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DE60214703T2 - Thiazolverbindungen, die sich als inhibitoren von proteinkinasen eignen - Google Patents

Thiazolverbindungen, die sich als inhibitoren von proteinkinasen eignen Download PDF

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DE60214703T2
DE60214703T2 DE60214703T DE60214703T DE60214703T2 DE 60214703 T2 DE60214703 T2 DE 60214703T2 DE 60214703 T DE60214703 T DE 60214703T DE 60214703 T DE60214703 T DE 60214703T DE 60214703 T2 DE60214703 T2 DE 60214703T2
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disease
treating
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John Marshfield COCHRAN
Suganthini Newton NANTHAKUMAR
Edmund South Boston HARRINGTON
Jian Newton WANG
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Vertex Pharmaceuticals Inc
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Description

  • QUERVERWEIS ZU VERWANDTER ANMELDUNG
  • Die vorliegende Anmeldung beansprucht die Priorität der am 1. Juni 2001 eingereichten provisorischen US-Patentanmeldung 60/295,158, deren Inhalt hiermit durch Bezugnahme aufgenommen ist.
  • BEREICH DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen, die Proteinkinaseinhibitoren sind, pharmazeutisch annehmbare Zusammensetzungen, die die Verbindungen beinhalten, sowie Verfahren für deren Verwendung. Insbesondere sind die Verbindungen Inhibitoren von GSK-3, Aurora2 und Syk Proteinkinasen und sind zur Behandlung oder Minderung der Schwere einer Reihe verschiedener Krankheiten und Zuständen von Nutzen, wie Diabetes, die Alzheimer-Krankheit, Schlaganfall, proliferative Störungen und Asthma.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Die Suche nach neuen therapeutischen Wirkstoffen wurde in den vergangenen Jahren durch ein besseres Verständnis der Struktur von Enzymen und anderen Biomolekülen, die mit Zielkrankheiten assoziiert sind, sehr unterstützt. Eine bedeutende Klasse von Enzymen, die Gegenstand umfangreicher Studien ist, sind die Proteinkinasen.
  • Proteinkinasen vermitteln die intrazelluläre Signaltransduktion. Sie tun dies, indem sie einen Phosphoryltransfer von einem Nucleosidtriphosphat zu einem Proteinakzeptor bewirken, der in einem Signalweg involviert ist. Es gibt eine Reihe von Kinasen und Wegen, über die extrazelluläre und andere Stimuli eine Vielfalt von zellulären Reaktionen innerhalb der Zelle auslösen. Zu Beispielen für solche Stimuli gehören Umwelt- und chemische Stresssignale (z.B. osmotischer Schock, Hitzeschock, UV-Strahlung, bakterielles Endotoxin, H2O2), Cytokine (z.B. Interleukin-1 (IL-1) und Tumornekrosefaktor α (TNF-α)) und Wachstumsfaktoren (z.B. Granulozytenmakrophagenkolonie-stimulierender Faktor (GM-CSF) und Fibroblastenwachstumsfaktor (FGF). Ein extrazellulärer Stimulus kann eine oder mehrere zelluläre Reaktionen in Bezug auf Zellwachstum, Migration, Differenzierung, Sekretion von Hormonen, Aktivierung von Transkriptionsfaktoren, Muskelkontraktion, Glukosestoffwechsel, Proteinsynthesekontrolle und Zellzyklusregulation bewirken.
  • Viele Krankheiten und Zustände sind mit anormalen zellulären Reaktionen assoziiert, die durch Proteinkinase-vermittelte Ereignisse ausgelöst werden. Zu diesen Krankheiten gehören Autoimmunkrankheiten, Entzündungskrankheiten, neurologische und neurodegenerative Krankheiten, Krebs, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Allergien und Asthma, die Alzheimer-Krankheit oder hormonell bedingte Krankheiten. Demzufolge wird in der Arzneimittelchemie ein erheblicher Aufwand betrieben, um Proteinkinaseinhibitoren zu finden, die als therapeutische Wirkstoffe wirksam sind.
  • Die US 5958935 betrifft die Verwendung und Herstellung von substituierten 2-Anilinopyrimidenen als selektive Proteinkinaseinhibitoren. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Verbindungen werden in der Prophylaxe und Behandlung von Immunkrankheiten, Hyperproliferationsstörungen und anderen Krankheiten eingesetzt, bei denen vermutlich eine unangemessene Kinasewirkung involviert ist.
  • Die WO 00/78731 betrifft die Herstellung und medizinische Verwendung von 5-Cyano-2-aminopyrimidinderivaten. Diese Verbindungen sind potente und selektive Inhibitoren von Rezeptortyrosin-Kinasen, insbesondere KDR-Kinase und/oder FGFr-Kinase, die in der Angiogenese involviert und zur Prophylaxe und Behandlung assoziierter Erkrankungszustände von Nutzen sind.
  • Glycogensynthasekinase-3 (GSK-3) ist eine Serin/Threoninproteinkinase, die aus α und β Isoformen besteht, die jeweils durch verschiedene Gene kodiert sind [Coghlan et al., Chemistry & Biology, 7, 793–803 (2000); Kim und Kimmel, Curr. Opinion Genetics Dev., 10, 508–514 (2000)]. GSK-3 wird mit verschiedenen Krankheiten in Verbindung gebracht, wie Diabetes, die Alzheimer-Krankheit, Störungen des Zentralnervensystems, wie manischdepressive Störungen und neurodegenerative Krankheiten, und Kardiomycete-Hypertrophie [WO 99/65897; WO 00/38675; und Haq et al., J. Cell. Biol. (2000) 151, 117]. Diese Krankheiten können durch die anormale Funktion bestimmter Zellsignalwege, in denen GSK-3 eine Rolle spielt, verursacht werden oder in dieser resultieren. Es wurde gefunden, dass GSK-3 die Aktivität einer) Reihe von Regulatorproteinen phosporyliert und moduliert. Hierzu gehören Glycogensynthase, die das geschwindigkeitsbegrenzende Enzym ist, das zur Glycogensynthese notwendig ist, das Mikrotubuli-assoziierte Protein Tau, der Gentranskriptionsfaktor β-Catenin, der Translationsinitiationsfaktor e1F2B, sowie ATP-Citratlyase, Axin, Hitzeschockfaktor-1, c-Jun, c-Myc, c-Myb, CREB und CEPBα. Diese verschiedenen Targets implizieren GSK-3 in vielen Aspekten des Zellstoffwechsels, der Proliferation, Differenzierung und Entwicklung.
  • In einem GSK-3-vermittelten Weg, der für die Behandlung von Typ II Diabetes relevant ist, führt eine Insulin-induzierte Signalisierung zur zellulären Glucoseaufnahme und Glycogensynthese. Entlang dieses Wegs ist GSK-3 ein negativer Regulator des Insulin induzierten Signals. Normalerweise verursacht die Anwesenheit von Insulin die Inhibition einer GSK-3-vermittelten Phosphorylierung und Deaktivierung der Glycogensynthase. Die Inhibition von GSK-3 fuhrt zu einer verstärkten Glycogensynthese und Glucoseaufnahme [Klein et al., PNAS, 93, 8455–9 (1996); Cross et al., Biochem. J., 303, 21–26 (1994); Cohen, Biochem. Soc. Trans., 21, 555–567 (1993); Massillon et al., Biochem J. 299, 123–128 (1994)]. Bei einem Diabetiker mit beeinträchtigter Insulinreaktion kommt es jedoch trotz des Vorhandenseins relativ hoher Insulinwerte im Blut zu keiner verstärkten Glycogensynthese und Glucoseaufnahme. Dies fuhrt zu anormal hohen Glucosewerten im Blut, deren akute und langfristige Auswirkungen schließlich zu einer Herz-Kreislauf-Erkrankung, einem Nierenversagen und Erblindung führen können. Bei solchen Patienten kommt es nicht zur normalen Insulin-induzierten Inhibition von GSK-3. Es wurde außerdem berichtet, dass bei Patienten mit Typ II Diabetes, GSK-3 überexprimiert ist [WO 00/38675]. Therapeutische Inhibitoren von GSK-3 sind daher zur Behandlung von Diabetikern, die an einer beeinträchtigten Reaktion auf Insulin leiden, möglicherweise nützlich.
  • GSK-3 Aktivität wird auch mit der Alzheimer-Krankheit in Verbindung gebracht. Diese Krankheit ist durch das allgemein bekannte β-Amyloidpeptid und die Bildung von intrazellulären Alzheimer-Fibrillen (neurofibrillary tangle) gekennzeichnet. Die Alzheimer-Fibrillen enthalten hyperphosphoryliertes Tau-Protein, wobei Tau an anormalen Stellen phosphoryliert ist. Es wurde gezeigt, dass GSK-3 diese anormalen Stellen in Zell- und Tiermodellen phosphoryliert. Ferner wurde gezeigt, dass durch die Inhibition von GSK-3 die Hyperphosphorylierung von Tau in Zellen verhindert wird [Lovestone et al., Current Biology 4, 1077–86 (1994); Brownlees et al., Neuroreport 8, 3251–55 (1997)]. Man geht daher davon aus, dass GSK-3 Aktivität die Erzeugung der Alzheimer-Fibrillen und das Voranschreiten der Alzheimer-Krankheit unterstützen kann.
  • Ein weiteres Substrat von GSK-3 ist β-Catenin, das nach der Phosphorylierung durch GSK-3 abgebaut wird. In Verbindung mit schizophrenen Patienten wurde über reduzierte (β-Catenin-Werte berichtet, die auch mit anderen Krankheiten assoziiert werden, die mit einer Zunahme des Neuronentods zusammenhängen [Zhong et al., Nature, 395, 698–702 (1998); Takashima et al., PNAS, 90, 7789–93 (1993); Pei et al., J. Neuropathol. Exp, 56, 70–78 (1997)].
  • Aurora-2 ist eine Serin/Threoninproteinkinase, die mit humanem Krebs in Verbindung gebracht wird, wie Kolon-, Brust- und anderen festen Tumoren. Diese Kinase ist in Proteinphosphorylierungsereignissen involviert, die den Zellzyklus regulieren. Im Speziellen spielt Aurora-2 eine Rolle bei der Steuerung der akkuraten Segregation von Chromosomen im Laufe der Mitose. Eine Fehlregulation des Zellzyklus kann zu Zellproliferation und anderen Anomalien führen. Es wurde gefunden, dass das Aurora-2 Protein in humanem Kolonkrebsgewebe überexprimiert ist [Bischoff et al., EMBO J., 17, 3052–3065 (1998); Schumacher et al., J. Cell Biol., 143, 1635–1646 (1998); Kimura et al., J. Biol. Chem., 272, 13766–13771 (1997)].
