DE60110592T2

DE60110592T2 - Pharmazeutische zusammensetzung enthaltend ein farnesyl-transferase hemmenden 1,2-annellierten chinolin enantiomer

Info

Publication number: DE60110592T2
Application number: DE60110592T
Authority: DE
Inventors: Gaston Marc VENET; Rene Patrick ANGIBAUD; William David END
Original assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Current assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Priority date: 2000-06-22
Filing date: 2001-06-13
Publication date: 2006-01-19
Anticipated expiration: 2021-06-14
Also published as: HRP20020989A2; PA8519501A1; IL153560A0; US20070259902A1; HUP0300872A2; BG65894B1; EP1296984B1; KR20070121847A; MY127734A; HU229095B1; SA01220349B1; BR0111743A; US8318753B2; DE60110592D1; JP2004501153A; AR030704A1; HRP20020989B1; NZ522481A; BRPI0111743B8; IL153560A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein 1,2-kondensiertes Chinolinenantiomer, dessen Herstellung, pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindung enthalten und die Verwendung dieser pharmazeutischen Zusammensetzungen als Arzneimittel, sowie Behandlungsmethoden, bei denen diese pharmazeutischen Zusammensetzungen verabreicht werden.
Onkogene kodieren häufig Proteinkomponenten von Signalleitungsbahnen, die zur Stimulation des Zellwachstums und der Mitogenese führen. Die Expression von Onkogenen in Zellkulturen führt zu einer Zelltransformation, die dadurch gekennzeichnet ist, daß die Zellen zum Wachstum in Weichagar befähigt sind und daß die Zellen in Form dichter Foci wachsen, denen die Kontaktinhibition, die nicht transformierte Zellen aufweisen, fehlt. Die Mutation bzw. Überexpression bestimmter Onkogene ist häufig mit Humankarzinomen assoziiert. Eine bestimmte Gruppe von Onkogenen, die unter der Bezeichnung ras bekannt ist, wurde in Säugetieren, Vögeln, Insekten, Mollusken, Pflanzen, Pilzen und Hefen identifiziert. Die Familie der Säugetier-ras-Onkogene besteht aus drei Hauptmitgliedern („Isoformen"), nämlich den H-ras-, K-ras- und N-ras-Onkogenen. Diese ras-Onkogene codieren eng miteinander verwandte Proteine, die generisch unter der Bezeichnung p21^ras bekannt sind. Sobald sich die mutierten oder onkogenen Formen von p21^ras an die Plasmamembranen angeheftet haben, geben sie ein Signal zur Transformation und zum unkontrollierten Wachstum maligner Tumorzellen. Zum Erwerb dieses Transformationspotentials muß die Vorstufe des p21^ras-Onkoproteins an dem in einem am Carboxyterminus gelegenen Tetrapeptid befindlichen Cysteinrest enzymkatalysiert farnesyliert werden. Inhibitoren des Enzyms, das diese Modi fikation katalysiert, nämlich Farnesyltransferase, verhindern daher das Anheften von p21^ras an die Membran und blockieren das aberrante Wachstum von mit ras transformierten Tumoren. Es ist daher fachlich allgemein akzeptiert, daß Farnesylproteintransferaseinhibitoren als Antikrebsmittel bei Tumoren, bei denen ras an der Transformation beteiligt ist, sehr nützlich sein können.
Da mutierte onkogene Formen von ras häufig bei vielen Humankarzinomen, insbesondere bei über 50% aller Fälle von Dickdarm- und Bauchspeicheldrüsenkrebs, auftreten (Kohl et al., Science, Band 260, 1834–1837, 1993), wurde vorgeschlagen, daß Farnesylproteintransferaseinhibitoren gegen diese Arten von Karzinom äußerst nützlich sein können.
In WO 97/16443, WO 97/21701, WO 98/40383 und WO 98/49157 sind 2-Chinolonderivate beschrieben, die farnesyltransferaseinhibierende Wirkung zeigen. Andere Chinolonverbindungen mit farnesyltransferaseinhibierender Wirkung sind in WO 00/12498, 00/12499 und 00/47574 beschrieben. WO 00/39082 beschreibt eine Klasse neuer 1,2-kondensierter Chinolin- und Chinazolinverbindungen, die ein über Stickstoff oder Kohlenstoff gebundenes Imidazol tragen und farnesylproteintransferaseinhibierende Wirkung zeigen. Zu den in der letztgenannten Patentschrift beschriebenen Verbindungen zählt (±)-5-(3-Chlorphenyl)-α-(4-chlorphenyl)-α-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)tetrazolo[1,5-α]chinazolin-7-methanamin, das in Form einer enantiomeren Mischung erhalten wurde. Die Anmelderin hat die Mischung nun getrennt und gefunden, daß das (–)-Enantiomer verglichen mit der enantiomeren Mischung besonders vorteilhafte pharmakologische Eigenschaften aufweist.
