な担体材料は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖等である。注射液に適切な担体材料は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール及び植物油である。座剤に適切な担体材料は、例えば、天然または硬化油、ロウ、脂肪、及び半液体又は液体ポリオールである。局所調製物に適切な担体材料は、グリセリド、半合及び合成グリセリド、硬化油、液体ロウ、流動パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコール及びセルロース誘導体である。

通常の安定剤、防腐剤、湿潤剤及び乳化剤、稠度向上剤、風味向上剤、浸透圧を変更する塩、緩衝物質、可溶化剤、着色剤及びマスキング剤、並びに酸化防止剤が医薬佐剤として考慮される。

式（Ｉ）の化合物の用量は、抑制されるべき疾患、患者の年齢及び個別の状態、並びに投与形態に応じて広範囲に変更でき、当然それぞれの特定の事例における個別の要件に適合される。成人患者では、約１〜１０００mg、特に約１〜１００mgの１日量が考慮される。疾患の重篤度及び正確な薬物動態学的プロフィールに応じて、化合物を、１又はは数単位の１日投与量、例えば、１〜３単位の投与量で投与することができる。

医薬製剤は、好都合には、式（Ｉ）の化合物を約１〜５００mg、好ましくは1〜１００mg含有する。

下記の実施例は、本発明を更に詳細に説明するために役立つ。しかし、これらは本発明をどのようにも制限することを意図しない。

実施例
略語：
ＡｃＯＨ＝酢酸、ＢＯＣ＝ｔ−ブチルオキシカルボニル、ＢｕＬｉ＝ブチルリチウム、ＣＨ₂Ｃｌ₂＝ジクロロメタン、ＤＡＳＴ＝ジエチルアミノスルフルトリフルオリド、ＤＥＡＤ＝アゾジカルボン酸ジエチル、ＤＢＵ＝１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ−７−エン（１，５−５）、ＤＩＢＡＬＨ＝ジ−ｉ−ブチルアルミニウムヒドリド、ＤＭＡ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＤＭＰＵ＝１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン、ＥＤＣＩ＝Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩、ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、ＥｔＯＨ＝エタノール、Ｅｔ₂Ｏ＝ジエチルエーテル、Ｅｔ₃Ｎ＝トリエチルアミン、ｅｑ＝当量、ＨＯＢＴ＝１−ヒドロキシベンゾ−トリアゾール、Huenig塩基＝ｉＰｒ₂ＮＥｔ＝Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、ＬＡＨ＝水素化アルミニウムリチウム、ＬＤＡ＝リチウムジイソプロプルアミド、ＬｉＢＨ₄＝水素化ホウ素リチウム、ＭｅＯＨ＝メタノール、ＮａＩ＝ヨウ化ナトリウム、ＰｄＣｌ₂（ｄｐｐｆ）＝（１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウムパラジウム（II）.ＣＨ₂Ｃｌ₂（１：１）、Ｐｄ（Ｐｈ₃Ｐ）₄＝テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、Ｒｅｄ−Ａｌ＝ナトリウムビス(２-メトキシエトキシ)アルミニウムヒドリド、ＴＥＭＰＯ＝２，２，６，６−テトラメチルピペリジン１−オキシル、ラジカル、ＴＢＤＭＳＣｌ＝塩化ｔ−ブチルジメチルシリル、ＴＢＭＥ＝ｔ−ブチルメチルエーテル、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、ｑｕａｎｔ＝定量。

概説
全ての反応はアルゴン下で実施された。

実施例１
１．１
ＣＨ₂Ｃｌ₂ １．２l中のトランス−４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキサンカルボン酸２０ｇ（８２．２mmol）の溶液を、Ｎ，Ｏ−ジメチル−ヒドロキシルアミン塩酸塩１２．８３ｇ（１３１．５mmol）、Ｎ−メチルモルホリン１０．８５ml（９８．６mmol）により処理し、０℃でＥＤＣＩ１８．９１ｇ（９８．６４mmol）及びＨＯＢＴ１２．６２ｇ（８２．２mmol）により処理した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、１０％ＫＨＳＯ₄水溶液／Ｅｔ₂Ｏ（３×）で抽出した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液、１０％ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させて、トランス〔４−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−シクロヘキシル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル２４．２５ｇ（定量）、融点１３０〜１４０℃、ゆっくりと分解、ＭＳ：２８７（ＭＨ⁺）を得た。

１．２
ＤＭＦ８０ml中のトランス〔４−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−シクロヘキシル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル２４．１８ｇ（８２mmol）の溶液を、ＮａＨ（油中５５％）５．３７ｇ（１２３mmol）により０℃で少量ずつ処理した。反応を０℃で１時間撹拌し、次にヨードメタン４０．９ml（６５６mmol）でゆっくりと（２０分間）処理し、一晩かけて室温まで温めた。反応を冷却し、１０％ＫＨＳＯ₄水溶液で中和し、水／Ｅｔ₂Ｏ（３×）に注いだ。有機相を１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、蒸発させ、フラッシュシリカゲルカラム（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＥｔＯＡｃ９：１〜１：１）により精製して、トランス−〔４−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−シクロヘキシル〕−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル２０．６９ｇ（８４％）、ＭＳ：３０１（ＭＨ⁺）を得た。

１．３
ＴＨＦ２５０ml中のＬＡＨ２．０９ｇ（５５mmol）の溶液を冷却し（−５０℃）、ＴＨＦ２５０ml中のトランス〔４−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−シクロヘキシル〕−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル１５．０２ｇ（５０mmol）の溶液で２５分間処理した。反応を３．５時間で＋１５℃まで温め、冷却し（−７８℃）、１０％ＫＨＳＯ₄水溶液５０ml中のＭｇＳＯ₄.７Ｈ₂Ｏ１５ｇ、シリカゲル１５ｇの懸濁液で加水分解した。冷却浴を取り外し、ＴＨＦを加え、混合物を３０分間撹拌し、濾過した。蒸発させた後、残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、蒸発させて、トランス−（４−ホルミル−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル１２．８３（定量）、ＭＳ：２４１（Ｍ）を得た。

１．４
ＣＨ₂Ｃｌ₂ ２００ml中のトリフェニルホスフィン５２．４５ｇ（２００mmol）の溶液を、テトラブロモメタン３３．１６ｇ（１００mmol）で処理し（反応を乾留するまで加熱した）、５０分後、トリエチルアミン３２．０６ml（２３０mmol）で処理した（反応を還流するまで加熱し、暗紫色になった）。冷却（０℃）した後、ＣＨ₂Ｃｌ₂ １２５ml中のトランス−（４−ホルミル−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル１２．８３ｇ（５０mmol）を１０分間で加えた。溶液を室温で１６時間撹拌し、蒸発させ、溶離剤としてヘキサン、次にヘキサン／Ｅｔ₂Ｏ４：１〜１：１を用い、シリカゲル（ヘキサン／０．５％Ｅｔ₃Ｎにより不活性化）を通して濾過して、トランス−〔４−（２，２−ジブロモ−ビニル）−シクロヘキシル〕−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル１３．２８ｇ（６７％）、融点：９３〜９９℃、分解、ＭＳ：３９６（ＭＨ⁺，２Ｂｒ）を得た。

１．５
下記の反応は、Marshall, James A.; Bartley, Gary S.; Wallace. Eli M. Total Synthesis of the Pseudopterane (-)-Kallolide B, the Enantiomer of Natural (+)-Kallolide B. J. Org. Chem. (1996), 61(17), 5729-5735 and Baker, Raymond; Boyes, Alastair L.;Swain. Christopher J. Synthesis of talaromycins A, B, C, and E. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 (1990), (5), 1415-21に記載の反応と同様に実施した。ＴＨＦ２０ml中のトランス−〔４−（２，２−ジブロモ−ビニル）−シクロヘキシル〕−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル９９３mg（２．５mmol）の溶液を、ＢｕＬｉ（ヘキサン中約１．６M）３．２８ml（５．２５mmol）により−７８℃で処理した。この温度で２時間後、パラホルムアルデヒド７９０mg（２５mmol）を加えた。反応混合物を３時間で室温まで温め、この温度で１時間後、水／Ｅｔ₂Ｏ（３×）で抽出した。有機相を１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ４：１）により精製して、トランス−〔４−（３−ヒドロキシ−プロパ−１−イニル）−シクロヘキシル〕−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル５３０mg（７９％）、ＭＳ：２６８（ＭＨ⁺）を得た。

１．６
ＣＨ₂Ｃｌ₂ １８５ml中のトランス−〔４−（３−ヒドロキシ−プロパ−１−イニル）−シクロヘキシル〕−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル９．０ｇ（３３．６６mmol）の溶液を、ＴＦＡ１３６mlにより０℃で処理した（３０分間）。この温度で１５分後、反応を蒸発させ、冷（０℃）１NＮａＯＨ（ＮａＣｌで飽和）で処理し、ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ９：１（３×）で抽出した。有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、蒸発させて、トランス−３−（４−メチルアミノ−シクロヘキシル）−プロパ−２−イン−１−オール５．８４ｇ（定量）、ＭＳ：１６７（Ｍ）を得た。

１．７
トランス−３−（４−メチルアミノ−シクロヘキシル）−プロパ−２−イン−１−オール０．５１ｇ（３．０５mmol）、２，５−ジブロモ−ピリミジン〔Brown, Desmond J.; Arantz, B. W., Pyrimidine reactions. XXII. Relative reactivities of corresponding chloro-, bromo-, and iodopyrimidines in aminolysis. J. Chem. Soc. C (1971), Issue 10,1889-91〕０．８７ｇ（３．６６mmol）及びＮ−エチルジイソプロピルアミン１．７８ml（１０．３４mmol）の混合物を、８０℃で２．５時間加熱した。反応を冷却し、蒸発させ、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液／Ｅｔ₂Ｏ（３×）間に分配した。有機相を１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ９５：５）により、トランス−３−｛４−〔（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ〕−シクロヘキシル｝−プロパ−２−イン−１−オール０．７２ｇ（７３％）、融点１５６〜１５７℃、ＭＳ：３２４（ＭＨ⁺，１Ｂｒ）を得た。

１．８
実施例１．７と同様にして、トランス−３−（４−メチルアミノ−シクロヘキシル）−プロパ−２−イン−１−オール及び３．２当量の２−クロロ−ピリミジンから、８０℃で３時間後、トランス−３−〔４−（メチル−ピリミジン−２−イル−アミノ）−シクロヘキシル〕−プロパ−２−イン−１−オール、融点１３８〜１４０℃、分解、ＭＳ：２４５（Ｍ）を得た。

１．９
実施例１．７と同様にして、トランス−３−（４−メチルアミノ−シクロヘキシル）−プロパ−２−イン−１−オール及び１．２当量の２−クロロピリジン−５−カルボニトリルから、８０℃で２９時間後、トランス−６−｛〔４−（３−ヒドロキシ−プロパ−１−イニル）−シクロヘキシル〕−メチル−アミノ｝−ニコチノニトリル、融点１２６．１〜１２７．４℃、ＭＳ：２７０（ＭＨ⁺）を得た。