  • Syk ist eine Tyrosinkinase, die eine entscheidende Rolle bei der FcεRI-vermittelten Mastzellen-Degranulation und der Eosinophilen-Aktivierung spielt. Demzufolge wird Syk Kinase mit verschiedenen allergischen Störungen in Verbindung gebracht, insbesondere mit Asthma.
  • Es hat sich gezeigt, dass Syk an die phosphorylierte Gammakette des FcεRI-Rezeptors über N-terminale SH2-Domänen bindet und für die stromabwärtige Signalisierung wesentlich ist [Taylor et al, Mol Cell Biol 1995; 15:4149].
  • Es wird angenommen, dass die Inhibierung der Eosinophilen-Apoptose der Hauptmechanismus für die Entwicklung von Blut- und Gewebe-Eosinophilie bei Asthma ist. IL-5 und GM-CSF werden bei Asthma hinaufreguliert und verursachen wohl Blut- und Gewebe-Eosinophilie durch die Inhibierung von Eosinophilen-Apoptose. Es wird angenommen, dass die Inhibierung der Eosinophilen-Apoptose der Hauptmechanismus für die Entwicklung von Blut- und Gewebe-Eosinophilie bei Asthma ist. Es wurde berichtet, dass Syk Kinase zur Verhinderung von Eosinophilen-Apoptose durch Cytokine (unter Verwendung von Antisense) erforderlich ist [Yousefi et al, J Exp Med 1996; 183:1407].
  • Die Rolle von Syk bei der FcγR-abhängigen und unabhängigen Reaktion in von Knochenmark stammenden Makrophagen wurde unter Verwendung bestrahlter Mauschimären bestimmt, die mit fötalen Leberzellen von Syk -/- Embryos rekonstituiert wurden. Syk-defiziente Makrophagen wiesen eine durch FcγR induzierte fehlerhafte Phagozytose, aber eine normale Phagozytose als Reaktion auf das Komplement auf [Kiefer et al, Mol Cell Biol 1998; 18:4209]. Es wurde außerdem berichtet, dass aerosoliertes Syk-Antisense Syk-Expression und Mediatorfreisetzung von Makrophagen unterdrückt [Stenton et al, J Immunology 2000; 164: 3790].
  • In Anbetracht des Mangels an derzeit verfügbaren Behandlungsmöglichkeiten für die Mehrzahl der mit Proteinkinasen, insbesondere GSK-3, Aurora-2 und Syk, verbundenen Krankheiten gibt es noch immer einen großen Bedarf an neuen therapeutischen Wirkstoffen, die diese Proteintargets inhibieren.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung richtet sich auf diesen Bedarf, indem sie eine Verbindung der Formel I:
    Figure 00050001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Derivat davon bereitstellt, wobei R1 und Ar1 der folgenden Definition entsprechen.
  • Die vorliegende Erfindung stellt außerdem eine pharmazeutisch annehmbare Zusammensetzung bereit, die eine Verbindung der Formel I beinhaltet.
  • Die Verbindungen und pharmazeutisch annehmbaren Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung sind als Inhibitoren von GSK-3, Aurora-2 und Syk Proteinkinasen von Nutzen. Folglich sind sie auch in Verfahren zur Behandlung oder Minderung der Schwere einer Auswahl von Störungen, wie allergische Krankheiten, proliferativen Störungen, Krebs, neurodegenerative Störungen und Diabetes, von Nutzen.
  • BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine Verbindung der Formel I:
    Figure 00050002
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Derivat davon, wobei:
    R1 aus R, Halogen, CN, NO2 oder TR ausgewählt ist;
    T eine gegebenenfalls substituierte C1-C4 Alkylidenkette ist, wobei bis zu zwei Methyleneinheiten von T gegebenenfalls und unabhängig durch O, N(R), C(O), S, SO oder SO2 ersetzt sind;
    jedes R unabhängig aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten C1-6 aliphatischen Gruppe ausgewählt ist, wobei:
    zwei an dasselbe Stickstoffatom gebundene R gegebenenfalls mit dem Stickstoff zusammengefasst werden, um einen 3–7 gliedrigen, gesättigten, teilweise ungesättigten oder völlig ungesättigten Ring mit 0–2 Heteroatomen zusätzlich zum darin gebundenen Stickstoff zu bilden, die unabhängig aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind;
    Ar1 ein gegebenenfalls substituierter Ring ist, der ausgewählt ist aus:
    • (a) einem 3–8 gliedrigen, monozyklischen oder 8–10 gliedrigen, bizyklischen, gesättigten, teilweise ungesättigten oder Aryl-Ring;
    • (b) einem 3–7 gliedrigen, heterozyklischen Ring mit 1–3 Heteroatomen, die unabhängig aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind; oder
    • (c) einem 5–6 gliedrigen, monozyklischen oder 8–10 gliedrigen, bizyklischen Heteroaryl-Ring mit 1–4 Heteroatomen, die unabhängig aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, wobei:

    Ar1 gegebenenfalls durch einen bis vier Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe bestehend aus Folgendem ausgewählt sind:
    • (a) einer Gruppe, die aus QR, Ar2 oder QAr2 ausgewählt ist; und
    • (b) bis zu vier R2 Gruppen;

    jedes Q unabhängig aus einer Valenzbindung oder einer gegebenenfalls substituierten C1-6 Alkylidenkette ausgewählt ist, wobei:
    eine oder zwei nicht benachbarte Methyleneinheiten von Q gegebenenfalls und unabhängig durch -O-, -S-, -NR-, -C(O)-, -CO2-, -C(O)NR-, -OC(O)NR-, -C(O)C(O)-, -C(O)C(O)-, -NRC(O)-, NRCO2-, -NRC(O)NR-, -S(O)-, -SO2-, NRSO2-, -SO2NR- oder -NRSO2NR- ersetzt sind;
    jedes Ar2 ein gegebenenfalls substituierter Ring ist, welcher unabhängig ausgewählt ist aus:
    • (a) einem 3–8 gliedrigen, monozyklischen oder 8–10 gliedrigen, bizyklischen, gesättigten, teilweise ungesättigten oder Aryl-Ring;
    • (b) einem 3–7 gliedrigen, heterozyklischen Ring mit 1–3 Heteroatomen, die unabhängig aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind; oder
    • (c) einem 5–6 gliedrigen, monozyklischen oder 8–10 gliedrigen, bizyklischen Heteroaryl-Ring mit 1–4 Heteroatomen, die unabhängig aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, wobei:

    Ar2 gegebenenfalls durch eine bis vier R2 Gruppen substituiert ist; und
    jedes R2 unabhängig aus R, Halogen, NO2, CN, OR, SR, N(R)2, NRCOR, NRCON(R)2, NRCO2R, C(O)R, CO2R, CON(R)2, OC(O)N(R)2, SOR, SO2R, SO2N(R)2, NRSO2R, NRSO2N(R)2, C(O)C(O)R oder C(O)CH2C(O)R ausgewählt ist, wobei:
    zwei R2 an benachbarten Positionen auf Ar1 oder Ar2 gegebenenfalls zusammengefasst werden, um einen gesättigten, teilweise ungesättigten oder völlig ungesättigten 4–6 gliedrigen Ring mit 0–3 Heteroatomen zu bilden, die unabhängig aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind.
  • Es treffen die hierin benutzten folgenden Definitionen zu, sofern nicht anders angegeben.
  • Der Ausdruck „gegebenenfalls substituiert" und der Ausdruck „substituiert oder nicht substituiert" sind untereinander austauschbar. Sofern nicht anders angegeben, kann eine gegebenenfalls substituierte Gruppe einen Substituenten an jeder substituierbaren Position der Gruppe haben und jede Substitution ist von der anderen unabhängig.
  • Der hierin benutzte Begriff „aliphatisch" oder „aliphatische Gruppe" bedeutet eine geradkettige oder verzweigte C1-C8 Kohlenwasserstoffkette, die völlig gesättigt ist oder die eine oder mehrere Ungesättigtheitseinheiten enthält, oder einen monozyklischen C3-C8 Kohlenwasserstoff oder bizyklischen C8-C12 Kohlenwasserstoff, der völlig gesättigt ist oder der eine oder mehrere Ungesättigtheitseinheiten enthält, der jedoch nicht aromatisch ist (hierin auch als „Carbozyklus" oder „Cycloalkyl" bezeichnet), der eine einzelne Verknüpfungsstelle zum Rest des Moleküls hat, wobei jeder individuelle Ring in dem bizyklischen Ringsystem 3–7 Glieder hat. Zu geeigneten aliphatischen Gruppen gehören zum Beispiel unter anderem lineare oder verzweigte oder Alkyl-, Alkenyl-, Alkynylgruppen und Hybride davon wie (Cycloalkyl)alkyl, (Cycloalkenyl)alkyl oder (Cycloalkyl)alkenyl.
  • Die Begriffe „Alkyl", „Alkoxy", „Hydroxyalkyl", „Alkoxyalkyl" und „Alkoxycarbonyl", die alleine oder als Teil eines größeren Anteils benutzt werden, schließen sowohl gerade als auch verzweigte Ketten ein, die ein bis zwölf Kohlenstoffatome enthalten. Die Begriffe „Alkenyl" und „Alkynyl", die alleine oder als ein Teil eines größeren Anteils benutzt werden, schließen sowohl gerade als auch verzweigte Ketten ein, die zwei bis zwölf Kohlenstoffatome enthalten.
  • Der Begriff „Heteroatom" bedeutet Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel und beinhaltet jede beliebige oxydierte Form von Stickstoff und Schwefel und die quaternisierte Form jedes beliebigen basischen Stickstoffs. Außerdem schließt der Begriff „Stickstoff" einen substituierbaren Stickstoff eines heterozyklischen Rings ein. In einem gesättigten oder teilweise ungesättigten Ring mit 0–3 Heteroatomen, die aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ausgewählt sind, kann der Stickstoff zum Beispiel N (wie in 3,4-Dihydro-2H-pyrrolyl), NH (wie in Pyrrolidinyl) oder NR+ (wie in N-substituiertem Pyrrolidinyl) sein.
  • Der Begriff „Aryl", der alleine oder als Teil eines größeren Anteils benutzt wird, wie in „Aralkyl", Aralkoxy" oder „Aryloxyalkyl", betrifft monozyklische, bizyklische und trizyklische Ringsysteme mit insgesamt fünf bis vierzehn Ringgliedern, wobei wenigstens ein Ring in dem System aromatisch ist und wobei jeder Ring in dem System 3 bis 7 Ringglieder enthält. Der Begriff „Aryl" und der Begriff „Arylring" sind untereinander austauschbar. Der Begriff „Aryl" bezieht sich außerdem auf die im Folgenden definierten Heteroarylringsysteme.