Die vorliegende Erfindung betrifft somit pharmazeutische Zusammensetzungen, die (–)-5-(3-Chlorphenyl)-α-(4-chlorphenyl)-α-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)tetrazolo[1,5-α]chinazolin-7-methanamin oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Additionssalz davon in einer Menge von 50, 100, 300, 400 oder 600 mg und einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger enthalten.
Im folgenden wird das obige (–)-Enantiomer als die erfindungsgemäße Verbindung bezeichnet.
Die erfindungsgemäße Verbindung liegt im allgemeinen in im wesentlichen reiner Form vor, d.h. im wesentlichen frei vom entgegengesetzten (+)-Enantiomer, und enthält beispielsweise weniger als 5 Gew.-%, vorzugsweise weniger als 2 Gew.-% und vorteilhaft weniger als 1 Gew.-% des letztgenannten Enantiomers.
Die obenerwähnten pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze schließen die therapeutisch wirksamen, nicht-toxischen Säureadditionssalzformen, die von der erfindungsgemäßen Verbindung gebildet werden können, ein. Die letztgenannte Verbindung kann durch Behandeln der Basenform mit einer geeigneten Säure in ihre pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze überführt werden. Zu geeigneten Säuren zählen zum Beispiel anorganische Säuren wie Halogenwasserstoffsäuren, z.B. Chlorwasserstoff- oder Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und ähnliche Säuren, oder organische Säuren wie zum Beispiel Essigsäure, Propansäure, Hydroxyessigsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure (d.h. Butandisäure), Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Cyclaminsäure, Salicylsäure, p-Aminosalicylsäure, Pamoasäure und ähnliche Säuren.
Der Ausdruck Säureadditionssalz schließt weiterhin die Hydrate und Solvate, die die erfindungsgemäße Verbindung bilden kann, ein. Beispiele solcher Formen sind z.B. Hydrate, Alkoholate und dergleichen.
Der Ausdruck „erfindungsgemäße Verbindung" soll im folgenden auch immer die pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze umfassen.
Das (–)-Enantiomer gemäß der vorliegenden Erfindung läßt sich darstellen, indem man die in der obigen WO 00/39082 beschriebene enantiomere Ausgangsmischung trennt. Die Trennung kann auf herkömmliche Weise erfolgen, beispielsweise, durch Umsetzung mit einer geeigneten chiralen Säure wie (+)-6-Aminopenicillansäure, D- oder L-Asparaginsäure, (1S,3R)- oder (1R,3S)-Camphersäure, (1S)- oder (1R)-10-Camphersulfonsäure, Carbobenzyloxy-L-prolin, Cholsäure, Dehydrocholsäure, Desoxycholsäure, (2S,3S)- oder (2R,3R)-Dibenzoylweinsäure, (2S,3S)- oder (2R,3R)-Diacetylweinsäure, (2S,3S)- oder (2R,3R)-Weinsäure, (2S,3S)- oder (2R,3R)-Ditoluoylweinsäure; 2,3:4,6-Di-O-isopropyliden-2-keto-L-gulonsäure, (+)-3,4-Dihydro-2H-1-benzopyran-2-carbonsäure, (R)- oder (S)-4-(2-Chlorphenyl-2-hydroxy-5,5-dimethyl-1,3,2-dioxaphosphorinan-2-oxid, D-Gluconsäure, D- oder L-Glutaminsäure, D-Isoascorbinsäure, (S)- oder (R)-2-Hydroxypropansäure, Lactobionsäure, D- oder L-Mandelsäure, (R)- oder (S)-Mandelsäure, L-2-((4- Methoxyphenyl)sulfonyl)aminopentandisäure, L-2-((4-Methylphenyl)sulfonyl)aminopentandisäure, (S)-6-Methoxy-α-methyl-2-naphthalinessigsäure, (S)-2-(Phenylcarbamoyloxy)propansäure, (–)-Pinancarbonsäure, (R)- oder (S)-2-Pyrrolidon-5-carbonsäure oder (R)-Thiazolidin-4-carbonsäure. Die so erhaltenen Salzformen werden anschließend getrennt, beispielsweise durch selektive oder fraktionelle Kristallisation, und das gewünschte Enantiomer wird daraus mit Alkali freigesetzt.