１．１０
実施例１．７と同様にして、トランス−３−（４−メチルアミノ−シクロヘキシル）−プロパ−２−イン−１−オール及び１．５当量の２−ブロモ−５−クロロ−ピリミジン〔Brown, Desmond J.; Arantz, B. W., Pyrimidine reactions. XXII. Relative reactivities of corresponding chloro-, bromo-, and iodopyrimidines in aminolysis. J. Chem. Soc. C (1971), Issue 10, 1889-91と同様にして５−クロロ−２−ヒドロキシ−ピリミジンから合成〕を、８０℃で０．５時間、１２０℃で１時間加熱し、次に０．５当量の２−ブロモ−５−クロロ−ピリミジンを加え、１２０℃で１時間加熱し、処理した後、トランス−３−｛４−〔（５−クロロ−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ〕−シクロヘキシル｝−プロパ−２−イン−１−オール、融点１４８〜１５０℃、分解、ＭＳ：２８０（ＭＨ⁺，１Ｃｌ）を得た。

１．１１
トランス−３−（４−メチルアミノ−シクロヘキシル）−プロパ−２−イン−１−オール０．６７ｇ（４mmol）、３，６−ジクロロピリダジン２．７６ｇ（１８mmol）及びＮ−エチルジイソプロピルアミン１．７６ml（１３．６mmol）の混合物を８０℃で３．５時間加熱し、ＤＭＦ１mlで希釈し、８０℃で４日間及び１２０℃で１日間加熱した。反応を冷却し、蒸発させ、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液／Ｅｔ₂Ｏ（３×）間に分配した。有機相を１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＣｌ₂／Ｅｔ₂Ｏ９５：５〜９：１）により、トランス−３−｛４−〔（６−クロロ−ピリダジン−３−イル）−メチル−アミノ〕−シクロヘキシル｝−プロパ−２−イン−１−オール０．６１ｇ（５４％）、ＭＳ：２８０（ＭＨ⁺，１Ｃｌ）を得た。

１．１２
トランス−３−（４−メチルアミノ−シクロヘキシル）−プロパ−２−イン−１−オール０．６７ｇ（４mmol）、５−ブロモ−２−フルオロピリジン１．２４ml（１２mmol）及びＮ−エチルジイソプロピルアミン１．７６ml（１３．６mmol）の混合物を８０℃で３．５時間及び１２０℃で２４時間加熱した。混合物をＤＭＦ１mlで希釈し、触媒量のＮａＩで処理し、１２０℃で２日間加熱した。反応を冷却し、蒸発させ、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液／Ｅｔ₂Ｏ（３×）間に分配した。有機相を１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＣｌ₂／Ｅｔ₂Ｏ９７．５：２．５〜９２．５：７．５）により、トランス−３−｛４−〔（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−メチル−アミノ〕−シクロヘキシル｝−プロパ−２−イン−１−オール０．５７ｇ（４４％）、ＭＳ：３２３（ＭＨ⁺，１Ｂｒ）を得た。

１．１３
実施例１．１２と同様にして、トランス−３−（４−メチルアミノ−シクロヘキシル）−プロパ−２−イン−１−オール及び２−フルオロピリジンから、１２０℃で５日間後、トランス−３−〔４−（メチル−ピリジン−２−イル−アミノ）−シクロヘキシル〕−プロパ−２−イン−１−オール、ＭＳ：２４５（ＭＨ⁺）を得た。

１．１４
実施例１．１２と同様にして、トランス−３−（４−メチルアミノ−シクロヘキシル）−プロパ−２−イン−１−オール及び２−クロロピラジンから、トランス−３−〔４−（メチル−ピラジン−２−イル−アミノ）−シクロヘキシル〕−プロパ−２−イン−１−オール、融点１４７〜１７９℃、分解、ＭＳ：２４６（ＭＨ⁺）を得た。

１．１５
ＤＭＡ１．５ml中のトランス−３−（４−メチルアミノ−シクロヘキシル）−プロパ−２−イン−１−オール０．２４ｇ（１．４４mmol）、２−クロロ−５−エチルピリミジン０．７ml（５．７４mmol）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン０．８３ml（４．８８mmol）及び触媒量のＮａＩの溶液を、電子レンジ中、１２０℃で３．７５時間加熱した。反応を冷却し、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液／Ｅｔ₂Ｏ（３×）間に分配した。有機相を１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ９：１〜１：１）により、トランス−３−｛４−〔（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ〕−シクロヘキシル｝−プロパ−２−イン−１−オール０．２４ｇ（６１％）、ＭＳ：２７４（ＭＨ⁺）を得た。

１．１６
実施例１．１５と同様にして、トランス−３−（４−メチルアミノ−シクロヘキシル）−プロパ−２−イン−１−オール及び３−クロロ−６−メチルピリダジンから、ＮａＩを用いないで、電子レンジ中、１５０℃で４時間及び１２０℃で３／４時間後、トランス−３−｛４−〔メチル−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−アミノ〕−シクロヘキシル｝−プロパ−２−イン−１−オール、ＭＳ：２６０（ＭＨ⁺）を得た。

１．１７
ＣＨ₂Ｃｌ₂ １０ml中のトランス−３−｛４−〔（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ〕−シクロヘキシル｝−プロパ−２−イン−１−オール４２０mg（１．３mmol）の溶液を、塩化メタンスルホニル０．１１ml（１．４３mmol）、ピリジン０．１６ml（１．９５mmol）及びＤＭＡＰ１５９mg（１．３mmol）により０℃で処理した。反応を室温で３．５時間撹拌し、水（２ml）を加え、５分間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液／Ｅｔ₂Ｏ（３×）で抽出した後、有機相を１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、蒸発させて、トランス−メタンスルホン酸３−｛４−〔（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ〕−シクロヘキシル｝−プロパ−２−イニルエステル５４０mg（定量）、ＭＳ：４０２（ＭＨ⁺，１Ｂｒ）を得た。

１．１８
実施例１．１７と同様にして、トランス−３−〔４−（メチル−ピリミジン−２−イル−アミノ）−シクロヘキシル〕−プロパ−２−イン−１−オールを、トランス−メタンスルホン酸３−〔４−（メチル−ピリミジン−２−イル−アミノ）−シクロヘキシル〕−プロパ−２−イニルエステル、ＭＳ：４０２（ＭＨ⁺）に変換した。

１．１９
実施例１．１７と同様にして、トランス−６−｛〔４−（３−ヒドロキシ−プロパ−１−イニル）−シクロヘキシル〕−メチル−アミノ｝−ニコチノニトリルを、トランス−メタンスルホン酸３−｛４−〔（５−シアノ−ピリジン−２−イル）−メチル−アミノ〕−シクロヘキシル｝−プロパ−２−イニルエステル、ＭＳ：３４８（ＭＨ⁺）に変換した。

１．２０
実施例１．１７と同様にして、トランス−３−｛４−（５−クロロ−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ〕−シクロヘキシル｝−プロパ−２−イン−１−オールを、トランス−メタンスルホン酸３−｛４−〔（５−クロロ−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ〕−シクロヘキシル｝−プロパ−２−イニルエステル、ＭＳ：３５７（ＭＨ⁺，１Ｃｌ）に変換した。

１．２１
実施例１．１７と同様にして、トランス−３−｛４−（６−クロロ−ピリダジン−３−イル）−メチル−アミノ〕−シクロヘキシル｝−プロパ−２−イン−１−オールを、トランス−メタンスルホン酸３−｛４−〔（６−クロロ−ピリダジン−３−イル）−メチル−アミノ〕−シクロヘキシル｝−プロパ−２−イニルエステル、ＭＳ：３５８（ＭＨ⁺，１Ｃｌ）に変換した。

１．２２
実施例１．１７と同様にして、トランス−３−｛４−〔（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−メチル−アミノ〕−シクロヘキシル｝−プロパ−２−イン−１−オールを、トランス−メタンスルホン酸３−｛４−〔（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−メチル−アミノ〕−シクロヘキシル｝−プロパ−２−イニルエステル、ＭＳ：４０１（ＭＨ⁺，１Ｂｒ）に変換した。

１．２３
実施例１．１７と同様にして、トランス−３−〔４−（メチル−ピリジン−２−イル−アミノ）−シクロヘキシル〕−プロパ−２−イン−１−オールを、トランス−メタンスルホン酸３−〔４−（メチル−ピリジン−２−イル−アミノ）−シクロヘキシル〕−プロパ−２−イニルエステル、ＭＳ：３２３（ＭＨ⁺）に変換した。

１．２４
実施例１．１７と同様にして、トランス−３−〔４−（メチル−ピラジン−２−イル−アミノ）−シクロヘキシル〕−プロパ−２−イン−１−オールを、トランス−メタンスルホン酸３−〔４−（メチル−ピラジン−２−イル−アミノ）−シクロヘキシル〕−プロパ−２−イニルエステル、ＭＳ：３２４（ＭＨ⁺）に変換した。

１．２５
実施例１．１７と同様にして、トランス−３−｛４−〔（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ〕−シクロヘキシル｝−プロパ−２−イン−１−オールを、トランス−１−（３−｛４−〔（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ〕−シクロヘキシル｝−プロパ−２−イニル）−ピリジニウム、メタンスルホン酸塩、ＭＳ：３３５（ＭＨ⁺）に変換した。

１．２６
ＣＨ₂Ｃｌ₂ ７ml中のトランス−３−｛４−〔メチル−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−アミノ〕−シクロヘキシル｝−プロパ−２−イン−１−オール０．２４６ｇ（０．９５mmol）の溶液を、塩化メタンスルホニル０．０８１ml（１．０４mmol）及び２，６−ルチジン０．１７ml（１．４２mmol）により０℃で処理した。反応を室温で２２時間撹拌し、水（１ml）を加え、５分間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液／Ｅｔ₂Ｏ（３×）で抽出した後、有機相を１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、蒸発させて、粗トランス−〔４−（３−クロロ−プロパ−１−イニル）−シクロヘキシル〕−メチル−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−アミン０．２８５ｇ、ＭＳ：２７８（ＭＨ⁺，１Ｃｌ）を得た。

実施例２
メタノール３ml中の粗トランス−メタンスルホン酸３−｛４−〔（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ〕−シクロヘキシル｝−プロパ−２−イニルエステル１２５mg（０．３０mmolに相当）の溶液を、冷却し（０℃）、ジメチルアミン（ＥｔＯＨ中３３％、５．６M）０．５４ml（３mmol）により処理し、室温で２０時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液/Ｅｔ₂Ｏ（３×）で抽出した。有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ９９：１〜９７．５：２．５）により精製して、純粋なトランス−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−〔４−（３−ジメチルアミノ−プロパ−１−イニル）−シクロヘキシル〕−メチル−アミン６５mg（６２％）、融点８３〜８４℃、分解、ＭＳ：３５１（ＭＨ⁺，１Ｂｒ）を得た。