  • Der hierin verwendete Begriff „Heterozyklus", „Heterocyclyl" oder „heterozyklisch" steht für nicht aromatische, monozyklische, bizyklische oder trizyklische Ringsysteme mit fünf bis vierzehn Ringgliedern, bei denen ein oder mehrere Ringglieder ein Heteroatom ist/sind, wobei jeder Ring in dem System 3 bis 7 Ringglieder enthält.
  • Der Begriff „Heteroaryl", der alleine oder als ein Teil eines größeren Anteils benutzt wird, wie in „Heteroaralkyl" oder „Heteroarylalkoxy", bezieht sich auf monozyklische, bizyklische und trizyklische Ringsysteme mit insgesamt fünf bis vierzehn Ringgliedern, wobei wenigstens ein Ring in dem System aromatisch ist, wenigstens ein Ring in dem System ein oder mehrere Heteroatome enthält, und wobei jeder Ring in dem System 3 bis 7 Ringglieder enthält. Der Begriff „Heteroaryl" und der Begriff „Heteroarylring" oder der Begriff „heteroaromatisch" sind untereinander austauschbar.
  • Eine Aryl-(einschließlich Aralkyl, Aralkoxy, Aryloxyalkyl und dergleichen) oder Heteroaryl-(einschließlich Heteroaralkyl und Heteroarylalkoxy und dergleichen)-Gruppe kann einen oder mehrere Substituenten enthalten. Geeignete Substituenten auf dem ungesättigten Kohlenstoffatom einer Aryl-, Heteroaryl-, Aralkyl- oder Heteroaralkylgruppe sind ausgewählt aus Halogen, -Ro, -ORo, -SRo, 1,2-Methylendioxy, 1,2-Ethylendioxy, Phenyl (Ph), gegebenenfalls substituiert durch Ro, -O(Ph), gegebenenfalls substituiert durch Ro, -CH2(Ph), gegebenenfalls substituiert durch Ro, -CH2CH2(Ph), gegebenenfalls substituiert durch Ro, -NO2, -CN, -N(Ro)2, -NRoC(O)Ro, -NRoC(O)N(Ro)2, -NRoCO2Ro, -NRoNRoC(O)Ro, -NRoNRoC(O)N(Ro)2, -NRoNRoCO2Ro, -C(O)C(O)Ro, -C(O)CH2C(O)Ro, -CO2Ro, -C(O)Ro, -C(O)N(Ro)2, -OC(O)N(Ro)2, -S(O)2Ro, -SO2N(Ro)2, -S(O)Ro, -NRoSO2N(Ro)2, -NRoSO2Ro, -C(=S)N(Ro)2, -C(=NH)-N(Ro)2 oder -(CH2)yNHC(O)Ro, wobei jedes Ro unabhängig aus Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertem C1-6 Aliphat, einem nicht substituierten 5–6 gliedrigen Heteroaryl- oder heterozyklischen Ring, Phenyl, -O(Ph) oder -CH2(Ph) ausgewählt ist. Fakultative Substituenten auf der aliphatischen Gruppe von Ro sind aus NH2, NH(C1-4 Aliphat), N(C1-4 Aliphat)2, Halogen, C1-4 Aliphat, OH, O(C1-4 Aliphat), NO2, CN, CO2H, CO2(C1-4 Aliphat), O(Halo C1-4 Aliphat) oder Halo-C1-4-Aliphat ausgewählt.
  • Eine aliphatische Gruppe oder ein nicht aromatischer heterozyklischer Ring kann einen oder mehrere Substituenten enthalten. Geeignete Substituenten auf dem gesättigten Kohlenstoff einer aliphatischen Gruppe oder eines nicht aromatischen heterozyklischen Rings sind aus den oben für den ungesättigten Kohlenstoff einer Aryl- oder Heteroarylgruppe aufgeführten und den Folgenden ausgewählt: =O, =S, =NNHR*, =NN(R*)2, =NNHC(O)R*, =NNHCO2(Alkyl), =NNHSO2(Alkyl) oder =NR*, wobei jedes R* unabhängig aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten C1-6 aliphatischen Gruppe ausgewählt ist. Fakultative Substituenten auf der aliphatischen Gruppe von R* sind aus NH2, NH(C1-4 Aliphat), N(C1-4 Aliphat)2, Halogen, C1-4 Aliphat, OH, O(C1-4 Aliphat), NO2, CN, CO2H, CO2(C1-4 Aliphat), O(Halo C1-4 Aliphat) oder Halo(C1-4 Aliphat) ausgewählt.
  • Fakultative Substituenten auf dem Stickstoff eines nicht aromatischen heterozyklischen Rings sind ausgewählt aus
    -R+, -N(R+)2, -C(O)R+, -CO2R+, -C(O)C(O)R+, -C(O)CH2C(O)R+, -SO2R+, -SO2N(R+)2, -C(=S)N(R+)2, -C(=NH)-N(R+)2 oder NR+SO2R+;
    wobei R+ Wasserstoff, eine gegebenenfalls substituierte C1-6 aliphatische Gruppe, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, gegebenenfalls substituiertes -O(Ph), gegebenenfalls substituiertes -CH2(Ph), gegebenenfalls substituiertes -CH2CH2(Ph) oder ein nicht substituierter 5–6 gliedriger Heteroaryl- oder heterozyklischer Ring ist. Fakultative Substituenten auf der aliphatischen Gruppe oder dem Phenylring von R+ sind ausgewählt aus NH2, NH(C1-4 Aliphat), N(C1-4 Aliphat)2, Halogen, C1-4 Aliphat, OH, O(C1-4 Aliphat), NO2, CN, CO2H, CO2(C1-4 Aliphat), O(Halo C1-4 Aliphat) oder Halo(C1-4 alphatisch).
  • Der Begriff „Alkylidenkette" betrifft eine gerade oder verzweigte Kohlenstoffkette, die völlig gesättigt sein kann oder eine oder mehrere Ungesättigtheitseinheiten haben kann und die zwei Verknüpfungsstellen zum Rest des Moleküls hat.
  • Eine Kombination von Substituenten oder Variablen ist nur dann zulässig, wenn eine solche Kombination in einer stabilen oder chemisch realisierbaren Verbindung resultiert. Eine stabile oder chemisch realisierbare Verbindung ist eine Verbindung, die nicht wesentlich verändert wird, wenn sie mindestens eine Woche lang bei einer Temperatur von 4O°C oder weniger ohne Feuchtigkeit oder andere chemisch reaktive Bedingungen gehalten wird.
  • Dem Fachmann wird es verständlich sein, dass bestimmte Verbindungen der vorliegenden Erfindung in tautomeren Formen vorliegen können, wobei alle diese tautomeren Formen der Verbindungen innerhalb des Umfangs der Erfindung liegen.
  • Sofern nicht anders angegeben, sind die hierin dargestellten Strukturen auch so zu verstehen, dass sie alle stereochemischen Formen der Struktur beinhalten; d.h. die R- und S-Konfigurationen für jedes Asymmetriezentrum. Folglich liegen einzelne stereochemische Isomere sowie enantiomere und diastereomere Gemische der vorliegenden Verbindungen innerhalb des Umfangs der Erfindung. Sofern nicht anders angegeben, sind die hierin dargestellten Strukturen auch so zu verstehen, dass sie Verbindungen beinhalten, die sich nur in der Anwesenheit von einem oder mehreren isotopisch angereicherten Atom(en) unterscheiden. Zum Beispiel liegen Verbindungen, die die vorliegenden Strukturen, mit Ausnahme des Ersatzes eines Wasserstoffs durch ein Deuterium oder Tritium oder des Ersatzes eines Kohlenstoffs durch einen 13C- oder 14C-angereicherten Kohlenstoff, aufweisen, innerhalb des Umfangs der Erfindung. Solche Verbindungen sind zum Beispiel als analytische Werkzeuge oder Sonden in biologischen Assays von Nutzen.
  • Gemäß einer Ausgestaltung betrifft die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel I:
    Figure 00100001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Derivat davon, wobei R1 und Ar1 der obigen Definition entsprechen, unter der Bedingung, dass, wenn Ar1 Phenyl mit zwei R2 Substituenten ist, die beiden R2 nicht gleichzeitig OR in der meta- und para-Stellung von Ar1 sind.
  • Gemäß einer anderen Ausgestaltung betrifft die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel I:
    Figure 00110001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Derivat davon, wobei R1 und Ar1 der obigen Definition entsprechen, unter der Bedingung, dass R1 nicht CN ist.
  • Bevorzugte Ar1 Gruppen der Formel I sind gegebenenfalls substituierte Ringe, die ausgewählt sind aus:
    • (a) einem Phenyl-, Indanyl- oder Naphthylring;
    • (b) einem 5–6 gliedrigen, heterozyklischen Ring mit 1–3 Heteroatomen, die unabhängig aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind; oder
    • (c) einem 5–6 gliedrigen, monozyklischen oder 9–10 gliedrigen, bizyklischen Heteroarylring mit 1–2 Heteroatomen, die unabhängig aus Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel ausgewählt sind.
  • Mehr bevorzugte Ar1 Gruppen der Formel I sind Ringe, die ausgewählt sind aus:
    • (a) einem Phenyl-, Indanyl- oder Naphthylring;
    • (b) einem 5–6 gliedrigen, heterozyklischen Ring mit 1–3 Heteroatomen, die unabhängig aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind; oder
    • (c) einem 5–6 gliedrigen, monozyklischen Heteroarylring mit 1–2 Stickstoffatomen, wobei:

    Ar1 durch einen bis vier Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus:
    • (a) einer Gruppe, die aus QR, Ar2 oder QAr2 ausgewählt ist; und
    • (b) bis zur vier R2 Gruppen.
  • Die am meisten bevorzugten Ar1 Ringe sind aus substituiertem Phenyl, Indanyl, Naphthyl, Pyrimidinyl oder Pyridyl ausgewählt. Bevorzugte R2 Substituenten auf Ar1 sind Halogen, CN, CO2R, R, NO2, OR, Haloalkyl, SO2N(R)2 oder N(R)2. Mehr bevorzugte R2 Substituenten auf Ar1 sind Fluor, Iod, Chlor, Brom, CO2CH3, Methyl, Ethyl, t-Butyl, NH2, NHMe, N(Me)2, OH, OCH3, OCH2CH3, CF3, SO2NH2 oder SO2NHMe. Andere bevorzugte Verbindungen schließen solche ein, bei denen zwei R2 zusammengefasst werden, um einen Methylendioxy- oder einen Ethylendioxysubstituenten zu bilden.