Bei einem alternativen Verfahren zur Abtrennung der gewünschten enantiomeren Form aus der Ausgangsmischung bedient man sich der Flüssigchromatographie unter Verwendung einer chiralen stationären Phase. Die enantiomerenreine Form läßt sich auch aus der entsprechenden enantiomerenreinen Form der geeigneten Ausgangsmaterialien gewinnen, vorausgesetzt, die Umsetzung verläuft stereospezifisch. Die enantiomerenreine Form kann auch ausgehend von einem geeigneten racemischen Ausgangsmaterial erhalten werden, vorausgesetzt, die Umsetzung verläuft enantiospezifisch. Die enantiomerenreine Form läßt sich darstellen, indem man zum Erhalt von diastereoisomeren Mischungen die enantiomere Ausgangsmischung mit einem Enantiomer eines chiralen Mittels wie z.B. einer Säure oder eines Säurechlorids umsetzt, und die Mischung in reine Diastereoisomere trennt, beispielsweise durch selektive oder fraktionelle Kristallisation oder unter Anwendung von Flüssigchromatographie. Das entsprechende Diastereoisomer kann dann zum gewünschten Enantiomer gespalten werden. Die enantiomere Ausgangsmischung kann nach den in der obigen WO 00/39082 beschriebenen Verfahren oder wie hier noch ausführlicher beschrieben dargestellt werden.
Die erfindungsgemäße Verbindung und ihre pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze verfügen über wertvolle pharmakologische Eigenschaften, da sie eine Farnesylproteintransferase (FPTase) hemmende Wirkung aufweisen, die im Vergleich zur der der enantiomeren Ausgangsmischung überraschend wirkungsvoll ist. So hat die letztgenannte Mischung eine IC50 FPTase hemmende Wirkung von 1,1 nM, während das (–)-Enantiomer eine entsprechende Wirkung von 0,7 nM hat.
Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren zur Hemmung des anomalen Wachstums von Zellen, darunter auch transformierten Zellen, durch Verabreichung einer wirksamen Menge der erfindungsgemäßen Verbindung in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die die erfindungsgemäße Verbindung in einer Menge von 50, 100, 300, 400 oder 600 mg und einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger enthält, bereit. Anomales Wachstum von Zellen bezieht sich auf Zellwachstum, das von normalen Regulationsmechanismen unabhängig ist (z.B. Verlust der Kontaktinhibition). Dazu zählt das anomale Wachstum von: (1) Tumorzellen (Tumoren), die ein aktiviertes ras-Onkogen exprimieren; (2) Tumorzellen, in denen das ras-Protein aufgrund einer onkogenen Mutation eines anderen Gens aktiviert ist, (3) gutartigen und bösartigen Zellen anderer proliferativer Krankheiten, bei denen eine aberrante ras-Aktivierung stattfindet. Weiterhin wurde in der Literatur vorgeschlagen, daß ras-Onkogene nicht nur zum in-vivo-Tumorwachstum aufgrund einer direkten Auswirkung auf das Tumorzellwachstum, sondern auch indirekt, nämlich durch Erleichterung einer tumorindu zierten Angiogenese, beitragen (Rak. J. et al, Cancer Research, 55, 4575–4580, 1995). Mit einem pharmakologischen Angriff auf mutierte ras-Onkogene könnte daher möglicherweise das Wachstum von festen Tumoren in vivo teilweise durch Hemmung der tumorinduzierten Angiogenese unterdrückt werden.