下記の化合物は、対応するメシラート、塩化物又はピリジニウム誘導体、及び第二級アミンから調製した（２０時間後に反応が終了しない場合は、追加のアミン（５ｅｑ）を加え、^＊で示した場合は、触媒量のＮａＩも加えて、反応を更に２４時間撹拌した）。

実施例３
３．１
メタノール１２５ml中のトランス−〔４−（３−ヒドロキシ−プロパ−１−イニル）−シクロヘキシル〕−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル３．４ｇ（１２．７２mmol）及びＰｔＯ₂.Ｈ₂Ｏ８１０mgの懸濁液を、７時間水素化（１atm）した。反応を濾過し（Celite)、蒸発させて、トランス−〔４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−シクロヘキシル〕−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル３．５ｇ（定量）、ＭＳ：２７１（Ｍ）を得た。

３．２
実施例１．６と同様にして、トランス−〔４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−シクロヘキシル〕−メチル−カルバミン酸tert−ブチルから、トランス−３−（４−メチルアミノ−シクロヘキシル）−プロパン−１−オール、ＭＳ：１７２（ＭＨ⁺）を得た。

３．３
実施例１．７と同様にして、トランス−３−（４−メチルアミノ−シクロヘキシル）−プロパン−１−オールから、トランス−３−｛４−〔（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ〕−シクロヘキシル｝−プロパン−１−オール、ＭＳ：３２８（ＭＨ⁺，１Ｂｒ）を得た。

３．４
実施例１．１７と同様にして、トランス−３−｛４−〔（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ〕−シクロヘキシル｝−プロパン−１−オールから、５時間後、トランス−メタンスルホン酸３−｛４−〔（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ〕−シクロヘキシル｝−プロピルエステル、ＭＳ：４０６（ＭＨ⁺，１Ｂｒ）を得た。

実施例４
メタノール５ml中の粗トランス−メタンスルホン酸３−｛４−〔（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ〕−シクロヘキシル｝−プロピルエステル２０９mg（０．５０mmolに相当）の溶液を、ジメチルアミン（ＥｔＯＨ中３３％、５．６M）０．８９ml（５mmol）により処理し、室温で一晩撹拌した。ジメチルアミン（ＥｔＯＨ中３３％、５．６M）０．４５ml（２．５mmol）を加えた後、反応を６６時間撹拌し、次に７０℃で２時間加熱し、冷却し、蒸発させ、残渣を飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液／Ｅｔ₂Ｏ（３×）で抽出した。有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ９７：３〜９４：６）により精製して、トランス−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−〔４−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−シクロヘキシル〕−メチル−アミン１５７mg（８８％）、ＭＳ：３５５（ＭＨ⁺，１Ｂｒ）を得た。

下記の化合物は、対応するメシラート及び第二級アミンから調製した。（反応が終了しない場合、反応が終了するまで加熱還流した。）

実施例５
５．１
ＴＨＦ４００ml中のトランス−〔４−（２，２−ジブロモ−ビニル）−シクロヘキシル〕−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル１０．０ｇ（２５．２mmol）の溶液を、ＢｕＬｉ（ヘキサン中約１．６M）３３．０ml（６８．３mmol）により−７８℃で処理し、２時間撹拌し、次にＤＭＰＵ２７．８ml（２３０．４mmol）を加え、１０分後、２０mlに溶解した２−（２−ブロモエトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン１９．０ml（１２５．９mmol）を２０分間で滴下した。反応を室温まで温め、一晩（約１６時間）撹拌した。飽和ＮＨ₄Ｃｌ水溶液を加え、混合物をＥｔ₂Ｏ（３×）で抽出した。有機相をＨ₂Ｏ（２×）、１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ１９：１〜３：１）に付した後、トランス−メチル−｛４−〔４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ブタ−１−イニル〕−シクロヘキシル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル３．５ｇ（３８％）、ＭＳ：３６６（ＭＨ⁺）を得た。

５．２
ＭｅＯＨ２５ml中のトランス−メチル−｛４−〔４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ブタ−１−イニル〕−シクロヘキシル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル３．４５ｇ（９．４４mmol）及びピリミジウムトルエン−４−スルホナート０．７ｇ（２．８３mmol）の溶液を、５５℃で１．５時間撹拌した。反応を１０％ＫＨＳＯ₄水溶液／Ｅｔ₂Ｏ（３×）間に分配した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液、１０％ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、蒸発させて、トランス−〔４−（４−ヒドロキシ−ブタ−１−イニル）−シクロヘキシル〕−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル２．８５ｇ（定量）、ＭＳ：２８１（Ｍ）を得た。

５．３
実施例１．６と同様にして、トランス−〔４−（４−ヒドロキシ−ブタ−１−イニル）−シクロヘキシル〕−メチル−カルバミン酸tert−ブチルとＴＦＡを、トランス−４−（４−メチルアミノ−シクロヘキシル）−ブタ−３−イン−１−オール、ＭＳ：１８２（ＭＨ⁺）に変換した。

５．４
トランス−４−（４−メチルアミノ−シクロヘキシル）−ブタ−３−イン−１−オール１．０６ｇ（５．８５mmol）、２，５−ジブロモ−ピリミジン〔Brown, Desmond J.; Arantz, B. W., Pyrimidine reactions. XXII. Relative reactivities of corresponding chloro-, bromo-, and iodopyrimidines in aminolysis. J. Chem. Soc. C (1971), Issue 10,1889-91〕１．６７ｇ（７．０２mmol）及びＮ−エチルジイソプロピルアミン３．３８ml（１９．８８mmol）の混合物を、８５℃で２時間加熱し、ＤＭＡ１mlで希釈し、８５℃で３．５時間加熱した。反応を冷却し、蒸発させ、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液／Ｅｔ₂Ｏ（３×）間に分配した。有機相を１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ９：１〜１：１）により、トランス−４−｛４−〔（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ〕−シクロヘキシル｝−ブタ−３−イン−１−オール１．３７ｇ（６９％）、ＭＳ：３３８（ＭＨ⁺，１Ｂｒ）を得た。

５．５
実施例１．１７と同様にして、トランス−４−｛４−〔（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ〕−シクロヘキシル｝−ブタ−３−イン−１−オールを、トランス−メタンスルホン酸４−｛４−〔（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ〕−シクロヘキシル｝−ブタ−３−イニルエステル、ＭＳ：４１６（ＭＨ⁺，１Ｂｒ）に変換した。

実施例６
６．１
メタノール５ml中の粗トランス−メタンスルホン酸４−｛４−〔（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ〕−シクロヘキシル｝−ブタ−３−イニルエステル２１１mg（０．５１mmol）の溶液を、ジメチルアミン（ＥｔＯＨ中３３％、５．６M）０．９１ml（５．１mmol）により処理し、６５℃で４時間加熱した。冷却し、蒸発させた後、残渣を飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液/Ｅｔ₂Ｏ（３×）で抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、蒸発させた。シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ９９：１〜９５：５）により精製して、トランス−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−〔４−（４−ジメチルアミノ−ブタ−１−イニル）−シクロヘキシル〕−メチル−アミン１４１mg（７６％）、ＭＳ：３６５（ＭＨ⁺，１Ｂｒ）を得た。

６．２
実施例６．１と同様にして、トランス−メタンスルホン酸４−｛４−〔（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ〕−シクロヘキシル｝−ブタ−３−イニルエステル及びピペリジンから、６５℃で４．５時間後、トランス−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−メチル−〔４−（４−ピペリジン−１−イル−ブタ−１−イニル）−シクロヘキシル〕−アミン、ＭＳ：４０５（ＭＨ⁺，１Ｂｒ）を得た。

実施例７
７．１
実施例３．１と同様にして、トランス−〔４−（４−ヒドロキシ−ブタ−１−イニル）−シクロヘキシル〕−メチル−カルバミン酸tert−ブチルを、トランス−〔４−（４−ヒドロキシ−ブチル）−シクロヘキシル〕−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル、ＭＳ：２８６（ＭＨ⁺）に変換した。

７．２
実施例１．６と同様にして、トランス−〔４−（４−ヒドロキシ−ブチル）−シクロヘキシル〕−メチル−カルバミン酸tert−ブチルを、トランス−４−（４−メチルアミノ−シクロヘキシル）−ブタン−１−オール、ＭＳ：１８６（ＭＨ⁺）に変換した。

７．３
実施例１．７と同様にして、トランス−４−（４−メチルアミノ−シクロヘキシル）−ブタン−１−オール及び２，５−ジブロモ−ピリミジンを、トランス−４−｛４−〔（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ〕−シクロヘキシル｝−ブタン−１−オール、ＭＳ：３４２（ＭＨ⁺，１Ｂｒ）に変換した。

７．４
実施例１．１７と同様にして、トランス−４−｛４−〔（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ〕−シクロヘキシル｝−ブタン−１−オールから、２．５時間後、トランス−メタンスルホン酸４−｛４−〔（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ〕−シクロヘキシル｝−ブチルエステル、ＭＳ：４２０（ＭＨ⁺，１Ｂｒ）を得た。

実施例８
８．１
実施例６．１と同様にして、トランス−メタンスルホン酸４−｛４−〔（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ〕−シクロヘキシル｝−ブチルエステル及びジメチルアミン（ＥｔＯＨ中３３％、５．６M）から、６５℃で４時間後、トランス−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−〔４−（４−ジメチルアミノ−ブチル）−シクロヘキシル〕−メチル−アミン、ＭＳ：３６９（ＭＨ⁺，１Ｂｒ）を得た。

８．２
実施例６．１と同様にして、トランス−メタンスルホン酸４−｛４−〔（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ〕−シクロヘキシル｝−ブチルエステル及びピペリジンから、６５℃で７時間後、トランス−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−メチル−〔４−（４−ピペリジン−１−イル−ブチル）−シクロヘキシル〕−アミン、ＭＳ：４０９（ＭＨ⁺，１Ｂｒ）を得た。

実施例９
９．１
ＥｅＯＡｃ７７５ml中のシス−４−メチルアミノ−シクロヘキサノール〔Schut, Robert N. Analgesic 3-(methylamino)-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole from 4-(methylamino) cyclohexanone. Fr. (1968), 3 pp. FR 1515629 19680301〕１００ｇ（７７４mmol）の十分に撹拌した溶液を、１M ＮａＨＣＯ₃水溶液１．５５lで処理し、クロロギ酸ベンジル１１０ml（７７４mmol）で処理した（３０分間、Tmax３０℃）。室温で２時間後、相を分離した。水相を抽出し（ＥｔＯＡｃ）、有機相を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、蒸発させた。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ２：１）により精製して、シス−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸ベンジルエステル１３９ｇ（６８％）、ＭＳ：２６３（Ｍ）を得た。