  • Bevorzugte QR oder QAr2 Substituenten auf Ar1 der Formel I sind solche, bei denen Q eine C1- 4 Alkylidenkette ist, wobei eine oder zwei Methyleneinheiten von Q gegebenenfalls durch O, NR, NRCO, NRCO2, NRSO2 oder CONR ersetzt sind, wobei jedes R Wasserstoff oder eine gegebenenfalls substituierte C1-4 aliphatische Gruppe ist und wobei Ar2 ein 3–6 gliedriger, carbozyklischer Ring oder ein gegebenenfalls substituierter Phenyl-, 5–6 gliedriger, heterozyklischer oder Heteroarylring mit einem bis zwei Heteroatomen ist, die unabhängig aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind.
  • Die Ar2 Gruppe des QAr2-Restes der Formel I ist gegebenenfalls durch R, OR, N(R)2, SO2R, Halogen, NO2, CN, SR, SO2N(R)2, CO2R, C(O)R oder Oxo substituiert. Mehr bevorzugte QAr2-Gruppen der Formel I sind ausgewählt aus O(CH2)3pyrrolidin-1-yl, O(CH2)2morpholin-4-yl, O(CH2)3(4-hydroxyethylpiperazin-1-yl), O(CH2)3piperazin-1-yl, O(CH2)3(4-hydroxymethylpiperidin-1-yl), O(CH2)3(4-hydroxypiperidin-1-yl), NHCOCH2pyridin-2-yl, NHCOCH2(2-aminothiazol-4-yl), NHCOCH2cyclopropyl, NHCO(CH2)2(piperazin-2,5-dion-3-yl), NHCOpyrrolidin-1-yl, NHCOmorpholin-4-yl, NHCO2CH2tetrahydrofuran-2-yl, NHCO2tetrahydrofuran-2-yl, NHCO2tetrahydropyran-4-yl, NHCO2CH2tetrahydropyran-2-yl, Ophenyl, OCH2(cyclohexyl), OCH2phenyl, OCH2(3-CN-phenyl), OCH2(2-NO2-phenyl), OCH2(3-NH2-phenyl), OCH2(4-CO2R-phenyl), OCH2-pyridyl, OCH2(mono-, di- oder tri-halogeniertes Phenyl), OCH2(C1-C6 aliphatisches, substituiertes Phenyl), OCH2CH2-Pyrrolyl, OCH2-Pyrrolyl und OCH2(Phenyl, substituiert durch ein oder zwei R2).
  • Bevorzugte Ar2-Substituenten auf Ar1 der Formel I sind gegebenenfalls substituierte Ringe, die ausgewählt sind aus:
    • (a) einem Phenyl-, Indanyl- oder Naphthylring;
    • (b) einem 5–6 gliedrigen, heterozyklischen Ring mit 1–3 Heteroatomen, die unabhängig aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind; oder
    • (c) einem 5–6 gliedrigen, monozyklischen oder 9–10 gliedrigen, bizyklischen Heteroarylring mit 1–2 Heteroatomen, die unabhängig aus Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel ausgewählt sind, wobei:

    Ar2 gegebenenfalls durch 1–2 R2 Gruppen substituiert ist.
  • Mehr bevorzugte Ar2-Substituenten auf Ar1 der Formel I sind gegebenenfalls substituierte Ringe, die aus Phenyl, Pyridyl, Indolyl, Naphthyl oder Benzo[1,3]dioxolyl ausgewählt sind.
  • Bevorzugte R2 Gruppen, sofern vorhanden, auf dem Ar2-Substituenten auf Ar1 der Formel I sind aus R, Halogen, NO2, CN, OR, SR, N(R)2, C(O)R, SO2N(R)2 oder SO2R ausgewählt. Mehr bevorzugte R2-Gruppen, sofern vorhanden, auf dem Ar2 Substituenten auf Ar1 der Formel I sind aus Methyl, Ethyl, t-Butyl, Fluor, Chlor, Brom, CF3, OMe, OEt, CN, SO2Me, SO2NH2, NH2, NHMe, N(Me)2, SMe, SEt, OH, C(O)Me, NO2 oder CH2OH ausgewählt.
  • Eine Ausgestaltung der vorliegenden Erfindung betrifft eine Verbindung der Formel Ia:
    Figure 00130001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Derivat davon, wobei Ar1 der obigen Definition entspricht.
  • Bevorzugte Ar1-Gruppen der Formel Ia sind die oben für die Formel I beschriebenen.
  • Eine weitere Ausgestaltung der vorliegenden Erfindung betrifft eine Verbindung der Formel II:
    Figure 00130002
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Derivat davon, wobei R2 der obigen Definition entspricht.
  • Bevorzugte R2-Gruppen der Formel II sind die oben für die Formel I beschriebenen und beinhalten solche, bei denen zwei R2 zusammengefasst werden, um einen Methylendioxy- oder Ethylendioxy-Substituenten zu bilden.
  • Eine bevorzugte Ausgestaltung der vorliegenden Erfindung betrifft eine Verbindung der Formeln IIa oder IIa'
    Figure 00140001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Derivat davon, wobei QR, QAr2 und R2 der obigen Definition entsprechen.
  • Bevorzugte R2-Gruppen der Formel IIa oder IIA' sind die oben für die Verbindungen der Formel I beschriebenen.
  • Bevorzugte QR- und QAr2-Gruppen der Formel IIa oder IIa' sind die oben für die Verbindungen der Formel I beschriebenen.
  • Eine weitere bevorzugte Ausgestaltung betrifft eine Verbindung der Formel III:
    Figure 00140002
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Derivat davon, wobei R1, R2 und QAr2 der obigen Definition entsprechen.
  • Bevorzugte R2 und QAr2 Gruppen der Formel III sind die oben für die Formel I beschriebenen.
  • Bevorzugte R1-Gruppen der Formel III sind aus Wasserstoff, N(R)2, SR, OR oder TR ausgewählt. Mehr bevorzugte R1-Gruppen sind aus OH, OCH3, CH2OH, CH2OCH3, CH2NH2 oder CH2NHCH3 ausgewählt.
  • Eine weitere bevorzugte Ausgestaltung betrifft eine Verbindung der Formel IV:
    Figure 00150001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Derivat davon, wobei R2 und Ar2 der obigen Definition entsprechen.
  • Bevorzugte R2 und Ar2 Gruppen der Formel IV sind die oben für die Verbindungen der Formel I beschriebenen.
  • Beispielhafte Strukturen der Formel I sind in der folgenden Tabelle 1 enthalten.
  • Tabelle 1. Verbindungen der Formel I
    Figure 00160001
  • Figure 00170001
  • Figure 00180001
  • Figure 00190001
  • Figure 00200001
  • Figure 00210001
  • Beispielhafte Strukturen der Formeln IIa und IIa' sind in der folgenden Tabelle 2 enthalten.
  • Tabelle 2. Verbindungen der Formeln IIa und IIa'
    Figure 00220001
  • Figure 00230001
  • Figure 00240001
  • Figure 00250001
  • Figure 00260001
  • Die vorliegenden Verbindungen können im Allgemeinen mit Verfahren hergestellt werden, die dem Fachmann auf dem Gebiet analoger Verbindungen bekannt sind, wie anhand des allgemeinen Schemas I und der folgenden Synthesebeispiele illustriert wird. Schema I
    Figure 00270001
    • Reagenzien und Bedingungen: (a) DMF-DMA, THF, 12–18 Stunden, Raumtemperatur; (b) H2NCN, 4N HCl in Dioxan, 12–18 Stunden, 120°C; (c) Ethanol, Rückfluss, 12–18 Stunden.
  • Das obige Schema I stellt einen allgemeinen Syntheseweg dar, der zur Herstellung von Verbindungen der Formel I verwendet werden kann.
  • Im Schritt (a) wird eine Lösung aus 2-Acetylthiazol (1) in THF mit Dimethylformamid-Dimethylacetal behandelt und das resultierende Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in vacuo konzentriert und das Konzentrat mit Diethylether verrieben, um 2 zu erhalten.
  • Zur Herstellung des Intermediats 4 von Anilin 3 in Schritt (b) wird ein Gemisch aus 3 und Cyanamid in HCl (4N in Dioxan) über Nacht auf 120°C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird durch eine wässrige Aufarbeitung die gewünschte Guanidinverbindung 4 erhalten. Der Fachmann wird erkennen, dass eine große Auswahl von Arylguanidinen im Schritt (b) hergestellt und somit zur Herstellung von Verbindungen der Formel I mit einer großen Vielfalt von Ar1 Ringen verwendet werden kann.
  • In Schritt (c) wird Guanidin 4 mit Enaminon 2 in Ethanol in einem versiegelten Röhrchen kombiniert. Das resultierende Gemisch wird über Nacht auf Rückfluss erhitzt, anschließend konzentriert, und das Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie gereinigt, um die gewünschte Pyrimidinverbindung 5 zu erhalten. Die Details der zur Herstellung dieser Verbindungen verwendeten Bedingungen sind in den Beispielen dargelegt.
  • Die Aktivität einer Verbindung, die in der vorliegenden Erfindung als Inhibitor von GSK3, Aurora2 oder Syk Proteinkinase verwendet wird, kann in vitro, in vivo oder in einer Zelllinie gemäß Verfahren, die in der Technik bekannt sind, und den in den folgenden Beispielen beschriebenen Verfahren untersucht werden. In-vitro-Untersuchungen schließen Untersuchungen ein, die die Inhibition der Phosphorylierungsaktivität oder ATPase-Aktivität von aktivierter GSK3, Aurora2 oder Syk Proteinkinase bestimmen. Alternative In-vitro-Untersuchungen bestimmen quantitativ die Fähigkeit des Inhibitors, sich an GSK3, Aurora2 oder Syk Proteinkinase zu binden. Die Inhibitorbindung kann durch radioaktive Markierung des Inhibitors vor der Bindung, Isolierung des Inhibitor/GSK3-, Inhibitor/Aurora2- oder Inhibitor/Syk-Komplexes und Bestimmen der Menge der gebundenen radioaktiven Markierung gemessen werden. Alternativ kann die Inhibitorbindung mit einem Kompetitionsexperiment bestimmt werden, bei dem neue Inhibitoren mit GSK3, Aurora2 oder Syk Proteinkinase, gebunden an bekannte Radioliganden, inkubiert werden. Detaillierte Bedingungen für die Untersuchung einer Verbindung, die in der vorliegenden Erfindung als Inhibitor von GSK3, Aurora2 oder Syk Proteinkinase verwendet wird, sind in den folgenden Beispielen dargelegt.
