DE60101323T2

DE60101323T2 - Tricyclische proteinkinasehemmer

Info

Publication number: DE60101323T2
Application number: DE60101323T
Authority: DE
Inventors: Hwei-Ru Tsou; Geraldine Elsebe OVERBEEK-KLUMPERS; Allan Wissner
Original assignee: Wyeth LLC
Current assignee: Wyeth LLC
Priority date: 2000-03-28
Filing date: 2001-03-28
Publication date: 2004-05-27
Anticipated expiration: 2021-03-29
Also published as: JP2003528880A; EP1268487B1; CN1419559A; ATE255114T1; WO2001072758A1; EP1268487A1; CA2404445A1; BR0109598A; MXPA02009440A; AR028261A1; DE60101323D1; CN100369919C; AU2001247882A1

Description

1. Bereich der Erfindung
Diese Erfindung betrifft bestimmte substituierte, fusionierte, tricyclische Verbindungen, welche Chinolinonitrilringe enthalten, als auch die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung hemmen die Wirkung bestimmter Wachstumsfaktorrezeptorprotein-Tyrosinkinasen (PTK) und anderer Proteinkinasen und hemmen dadurch unnormales Wachstum bestimmter Zelltypen. Die Verbindungen dieser Erfindung sind somit brauchbar für die Behandlung von bestimmten Krankheiten, die das Ergebnis von Deregulierung dieser PTKs sind. Die Verbindungen dieser Erfindung sind Antikrebsmittel und sind zur Behandlung von Krebs in Säugern brauchbar. Zusätzlich sind die Verbindungen dieser Erfindung zur Behandlung oder Hemmung von polyzystischer Nierenerkrankung und Dickdarmpolypen in Säugern brauchbar. Diese Erfindung betrifft ebenfalls die Herstellung besagter substituierter, fusionierter, tricyclischer Verbindungen, ihre Verwendung zur Behandlung von Krebs und polyzystischer Nierenerkrankung und die pharmazeutischen Präparate, welche sie enthalten.
2. Beschreibung des Stands der Technik
Protein-Tyrosinkinasen sind eine Klasse von Enzymen, die den Transfer einer Phosphatgruppe von ATP zu einem Tyrosinrest katalysieren, der sich an einem Proteinsubstrat befindet. Protein-Tyrosinkinasen spielen deutlich eine Rolle beim normalen Zellwachstum. Viele der Wachstumsfaktorrezeptorproteine funktionieren als Tyrosinkinasen und durch diesen Prozess bewirken sie Signalisation. Die Interaktion von Wachstumsfaktoren mit diesen Rezeptoren ist ein notwendiges Ereignis bei der normalen Regulation von Zellwachstum. Jedoch können unter bestimmten Bedingungen, als Folge von entweder Mutation oder Überexpression, diese Rezeptoren dereguliert werden; die Folge davon ist unkontrollierte Zellproliferation, welche zu Tumorwachstum führen kann und letztendlich zu der Krankheit, die als Krebs bekannt ist [Wilks A.F., Adv. Cancer Res., 60, 43 (1993) und Parsons, J.T.; Parsons, S.J., Important Advances in Oncology, DeVita V.T. Ed., J.B. Lippincott Co., Phila., 3 (1993)]. Unter den Wachstumsfaktorrezeptorkinasen und ihren Proto-Onkogenen, die identifiziert worden sind, und welche Ziele der Verbindungen dieser Erfindung sind, befinden sich die epidermale Wachstumsfaktorrezeptorkinase (EGF-R-Kinase, das Proteinprodukt des erbB-Onkogens) und das Produkt, welches durch das erbB-2 (auch als das neu oder HER2 bezeichnet) Onkogen produziert wird. Da das Phosphorylierungsereignis ein notwendiges Signal dafür ist, dass Zellteilung stattfindet, und da überexprimierte oder mutierte Kinasen mit Krebs in Verbindung gebracht worden sind, wird ein Hemmer dieses Ereignisses, ein Proteintyrosinkinase-Hemmer, therapeutischen Wert für die Behandlung von Krebs und anderen Erkrankungen haben, welche durch unkontrolliertes oder unnormales Zellwachstum gekennzeichnet sind. Zum Beispiel ist Überexpression des Rezeptorkinaseprodukts des erbB-2 Onkogens mit menschlichen Brust- und Eierstockkrebsen in Verbindung gebracht worden [Slamon, D.J. et al., Science, 244, 707 (1989) und Science, 235, 1146 (1987)]. Deregulierung von EGF-R-Kinase ist mit epidermoiden Tumoren [Reiss, M., et al., Cancer Res., 51, 6254 (1991)], Brusttumoren [Macias, A., et al., Anticancer Res., 7, 459 (1987)] und Tumoren, welche andere Hauptorgane einbeziehen [Gullick, W.J., Brit. Med. Bull., 47, 87 (1991)] in Verbindung gebracht worden. Aufgrund der Wichtigkeit der Rolle, welche durch deregulierte Rezeptorkinasen bei der Pathogenese von Krebs gespielt wird, haben sich viele kürzliche Studien mit der Entwicklung von speziellen PTK-Hemmern als potentielle therapeutische Antikrebsmittel beschäftigt [einige kürzliche Übersichten: Garcia-Echeverria, C., et al., Med Res. Rev. 20, 28–57 (2000) und Bridges, A. J. Current Medicinal Chemistry, 6, 825–843 (1999)]. Die Verbindungen dieser Erfindung hemmen die Kinasewirksamkeit von EGF-R und sind daher brauchbar beim Behandeln bestimmter Krankheitszustände wie Krebs, welche zumindest teilweise eine Folge von Deregulierung dieses Rezeptors sind. Die Verbindungen dieser Erfindung sind ebenfalls zur Behandlung und Verhinderung von bestimmten Vor-Krebs Bedingungen, wie dem Wachstum von Dickdarmpolypen brauchbar, die zumindest teilweise Folge von Deregulierung dieses Rezeptors sind.
Es ist ebenfalls bekannt, dass Deregulierung von EGF-Rezeptoren ein Faktor beim Wachstum von epithelialen Zysten in der als polyzystische Nierenerkrankung beschriebenen Erkrankung ist [Du J., Wilson P.D., Amer. J. Physiol., 269(2 Pt 1), 487 (1995); Nauta J., et al., Pediatric Research, 37(6), 755 (1995); Gattone V.H., et al., Developmental. Biology, 169(2) , 504 (1995); Wilson P.D., et al., Eur. J . Cell Biol., 61(1), 131, (1993)]. Die Verbindungen dieser Erfindung, welche die katalytische Funktion der EGF-Rezeptoren hemmen, sind demzufolge für die Behandlung dieser Erkrankung brauchbar.
Der mitogen aktivierte Proteinkinase (MAPK) Signalweg ist ein Haupt-Signalweg bei der zellulären Signaltransduktionskaskade von Wachstumsfaktoren zum Zellkern. Der Signalweg bezieht Kinasen auf zwei Levels ein: MAP-Kinase-Kinasen (MAPKK) und ihre Substrate MAP-Kinasen (MAPK). Es gibt unterschiedliche Isoformen der MAP-Kinasefamilie. [zur Übersicht siehe Seger, R.; Krebs, E.G., FASEB, 9, 726 (1995)]. Die Verbindungen dieser Erfindung können die Wirkung von zwei dieser Kinasen hemmen: MEK, einer MAP-Kinase-Kinase und seinem Substrat ERK, einer MAP-Kinase. MEK wird durch Phosphorylierung an zwei Serinresten durch Kinasen oberhalb davon, wie Mitgliedern der raf-Familie aktiviert. Wenn aktiviert, katalysiert MEK Phosphorylierung an einem Threoninund einem Tyrosinrest von ERK. Die aktivierte ERK phosphoryliert und aktiviert dann Transkriptionsfaktoren in dem Nukleus, wie fos und jun, oder andere zelluläre Ziele mit PXT/SP-Sequenzen. Von ERK, einer p42 MAPK ist gefunden worden, dass sie für Zellproliferation und Differentiation essentiell ist. Von Überexpression und/oder Überaktivierung von MEK oder ERK ist gefunden worden, dass sie in Verbindung mit verschiedenen menschlichen Krebsen steht [zum Beispiel Sivaraman, V.S., Wang, H.-Y.; Nuovo, G.J.; Malbon C. C., J. Clin. Invest. 99, 1478 (1997)]. Es ist gezeigt worden, dass Hemmung von MEK Aktivierung von ERK und nachfolgend Aktivierung von ERK-Substraten in Zellen verhindert, was Hemmung von Zellwachstumsstimulation und Umkehrung des Phenotyps von ras-transformierten Zellen ergibt [Dudley, D.T.; Pang L.;, Decker, S. J.; Bridges, A. J.; Saltiel, A. R., Proc. Nat. Acad. Sci., 92, 7686, (1995)]. Da wie unten gezeigt die Verbindungen dieser Erfindung die gekoppelte Wirkung von MEK und ERK hemmen können, sind sie für die Behandlung von Erkrankungen wie Krebs brauchbar, welche durch unkontrollierte Zellproliferation gekennzeichnet sind und welche zumindest teilweise vom MAPK-Signalweg abhängen.
Mitglieder der Kinasen raf-Familie phosphorylieren Serinres to an MEK. Es gibt drei Serin/Threonin-Kinasemitglieder der raf-Familie, welche als a-raf, b-raf und c-raf bekannt sind. Während Mutationen der raf-Gene in humanen Krebsen selten sind, wird craf durch das ras-Onkogen aktiviert, welches in einer großen Anzahl an humanen Krebsen mutiert ist. Daher kann Hemmung der Kinaseaktivität von c-raf einen Weg vorsehen, ras-vermitteltes Tumorwachstum zu verhindern [Campbell, S.L., Oncogene, 17, 1395 (1998)].
c-Met, eine Rezeptor-Tyrosinkinase und sein Ligand, Streufaktor (SF), sind in epithelialer Zellproliferation und Motilität einbezogen und c-Met wird in einer Vielfalt an neoplastischen Geweben überexprimiert. Gleichzeitige Expression von HGF (Hepatozyten-Wachstumsfaktor) und c-Met in einer Nicht-Tumor murinen Zelllinie, ergibt Transformation und Metastase in vivo [Übersicht: Jeffers, M., et al., J. of Molecular Medicine 74, 505 (1996)]. Kaji et al berichteten, dass Antisense-Oligonucleotide, welche das Startcodon von c-Met binden, deutlich verringerte Zellzahlen von Magenkarzinom-Zelllinien ergeben [Kaji, M., et al., Cancer Gene Therapy, 3, 393 (1996)]. Die Verbindungen dieser Erfindung können c-Met Kinase hemmen und sind demzufolge brauchbar zur Behandlung dieser Erkrankung.
Epitheliale Zellkinase (ECK) ist eine Rezeptorprotein-Tyrosinkinase (RPTK), welches zur EPH (Erythropoietin produzierenden Hepatom) Familie gehört. Obwohl ursprünglich als epitheliale Abstammungsspezifische Tyrosinkinase identifiziert, ist nachfolgend von ECK gezeigt worden, dass sie an vaskulären endothelialen Zellen, Glattmuskelzellen und Fibroblasten exprimiert wurde. ECK ist ein Transmembran-Glycoprotein vom Typ 1 mit der extrazellulären Ligand-Bindungsdomäne, welche aus einer Cystein-reichen Region besteht, gefolgt von drei Fibronectin-Wiederholungen vom Typ III. Die intrazelluläre Domäne von ECK besitzt eine Tyrosinkinase-katalytische Domäne, die eine Signaltransduktionskaskade initiiert, welche die ECK-Funktion reflektiert. ECK bindet und wird nachfolgend durch seinen Gegenrezeptor, Ligand für Eph-bezogene Kinase (LERK)-1 aktiviert, was ein Immediate-Early-Response Genprodukt ist, welches leicht auf eine Abstammungs-unbeschränkte Weise mit proinflammatorischen Zytokinen wie IL-1 oder TNF hervorrufbar ist. von löslicher LERK-1 ist gezeigt worden, dass sie Angiogenese teilweise durch Stimulieren von ECK in einem Mausmodell von Cornea-Angiogenese stimuliert. Unähnlich ihrer normalen Gegenstücke exprimieren Tumorzellen verschiedener Abstammungen wesentlich LERK-1 und diese Expression kann durch Hypoxie und proinflammatorische Zytokine weiter hochreguliert werden. Viele dieser Tumorzellen exprimieren ebenfalls ECK auf höheren Levels als ihre normalen Gegenstücke und erzeugen dadurch eine Möglichkeit für autokrine Stimulation durch ECK:LERK-1 Interaktion. Die erhöhte Expression von sowohl ECK, als auch LERK-1 ist mit der Transformation von Melanomen aus der nichtinvasiven horizontalen Wachstumsphase in sehr invasive, vertikal wachsende, metastatische Melanome korreliert worden. Es wird angenommen, dass ECK:LERK-1 Interaktion zusammen Tumorwachstum durch seine Tumorwachstum fördernden und angiogenen Wirkungen fördert. So kann die Hemmung von ECK-Tyrosinkinase-Wirksamkeit vermittelnder Signalisierungskaskade, welche durch ihre Bindung und Querverbindung an LERK-1 hervorgerufen wird, bei Krebs, Entzündungserkrankungen und hyperproliferativen Störungen zuträglich sein.
Die Src-Familie von cytoplasmischen Proteintyrosinkinasen besteht aus mindestens acht Mitgliedern (Src, Fyn, Lyn, Yes, Lck, Fgr, Hck und Blk), die an einer Viefalt von Signalwegen beteiligt sind [Schwartzberg, PL., Oncogene, 17, 1463–1468, (1998)]. Das prototypische Mitglied dieser Tyrosinkinasefamilie ist p60^src (Src). Src ist an Proliferation und Migrationsresponses in vielen Zelltypen beteiligt. In begrenzten Studien ist von der Src-Aktivität gezeigt worden, dass sie in Brust-, Dickdarm (∼90%), Bauchspeichel- (>90%) und Leber- (>90%) Tumoren erhöht ist. Stark erhöhte Src-Aktivität wird ebenfalls mit Metastasen (>90%) und schlechter Prognose in Verbindung gebracht. Antisense Src-Message verhindert Wachstum von Dickdarmtumorzellen in nackten Mäusen [Staley et al., Cell Growth & Differentiation, 8, 269–74, (1997)], was andeutet, dass Src-Hemmer-Tumorwachstum verlangsamen sollten. Zusätzlich zu seiner Rolle bei der Zellproliferation wirkt Src ebenfalls in Stress-Response-Signalwegen, einschließlich Hypoxie-Response, und Untersuchungen mit nackten Mäusen mit Dickdarmtumorzellen, welche Src-Message exprimieren, haben Vaskularisation reduziert [Ellis et al., J. Biol. Chem., 273, 1052-7 (1998)], was andeutet, dass Src-Hemmer antiangiogen, als auch antiproliferativ wären.
Das Wachstum der meisten festen Tumore hängt von der Angiogenese einbeziehenden Aktivierung, Proliferation und Migration von vaskulären endothelialen Zellen und ihrer nachfolgenden Differentiation in Kapillarröhren ab. Angiogenisierung von Tumoren ermöglicht ihnen Zugang zu aus Blut hergeleitetem Sauerstoff und Nährstoffen und versieht sie ebenfalls mit angemessener Perfusion. Somit ist Hemmen von Angiogenese eine wichtige therapeutische Strategie nicht nur bei Krebs, sondern bei einer Anzahl an chronischen Erkrankungen wie Rheumatoidarthritis, Psoriasis, diabetischer Retinopathie, altersbezogener Makuladegeneration und so weiter. Tumorzellen erzeugen eine Anzahl an angiogenen Molekülen. Vaskulärer Endothelialer Wachstumsfaktor (VEGF) ist solch ein angiogener Faktor. VEGF, ein homodimeres Disulfid-verbundenes Mitglied der PDGF-Familie ist ein endotheliales Zellspezifisches Mitogen und von ihm ist bekannt, dass es starke Erhöhung der vaskulären endothelialen Durchlässigkeit in den betroffenen Geweben verursacht. VEGF ist ebenfalls ein Seneszenz verhindernder Überlebensfaktor für endotheliale Zellen. Fast alle nukleierten Gewebe im Körper besitzen die Fähigkeit, VEGF in Response auf verschiedene Stimulanzien, einschließlich Hypoxie, Glucosedeprivation, fortgeschrittenen Glykationsprodukten, Entzündungszytokinen usw. zu exprimieren. Die wachstumsfördernden angiogenen Wirkungen von VEGF werden hauptsächlich durch seinen signalisierenden Rezeptor „Kinase Insert Domain Containing Receptor" (KDR) vermittelt. Die Expression von KDR ist an den meisten endothelialen Zellen niedrig; jedoch ergibt die Aktivierung mit angiogenen Wirkstoffen eine signifikante Hochregulation von KDR an endothelialen Zellen. Die meisten angiogenisierten Blutgefäße exprimieren hohe Grade an KDR. Bindung von VEGF verursacht Dimerisation von KDR, was seine Autophosphorylierung und Initiierung von signalisierender Kaskade ergibt. Die Tyrosinkinasewirksamkeit von KDR ist zur Vermittlung seiner funktionalen Wirkungen als Rezeptor für VEGF wesentlich. Hemmung von KDR-vermittelten funktionalen Wirkungen durch Hemmung der katalytischen Wirksamkeit von KDR's wird als wichtige therapeutische Strategie bei der Behandlung von angiogenisierten Erkrankungszuständen einschließlich Krebs angesehen. Normale Angiogenese ist in vielen physiologischen Zuständen erforderlich wie Wundheilung, weiblicher Fortpflanzung und fötaler Entwicklung.
Abnorme und pathologische Angiogenesen sind mit neoplastischen Erkrankungen in Verbindung gebracht worden, einschließlich Wachstum von festem Tumor, Metastasen und Kaposis-Sarkom; verschiedenen Augenerkrankungen einschließlich diabetischer Retinopathie und Makuladegeneration; Entzündungszuständen einschließlich Rheumatoidarthritis und Osteoarthritis; Hauterkrankungen einschließlich Psoriasis, Ekzem und Sklerodermie; als auch Geschwür-Kolitis und Kindheits-Hämangiom [Toi, M. et al., Breast Cancer Res. And Treat., 36, 192–204 (1995); Folkman, J., Nature Medicine, 1, 27–31 (1995); Jackson, J.R. et al., FASEB J., 11, 457–465 (1997)]. Von Hemmung von VEGF-Funktion ist gezeigt worden, dass es Erkrankungsfortschreiten in Tumoren [Borgstrom, P. et al., Cancer Res., 56, 4032-4039 (1996); Kim, J.K. et al., Nature, 362, 841–844 (1993)] und retinale Neovaskularisation [Aiello, L.P. et al., Proc. Nat. Acad. Sci., 92, 10457-10461 (1995)], als auch vaskuläre Dysfunktion, vermittelt durch Glukose in Diabetesmodellen [Tilton, R.G. et al., J. Clin. Invest., 99, 2192–2202 (1997)] hemmt.
Einige 3-Cyano-chinolinderivate sind Hemmer von Tyrosinkinasen und werden in WO-98/43960 (US-6002008) beschrieben. Das Patent US-5780482 und Anmeldung WO-95/00511 beschreiben einige kondensierte 4-Aminopyridinverbindungen, die antirheumatische Wirksamkeit haben und eine Cyanogruppe an der 3-Position enthalten können. Ein 3-Cyano-chinolin mit einem 4-(2-Methylanilino)-Substituenten mit gastrischer (H+/K+)-ATPase-Hemmer Wirksamkeit bei hohen Konzentrationen ist beschrieben worden [Ife, R.J., et al., J. Med. Chem., 35 (18), 3413 (1992)].
Von Chinolinen, die den 3-Cyano-Substituenten nicht haben, ist berichtet worden, und sind, anders als die Verbindungen dieser Erfindung, an der 4-Position nicht substituiert, aber von ihnen ist berichtet worden, dass sie Hemmer für Proteintyrosinkinasen sind [Gazit A., et al., J. Med. Chem. 39(11), 2170 (1996)]. Eine Reihe von Chinolinen, die einen 3-Pyridylsubstituenten und keinen Substituenten an der 4-Position haben, ist als Hemmer von Plättchen abgeleiteter Wachstumsfaktor-Rezeptorkinase beschrieben worden [Dolle, R., et al., J. Med. Chem., 372, 2627 (1994) und Maguire, M.P., et al., J. Med. Chem., 372, 129 (1994)]. Die Patentanmeldung WO-96/09294 beschreibt Hemmer von Proteintyrosinkinasen, die 4-Anilinchinoline mit einer großen Vielfalt an Substituenten an Positionen 5–8 einschließen, aber welche auch ein Wasserstoffatom an Position 3 haben müssen. Ein internationales Patent WO-98/13350 beschreibt 3-Fluorchinolin und Chinolintyrosinkinasehemmer. Das US-Patent 5480883 beschreibt Chinolinderivate, die Hemmer von Proteintyrosinkinasen sind, aber diese Derivate haben keine 3-Cyanogruppe.
von bestimmten tricyclischen Verbindungen wird in Anmeldungen WO-92/02508, EP-412848 und EP-456442 berichtet, wo Positionen 6 und 7 des 3-Cyanochinolins mit Alkylendioxygruppen substituiert sind, welche einen dritten Ring der Größe 5–8 bilden, jedoch sind die einzigen in dem dritten Ring vorhandenen Heteroatome zwei Sauerstoffatome; ferner werden nur tricyclische Substituenten mit Alkoxygruppen an der 4-Position als Angiotensin II Antagonisten beansprucht. Das US-Patent 6002008 beschreibt, dass angrenzende Kohlenstoffatome aus 5–8 3-Cyano-chinolinen mit Ethylendioxy, einem bivalenten Rest substituiert sind, um tricyclische Verbindungen als Hemmer von Proteintyrosinkinasen zu bilden, jedoch sind die einzigen Heteroatome, die in dem dritten Ring vorhanden sind, zwei Sauerstoffatome.
Die Verbindungen dieser Erfindung sind bestimmte 2,3-Dihydro-1H-[1,4]oxazino[3,2-g]chinoline, 3,4-Dihydro-2H-[1,4]oxazino[2,3-g]chinoline, 2,3-Dihydro-lH-[1,4]thiazino[3,2-g]chinoline und 3,4-Dihydro-2H-[1,4]thiazino[2,3-g]chinoline, welche Hemmer von Proteintyrosinkinase und als antineoplastische Wirkstoffe brauchbar sind.
Zusammenfassung der Erfindung Gemäß der vorliegenden Erfindung werden Verbindungen vorgesehen, dargestellt durch die Formel (I):
worin:
Z für -NH-, -0-, -S(O)_a- oder -NR- steht;
R Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Carboalkyl mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen darstellt;
X Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen darstellt, welches gegebenenfalls substituiert sein kann mit einem oder mehreren Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomgruppen; oder
X Pyridinyl, Pyrimidinyl oder einen Arylring darstellt, wobei das Pyridinyl, Pyrimidinyl oder der Arylring gegebenenfalls mono-, di- oder trisubstituiert sein können mit einem Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Oxo, Thio, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Azido, Hydroxyalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Halogenmethyl, Alkoxymethyl mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxymethyl mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Carboxy, Carboalkoxy mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, Carboalkyl mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, Phenoxy, Phenyl, Thiophenoxy, Benzoyl, Benzyl, Amino, Alkylamino mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, Phenylamino, Benzylamino, Alkanoylamino mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenoylamino mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Alkinoylamino mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Carboxyalkyl mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, Carboalkoxyalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Aminoalkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, N-Alkylaminoalkyl mit 2 bis 9 Kohlenstoffatomen, N,N-Dialkylaminoalkyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, N-Alkylaminoalkoxy mit 2 bis 9 Kohlenstoffatomen, N,N-Dialkylaminoalkoxy mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Mercapto, Methylmercapto und Benzoylamino; oder x ein bicyclisches Aryl- oder bicyclisches Heteroaryl-Ringsystem mit 8 bis 12 Atomen darstellt, wo der bicyclische Heteroarylring 1 bis 4 Heteroatome enthält, unabhängig ausgewählt aus N, 0 und S; worin der bicyclische Aryl- oder bicyclische Heteroarylring gegebenenfalls mono-, di-, tri- oder tetrasubstituiert sein kann mit einem Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Oxo, Thio, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Azido, Hydroxyalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Halogenmethyl, Alkoxymethyl mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxymethyl mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Carboxy, Carboalkoxy mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, Carboalkyl mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, Phenoxy, Phenyl, Thiophenoxy, Benzoyl, Benzyl, Amino, Alkylamino mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, Phenylamino, Benzylamino, Alkanoylamino mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenoylamino mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Alkinoylamino mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Carboxyalkyl mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, Carboalkoxyalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Aminoalkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, N-Alkylaminoalkyl mit 2 bis 9 Kohlenstoffatomen, N,N-Dialkylaminoalkyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, N-Alkylaminoalkoxy mit 2 bis 9 Kohlenstoffatomen, N,N-Dialkylaminoalkoxy mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Mercapto, Methylmercapto und Benzoylamino; oder
E Pyridinyl, Pyrimidinyl oder einen Arylring darstellt, wobei das Pyridinyl, Pyrimidinyl oder der Arylring gegebenenfalls mono-, di- oder trisubstituiert sein können mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Oxo, Thio, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Azido, Hydroxyalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Halogenmethyl, Alk oxymethyl mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxymethyl mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Carboxy, Carboalkoxy mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, Carboalkyl mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, Phenoxy, Phenyl, Thiophenoxy, Benzoyl, Benzyl, Amino, Alkylamino mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, Phenylamino, Benzylamino, Alkanoylamino mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenoylamino mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Al-kinoylamino mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Carboxyalkyl mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, Carboalkoxyalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Aminoalkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, N-Alkylaminoalkyl mit 2 bis 9 Kohlenstoffatomen, N,N-Dialkylaminoalkyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, N-Alkylaminoalkoxy mit 2 bis 9 Kohlenstoffatomen, N,N-Dialkylaminoalkoxy mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Mercapto, Methylmercapto und Benzoylamino;
T an E an einem Kohlenstoff substituiert ist und für –NH(CH₂)_m–, –O(CH₂)m–, –S(O)_a–(CH₂)_m–, NR(CH₂)_m–, –(CH₂)_m– –(CH₂)_mNH– , –(CH₂)_mO– , –(CH₂)_mS(O)_a– oder –(CH₂)_mNR steht;
L einen Arylring darstellt, der gegebenenfalls mono-, dioder trisubstituiert ist mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Azido, Hydroxyalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Halogenmethyl, Alkoxymethyl mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxymethyl mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Carboxy, Carboalkoxy mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, Carboalkyl mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, Phenoxy, Phenyl, Thiophenoxy, Benzoyl, Benzyl, Amino, Alkylamino mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, Phenylamino, Benzylamino, Alkanoylamino mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenoylamino mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Alkinoylamino mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Carboxyalkyl mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, Carboalkoxyalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Aminoalkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, N-Alkylaminoalkyl mit 2 bis 9 Kohlenstoffatomen, N,N-Dialkylaminoalkyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, N-Alkyl aminoalkoxy mit 2 bis 9 Kohlenstoffatomen, N,N-Dialkylaminoalkoxy mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Mercapto, Methylmercapto und Benzoylamino; oder
L einen 5- oder 6-gliedrigen Heteroarylring darstellt, wo der Heteroarylring 1 bis 3 Heteroatome enthält, unabhängig ausgewählt aus N, 0 und 5; wobei der Heteroarylring gegebenenfalls mono- oder disubstituiert sein kann mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Oxo, Thio, Al-kyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Azido, Hydroxyalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Halogenmethyl, Alkoxymethyl mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxymethyl mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Carboxy, Carboalkoxy mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, Carboalkyl mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, Phenoxy, Phenyl, Thiophenoxy, Benzoyl, Benzyl, Amino, Alkylamino mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, Phenylamino, Benzylamino, Alkanoylamino mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenoylamino mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Alkinoylamino mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Carboxyalkyl mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, Carboalkoxyalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Aminoalkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, N-Alkyl-aminoalkyl mit 2 bis 9 Kohlenstoffatomen, N,N-Dialkylaminoalkyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, N-Alkylaminoalkoxy mit 2 bis 9 Kohlenstoffatomen, N,N-Dialkylaminoalkoxy mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Mercapto, Methylmercapto und Benzoylamino;
A" eine Komponente darstellt, ausgewählt aus der Gruppe:
G₁, G₂, G₃ und G₄ unabhängig ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen;
R₁ für-H; R₁₁-CH₂-, -R₁₂,
steht;
R₁₁ für -H, Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Aryl oder R₁₃-(C(R₆)₂)_k- steht;
R₁₃ für
steht;
R₇, für -H, -NR₆R₆, -OR₆, -J, -N(R₆)₃ ⁺ oder -NR₆(OR₆) steht;
steht;
oder eine Bindung darstellt;
Het einen heterocyclischen Rest darstellt, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Morpholin, Thiomorpholin, Thiomorpholin-S-oxid, Thiomorpholin-S,S-dioxid, Piperidin, Pyrrolidin, Aziridin, Pyridin, Imidazol, 1,2,3-Triazol, 1,2,4-Triazol, Thiazol, Thiazolidin, Tetrazol, Piperazin, Furan, Thiophen, Tetrahy- drothiophen, Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,3-Dioxolan, Tetrahydropyran und
gegebenenfalls mono- oder disubstituiert an Kohlenstoff durch -R₆, Hydroxy, -N(R₆)₂), -OR₆, -(C(R₆)₂)₆OR₆ oder (C(R₆)₂)_SN(R₆)₂; oder gegebenenfalls monosubsti-tuiert an Stickstoff mit -Rs; und gegebenenfalls mono- oder disubstituiert an einem gesättigten Kohlenstoff mit bivalenten Resten -O- oder -O (C(R₆)₂)_sO- ;
R₆ unabhängig ausgewählt wird aus -H, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Carboalkyl mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, Carboxyalkyl mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Halogen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl, Amino, Alkylamino mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Azido, Halogenmethyl, Alkoxymethyl mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxymethyl mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Carboxyl, Carboalkoxy mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, Phenoxy, Phenyl, Thiophenoxy, Benzoyl, Benzyl, Phenylamino, Benzylamino, Alkanoylamino mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen;
R₁₂ Alkylsulfonyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Carboalkoxy mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen oder Carboalkyl mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen darstellt;
R₅ Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Carboxy, Carboalkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Aryl, Carboalkyl mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen,
darstellt;
R₈ und R₉ jeweils unabhängig –(C(R₆)₂)_rNR₆R₆ oder –(C(R₆)₂)_rOR₆ darstellen;
J unabhängig -H, -F oder -J' darstellt;
J' unabhängig Chlor, Brom, Iod, Tosylat (p-Toluolsulfonat) oder Mesylat (Methansulfonat) darstellt;
Q für Q', Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy oder Wasserstoff steht;
Q' für Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht;
R₂ ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus

R₃unabhängig ausgewählt wird aus -H, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Carboxy, Carboalkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Aryl, Carboalkyl mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen und R_3a-(C(R₆)₂)_s-;
R_3a für
steht;
a 0 bis 2 ist;
k 1, 3 bis 5 ist;
n 0 bis 1 ist;
m 0 bis 3 ist;
p 2 bis 4 ist;
q 0 bis 4 ist;
r 1 bis 4 ist;
s 1 bis 6 ist;
0 bis 4 ist und v 0 bis 4 ist, wobei die Summe von u+v 2 bis 4 ist;
unter der Bedingung, dass:

a. wenn -R₆ für Alkenyl mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen oder Alkinyl mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen steht, besagtes Alkenyl mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen oder Alkinyl mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen durch ein gesättigtes Kohlenstoffatom an ein Stickstoff oder Sauerstoffatom gebunden ist;
b. wenn R₃ an Schwefel gebunden ist, R₃ nicht für -H, Carboxy, Carboalkoxy oder Carboalkyl steht;
c. wenn M für -0- steht und R, für -OR₆ steht, dann p 1 bis 4 ist;
d. wenn M für -0- steht, dann k 1 bis 5 ist;
e. wenn W für -0- steht, dann k 1 bis 5 ist;
f. wenn R, für -OR₆ steht, dann k 1 bis 5 ist;
g. wenn W keine durch ein Stickstoffatom gebundene Bindung mit Het darstellt, q 2 bis 4 ist und wenn W eine Bindung darstellt, q 0 ist; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.

Die pharmazeutisch annehmbaren Salze sind jene, welche von solchen organischen und anorganischen Säuren abgeleitet werden, wie: Essig-, Milch-, Zitronen-, Wein-, Bernstein-, Malein-, Ma-lon-, Glucon-, Salz-, Bromwasserstoff-, Phosphor-, Salpeter-, Schwefel-, Methansulfon- und ähnlichen bekannten annehmbaren Säuren.
In dieser Patentanmeldung werden das Chinolin und tricyclische Ringsysteme wie in den Formeln unten angezeigt nummeriert:
Bevorzugte bicyclische Aryl oder bicyclische Heteroarylringsysteme schließen ein: Naphthalin, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin, Indan, 1-Oxo-indan, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin, Naphthyridin, Benzofuran, 3-Oxo-1,3-dihydro-isobenzofuran, Benzothiaphen, 1,1-Dioxo-benzothiaphen, Indol, 2,3-Dihydroindol, 1,3-Dioxo-2,3-dihydro-1H-isoindol, Benzotriazol, 1H-Indazol, Indolin, Benzopyrazol, 1,3-Benzodioxol, Benzooxazol, Purin, Phthalimid, Cumarin, Chromon, Chinolin, Tetrahydrochinolin, Isochinolin, Benzimidazol, Chinazolin, Pyrido[2,3-b]pyridin, Pyrido-[3,4-b]pyrazin, Pyrido[3,2-c]pyridazin, Pyrido[3,4-b]pyridin, 1H-Pyrazol[3,4-d]pyrimidin, 1,4-Benzodioxan, Pteridin, 2(1H)-Chinolon, 1(2H)-Isochinolon, 2-0xo-2,3-dihydro-benzthiazol, 1,2-Methylendioxybenzol, 2-Oxindol, 1,4-Benzisoxazin, Benzothiazol, Chinoxalin, Chinolin-N-oxid, Isochinolin-N-oxid, Chinoxalin-N-oxid, Chinazolin-N-oxid, Benzoxazin, Phthalazin, 1,4-Dioxo-1,2,3,4-tetrahydrophthalazin, 2-0xo-1,2-dihydro-chinolin, 2,4-Dioxo-l,4-dihydro-2H-benzo[d][1,3]oxazin, 2,5-Dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin oder Cinnolin.
Wenn L für einen 5- oder 6-gliedrigen Heteroarylring steht, schließen bevorzugte Heteroarylringe Pyridin, Pyrimidin, Imidazol, Thiazol, Thiazolidin, Pyrrol, Furan, Thiophen, Oxazol oder 1,2,4-Triazol ein.
Jeder oder beide Ringe der bicyclischen Aryl- oder bicyclischen Heteroarylgruppe können vollständig ungesättigt, teilweise gesättigt oder vollständig gesättigt sein. Ein Oxo-Substituent an der bicyclischen Aryl- oder bicyclischen Heteroaryl-Komponente bedeutet, dass eines der Kohlenstoffatome mit einer Carbonylgruppe substituiert ist. Ein Thio-Substituent an der bicyclischen Aryl- oder bicyclischen Heteroaryl-Komponente bedeutet, dass eines der Kohlenstoffatome mit einer Thiocarbonylgruppe substituiert ist. wenn eine Verbindung dieser Erfindung eine Komponente enthält, welche einen Heteroarylring enthält, enthält solch ein Heteroarylring keine O-O-, S-S- oder S-O-Bindungen in dem Ring.
Wenn L einen 5- oder 6-gliedrigen Heteroarylring darstellt, kann er vollständig ungesättigt, teilweise gesättigt oder voll-ständig gesättigt sein. Der Heteroarylring kann durch Kohlenstoff oder Stickstoff an T gebunden sein. Ein Oxo-Substituent am Heteroarylring bedeutet, dass eines der Kohlenstoffatome mit einer Carbonylgruppe substituiert ist. Ein Thio-Substituent am Heteroarylring bedeutet, dass eines der Kohlenstoffatome mit einer Thiocarbonylgruppe substituiert ist.
Der Alkylteil vom Alkyl, Alkoxy, Alkanoyloxy, Alkoxymethyl, Alkanoyloxymethyl, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Alkylsulfonamido, Carboalkoxy, Carboalkyl, Carboxyalkyl, Carboalkoxyalkyl, Al-kanoylamino, N-Alkylcarbamoyl und N,N-Dialkylcarbamoyl, N-Alkylaminoalkoxy, N,N-Dialkylaminoalkoxy schließt sowohl geradkettige, als auch verzweigte Kohlenstoffketten mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen ein. Der Alkenylteil von den Alkenyl-, Alkenoyloxymethyl-, Alkenyloxy-, Alkenylsulfonamido-Substituenten schließt sowohl geradkettige, als auch verzweigte Kohlenstoffketten mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen ein und eine oder mehrere Stellen von Nicht-Sättigung und alle möglichen konfigurativen Isomere. Der Alkinylteil von den Alkinyl-, Alkinoyloxymethyl-, Alkinylsulfonamido-, Alkinyloxy-Substituenten schließt sowohl geradkettige, als auch verzweigte Kohlenstoffketten mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen ein und eine oder mehrere Stellen von Nicht-Sättigung. Carboxy wird definiert als ein -CO₂H-Rest. Carboalkoxy mit 2–7 Kohlenstoffatomen wird definiert als ein -CO₂R"-Rest, worin R" einen Alkylrest mit 1–6 Kohlenstoffatomen darstellt. Carboxyalkyl wird definiert als ein HO₂C-R'''-Rest, worin R''' einen zweiwertigen Alkylrest mit 1–6 Kohlenstoffatomen darstellt. Carboalkoxyalkyl wird definiert als ein R"O₂C-R'''-Rest, worin R''' einen zweiwertigen Alkylrest darstellt und worin R" und R''' zusammen 2–7 Kohlenstoffatome haben. Carboalkyl wird definiert als ein -COR"-Rest, worin R" einen Alkylrest mit 1–6 Kohlenstoffatomen darstellt. Alkanoyloxy wird definiert als ein -OCOR"-Rest, worin R" einen Alkylrest mit 1–6 Kohlenstoffatomen darstellt. Alkanoyloxymethyl wird definiert als R"CO₂CH₂-Rest, worin R" einen Alkylrest mit 1–6 Kohlenstoffatomen darstellt. Alkoxymethyl wird definiert als R"OCH₂-Rest, worin R" einen Alkylrest mit 1–6 Kohlenstoffatomen darstellt. Alkylsulfinyl wird definiert als R"SO-Rest, worin R" einen Alkylrest mit 1–6 Kohlenstoffatomen darstellt. Alkylsulfonyl wird definiert als R"SO₂-Rest, worin R" einen Alkylrest mit 1–6 Kohlenstoffatomen darstellt. Alkylsulfonamido, Alkenylsulfonamido, Alkinylsulfonamido werden definiert als R"SO₂NH-Rest, worin R" einen Alkylrest mit 1–6 Kohlenstoffatomen, einen Alkenylrest mit 2–6 Kohlenstoffatomen oder einen Alkinylrest mit 2–6 Kohlenstoffatomen darstellt. N-Alkyl- carbamoyl wird definiert als R"NHCO-Rest, worin R" einen Alkylrest mit 1–6 Kohlenstoffatomen darstellt. N,N-Dialkylcarbamoyl wird definiert als R"R'NCO-Rest worin R" einen Alkylrest mit 1–6 Kohlenstoffatomen darstellt, R' einen Alkylrest mit 1–6 Kohlenstoffatomen darstellt und R' und R" gleich oder unterschiedlich sein können. Wenn X substituiert ist, wird es bevorzugt, dass es mono-, di- oder trisubstituiert ist, wobei mono- und disubstituiert am meisten bevorzugt wird. Eine bevorzugte Ausführungsform dieser Erfindung ist, dass G₁, G₂, G₃ und G₄ für Wasserstoff stehen. Es wird ebenfalls bevorzugt, dass x einen Phenylring darstellt, Z für -NH- steht und n=0.
Het steht für einen heterocyclischen Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Morpholin, Thiomorpholin, Thiomorpholin-S-Oxid, Thiomorpholin-S,S-Dioxid, Piperidin, Pyrrolidin, Aziridin, Pyridin, Imidazol, 1,2,3-Triazol, 1,2,4-Triazol, Thiazol, Thiazolidin, Tetrazol, Piperazin, Furan, Thiophen, Tetrahydrothiophen, Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,3-Dioxolan, Tetrahydropyran und
welches gegebenenfalls mono- oder disubstituiert sein kann an Kohlenstoff durch -R₆, gegebenenfalls mono-substituiert an Stickstoff mit R₆, gegebenenfalls mono- oder disubstituiert an Kohlenstoff mit Hydroxy, -N(R₆)₂ oder -OR₆, gegebenenfalls mono- oder disubstituiert an Kohlenstoff mit -(C(R₆)₂)_SOR₆ oder – (C(R₆)₂)_SN(R₆)₂ und gegebenenfalls mono- oder disubstituiert an einem gesättigten Kohlenstoff mit zweiwertigem -O- oder -O(C(R₆)₂)_sO- (Carbonyl- bzw. Ketalgruppen); in beiden Fällen, wenn Het mit -O-(Carbonyl) substituiert ist, kann die Carbonylgruppe hydriert werden. Het kann, wenn q = 0, durch ein Kohlenstoffatom am heterocyclischen Ring an W gebunden sein, oder wenn Het einen Stickstoff enthaltenden Heterocyclus darstellt, welcher ebenfalls eine gesättigte Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung enthält, kann solch ein Heterocyclus durch den Stickstoff an Kohlenstoff gebunden sein, wenn W eine Bindung darstellt. Wenn q = 0 und Het einen Stickstoff enthaltenden Heterocyclus darstellt, welcher ebenfalls eine ungesättigte Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung enthält, kann dieses Stickstoffatom des Heterocyclus an Kohlenstoff gebunden sein, wenn W eine Bindung darstellt und der sich ergebende Heterocyclus wird eine positive Ladung haben. Wenn Het mit R₆ substituiert ist, kann solch eine Substitution an einem Ringatom sein, oder im Fall eines Stickstoff enthaltenden Heterocyclus, welcher ebenfalls ein gesättigtes Kohlenstoffatomen enthält, kann solch ein Stickstoff mit R₆ substituiert sein, oder im Fall eines Stickstoff enthaltenden Heterocyclus, welcher ebenfalls ein ungesättigtes Kohlenstoff-Stickstoff enthält, kann solch ein Stickstoff mit R₆ substituiert sein, in welchem Fall der Heterocyclus eine positive Ladung tragen wird. Bevorzugte Heterocyclen schließen ein:Pyridin, 2,6-disubstituiertes Morpholin, 2,5-disubstituiertes Thiomorpholin, 2-substituiertes Imidazol, substituiertes Thiazol, Nsubstituiertes Imidazol, N-substituiertes 1,4-Piperazin, N-substituiertes Piperadin und N-substituiertes Pyrrolidin.
Aryl ist ein Phenylring, welcher gegebenenfalls mono-, dioder trisubstituiert sein kann mit einem Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Azido, Hydroxyalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Halogenmethyl, Alkoxymethyl mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxymethyl mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Carboxy, Carboalkoxy mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, Carboalkyl mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, Phenoxy, Phenyl, Thiophenoxy, Benzoyl, Benzyl, Amino, Alkylamino mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, Phenylamino, Benzylamino, Alkanoylamino mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenoylamino mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Alkinoylamino mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Carboxyalkyl mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, Carboalkoxyalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Aminoalkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, N-Alkylaminoalkyl mit 2 bis 9 Kohlenstoffatomen, N,N-Dialkylaminoalkyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, N-Alkylaminoalkoxy mit 2 bis 9 Kohlenstoffatomen, N,N-Dialkylaminoalkoxy mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Mercapto, Methylmercapto und Benzoylamino.
Phenyl wie hierin verwendet, betrifft einen 6-gliedrigen aromatischen Ring, gegebenenfalls mono-, di- oder trisubstitu iert.
Die Verbindungen dieser Erfindung können ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten; in solchen Fällen schließen die Verbindungen dieser Erfindung die einzelnen Diastereomere, die Racemate und die einzelnen R- und S-Enantiomere davon ein. Einige der Verbindungen dieser Erfindung können eine oder mehrere Doppelbindungen enthalten; in solchen Fällen schließen die Verbindungen dieser Erfindung jede der möglichen Konfigurationsisomere, als auch Gemische dieser Isomere ein. Wenn eine Verbindung dieser Erfindung eine Komponente enthält, welche den gleichen Substituenten mehr als einmal enthält (zum Beispiel wenn R, für -NR₆R₆) steht, kann jeder Substituent (in diesem Beispiel R₆) gleich oder unterschiedlich sein.
X steht vorzugsweise für gegebenenfalls substituiertes Aryl. n ist vorzugsweise 0. Z steht vorzugsweise für -NH-. Das Heteroatom an der 1-Position des tricyclischen Ringsystems ist vorzugsweise Stickstoff. Das Heteroatom an der 4-Position des tricyclischen Ringsystems ist vorzugsweise Sauerstoff. G₁, G₂, G₃ und G₄ stehen vorzugsweise für Wasserstoff. R₁ wird vorzugsweise ausgewählt aus H, R₂C(O)– und R₁₁-CH₂, wo R₂ und R₁₁ wie oben definiert sind.
Bevorzugte Verbindungen dieser Erfindung werden unten beschrieben. Außer wie unten anderweitig angezeigt, sind die Substituenten wie oben definiert.
A. Verbindung gemäß Formel (I), worin Z für -NH- steht, n 0 ist, X Aryl darstellt und A" die Komponente
darstellt, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
B. Verbindung gemäß Formel (I), worin Z für -NH- steht, n 0 ist, X Aryl darstellt und A" die Komponente
darstellt, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
C. Verbindung gemäß Formel (I), worin Z für -NH- steht, n 0 ist, X Aryl darstellt und A" die Komponente
darstellt, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
D. Verbindung gemäß Formel (I), worin Z für -NH- steht, n 0 ist, X Aryl darstellt und A" die Komponente
darstellt, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
E. Verbindung gemäß Formel (I), worin Z für -NH- steht, n 0 ist, X Aryl darstellt und A" die Komponente
darstellt, G₁, G₂, G₃ und G₄ für H stehen; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
F. Verbindung gemäß Formel (I), worin Z für -NH- steht, n 0 ist, X Aryl darstellt und A" die Komponente
darstellt, G₁, G₂, G₃ und G₄ für H stehen; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
G. Verbindung gemäß Formel (I), worin Z für -NH- steht, n 0 ist, X Aryl darstellt und A" die Komponente
darstellt, G₁, G₂, G₃ und G₄ für H stehen; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
H. Verbindung gemäß Formel (I), worin Z für -NH- steht, n 0 ist, X Aryl darstellt und A" die Komponente
darstellt, G₁, G₂, G₃ und G₄ für H stehen; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
I. Verbindung gemäß Formel (I), worin Z für -NH- steht, n 0 ist, X Aryl darstellt und A" die Komponente
darstellt, R₁ ausgewählt wird aus H, R₂C(O)– und R₁₁-CH₂-; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
J. Verbindung gemäß Formel (I), worin Z für -NH- steht, n 0 ist, x Aryl darstellt und A" die Komponente
darstellt, R₁ ausgewählt wird aus H, R₂C(0) – und R₁₁-CH₂-; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
K. Verbindung gemäß Formel (I), worin Z für -NH- steht, n 0 ist, X Aryl darstellt und A" die Komponente
darstellt, R₁ ausgewählt wird aus H, R₂C(O)– und R₁₁-CH₂-; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
L. Verbindung gemäß Formel (I), worin Z für -NH- steht, n 0 ist, X Aryl darstellt und A" die Komponente
darstellt, Ri ausgewählt wird aus H, R₂C(O) – und R₁₁-CHr-; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
M. Verbindung gemäß Formel (I), worin Z für -NH- steht, n 0 ist, X Aryl darstellt und A" die Komponente
darstellt, R₁ ausgewählt wird aus H, R₂C (0) – und R₁₁-CHz-; G₁, G2, G₃ und Ga für H stehen; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
N. Verbindung gemäß Formel (I), worin Z für -NH- steht, n 0 ist, x Aryl darstellt und A" die Komponente
darstellt, R₁ ausgewählt wird aus H, R₂C(O) – und R₁₁-CH₂-; G₁, G₂, G₃ und G₄ für H stehen; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
O. Verbindung gemäß Formel (I), worin Z für -NH- steht, n 0 ist, x Aryl darstellt und A" die Komponente
darstellt, R₁ ausgewählt wird aus H, R₂C(O) – und R₁₁-CH₂-; G₁, G₂, G₃ und G₄ für H stehen; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
P. Verbindung gemäß Formel (I), worin Z für -NH- steht, n 0 ist, X Aryl darstellt und A" die Komponente
darstellt, R₁ ausgewählt wird aus H, R₂C(O) – und R₁₁-CH₂-; G₁, G₂, G₃ und G₄ für H stehen; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Besonders bevorzugte Verbindungen dieser Erfindung schließen ein:
9-(3-Chlor-4-fluoranilino)-2,3-dihydro-1H-[1,4]oxazino[3,2-g]chinolin-8-carbonitril;
1-[(2E)-4-Chlor-2-butenoyl]-9-(3-chlor-4-fluoranilino)-2,3-dihydro-1H-[1,4]oxazino[3,2-g]chinolin-8-carbonitril;
1-[(2E)-4-Brom-2-butenoyl]-9-(3-chlor-4-fluoranilino)-2,3-dihydro-1H-[1,4]oxazino[3,2-g]chinolin-8-carbonitril;
9-(3-Chlor-4-fluoranilino)-1-[(2E)-4-(dimethylamino)-2-butenoyl]-2,3-dihydro-1H-[1,4]oxazino[3,2-g]chinolin-8-carbonitril;
9-(3-Chlor-4-fluoranilino)-1-[4-(dimethylamino)butanoyl]-2,3-dihydro-1N-[1,4]oxazino[3,2-g]chinolin-8-carbonitril;
1-(4-Chlorbutyl)-9-(3-chlor-4-fluoranilino)-2,3-dihydro-1H[1,4]oxazino[3,2-g]chinolin-8-carbonitril;
9-(3-Chlor-4-fluoranilino)-1-[4-(dimethylamino)butyl]-2,3-dihydro-lH-[1,4]oxazino[3,2-g]chinolin-8-carbonitril;
9-(2,4-Dichloranilino)-3,4-dihydro-2H-[1,4]oxazino[2,3-g]chinolin-8-carbonitril;
4-(4-Chlorbutyl)-9-(2,4-dichloranilino)-3,4-dihydro-2H[1,4]oxazino[2,3-g]chinolin-8-carbonitril; und
9-(2,4-Dichloranilino)-4-[4-(4-ethyl-1-piperazinyl)butyl]-3,4-dihydro-2H-[1,4]oxazino[2,3-g]chinolin-8-carbonitril; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen
Die Erfindung schließt ein Verfahren für die Herstellung der Verbindungen mit der Formel (I) oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon ein, durch:

(a) Umwandeln einer Verbindung mit der Formel (I), worin A", X, n und Z wie oben definiert sind, in ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, durch Zugabe einer Säure;
(b) Umwandeln einer Verbindung mit der Formel (I), worin A", X, n und Z wie oben definiert sind, wo R₁ in A" Wasserstoff darstellt, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, durch bekannte Verfahren in eine Verbindung mit der Formel (I), worin A", X, n und Z wie oben definiert sind, wo R1 in A" etwas anderes darstellt als Wasserstoff, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
(c) Umwandeln einer Verbindung mit der Formel (A)
worin X, n und Z wie oben definiert sind und eines von R_a und R_b für -NH₂ steht, während das andere von R_a und R_b für -OH oder -SH steht, durch bekannte Verfahren in eine Verbindung mit der Formel (I), worin A", X, n und Z wie oben definiert sind, worin R₁ Wasserstoff darstellt, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.

Die Verbindungen dieser Erfindung können aus im Handel erhältlichen Ausgangsmaterialien hergestellt werden, oder Ausgangsmaterialien, welche unter Verwendung von Verfahren der Literatur hergestellt werden können. Spezieller wird die Herstellung von Verbindungen und Zwischenverbindungen dieser Erfindung, 4-substituierte Chinolin-3-carbonitrile 9 unten in Fließdiagramm 1 beschrieben, wo X, n und Z wie hierin vorher beschrieben sind. Die Kondensation von substituierten Anilinen 2 und 2-Cyano-3-ethoxy-acrylsäure-ethylester 3 durch Erhitzen in Abwesenheit von Lösungsmitteln ergibt Ester 4, worin R₄ eine Methyl- oder eine Ethylgruppe darstellt. Thermische Cyclisierung von Estern 4 in refluxierendem 3:1 Diphenylether/Biphenyl oder Diphenylether ergibt 4-Oxo-1,4-dihydro-chinolin-3-carbonitrile 5, welche auch in der 4-Hydroxy-chinolin tautomeren Form vorkommen können. Nitrierung von 4-Oxo-1,4-dihydro-chinolin-3-carbonitrilen 5 in Tri fluoressigsäure (TFA) mit Ammoniumnitrat bei Raumtemperatur ergibt die Nitroverbindungen 6. Nitroverbindungen 6 werden mit Chlorierungsreagens refluxiert, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phosphoroxychlorid, Oxalylchlorid, Phosphoroxychlorid und Phosphorpentachlorid, um 4-Chlorverbindungen 7 vorzusehen. Kondensation von 4-Chlorverbindungen 7 mit verschiedenen Aminen, Anilinen, Alkoholen, Phenolen, Mercaptanen und Thiophenolen der Formel HZ-(CH₂)_n-X 7a, wo Z, X und n wie hierin vorher definiert sind, ergibt 4-substituierte 6-Nitro-chinolin-3-carbonitrile 8. Diese Kondensation kann durch Erhitzen des Umsetzungsgemisches zusammen mit einem Äquivalent von Pyridinhydrochlorid in Alkohollösungsmitteln beschleunigt werden, welche Isopropanol und 2-Ethoxyethanol einschließen, oder durch Verwenden von Basen wie Trialkylaminen, Natriumhydrid in einem inerten Lösungsmittel, welches Tetrahydrofuran (THF), Natrium oder Kaliumalkoxide einschließt, in Alkohollösungsmitteln, welche Ethanol und Ähnliches einschließen. Reduktion von 4-substituierten 6-Nitro-chinolin-3-carbonitrilen 8 mit Eisen und Ammoniumchlorid in refluxierendem Methanol und Wasser sieht 4-substituierte 7-Alkoxy-6-amino-chinolin-3-carbonitrile 9 vor. Alternativ können Reagenzien wie Zinnchlorid und Ähnliches verwendet werden.
Fließdiagramm 1
Die 4-Oxo-1,4-dihydro-chinolin-3-carbonitrile 5 können auf einem alternativen Weg wie unten in Fließdiagramm 2 beschrieben hergestellt werden. Umsetzung von Anthranilinsäuren 10, wo R₄ wie hierin vorher definiert ist, mit Dimethylformamid-Dimethylacetal (DMF-Dimethylacetal) mit oder ohne einem inerten Lösungsmittel ergibt Ester 11 als Zwischenverbindungen. Die Umsetzung der Ester 11 Zwischenverbindungen mit dem Lithiumanion von Acetonitril, hergestellt unter Verwendung einer Base, welche n-Butyllithium (n-BuLi) oder Ähnliches einschließt, in einem inerten Lösungsmittel, welches Tetrahydrofuran (THF) einschließt, ergibt 4-0xo-1,4-dihydro-chinolin-3-carbonitrile 5.
Fließdiagramm 2
Verbindungen der Formel 9, welche wichtige Zwischenverbindungen für die Herstellung von Verbindungen dieser Erfindung sind, werden auf einem alternativen Weg, wie unten in Fließdiagramm 3 beschrieben hergestellt, wo R₄, Z, n und X wie hierin vorher definiert sind. Acetylierung von Nitroanilinen 12 mit Essigsäureanhydrid (Ac₂O) und Wasser bei Raumtemperatur ergibt Nitroverbindungen 13. Reduktion von Nitroverbindungen 13 mit Eisen und Ammoniumchlorid in refluxierendem Methanol und Wasser sieht Aniline 14 vor. Die Kondensation von Anilinen 14 und 2-Cyano-3-ethoxy-acrylsäure-ethylester 3 durch Erhitzen in Abwesenheit von Lösungsmittel ergibt Ester 15. Thermische Cyclisierung von Estern 15 in refluxierendem 3:1 Diphenylether/Biphenyl oder Diphenylether ergibt 4-0xo-1,4-dihydro-chinolin-3-carbonitrile 16. Chlorierung von 4-0xo-1,4-dihydro-chinolin-3-carbonitrilen 16 in refluxierendem Chlorierungsreagens, ausgewählt aus Phosphoroxychlorid und Oxalylchlorid sieht 4-Chlor-chinoline 17 vor. Kondensation von 4-Chlor-chinolinen 17 mit verschiedenen Aminen, Anilinen, Alkoholen, Phenolen, Mercaptanen und Thiophenolen der Formel HZ-(CH₂)_n-X 7a, worin Z, X und n wie hierin vorher definiert sind, ergibt 4-substituierte 6-Acetamido-chinolin-3-carbonitrile 18. Die Kondensation kann durch Erhitzen des Umsetzungsgemisches zusammen mit einem Äquivalent von Pyridinhydrochlorid in Alkohollösungsmitteln beschleunigt werden, welche Isopropanol und 2-Ethoxyethanol einschließen, oder durch Verwenden solcher Basen wie Trialkylamine, Natriumhydrid in einem inerten Lösungs mittel, welches Tetrahydrofuran (THF), Natrium oder Kaliumalkoxide in Alkohollösungsmitteln einschleift, welche Ethanol und Ähnliches einschließen. Hydrolyse von 4-substituierten 6-Acetamido-chinolin-3-carbonitrilen 18 in wässeriger Salzsäure ergibt 4-substituierte 6-Amino-chinolin-3-carbonitrile 9, wo R₄, Z, n und X wie hierin vorher definiert sind.
Fließdiagramm 3
Die Herstellung von Verbindungen dieser Erfindung, welche durch Verbindungen der Formel 26 umfasst werden, welche wichtige Zwischenverbindungen für die Herstellung von Verbindungen dieser Erfindung sind, wird unten in Fließdiagramm 4 beschrieben, wo Ra, Z, n und X wie hierin vorher definiert sind. Acetylierung von Nitroanilinen 19 mit Essigsäureanhydrid (Ac₂O) und Wasser bei Raumtemperatur ergibt Nitroverbindungen 20. Reduktion von Nitroverbindungen 20 mit Eisen und Ammoniumchlorid in refluxierendem Methanol und Wasser sieht Aniline 21 vor. Die Kondensation von Anilinen 21 und 2-Cyano-3-ethoxy-acrylsäure-ethylester 3 durch Erhitzen in Abwesenheit von Lösungsmittel ergibt Ester 22. Thermische Cyclisierung von Estern 22 in refluxierendem 3:1 Diphenylether/Biphenyl oder Diphenylether ergibt 4-Oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonitrile 23. Chlorierung von 4-Oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonitrilen 23 in refluxierendem Chlorierungsreagens, ausgewählt aus Phosphoroxychlorid und Oxalylchlorid, ergibt 4-Chlor-chinoline 24. Kondensation von 4-Chlor-chinolinen 24 mit verschiedenen Aminen, Anilinen, Alkoholen, Phenolen, Mercaptanen und Thiophenolen der Formel HZ-(CH₂)_n-X 7a, worin Z, x und n wie hierin vorher definiert sind, ergibt 4-substituierte Chinolin-3-carbonitrile 25. Diese Kondensation kann durch Erhitzen des Umsetzungsgemisches zusammen mit einem Äquivalent von Pyridinhydrochlorid in Alkohollösungsmitteln beschleunigt werden, welche Isopropanol und 2-Ethoxyethanol einschließen, oder durch Verwenden von Basen, welche Trialkylamine, Natriumhydrid in einem inerten Lösungsmittel einschließen, welches Tetrahydrofuran (THF) und Ähnliches, Natrium oder Kaliumalkoxide in Alkohollösungsmitteln einschließt, welche Ethanol und Ähnliches einschließen. Hydrolyse von 4-substituierten 7-Acetamido-chinolin-3-carbonitrilen 25 in wässeriger Salzsäure ergibt 4-substituierte 7-Amino-chinolin-3-carbonitrile 26.
Fließdiagramm 4
Die Herstellung von Verbindungen und Zwischenverbindungen dieser Erfindung, welche durch die Formel 29 umfasst werden, wird unten in Fließdiagramm 5 beschrieben, wo Ra, Z, n, x, G₁, G₂, G₃ und G₄ wie hierin vorher definiert sind. Dealkylierung von 4-substituierten 7-Alkoxy-6-amino-chinolin-3-carbonitrilen 9 wird durch Erhitzen mit überschüssiger Menge an Pyridiniumhydrochlorid erreicht, um 4-substituierte 6-Amino-7-hydroxy-chinolin-3-carbonitrile 27 zu ergeben. In jenen Fällen, wo X von 4-substituierten 7-Alkoxy-6-amino-chinolin-3-carbonitrilen 9 für ein Aryl, Heteroaryl, bicyclisches Aryl oder bicyclisches Heteroaryl steht, welches mit einer Methoxy- oder einer Ethoxygruppe substituiert ist, kann das Produkt 4-substituierte 6-Amino-7-hydroxy-chinolin-3-carbonitrile 27 ein Gemisch sein, welches mono-dealkylierte und bi-dealkylierte Verbindungen enthält. Das Gemisch kann durch Säulenchromatographie getrennt werden, um das ge wünschte Produkt 4-substituierte 6-Amino-7-hydroxy-chinolin-3-carbonitrile 27 zu ergeben, wo nur das 7-Alkoxy von 4-substituierten 7-Alkoxy-6-amino-chinolin-3-carbonitrilen 9 dealkyliert ist. Kondensation von 4-substituierten 6-Amino-7-hydroxy-chinolin-3-carbonitrilen 27 mit Dibromiden 28, wo R₄, Z, n, X, G₁, G₂, G₃ und G₄ wie hierin vorher definiert sind, in Alkohollösungsmitteln einschließlich 2-Ethoxyethanol, in Gegenwart von Kaliumcarbonat, ergibt die tricyclischen Verbindungen 2,3-Dihydro-1H[1,4]oxazino[3,2-g]chinolin-8-carbonitrile 29 dieser Erfindung.
Fließdiagramm 5
Unter Verwendung ähnlicher Verfahren, wie in Fließdiagramm 5a gezeigt, können die Zwischenverbindungen 4-substituierte 6-Alkoxy-7-amino-chinolin-3-carbonitrile 26 in 3,4-Dihydro-2H[1,4]oxazino[2,3-g]-chinolin-8-carbonitrile dieser Erfindung 31 umgewandelt werden.
Fließdiagramm 5a
Die Herstellung der tricyclischen Verbindungen dieser Erfindung, umfasst durch 1-substituierte 2,3-Dihydro-1H-[1,4]oxazino[3,2-g]chinolin-8-carbonitrile der Formel 34, wird unten in Fließdiagramm 6 beschrieben, wo Z, n, X, G₁, G₂, G₃ und G₄ wie hierin vorher definiert sind. Rio steht für Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen (vorzugsweise Isobutyl) und R₂- stellt einen Rest dar, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:

worin R₆, R₃, R₅, J, s, r, u und v wie hierin vorher definiert sind.
Gemäß den in Fließdiagramm 6 skizzierten Umsetzungen ergibt Acylierung von 2,3-Dihydro-1H-[1,4]oxazino[3,2-g]chinolin-8-carbonitrilen 29 mit entweder Säurechloriden der Formel 32 oder gemischten Anhydriden der Formel 33 (welche aus den entsprechenden Carbonsäuren hergestellt werden) in einem inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran (THF) in Gegenwart einer organischen Base, ausgewählt aus Pyridin, Triethylamin [(C₂H₅)₃N],N,N-Diisopropylethylamin und N-Methylmorpholin und Ähnlichem, 1-substituierte 2,3-Dihydro-1H-[1,4]oxazino[3,2-g]chinolin-8-carbonitrile 34. In jenen Fällen, wo die Säurechloride 32 oder die gemischten Anhydride 33 ein asymmetrisches Kohlenstoffatom haben, können sie als das Racemat oder als das einzelne R- oder S-Enantiomer verwendet werden, wobei sich die Verbindungen dieser Erfindung in den racemischen oder R- bzw. S-optisch aktiven Formen befinden. In jenen Fällen, wo Ra primäre oder sekundäre Aminogruppen enthält, müssen die Aminogruppen vor Anhydrid- oder Säurechloridbildung geschützt werden. Geeignete Schutzgruppen schließen ein, aber sind nicht beschränkt auf tert.-Butoxycarbonyl (BOC)- und Benzyloxycarbonyl (CBZ)-Schutzgruppen und Ähnliche. Die BOC-Schutzgruppe kann durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure (TFA) von den Endprodukten entfernt werden, während die CBZ-Schutzgruppe durch katalytische Hydrierung entfernt werden kann. In jenen Fällen, wo Ra Hydroxylgruppen enthält, können die Hydroxylgruppen gegebenenfalls vor Behandlung mit einem Anhydrid oder Säurechlorid Schutz erfordern. Geeignete Schutz gruppen schließen ein, aber sind nicht beschränkt auf t-Butyldimethylsilyl-, Tetrahydropyranyl- oder Benzyl-Schutzgruppen. t-Butyldimethylsilyl- und Tetrahydropyranyl-Schutzgruppen können von den Endprodukten durch Behandlung mit einer Säure wie Essigsäure oder Salzsäure entfernt werden, während die Benzylschutzgruppe durch katalytische Hydrierung entfernt werden kann. In jenen Fällen, bei Zwischenverbindungen 2,3-Dihydro-1H-[1,4]oxazino[3,2-g]chinolin-8-carbonitrilen 29, wo X primäre oder sekundäre Aminogruppen oder Hydroxylgruppen enthält, kann es notwendig sein, diese Gruppen vor der Umsetzung mit Säurechloriden 32 oder gemischten Anhydriden 33 zu schützen. Die gleichen Aminoder Alkoholschutzgruppen, wie oben beschrieben, können verwendet werden und sie können wie vorher beschrieben von den Produkten entfernt werden.
Fließdiagramm 6
Auf ähnliche Weise können 3,4-Dihydro-2H-[1,4)oxazino[2,3-g]chinolin-8-carbonitrile der Formel 31 in 4-substituierte 3,4-Dihydro-2H-[1,4]oxazino[2,3-g]chinolin-8-carbonitrile der Formel 35 umgewandelt werden, wie in Fließdiagramm 6a gezeigt. In jenen Fällen, bei Zwischenverbindungen 3,4-Dihydro-2H-[1,4]-oxazino[2,3-g]chinolin-8-carbonitrilen 31, wo X primäre oder sekundäre Aminogruppen oder Hydroxylgruppen enthält, kann es notwendig sein, diese Gruppen vor Umsetzung mit Säurechloriden 32 oder gemischten Anhydriden 33 zu schützen. Die gleichen Amin- oder Al-koholschutzgruppen wie oben beschrieben können verwendet werden und sie können wie vorher beschrieben von den Produkten entfernt werden.
Fließdiagramm 6a
Um einige der Verbindungen dieser Erfindung herzustellen, sind bestimmte Amine und gemischte Anhydride erforderlich; diese werden wie in dem folgenden Fließdiagramm 7 unten skizziert hergestellt, worin R_3a, R₆, R₁₀, J' und s wie hierin vorher definiert sind, unter der Bedingung, dass R_3aH ein Amin darstellt. Umsetzung von Aminen 170, R_3aH mit substituierten Alkinen 36 wird durch Erhitzen in einem inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran (THF) oder N,N-Dimethylformamid (DMF) oder unter Verwendung von Kalium oder Cäsiumcarbonat in Aceton erreicht, um Aminoalkine 37 zu ergeben. Die Temperatur und Dauer des Erhitzens wird von der Reaktivität der Alkine 36 abhängen; längere Umsetzungszeiten und höhere Temperaturen können erforderlich sein, wenn s größer als 1 ist. Einige repräsentative R_3a-Komponenten von Aminen 170, R_3aH werden unten in Liste A gezeigt, worin R₆, p und r wie oben definiert sind. Die Amine 170, R_3aH sind kommerziell erhältlich, in der Chemieliteratur bekannt oder können durch einfache Verfahren hergestellt werden, die nach Stand der Technik gut bekannt sind. In einigen Fällen können Amine 170, R₃aH ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome haben; und sie können als Racemat verwendet werden, oder sie können gespalten und als einzelne R- oder S-Enantiomere verwendet werden, in welchem Fall die Verbindungen dieser Erfindung sich in den racemischen, bzw. optisch aktiven Formen befinden werden. Behandlung von Aminoalkinen 37 mit einem Alkyllithiumreagens wie n-Butyllithium (n-BuLi), gefolgt von Löschen mit einer Atmosphäre aus trockenem Kohlendioxid (CO₂), sieht Alkinsäuren der Formel 38 vor. Diese können in die gemischten Anhydride der Formel 40 unter Verwendung eines Reagenzes wie Isobutylchlorformat in einem inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran in Gegenwart einer Base wie N-Methylmorpholin umgewandelt werden. Diese Aashydride können dann verwendet werden, um die Verbindungen dieser Erfindung wie in den obigen F1ießdiagrammen beschrieben herzustellen. Fließdiagramm 7
R_3a-(repräsentative Komponenten) von Aminen 170, R3aH Liste A
Um einige der Verbindungen dieser Erfindung herzustellen, sind bestimmte Alkohole und gemischte Anhydride erforderlich; dieser werden wie unten in Fließdiagramm 7a skizziert hergestellt, worin R_3a R₆, R₁₀, J' und s wie oben definiert sind, mit Alkoholen 171, R_3aH. Umsetzung von Alkoholen 171, R_3aH mit Alkinen 36 wird unter Verwendung von Natriumhydrid in einem inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran (THF) oder anderer nicht-nucleophiler Base wie Kalium oder Cäsiumcarbonat in einem inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Aceton oder N,N-Dimethylformamid erreicht, um Alkoxyalkine 41 zu ergeben. In einigen Fällen kann der Alkohol R_3aH auch das Lösungsmittel der Umsetzung sein. Einige repräsentative R_3a-Komponenten von Alkoholen 171, R_3aH werden unten in Liste B gezeigt, wo R₆, P und r wie oben definiert sind. Die Alkohole 171, R_3aH sind im Handel erhältlich, sind in der Chemieliteratur bekannt oder können durch einfache Verfahren hergestellt werden, die nach Stand der Technik gut bekannt sind. In einigen Fällen können diese Alkohole ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome haben; sie können als Racemat verwendet werden oder sie können gespalten und als die einzelnen R- oder S-Enantiomere verwendet werden, in welchem Fall die Verbindungen dieser Erfindung die racemischen bzw. optisch aktiven Formen haben werden. Behandlung von Alkoxyalkinen 41 mit einem Alkyllithiumreagens wie n-Butyllithium (n-BuLi), gefolgt von Löschen mit einer Atmosphäre aus trockenem Kohlendioxid, sieht die Carbonsäuren der Formel 42 vor. Diese können in gemischte Anhydride der Formel 43 unter Verwendung eines Reagens wie Isobutylchlorformat in einem inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran in Gegenwart einer Base wie N-Methylmorpholin umgewandelt werden. Diese Anhydride können dann verwendet werden, um die Verbindungen dieser Erfindung wie in den obigen Fließdiagrammen beschrieben herzustellen.
Fließdiagramm 7a
R_3a-(repräsentative Komponenten) von Alkoholen 171, R_aH Liste B
Wie in Fließdiagramm 8 unten skizziert, worin G₁, G₂, G₃, G₄, R₆, R₁₀, x, Z, n und s wie oben definiert sind, können Alkohole 44 mit zum Beispiel einer t-Butyldimethylsilyl-Schutzgruppe durch Umsetzung mit dem jeweiligen Silylchlorid in Methylenchlorid (CH₂Cl₂) in Gegenwart von Triethylamin und 4-N,N-Dimethylaminopyridin (DMAP) geschützt werden. Die sich ergebenden geschützten Alkohole 45 können in die acetylenischen Grignard-Reagenzien umgewandelt werden, welche ihrerseits unter einer Atmosphäre aus trockenem Kohlendioxid gehalten werden, um die Carbonsäuren 46 zu ergeben. Wie oben beschrieben, können die Carbonsäuren 46 in die gemischten Anhydride 48 umgewandelt werden, welche bei Umsetzung mit den 2,3-Dihydro-lH-[1,4]oxazino[3,2-g]chinolin-8-carbonitrilen 29 die entsprechenden Amide 50 ergeben. Im Endschritt der Sequenz wird die Silylschutzgruppe durch Behandeln mit Säure in einem protischen Lösungsmittel entfernt, um 1-substituierte 2,3-Dihydro-1H-[1,4]oxazino[3,2-g]chinolin-8-carbonitrile, dargestellt durch Formel 51 zu ergeben.
Fließdiagramm 8
Auf gleiche Weise wie Fließdiagramm 8 können die entsprechenden 4-substituierten 3,4-Dihydro-2H-[1,4]oxazino[2,3-g]chinolin-8-carbonitrile 52 wie in Fließdiagramm 8a gezeigt hergestellt werden.
Fließdiagramm 8a
Verbindungen dieser Erfindung werden ebenfalls wie unten in Fließdiagramm 9 gezeigt hergestellt, worin R_3a, G₁, G₂, G₄, R₆, R₁₀, J', X, Z, n und s wie oben definiert sind, unter der Bedingung, dass R_3aH ein Amin 170 oder einen Alkohol 171 darstellt. Behandlung von substituierten Alkinen 53 mit einem Alkyllithiumreagens bei niedrigen Temperaturen, gefolgt von Löschen mit einer Atmosphäre aus trockenem Kohlendioxid, sieht die Carbonsäuren der Formel 54 vor. Diese können durch Verwenden eines Reagens wie Isobutylchlorformat in einem inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran (THF) in Gegenwart einer Base wie N-Methylmorpholin in gemischte Anhydride der Formel 55 umgewandelt werden. Diese Anhydride können dann verwendet werden, um die Verbindungen dieser Erfindung durch die Umsetzung mit 2,3-Dihydro-1H[1,4]oxazino[3,2-g]chinolin-8-carbonitrilen der in den Fließdiagrammen oben beschrieben Formel 29 herzustellen. Die Umsetzung der Alkohole 171, R_3aH und Amide 57 wird unter Verwendung von Natriumhydrid oder anderer nicht-nucleophiler Base in einem inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran oder N,N-Dimethylformamid erreicht, um 1-substituierte 2,3-Dihydro-1H-[1,4]oxazino[3,2-g]chinolin-8-carbonitrile dieser Erfindung zu ergeben, dargestellt durch Ether 58. In einigen Fällen kann der Alkohol 171, R_3aH auch das Lösungsmittel der Umsetzung sein. Repräsentative R_3a-Komponenten von Alkoholen werden in Liste B gezeigt. Die Umsetzung von Amiden 57 mit einem Amin 170 R_3aH ergibt 1-substituierte 2,3-Dihydro-1H-[1,4]oxazino[3,2-g]chinolin-8-carbonitrile dieser Erfindung, dargestellt durch Amine 59, wird durch Erhitzen in einem inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran oder N,N-Dimethylformamid oder unter Verwendung von Kalium oder Cäsiumcarbonat in Aceton erreicht. Die Temperatur und Dauer des Erhitzens wird von der Reaktivität von Amiden 57 abhängen; längere Umsetzungszeiten und höhere Temperaturen können erforderlich sein, wenn s größer als 1 ist.
Fließdiagramm 9
Unter Verwendung von Verfahren, welche ähnlich den oben in Fließdiagramm 9 summierten sind, können die entsprechenden 4-substituierten 3,4-Dihydro-2H-[1,4]oxazino[2,3-g]chinolin-8- carbonitrile, dargestellt durch Ether 60 und Amine 61, wie in Fließdiagramm 9a gezeigt hergestellt werden.
Fließdiagramm 9a
Andere Carbonsäurechloride und Anhydride, welche benötigt werden, um einige der Verbindungen dieser Erfindung herzustellen, können wie unten in Fließdiagramm 10, 10a und lOb gezeigt R₆, Rs, Rio, Z, Q' , J' und s wie hergestellt werden, worin R_3a, oben definiert sind. Die Ester 62, 66 oder 71 können mit einer Base wie Bariumhydroxid [Ba(ON)₂] hydrolysiert werden, um die jeweiligen Carbonsäuren 63, 67 oder 72 zu ergeben. Diese Säuren können in die jeweiligen Carbonsäurechloride 64 oder 69 unter Verwendung von Oxalylchlorid und katalytischem N,N-Dimethylformamid in einem inerten Lösungsmittel oder entsprechend gemischten Anhydriden 68 oder 73 unter Verwendung von Isobutylchlorformat und einer organischen Base wie N-Methylmorpholin umgewandelt werden. Die Abgangsgruppe J' in Estern, dargestellt durch Formel 65 und 70, kann durch die Amine 170, R_3aH oder die Alkohole 171, R₃aH unter Verwendung von vorher beschriebenen Verfahren ersetzt werden, um Zwischenverbindungsether 66, bzw. Amine 71 zu ergeben. Repräsentative R_3a-Komponenten von Aminen 170 und Alkoholen 171 werden in Liste A und Liste B gezeigt, worin R₆, p und r wie oben definiert sind. Die Carbonsäurechloride 64 und 69 und die Anhydride 68 und 73 können verwendet werden, um einige der Verbindungen dieser Erfindung durch Verwenden der hierin oben in den Fließdiagrammen skizzierten Verfahren herzustellen.
Fließdiagramm 10
Fließdiagramm 10a
Fließdiagramm 10b
Durch Verwenden von Verfahren, welche mit jenen in Fließdiagramm 10, 10a und 10b oben skizzierten identisch sind, ist es möglich, die unten in Liste C angegebenen analogen Carbonsäurechloride und Anhydride herzustellen, worin R_3a, R₆, R₃, P und s wie vorhergehend definiert sind, unter der Bedingung, dass R_3a für J', ein Amin 170 oder einen Alkohol 171 steht, worin R₁₀ wie hierin vorher definiert ist und G den Rest:
darstellt. Durch Nutzen dieser Carbonsäurechloride und Anhydride durch Folgen der in den obigen Fließdiagrammen summierten Verfahren können Verbindungen dieser Erfindung hergestellt werden.
Liste C
Tricyclische Verbindungen dieser Erfindung, repräsentiert durch Formeln 77–78, können wie in Fließdiagramm 11 gezeigt hergestellt werden, worin R_3a, G₁, G₂, G₃, G₄, R₆ X, Z, J' , n und s wie oben definiert sind. Die Umsetzung der Carbonsäurechloride 74 und 2,3-Dihydro-1H-[1,4]oxazino[3,2-g]chinolin-8-carbonitrile 29 unter Verwendung einer organischen Base in einem inerten Lösungsmittel ergibt 1-substituierte 2,3-Dihydro-1H-[1,4]oxazino[3,2-g]chinolin-8-carbonitrile dieser Erfindung, dargestellt durch Formel 76. Die Umsetzung der tricyclischen Verbindungen 76 mit einem Alkohol 171, R_3aH wird unter Verwendung von Natriumhydrid oder anderer nicht-nucleophiler Base wie Kalium oder Cäsiumcarbonat in einem inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Aceton oder N,N-Dimethylformamid erreicht, um 1-substituiertes 2,3-Dihydro-1H-[1,4]oxazino[3,2-g]chinolin-8-carbonitril dieser Erfindung zu ergeben, dargestellt durch Ether 77. In einigen Fällen kann der Alkohol 171 R_3aH auch das Lösungsmittel der Umsetzung sein. Die Umsetzung von tricyclischen Verbindungen 76 mit einem Amin 170, R_3aH, um 1-substituiertes 2,3-Dihydro-1H[1,4]oxazino[3,2-g]chinolin-8-carbonitril dieser Erfindung zu ergeben, dargestellt durch Amine 78, wird durch Erhitzen in einem inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran oder N,N-Dimethylformamid dargestellt. Einige repräsentative R₃a-Komponenten von Aminen werden in Liste A oben gezeigt und einige repräsentative R_3a-Komponenten von Alkoholen werden in Liste B gezeigt. Die Temperatur und Dauer des Erhitzens wird von der Reaktivität der tricyclischen Verbindungen 76 abhängen; längere Umsetzungszeiten und höhere Temperaturen können erforderlich sein, wenn s größer als 1 ist. Zusätzlich können durch Verwenden dieses Verfahrens die Carbonsäurechloride und gemischten Anhydride, aufgelistet in Liste C, verwendet werden, um die analogen Verbindungen dieser Erfindung herzustellen.
Fließdiagramm 11
Durch Anwenden der oben summierten Verfahren können die entsprechenden 4-substituierten 3,4-Dihydro-2H-[1,4]oxazino[2,3-g]chinolin-8-carbonitrile, dargestellt durch Ether 79 und Amine 80, hergestellt werden wie in Fließdiagramm 11a gezeigt.
Fließdiagramm 11a
Die Umsetzung von 1-substituierten 2,3-Dihydro-lH-[1,4]oxazino[3,2-g]chinolin-8-carbonitrilen 76 mit Stickstoff enthaltenden Heterocyclen, dargestellt durch Formel 81, welche ebenfalls eine ungesättigte Kohlenstoff-Stickstoff Bindung enthält, wird durch Refluxieren in einem inerten Lösungsmittel erreicht und ergibt die 1-substituierten 2,3-Dihydro-1H-[1,4]oxazino[3,2-g]chinolin-8-carbonitrile 82 dieser Erfindung, wo die Verbindungen eine positive Ladung tragen, wie in Fließdiagramm 11b gezeigt. Das Gegenanion J' kann mit einem anderen pharmazeutisch annehmbaren Anion unter Verwendung des passenden Ionenaustauschharzes ersetzt werden. Die entsprechenden 4-substituierten 3,4-Dihydro-2H-[1,4]oxazino[2,3-g]chinolin-8-carbonitrile 82a können auf analoge Weise hergestellt werden. Fließdiagramm 11b
Einige der Verbindungen dieser Erfindung können wie in Fließdiagramm 12 unten skizziert hergestellt werden, worin G₁, G₂, G₃, G₄, R₆, R₁₀, X, Z, J' , p, n uns s wie oben definiert sind. Die substituierten acetylenischen Alkohole 83 können an die Halogenide, Mesylate oder Tosylate 84 unter Verwendung einer Base wie Natriumhydrid in einem inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran gekoppelt werden, Das sich ergebende Acetylen 85 kann dann mit einem Alkyllithiumreagens bei niedriger Temperatur behandelt werden. Halten der Umsetzung unter einer Atmosphäre von Kohlendioxid ergibt dann die Carbonsäuren 86. Diese werden ihrerseits mit den 2,3-Dihydro-1H-(1,4]oxazino(3,2-g]chinolin-8-carbonitrilen 29 durch die gemischten Anhydride umgesetzt, um die tricyclischen Amide dieser Erfindung zu ergeben, dargestellt durch Formel 88. Alternativ können die Acetylen-Zwischenverbindungen 85 ausgehend von einem Alkohol 89 unter zuerst Behandeln mit einer Base wie einem Natriumhydrid in einem inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran und dann Zugeben eines Acetylens 90 mit einer passenden Abgangsgruppe J' hergestellt werden, wobei J', p und s wie hierin vorher definiert sind.
Fließdiagramm 12
Auf ähnliche Weise, wie in Fließdiagramm 12 gezeigt, können die Aminoalkohole, welche durch die Formel 89a dargestellt werden: (R₆)₂N-(C(R₂)2)_p-OH mit Acetylenen 90 umgesetzt und nachfolgend in die 1-substituierten 2,3-Dihydro-1H-[1,4]oxazino]3,2-g]chinolin-8-carbonitrile dieser Erfindung umgewandelt werden, dargestellt durch die Formel 88a, wie in Fließdiagramm 12a gezeigt.
Fließdiagramm 12a
Auf eine völlig analoge Weise zu Fließdiagramm 12 werden die entsprechenden 4-substituierten 3,4-Dihydro-2H-[1,4]oxazino[2,3-g]chinolin-8-carbonitrile 92 wie in Fließdiagramm 12b gezeigt hergestellt.
Fließdiagramm 12b
Auf eine ähnliche Weise zu Fließdiagramm 12a können die Aminoalkohole, dargestellt durch die Formel 91: (R₆)₂N-(C(R₆)2)p-OH mit Acetylen 90 umgesetzt werden und nachfolgend in die 4-substituierten 3,4-Dihydro-2H-[1,4]oxazino[2,3-g]chinolin-8-carbonitrile dieser Erfindung, dargestellt durch die Formel 92a umgewandelt werden, wie in Fließdiagramm 12c gezeigt.
Fließdiagramm 12c
Disulfidverbindungen dieser Erfindung, dargestellt durch Formel 98, können wie in Fließdiagramm 13 hergestellt werden, worin wie oben defG₁, G₂, G₃, G₄, R₆, R₃, R₁₀, X, Z, n und riniert sind. Die Umsetzung der Mecaptocarbonsäuren 93 mit den Disulfidreagentien 94 ergibt die durch Formel 95 dargestellten Disulfidverbindungen. Alternativ können Disulfide 95 aus dem Mercaptan R₃SH unter Verwendung der Mercaptosäure 93, Triethylamin und 2,2'-Dipyridyldisulfid hergestellt werden. Gemischte Anhydridbildung, um gemischte Anhydride 96 zu ergeben, gefolgt von Kondensation mit den 2,3-Dihydro-1H-[1,4]oxazino[3,2-g]chinolin-8-carbonitrilen 29 ergibt Amide dieser Erfindung, dargestellt durch Formel 98. In jenen Fällen, wo R₃ primäre oder sekundäre Aminogruppen enthält, müssten die Aminogruppen zuerst vor Anhydrid- oder Säurechloridbildung geschützt werden. Geeignete Schutzgruppen schließen ein, aber sind nicht beschränkt auf tert.-Butoxycarbonyl (BOC)- und Benzyloxycarbonyl (CBZ)-Schutzgruppen. Die BOC-Schutzgruppen können durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure (TFA) von den Endprodukten entfernt werden, während die CBZ-Schutzgruppen durch katalytische Hydrierung entfernt werden können.
Fließdiagramm 13
Auf vollständig analoge Weise zu Fließdiagramm 13 werden die entsprechenden 4-substituierten 3,4-Dihydro-2H-[1,4]oxazino[2,3-g]chinolin-8-carbonitrile 98a wie in Fließdiagramm 13b gezeigt hergestellt. In jenen Fällen, wo R₃ Hydroxylgruppen enthält, können die Hydroxylgruppen vor der Behandlung mit einem Anhydrid oder Säurechlorid geschützt werden. Geeignete Schutzgruppen schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf t-Butyldimethylsilyl, Tetrahydropyranyl oder Benzylschutzgruppen. t-Butyldimethylsilyl und Tetrahydropyranyl-Schutzgrupppen können durch Behandlung mit einer Säure wie Essigsäure oder Salzsäure von den Endprodukten entfernt werden, während die Benzylschutzgruppen durch katalytische Hydrierung entfernt werden können.
Fließdiagramm 13
Verbindungen dieser Erfindung, dargestellt durch Formeln 101–103, können wie in Fließdiagramm 14 gezeigt hergestellt werden, worin Q, G₁, G₂, G₃, G₄, R₅, J', X, Z, und n wie oben definiert sind. Alkylierung von 2,3-Dihydro-1H-[1,4]oxazino[3,2-g]chinolin-8-carbonitril 29 mit Formel 99 kann durch Erhitzen in einem inerten Lösungsmittel wie N,N-Dimethylformamid unter Verwendung einer Base wie Kaliumcarbonat erreicht werden, um 1-substituierte 2,3-Dihydro-1H-[1,4]oxazino[3,2-g]chinolin-8-carbonitrile dieser Erfindung, dargestellt durch Formel 101 zu ergeben. Wenn Q für Alkoxy steht kann die Estergruppe unter Verwendung einer Base wie Natriumhydroxid in Methanol zu einer Säure hydrolysiert werden. Auf ähnliche Weise können unter Verwendung von Zwischen verbindungen 104 und 105 1-substituierte 2,3-Dihydro-1H-[1,4]oxazino[3,2-g]chinolin-8-carbonitrile dieser Erfindung, dargestellt durch Formeln 102 bzw. 103 hergestellt werden.
Fließdiagramm 14
Auf eine vollständig analoge Weise zu Fließdiagramm 14 werden die entsprechenden 4-substituierten 3,4-Dihydro-2H-[1,4]oxazino[2,3-g]chinolin-8-carbonitrile 101a, 102a und 103a wie in Fließdiagramm 14a gezeigt hergestellt.
Fließdiagramm 14a
Verbindungen dieser Erfindung, dargestellt durch Formel 108, können wie in Fließdiagramm 15 gezeigt hergestellt werden, worin G₁, G₂, G₃, G₄, R₅, X, Z und n wie oben definiert sind. Die Umsetzung von Reagens 106 mit den 2,3-Dihydro-1H-[1,4]oxazino[3,2-g]chinolin-8-carbonitrilen 29 wird durch Verwenden eines Überschusses an organischer Base wie Triethylamin und einem inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran erreicht, um Sulfonamide dieser Erfindung zu ergeben, dargestellt durch Formel 108.
Fließdiagramm 15
Auf vollständig analoge Weise zu Fließdiagramm 15 werden die durch Formel 108a dargestellten Sulfonamide hergestellt, wie in Fließdiagramm 15a gezeigt.
Fließdiagramm 15a
Verbindungen dieser Erfindung, dargestellt durch Formel 111, können wie in Fließdiagramm 16 gezeigt hergestellt werden, worin G₁, G₂, G₃, G₄, R₁₁, X, Z und n wie oben definiert sind. Die Um setzung von 2,3-Dihydro-1H-[1,4)oxazino[3,2-g]chinolin-8-carbonitrilen 29 und Aldehyden 109 unter Verwendung von Natriumborhydrid (NaBH₄) in N,N-Dimethylformamid und Trifluoressigsäure bei Raumtemperatur ergibt 1-substituierte 2,3-Dihydro-1H-[1,4]oxazino[3,2-g]chinolin-8-carbonitrile dieser Erfindung, dargestellt durch 111.
Fließdiagramm 16
Auf gleiche Weise wie Fließdiagramm 16 können die 4-substituierten 3,4-Dihydro-2H-[1,4]oxazino[2,3-g]chinolin-8-carbonitrile, dargestellt durch Formel 112, wie in Fließdiagramm 16a gezeigt hergestellt werden.
Fließdiagramm 16a
Verbindungen dieser Erfindung, dargestellt durch Formel 116 und 117, können wie in Fließdiagramm 17 gezeigt hergestellt werden, worin R₁₃, G₁, G₂, G₃, G₄, R₆, J', X, Z und n wie oben definiert sind. Die Umsetzung von 2,3-Dihydro-lH-[1,4]oxazino[3,2-g]chinolin-8-carbonitrilen 29 und Aldehyden 113 unter Verwendung von Natriumborhydrid in Dimethylformamid und Trifluoressigsäure bei Raumtemperatur ergibt die Verbindungen dieser Erfindung, dargestellt durch 115, welche eine Abgangsgruppe J' enthalten. Ersatz von J' in 115 mit einem Alkohol 173, R₁₃H, wo einige repräsentative R_13a-Komponenten von Alkoholen 173, R₁₃H in Liste E unten gezeigt werden, wird durch Verwendung von Natriumhydrid oder anderen nicht-nucleophilen Basen in einem inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran oder N,N-Dimethylformamid erreicht, um Ether dieser Erfindung zu ergeben, dargestellt durch Formel 116. In einigen Fällen kann der Alkohol 173, R₁₃H auch das Lösungsmittel der Umsetzung sein. Ersatz der Abgangsgruppe J' in 115 mit einem Amin 172, R₁₃H von Liste D wird durch Erhitzen in einem inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran oder N,N-Dime thylformamid oder unter Verwendung von Kalium- oder Cäsiumcarbonat in Aceton erreicht, um durch 117 dargestellte Amine dieser Erfindung zu ergeben.
R₁₃- (repräsentative Komponenten) von Aminen 172, R₁₃H Liste D
R_13a (repräsentative Komponenten) von Alkoholen 173, R₁₃H Liste E
Fließdiagramm 17
Auf gleiche Weise, wie in Fließdiagramm 17 gezeigt, können die entsprechenden durch Ether 118 und Amine 119 dargestellten 3,4-Dihydro-2H-[1,4]oxazino[2,3-g]chinolin-8-carbonitrile wie in Fließdiagramm 17a gezeigt hergestellt werden.
Fließdiagramm 17a
Verbindungen dieser Erfindung, dargestellt durch Formel 122, können wie in Fließdiagramm 18 gezeigt hergestellt werden, worin R₁₂, G₁, G₂, G₃, G₄, R₆, J', X, Z und n wie oben definiert sind. Behandlung von 2,3-Dihydro-1H-[1,4]oxazino[3,2-g]chinolin-8-carbonitrilen 29 mit Formel 120, welches eine Abgangsgruppe J' enthält, in einem inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, ergibt durch Formel 122 dargestellte 1-substituierte 2,3-Dihydro-1H[1,4]oxazino[3,2-g)chinolin-8-carbonitrile dieser Erfindung.
Fließdiagramm 18
Unter Verwendung von Verfahren, welche dem oben in Fließdiagramm 18 summierten ähnlich sind, können durch Formel 123 dargestellte 4-substituierte 3,4-Dihydro-2H-[1,4]oxazino[2,3-g]chinolin-8-carbonitrile hergestellt werden.
Fließdiagramm 18a
Die Herstellung von Verbindungen und Zwischenverbindungen dieser Erfindung, 4-substituierte Chinolin-3-carbonitrile 130, wird unten in Fließdiagramm 19 beschrieben, wo X, n und Z wie hierin vorher beschrieben sind. Substituierte Aniline 124, welche aus 3-Aminothiophenol hergestellt werden können, werden mit 2-Cyano-3-ethoxy-acrylsäure-ethylester 3 durch Erhitzen in Abwesenheit von Lösungsmitteln kondensiert, um Ester 125 zu ergeben, worin R_4a eine Thio-Schutzgruppe darstellt, welche ausgewählt wird aus Benzyl, t-Butyl und Ähnlichem. Thermische Cyclisierung von Estern 125 in refluxierendem 3:1 Diphenylether/Biphenyl oder Diphenylether ergibt 4-0xo-1,4-dihydro-chinolin-3-carbonitrile 126, welche auch in der 4-Hydroxy-chinolin tautomeren Form vorkommen können. Nitrierung von 4-0xo-1,4-dihydro-chinolin-3-carbonitrilen 126 in Trifluoressigsäure (TFA) mit Ammoniumnitrat bei Raumtemperatur ergibt die Nitroverbindungen 127. Nitroverbindungen 127 werden mit chlorierendem Reagens refluxiert, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phosphoroxychlorid, Oxalylchlorid oder Phosphoroxychlorid und Phosphorpentachlorid, um 4-Chlorverbindungen 128 vorzusehen. Kondensation von 4-Chlorverbindungen 7 mit verschiedenen Aminen, Anilinen, Alkoholen, Phenolen, Mercaptanen und Thiophenolen der Formel HZ(CH_z)_n-X 7a, worin Z, X und n wie hierin vorher definiert sind, ergibt 4-substituierte 6-Nitro-chinolin-3-carbonitrile 129. Diese Kondensation kann durch Erhitzen des Umsetzungsgemisches zusammen mit einem Äquivalent von Pyridinhydrochlorid in Alkohollösungsmitteln, welche Isopropanol und 2-Ethoxyethanol einschließen, oder durch Verwenden von Basen wie Trialkylaminen, Natriumhydrid in einem inerten Lösungsmittel beschleunigt werden, welches Tetrahydrofuran (THF), Natrium oder Kaliumalkoxide in Alkohollösungsmitteln einschließen, welche Ethanol und Ähnliches einschließen. Reduktion von 4-substituierten 6-Nitro-chinolin-3-carbonitrilen 129 mit Eisen und Ammoniumchlorid in refluxierendem Methanol und Wasser sieht 4-substituierte 6-Amino-chinolin-3-carbonitrile 130 vor.