９．２
ＣＨ₂Ｃｌ₂ １６ml中のシス−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸ベンジルエステル２．６３ｇ（１０mmol）の溶液を、水５ml中のＫＢｒ０．２４ｇ（２mmol）及びＮａＨＣＯ₃ ０．２８ｇ（３．３３mmol）の溶液で処理した。懸濁液を冷却し（０〜５℃）、ＴＥＭＰＯ８mg（０．０５mmol）、次にＮａＯＣｌ（水に１３％、２．１８M)５．７ml（１２．５mmol）を２０分間で加えた。この温度で１時間後、再び、ＴＥＭＰＯ８mg（０．０５mmol）、次にＮａＯＣｌ（水に１３％、２．１８M)２．８５ml（６．２５mmol）を加えた。１時間後、１Mチオ硫酸ナトリウム溶液５mlを加えた。水相をＣＨ₂Ｃｌ₂（２×）で抽出し、有機相を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、蒸発させて、メチル−（４−オキソ−シクロヘキシル）−カルバミン酸ベンジルエステル２．５７ｇ（９９％）、ＭＳ：２６１（Ｍ）を得た。

９．３
ＴＨＦ２．５l中の（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド７４９．８８ｇ（２１８７．５mmol）の懸濁液を冷却し（−１０℃）、カリウムｔ−ブトキシド２４５．５ｇ（２１８７．５mmol）で脱プロトン化した。暗赤色の溶液を０〜５℃で０．５時間撹拌し、冷却し（−２０℃）、ＴＨＦ１．２５l中のメチル−（４−オキソ−シクロヘキシル）−カルバミン酸ベンジルエステル４５７．３２ｇ（２６１．３３mmol）を滴下した（１．２５時間）。室温で１．３時間後、反応を１M ＮａＨＣＯ₃水溶液１．７５lで処理し、４５分間撹拌した。相を分離し、水相をＴＢＭＥ（７００ml）で抽出し、有機相を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、蒸発させた。残渣をヘキサン（５l）に懸濁し、冷却し（０℃）、濾過し、蒸発させて、（４−メトキシメチレン−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸ベンジルエステル４９５．２ｇ（９８％）、ＭＳ：２８９（Ｍ）を得た。

９．４
ＴＨＦ１．７l中の（４−メトキシメチレン−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸ベンジルエステル４９５ｇ（１７１０．６mmol）の溶液を、１N ＮＣｌ水溶液３．４２lにより室温で処理し、２時間加熱還流した。反応を室温に冷却し、ＴＢＭＥ（１．７及び０．９l）で抽出した。有機相を１M ＮａＨＣＯ₃水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、蒸発させて、粗（４−ホルミル−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸ブチルエステル（トランス：シス約７０：３０）４５７．４（９７％）を得た。

ＴＢＭＥ１．６４l中の粗（４−ホルミル−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸ベンジルエステル３２７ｇ（１１８８mmol）を、水１．６４l中のピロ亜硫酸二ナトリウム４５１．５ｇ（２３７５mmol）の溶液に室温で加えた。反応を１５時間撹拌し、濾過し、洗浄して（ＴＢＭＥ１．１l）、〔４−（ベンジルオキシカルボニル−メチル−アミノ）−シクロヘキシル〕−ヒドロキシ−メタンスルホン酸（トランス：シス９５：５）のナトリウム塩１９１．７ｇ（４５％）を得た。この化合物をＴＢＭＥ０．５l及び１M Ｎａ₂ＣＯ₃水溶液１．０１lに懸濁し、室温で１時間撹拌した。相を分離し、水相をＴＢＭＥ（１l）で抽出し、有機相を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、蒸発させて、トランス−（４−ホルミル−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸ベンジルエステル（トランス：シス９９：１）１２８ｇ（２工程で３６％）、ＭＳ：２７５（Ｍ）を得た。

９．５
ＴＨＦ５４０ml中の（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド１２８．６ｇ（３７５mmol）の懸濁液を、カリウムｔ−ブトキシド４３．１ｇ（３７５mmol）により−８℃で処理した。赤色の溶液を０℃で３０分間撹拌し、冷却し（−２０℃）、次にＴＨＦ２４０ml中のトランス−（４−ホルミル−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸ベンジルエステル８２．６ｇ（３００mmol）を滴下した（６０分間）。反応を室温に温め、２時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液（５４０ml）で洗浄した。水相をＴＢＭＥ０．５lで抽出し、合わせた有機相を、水（１５０ml）と混合した過酸化水素溶液（３５％）１６mlにより酸化した。有機溶媒を蒸発させ、残渣をＭｅＯＨ（３５０ml）／ヘキサン（２×２０００ml）で抽出した。ヘキサンをＭｅＯＨ／水（７／３）５００mlで２回洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させて、トランス−（２Ｅ／Ｚ）〔４−（２−メトキシ−ビニル）−シクロヘキシル〕−メチル−カルバミン酸ベンジルエステル８１．７ｇ（９０％）、ＭＳ：３０３（Ｍ）を得た。

９．６
実施例９．４と同様にして、トランス−（２Ｅ／Ｚ）〔４−（２−メトキシ−ビニル）−シクロヘキシル〕−メチル−カルバミン酸ベンジルエステルから、１時間還流した後、トランス−メチル−〔４−（２−オキソ−エチル）−シクロヘキシル〕−カルバミン酸ベンジルエステル、ＭＳ：２９０（ＭＨ⁺）を得た。

９．７
ＥｔＯＡｃ７７５ml中のトランス−メチル−〔４−（２−オキソ−エチル）−シクロヘキシル〕−カルバミン酸ベンジルエステル７７．４ｇ（２６７．４mmol）、ジ−tert−ブチルジカルボナート６３．８６ｇ（２９２．６mmol）及びＰｄ／Ｃ７．７ｇ１０％の懸濁液を、３８℃で４８時間水素化（１atm）した（日中、毎時間、水素を交換した）。反応を濾過し（Celite)、蒸発させ、フラッシュシリカゲルカラム（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ４：１）に付した後、トランス−メチル−〔４−（２−オキソ−エチル）−シクロヘキシル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル３８．４ｇ（５６％）、ＭＳ：２５５（Ｍ）を得た。

９．８
実施例１．４と同様にして、トランス−メチル−〔４−（２−オキソ−エチル）−シクロヘキシル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステルを、トランス−〔４−（３，３−ジブロモ−アリル）−シクロヘキシル〕−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル、ＭＳ：３５２（Ｍ−ブテン、２Ｂｒ）に変換した。

９．９
実施例１．５と同様にして、トランス−〔４−（３，３−ジブロモ−アリル）−シクロヘキシル〕−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステルを、トランス−〔４−（４−ヒドロキシ−ブタ−２−イニル）−シクロヘキシル〕−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル、ＭＳ：２８１（Ｍ）に変換した。

９．１０
実施例１．６と同様にして、トランス−〔４−（４−ヒドロキシ−ブタ−１−イニル）−シクロヘキシル〕−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステルを、トランス−４−（４−メチルアミノ−シクロヘキシル）−ブタ−２−イン−１−オール、ＭＳ：１８２（ＭＨ⁺）に変換した。

９．１１
実施例１．１５と同様にして、トランス−４−（４−メチルアミノ−シクロヘキシル）−ブタ−２−イン−１−オール及び３，６−ジクロロピリダジンから、ＮａＩを用いないで、電子レンジ中、８０℃で６時間及び１２０℃で３／４時間後、トランス−４−｛４−〔（６−クロロ−ピリダジン−３−イル）−メチル−アミノ〕−シクロヘキシル｝−ブタ−２−イン−１−オール、ＭＳ：２９４（ＭＨ⁺，１Ｃｌ）を得た。

９．１２
実施例１．１５と同様にして、トランス−４−（４−メチルアミノ−シクロヘキシル）−ブタ−２−イン−１−オール及び１．２ｅｑの２，５−ジブロモ−ピリミジン〔Brown, Desmond J.; Arantz, B. W., Pyrimidine reactions. XXII. Relative reactivities of corresponding chloro-, bromo-, and iodopyrimidines in aminolysis. J. Chem. Soc. C (1971), Issue 10,1889-91〕から、ＮａＩを用いないで、電子レンジ中、８０℃で６時間及び１２０℃で３／４時間後、トランス−４−｛４−〔（５−ブロモ−ピリダジン−２−イル）−メチル−アミノ〕−シクロヘキシル｝−ブタ−２−イン−１−オール、ＭＳ：３３８（ＭＨ⁺，１Ｂｒ）を得た。

９．１３
ＣＨ₂Ｃｌ₂ ３０ml中のトランス−４−｛４−〔（６−クロロ−ピリダジン−３−イル）−メチル−アミノ〕−シクロヘキシル｝−ブタ−２−イン−１−オール１．０８ｇ（３．６８mmol）の溶液を、塩化メタンスルホニル０．３１ml（４．０４mmol）及び２，６−ルチジン０．６４ml（５．５１mmol）により０℃で処理した。反応を室温で４６時間撹拌し、水（４ml）を加え、５分間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液／Ｅｔ₂Ｏ（３×）で抽出した後、有機相を１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、蒸発させて、粗トランス−メタンスルホン酸４−｛４−〔（６−クロロ−ピリダジン−３−イル）−メチル−アミノ〕−シクロヘキシル｝−ブタ−２−イニルエステル１．４５ｇ、ＭＳ：３７２（ＭＨ⁺，１Ｃｌ）を得た。

９．１４
実施例９．１３と同様にして、トランス−４−｛４−〔（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−メチル−アミノ〕−シクロヘキシル｝−ブタ−２−イン−１−オールを、トランス−メタンスルホン酸４−｛４−〔（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ〕−シクロヘキシル｝−ブタ−２−イニルエステル、ＭＳ：４１６（ＭＨ⁺，１Ｂｒ）に変換した。

実施例１０
実施例２と同様にして、下記の化合物を対応するメシラート及び第二級アミンから調製した。

実施例１１
１１．１
テトラヒドロフラン４５０ml中のトランス−（４−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル）−メタノール３０．０ｇ（２０８mmol）のドライアイス冷却溶液に、１．６Mブチルリチウム溶液（ヘキサン中１．６M）１３０ml（２０８mmol）を、−６０℃〜−６７℃で３０分以内に滴下した。−７８℃で３０分間撹拌した後、tert−ブチル−ジメチル−クロロシラン３２．３ｇ(２０８mmol）を１０分以内に加えた。−６５℃で１５分後、反応を室温で一晩撹拌し、次にＥｔ2Ｏと、１N塩化水素溶液と、水に分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、次に残渣を、溶離剤としてヘキサンと酢酸エチルの３：１ v/v混合物を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、純粋なトランス−〔４−（tert−ブチル−ジメチル−シアラニルオキシメチル）−シクロヘキシル〕−メタノール２７．７ｇ（５１％）を、無色の粘性油状物、ＭＳ：２５９（ＭＨ⁺）として得た。

１１．２
ジクロロメタン３５０ml中のトランス−〔４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−シクロヘキシル〕−メタノール２７．６ｇ（１０７mmol）及びメタンスルホニルクロリド９．９９ml（１２８mmol）の氷冷溶液に、トリエチルアミン２９．６ml（２１３mmol）を、撹拌下、０〜１０℃で２０分以内に加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。次にジクロロメタンと、１N ＨＣｌと水に分配した。ジクロロメタン相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、粗トランス−メタンスルホン酸４−（tert−ブチル−ジメチル−シアラニルオキシメチル）−シクロヘキシルメチルエテル３８．２ｇを、無色の粘性油状物、ＭＳ：３５４（Ｍ＋ＮＨ₄ ⁺)として得た。