  • Gemäß einer weiteren Ausgestaltung stellt die vorliegende Erfindung eine Zusammensetzung oder eine pharmazeutisch annehmbare Zusammensetzung bereit, die eine erfindungsgemäße Verbindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Derivat davon und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger, Hilfsstoff oder ein solches Vehikel beinhaltet. Die Menge der Verbindung in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen ist derart, dass sie nachweislich eine Proteinkinase, insbesondere GSK3, Aurora2 oder Syk Proteinkinase, in einer biologischen Probe oder in einem Patienten inhibiert. Vorzugsweise wird die erfindungsgemäße Zusammensetzung zur Verabreichung an einen Patienten formuliert, der eine solche Zusammensetzung benötigt. Am meisten bevorzugt wird die erfindungsgemäße Zusammensetzung zur oralen Verabreichung an einen Patienten formuliert.
  • Der hierin verwendete Begriff „Patient" bedeutet ein Tier, vorzugsweise ein Säugetier, und am meisten bevorzugt einen Menschen.
  • Der Ausdruck „pharmazeutisch annehmbarer Träger, Hilfsstoff oder ein solches Vehikel" bezieht sich auf einen nicht toxischen Träger, Hilfsstoff oder ein solches Vehikel, der/das die pharmakologische Aktivität der Verbindung, mit der er/sie formuliert wird, nicht zerstört. Zu pharmazeutisch annehmbaren Trägern, Hilfsstoffen oder Vehikeln, die in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen verwendet werden können, gehören unter anderem Ionenaustauscher, Aluminiumoxid, Aluminiumstearat, Lecithin, Serumproteine wie Humanserumalbumin, Puffersubstanzen wie Phosphate, Glycin, Sorbinsäure, Kaliumsorbat, partielle Glyceridgemische von gesättigten pflanzlichen Fettsäuren, Wasser, Salze oder Elektrolyte, wie Protaminsulfat, Dinatriumhydrogenphosphat, Kaliumhydrogenphosphat, Natriumchlorid, Zinksalze, Kolloidsilika, Magnesiumtrisilikat, Polyvinylpyrrolidon, Substanzen auf Cellulosebasis, Polyethylenglykol, Natriumcarboxymethylcellulose, Polyacrylate, Wachse, Polyethylen-Polyoxypropylen-Blockpolymere, Polyethylenglykol und Wollfett.
  • Der hierin verwendete Ausdruck „nachweislich inhibieren" bedeutet eine messbare Veränderung der GSK3, Aurora2 oder Syk Proteinkinaseaktivität zwischen einer Probe, die die Zusammensetzung und eine GSK3, Aurora2 oder Syk Proteinkinase beinhaltet, und einer äquivalenten Probe, die GSK3, Aurora2 oder Syk Proteinkinase ohne die Zusammensetzung aufweist.
  • Ein „pharmazeutisch annehmbares Derivat" bedeutet ein beliebiges nicht toxisches Salz, einen Ester, ein Salz eines Esters oder ein anderes Derivat einer Verbindung der vorliegenden Erfindung, das nach der Verabreichung an einen Empfänger entweder direkt oder indirekt eine erfindungsgemäße Verbindung oder einen inhibitorisch aktiven Metabolit oder Rest davon bereitstellen kann. Der hierin verwendete Ausdruck „inhibitorisch aktiver Metabolit oder Rest davon" bedeutet, dass ein Metabolit oder Rest davon ebenfalls ein Inhibitor einer GSK3, Aurora2 oder Syk Proteinkinase ist.
  • Pharmazeutisch annehmbare Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen schließen die von pharmazeutisch annehmbaren anorganischen und organischen Säuren und Basen gewonnenen ein. Beispiele für geeignete saure Salze sind Acetat, Adipat, Alginat, Aspartat, Benzoat, Benzolsulfonat, Bisulfat, Butyrat, Citrat, Camphorat, Camphorsulfonat, Cyclopentanpropionat, Digluconat, Dodecylsulfat, Ethansulfonat, Format, Fumarat, Glucoheptanoat, Glycerophosphat, Glycolat, Hemisulfat, Heptanoat, Hexanoat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, 2-Hydroxyethansulfonat, Lactat, Maleat, Malonat, Methansulfonat, 2-Naphthalensulfonat, Nicotinat, Nitrat, Oxalat, Palmoat, Pectinat, Persulfat, 3-Phenylpropionat, Phosphat, Picrat, Pivalat, Propionat, Salicylat, Succinat, Sulfat, Tartrat, Thiocyanat, Tosylat und Undecanoat. Andere Säuren wie Oxalsäure, die zwar selbst nicht pharmazeutisch akzeptabel sind, können jedoch zur Herstellung von Salzen verwendet werden, die als Intermediate zur Gewinnung der erfindungsgemäßen Verbindungen und ihrer pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionsalze von Nutzen sind.
  • Zu Salzen, die von geeigneten Basen gewonnen werden, gehören Alkalimetall (z.B. Natrium und Kalium), Erdalkalimetall (z.B. Magnesium), Ammonium und N+(C1-4 alkyl)4 Salze. Die vorliegende Erfindung sieht außerdem die Quaternisierung beliebiger Gruppen, die basischen Stickstoff enthalten, der hierin offenbarten Verbindungen vor. Wasser- oder öllösliche oder -dispergierbare Produkte können durch eine solche Quaternisierung erhalten werden.
  • Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können oral, parenteral, per Inhalationsspray, topisch, rektal, nasal, bukkal, vaginal oder über ein implantiertes Reservoir verabreicht werden. Der hierin verwendete Begriff „parenteral" schließt subkutane, intravenöse, intramuskuläre, intraartikuläre, intrasynoviale, intrasternale, intrathekale, intrahepatische, intraläsionale und intrakraniale Injektions- oder Infusionstechniken ein. Vorzugsweise werden die Zusammensetzungen oral, intraperitoneal oder intravenös verabreicht. Sterile injizierbare Formen der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können wässrige oder ölige Suspensionen sein. Diese Suspensionen können gemäß in der Technik bekannten Methoden unter Verwendung geeigneter Dispergier- oder Benetzungsmittel und Suspendiermittel formuliert werden. Das sterile, injizierbare Präparat kann auch eine sterile, injizierbare Lösung oder Suspension in einem nicht toxischen, parenteral akzeptablen Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel sein, zum Beispiel eine Lösung in 1,3-Butandiol. Zu den akzeptablen Vehikeln und Lösungsmitteln, die verwendet werden können, gehören Wasser, Ringer-Lösung und isotonische Natriumchloridlösung. Außerdem werden sterile, feste Öle konventionell als Lösungsmittel oder Suspendiermedium verwendet.
  • Zu diesem Zweck kann jedes milde, feste Öl verwendet werden, einschließlich synthetischer Mono- oder Diglyceride. Fettsäuren wie Ölsäure und ihre Glyceridderivate sind zur Herstellung von injizierbaren Materialien nützlich, wie auch natürliche pharmazeutisch annehmbare Öle wie Olivenöl oder Rizinusöl, vor allem in ihren polyoxyethylierten Versionen. Diese Öllösungen oder -suspensionen können auch ein langkettiges Alkoholverdünnungsmittel oder -dispergiermittel enthalten, wie Carboxymethylcellulose oder ähnliche Dispergiermittel, die gewöhnlich zur Formulierung pharmazeutisch annehmbarer Dosierungsformen verwendet werden, einschließlich Emulsionen und Suspensionen. Andere üblicherweise verwendete Tenside wie Tweens, Spans und andere Emulgatoren oder Bioverfügbarkeitsförderer, die gewöhnlich zur Herstellung pharmazeutisch annehmbarer Feststoffe, Flüssigkeiten oder anderer Dosierungsformen verwendet werden, können auch zur Formulierung verwendet werden.
  • Die pharmazeutisch annehmbaren Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können oral in jeder beliebigen oral akzeptablen Dosierungsform verabreicht werden, einschließlich unter anderem Kapseln, Tabletten, wässriger Suspensionen oder Lösungen. Im Falle von Tabletten für die orale Einnahme werden gewöhnlich Träger wie Lactose und Maisstärke verwendet. Gewöhnlich werden auch Gleitmittel wie Magnesiumstearat zugegeben. Zur oralen Verabreichung in Kapselform sind Lactose und getrocknete Maisstärke nützliche Streckmittel. Sind wässrige Suspensionen für den oralen Gebrauch erforderlich, dann wird der aktive Bestandteil mit Emulgatoren und Suspendiermitteln kombiniert. Bei Bedarf können auch bestimmte Süßungsmittel, Aromastoffe oder Farbstoffe zugegeben werden.
  • Alternativ können die pharmazeutisch akzeptablen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung in Form von Suppositorien rektal verabreicht werden. Diese können durch Vermischen des Mittels mit einem geeigneten nicht reizenden Exzipienten hergestellt werden, der bei Raumtemperatur fest und bei Rektaltemperatur flüssig ist und folglich im Rektum schmilzt, um den Wirkstoff freizusetzen. Zu solchen Materialien gehören Kakaobutter, Bienenwachs und Polyethylenglykole.
  • Die pharmazeutisch annehmbaren Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können auch topisch verabreicht werden, vor allem dann, wenn das Behandlungsziel Bereiche oder Organe einschließt, die durch eine topische Anwendung ohne weiteres erreichbar sind, einschließlich Erkrankungen am Auge, der Haut oder des unteren Darmtraktes. Geeignete topische Formulierungen können für jeden/jedes dieser Bereiche oder Organe ohne weiteres hergestellt werden.
  • Die topische Anwendung im unteren Darmtrakt kann anhand einer rektalen Suppositorienformulierung (siehe oben) oder einer geeigneten Einlaufformulierung erfolgen. Topisch können auch transdermale Pflaster verwendet werden.
  • Für topische Anwendungen können die pharmazeutisch annehmbaren Zusammensetzungen in einer geeigneten Salbe formuliert werden, die die aktive Komponente suspendiert oder gelöst in einem oder mehreren Trägern enthält. Träger für die topische Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen sind unter anderem Mineralöl, flüssiges Vaselin, weißes Vaselin, Propylenglykol, Polyoxyethylen, Polyoxypropylenverbindung, Emulgierwachs und Wasser. Alternativ können die pharmazeutisch annehmbaren Zusammensetzungen in einer geeigneten Lotion oder Creme formuliert werden, in der die aktiven Komponenten in einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern suspendiert oder gelöst enthalten sind. Zu geeigneten Trägern gehören, ohne darauf beschränkt zu sein, Mineralöl, Sorbitanmonostearat, Polysorbat 60, Cetylesterwachs, Cetearylalkohol, 2-Octyldodecanol, Benzylalkohol und Wasser.