Die vorliegende Erfindung stellt weiterhin ein Verfahren zur Hemmung des Tumorwachstums durch Verabreichen einer wirksamen Menge der erfindungsgemäßen Verbindung in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die die erfindungsgemäße Verbindung in einer Menge von 50, 100, 300, 400 oder 600 mg und einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger enthält, an ein einer solchen Behandlung bedürftiges Lebewesen, z.B. ein Säugetier (und insbesondere einen Menschen), bereit. Insbesondere stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Hemmung des Wachstums von Tumoren, die ein aktiviertes ras-Onkogen exprimieren, durch Verabreichung einer wirksamen Menge der erfindungsgemäßen Verbindung in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die die erfindungsgemäße Verbindung in einer Menge von 50, 100, 300, 400 oder 600 mg und einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger enthält, bereit. Zu Tumoren, die gehemmt werden können, zählen beispielsweise Lungenkrebs (z.B. Adenokarzinom einschließlich nicht-kleinzelligem Lungenkrebs), Bauchspeicheldrüsenkrebs (z.B. Bauchspeicheldrüsenkarzinome wie zum Beispiel exokrines Bauchspeicheldrüsenkarzinom), Dickdarmkrebs (z.B. Kolorektalkarzinome, wie zum Beispiel Kolon-Adenokarzinom und Kolonadenom), hämatopoetische Tumore der Lymphwege (z.B. akute lymphatische Leukämie, B-Zellen-Lymphom, Burkitt-Lymphom), myeloische Leukämien (zum Beispiel akute myeloische Leukämie (AML)), Schilddrüsenfollikelkrebs, Myelodysplasie-Syndrom (MDS), Tumore mesenchymalen Ursprungs (z.B. Fibrosarkome sowie Rhabdomyosarkome), Melanome, Teratokarzinome, Neuroblastome, Gliome, gutartige Hauttumore (z.B. Keratoakanthome), Brustkrebs (z.B. fortgeschrittener Brustkrebs), Nierenkrebs, Ovarialkarzinom, Blasenkrebs sowie Epidermiskrebs, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.
Die vorliegende Erfindung könnte auch ein Verfahren zur Hemmung sowohl gutartiger als auch bösartiger proliferativer Krankheiten bereitstellen, bei denen ras-Proteine aufgrund einer onkogenen Mutation in Genen aberrant aktiviert werden, wobei diese Inhibierung dadurch erzielt wird, daß man einem Patienten, der solch einer Behandlung bedarf, eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäß den Ansprüchen verabreicht. Zum Beispiel könnten die gutartige proliferative Erkrankung Neurofibromatose oder Tumore, bei denen ras aufgrund einer Mutation oder Überexpression von Tyrosinkinase-Onkogenen aktiviert wird, durch eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäß den Ansprüchen gehemmt werden.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können für andere therapeutische Zwecke verwendet werden, beispielsweise:

a) die Sensibilisierung von Tumoren gegenüber Strahlentherapie durch Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindung vor, während oder nach der Bestrahlung des Tumors zur Krebsbehandlung, beispielsweise wie in WO 00/01411 beschrieben;
b) die Behandlung von Athropathien wie rheuma toider Arthritis, Osteoarthritis, Arthritis juvenilis, Gicht, Polyarthritis, Arthritis psoriatica, Spondylitis ankylosans und systemischem Lupus erythematosus, beispielsweise wie in WO 00/01386 beschrieben;
c) die Inhibierung der Proliferation glatter Muskelzellen einschließlich vaskulärer proliferativer Erkrankungen, Artherosklerose und Restenose, beispielsweise wie in WO 98/55124 beschrieben;
d) die Behandlung von entzündlichen Leiden wie Colitis ulcerosa, Morbus Crohn, allergischer Rhinitis, Graft-versus-Host-Reaktion, Konjunktivitis, Asthma, ARDS, Behçet-Krankheit, Transplantatabstoßung, Urtikaria, allergische Dermatitis, Alopecia areata, Skleroderm, Exanthem, Ekzem, Dermatomyositis, Akne, Diabetes, systemischem Lupus erythematosus, Kawasaki-Krankheit, multiple Sklerose, Emphysem, zystischer Fibrose und chronischer Bronchitis;
e) die Behandlung von Endometriose, Uterusfibrom, dysfunktionellen Uterusblutungen und Endometriumhyperplasie;
f) die Behandlung von okularer Gefäßneubildung einschließlich einer Vaskulopathie der Gefäße in der Netz- und Aderhaut;
g) die Behandlung von auf heterotrimere G-Protein-Membranfixierung zurückzuführenden Erkrankungen einschließlich Krankheiten, die mit den folgenden biologischen Funktionen bzw. Erkrankungen in Zusammenhang stehen: Geruchssinn, Geschmackssinn, Licht, Wahrnehmung, Neurotransmission, Neurodegeneration, Funktion der endokrinen und exokrinen Drüsen, autokrine und parakrine Regulierung, Blutdruck, Embryogenese, Virusinfektionen, immunologische Funktionen, Diabetes, Obesitas;
h) die Inhibierung der viralen Morphogenese, beispielsweise durch Inhibieren der Prenylierungs- oder der Postprenylierungsreaktionen eines viralen Proteins wie z.B. des Large Delta Antigens des Hepatitis-D-Virus, und die Behandlung von HIV-Infektionen;
i) die Behandlung von polyzystischen Nieren;
j) die Unterdrückung der Induktion von induzierbarem Stickstoffmonoxid einschließlich von durch Stickstoffmonoxid oder Cytokinen vermittelten Krankheiten, septischem Schock, der Inhibierung von Apoptose und der Inhibierung von durch Stickstoffmonoxid bewirkter Zytotoxizität
k) die Behandlung von Malaria.