１１．３
粗トランス−メタンスルホン酸４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−シクロヘキシルメチルエテル３８．２ｇ及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３８０ml中に溶解したシアン化ナトリウム１６．７ｇ（３４０mmol）を、８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、Ｅｔ₂Ｏと水に分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、次に残渣を、溶離剤としてヘキサンと酢酸エチルの９：１ v/v混合物を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、純粋なトランス−〔４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−シクロヘキシル〕−アセトニトリル２４．２ｇ（２工程で７８％）を、無色の粘性油状物、ＭＳ：２９０（ＭＮａ⁺)として得た。

１１．４
エタノール２５０ml中のトランス−〔４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−シクロヘキシル〕−アセトニトリル２４．２ｇ（９０．５mmol）、クロロホルム２２ml（２７０mmol）及びＰｔＯ₂.Ｈ₂Ｏ（Degussa 223）２．４ｇの溶液を、水素雰囲気下、室温で２０時間撹拌した。次に触媒を濾過により除去し、溶媒を減圧下で蒸発させて、純粋なトランス−〔４−（２−アミノ−エチル）−シクロヘキシル〕−メタノールＨＣｌ−塩１７．１ｇ（９７％）を、無色の固体、ＭＳ：１５８（ＭＨ⁺)として得た。

１１．５
実施例５．４と同様にして、トランス−〔４−（２−アミノ−エチル）−シクロヘキシル〕−メタノールＨＣｌ−塩とＤＭＡ中の５．４ｅｑのＮ−エチルジイソプロピルアミン及び１．２ｅｑの２，５−ジブロモ−ピリミジンから８５℃で７．５時間により、トランス−｛４−〔２−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルアミノ）−エチル〕−シクロヘキシル｝−メタノール、融点１５１．７〜１５３．４℃、ＭＳ：３１４（ＭＨ⁺，１Ｂｒ）を得た。

１１．６
ＣＨ₂Ｃｌ₂ １４ml中のトランス−｛４−〔２−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルアミノ）−エチル〕−シクロヘキシル｝−メタノール４８１mg（１．５３mmol）の溶液を、塩化メタンスルホニル０．１３ml（１．６８mmol）及び２，６−ルチジン０．２７ml（２．３０mmol）により０℃で処理した。反応を室温で２０時間撹拌し、水（２ml）を加え、５分間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液／Ｅｔ₂Ｏ（３×）で抽出した後、有機相を１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、蒸発させて、粗トランス−メタンスルホン酸４−〔２−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルアミノ）−エチル〕−シクロヘキシルメチルエステル９７０mg、ＭＳ：３９２（ＭＨ⁺，１Ｂｒ）を得た。

１１．７
ジクロロメタン１２０ml中のトランス−〔４−（２−アミノ−エチル）−シクロヘキシル〕−メタノールＨＣｌ−塩１７．６ｇ（９０．９mmol）及びトリエチルアミン１３．９ml（１００mmol）の溶液に、ジクロロメタン７０ml中のジ−tert−ブチル−ジカルボナート２１．８ｇ（１００mmol）の溶液を、撹拌下、室温で１０分以内に加えた。室温で３時間撹拌した後、反応混合物をジクロロメタンと、１N塩化水素溶液と、水に分配した。次に、ジクロロメタン相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、粗トランス−〔２−（４−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル)−エチル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル２７．９ｇを、無色の粘性油状物、ＭＳ：２７５（Ｍ＋ＮＨ₄ ⁺)として得た。

１１．８
ジクロロメタン１４０ml中のトランス−〔２−（４−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル)−エチル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル２７．９ｇ（８６．７mmol）、無水酢酸４１ml（４３４mmol）及びピリジン３５ml（４３４mmol）の溶液を、室温で１６時間撹拌した。次に反応混合物をＥｔ₂Ｏに取り、１N塩化水素溶液、炭酸水素ナトリウム溶液及び水で洗浄した。次に、Ｅｔ₂Ｏ−相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、粗トランス−酢酸４−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−シクロヘキシルメチルエステル２６．０ｇを、無色の粘性油状物、ＭＳ：２００〔（Ｍ−（tert−ブトキシカルボニル））Ｈ⁺〕として得た。

１１．９
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３００ml中の粗トランス−酢酸４−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−シクロヘキシルメチルエステル２６．０ｇ及びヨウ化メチル５．７７ml（９２．６mmol）の氷冷撹拌溶液に、水素化ナトリウム(油中５５％）４．０４ｇ（９２．５８mmol）を１５分以内で加えた。室温で一晩撹拌をした後、更なるヨウ化メチル１．６５ml（２６．５mmol）及び水素化ナトリウム１．１６ｇ（２６．５mmol）を加え、次に反応混合物を室温で更に１時間撹拌した。次に、Ｅｔ₂Ｏと、１N塩化水素溶液と、水に分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、次に残渣を、溶離剤としてヘキサンと酢酸エチルの４：１ v/v混合物を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、純粋なトランス−酢酸４−〔２−（tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−エチル〕−シクロヘキシルメチルエステル１８．７ｇ（３工程で６８％）を、無色の粘性油状物、ＭＳ：２１４〔（Ｍ−（tert−ブトキシカルボニル））Ｈ⁺〕として得た。

１１．１０
メタノール１１０ml中のトランス−酢酸４−〔２−（tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−エチル〕−シクロヘキシルメチルエステル１８．７ｇ（５９．７mmol）の溶液に、炭酸カリウム４１．２５ｇ（２９８．５mmol）を加えた。次に反応混合物を室温で２時間撹拌した。過剰の炭酸カリウムを濾過により除去し、メタノールを減圧下で蒸発により除去した。粗残渣を、Ｅｔ₂Ｏと、１N塩化水素溶液と、水に分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、次に残渣を、溶離剤としてヘキサンと酢酸エチルの２：１ v/v混合物を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、純粋なトランス−〔２−（４−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル)−エチル〕−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル１３．９ｇ（８６％）を、無色の粘性油状物、ＭＳ：２７２（ＭＨ⁺)として得た。

１１．１１
ジオキサン１０ml中のトランス−〔２−（４−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル）−エチル〕−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル１．４５ｇ（５．３４mmol）の溶液を、ジオキサン（４M）中のＨＣｌ１３．４ml（５３．４mmol）により１０℃で処理した。室温で３．５時間後、反応を蒸発させて、トランス−〔４−（２−メチルアミノ−エチル）−シクロヘキシル〕−メタノール塩酸塩１．６ｇ（定量）、ＭＳ：１７２（ＭＨ⁺）を得た。

１１．１２
実施例５．４と同様にして、トランス−〔４−（２−メチルアミノ−エチル）−シクロヘキシル〕−メタノール塩酸塩と５．４ｅｑのＮ−エチルジイソプロピルアミン、及び１．２ｅｑの２，５−ジブロモ−ピリミジン〔Brown, Desmond J.; Arantz, B. W., Pyrimidine reactions. XXII. Relative reactivities of corresponding chloro-, bromo-, and iodopyrimidines in aminolysis. J. Chem. Soc. C (1971), Issue 10, 1889-91〕を、（溶媒を使用しないで８５℃で１／２時間、ＤＭＡ中８５℃で６時間）トランス−（４−｛２−〔（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ〕−エチル｝−シクロヘキシル）−メタノール、融点６１〜６３℃、ＭＳ：３２８（ＭＨ⁺，１Ｂｒ）に変換した。

１１．１３
実施例１１．６と同様にして、トランス−（４−｛２−〔（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ〕−エチル｝−シクロヘキシル）−メタノールから、トランス−メタンスルホン酸４−｛２−〔（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ〕−エチル｝−シクロヘキシルメチルエステル、ＭＳ：４０６（ＭＨ⁺，１Ｂｒ）を得た。

実施例１２
メタノール５ml中の粗トランス−メタンスルホン酸４−〔２−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルアミノ）−エチル〕−シクロヘキシルメチルエステル２５８mg（０．４１mmolに相当）の溶液を、ジメチルアミン（ＥｔＯＨ中３３％、５．６M）０．７３ml（４．１mmol）により処理し、６５℃で４時間過熱し、触媒量のＮａＩを加え、１６時間加熱した。冷却し、蒸発させた後、残渣を飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液/Ｅｔ₂Ｏ（３×）で抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、蒸発させた。シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ９９：１〜９：１）により精製して、トランス−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−〔２−（４−ジメチルアミノメチル−シクロヘキシル）−エチル〕−アミン１０５mg（７６％）、融点１０８．３〜１０９．５℃、ＭＳ：３４１（ＭＨ⁺，１Ｂｒ）を得た。

下記の化合物は、対応するメシラート及び第二級アミンから調製した。

実施例１３
１３．１
この反応では、溶媒をアルゴンで１０分間脱ガスした。ジオキサン３．５ml中のＰｄＣｌ₂（ｄｐｐｆ）７．３mg、４−ピリジルボロン酸２９４mg（０．２４mmol）及びトランス−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−〔４−（３−ジメチルアミノ−プロパ−１−イニル）−シクロヘキシル〕−メチル−アミン７０mg（０．２mmol）の懸濁液を、２M Ｎａ₂ＣＯ₃水溶液１mlで処理した。８５℃で１７時間後、ＰｄＣｌ₂（ｄｐｐｆ）７mgを加え、反応を更に８５℃で２４時間加熱した。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液／Ｅｔ₂Ｏ（３×）に分配し、合わせた有機相を０．１M ＨＣｌで抽出した。ＨＣｌ−相をｐＨ１４に調製し（１N ＮａＯＨ）、Ｅｔ₂Ｏ（３×）で抽出した。有機相を１０％ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ９９：１〜９：１）により精製した後、トランス−〔４−（３−ジメチルアミノ−プロパ−１−イニル）−シクロヘキシル〕−メチル−（５−ピリジン−４−イル−ピリミジン−２−イル）−アミン９mg（１３％）、ＭＳ：３５０（ＭＨ⁺）を得た。

１３．２
実施例１３．１と同様にして、トランス−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−〔４−（３−ジメチルアミノ−プロパ−１−イニル）−シクロヘキシル〕−メチル−アミン及びチオフェン−３−ボロン酸を、トランス−〔４−（３−ジメチルアミノ−プロパ−１−イニル）−シクロヘキシル〕−メチル−（５−チオフェン−３−イル−ピリミジン−２−イル）−アミン、ＭＳ：３５５（ＭＨ⁺）に変換した。