Fließdiagramm 19
Die Herstellung von Verbindungen der Formel 130, welche wichtige Zwischenverbindungen für die Herstellung von Verbindungen dieser Erfindung sind, werden auf einem alternativen Weg, wie unten in Fließdiagramm 20 beschrieben hergestellt, wo R_4a, Z, n und X wie hierin vorher definiert sind. Nitroaniline 131, welche aus 2-Amino-5-nitrothiophenol hergestellt werden können, werden mit Essigsäureanhydrid (Ac₂O) und Wasser bei Raumtemperatur acetyliert, um Nitroverbindungen 132 zu ergeben. Reduktion der Nitroverbindungen 132 mit Eisen und Ammoniumchlorid in refluxierendem Methanol und Wasser sieht Aniline 133 vor. Die Kondensation von Anilinen 133 und 2-Cyano-3-ethoxy-acrylsäureethylester 3 durch Erhitzen in Abwesenheit von Lösungsmittel ergibt Ester 134. Thermische Cyclisierung von Estern 134 in refluxierendem 3:1 Diphenylether/Biphenyl oder Diphenylether ergibt 4-0xo-1,4-dihydro-chinolin-3-carbonitrile 135. Chlorierung von 4-0xo-1,4-dihydro-chinolin-3-carbonitrilen 135 in refluxierendem Chlorierungsreagens, ausgewählt aus Phosphoroxychlorid und Oxalylchlorid sieht 4-Chlor-chinoline 136 vor. Kondensation von 4-Chlor-chinolinen 136 mit verschiedenen Aminen, Anilinen, Alkoholen, Phenolen, Mercaptanen und Thiophenolen der Formel HZ-(CHa)n-X 7a, wo Z, X und n wie hierin vorher definiert sind, ergibt 4-substituierte 6-Acetamido-chinolin-3-carbonitrile 137. Die Kondensation kann durch Erhitzen des Umsetzungsgemisches zusammen mit einem Äquivalent Pyridinhydrochlorid in Alkohollösungsmitteln beschleunigt werden, welche Isopropanol und 2-Ethoxyethanol einschließen, oder durch Verwenden von Basen wie Trialkylaminen, Natriumhydrid in einem inerten Lösungsmittel, welches Tetrahydrofuran (THF), Natrium oder Kaliumalkoxide in Alkohollösungsmitteln einschließt, welche Ethanol und Ähnliche einschließen. Hydrolyse von 4-substituierten 6-Acetamido-chinolin-3-carbonitrilen 137 in wässeriger Salzsäure oder Natriumhydroxid in Methanol ergibt 4-substituierte 6-Amino-chinolin-3-carbonitrile 130.
Fließdiagramm 20
Die Herstellung von Verbindungen dieser Erfindung, welche durch Verbindungen der Formel 145 umfasst werden, welche wichtige Zwischenverbindungen für die Herstellung von Verbindungen dieser Erfindung sind, wird unten in Fließdiagramm 21 beschrieben, wo R_4a, Z, n und X wie hierin vorher definiert sind. Nitroaniline 138, welche aus 2-Amino-4-nitrothiophenol hergestellt werden können, werden mit Essigsäureanhydrid (Ac₂O) und Wasser bei Raumtemperatur acetyliert, um Nitroverbindungen 139 zu er geben. Reduktion von Nitroverbindungen 139 mit Eisen und Ammoniumchlorid in refluxierendem Methanol und Wasser sieht Aniline 140 vor. Die Kondensation von Anilinen 140 und 2-Cyano-3-ethoxyacrylsäure-ethylester 3 durch Erhitzen in Abwesenheit von Lösungsmittel ergibt Ester 141. Thermische Cyclisierung von Estern 141 in refluxierendem 3:1 Diphenylether/Biphenyl oder Diphenylether ergibt 4-Oxo-1,4-dihydro-chinolin-3-carbonitrile 142. Chlorierung von 4-Oxo-1,4-dihydro-chinolin-3-carbonitrilen 142 in refluxierendem Chlorierungsreagens, ausgewählt aus Phosphoroxychlorid und Oxalylchlorid sieht 4-Chlor-chinoline 143 vor. Kondensation von 4-Chlor-chinolinen 143 mit verschiedenen Aminen, Anilinen, Alkoholen, Phenolen, Mercaptanen und Thiophenolen der Formel HZ-(CH₂)_n-X 7a, wo Z, X und n wie hierin vorher definiert sind, ergibt 4-substituierte Chinolin-3-carbonitrile 144. Diese Kondensation kann durch Erhitzen des Umsetzungsgemisches zusammen mit einem Äquivalent Pyridinhydrochlorid in Alkohollösungsmitteln beschleunigt werden, welche Isopropanol und 2-Ethoxyethanol einschließen, oder durch Verwenden von Basen, wel-che Trialkylamine, Natriumhydrid einschließen, in einem inerten Lösungsmittel, welches Tetrahydrofuran (THF) und Ähnliches, Natrium oder Kaliumalkoxide in Alkohollösungsmitteln einschließt, welche Ethanol und Ähnliche einschließen. Hydrolyse von 4-substituierten 7-Acetamido-chinolin-3-carbonitrilen 144 in wässeriger Salzsäure oder Natriumhydroxid in Methanol ergibt 4-substituierte 7-Amino-chinolin-3-carbonitrile 145.
Fließdiagramm 21
Die Herstellung der Verbindungen und Zwischenverbindungen dieser Erfindung, welche durch Formel 147 umfasst werden, wird unten in Fließdiagramm 22 beschrieben, wo R_4a, Z, n, X, G₁, G₂, G₃ und G₄ wie hierin vorher definiert sind. Entschützen der Thiolgruppe von 4-substituierten 6-Amino-chinolin-3-carbonitrilen 130 kann durch Entschützungsverfahren erreicht werden, wie, aber nicht beschränkt auf HF in Anisol oder mit Quecksilbertrifluoracetat, Trifluoressigsäure und Anisol, um Aminothiophenole 146 zu ergeben. Kondensation von Aminothiophenol 146 mit Dibromiden 28, wo Z, n, X, G₁, Gz, G₃ und Ga wie hierin vorher definiert sind, in Alkohollösungsmitteln einschließlich 2-Ethoxyethanol, in Gegenwart von Kaliumcarbonat, ergibt die tricyclischen Verbindungen 2,3-Dihydro-1H-[1,4]thiazino[3,2-g]chinolin-8-carbonitrile 147 dieser Erfindung.
Fließdiagramm 22
Durch Verwenden von ähnlichen Verfahren, können die Zwischenverbindungen Thio-geschützte Aniline 145 in 3,4-Dihydro-2H[1,4]thiazino[2,3-g]chinolin-8-carbonitrile dieser Erfindung 149 umgewandelt werden, wie in Fließdiagramm 23 gezeigt.
Fließdiagramm 23
Gemäß den in Fließdiagramm 24 skizzierten Umsetzungen ergibt Acylierung von 2,3-Dihydro-1H-[1,4]thiazino[3,2-g]chinolin-8-carbonitrilen 147 mit entweder Säurechloriden der Formel 32 oder gemischten Anhydriden der Formel 33 (welche aus den entsprechenden Carbonsäuren hergestellt werden) in einem inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran (THF) in Gegenwart einer organischen Base, ausgewählt aus Pyridin, Triethylamin [(C₂H₅)₃N], N,N-Diisopropylethylamin und N-Methylmorpholin 1-substituierte 2,3-Dihydro-1H-[1,4]thiazino[3,2-g]chinolin-8-carbonitrile 150. In jenen Fällen, wo die Säurechloride 32 oder gemischten Anhydride 33 ein asymmetrisches Kohlenstoffatom haben, können sie als das Racemat verwendet werden, oder als die einzelnen R- oder S-Enantiomere, wobei sich die Verbindungen dieser Erfindung in den racemischen oder R- bzw. S-optisch aktiven Formen befinden werden. In jenen Fällen, wo Ra primäre oder sekundäre Aminogruppen enthält, müssen die Aminogruppen zuerst vor Anhydrid oder Säurechloridbildung geschützt werden. Geeignete Schutzgruppen schließen ein, aber sind nicht beschränkt auf tert.-Butoxycarbonyl (BOC)- und Benzyloxycarbonyl (CBZ)-Schutzgruppen. Die BOC-Schutzgruppen können durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure (TFA) von den Endprodukten entfernt werden, während die CBZ-Schutzgruppe durch katalytische Hydrierung entfernt werden kann. In jenen Fällen, wo R₂ Hydroxylgruppen enthält, kann es sein, dass die Hydroxylgruppe zuerst vor Behandlung mit einem Anhydrid oder Säurechlorid geschützt werden muss. Geeignete Schutzgruppen schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf t-Butyldimethylsi-lyl-, Tetrahydropyranyl- oder Benzylschutzgruppen. t-Butyldimethylsilyl- und Tetrahydropyranyl-Schutzgruppen können durch Behandlung mit einer Säure wie Essigsäure oder Salzsäure von den Endprodukten entfernt werden, während die Benzylschutzgruppe durch katalytische Hydrierung entfernt werden kann. In jenen Fällen bei Zwischenverbindungen 2,3-Dihydro-1H-[1,4]thiazino[3,2-g]chinolin-8-carbonitrilen 150, wo X primäre oder sekundäre Aminogruppen oder Hydroxylgruppen enthält, kann es notwendig sein, diese Gruppen vor der Umsetzung mit Säurechloriden 32 oder gemischten Anhydriden 33 zu schützen. Die gleichen Amin- oder Alkoholschutzgruppen, wie oben beschrieben, können verwendet werden und sie können wie vorhergehend beschrieben von den Produkten entfernt werden.
Fließdiagramm 24
Auf eine ähliche Weise können 3,4-Dihydro-2H-[1,4]-thiazino[2,3-g]chinolin-8-carbonitrile der Formel 149 in 4-substituierte 3,4-Dihydro-2H-[1,4]thiazino[2,3-g]chinolin-8-carbonitrile der Formel 151 umgewandelt werden, wie in Fließdiagramm 25 gezeigt. In jenen Fällen bei Zwischenverbindungen 3,4-Dihydro-2H[1,4]thiazino[2,3-g]chinolin-8-carbonitrilen 149, wo X primäre oder sekundäre Aminogruppen oder Hydroxylgruppen enthält, kann es notwendig sein, diese Gruppen vor der Umsetzung mit Säurechloriden 32 oder gemischten Anhydriden 33 zu schützen. Die gleichen Amin- oder Alkoholschutzgruppen, wie oben beschrieben, können verwendet werden und sie können wie vorher beschrieben von den Produkten entfernt werden.
Fließdiagramm 25
Verbindungen dieser Erfindung, dargestellt durch Formeln 152–154, können wie in Fließdiagramm 26 gezeigt hergestellt werden, worin Q, G₁, G₂, G₃, G₄, R₅, J' , X, Z und n wie oben definiert sind. Akylierung von 2,3-Dihydro-1H-[1,4]thiazino[3,2-g]chinolin-8-carbonitrilen 147 mit 99 kann durch Erhitzen in einem inerten Lösungsmittel wie N,N-Dimethylformamid unter Verwendung einer Base wie Kaliumcarbonat erreicht werden, um durch Formel 152 dargestellte 1-substituierte 2,3-Dihydro-1H-[1,4]-thiazino[3,2-g]chinolin-8-carbonitrile dieser Erfindung zu ergeben. Wenn Q für Alkoxy steht, kann die Estergruppe unter Verwendung einer Base wie Natriumhydroxid in Methanol zu einer Säure hydrolysiert werden. Auf ähnliche Weise können unter Verwendung von Zwischenverbindungen 104 und 105 1-substituierte 2,3-Dihydro-1H-[1,4]thiazino[3,2-g]chinolin-8-carbonitrile dieser Erfindung, dargestellt durch 153 bzw. 154, hergestellt werden.
Fließdiagramm 26
Auf eine vollständig analoge Weise zu Fließdiagramm 26 werden die entsprechenden 4-substituierten 3,4-Dihydro-2H-[1,4]thiazino[2,3-g]chinolin-8-carbonitrile 155, 156 und 157 wie in Fließdiagramm 27 gezeigt hergestellt.
Fließdiagramm 27
Verbindungen dieser Erfindung, dargestellt durch Formel 158, können wie in Fließdiagramm 28 gezeigt hergestellt werden, worin G₁, G₂, G₃, G₄, R₅, X, Z und n wie oben definiert sind. Die Umsetzung von Reagens 106 mit den 2,3-Dihydro-1H-[1,4]thiazino[3,2-g]chinolin-8-carbonitrilen 147 wird durch Verwenden eines Überschusses an organischer Base wie Triethylamin und einem inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran erreicht, um durch Formel 158 dargestellte Sulfonamide dieser Erfindung zu ergeben.
Fließdiagramm 28
Auf eine vollständig analoge Weise, wie in Fließdiagramm 28 gezeigt, werden die durch Formel 159 dargestellten Sulfonamide wie in Fließdiagramm 29 gezeigt hergestellt.
Fließdiagramm 29
Verbindungen dieser Erfindung, dargestellt durch Formel 160, können wie in Fließdiagramm 30 gezeigt hergestellt werden, worin G₁, G₂, G₃, G₄, R₁₁, X, Z und n wie oben definiert sind. Die Um setzung von 2,3-Dihydro-1H-[1,4]thiazino[3,2-g]chinolin-8-carbonitrilen 147 und Aldehyden 109 unter Verwendung von Natriumborhydrid (NaBH₄) in N,N-Dimethylformamid und Trifluoressigsäure bei Raumtemperatur ergibt durch 160 dargestellte 1-substituierte 2,3-Dihydro-1H-[1,4]thiazino[3,2-g]chinolin-8-carbonitrile dieser Erfindung.
Fließdiagramm 30
Auf gleiche Weise, wie in Fließdiagramm 30 gezeigt, können die durch Formel 161 dargestellten 4-substituierten 3,4-Dihydro-2H-[1,4]thiazino[2,3-g]chinolin-8-carbonitrile wie in Fließdiagramm 31 gezeigt hergestellt werden.
Fließdiagramm 31
Verbindungen dieser Erfindung, dargestellt durch Formel 162, können wie in Fließdiagramm 32 gezeigt hergestellt werden, worin R₁₂, G₁, G₂, G₃, G₄, J', X, Z und n wie oben definiert sind. Behandlung von 2,3-Dihydro-1H-[1,4]thiazino[3,2-g]chinolin-8-carbonitrilen 147 mit Formel 120, welches eine Abgangsgruppe J' enthält, in einem inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, ergibt 1-substituierte 2,3-Dihydro-1H-[1,4]thiazino[3,2-g]chinolin-8-carbonitrile dieser Erfindung, dargestellt durch Formel 162.
Fließdiagramm 32
Unter Verwendung von Verfahren, welche dem oben in Fließdiagramm 32 summierten ähnlich sind, können durch Formel 163 dargestellte 4-substituierte 3,4-Dihydro-2H-[1,4]thiazino[2,3-g]chinolin-8-carbonitrile hergestellt werden.
Fließdiagramm 33
Bezüglich der obigen Fließdiagramme 1–33 können in jenen Fällen, wo R₁ oder ein anderer Substituent ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten kann, die Zwischenverbindungen als Racemat oder als die einzelnen R- oder S-Enantiomere verwendet werden, in welchem Fall die Verbindungen dieser Erfindung die G₁, G₂, G₃, G₄, R₅, X, Z und n racemische oder R bzw. S optisch aktive Form haben werden. In Fällen, wo die Substituenten mehr als ein asymmetrisches Kohlenstoffatom beitragen können, können Diastereomere vorhanden sein; diese können durch gut bekannte Verfahren nach Stand der Technik getrennt werden, einschließlich aber nicht begrenzt auf fraktionale Kristallisation und chromatographische Verfahren. In jenen Fällen, wo R₁ oder andere Substituenten primäre oder sekundäre Aminogruppen enthalten, kann es sein, dass die Aminogruppen zuerst in geschützter Form vor Anwenden der in den obigen Fließdiagrammen beschriebenen Chemie verwendet werden müssen. Geeignete Schutzgruppen schließen ein, aber sind nicht beschränkt auf tert.-Butoxycarbonyl (BOC)- und Benzyloxycarbonyl (CBZ)-Schutzgruppen. Die vorhergehende Schutzgruppe kann durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure von den Endprodukten entfernt werden, während die letztere Schutzgruppe durch katalytische Hydrierung entfernt werden kann. In jenen Fällen, wo R₁ oder andere Substituenten Hydroxylgruppen enthalten, kann es sein, dass die Hydroxylgruppe zuerst in geschützter Form vor Anwenden der in den obigen Fließdiagrammen beschriebenen Chemie verwendet werden muss. Geeignete Schutzgruppen schließen ein, aber sind nicht beschränkt auf t-Butyldimethylsilyl-, Tetrahydropyranyloder Benzylschutzgruppen. Die ersten beiden Schutzgruppen können durch Behandlung mit einer Säure wie Essigsäure, Fluorwasserstoffsäure oder Salzsäure aus den Endprodukten entfernt werden, während die letztere Schutzgruppe durch katalytische Hydrierung entfernt werden kann.
Repräsentative Verbindungen dieser Erfindung wurden in mehreren pharmakologischen Standardtestverfahren bewertet, die zeigten, dass die Verbindungen dieser Erfindung signifikante Wirksamkeit als Hemmer von Proteinkinase besitzen und antiproliferative Wirkstoffe sind. Erkrankungszustände, die durch Proteinkinasehemmer behandelt oder gehemmt werden können, schließen jene ein, bei welchen die Ätiologie zumindest teilweise durch einen Defekt oberhalb in einem Signalweg von einer Proteinkinase (also Dickdarmkrebs) verursacht wird; jene, bei welchen die Ätiologie zumindest teilweise durch eine überexprimierte Proteinkinase verursacht wird (also Lungenkrebs und Dickdarmpolypen); und jene, bei welchen die Ätiologie zumindest teilweise durch eine dysregulierte Proteinkinase verursacht wird (zu allen Zeiten angeschaltetes Gen; Glioblastom).
Basierend auf der in den pharmakologischen Standardtestverfahren gezeigten Wirksamkeit sind die Verbindungen dieser Erfindung daher als antineoplastische Wirkstoffe brauchbar. Inbesondere sind diese Verbindungen brauchbar beim Behandeln, Hemmen des Wachstums von oder Ausmerzen von Neoplasmen wie jenen der Brust, Niere, Blase, Mund, Larynx, Ösophagus, Magen, Dickdarm, Eierstock, Lunge, Bauchspeicheldrüse, Leber, Prostata und Haut.
Zusätzlich zu antineoplastischen Eigenschaften sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung brauchbar beim Behandeln oder Hemmen einer Vielfalt an mit Proteintyrosinkinase verbundenen Störungen, einschließlich polyzystischer Nierenerkrankung, Dickdarmpolypen, Restenose; Atherosklerose; Angiofibromen; Hämangiomen; Diabetes, akuten und chronischen Nephropathien; Kaposis-Sarkom; Neovaskularisation in Verbindung mit Makula-degeneration; Rheumatoidarthritis; Osteoarthritis; Transplantatabstoßung; Psoriasis; Lupus; Transplantat-gegen-Wirt Erkrankung; Glomerulonephritis; Atemwegs- und Hautallergien; Autoimmunalopezie; Autoimmun-Hyperthyreoidismus; Multipler Sklerose; atopischer Dermatitis und systemischer Sklerose; und sind als antibakterielle und antivirale Mittel brauchbar.
Wie gemäß dieser Erfindung verwendet, meint der Begriff Vorsehen einer wirksamen Menge einer Verbindung entweder direktes Verabreichen solcher Verbindung oder Verabreichen einer Vorarznei, eines Derivats oder analog, was eine wirksame Menge der Verbindung innerhalb des Körpers bilden wird.
Zusätzlich zu den obigen Nutzen sind einige Verbindungen dieser Erfindung für die Herstellung von anderen Verbindungen dieser Erfindung brauchbar.
Die Testverfahren und erhaltenen Ergebnisse werden unten gezeigt.
Pharmakologische Standardtestverfahren
Repräsentative Verbindungen dieser Erfindung wurden in mehreren pharmakologischen Standardtestverfahren bewertet, welche zeigten, dass die Verbindungen dieser Erfindung signifikante Wirksamkeit als Hemmer von Proteintyrosinkinase besitzen und antiproliferative Wirkstoffe sind. Basierend auf der in den pharmakologischen Standardtestverfahren gezeigten Wirksamkeit, sind die Verbindungen dieser Erfindung daher als antineoplastische Wirkstoffe brauchbar. Die verwendeten Testverfahren und erhaltenen Ergebnisse werden unten gezeigt.
Hemmung von epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptorkinase (EGF-R) unter Verwendung von Rekombinantenzym
Repräsentative Testverbindungen wurden bezüglich ihrer Fähigkeit getestet, die Phosphorylierung des Tyrosinrests eines Peptidsubstrats, katalysiert durch die Enzym epidermale Wachstumsfaktor-Rezeptorkinase zu hemmen. Das Peptidsubstrat (RR-SRC) hat die Sequenz arg-arg-leu-ile-glu-asp-ala-glu-tyr-ala-ala-arggly. Das in diesem Testverfahren verwendete Enzym ist die Hismarkierte cytoplasmische Domäne von EGFR. Ein rekombinanter Baculovirus (vHcEGFR52) wurde konstruiert, welcher die für EGFR cDNA kodierenden Aminosäuren 645-1186, angeführt durch Met-Ala(His)₆ enthält. Sf9-Zellen in 100 mm Schalen wurden bei einem moi von 10 pfu/Zelle infiziert und Zellen wurden 48 Std. nach Infektion geerntet. Ein Cytoplasma-Extrakt wurde unter Verwendung von 1% Triton X-100 hergestellt und auf Ni-NTA Säule angewendet. Nach Waschen der Säule mit 20 mM Imidazol wurde HcEGFR mit 250 mM Imidazol (in 50 mM Na₂HPO₄, pH 8,0, 300 mM NaCl) eluiert. Die gesammelten Fraktionen wurden gegen 10 mM HEPES, pH 7,0, 50 mM NaCl, 10% Glycerol, 1 μg/ml Antipain und Leupeptin und 0,1 mM Pefabloc SC dialysiert. Das Protein wurde in Trocken-eis/Methanol eingefroren und bei –70°C gelagert.
Testverbindungen wurden in 10 mg/ml Vorratslösungen in 100% Dimethylsulfoxid (DMSO) aufbereitet. Vor dem Versuch wurden die Vorratslösungen mit 100 DMSO auf 500 μM verdünnt und dann mit HEPES-Puffer (30 mM HEPES pH 7,4) seriell zur gewünschten Konzentration verdünnt.
Für die Enzymumsetzung wurden 10 μl von jedem Hemmer (bei verschiedenen Konzentrationen) zu jeder Mulde einer 96-Mulden- Schale zugegeben. Zu diesem wurden 3 μl Enzym (1:10 Verdünnung in 10 mM HEPES, pH 7,4 für Endkonz. von 1:120) zugegeben. Dieses durfte für 10 Min. auf Eis ruhen und es folgte die Zugabe von 5 μl Peptid (80 uM Endkonz.), 10 μl 4x Puffer (Tabelle A), 0,25 μl ³³P-ATP und 12 μl H₂O. Die Umsetzung durfte für 90 Min. bei Raumtemperatur laufen und es folgte Tüpfeln des gesamten Volumens auf vorgeschnittene P81 Filterpapiere. Die Filterscheiben wurden 2x mit 0,5% Phosphorsäure gewaschen und die Radioaktivität wurde unter Verwendung eines Flüssigkeitsszintillationszählers gemessen.
Tabelle A
Die Hemmungsdaten für repräsentative Verbindungen dieser Erfindung werden unten in Tabelle 1 gezeigt. Der IC₅₀ ist die Konzentration an Testverbindung, die erforderlich ist, die Gesamtmenge an phosphoryliertem Substrat um 50% zu verringern. Die %-Hemmung der Testverbindung wurde für mindestens drei unterschiedliche Konzentrationen bestimmt und der IC₅₀-Wert wurde aus der Dosis-Responsekurve bewertet. Die %-Hemmung wurde mit der folgenden Formel bewertet: %-Hemmung = 100 – [CPM(Arznei)/CPM(Kontrolle)] x 100 wo CPM(Arznei) in Einheiten an Zählungen pro Minute ist und eine Zahl ist, welche die Menge an Radio-markiertem ATP (γ-³³P) ausdrückt, eingeschlossen auf dem RR-SRC Peptidsubstrat durch das Enzym nach 90 Minuten bei Raumtemperatur in Gegenwart von Testverbindung, wie durch Flüssigkeitsszintillationszählung gemessen. CPM(Kontrolle) ist in Einheiten an Zählungen pro Minute und war eine Zahl, welche die Menge an Radio-markiertem ATP (γ-³³P) ausdrückt, eingeschlossen in dem RR-SRC Peptidsubstrat durch das Enzym nach 90 Minuten bei Raumtemperatur in Abwesenheit von Testverbindung, wie durch Flüssigkeitsszintillationszählung gemessen. Die CPM-Werte wurden bezüglich der Hintergrundzählungen korrigiert, welche durch ATP in Abwesenheit der enzymatischen Umsetzung produziert wurden. Wo es möglich war, einen IC₅₀-Wert zu bestimmen, wird dieser in Tabelle 1 dargestellt, ansonsten wird die %-Hemmung bei 0,5 μM Konzentration an Testverbindung in Tabelle 1 gezeigt.
Tabelle 1: Hemmung von EGF-R Kinase (Rekombinantenzym)
DELFIA Test zur Identifizierung von C-Met Rezentorkinasehemmern
Der c-Met Kinasetest wurde als ein DELFIA (Dissociation Enchanced Lanthanide Fluorometric Immunoassay) durchgeführt, einem ELISA-ähnlichen Protokoll, basierend auf zeitaufgelöster Fluorometrie wie vorher beschrieben [Braunwalder, A.F., Yarwood, D.R., Sills, M.A. und Lipson, K.E., Anal. Biochem. 238, 159–164 (1996)]. Das Protokoll wurde zum Screenen von Hemmern der Kinasewirksamkeit von rekombinantem c-Met angepasst. [Loganzo, F., und Hardy, C., American Biotechnology Laboratory 16(13), 26–28 (1998)]. Die Cytoplasma-Domäne von c-Met wurde durch Umkehr-Transkriptase-Polymerase-Kettenreaktion unter Verwendung von RNA erzeugt, isoliert aus humanen epithelialen Brustzellen als Matrize, kloniert in den pFastBac-HTc Vektor (Life Technologies) und Protein, exprimiert in Sf9 Insektenzellen durch Baculovirusinfektion. Protein wurde durch Imidazolelution von Ni-NTA-Harz (Invitrogen, Carlsbad, CA) oder Talon-Harz (Clontech, Palo Alto, CA) gereinigt. Verschiedene Bedingungen wurden für das Kinase-Screeningprotokoll bewertet und Screening wurde mit dem folgenden Verfahren erreicht. Polystyrol-Maxisorp-Platten (Nunc) wurden für 1 Stunde über Nacht bei Raumtemperatur mit 5 μg/ml Poly(Glu₄-Tyr), verdünnt in Tris-gepufferter Kochsalzlösung (TBS) vorüberzogen. Die Platten wurden 3x mit TBS gewaschen. c-Met Proteinpräparat wurde 1:80 in 0,1% BSA/4 mM HEPES verdünnt. Ein Mastermix wurde hergestellt, bestehend aus 1 Volumen von verdünntem c-Met, 1 Volumen von 5x Puffer (20 mM HEPES, pH 7,4; 2 mM MnC12; 100 μM Na₃VO₄: 1 mM DTT), 0,9 Volumen Wasser. Mastermix (29 μl) wurde zu den Mulden von Peptid-überzogenen Mikrotiterschalen zugegeben. Für die Tests, wo c-Met Autophosphorylierung bewertet wurde, wurde der Überzug von den Schalen entfernt und c-Met wurde in 4 mM HEPES bei 1:40 ohne BSA verdünnt. Verbindungen (1 μl) bei verschiedenen Verdünnungen (1 mM bis 0,1 μM), hergestellt in DMSO, wurden zugegeben und gut mit einem automatischen Pipettor gemischt. Nach Inkubation für 20 Minuten bei Raumtemperatur wurde die Umsetzung mit 20 μl von 62,5 μM ATP/50 mM MgC12 begonnen (endgültig 25 μM ATP/20 mM MgCl₂ im Test). Die Umsetzungen wurden für 45 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert. Die Schalen wurden dann 3x mit jeweils 100 μl DELFIA Waschpuffer (Wallac) gewaschen. Antikörperbindung wurde durch Zugeben von 75 μl Europium-konjugiertem Anti-Phosphotyrosin, verdünnt 1:2000 in Testpuffer (Wallac) für 1 Stunde bei Raumtemperatur durchgeführt. Die Schalen wurden 3x mit DELFIA Waschpuffer gewaschen. Der Nachweis wurde durch Zugabe von 100 μl Enhancement Solution (Wallac) durchgeführt. Nach 30 Minuten wurden die Platten in einem Wallac VICTOR-2 zeitaufgelösten Fluorometer gelesen. Die Hemmungsdaten wurden als Europium-Zählungen für mit Verbindung behandelten Mulden, normalisiert zu Kontrollzählungen berichtet. Die IC₅₀ Werte wurden durch Verwenden von log-Dosen von Verbindung erhalten und unter Verwendung von Data Analysis Toolbox Software, Version 1.0.2 (MDL Information Systems, Inc.) errechnet.
Tabelle 2: Hemmung von c-Met Kinase
Src-Kinasetest
Hemmer von p60^c-src (teilweise gereinigtes Präparat, erworben von Upstate Biotechnologies) Tyrosinkinasewirksamkeit werden in einem ELISA-Format analysiert. Das Boehringer Mannheim Tyrosine Kinase Assay Kit (Katalog Nr. 1-534505) mit einem cdc2-Substrat Peptid, enthaltend Tyr15, wird für den Test verwendet. HRP-konjugiertes Anti-Phosphotyrosin wird verwendet, um phosphoryliertes Peptid durch eine Farbreaktion nachzuweisen. Die vom Hersteller empfohlenen Bedingungen werden eingesetzt.
Umsetzungsbedingungen: Fünf Mikroliter Aliquoten von jeder Verbindung, frisch hergestellt zum Zeitpunkt des Tests, wurden zu einer Lösung in 10 mM HEPES pH 7,5, 10% DMSO zu der Umsetzungsmulde zugegeben. Fünfunddreißig Mikroliter Umsetzungsgemisch, welches Src, Puffer und Peptid/Rinderserum-Albumin-Gemisch enthält, werden zu den Verbindungsmulden zugegeben und bei 30°C für 10 Minuten inkubiert (Umsetzungspuffer: 50 mM TrisHCl, pH 7,5, 10 mM MgCl₂, 0,1 mM EGTA, 0,5 mM Na₃VO₄). Die Umsetzung wird durch Zugabe von 10 Mikrolitern ATP begonnen, bei 30°C für 1 Stunde inkubiert und durch Zugabe von 20 Mikrolitern 0,5M EDTA gestoppt. Das Umsetzungsgemisch mit dem phosphorylierten Peptid wurde dann auf eine Streptavidin-überzogene Mikrotiterschale (in dem Kit vorgesehen) übertragen und durfte für 20 Minuten binden. Nicht gebundenes Peptid und Umsetzungsgemisch wurden dekantiert und die Schale wurde mit PBS sechs Mal gewaschen. Meerrettich-Peroxidase-konjugierter Phosphotyrosin-Antikörper, welcher in dem Kit vorgesehen wurde, wurde mit der Schale für eine Stunde inkubiert, dann dekantiert. Die Schale wurde wieder sechs Mal mit PBS gewaschen. Substrat (vorgesehen in dem Kit) wurde zugegeben und Extinktion bei 405 nm wurde gemessen.
Die Wirksamkeit wurde als %-Hemmung bestimmt, wie errechnet durch die Formel: (1-Abs/Abs(max)) x 100 = %-Hemmung. Wo multiple Konzentrationen des Testmittels verwendet wurden, konnte ein IC₅₀ (Konzentration, welche 50% Hemmung ergibt) bestimmt werden.
Das für repräsentative Verbindungen dieser Erfindung erhaltene Ergebnis wird in Tabelle 3 aufgelistet.
Tabelle 3: Hermmung von Src-Kiesase
Raf-1 Kinasekaskade-Testverfahren
Raf-1 (c-Raf) wird verwendet, um inaktives GST-MEK1 zu phosphorylieren und aktivieren, welches dann inaktives p42 GST-MAPK phosphorylieren und aktivieren kann, welches nachfolgend bezüglich Phosphorylierung der TEY-Sequenz (aa's 202-204) durch einen Phospho-spezifischen Antikörper von Sigma (Kat. Nr. 77439219041) gemessen wird, Reagens: Sf9 Insektenzellen-Lysat, welches 6-hismarkiertes rekombinantes humanes c-Raf in voller Länge enthält (Spezifische Aktivität: ∼200 U/ml). Humanes nicht-aktives Mek-1-GST und humane GST-MAP Kinase (in E. coli produzierte rekombinante Proteine).
Vorratslösungen c-Raf Test:

1. Testverdünnungspuffer (ADB): 20 mM MOPS, pH 7,2, 25 mM (3-Glycerolphosphat, 5 mM EGTA, 1 mM Natriumorthovanadat, 1 mM Dithiothreitol.
2. Magnesium/ATP Cocktail: 500 μM kalte ATP und 75 mM, Magnesiumchlorid in ADB.
4. Aktive Kinase: Humanes aktives c-Raf: Verwendung bei 0,4U pro Testpunkt.
5. Nicht-aktive GST-MEK1: Verwendung bei 0,1 μg pro Testpunkt.
6. Nicht-aktive GST-p42 MAP Kinase: Verwendung bei 1,0 μg pro Testpunkt.

Vorratslösungen ELISA:

1. TBST-Tris (50 mM, pH 7,5), NaCl (150 mM), Tween-20 (0,05%)
2. Superblock (Pierce)
3. Anti-GST Ab (Pharmacia)
4. Anti-Phospho MAPK (Sigma)
5. Anti-Maus Ab/Europium-Konjugat (Wallac)

Testverfahren:

Erste Stufe: c-Raf abhängige Aktivierung von GST-MEK und GST-MAPK
1. Zugabe von 20 ml ADB pro Test (also pro Mulde einer 96-Mul-den-Schale)
2. Zugabe von 10 ml von 0,5 mM kaltem ATP und 75 mM Magnesiumchlorid in ADB.
3. Zugabe von 2 ml c-Raf (0,4 U/Test) in Konjugation mit 1,6 ml nicht-aktivem MEK1 (0,4 mg/Test).
4. Zugabe von 4 ml nicht-aktiver GST-p42 MAP Kinase (1,0 mg/Test).
5. Inkubation bei 30°C für 60 Minuten in einem schüttelnden Inkubator.
6. Übertragung dieses Gemisches auf eine Anti-GST Ab überzogene 96-Mulden-Schalen (Nunc Immunosorb Schalen, überzogen mit a-GST, dann mit Pierce Superblock blockiert).
7. Inkubieren für 60 Minuten bei 30°C in einem schüttelnden Inkubator.
8. 3x Waschen mit TBST, Zugabe von Anti-Phospho MAPK (Sigma) (1:3000) .
9. Inkubieren für 60 Minuten bei 30°C in einem schüttelnden Inkubator.
10. 3x Waschen mit TBST, Zugabe von Anti-Maus Ab/Europium-Konjugat (Wallac) (1:500).
11. Inkubieren für 60 Minuten bei 30°C in einem schüttelnden Inkubator.
12. 3x Waschen mit TBST, Lesen der Schalen in einem Wallac Victor Modell Plattenleser.
13. Sammeln von Daten, Analysieren in Excel bezüglich Einzelpunkt und IC50-Bestimmungen.