Die vorliegende Erfindung offenbart daher eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung bei der Behandlung eines oder mehrerer der obenerwähnten Zustände.
Zur Behandlung der obigen Zustände können die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen vorteilhaft in Kombination mit einem oder mehreren Antikrebsmitteln, beispielsweise ausgewählt aus Platinkoordinationsverbindungen, zum Beispiel Cisplatin oder Carboplatin, Taxanverbindungen, zum Beispiel Paclitaxel oder Docetaxel, Camptothecinverbindungen, zum Beispiel Irinotecan oder Topotecan, Vincaalkaloiden mit Antitumorwirkung, zum Beispiel Vinblastin, Vincristin oder Vinorelbin, Nukleosidderivaten mit Antitumorwirkung, zum Beispiel 5-Fluoruracil, Gemcitabin oder Capecitabin, Stickstofflost oder Nitrosoharnstoff-Alkylierungsmitteln, zum Beispiel Cyclophosphamid, Chlorambucil, Carmustin oder Lomustin, Anthracyclinderivaten mit Antitumorwirkung, zum Beispiel Daunorubicin, Doxorubicin oder Idarubicin, HER2-Antikörpern, zum Beispiel Trastzumab, und Podophyllotoxinderivaten mit Antitumorwirkung, zum Beispiel Etoposid oder Teniposid, und Antiöstrogenmitteln einschließlich Östrogenrezeptorantagonisten oder selektiven Östrogenrezeptormodulatoren, vorzugsweise Tamoxifen, oder alternativ dazu Toremifen, Droloxifen, Faslodex und Raloxifen, oder Aromataseinhibitoren wie Exemestan, Anastrozol, Letrazol und Vorozol, zur Anwendung gelangen.
In Anbetracht ihrer nützlichen pharmakologischen Eigenschaften lassen sich die vorliegenden pharmazeutischen Zusammensetzungen als verschiedene pharmazeutische Darreichungsformen formulieren.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen wird die gegebene Menge der Verbindung in Basen- oder Säureadditionssalzform als Wirkstoff innig mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger abgemischt, wobei dieser Träger je nach der erwünschten Darreichungsform verschiedenste Formen annehmen kann. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen liegen erwünschterweise in einer Einzeldosisform vor, die sich vorzugsweise für die orale, rektale oder perkutane Verabreichung oder für die Verabreichung durch parenterale Injektion eignet. Zum Beispiel kann bei der Herstellung von Zusammensetzungen in Oraldosisform ein beliebiges übliches pharmazeutisches Medium wie zum Beispiel Wasser, Glykole, Öle, Alkohole und dergleichen bei flüssigen Oralpräparaten wie Suspensionen, Sirupen, Elixieren und Lösungen, oder feste Träger wie Stärken, Zucker, Kaolin, Gleitmittel, Bindemittel, Sprengmittel und dergleichen bei Pulvern, Pillen, Kapseln und Tabletten verwendet werden. Aufgrund ihrer leichten Verabreichbarkeit stellen Tabletten und Kapseln die vorteilhafteste Einzeldosisform zur oralen Verabreichung dar, wobei natürlich feste pharmazeutische Träger verwendet werden. Für Parenteralia umfaßt der Träger üblicherweise größtenteils steriles Wasser, obwohl auch andere Bestandteile aufgenommen werden können, zum Beispiel um die Löslichkeit zu unterstützen. So lassen sich zum Beispiel Injektionslösungen herstellen, bei denen der Träger Kochsalzlösung, Glucoselösung oder eine Mischung von Kochsalz- und Glucoselösung umfaßt. Auch lassen sich Injektionssuspensionen herstellen, bei denen geeignete flüssige Träger, Suspendiermittel und dergleichen verwendet werden können. Bei den Zusammensetzungen, die sich für die perkutane Verabreichung eignen, umfaßt der Träger gewünschtenfalls ein Penetriermittel und/oder ein geeignetes Netzmittel, gewünschtenfalls in Kombination mit kleinen Mengen an beliebigen Zusatzstoffen, die keine wesentliche Schadwirkung auf die Haut ausüben. Diese Zusatzstoffe können die Verabreichung an die Haut erleichtern bzw. bei der Herstellung der gewünschten Zusammensetzungen nützlich sein. Diese Zusammensetzungen lassen sich auf unterschiedliche Weise verabreichen, z.B, als Transdermalpflaster, als Aufgußmittel oder als Salbe.