実施例１４
ＤＭＡ０．６ml中のトランス−（６−クロロ−ピリダジン−３−イル）−〔４−（３−ジメチルアミノ−プロパ−１−イニル）−シクロヘキシル〕−メチル−アミン９２．１mg（０．３mmol）を、ナトリウムメチラート（ＭｅＯＨ中５．４M）０．５６ml（３mmol）で処理し、８０℃で５４時間加熱した。反応を、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液／Ｅｔ₂Ｏ（３×）で抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、蒸発させた。シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ９９：１〜９７：３）により精製して、純粋なトランス−〔４−（３−ジメチルアミノ−プロパ−１−イニル）−シクロヘキシル〕−（６−メトキシ−ピリダジン−３−イル）−メチル−アミン６７mg（７４％）、ＭＳ：３０３（ＭＨ⁺）を得た。

実施例１５
１５．１
ＣＨ₂Ｃｌ₂ ４l中のトランス−４−〔（tert−ブトキシホルムアミド）メチル〕シクロヘキサンカルボン酸８１ｇ（３１４．７７mmol）の溶液を、Ｎ，Ｏ−ジメチル−ヒドロキシルアミン塩酸塩５０．１３ｇ（５０３．６３mmol）、Ｎ−メチルモルホリン５５．３７ml（５０３．６３mmol）により処理し、０℃でＥＤＣＩ７８．４５ｇ（４０９．２mmol）及びＨＯＢＴ９．６７ｇ（６２．９５mmol）により処理した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、蒸発させ、１０％ＫＨＳＯ₄水溶液／Ｅｔ₂Ｏ（３×）で抽出した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液、１０％ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させて、トランス−〔４−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−シクロヘキシルメチル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル１００．０３ｇ（定量）、ＭＳ：３０１（ＭＨ⁺）を得た。

１５．２
ＤＭＡ３００ml中の粗トランス−〔４−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−シクロヘキシルメチル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル９５ｇ（３０１．２６mmolに相当）の溶液を、ＮａＨ（油中５５％）１９．７２ｇ（４５１．９mmol）により０℃で少量ずつ処理した。反応を０℃で１時間撹拌し、次に、ヨードメタン１５０ml（２．４１mol）でゆっくりと（１．５時間）処理した。ヨードメタン６０mlを加えた後（１時間）、反応が開始し、添加を止め、反応が再び冷却した後、添加を続けた。一晩かけて室温まで温めた後、反応を冷却し、１０％ＫＨＳＯ₄水溶液で中和し、水／Ｅｔ₂Ｏ（３×）に注いだ。有機相を１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、蒸発させ、フラッシュシリカゲルカラム（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＥｔＯＡ９：１〜１：１）により精製して、トランス−〔４−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−シクロヘキシルメチル〕−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル９９ｇ（定量）、ＭＳ：３１５（ＭＨ⁺）を得た。

１５．３
ＴＨＦ１．３l中のＬＡＨ１２．２５ｇ（３１３．１１mmol）の溶液を冷却し（−５０℃）、ＴＨＦ１．３l中のトランス−〔４−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−シクロヘキシルメチル〕−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル８９．５ｇ（２８４．６４mmol）の溶液で３０分間処理した。この温度で２０分後、反応を０℃まで温め、冷却し（−７８℃）、１０％ＫＨＳＯ₄水溶液２９２ml中のＭｇＳＯ₄.７Ｈ₂Ｏ９０ｇ、シリカゲル９０ｇの懸濁液で加水分解した。冷却浴を取り外し、ＴＨＦを加え、混合物を３０分間撹拌し、濾過した。蒸発させた後、残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、蒸発させて、トランス−（４−ホルミル−シクロヘキシルメチル）−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル９０．４（定量）、ＭＳ：２５５（Ｍ）を得た。

１５．４
ＣＨ₂Ｃｌ₂ １l中のトリフェニルホスフィン２５７．６ｇ（９８２mmol）の溶液を、テトラブロモメタン１６２．８ｇ（４９１mmol）で処理し（反応を還流するまで加熱し、次に氷浴で冷却した）、室温で４０分後、トリエチルアミン１５７．４ml（１１２９mmol）により処理した（反応を還流するまで加熱し、暗紫色になった）。冷却（０℃）した後、ＣＨ₂Ｃｌ₂ ６００ml中の粗トランス−（４−ホルミル−シクロヘキシルメチル）−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル７７．９６ｇ（２４５．５mmolに相当）を２０分間で加えた。溶液を室温で２０時間撹拌し、蒸発させ、溶離剤としてにヘキサン／Ｅｔ₂Ｏ９９：１〜４：１を用い、シリカゲル（ヘキサン／０．５％Ｅｔ₃Ｎにより不活性化）を通して濾過して、トランス−〔４−（２，２−ジブロモ−ビニル）−シクロヘキシルメチル〕−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル６１．５ｇ（６１％）、ＭＳ：４０９（Ｍ，２Ｂｒ）を得た。

１５．５
下記の反応は、Marshall, James A.; Bartley, Gary S.; Wallace. Eli M. Total Synthesis of the Pseudopterane (-)-Kallolide B, the Enantiomer of Natural (+)-Kallolide B. J. Org. Chem. (1996), 61(17), 5729-5735 and Baker, Raymond; Boyes, Alastair L.; Swain. Christopher J. Synthesis of talaromycins A, B, C, and E. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 (1990), (5), 1415-21に記載の反応と同様に実施した。ＴＨＦ６４０ml中のトランス−〔４−（２，２−ジブロモ−ビニル）−シクロヘキシル〕−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル３２．９ｇ（８０mmol）の溶液を、ＢｕＬｉ（ヘキサン中約１．６M）１０５ml（１６８mmol）により−７８℃で処理した。この温度で２時間後、パラホルムアルデヒド２４ｇ（８００mmol）を加えた。反応混合物を３時間で室温まで温め、この温度で０．５時間後、水／Ｅｔ₂Ｏ（３×）で抽出した。有機相を１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ９：１〜２：１）により精製して、トランス〔４−（３−ヒドロキシ−プロパ−１−イニル）−シクロヘキシルメチル〕−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル１２．１ｇ（５４％）、ＭＳ：２８２（ＭＨ⁺）を得た。

１５．６
実施例１．６と同様にして、トランス−〔４−（３−ヒドロキシ−プロパ−１−イニル）−シクロヘキシルメチル〕−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステルを、トランス−３−（４−メチルアミノメチル−シクロヘキシル）−プロパ−２−イン−１−オール、融点９７〜９９℃、ＭＳ：１８２（ＭＨ⁺）に変換した。

１５．７
実施例１．１５と同様にして、トランス−３−（４−メチルアミノメチル−シクロヘキシル）−プロパ−２−イン−１−オールと５．４ｅｑのＮ−エチルジイソプロピルアミン、及び１．２ｅｑの２，５−ジブロモ−ピリミジン〔Brown, Desmond J.; Arantz, B. W., Pyrimidine reactions. XXII. Relative reactivities of corresponding chloro-, bromo-, and iodopyrimidines in aminolysis. J. Chem. Soc. C (1971), Issue 10,1889-91〕から、ＮａＩを用いないで、電子レンジ中、１２０℃で３時間後、トランス−３−（４−｛〔（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−シクロヘキシル）−プロパ−２−イン−１−オール、融点１２１〜１２２℃、ＭＳ：３３８（ＭＨ⁺，１Ｂｒ）を得た。

１５．８
実施例１．２６と同様にして、トランス−３−（４−｛〔（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−シクロヘキシル）−プロパ−２−イン−１−オールから、トランス−メタンスルホン酸３−（４−｛〔（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−シクロヘキシル）−プロパ−２−イニルエステル、ＭＳ：４１６（ＭＨ⁺，１Ｂｒ）を得た。

１５．９
実施例１．１５と同様にして、トランス−３−（４−メチルアミノメチル−シクロヘキシル）−プロパ−２−イン−１−オールと５ｅｑのＮ−エチルジイソプロピルアミン及び４ｅｑの２−クロロ−５−エチルピリミジンから、ＮａＩを用いないで、電子レンジ中、１２０℃で３．７５時間後、トランス−３−（４−｛〔（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−シクロヘキシル）−プロパ−２−イン−１−オール、融点６９〜７１℃、ＭＳ：２２８（ＭＨ⁺）を得た。

１５．１０
実施例１．２６と同様にして、トランス−３−（４−｛〔（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−シクロヘキシル）−プロパ−２−イン−１−オールから、トランス−メタンスルホン酸３−（４−｛〔（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−シクロヘキシル）−プロパ−２−イニルエステル、ＭＳ：３６６（ＭＨ⁺）を得た。

１５．１１
実施例１．１５と同様にして、トランス−３−（４−メチルアミノメチル−シクロヘキシル）−プロパ−２−イン−１−オールと３．４ｅｑのＮ−エチルジイソプロピルアミン及び４ｅｑの３，５−ジクロロピリダジンから、ＮａＩを用いないで、電子レンジ中、１２０〜１４０℃で３０分後、トランス−３−（４−｛〔（６−クロロ−ピリダジン−３−イル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−シクロヘキシル）−プロパ−２−イン−１−オール、ＭＳ：２９４（ＭＨ⁺，１Ｃｌ）を得た。

１５．１２
実施例１．２６と同様にして、トランス−３−（４−｛〔（６−クロロ−ピリダジン−３−イル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−シクロヘキシル）−プロパ−２−イン−１−オールから、トランス−メタンスルホン酸３−（４−｛〔（６−クロロ−ピリダジン−３−イル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−シクロヘキシル）−プロパ−２−イニルエステル、ＭＳ：３７２（ＭＨ⁺，１Ｃｌ）を得た。

実施例１６
メタノール５ml中のトランス−メタンスルホン酸３−（４−｛〔（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−シクロヘキシル）−プロパ−２−イニルエステル３２３mg（０．４９mmolに相当）の溶液を、冷却し（０℃）、触媒量のＮａＩ、ジメチルアミン（ＥｔＯＨ中３３％、５．６M）０．８８ml（４．９４mmol）により処理し、室温で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液/Ｅｔ₂Ｏ（３×）で抽出した。有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ４０：１）により精製して、純粋なトランス−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−〔４−（３−ジメチルアミノ−プロパ−１−イニル）−シクロヘキシルメチル〕−メチル−アミン１３７mg（７６％）、融点７１〜７２℃、ＭＳ：３６５（ＭＨ⁺，１Ｂｒ）を得た。

実施例１７
１７．１
ＴＨＦ６５０ml及び水１５０ml中のトランス−４−アミノシクロヘキサノール塩酸塩５０ｇ（０．３３mol）及びＮａ₂ＣＯ₃ ７７ｇ（０．７２６mol、２．２ｅｑ）の懸濁液に、クロロギ酸ベンジル５１．２ml（０．３６３mol、１．１ｅｑ）を５℃で２０分間かけて加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、相を分離した。有機層をブライン（brine）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。ヘキサンで粉砕して、トランス−４−ヒドロキシ−シクロヘキシルカルバミン酸ベンジルエステル１６２．４ｇ（９８％）を白色の結晶、ＭＳ：２４９（Ｍ）として得た（Venuti, Michael C.; Jones, Gordon H.; Alvarez, Robert; Bruno, John J.; J. Med. Chem.; 30; 2; 1987; 303-318と同様にして）。