Einzelpunkttest – %-Hemmung bei 10 mg/ml (% Hemmung = 1 – cpd. behandelte Probe/unbehandelte Kontrolle). Typischer Raf-1 Test wird bei Verbindungskonzentrationen von 10 μM bis 30 μM in halblog Verdünnungen laufen gelassen. (%-Hemmung wird für jede Verbindungskonzentration bestimmt). Die für repräsentative Verbin dungen dieser Erfindung erhaltenen Ergebnisse werden in Tabelle 4 aufgelistet: Tabelle 4: Hemmung von c-raf Kinase
Hemmung von Krebszellenwachstum, wie durch Zellzahl gemessen
Humane Tumorzelllinien wurden in 96-Mulden-Schalen (250 μl/Mulde, 1–6 × 10⁴ Zellen/ml) in RPMI 1640 Medium, enthaltend 5% FBS (Fötales Rinderserum) plattiert. Vierundzwanzig Stunden nach dem Plattieren wurden die Testverbindungen bei fünf log. Konzentrationen (0,01–100 mg/ml) oder bei niedrigeren Konzentrationen für die wirkkräftigeren Verbindungen zugegeben. Nach 48 Stunden Testverbindungsaussetzung wurden die Zellen mit Trichloressigsäure fixiert und mit Sulforhodamin B gefärbt. Nach Waschen mit Trichloressigsäure wurde der gebundene Farbstoff in 10 mM Tris-Base gelöst und die optische Dichte wurde unter Verwendung eines Plattenlesers bestimmt. Unter Testbedingungen ist die optische Dichte proportional zur Anzahl an Zellen in der Mulde. IC₅₀er (Konzentrationen, welche 50% Hemmung von Zellwachstum verursachen), wurden aus den Wachstumshemmungsplots bestimmt. Das Testverfahren wird durch Philip Skehan et al., J. Natl. Canc. Inst., 82, 1107–1112 (1990) detailliert beschrieben. Diese Daten werden unten in Tabelle 5 gezeigt. Informationen über einige der in diesen Testverfahren verwendeten Zelllinien sind von der American Type Tissue Collection: Cell Lines and Hybridomas, 1994, Reference Guide, B. Auflage erhältlich. Die Her2Neu-Zelllinie ist eine 3T3 Linie, die mit Her2 Rezeptorkinase transfiziert worden ist.
Tabelle 5 Hemmung von Krebszellenwachstum, wie durch Zollzahl gemessen (IC₅₀ μ4/ml)
In vivo Hemmung des Wachstums von humanen Epidermoid-Tumoren (A431)
BALB/c nu/nu weibliche Mäuse (Charles River, Wilmington, MA) wurden in dem in vivo pharmakologischen Standardtestverfahren verwendet. Humäne Epidermoid-Karzinom-Zellen A-431 (American Type Culture Collection, Rockville, Maryland # CRL-155) wurden wie oben beschrieben in vitro wachsen gelassen. Eine Einheit von 5 x 106 Zellen wurde subkutan in Mäuse injiziert. Wenn die Tumore eine Masse von zwischen 100 und 150 mg erreicht hatten, wurden die Mäuse willkürlich in Behandlungsgruppen aufgeteilt (Tag Null). Die Mäuse wurden oral (PO) einmal am Tag an den Tagen 1 bis 10 nach Einstufung mit Dosen von entweder 40, 20, 10, 3 oder 1 mg/kg Dosis der zu bewertenden Verbindung in 0,2% Klucel behandelt. Kontrolltiere erhielten keine Arznei. Die Tumormasse wurde alle 7 Tage bestimmt [(Länge × Breite²)/2) für 28 Tage nach der Einstufung. Relatives Tumorwachstum (mittlere Tumormasse an Tag 7, 14 und 21, geteilt durch die mittlere Tumormasse an Tag Null) wird für jede Behandlungsgruppe bestimmt. Die %T/C (Tumor/ Kontrolle) wird durch Teilen des relativen Tumorwachstums der behandelten Gruppe durch das relative Tumorwachstum der Placebogruppe und Multiplizieren mit 100 bestimmt. Eine Verbindung wird als wirksam angesehen, wenn die %T/C = 42% befunden wird.
Die Fähigkeit der Verbindung von Beispiel 9, Wachstum von humanen Epidermoid-Tumoren (A431) in vivo zu hemmen, wird unten in Tabelle 6 gezeigt.
Tabelle 6: In vivo Hemmung des Wachstums von humanen Epidermoid-Tumoren (A431) in Mäusen durch die Verbindung von Beispiel 9
Wie durch die in Tabelle 5 präsentierten Ergebnisse angezeigt, ist die Verbindung von Beispiel 9 ein wirksamer Hemmer von Tumorwachstum in vivo und ist daher zur Behandlung von Krebs brauchbar.
Basierend auf den für repräsentative Verbindungen dieser Erfindung erhaltenen Ergebnissen sind die Verbindungen dieser Erfindung antineoplastische Wirkstoffe, welche brauchbar sind beim Behandeln, Hemmen des Wachstums von oder Ausmerzen von Neoplasmen. Insbesondere sind die Verbindungen dieser Erfindung brauchbar beim Behandeln, Hemmen des Wachstums von oder Ausmerzen von Neoplasmen, welche EGFR exprimieren, wie jene von Brust, Niere, Blase, Mund, Kehlkopf, Ösophagus, Magen, Dickdarm, Eierstock oder Lunge. Die Verbindungen dieser Erfindung sind ebenfalls brauchbar beim Behandeln, Hemmen des Wachstums von oder Ausmerzen von Neoplasmen der Brust, die das durch das erbB2 (Her2) Onkogen hergestellte Rezeptorprotein exprimieren. Zusätzlich sind die Verbindungen dieser Erfindung bei der Behandlung oder Hemmung von polyzystischer Nierenerkrankung und Dickdarmpolypen brauchbar.
Die Verbindungen dieser Erfindung können rein formuliert werden, oder können mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern zur Verabreichung kombiniert werden, zum Beispiel Lösungsmitteln, Verdünnungsmitteln oder Ähnlichem, und können oral in solchen Formen wie Tabletten, Kapseln, dispergierbaren Pulvern, Granulaten oder Suspensionen verabreicht werden, welche zum Beispiel von etwa 0,05 bis 5% Suspensionsmittel enthalten, Sirupen, welche zum Beispiel von etwa 10 bis 50% Zucker enthalten und Elixieren, welche zum Beispiel von etwa 20 bis 50 Ethanol enthalten, und Ähnlichem, oder parenteral in Form von sterilen injizierbaren Lösungen oder Suspensionen, welche von etwa 0,05 bis 5% Suspensionsmittel in einem isotonischen Medium enthalten. Solche pharmazeutischen Präparate können zum Beispiel von etwa 0,05 bis etwa 90% des Wirkstoffs in Kombination mit dem Träger, üblicherweise zwischen etwa 5 Gew.-% und 60 Gew.-% enthalten.
Die effektive Dosierung von eingesetztem Wirkstoff kann je nach bestimmter eingesetzter Verbindung, dem Verabreichungsweg und der Schwere des zu behandelnden Zustands variieren. Jedoch werden im Allgemeinen zufriedenstellende Ergebnisse erhalten, wenn die Verbindungen der Erfindung bei einer täglichen Dosierung von etwa 0,5 bis etwa 1000 mg/kg Tierkörpergewicht verabreicht werden, gegebenenfalls in geteilten Dosen zwei oder vier Mal am Tag oder in verzögerter Abgabeform gegeben. Für die meis ten großen Säuger beträgt die tägliche Dosierung von etwa 1 bis 1000 mg, vorzugsweise von etwa 2 bis 500 mg. Dosierungsformen, welche zur internen Verwendung geeignet sind, umfassen von etwa 0,5 bis 1000 mg Wirkstoff in enger Vermischung mit einem festen oder flüssigen pharmazeutisch annehmbaren Träger. Dieser Dosierungsplan kann angepasst werden, um die optimale therapeutische Response vorzusehen. Zum Beispiel können mehrere geteilte Dosen täglich verabreicht werden oder die Dosis kann, wie durch die Erfordernisse der therapeutischen Situation angezeigt, proportional reduziert werden.
Die Verbindungen dieser Erfindung können oral, als auch auf intravenösen, intramuskulären oder subkutanen Wegen verabreicht werden. Feste Träger schließen Stärke, Lactose, Dicalciumphosphat, mikrokristalline Cellulose, Sucrose und Kaolin ein, während flüssige Träger steriles Wasser, Polyethylenglycole, nichtionische Surfactanten und essbare Öle wie Mais-, Erdnuss- und Sesamöle einschließen, wie der Art des Wirkstoffs und der besonderen Form der gewünschten Verabreichung angemessen. Hilfsstoffe, welche üblicherweise bei der Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen eingesetzt werden, können vorteilhaft eingeschlossen werden, wie Geschmacksmittel, Farbstoffe, Konservierungsstoffe und Antioxidantien, zum Beispiel Vitamin E, Ascorbinsäure, BHT und BHA.
Die bevorzugten pharmazeutischen Zusammensetzungen vom Standpunkt der Einfachheit der Herstellung und Verabreichung sind feste Zusammensetzungen, insbesondere Tabletten und hart oder flüssig befüllte Kapseln. Orale Verabreichung der Verbindungen wird bevorzugt.
In einigen Fällen kann es wünschenswert sein, die Verbindungen direkt an die Atemwege in Form eines Aerosols zu verabreichen.
Die Verbindungen dieser Erfindung können auch parenteral oder intraperitoneal verabreicht werden. Lösungen oder Suspensionen dieser wirksamen Verbindungen als freie Base oder pharmakologisch annehmbares Salz können in Wasser, geeignet gemischt mit einem Surfactanten wie Hydroxypropylcellulose hergestellt werden. Dispersionen können auch in Glycerol, flüssigen Polyethylenglycolen und Gemischen daraus in Ölen hergestellt werden. Unter gewöhnlichen Bedingungen der Lagerung und Verwendung ent halten diese Präparate einen Konservierungsstoff, um das Wachstum von Mikroorganismen zu verhindern.
Die pharmazeutischen Formen, welche zur injizierbaren Verwendung geeignet sind, schließen sterile wässerige Lösungen oder Dispersionen und sterile Pulver zur extemporanen Herstellung von sterilen injizierbaren Lösungen oder Dispersionen ein. In allen Fällen muss die Form steril sein und muss zu dem Grad flüssig sein, dass leichte Spritzbarkeit besteht. Sie muss unter den Bedingungen der Herstellung und Lagerung stabil sein und muss vor der verunreinigenden Wirkung von Mikroorganismen wie Bakterien und Pilzen bewahrt werden. Der Träger kann ein Lösungsmittel oder Dispersionsmedium sein, welches zum Beispiel Wasser, Ethanol, Polyol (z.B. Glycerol, Propylenglycol und flüssiges Poly- ethylenglycol), geeignete Gemische daraus und Pflanzenöle enthält.
Zur Behandlung von Krebs können die Verbindungen dieser Erfindung in Kombination mit anderen Antitumormittel oder mit Bestrahlungstherapie verabreicht werden. Diese anderen Mittel oder Bestrahlungsbehandlungen können zur gleichen Zeit oder zu unterschiedlichen Zeiten wie die Verbindungen dieser Erfindung gegeben werden. Diese kombinierten Therapien können Synergie bewirken und verbesserte Effizienz ergeben. Zum Beispiel können die Verbindungen dieser Erfindung in Kombination mit mitotischen Hemmern wie Taxol oder Vinblastine, Alkylierungsmitteln wie Cisplatin oder Cyclophosamid, Antimetaboliten wie 5-Fluorouracil oder Hydroxyurea, DNA-Intercalatoren wie Adriamycin oder Bleomycin, Topoisomerasehemmern wie Etoposid oder Camptothecin, antiangiogenen Wirkstoffen wie Angiostatin und Antiöstrogenen wie Tamoxifen verwendet werden.
Die Verbindungen dieser Erfindung und ihre Herstellung werden durch die folgenden nicht-einschränkenden Beispiele veranschaulicht.
Beispiel 1
7-Methoxv-4-oxo-l,4-dihydro-chinolin-3-carbonitril Eine Menge von 3-Methoxy-phenylamin (45,3 g, 0,37 mol) und 2-Cyano-3-ethoxy-acrylsäure-ethylester (62,2 g, 0,37 mol) wurde bei 120°C für 0,5 Std. erhitzt, während 14,4 ml Ethanol durch eine Dean-Stark Falle gesammelt wurden. Zu diesem wurde eine Lösung aus Biphenyl (333 ml) und Phenylether (666 ml) zugegeben und das Gemisch wurde bei 256°C für 6 Stunden erhitzt, während 22 ml Ethanol durch eine Dean-Stark Falle. gesammelt wurden. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und filtriert. Der Feststoff wurde mit Hexan gewaschen und getrocknet, um einen braunen Feststoff (46,2 g, 63% Ausbeute), Fp. 324–325°C zu ergeben;
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 12,63 (bs, 1H), 8, 67 (s, 1H), 8, 03 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 9 Hz, J = 3 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 3 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H); HRMS (EI) m/z 223,04793 (M+Na); MS (ES) m/z 201,0 (M+1).
Analyse für C₁₁H₈N₂O₂•0,1 H₂O:
Gefunden: C, 65,53; H, 4,09; N, 13,93.
Berechnet: C, 65,35; H, 4,06; N, 13,86.
Beispiel 2
7-Methoxv-6-nitro-4-oxo-l,4-dihydro-chinolin-3-carbonitril
Eine Menge von 7-Methoxy-4-oxo-l,4-dihydro-chinolin-3-carbonitril (30 g, 0,15 mol) wurde in Trifluoressigsäure (450 ml) gerührt und dazu wurde portionsweise über 3,5 Stunden Ammoniumnitrat (30 g, 0,38 mol) zugegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde zu einer schwarzen Paste eingedampft und nachfolgend mit Eiswasser, gesättigter Natriumbicarbonatlösung gerührt und filtriert, um 32,3 g des Rohprodukts zu erhalten. Zusätzliche Reinigung wurde durch Refluxieren des Rohmaterials in Essigsäure (1300 ml) für 0,5 Stunden durchgeführt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt, filtriert und getrocknet, um einen braunen Feststoff (14,4 g, 40% Ausbeute), Fp. 240°C zerf. zu ergeben;
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 12,9 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 4,02 (s, 3H); HRMS (EI) m/z 245,0408 (M+1).
Analyse für C₁₁H₇Cl₂N₃O₄•0,1 H₂O•0,1 CH₃CO₂C₂H₅;
Gefunden: C, 53,24; H, 2,98; N, 16,35;
Berechnet: C, 53,46; H, 3,13; N, 16,41.
Beispiel 3
4-Chlor-7-methoxy-6-nitro-chinolin-3-carbonitril
Eine Menge von 7-Methoxy-6-nitro-4-oxo-1,4-dihydro-chinolin-3-carbonitril (5 g, 20,4 mmol) wurde mit Phosphoroxychlorid (24,7 g, 0,16 mol) und Phosphorpentachlorid (4,3 g, 0,02 mol) gerührt und bei Rückfluss für 2,5 Stunden erhitzt. Nach Kühlen auf Raumtemperatur wurde der schwarze Feststoff nachfolgend mit Hexan gewaschen, filtriert, mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gerührt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt und durch ein Magnesol-Kissen filtriert und zu Trockenheit eingedampft, um einen braunen Feststoff zu ergeben (3,2 g, 59%), welcher ohne weitere Reinigung verwendet wurde, Fp. 214–215°C;
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 9,28 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 4,13 (s, 3H); HRMS (EI) m/z 264,01711 (M+1).
Analyse für C₁₁H₆ClN₃O₄•0,02 mol CH₃(CH₂)₄CH₃;
Gefunden: C, 50,70; H, 2,55; N, 16,07.
Berechnet: C, 50,33; H, 2,39; N, 15,84.
Beispiel 4
4-(3-Chlor-4-fluor-phenylamino)-7-methoxy-6-nitro-chinolin-3-carbonitril
Eine Menge von 4-Chlor-7-methoxy-6-nitro-chinolin-3-carbonitril (7,1 g, 26,9 mmol) und 3-Chlor-4-fluor-phenylamin (3,9 g, 26,8 mmol) wurde in 2-Propanol (70 ml) gerührt und bei Rückfluss für 2 Stunden erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und für zusätzliche 20 Stunden gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde zu Trockenheit eingedampft, mit Ethylacetat und gesättigter Natriumbicarbonatlösung gerührt. Nach Trennung der Schichten wurde die organische Schicht mit einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen und an Magnesiumsulfat getrocknet, um ein dunkelgrünes Pulver (9,9 g, 99%) zu ergeben, welches ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 10,2 (s, 1H) , 9,13 (s, 1H) , 8,68 (s, 1H) , 7,63 (m, 2H), 7,49 (m, 1H), 7,39 (m, 1H), 4,08 (s, 3H); HRMS (EI) m/z 373,04915 (M+1); MS (ES) m/z 373,0 (M+1).
Analyse für C₁₇H₁₀ClFN₄O₃;
Gefunden: C, 54,84; H, 2,59; N, 14,77.
Berechnet: C, 54,78; H, 2,70; N, 15,03.
Beispiel 5
6-Amino-4-(3-chlor-4-fluor-phenylamino)-7-methoxv-chinolin-3-carbonitril
Eine Menge von 4-(3-Chlor-4-fluor-phenylamino)-7-methoxy-6-nitrochinolin-3-carbonitril (9,9 g, 0,27 mmol) wurde mit Ammoni umchlorid, (11,4 g, 0,21 mol), Eisenpulver (8,9 g, 0,16 mol), Methanol (200 ml) und Wasser (50 ml) vereinigt und bei Rückfluss für 2 Stunden erhitzt. Eine zusätzliche Menge Eisen (1,0 g, 0,018 mol) und Ammoniumchlorid (1,0 g, 0,019 mol) wurde zugegeben und das Gemisch wurde für zusätzliche 3,5 Stunden refluxiert. Das Umsetzungsgemisch wurde heiß filtriert und der Rückstand wurde mit siedendem Methanol gewaschen, um das Produkt zu extrahieren. Das Filtrat wurde zu einer Aufschlämmung eingedampft und mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Ethylacetat gerührt. Die Schichten wurden getrennt und die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und zu Trockenheit eingedampft, um ein grünes Pulver (7,8 g, 85%) zu ergeben, welches ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 9,26 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,26 (m, 2H), 7,18 (s, 1H), 7,07 (m, 1H), 5,59 (s, 2H), 3,98 (s, 3H); HRMS (EI) m/z 342,0680 (M+1).
Beispiel 6
6-Amino-4-(3-chlor-4-fluor-phenylamino)-7-hydroxy-chinolin-3-carbonitril
Eine Menge von 6-Amino-4-(3-chlor-4-fluor-phenylamino)-7-methoxy-chinolin-3-carbonitril (100 mg, 0,29 mmol) wurde mit Pyridinhydrochlorid (1g, 8,7 mmol) bei 205°C für 0,5 Stunden erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und mit Ammoniumhydroxid (1,5 ml) für 15 Minuten gerührt und zu einem braunen Feststoff eingedampft. Das Pulver wurde in Wasser gerührt, filtriert und getrocknet, um ein grünes Pulver (85,4 mg, 90% Ausbeute) zu ergeben, welches ohne weitere Reinigung verwendet wurde, Fp. 274–277°C;
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 10,85 (bs, 1H), 9,18 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,15 (m, 2H), 7,03 (m, 1H), 5,43 (bs, 2H); HRMS (EI) m/z 359,0338 (M+1).
Analyse für C₁₆H₁₀ClFN₄O•0,55 H₂O;
Gefunden: C, 56,76; x, 3,16; N, 16,17.
Berechnet: C, 56,70; H, 3,28; N, 16,54.
Beispiel 7
9-(3-Chlor-4-fluoranilino)-2,3-dihydro-1H-[1,4]oxazino[3,2-g]chinolin-8-carbonitril
Eine Menge von 6-Amino-4-(3-chlor-4-fluor-phenylamino)-7-hydroxy-chinolin-3-carbonitril (4g, 12,2 mmol) wurde in 2-Ethoxyethanol (480 ml) gerührt und dazu wurden 1,2-Dibromethan (22,9 g, 12,2 mmol) und Kaliumcarbonat (10,1 g, 73 mmol) zugegeben und das Gemisch wurde bei 135°C für 0,5 Stunden erhitzt. Nach Kühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch über einem dünnen Silica-Kissen filtriert und zu einem Öl eingedampft. Zu diesem wurden Ethylacetat und gesättigte Kochsalzlösung zugegeben und die Schichten wurden getrennt. Die organische Schicht wurde an Natriumsulfat getrocknet und zu einem braunen Öl eingedampft. Reinigung wurde durch Blitzchromatographie (70% Ethylacetat in Hexan) durchgeführt, um einen gelben Feststoff (1,95 g, 45% Ausbeute), Fp. 244–245°C zu ergeben;
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 9,32 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,19 (s, 1H), 7,12 (m, 2H), 6,59 (s, 1H), 4,27 (m, 2H), 3,37 (m, 2H), HRMS (EI) m/z 355,07512 (M+1).
Analyse für C₁₈H₁₂ClFN₄O•0,1 H₂O•0,4 CH₃CO₂C₂H₅;
Gefunden: C, 59,59; H, 3,66; N, 14,69.
Berechnet: C, 59,97; x, 3,93; N, 14,29.
Beispiel 8
1-[(2E)-4-Chlor-2-butenoyl]-9-(3-chlor-4-fluoranilino)-2,3-dihydro-1H-[1,4]oxazino[3,2-q]chinolin-8-carbonitril und 1-[(2E)-4-Brom-2-butenoyl]-9-(3-chlor-4-fluoranilino)-2,3-dihydro-1H-[1,4]oxazino[3,2-q]chinolin-8-carbonitril