Besonders vorteilhaft ist es, die genannten pharmazeutischen Zusammensetzungen zur leichten Verabreichung und Gleichmäßigkeit der Dosierung in Einzeldosisform zu formulieren. Der Ausdruck Einzeldosisform bedeutet im Zusammenhang mit der vorliegenden Beschreibung bzw. den vorliegenden Ansprüchen physikalisch getrennte Einheiten, die sich als Einheitsdosen eignen, wobei jede Dosis eine vorbestimmte Menge Wirkstoff enthält, die so berechnet ist, daß gemeinsam mit dem erforderlichen pharmazeutischen Träger die gewünschte therapeutische Wirkung eintritt. Solche Einzeldosisformen sind zum Beispiel Tabletten (inklusive Tabletten mit Bruchkerbe oder Filmtabletten), Kapseln, Pillen, Pulverbriefchen, Oblaten, Injektionslösungen oder -suspensionen, Teelöffel, Eßlöffel und dergleichen, sowie deren abgeteilte Mehrfache.
Dem Fachmann sollte es leichtfallen, die wirksame Menge aufgrund der oben dargestellten Testergebnisse zu bestimmen. Im allgemeinen wird angenommen, daß eine wirksame Menge im Bereich von 0,01 mg/kg bis 100 mg/kg Körpergewicht, insbesondere von 0,05 mg/kg bis 10 mg/kg Körpergewicht liegt. Einem Erwachsenen verabreicht man im allgemeinen eine Tagesdosis von 10 bis 600 mg, vorteilhaft 50 bis 500 mg und insbesondere 100 bis 400 mg Wirkstoff, wobei Dosen von 200 oder 300 mg besonders bevorzugt sind. Es kann günstig sein, die erforderliche Dosis in Form von zwei, drei, vier oder mehr Teildosen in geeigneten über den Tag verteilten Zeitabständen zu verabreichen. Diese Teildosen können als Einzeldosisformen formuliert sein; besonders bevorzugt sind Dosiseinheiten, die 50 mg, 100 mg oder 300 mg Wirkstoff enthalten.
Die folgenden Beispiele sind zur Veranschaulichung gedacht.
Experimenteller Teil
Im folgenden Text bedeutet „THF" Tetrahydrofuran, „DIPE" Diisopropylether und „EtOAc" Essigsäureethylester.
Beispiel
a) Darstellung von Zwischenprodukt (2)
Eine Mischung von wie in WO 98/49157 beschrieben hergestelltem 6-(4-Chlorbenzoyl)-4-(3-chlorphenyl)-2(1H)-chinazolinon (Zwischenprodukt 1) (0,0506 mol) in POCl₃ (100 ml) wurde 1 Stunde lang unter Rühren auf Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde zur Trockne abgedampft. Der Rückstand wurde mehrmals in CH₂Cl₂ aufgenommen. Das Lösungsmittel wurde zur Trockne abgedampft. Der Rückstand wurde in CH₂Cl₂ aufgenommen. Die Mischung wurde auf Eis/NH₄OH gegossen. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO₄) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde zur Trockne abgedampft. Der Rückstand (24,2 g) wurde aus CH₃CN kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 19,8 g Zwischenprodukt (2) (94%) erhielt, Schmp. 152°C.
b) Darstellung von Zwischenprodukt (3)
Eine Lösung von n-Butyllithium in Hexan (1,6 M) (90 ml) wurde bei –70°C unter einem N₂-Strom tropfenweise zu einer Mischung von 1-Methylimidazol (0,144 mol) in THF (120 ml) gegeben. Die Mischung wurde 15 Minuten lang bei –70°C gerührt. Chlortriethylsilan (0,148 mol) wurde bei –70°C zugetropft, und die Mischung wurde 15 Minuten lang bei dieser Temperatur gerührt. Es wurde tropfenweise mit einer Lösung von n-Butyllithium in Hexan (1,6 M) (80 ml) versetzt. Die Mischung wurde 15 Minuten lang bei –70°C gerührt. Eine Mischung von Zwischenprodukt (2) (0,0822 mol) in THF (300 ml) wurde zugetropft. Die Mischung wurde 1 Stunde lang bei –70°C gerührt, hydrolysiert, mit EtOAc extrahiert und dekantiert. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO₄) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel aufgereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 24,9 g (61%) Zwischenprodukt (3) erhielt.