１７．２
ＴＨＦ１．３l中のＬＡＨ３７．９ｇ（０．９４mol、２．０ｅｑ）の懸濁液に、ＴＨＦ１．l中のトランス−４−ヒドロキシ−シクロヘキシルカルバミン酸ベンジルエステル１１７ｇ（０．４７mol）の懸濁液を、カニューレを介して、温度を５〜１０℃に保持しながら６時間かけて加えた。反応を一晩還流し、Ｎａ₂ＳＯ₄、シリカゲル及び水（１６０ｇ、５０ｇ、８０ml）の混合物を加え、更に３０分間撹拌し、濾過し、濃縮した。粗物質をヘキサンで粉砕して、トランス−４−メチルアミノ−シクロヘキサノール２７．９ｇ（４６％）を得た。母液をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに付して、更なるトランス−４−メチルアミノ−シクロヘキサノール１７．１ｇ（２８％）を白色の固体、ＭＳ：１２９（ＭＨ⁺）を得た（Venuti, Michael C.; Jones, Gordon H.; Alvarez, Robert; Bruno, John J.; J. Med. Chem.; 30; 2; 1987; 303-318と同様にして）。

１７．３
実施例５．４と同様にして、トランス−４−メチルアミノ−シクロヘキサノール及び２，５−ジブロモ−ピリミジンを、トランス−４−〔（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ〕−シクロヘキサノール、融点１４０〜１４２℃、ＭＳ：２８６（ＭＨ⁺，１Ｂｒ）に変換した。

１７．４
ＣＨ₂Ｃｌ₂ ５５ml中のトランス−４−〔（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ〕−シクロヘキサノール２．４７ｇ（８．６２mmol）、トランス−１，４−ジブロモ−２−ブテン５．５３ｇ（２５．８６mmol）及び硫酸水素テトラブチルアンモニウム０．８７ｇ（２．５７mmol、０．３ｅｑ）の溶液を、５０％ＮａＯＨ水溶液５５mlで処理した。混合物を室温で４０時間撹拌し、トランス−１，４−ジブロモ−２−ブテン２．７６ｇ（１２．９３mmol）を加え、更に６０時間撹拌した。次にＣＨ₂Ｃｌ₂を加え、層を分離した。無機層をＣＨ₂Ｃｌ₂（３×）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。残渣を、溶離剤としてヘキサン：ＥｔＯＡｃ（９：１〜２：１）を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、トランス−（２Ｅ）−〔４−（４−ブロモ−ブタ−２−エニルオキシ）−シクロヘキシル〕−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミン０．８ｇ（２２％）を明黄色の固体、ＭＳ：４１８（ＭＨ⁺，２Ｂｒ）として得た。

実施例１８
実施例２と同様にして、下記の化合物を対応する臭化物及び第二級アミンから調製した。

実施例１９
ＤＭＡ３．５ml中のトランス−４−〔（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ〕−シクロヘキサノール０．２ｇ（０．７mmol）及び１−（２−クロロエチル）ピロリジン塩酸塩０．２４ｇ（１．４mmol）の溶液を、ＮａＨ（油中５５％）０．２４ｇ（５．５９mmol）により０℃で少量ずつ処理した。反応を０℃で３０分間撹拌した。室温まで温めた後、触媒量のＮａＩを反応に加え、８０℃で１時間撹拌した。反応を冷却し、水／Ｅｔ₂Ｏ（３×）に注いだ。有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、蒸発させ、フラッシュシリカゲルカラム（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ９９：１〜９：１）により精製して、トランス−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−メチル−〔４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−シクロヘキシル〕−アミン１３ｇ（５％）、ＭＳ：３８３（ＭＨ⁺，１Ｂｒ）を得た。

実施例２０
２０．１
実施例１２と同様にして、トランス−メタンスルホン酸４−｛２−〔（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ〕−エチル｝−シクロヘキシルメチルエステル及びエチル−（２−ヒドロキシエチル）−アミンとＤＭＡ中の１ｅｑのＮａＩから、６０℃、２２時間で、トランス−２−〔（４−｛２−〔（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ〕−エチル｝−シクロヘキシルメチル）−エチル−アミノ〕−エタノール、ＭＳ：３９９（ＭＨ⁺，１Ｂｒ）を得た。

２０．１
実施例１２と同様にして、トランス−メタンスルホン酸４−｛２−〔（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ〕−エチル｝−シクロヘキシルメチルエステル及び３−アミノ−１−プロパノールとＤＭＡ中の１ｅｑのＮａＩから、６０℃、４６時間で、トランス−３−〔（４−｛２−〔（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ〕−エチル｝−シクロヘキシルメチル）−アミノ〕−プロパン−１−オール、ＭＳ：３８５（ＭＨ⁺，１Ｂｒ）を得た。

実施例２１
トランス−３−〔（４−｛２−〔（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ〕−エチル｝−シクロヘキシルメチル）−アミノ〕−プロパン−１−オール０．２１ｇ（０．６mmol）の溶液を、ジオキサン３mlに取り、１N ＮａＨ₂ＰＯ₃水溶液３ml及び３６％ホルムアルデヒド水溶液３mlで処理した（Loibner, H., A. Pruckner, et al. (1984). "Reductive methylation of primary and secondary amines with formaldehyde and phosphorous acid salts." Tetrahedron Lett. 25 (24): 2535-6）。混合物を６０℃で３０分間加熱した。混合物を冷却し、２N ＮａＯＨ／エーテル（３×）で抽出した。有機相を１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させた。フラッシュシリカゲルカラム（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ９８：２〜９：１）により精製して、トランス−３−〔（４−｛２−〔（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ〕−エチル｝−シクロヘキシルメチル）−メチル−アミノ〕−プロパン−１−オール０．１７ｇ（７６％）、ＭＳ：３９９（ＭＨ⁺，１Ｂｒ）を得た。

実施例２０
２０．１
実施例１．１５と同様にして、トランス−３−（４−メチルアミノメチル−シクロヘキシル）−プロパ−２−イン−１−オールと５．４ｅｑのＮ−エチルジイソプロピルアミン及び１．２ｅｑの２−クロロ−５−ｎ−プロピルピリミジンから、ＮａＩを用いないで、電子レンジ中、１２０℃で４時間後、トランス−３−（４−｛〔メチル−（５−プロピル−ピリミジン−２−イル）−アミノ〕−メチル｝−シクロヘキシル）−プロパ−２−イン−１−オール、融点７８〜７９℃、ＭＳ：３０２（ＭＨ⁺）を得た。

２２．２
実施例１．２６と同様にして、トランス−３−（４−｛〔メチル−（５−プロピル−ピリミジン−２−イル）−アミノ〕−メチル｝−シクロヘキシル）−プロパ−２−イン−１−オールから、トランス−メタンスルホン酸３−（４−｛〔メチル−（５−プロピル−ピリミジン−２−イル）−アミノ〕−メチル｝−シクロヘキシル）−プロパ−２−イニルエステル、ＭＳ：３８０（ＭＨ⁺）を得た。

２２．３
実施例１．１５と同様にして、トランス−３−（４−メチルアミノメチル−シクロヘキシル）−プロパ−２−イン−１−オールと５．４ｅｑのＮ−エチルジイソプロピルアミン、及び１．２ｅｑの２−ブロモ−５−クロロ−ピリミジン〔Brown, Desmond J.; Arantz, B. W., Pyrimidine reactions. XXII. Relative reactivities of corresponding chloro-, bromo-, and iodopyrimidines in aminolysis. J. Chem. Soc. C (1971), Issue 10, 1889-91と同様にして５−クロロ−２−ヒドロキシ−ピリミジンから合成〕から、ＮａＩを用いないで、電子レンジ中、１２０℃で２時間後、トランス−３−（４−｛〔（５−クロロ−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−シクロヘキシル）−プロパ−２−イン−１−オール、融点１０８〜１１０℃、ＭＳ：２９４（ＭＨ⁺，１Ｃｌ）を得た。

２２．４
実施例１．２６と同様にして、トランス−３−（４−｛〔（５−クロロ−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−シクロヘキシル）−プロパ−２−イン−１−オールから、トランス−メタンスルホン酸３−（４−｛〔（５−クロロ−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−シクロヘキシル）−プロパ−２−イニルエステル、ＭＳ：３７２（ＭＨ⁺，１Ｃｌ）を得た。

実施例２３
２３．１
実施例１６と同様にして、ＤＭＡ中のトランス−メタンスルホン酸３−（４−｛〔メチル−（５−プロピル−ピリミジン−２−イル）−アミノ〕−メチル｝−シクロヘキシル）−プロパ−２−イニルエステル及びジメチルアミン（ＥｔＯＨ中３３％、５．６M）から、トランス−〔４−（３−ジメチルアミノ−プロパ−１−イニル）−シクロヘキシルメチル〕−メチル−（５−プロピル−ピリミジン−２−イル）−アミン、融点４９〜５０℃、ＭＳ：３２９（ＭＨ⁺）を得た。

実施例
実施例Ａ
下記の成分を含有する被膜錠剤は常法により製造することができる。

成分１錠当たり
核：
式（Ｉ）の化合物１０．０mg ２００．０mg
微晶質セルロース２３．５mg ４３．５mg
含水乳糖６０．０mg ７０．０mg
ポビドンＫ３０１２．５mg １５．０mg
グリコール酸デンプンナトリウム１２．５mg １７．０mg
ステアリン酸マグネシウム１．５mg ４．５mg
（核重量）１２０．０mg ３５０．０mg
皮膜：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース３．５mg ７．０mg
ポリエチレングリコール６００００．８mg １．６mg
タルク１．３mg ２．６mg
酸化鉄（黄色）０．８mg １．６mg
二酸化チタン０．８mg １．６mg

活性成分を篩にかけ、微晶質セルロースと混合し、混合物を水中のポリビニルピロリドンの溶液で顆粒化する。顆粒をグリコール酸デンプンナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して、それぞれ１２０又は３５０mgの核を得る。上記の皮膜の水溶液／懸濁液を核に塗る。

実施例Ｂ
下記の成分を含有するカプセル剤は常法により製造できる。

成分１カプセル当たり
式（Ｉ）の化合物２５．０mg
乳糖１５０．０mg
トウモロコシデンプン２０．０mg
タルク５．０mg

成分を篩にかけ、混合し、サイズ２のカプセルに充填する。

実施例Ｃ
注射用溶剤は下記の組成を有することができる。

式（Ｉ）の化合物３．０mg
ポリエチレングリコール４００１５０．０mg
酢酸 pH５．０にする適量
注射用水１．０mlにする量

活性成分を、ポリエチレングリコール４００と注射用水（一部）の混合物に溶解する。酢酸によりｐＨを５．０に調整する。水の残量を加えて、容量を１．０mlに調整する。溶液を濾過し、適切な過剰量を使用してバイアルに充填し、滅菌する。