  • Für den Gebrauch am Auge können die pharmazeutisch annehmbaren Zusammensetzungen als mikronisierte Suspensionen in isotonischer, pH-eingestellter, steriler Salzlösung oder vorzugsweise als Lösungen in isotonischer, pH-eingestellter, steriler Salzlösung mit oder ohne Konservierungsmittel wie Benzylalkoniumchlorid formuliert werden. Alternativ können die pharmazeutisch annehmbaren Zusammensetzungen für die Benutzung am Auge in einer Salbe wie Vaselin formuliert werden.
  • Die pharmazeutisch annehmbaren Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können auch nasal durch Aerosol oder Inhalation verabreicht werden. Solche Zusammensetzungen werden gemäß den auf dem Gebiet der Arzneimittelformulierung allgemein bekannten Methoden hergestellt und können als Lösungen in Salzlösung unter Verwendung von Benzylalkohol oder anderen geeigneten Konservierungsmitteln, Absorptionsförderern zur Verbesserung der Bioverfügbarkeit, Fluorkohlenwasserstoffen und/oder anderen konventionellen Solubilisierungs- oder Dispergiermitteln hergestellt werden.
  • Am meisten bevorzugt werden die pharmazeutisch annehmbaren Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung für die orale Verabreichung formuliert.
  • Die Menge der erfindungsgemäßen Verbindungen, die mit den Trägermaterialien kombiniert werden kann, um eine Zusammensetzung in einer einzelnen Dosierungsform zu produzieren, variiert je nach dem behandelten Wirt und der jeweiligen Verabreichungsmethode. Vorzugsweise sollten die Zusammensetzungen so formuliert werden, dass einem Patienten, der diese Zusammensetzungen erhält, eine Inhibitordosis zwischen 0,01 und 100 mg/kg Körpergewicht/Tag verabreicht werden kann.
  • Es ist auch zu verstehen, dass ein bestimmter Dosierungs- und Behandlungsplan für jeden speziellen Patienten von einer Vielzahl von Faktoren abhängig ist, einschließlich Aktivität der spezifischen verwendeten Verbindung, das Alter, das Körpergewicht, der allgemeine Gesundheitszustand, das Geschlecht, die Ernährung, der Verabreichungszeitpunkt, die Ausscheidungsrate, die Wirkstoffkombination und die Beurteilung des behandelnden Arztes und die Schwere der jeweiligen behandelten Krankheit. Die Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung in der Zusammensetzung ist außerdem von der jeweiligen Verbindung in der Zusammensetzung abhängig.
  • Je nach dem/der jeweiligen zu behandelnden oder vermeidenden Zustand oder Krankheit, können auch zusätzliche therapeutische Wirkstoffe, die normalerweise zur Behandlung oder Vermeidung dieses Zustands verabreicht werden, in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen vorhanden sein. Wie hierin verwendet, sind zusätzliche therapeutische Wirkstoffe, die normalerweise zur Behandlung oder Vermeidung einer speziellen Krankheit oder eines Zustands verabreicht werden, als „für die/den behandelte(n) Krankheit oder Zustand geeignet" bekannt.
  • Bei der Behandlung von Diabetes können zum Beispiel andere antidiabetische Mittel mit den erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Diabetes kombiniert werden. Zu diesen Mitteln gehören unter anderem Insulin in injizierbarer oder inhalierbarer Form, Insulinanaloga, Glitazone, Sulfonylharnstoffe, Alphaglucosidase-Inhibitoren, Biguanide und Insulinsensibilisatoren.
  • Weitere Beispiele für Mittel, mit denen die erfindungsgemäßen Inhibitoren ebenfalls kombiniert werden können, sind unter anderem: Chemotherapeutika wie GleevecTM, Adriamycin, Dexamethason, Vincristin, Cyclophosphamid, Fluoruracil, Topotecan, Taxol, Interferone und Platinderivate; Behandlungsmittel für die Alzheimer-Krankheit wie Aricept• und Excelon•; Behandlungsmittel für die Parkinsonsche Krankheit wie L-DOPA/Carbidopa, Entacapon, Ropinrol, Pramipexol, Bromocriptin, Pergolid, Trihexephendyl und Amantadin; Mittel zur Behandlung multipler Sklerose (MS) wie Beta-Interferon (z.B. Avonex• und Rebif•), Copaxon• und Mitoxantron; Behandlungsmittel für Asthma wie Albuterol und Singulair•; Mittel zur Behandlung von Schizophrenie wie Zyprexa, Risperdal, Seroquel und Haloperidol; entzündungshemmende Mittel wie Corticosteroide, TNF-Blocker, IL-1 RA, Azathioprin, Cyclophosphamid und Sulfasalazin; immunomodulatorische und immunosuppressive Mittel wie Cyclosporin, Tacrolimus, Rapamycin, Mycophenolat Mofetil, Interferone, Corticosteroide, Cyclophophamid, Azathioprin und Sulfasalazin; neurotrophische Faktoren wie Acetylcholinesteraseinhibitoren, MAO-Inhibitoren, Interferone, Antikrampfmittel, Ionenkanalblocker, Riluzol und Anti-Parkinsonmittel; Mittel zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen wie Beta-Blocker, ACE-Inhibitoren, Diuretika, Nitrate, Calciumkanalblocker und Statine; Mittel zur Behandlung von Lebererkrankungen wie Corticosteroide, Cholestyramin, Interferone und antivirale Mittel; Mittel zur Behandlung von Blutkrankheiten wie Corticosteroide, Antileukämika und Wachstumsfaktoren; und Mittel zur Behandlung von Immundefizienzkrankheiten wie Gammaglobulin.
  • Die Menge des zusätzlichen therapeutischen Wirkstoffs in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen ist nicht höher als die Menge, die normalerweise in einer Zusammensetzung verabreicht würde, die diesen therapeutischen Wirkstoff als einzigen aktiven Wirkstoff enthält. Vorzugsweise liegt die Menge des zusätzlichen therapeutischen Wirkstoffs in den gegenwärtig offenbarten Zusammensetzungen zwischen etwa 50 % und 100 % der Menge, die normalerweise in einer Zusammensetzung vorliegt, die diesen Wirkstoff als einzigen therapeutisch aktiven Wirkstoff enthält.
  • Gemäß einer weiteren Ausgestaltung betrifft die Erfindung ein Verfahren zum Inhibieren von GSK3 Proteinkinaseaktivität in einer biologischen Probe, das den Schritt des Inkontaktbringens der biologischen Probe mit einer erfindungsgemäßen Verbindung oder einer Zusammensetzung aufweist, die die Verbindung enthält.
  • Gemäß einer weiteren Ausgestaltung betrifft die Erfindung ein Verfahren zum Inhibieren von Aurora2 Proteinkinaseaktivität in einer biologischen Probe, das den Schritt des Inkontaktbringens der biologischen Probe mit einer erfindungsgemäßen Verbindung oder einer Zusammensetzung aufweist, die die Verbindung enthält.
  • Gemäß einer weiteren Ausgestaltung betrifft die Erfindung ein Verfahren zum Inhibieren von Syk Proteinkinaseaktivität in einer biologischen Probe, das den Schritt des Inkontaktbringens der biologischen Probe mit einer erfindungsgemäßen Verbindung oder einer Zusammensetzung aufweist, die die Verbindung enthält.
  • Der hierin benutzte Begriff „biologische Probe" schließt unter anderem Zellkulturen oder Extrakte davon, Biopsiematerial von einem Säugetier oder Extrakte davon, sowie Blut, Speichel, Urin, Fäzes, Sperma, Tränenflüssigkeit oder andere Körperflüssigkeiten oder Extrakte davon ein.
  • Die Inhibition von GSK3, Aurora2 oder Syk Proteinkinaseaktivität in einer biologischen Probe ist für viele Zwecke nützlich, die der fachkundigen Person bekannt sind. Beispiele für solche Zwecke sind unter anderem Bluttransfusionen, Organtransplantationen, biologische Testmaterialaufbewahrung und biologische Assays.
  • Gemäß einer weiteren Ausgestaltung stellt die Erfindung ein Verfahren zur Behandlung oder Minderung der Schwere einer/eines GSK3-vermittelten Krankheit oder Zustands bei einem Patienten bereit, das den Schritt des Verabreichens einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung an den Patienten aufweist.
  • Der hierin benutzte Ausdruck „GSK3-vermittelte Krankheit" oder „GSK3-vermittelter Zustand" bezieht sich auf jede beliebige Krankheit oder jeden beliebigen anderen schädigenden Zustand, bei der/dem GSK3 Proteinkinase bekanntlich eine Rolle spielt. Zu solchen Zuständen gehören unter anderem Diabetes, neurodegenerative Störungen, die Alzheimer-Krankheit, die Huntington-Krankheit, die Parkinsonsche Krankheit, AIDS-assozüerte Dementia, amyotrophe Lateralsklerose (AML), multiple Sklerose (MS), Schizophrenie, Schlaganfall, Kardiomycete-Hypertrophie und Alopecia.
  • Gemäß einer weiteren Ausgestaltung stellt die Erfindung ein Verfahren zur Behandlung oder Minderung der Schwere einer/eines Aurora2-vermittelten Krankheit oder Zustands bei einem Patienten bereit, das den Schritt des Verabreichens einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung an den Patienten aufweist.
  • Der hierin benutzte Ausdruck „Aurora2-vermittelte Krankheit" oder „Aurora2-vermittelter Zustand" bezieht sich auf jede beliebige Krankheit oder jeden beliebigen anderen schädigenden Zustand, bei der/dem Aurora2 Proteinkinase bekanntermaßen eine Rolle spielt. Zu solchen Zuständen gehören unter anderem Krebserkrankungen wie Kolon- und Brustkrebs. Gemäß einer weiteren Ausgestaltung stellt die Erfindung ein Verfahren zur Behandlung oder Minderung der Schwere einer/eines Syk-vermittelten Krankheit oder Zustands bei einem Patienten bereit, das den Schritt des Verabreichens einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung an den Patienten aufweist.
  • Der hierin benutzte Ausdruck „Syk-vermittelte Krankheit" oder „Syk-vermittelter Zustand" bezieht sich auf jede beliebige Krankheit oder jeden beliebigen anderen schädigenden Zustand, bei der/dem Syk Proteinkinase bekanntermaßen eine Rolle spielt. Zu solchen Zuständen gehören unter anderem allergische Störungen, insbesondere Asthma.