c) Eine Mischung von Zwischenprodukt (3) (0,0061 mol) und Natriumazid (0,0079 mol) in N,N-Dimethylacetamid (DMA) (20 ml) wurde 18 Stunden lang bei 50°C gerührt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und in Eiswasser gegossen. Der Niederschlag wurde abfiltriert, gründlich mit H₂O gewaschen und in CH₂Cl₂ aufgenommen. Die organische Lösung wurde getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde aus CH₃CN/DIPE kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 2,3 g (75%) (±)-5-(3-Chlorphenyl)-α-(4-chlorphenyl)-α-(1-methyl-(1H)-imidazol-5-yl)tetrazolo[1,5-α]chinazolin-7-methanol (Zwischenprodukt 4) erhielt; Schmp. 232–233°C.
d) Eine Mischung von Zwischenprodukt (4) (0,0573 mmol) und Sulfonylharnstoff (300 g) wurde 5 Stunden lang bei 160°C gerührt und anschließend abgekühlt. Es wurde mit Eiswasser und dann mit Methylenchlorid versetzt, und die Mischung wurde über Celite filtriert. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO₄) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde zur Trockne abgedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel aufgereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 7,5 g (26%) (±)-5-(3-Chlorphenyl)-α-(4-chlorphenyl)-α-(1-methyl-(1H)-imidazol-5-yl)tetrazolo[1,5-α]chinazolin-7-methanamin (Zwischenprodukt 5) erhielt.
e) Zwischenprodukt (5) wurde in seine Enantiomere getrennt und durch Säulenchromatographie an Chiralpak ADA (Laufmittel: Hexan/EtOH 50/50; 15–35 μm) gereinigt. Die reinen ersten (A) Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 3,3 g eines Rückstands erhielt, der aus CH₃CN/DIPE kristallisiert wurde. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, was 2,55 g (–)5-(3-Chlorphenyl)-α-(4-chlorphenyl)-α-(1-methyl-(1H)-imidazol-5-yl)tetrazolo[1,5-α]chinazolin-7-methanamin (Verbindung 1) lieferte [α] 20 / D = –7,16° (c = 5 mg/ml MeOH); Schmp. = 178–180°C; 1H-NMR (DMSO, 400 MHz) δ in ppm: 8,73 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,38 (dd, J = 8,6 Hz, J = 1,5 Hz, 1H); 7,74–7,67 (m, 3H); 7,64 (s, 1H; 7,62–7,56 (m, 2H); 7,40 (d, J = 8,6 Hz, 2H); 7,21 (d, J = 8,6 Hz, 2H); 5,93 (s, 1H), 3,43 (s, 3H); 3,40 (s, breit, 2H); MS (Elektrospray, pos. Modus OR = 50 V) m/z: 501–505 (M+H)+; 473–477, 391–395, 83; Anal. (C25H18Cl2N8) C ber. 59,89, gef. 59,71, H ber. 3,62, gef. 3.52, N ber. 22,35, gef. 22,17. Gemäß HPLC (Chiralpak RD^® 10 μm Laufmittel Hexan/Ethanol 50/50) enthält diese Verbindung weniger als 0,5 Gew.-% an (+)-Enantiomer.

Die zweiten (B) Fraktionen wurden gesammelt und eingedampft, wodurch man 3,3 g eines Rückstands erhielt, der aus CH₃CN/DIPE kristallisiert wurde. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, was 2,6 g (+)-5-(3-Chlorphenyl)-α-(4-chlorphenyl)-α-(1-methyl-(1H)-imidazol-5-yl)tetrazolo[1,5-α]chinazolin-7-methanamin (Verbindung 2) lieferte, [α] 20 / D = +5,9° (c = 5 mg/ml MeOH). Gemäß HPLC (Chiralpak AD^® 10 μm Laufmittel Hexan/Ethanol 50/50) enthält diese Verbindung 4 Gew.-% an (–)-Enantiomer.
C. Pharmakologisches Beispiel
Beispiel C: „In-vitro Assay der Farnesylproteintransferase-Hemmung"
Ein in-vitro-Assay zur Inhibierung von Farnesylproteintransferase wurde im wesentlichen wie in WO 98/40383, Seiten 33–34 beschrieben durchgeführt.