実施例Ｄ：
下記の成分を含有する軟質ゼラチンカプセル剤は常法により製造できる。

カプセル内容物
式（Ｉ）の化合物５．０mg
黄蝋８．０mg
水素化された大豆油８．０mg
部分的に水素化された植物油３４．０mg
大豆油１１０．０mg
カプセル内容物の重量１６５．０mg
ゼラチンカプセル
ゼラチン７５．０mg
グリセロール８５％３２．０mg
カリオン８３８．０mg（乾燥物）
二酸化チタン０．４mg
酸化鉄黄色１．１mg

活性成分を、温かく溶融している他の成分に溶解し、混合物を適切な大きさの軟質ゼラチンカプセルに充填する。充填された軟質ゼラチンカプセル剤を、通常の手法に従って処理する。

実施例Ｅ
下記の成分を含有するサッシェは常法により製造できる。

式（Ｉ）の化合物５０．０mg
乳糖、微細粉末１０１５．０mg
微晶質セルロース（AVICEL PH 102）１４００．０mg
カルボキシメチルセルロースナトリウム１４．０mg
ポリビニルピロリドンＫ３０１０．０mg
ステアリン酸マグネシウム１０．０mg
風味添加剤１．０mg

活性成分を、乳糖、微晶質セルロース及びナトリウムカルボキシメチルセルロースと混合し、水中のポリビニルピロリドンの混合物で顆粒化する。顆粒をステアリン酸マグネシウム及び風味添加剤と混合し、サッシェに充填する。

Claims

式（Ｉ）：

〔式中、
Ｕは、Ｏ又は孤立電子対であり、
Ｖは、単結合、Ｏ、Ｓ、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−又は−Ｃ≡Ｃ−であり、
ｍ及びｎは、互いに独立して、０〜７であり、そしてｍ＋ｎは、０〜７であるが、但し、ＶがＯ又はＳである場合、ｍは０ではなく、
ｏは、０〜２であり、
Ａ¹は、水素、低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル又は低級アルケニルであり、
Ａ²は、場合によりＲ¹で置換されている、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル又は低級アルケニルであるか、或いは
Ａ¹及びＡ²は、互いに結合して環を形成し、そして−Ａ¹−Ａ²−は、場合によりＲ¹で置換されている、低級アルキレン又は低級アルケニレン（ここで−Ａ¹−Ａ²−の−ＣＨ₂−基の１個が、場合によりＮＲ²、Ｓ又はＯで置換されうる）であり、
Ａ³及びＡ⁴は、互いに独立して、水素又は低級アルキルであるか、或いは
Ａ³及びＡ⁴は、互いに結合して、それらが結合している炭素原子と一緒になって環を形成し、そして−Ａ³−Ａ⁴−は、−（ＣＨ₂）_2-5−であり、
Ａ⁵は、水素、低級アルキル又は低級アルケニルであり、
Ａ⁶は、場合により、低級アルキル、低級アルキル−シクロアルキル、チオ−低級アルコキシ、シクロアルキル、カルバモイル、カルボキシ、カルボキシ−低級アルキル、シアノ、アミノ、モノ−及びジアルキルアミノ、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−カルボニル、低級アルコキシ−カルボニル−低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、アリール−低級アルキル、アリールオキシ、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−低級アルキル並びにトリフルオロメチルからなる群より独立して選択される１又は２個の置換基で置換されている、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル又はピラジニルであり、
Ｒ¹は、ヒドロキシ、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、ハロゲン、ＣＮ、Ｎ（Ｒ³，Ｒ⁴）又はチオ−低級アルコキシであり、
Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は、互いに独立して、水素又は低級アルキルである〕で示される化合物、並びに
薬学的に許容されうるその塩（但し、式（Ｉ）の化合物は、トランス−〔４−（２−ジプロピルアミノ−エチル）−シクロヘキシル〕−ピリミジン−２−イル−アミンではない）。
Ｕが孤立電子対である、請求項１記載の化合物。
Ｖが、単結合、Ｏ、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂−Ｏ−又は−Ｃ≡Ｃ−である、請求項１又は２記載の化合物。
Ｖが−Ｃ≡Ｃ−である、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
ｍが０〜３である、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
ｍが０である、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
ｎが０〜1である、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
ｎが０である、請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
ｏが０又は1である、請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物。
Ａ¹が低級アルキルである、請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物。
Ａ¹が、メチル又はエチルである、請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物。
Ａ²が、低級アルケニル又は場合によりＲ²で置換されている低級アルキル（ここでＲ²は、ヒドロキシ又は低級アルコキシである）である、請求項１〜１１のいずれか１項記載の化合物。
Ａ²が、メチル、プロピル又は２−ヒドロキシ−エチルである、請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物。
Ａ¹及びＡ²が、互いに結合して環を形成し、そして−Ａ¹−Ａ²−が低級アルキレンである、請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物。
−Ａ¹−Ａ²−が−（ＣＨ₂）₅−である、請求項１４記載の化合物。
Ａ³及びＡ⁴が水素である、請求項１〜１５のいずれか１項記載の化合物。
Ａ⁵が、水素又は低級アルキルである、請求項１〜１６のいずれか１項記載の化合物。
Ａ⁵がメチルである、請求項１〜１７のいずれか１項記載の化合物。
Ａ⁶が、場合により、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ピリジル及びチエニルからなる群より独立して選択される１又は２個の置換基で置換されている、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル又はピラジニルである、請求項１〜１８のいずれか１項記載の化合物。
Ａ⁶が、場合により、ブロモ、クロロ、エチル及びピリジルからなる群より独立して選択される１又は２個の置換基で置換されている、ピリダジニル又はピリミジニルである、請求項１〜１９のいずれか１項記載の化合物。
Ａ⁶が、５−ブロモ−ピリジン−２−イル、６−クロロ−ピリダジン−３−イル、５−クロロ−ピリミジン−２−イル、５−ピリジン−４−イル−ピリミジン−２−イル、５−エチル−ピリミジン−２−イルである、請求項１〜２０のいずれか１項記載の化合物。
トランス−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−メチル−｛４−〔３−（メチル−プロピル−アミノ）−プロパ−１−イニル〕−シクロヘキシル｝−アミン、
トランス−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−〔４−（３−ジメチルアミノ−プロパ−１−イニル）−シクロヘキシル〕−メチル−アミン、
トランス−（６−クロロ−ピリダジン−３−イル）−〔４−（３−ジメチルアミノ−プロパ−１−イニル）−シクロヘキシル〕−メチル−アミン、
トランス−（５−クロロ−ピリミジン−２−イル）−〔４−（３−ジメチルアミノ−プロパ−１−イニル）−シクロヘキシル〕−メチル−アミン、
トランス−〔（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−メチル−〔４−（３−ピペリジン−１−イル−プロパ−１−イニル）−シクロヘキシル〕−アミン〕、
トランス−〔４−（３−ジメチルアミノ−プロパ−１−イニル）−シクロヘキシル〕−メチル−（５−ピリミジン−４−イル−ピリミジン−２−イル）−アミン、
トランス−〔４−（３−ジメチルアミノ−プロパ−１−イニル）−シクロヘキシル〕−（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミン、
トランス−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−〔４−（３−ジメチルアミノ−プロパ−１−イニル）−シクロヘキシルメチル〕−メチル−アミン、
トランス−２−｛〔３−（４−｛〔（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−シクロヘキシル）−プロパ−２−イニル〕−エチル−アミノ｝−エタノール、
トランス−２−｛エチル−〔３−（４−｛〔（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−シクロヘキシル）−プロパ−２−イニル〕−アミノ｝−エタノール、
トランス（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−メチル−〔４−（３−ピペリジン−１−イル−プロパ−１−イニル）−シクロヘキシル〕−アミン、及び
トランス−２−｛〔３−（４−｛〔（６−クロロ−ピリダジン−３−イル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−シクロヘキシル）−プロパ−２−イニル〕−エチル−アミノ｝−エタノールからなる群より選択される、請求項１〜２１のいずれか１項記載の化合物、並びに
薬学的に許容されうるその塩。
請求項１〜２２のいずれか１項記載の化合物の製造方法であって、
ａ）式（II）：

で示される化合物を、化合物（Ａ¹，Ａ²，Ｕ）Ｎ−Ｃ（Ａ³，Ａ⁴）−（ＣＨ₂）_m−Ｍと反応させる（ここで、Ｖは、ＯもしくはＳであり、Ｍは、メシラート、トシラート、トリフラート、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩであり、そしてＵ、Ａ¹、Ａ²、Ａ³、Ａ⁴、Ａ⁵、Ａ⁶、ｍ、ｎ及びｏは、請求項１で定義されたとおりであるか、又はＨＶは、メシラート、トシラート、トリフラート、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩであり、そしてＭは、ＯＨもしくはＳＨである）、又は
ｂ）式（III）：

で示される化合物を、化合物ＮＨＡ¹Ａ²と反応させ（ここで、Ｍは、メシラート、トシラート、トリフラート、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり、そしてＡ¹、Ａ²、Ａ³、Ａ⁴、Ａ⁵、Ａ⁶、Ｖ、ｍ、ｎ及びｏは、請求項１で定義されたとおりである）、
場合によっては、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物を薬学的に許容されうる塩に変換し、
場合によっては、Ｕが孤立電子対である、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物を、ＵがＯである対応する化合物へ変換することを含む方法。
請求項２３記載の方法により製造される、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物。
請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物と薬学的に許容されうる担体及び／又は佐剤を含む医薬組成物。
治療上活性な物質として使用するための、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物。
ＯＳＣに関連する疾患を治療及び／又は予防する治療上活性な物質として使用するための、請求項１〜２２のいずれか１項記載の化合物。
ＯＳＣに関連する疾患、例えば、高コレステロール血症、高脂血症、動脈硬化症、血管疾患、真菌症、寄生虫感染、胆石、腫瘍及び／若しくは過剰増殖性障害を治療及び／又は予防するための、並びに／或いは耐糖能障害及び糖尿病を治療及び／又は予防するための方法であって、請求項１〜２２のいずれか１項記載の化合物をヒト又は動物に投与することを含む方法。
ＯＳＣに関連する疾患の治療及び／又は予防のための、請求項１〜２２のいずれか１項記載の化合物の使用。
高コレステロール血症、高脂血症、動脈硬化症、血管疾患、真菌症、寄生虫感染、胆石、腫瘍及び／若しくは過剰増殖性障害の治療及び／又は予防、並びに／或いは耐糖能障害及び糖尿病の治療及び／又は予防のための、請求項１〜２２のいずれか１項記載の化合物の使用。
ＯＳＣに関連する疾患を治療及び／又は予防するための薬剤の調製における、請求項１〜２２のいずれか１項記載の化合物の使用。
高コレステロール血症、高脂血症、動脈硬化症、血管疾患、真菌症、寄生虫感染、胆石、腫瘍及び／若しくは過剰増殖性障害を治療及び／又は予防する、並びに／或いは耐糖能障害及び糖尿病を治療及び／又は予防する薬剤の調製のための、請求項１〜２２のいずれか１項記載の化合物の使用。
本明細書中で実質的に記載される新規化合物、工程、方法、ならびにそのような化合物の使用。