  • In einer alternativen Ausgestaltung schließen die erfindungsgemäßen Verfahren, die Zusammensetzungen verwenden, die keinen zusätzlichen therapeutischen Wirkstoff enthalten, den zusätzlichen Schritt des getrennten Verabreichens eines zusätzlichen therapeutischen Wirkstoffs an den Patienten ein. Werden diese zusätzlichen therapeutischen Wirkstoffe getrennt verabreicht, dann können sie dem Patienten vor, sequentiell mit oder nach der Verabreichung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen verabreicht werden.
  • Damit die hierin beschriebene Erfindung besser nachvollziehbar ist, werden die folgenden Beispiele gegeben. Es ist zu verstehen, dass diese Beispiele lediglich illustrativ sind und nicht als die vorliegende Erfindung in irgendeiner Weise beschränkend auszulegen sind.
  • BEISPIELE Beispiel 1
    Figure 00360001
  • 3-Dimethylamino-1-thiazol-2-yl-propanon (2): Zu einer Lösung aus 2-Acetylthiazol (500 mg, 3,93 mmol) in 2 ml THF wurde Dimethylformamid-Dimethylacetal (1,6 ml, 7,86 mmol) gegeben, und die resultierende Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde verdampft und der Rest mit Ethylacetat verrieben, und das Produkt wurde durch Filtration isoliert. Der filtrierte Feststoff wurde mit Diethylether gewaschen und getrocknet, um 2 (400 mg) als gelben Feststoff zu erhalten.
  • Beispiel 2
    Figure 00360002
  • N-(3-Benzyloxy-phenyl)-guanidin (4): 3-Benzyloxyanilin (1 g, 5 mmol) und Cyanamid (420 mg, 10 mmol) wurden in 4 ml 4N HCl in Dioxan gelöst und über Nacht auf 120°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt, mit Wasser abgeschreckt und mit Diethylether extrahiert. Die wässrige Lage wurde mit 2N NaOH basisch gemacht und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Extrakte wurden kombiniert und mit Lake gewaschen, über MgSO4 getrocknet und konzentriert, um 4 (450 mg) als hellbraunen Feststoff zu erhalten.
  • Beispiel 3
    Figure 00370001
  • (3-Benzyloxy-phenyl)-(4-thiazol-2-yl-pyrimidin-2-yl)-amin (I-7): Eine Lösung aus 3-Benzyloxyguanidin 4 (50 mg, 0,20 mmol) und Enaminon 2 (50 mg, 0,27 mmol) in Ethanol (3 ml) wurde unter Rückfluss in einem versiegelten Röhrchen über Nacht erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde konzentriert und der Rest wurde durch Säulenchromatographie gereinigt, um die Verbindung I-7 (20 mg) zu erhalten. M + 1 (beobachtet) 347,1. Rt = 4,28 Minuten.
  • Beispiel 4
  • Wir haben weitere Verbindungen der Formel I mit Verfahren hergestellt, die im Wesentlichen den in den obigen Beispielen 1–3 und den im Schema I illustrierten ähnlich sind. Die Charakterisierungsdaten für diese Verbindungen sind in der folgenden Tabelle 3 aufgeführt und beinhalten LC/MS (M + 1 beobachtet), HPLC und 1HNMR Daten.
  • Der Begriff „Rt (min)" bezieht sich auf die mit der Verbindung assoziierte Retentionszeit in Minuten unter Anwendung des folgenden HPLC-Verfahrens. Die Rt wurde mit einer Waters ODS-AQ (2 × 50 mm) Säule bei Umgebungstemperatur mit einem Gradient von 10→90 % CH3CN in Wasser über einen Zeitraum von 5 Minuten bestimmt, wobei die Absorbanz als Durchschnitt von 190–380 nM in 4 nM Schritten nachgewiesen wurde.
  • Der Buchstabe „Y" bedeutet, dass 1HNMR-Daten erhalten wurden und mit der zugeordneten Struktur übereinstimmten. Die Verbindungsnummern entsprechen den in Tabelle 1 aufgeführten Verbindungsnummern.
  • Tabelle 3. Charakterisierungsdaten für ausgewählte Verbindungen der Formel I
    Figure 00380001
  • Figure 00390001
  • Beispiel 5
  • GSK-3 Inhibierungsuntersuchung
  • Verbindungen wurden im Hinblick auf ihre Fähigkeit zur Inhibierung von GSK3-β-(AA 1-420)-Aktivität mit einem standardmäßigen gekoppelten Enzymsystem gescreent (Fox et al. (1998) Protein Sci. 7, 2249). Die Reaktionen fanden in einer Lösung statt, die 100 mM HEPES (pH 7,5), 10 mM MgCl2, 25 mM NaCl, 300 μM NADH, 1 mM DTT und 1,5 % DMSO enthielt. Endgültige Substratkonzentrationen im Assay waren 10 μM ATP (Sigma Chemicals, St Louis, MO) und 300 μM Peptid (HSSPHQS(PO3H3)EDEEE, American Peptide, Sunnyvale, CA). Die Reaktionen fanden bei 30°C und 60 nM GSK-3β statt. Die Endkonzentrationen der Komponenten des gekoppelten Enzymsystems lagen bei 2,5 mM Phosphoenolpyruvat, 300 μM NADH, 30 μg/ml Pyruvatkinase und 10 μg/ml Lactatdehydrogenase.
  • Es wurde eine Untersuchungs-Vorratspufferlösung hergestellt, die alle oben aufgeführten Reagenzien enthielt, mit Ausnahme von ATP und der Testverbindung von Interesse. 59 μl des Testreaktionsgemischs wurden in eine 96-Kammern-1/2-Durchmesser-Platte (Corning, Corning, NY) gegeben und anschließend mit 1 μl einer 2 mM DMSO-Vorratslösung behandelt, die die Testverbindung enthielt (endgültige Konzentration der Verbindung 30 μM). Die Platte wurde ~10 Minuten lang bei 30°C inkubiert, anschließend wurde die Reaktion durch die Zugabe von 7 μl ATP initiiert (Endkonzentration 10 μM). Die Reaktionsgeschwindigkeiten wurden mit einem Molecular Devices Spectramax Plattenleser (Sunnyvale, CA) über einen Lesezeitraum von 5 Minuten bei 30°C erhalten. Verbindungen, die eine Inhibierung von mehr als 50 % gegenüber Standardkammern aufwiesen, die DMSO, aber keine Verbindung enthielten, wurden titriert und es wurden die Ki-Werte ermittelt.
  • Tabelle 4 zeigt die Ergebnisse der Aktivität ausgewählter Verbindungen der vorliegenden Erfindung in GSK3-Inhibierungsuntersuchung. Die Verbindungsnummern entsprechen den Verbindungsnummern in Tabelle 1. Verbindungen mit einem Ki-Wert von weniger als 0,1 Mikromol (μM) sind mit „A" bewertet, Verbindungen mit einem Ki zwischen 0,1 und 1 μM sind mit „B" bewertet und Verbindungen mit einem Ki von mehr als 1 μM sind mit „C" bewertet.
  • Tabelle 4. GSK3-β Aktivität ausgewählter Verbindungen
    Figure 00400001
  • Figure 00410001
  • Beispiel 6
  • Aurora2-Inhibitionsassay
  • Verbindungen wurden in der folgenden Weise im Hinblick auf ihre Fähigkeit zur Inhibition von Aurora2 mit einer standardmäßigen gekoppelten Enzymuntersuchung gescreent (Fox et al (1998) Protein Sci 7, 2249). Zu einer Untersuchungs-Vorratspufferlösung mit 0,1 M HEPES 7,5, 10 mM MgCl2, 1 mM DTT, 25 mM NaCl, 2,5 mM Phosphoenolpyruvat, 300 mM NADH, 30 mg/ml Pyruvatkinase, 10 mg/ml Lactatdehydrogenase, 40 mM ATP und 800 μM Peptid (LRRASLG, American Peptide, Sunnyvale, CA) wurde eine DMSO-Lösung einer erfindungsgemäßen Verbindung bis auf eine Endkonzentration von 30 μM gegeben. Das resultierende Gemisch wurde 10 Minuten lang bei 30°C inkubiert. Die Reaktion wurde durch die Zugabe von 10 μl Aurora2-Vorratslösung initiiert, um eine Endkonzentration von 70 nM in der Untersuchung zu erhalten. Die Reaktionsgeschwindigkeiten wurden durch Beobachten der Absorbanz bei 340 nm über einen Lesezeitraum von 5 Minuten bei 30°C mit einem BioRad Ultramark Plattenleser (Hercules, CA) erhalten. Die IC50-Werte wurden anhand der Geschwindigkeitsdaten in Abhängigkeit der Inhibitorkonzentration ermittelt.
  • In Tabelle 5 sind die Ergebnisse der Aktivität ausgewählter Verbindungen der vorliegenden Erfindung im Aurora2-Inhibitionsassay enthalten. Die Verbindungsnummern entsprechen den Verbindungsnummern in Tabelle 1. Verbindungen mit einem IC50-Wert von weniger als 0,5 Mikromol (μM) sind mit „A" bewertet, Verbindungen mit einem IC50 zwischen 0,5 und 2 μM sind mit „B" bewertet und Verbindungen mit einem IC50 von mehr als 2 μM sind mit „C" bewertet.
  • Tabelle 5. Aurora2-Aktivität ausgewählter Verbindungen
    Figure 00420001
  • Beispiel 7
  • Syk-Inhibierungsuntersuchung
  • Verbindungen wurden im Hinblick auf ihre Fähigkeit zur Inhibierung von Syk mit einem standardmäßigen gekoppelten Enzymassay gescreent (Fox et al. (1998) Protein Sci. 7, 2249). Reaktionen wurden in 100 mM HEPES, pH 7,5, 10 mM MgCl2, 25 mM NaCl, 1 mM DTT und 1,5 % DMSO ausgeführt. Die endgültigen Substratkonzentrationen in der Untersuchung lagen bei 200 μM ATP (Sigma Chemical Co.) und 4 μM Poly-Gly-Tyr-Peptid (Sigma Chemical Co.). Untersuchungen wurden bei 30°C und 200 nM Syk durchgeführt. Die Endkonzentrationen der Komponenten des gekoppelten Enzymsystems lagen bei 2,5 mM Phosphoenolpyruvat, 300 μM NADH, 30 μg/ml Pyruvatkinase und 10 μg/ml Lactatdehydrogenase.