Beispiel C.2: „Phänotyp-Reversionsassay von mit ras transformierten Zellen"
Der Phänotyp-Reversionsassay von mit ras transformierten Zellen wurde im wesentlichen wie in WO 98/40383, Seiten 34–36 beschrieben durchgeführt.
Beispiel C.3: „Farnesylproteintransferase-Hemmtest an sekundären Tumoren"
Der Farnesylproteintransferase-Hemmtest an sekundären Tumoren wurde im wesentlichen wie in WO 98/40383, Seite 37 beschrieben durchgeführt.
D. Beispiele für Zusammensetzungen: Filmtabletten (nur zur Veranschaulichung, aber nicht Teil der Erfindung)
Herstellung des Tablettenkerns
Eine Mischung von 100 g der erfindungsgemäßen Verbindung, 570 g Lactose und 200 g Stärke wird gut vermischt und anschließend mit einer Lösung von 5 g Natriumdodecylsulfat und 10 g Polyvinylpyrrolidon in ungefähr 200 ml Wasser befeuchtet. Die nasse Pulvermischung wird gesiebt, getrocknet und nochmals gesiebt. Dann versetzt man mit 100 g mikrokristalliner Cellulose und 15 g hydriertem Pflanzenöl. Das Ganze wird gut vermischt und zu Tabletten verpreßt, wodurch man 10.000 Tabletten zu je 10 mg einer Verbindung der Formel (I) erhält.
Überziehen
Eine Lösung von 10 g Methylcellulose in 75 ml denaturiertem Ethanol wird mit einer Lösung von 5 g Ethylcellulose in 150 ml Dichlormethan versetzt. Dann versetzt man mit 75 ml Dichlormethan und 2,5 ml 1,2,3-Propantriol. Man schmilzt 10 g Polyethylenglykol und löst in 75 ml Dichlormethan. Diese Lösung wird zu der obengenannten Lösung zugegeben, wonach man mit 2,5 g Magnesiumoctadecanoat, 5 g Polyvinylpyrrolidon und 30 ml konzentrierter Farbsuspension versetzt und das Ganze homogenisiert. Die Tablettenkerne werden in einem Dragierapparat mit der so erhaltenen Mischung überzogen.

Claims

Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger und als Wirkstoff 600 mg (–)-5-(3-Chlorphenyl)-α-(4-chlorphenyl)-α-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)tetrazolo[1,5-α]chinazolin-7-methanamin oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Säureadditionssalz davon.
Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger und als Wirkstoff 400 mg (–)-5-(3-Chlorphenyl)-α-(4-chlorphenyl)-α-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)tetrazolo[1,5-α]chinazolin-7-methanamin oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Säureadditionssalz davon.
Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger und als Wirkstoff 300 mg (–)-5-(3-Chlorphenyl)-α-(4-chlorphenyl)-α-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)tetrazolo[1,5-α]chinazolin-7-methanamin oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Säureadditionssalz davon.
Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger und als Wirkstoff 100 mg (–)-5-(3-Chlorphenyl)-α-(4-chlorphenyl)-α-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)tetrazolos[1,5-α]chinazolin-7-methanamin oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Säureadditionssalz davon.
Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger und als Wirkstoff 50 mg (–)-5-(3-Chlorphenyl)-α-(4-chlorphenyl)-α-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)tetrazolo[1,5-α]chinazolin-7-methanamin oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Säureadditionssalz davon.
Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, bei dem man die angegebene Menge des Wirkstoffs inning mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger vermischt.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Verwendung bei der Inhibierung des Wachstums abnormaler Zellen.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Verwendung bei der Inhibierung des Wachstums von Tumoren.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 8 zur Verwendung bei der Inhibierung des Wachstums von Tumoren, die ein aktiviertes ras-Onkogen exprimieren.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 9, wobei es sich bei den Tumoren um Lungenkrebs, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Dickdarmkrebs, hämopoetische Tumore der Lymphwege, myeloische Leukämie, Schilddrüsenfollikelkrebs, Myelodysplasie-Syndrom (MDS), Tumore mesenchymalen Ursprungs, Melanom, Teratokarzinom, Neuroblastom, Gliom, gutartigen Hauttumor, Brustkrebs, Nierenkrebs, Ovarialkarzinom, Blasenkrebs und Epidermiskrebs handelt.