  • Es wurde eine Assay-Vorratspufferlösung hergestellt, die alle oben aufgeführten Reagenzien enthielt, mit Ausnahme von Syk, DTT und der Testverbindung von Interesse. 56 μl des Testreaktionsgemischs wurden in eine 96-Kammern-Platte gegeben, anschließend wurde 1 μl einer 2 mM DMSO Vorratslösung dazugegeben, die die Testverbindung enthielt (Endkonzentration der Verbindung 30 μM). Die Platte wurde ~10 Minuten lang bei 30°C vorinkubiert und die Reaktion wurde durch Zugeben von 10 μl des Enzyms initiiert (Endkonzentration 25 nM). Die Reaktionsgeschwindigkeiten wurden mit einem BioRad Ultramark Plattenleser (Hercules, CA) über einen Lesezeitraum von 5 Minuten bei 30°C erhalten. Verbindungen, die eine Inhibierung von >50 % gegenüber Standardkammern aufwiesen, die DMSO, aber keine Verbindung enthielten, wurden titriert und die IC50-Werte wurden mit einem ähnlichen Protokoll ermittelt.
  • In Tabelle 6 sind die Ergebnisse der Aktivität ausgewählter Verbindungen der vorliegenden Erfindung im Syk-Inhibitionsassay enthalten. Die Verbindungsnummern entsprechen den Verbindungsnummern in Tabelle 1. Verbindungen mit einem IC50-Wert von weniger als 0,5 Mikromol (μM) sind mit „A" bewertet, Verbindungen mit einem IC50 zwischen 0,5 und 2 μM sind mit „B" bewertet und Verbindungen mit einem IC50 von mehr als 2 μM sind mit „C" bewertet.
  • Tabelle 6. Syk-Aktivität ausgewählter Verbindungen
    Figure 00440001
  • Während wir eine Reihe von Ausgestaltungen der vorliegenden Erfindung beschrieben haben, es ist aber offensichtlich, dass unsere grundlegenden Beispiele verändert werden können, um andere Ausgestaltungen unter Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen und Verfahren bereitzustellen. Es ist daher verständlich, dass der Umfang der vorliegenden Erfindung anhand der beiliegenden Ansprüche und nicht durch die beispielhaft wiedergegebenen spezifischen Ausgestaltungen zu definieren.

Claims (15)

  1. Eine Verbindung der Formel IIa oder IIa'
    Figure 00450001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei: jedes R unabhängig aus Wasserstoff oder einer gegebenenfalls substituierten C1-6 aliphatischen Gruppe ausgewählt ist, wobei: zwei an das selbe Stickstoffatom gebundene R sind, die gegebenenfalls mit dem Stickstoff zusammengefasst werden können, um einen 3–7 gliedrigen gesättigten, teilweise ungesättigten oder völlig ungesättigten Ring mit 0–2 Heteroatomen zusätzlich zum darin gebundenen Stickstoff zu bilden, die unabhängig aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind; jedes Q unabhängig aus einer Valenzbindung oder einer gegebenenfalls substituierten C1-6Alkylidenkette ausgewählt ist, wobei: eine oder zwei nicht-benachbarte Methyleneinheiten von Q gegebenenfalls und unabhängig durch -O-, -S-, -NR-, -C(O)-, -CO2-, -C(O)NR-, -OC(O)NR-, -C(O)C(O)- -NRC(O)-, NRCO2-, -NRC(O)NR-, S(O)-, -SO2-, -NRSO2-, -SO2NR-, oder NRSO2NR- ersetzt sind; jedes Ar2 ein gegebenenfalls substituierter Ring ist, welcher unabhängig ausgewählt ist aus: (a) einem 3–8 gliedrigen monozyklischen oder 8–10 gliedrigen bizyklischen gesättigten, teilweise ungesättigten oder Aryl-Ring (b) einem 3–7 gliedrigen heterozyklischen Ring mit 1–3 Heteroatomen die unabhängig aus Stickstoff, Sauerstoff, oder Schwefel ausgewählt sind, oder (c) einem 5–6 gliedrigen monozyklischen oder 8–10 gliedrigen bizyklischen Heteroaryl-Ring mit 1–4 Heteroatomen die unabhängig aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, wobei: Ar2 gegebenenfalls durch eine bis vier R2 Gruppen substituiert ist, wobei jedes R2 unabhängig aus R, Halogen, NO2, CN, OR, SR, N(R)2, NRCOR, NRCON(R)2, NRCO2R, C(O)R, CO2R, CON(R)2, OC(O)N(R)2, SOR, SO2R, SO2N(R)2, NRSO2R, NRSO2N(R)2, C(O)C(O)R, oder C(O)CH2C(O)R ausgewählt ist; unter der Bedingung, dass wenn Ar1 ein Phenyl ist, zwei R2 nicht gleichzeitig OR in der meta und para Position von Ar1 sind.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R2 aus Halogen, CN, CO2R, R, NO2, OR, Haloalkyl, SO2N(R)2 oder N(R)2 ausgewählt ist.
  3. Verbindung nach Anspruch 2, wobei R2 aus Fluor, Iod, Chlor, Brom, CO2CH3, Methyl, Ethyl, t-Butyl, NH2, NHMe, N(Me)2, OH, OCH3, OCH2CH3, CF3, SO2NH2, oder SO2NHMe ausgewählt ist.
  4. Verbindung nach Anspruch 1, wobei Q eine C1-4 Alkylidenkette ist, wobei eine oder zwei Methyleneinheiten von Q gegebenenfalls durch O, NR, NRCO, NRCO2, NRSO2, oder CONR ersetzt sind, wobei jedes R Wasserstoff oder eine gegebenenfalls substituierte C1-4 aliphatische Gruppe ist, und wobei Ar2 ein 3–6 gliedriger carbozyklischer Ring oder ein gegebenenfalls substituiertes Phenyl, 5–6 gliedriger heterozyklischer oder Heteroaryl Ring mit einem oder zwei Heteroatomen die unabhängig aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind, ist
  5. Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Ar2 Gruppe des QAr2 Restes gegebenenfalls mit R, OR, N(R)2, SO2R, Halogen, NO2, CN, SR, SO2N(R)2, CO2R, C(O)R, oder Oxo substituiert ist.
  6. Verbindung die aus den Verbindungen der folgenden Tabelle 1 ausgewählt ist:
    Figure 00480001
    Figure 00490001
    Figure 00500001
    Figure 00510001
    Figure 00520001
    Figure 00530001
    Figure 00540001
  7. Verbindung die aus den Verbindungen der folgenden Tabelle 2 ausgewählt ist:
    Figure 00550001
    Figure 00560001
    Figure 00570001
    Figure 00580001
    Figure 00590001
  8. Zusammensetzung die eine Verbindung nach Anspruch 1, in einer Menge um nachweislich GSK3, Aurora2 oder Syk Proteinkinase Aktivität zu inhibieren, und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger, Hilfsstoff oder Vehikel aufweist.
  9. Zusammensetzung nach Anspruch 8, die weiters einen zusätzlichen therapeutischen Wirkstoff der aus einem antidiabetischen Wirkstoff, einem chemotherapeutischen oder antiproliferativen Wirkstoff, einem Wirkstoff zum Behandeln der Alzheimer Krankheit, einem Wirkstoff zum Behandeln der Parkinson Krankheit, einem Wirkstoff zum Behandeln von Multiple Sklerose (MS), zur Behandlung von Asthma, einem Wirkstoff zum Behandeln von Schizophrenie, einem antiinflammatorischen Wirkstoff, einem immunomodulatorischen oder immununosuppresiven Wirkstoff, einem neurotrophischen Faktor, einem Wirkstoff zum Behandeln kardiovaskulärer Krankheiten, einem Wirkstoff zum Behandeln von Leberkrankheiten, einem Wirkstoff zum Behandeln von Blutkrankheiten, oder einem Wirkstoff zum Behandeln von Immundefizienz-Krankheiten ausgewählt ist, aufweist.
  10. Verfahren zum Inhibieren von GSK3, Aurora2 oder Syk Kinase Aktivität in einer biologischen Probe, welche den Schritt des Kontaktierens der biologischen Probe mit a) einer Zusammensetzung nach Anspruch 8, oder b) einer Verbindung nach Anspruch 1 aufweist.
  11. Zusammensetzung nach Anspruch 8, oder einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Verwendung in der Behandlung oder Verminderung der Schwere einer(s) durch GSK3-, Aurora2-, oder Syk-vermittelten Krankheit oder Zustandes bei einem Patienten.
  12. Zusammensetzung oder Verbindung nach Anspruch 11, für die Verwendung in der Behandlung oder Verminderung der Schwere einer durch GSK3-vermittelten Krankheit, wobei die GSK3-vermittelte Krankheit aus Diabetes, einer neurodegenerativen Störung, einer Krankheit des Zentralnervensystems, Alzheimer Krankheit, Huntington, Parkinson, AIDS assoziierte Dementia, amyotrophe Lateralsklerose (AML), multiple Sklerose, Schlaganfall, Schizophrenie, Kardiomycete-Hypertrophie, manisch-depressive Krankheit oder Calvities ausgewählt ist.
  13. Zusammensetzung oder eine Verbindung nach Anspruch 11, für die Verwendung in der Behandlung oder Verminderung der Schwere einer Aurora2-vermittelten Krankheit, wobei die Aurora2-vermittelte Krankeit Krebs ist.
  14. Zusammensetzung oder eine Verbindung nach Anspruch 11, für die Verwendung in der Behandlung oder Verminderung der Schwere einer Syk-vermittelten Krankheit, wobei die Syk-vermittelte Krankeit eine allergische Störung ist.
  15. Zusammensetzung oder Verbindung nach Anspruch 11, für die Verwendung mit einem zusätzlichen therapeutischen Wirkstoff der aus einem antidiabetischen Wirkstoff, einem chemotherapeutischen oder antiproliferativen Wirkstoff, für die Behandlung der Alzheimer Krankheit, für die Behandlung der Parkinson Krankheit, einem Wirkstoff zum Behandeln von Multiple Sklerose (MS), zur Behandlung von Asthma, einem Wirkstoff zum Behandeln von Schizophrenie, einem antiinflammatorischen Wirkstoff, einem immunomodulatorischen oder immununosuppresiven Wirkstoff, einem neurotrophischen Faktor, einem Wirkstoff zum Behandeln kardiovaskulärer Krankheiten, einem Wirkstoff zum Behandeln von Leberkrankheiten, einem Wirkstoff zum Behandeln von Blutkrankheiten, oder einem Wirkstoff zum Behandeln von Immundefizienz-Krankheiten ausgewählt ist.
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