Eine Menge von 4-Bromcrotonsäure-t-butyldimethylsilylester (0,295 ml, 1,68 mmol) wurde in Dichlormethan (2 ml) gerührt und dazu wurden Oxalylchlorid (0,195 ml, 2,24 mmol) und N,N-Dimethylformamid (2 Tropfen) zugegeben. Das Gemisch wurde für 2 Stunden gerührt und nachfolgend zu einem Öl eingedampft, in Tetrahydrofuran (12 ml) gelöst und auf 0°C gekühlt. Dies wurde zu einer Lösung aus 9-(3-Chlor-4-fluoranilino)-2,3-dihydro-1H[1,4]oxazino[3,2-g]chinolin-8-carbonitril (500 ml, 1,41 mmol), gelöst in Tetrahydrofuran (20 ml) und N,N-Diisopropylethylamin (0,972 ml, 5,6 mmol) zugegeben. Nach Rühren bei 0°C für 3 Stunden wurde 4-N,N-Dimethylaminopyridin (17 mg, 0,139 mmol) zugegeben und das Gemisch wurde für 16 Stunden gerührt. Zu diesem wurde eine zweite Portion 4-Bromcrotonylchlorid (62 μl, 0,353 mmol) zugegeben und nach Rühren für eine Stunde war die Umset zung vollständig. Das Umsetzungsgemisch wurde mit einer kalten, gesättigten Natriumbicarbonatlösung gerührt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, um das Rohprodukt (0,709 g) zu ergeben. Die wässerige Schicht wurde nachfolgend eingedampft, mit Ethylacetat extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, um einen gelben Feststoff (0,11 g) zu ergeben. Beide Ernten wurden vereinigt und durch Zugabe von Aceton und Abfiltrieren des blassen Niederschlags (87,6 mg) gereinigt. Das Filtrat wurde durch präparative Chromatographie (5% Methanol in Dichlormethan) gereinigt, um eine zweite Ernte (0,4 g) zu ergeben. Beide wurden vereinigt, um 0,488 g (72% Ausbeute) eines Produkts zu ergeben, welches ein 1:1 Gemisch aus dem Bromid und dem Chlorid ist, Fp. 132–135°C.
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 9,77 (bs, 2H), 8,79 (bs, 2H), 8,50 (s, 2H), 7,53–7,24 (m, 8H), 6,61–6,46 (m, 3H), 6,20–6,13 (m, 1H), 4,46 (m, 4H), 4,03 (m, 4H), 3,70–3,66 (m, 4H); HRMS (CI) 501,0083 m/z (M+1).
Analyse für (C₂₂H₁₅BrClFN₄O + C₂₂H₁₅BrCl₂FN₄O₂•1,8 H₂O;
Gefunden: C, 52,14; H, 3,61; N, 10,85.
Berechnet: C, 51,97; H, 3,66; N, 11,07.
Beispiel 9
9-(3-Chlor-4-fluoranilino)-1-[(2E)-4-(dimethylamino)-2-butenoyl]-2,3-dihydro-1H-[1,4]oxazino[3,2-g]chinolin-8-carbonitril
Eine Menge des Gemisches aus 1-[(2E)-4-Chlor-2-butenoyl]-9-(3-chlor-4-fluoranilino)-2,3-dihydro-1H-[1,4]oxazino[3,2-g]-chinolin-8-carbonitril und 1-[(2E)-4-Brom-2-butenoyl]-9-(3-chlor-4-fluoranilino)-2,3-dihydro-1H-[1,4]oxazino[3,2-g]chinolin-8-carbonitril (0,708 g, 1,458 mmol) wurde in N,N-Dimethylformamid (1,86 ml) gelöst und zu diesem wurden N,N-Diisopropylethylamin (0,303 ml, 1,75 mmol) und 0,875 ml (1,75 mmol) einer 2,0 M Lösung Dimethylamin in Tetrahydrofuran zugegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde für eine Stunde gerührt, für 16 Stunden in dem Gefrierschrank gelagert und dann mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gerührt. Der Feststoff wurde abfiltriert und mit Aceton gewaschen, um ein beiges Produkt (372 mg, 52% Ausbeute); Fp. 199–200°C zu ergeben;
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 9,70 (bs, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,44 (bs, 1H), 7,47–7,37 (m, 3H), 7,25–7,23 (m, 1H), 6,86–6,79 (m, 1H), 6,62–6,57 (d, 1H), 4,44 (t, 2H), 4,06 (t, 2H), 3,02 (d, 2H), 2,06 (s, 6H); HRMS (Cl) m/z 466,1440 (M+1).
Analyse für (C₂₄H₂₁ClFN₅O₂•1,4 H₂O;
Gefunden: C, 60,48; H, 4,85; N, 14,49; F, 4,02; Cl, 7,52.
Berechnet: C, 60,28; H, 4,73; N, 14,66; F, 3,98; Cl, 7,32.
Beispiel 10
9-(3-Chlor-4-fluoranilino)-1-[4-(dimethylamino)butanoyl]-2,3-dihydro-1H-[1,4]oxazino[3,2-g]chinolin-8-carbonitril
Eine Menge von 9-(3-Chlor-4-fluoranilino)-2,3-dihydro-lH[1,4]oxazino[3,2-g]chinolin-8-carbonitril (400 mg, 1,13 mmol) wurde in Tetrahydrofuran (24 ml) gelöst und auf 0°C gekühlt. Zu diesem wurde 4-Chlorbutyrylchlorid (0,21 ml, 1,9 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (0,59 ml, 3,4 mmol) zugegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 24 Stunden gerührt. Zu diesem wurden Ethylacetat und Natriumbicarbonatlösung zugegeben und nach Trennung der Schichten wurde die organische Schicht über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem Feststoff (0,643 g) eingedampft als 9-(3-Chlor-4-fluoranilino)-1-[4-(chlorbutyryl)butanoyl]-2,3-dihydro-1H-[1,4]oxazino[3,2-g]chinolin-8-carbonitril, welches ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
Eine Menge von 500 mg (1,09 mmol) von 9-(3-Chlor-4-fluoranilino)-1-[4-chlorbutyryl)butanoyl]2,3-dihydro-1H-[1,4]-oxazino[3,2-g]chinolin-8-carbonitril wurde in N,N-Dimethylformamid (4,5 ml) gerührt und zu diesem wurden Natriumiodid (0,163 g, 1,69 mmol), Tetrabutylammoniumiodid (0,80 g, 0,22 mmol) und Dimethylaminlösung in Tetrahydrofuran 2M (11 ml, 21,8 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde bei 45°C für 4 Stunden erhitzt und bei Raumtemperatur für zusätzliche 16 Stunden gerührt. Zu diesem wurden Ethylacetat und Natriumbicarbonatlösung zugegeben und nach Trennung der Schichten wurde die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, um das Rohprodukt zu erhalten. Reinigung des Rohprodukts wurde durch Blitzchromatographie (20% Aceton in Methanol) durchgeführt, um einen gelbbraunen Feststoff (129 mg, 33% Ausbeute) zu ergeben, Fp. 165°C;
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 9,78 (bs, 1H), 8,69 (bs, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,39 (m, 2H), 7,26 (s, 1H), 7,21 (m, 1H), 4,39 (t, 2H), 3,98 (t, 2H), 2,64 (t, 2H), 2,20 (t, 2H), 2,07 (s, 6H), 1,71 (m, 2H); HRMS (EI) m/z 467,1514 (M+1).
Analyse für (C₂₄H₂₃ClFN₅O₂•0,3 H₂O•0,3 C₂H₅CO₂CH₃;
Gefunden: C, 60,22; H, 5,16; N, 14,12.
Berechnet: C, 60,56; H, 5,24; N, 14,01.
Beispiel 11 1-(4-Chlorbutyl)-9-(3-chlor-4-fluoranilino)-2,3-dihydro-1H[1,4]oxazino[3,2-g]chinolin-8-carbonitril
Eine Menge von 9-(3-Chlor-4-fluoranilino)-2,3-dihydro-1H[1,4]oxazino[3,2-g]chinolin-8-carbonitril (650 mg, 1,84 mmol) wurde in N,N-Dimethylformamid (13 ml) gerührt und zu diesem wurde eine Lösung aus 4-Chlor-butyraldehyd (2,0 g, 18,4 mmol) in Trifluoressigsäure (1,8 ml) zugegeben. Zu diesem wurde Natriumborhydrid (128 mg, 3,4 mmol) portionsweise in 1,5 Stunden zugegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde für 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gerührt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, zu einem Öl eingedampft und in Hexan zertrümmert, um einen gelben Feststoff (325 mg, 40%) zu ergeben. Eine kleine Portion wurde durch Blitzchromatographie (10% Aceton in Dichlormethan) gereinigt, um einen gelben Feststoff (112 mg, 17% Ausbeute) zu ergeben, Fp. 78–79°C;
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 9,34 (bs, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,21 (m, 2H), 7,16 (s, 1H), 4,33 (t, 2H), 3,66 (t, 2H), 3,47 (m, 4H), 1,73 (, 4H); HRMS (EI) 445,0987 (M+1).
Analyse für C₂₂H₁₉Cl₂FN₄O•0,5 H₂O;
Gefunden: C, 58,22; H, 4,46; N, 12,24.
Berechnet: C, 58,11; H, 4,40; N, 12,33.
Beispiel 12
9-(3-Chlor-4-fluoranilino)-1-[4-(dimethylamino)butyl]-2,3-dihydro-lH-[1,4]oxazino[3,2-g]chinolin-8-carbonitril
Eine Menge von 1-(4-Chlorbutyl)-9-(3-chlor-4-fluoranilino)-2,3-dihydro-lH-[1,4]oxazino[3,2-g]chinolin-8-carbonitril (150 mg, 0,34 mmol) wurde in N,N-Dimethylformamid (1,5 ml) gerührt und zu diesem wurden Natriumiodid (76 mg, 0,51 mmol), Tetrabutylammoniumiodid (25,9 mg, 0,07 mmol) und Dimethylamin in Tetrahydrofuran (2M) (5,4 ml, 10,8 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde bei 45°C für 4 Stunden erhitzt, auf Raumtemperatur gekühlt und mit Ethylacetat und gesättigter Natriumbicarbonatlösung gerührt. Nach Trennung der Schichten wurde die organische Schicht über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingedampft. Reinigung wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie (60% Aceton in Methanol) durchgeführt, um einen gelben Feststoff (89 mg, 58% Ausbeute), Fp. 105°C zu ergeben;
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 9,50-9,00 (bs, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,33 (t, 1H), 7,26 (dd, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,07 (m, 2H), 4,30 (t, 2H), 3,37 (m, 4H), 2,18 (t, 2H), 2,06 (s, 6H), 1,55 (m, 2H); 1,40 (m, 2H); HRMS (EI) m/z 453,1736 (M+1).
Beispiel 13
2-Methoxy-5-nitroacetanilid
Zu einer gerührten Lösung aus 90 g (0,54 mol) 2-Methoxy-5-nitroanilin in 1100 ml Wasser wurde langsam Essigsäure (200 ml, 2,12 mol) bei Räumtemperatur zugegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 1,5 Stunden gerührt und nachfolgend filtriert. Der Feststoff wurde mit Wasser, Ether gewaschen und getrocknet, um 133 g rohes gelbes Produkt zu ergeben (90% Ausbeute), Fp. 172-177°C;
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 9,56 (s, 1H), 9,00 (d, J = 3 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 3 Hz, 9 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 9 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 2,15 (s, 3H); MS (ES) m/z 211,1 (M+1).
Beispiel 14
N-(5-Amino-2-methoxyphenvl)acetamid
Eine Menge von 30 g (0,14 mol) von 2-Methoxy-5-nitroacetanilid wurde in 750 ml Methanol und 195 ml Wasser gelöst und zu diesem wurden bei Raumtemperatur 40 g (0,72 mol) Eisenpulver und 53 g (0,99 mol) Ammoniumchlorid zugegeben. Die Suspension wurde bei 50°C für 0,5 Stunden erhitzt, dann auf Raumtemperatur gekühlt und filtriert. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat gewaschen und das vereinigte Filtrat wurde zu Trockenheit eingedampft. Der Feststoff wurde mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung basisch gemacht und mit Ethylacetat extrahiert. Die organi sche Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und zu Trockenheit eingedampft, um einen braunen Feststoff zu ergeben (21 g, 83% Ausbeute), Fp. 83°C;
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 8,85 (bs, 1H), 7,32 (d, J = 2 Hz, 1H), 6, 71 (d, J = 8 Hz, 1H) , 6, 24 (dd, J = 2 Hz, 8 Hz, 1H) , 4, 64 (s, 2H), 3,68 (s, 3H), 2,05 (s, 3H); MS (ES) m/z 181,1 (M+1).
Analyse für C₉H₁₂N₂O₂;
Gefunden: C, 59,65; H, 6,63; N, 15,23.
Berechnet: C, 59,99; H, 6,71; N, 15,55.
Beispiel 15
Ethyl-(E)-3-[3-(acetylamino)-4-methoxyanilino]-2-cyano-2-propenoat und Ethyl-(Z)-3-[3-(acetylamino)-4-methoxyanilino-2-cyano-2-propenoat
Eine Menge von 4,95 g (0,0275 mol) von N-(5-Amino-2-methoxyphenyl)acetamid wurde mit 2-Cyano-3-ethoxy-acrylsäure-ethylester (4,74 g, 0,028 mol) bei 120°C für 2 Stunden erhitzt. Ein kristalliner brauner Feststoff wurde gebildet und das Umsetzungsgemisch wurde zu Trockenheit eingedampft, um einen braunen Feststoff zu ergeben, welcher ein Gemisch aus E- und Z-Isomeren ist (7,9 g, 95% Ausbeute), Fp. 155–160°C;
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 10,85, 10,65 (dd, J = 14 Hz, 1H), 9,23 (d, J = 10 Hz, 1H), 8,31–8,00 (m, 2H), 7,23–7,02 (m, 2H), 4,26–4,13 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 2,106 (s, 3H), 1,44–1,29 (m, 3H); HRMS (EI) m/z 304,1290 (M+1).
Analyse für C₁₅H₁₇N₃O₄;
Gefunden: C, 59,03; H, 5,51; N, 13,55.
Berechnet; C, 59,40; H, 5,65; N, 13,85.
Beispiel 16
N-(3-Cvano-6-methoxy-4-oxo-l,4-dihydro-7-chinolinyl)acetamid
Eine Menge von 1 g (0,003 mol) eines Gemisches aus Ethyl(E)-3-[3-(acetylamino)-4-methoxyanilino]-2-cyano-2-propenoat und Ethyl-(Z)-3-[3-(acetylamino)-4-methoxyanilino]-2-cyano-2-propenoat wurde zu einer rührenden Lösung aus Biphenyl (16,3 ml, 0,10 mol) und Phenylether (48,8 ml, 0,30 mol) bei 256°C zugegeben. Nach Rühren für 2 Stunden bei 256°C wurde das Umsetzungsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt, mit Diethylether (130 ml) verdünnt, filtriert und zu Trockenheit eingedampft, um einen grauen Feststoff (0,53 g, 62% Ausbeute) zu ergeben, Fp. 305-310°C; ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 12,80 (s, 1H), 9,58 (s, 1H), 8,62 (s, 1x), 8,58 (m, 1H), 7,52 (s, 1H), 3,97 (s, 3H), 2,20 (s, 3H); HRMS (EI) m/z 257,0793 (M+1).
Beispiel 17
N-(4-Chlor-3-cyano-6-methoxy-7-chinolinyl)acetamid
Eine Menge von 10 g (0,039 mol) N-(3-Cyano-6-methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-7-chinolinyl)-acetamid wurde nachfolgend in 29 ml (0,31 mol) Phosphoroxychlorid gerührt, bei 100°C für 0,5 Stunden erhitzt und auf 0°C gekühlt. Zu diesem wurde eine gesättigte Lösung aus Natriumbicarbonat und Ethylacetat langsam zugegeben. Nach Trennung der Schichten wurde die organische Schicht mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, um einen braunen Feststoff zu ergeben (9,8 g, 73% Ausbeute), Fp. 230–235°C;
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 9,77 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 4,11 (s, 3H), 2,25 (s, 3H); HRMS (EI) m/z 275,0466 (M+1).
Analyse für C₁₃H₁₀ClN₃O₂•0,75 H₂O;
Gefunden: C, 53,99; H, 3,83; N, 14,53.
Berechnet: C, 53,62; H, 3,68; N, 14,98.
Beispiel 18
N-T3-Cyano-4-(2,4-dichlor-5-methoxyanilino)-6-methoxv-7-chinolinyl]acetamid
Eine Menge von 9,7 g (0,035 mol) N-(4-Chlor-3-cyano-6-methoxy-7-chinolinyl)acetamid wurde in 97 ml 2-Ethoxyethanol gerührt. Zu diesem wurden 2,4-Dichlor-5-methoxyanilin (7,4 g, 0,038 mol) und 4,1 g (0,035 mol) Pyridinhydrochlorid zugegeben und das Gemisch wurde bei 135°C für 3 Stunden erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Feststoff wurde in gesättigte Natriumbicarbonatlösung gerührt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu Trockenheit eingedampft, um einen braunen Feststoff zu ergeben (10,7 g, 71% Ausbeute), Fp. 267–270°C;
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 9,94 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,97 (m, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,53 (m, 1H), 4,12 (s, 3h), 3,88 (s, 3H), 2,27 (s, 3H); MS (ES) m/z 431,1 (M+1).
Analyse für C₂₀H₁₆Cl₂N₄O₃•7 H₂O;
Gefunden: C, 43,23; H, 3,35; N, 10,24.
Berechnet: C, 43,06; H, 5,38; N, 10,05.
Beispiel 19
7-Amino-4-(2,4-dichlor-5-methoxyanilino)-6-methoxy-3-chinolincarbonitril
Eine Menge von 5 g (0,012 mol) N-[3-Cyano-4-(2,4-dichlor-5-methoxyanilino)-6-methoxy-7-chinolinyl]acetamid wurde in 37% Salzsäure (500 ml) gerührt und bei 65°C für 1 Stunde erhitzt. Das Gemisch wurde zu einer Aufschlämmung eingedampft, in gesättigter Natriumbicarbonatlösung gerührt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, durch ein Kissen aus Silicagel filtriert und zu Trockenheit eingedampft, um einen gelbbraunen Feststoff zu ergeben (1,9 g, 42% Ausbeute), Fp. 265°C zerf.;
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 9,29 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 5,93 (s, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,84 (s, 3H); MS (ES) m/z 389,2 (M+1).
Analyse berechnet für C₁₈H₁₄Cl₂N₄O₂;
Gefunden: C, 55,80; H, 3,78; N, 14,67.
Berechnet: C, 55,54; H, 3,63; N, 14,39.
Beispiel 20
N-(3-Cyano-4-(2.4-dichloranilino)-6-methoxy-7-chinolinyllacetamid
Eine Menge von 6 g (0,022 mol) N-(4-Chlor-3-cyano-6-methoxy-7-chinolinyl)-acetamid wurde in 60 ml 2-Ethoxyethanol gerührt.
Zu diesem wurden 2,4-Dichlorphenylamin (3,9 g, 0,024 mol) und 2,8 g (0,024 mol) Pyridinhydrochlorid zugegeben und das Gemisch wurde bei 135°C für 3 Stunden erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Feststoff wurde in Ethylacetat gerührt und filtriert, um das HCl-Salz zu ergeben (8,1 g, 84%). Eine kleine Portion wurde in Ethylacetat und Natriumhydroxid (1M) gerührt. Nach Trennung der Schichten wurde die organische Schicht mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu Trockenheit eingedampft, um einen gelblichen Fest- stoff zu ergeben (92 mg, 1% Ausbeute), Fp. 245–246°C;
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 9,65 (s, 1H), 9,56 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,53 (m, 2H), 4,04 (s, 3H), 2,22 (s, 3H); HRMS (EI) m/z 401,05647 (M+1).
Analyse für C₁₉H₁₄Cl₂N₄O₂•0,1 H₂O;
Gefunden: C, 56,35; H, 3,42; N, 13,67.
Berechnet: C, 56,57; H, 3,52; N, 13,89.
Beispiel 21
7-Amino-4-(2 4-dichloranilino)-6-hydroxy-3-chinolincarbonitril
Eine Menge von 200 mg (0,50 mmol) von N-[3-Cyano-4-(2,4-dichloranilino)-6-methoxy-7-chinolinyl]acetamid wurde mit Pyridinhydrochlorid (1,4 g, 12,5 mmol) gerührt und bei 200°C für 2 Stunden erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt, mit Ethylacetat und gesättigter Natriumbicarbonatlösung gerührt und filtriert. Die Schichten wurden getrennt und die organische Schicht wurde nachfolgend mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem gelben Öl eingedampft. Reinigung wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie (5% Methanol in Ethylacetat) durchgeführt, um einen gelben Feststoff (52 mg, 30% Ausbeute) zu ergeben; Fp. 265°C zerf.;
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 10,26 (bs, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,66 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 9 Hz, J = 2 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,10 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 5,90 (s, 2H), HRMS (EI) m/z 344,0897 (M+1).
Analyse für C₁₆H₁₀Cl₂N₄O•0,5 CH₃OH;
Gefunden: C, 54,43; H, 3,12; N, 15,34;
Berechnet: C, 54,74; H, 3,32; N, 15,48.
Beispiel 22
9-(2,4-Dichloranilino)-3,4-dihydro-2H-[1,4]oxazino[2,3-g]chinolin-8-carbonitril
Eine Menge von 1100 mg (3,2 mmol) 7-Amino-4-(2,4-dichloranilino)-6-hydroxy-3-chinolincarbonitril wurde in 2-Ethoxyethanol (250 ml) gerührt und zu diesem wurden 1,2-Dibromethan (6,5 g, 34 mmol) und Kaliumcarbonat (2,7 g, 19,2 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde bei 150°C für 0,5 Stunden erhitzt, auf Raumtemperatur gekühlt und durch ein Magnesol-Kissen filtriert. Das Filtrat wurde zu einem braunen Öl eingedampft, in Ethylacetat auf genommen und mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung basisch gemacht. Nach Trennung der Schichten wurde die organische Schicht mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem braunen Öl eingedampft. Reinigung wurde durch Blitzchromatographie (Ethylacetat) durchgeführt, um einen gelben Feststoff zu ergeben (175 mg, 15% Ausbeute), Fp. 254-255°C;
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 9,20 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,70 (dd, 2H), 7,41 (dd, 2H), 7,14 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 4,23 (t, 2H), 3,43 (t, 2H); HRMS (EI) m/z 371,04502 (M+1).
Analyse für C₁₈H₁₂Cl₂N₄O•0,1 CH₃CO₂C₂H₅;
Gefunden: C, 58,03; H, 3,45; N, 14,49.
Berechnet: C, 58,10; H, 3,37; N, 14,74.
Beispiel 23
4-(4-Chlorbutyl)-9-(2,4-dichloranilino)-3,4-dihydro-2H-[1,4]oxazino[2,3-g]chinolin-8-carbonitril
Eine Menge von 100 mg (0,27 mmol) 9-(2,4-Dichloranilino)-3,4-dihydro-2H-[1,4]oxazino[2,3-g]chinolin-8-carbonitril wurde in N,N-Dimethylformamid (2 ml) gerührt, und zu diesem wurde eine Lösung aus 4-Chlor-butyraldehyd (719 mg, 6,8 mmol) in Tetrahydrofuran (2 ml) und Trifluoressigsäure (1,4 ml) zugegeben. Das. Umsetzungsgemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt und zu diesem wurde Natriumborhydrid (128 mg, 3,4 mmol) portionsweise in 1,5 Stunden zugegeben. Das Gemisch wurde für 16 Stunden gerührt, mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung basisch gemacht und mit Ethylacetat extrahiert. Nach Trennung der Schichten wurde die organische Schicht mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingedampft. Reinigung wurde durch Blitzchromatographie (10% Aceton in Dichlormethan) durchgeführt, um einen gelben Feststoff zu ergeben (66 mg, 53% Ausbeute), Fp. 56–57°C;
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 9,92 (bs, 1H), 8,59 (s, 1H), 7,81 (d, 2H), 7,51 (m, 2H), 6,98 (s, 1H), 4,30 (t, 2H), 3,70 (t, 2H), 3,57 (t, 2H), 3,51 (t, 2H), 1,80 (m, 4H); HRMS (EI) m/z 461,06917 (M+1).
Analyse für C₂₂H₁₉Cl₃N₄O•0,7 CH₃CO₂C₂H₅•H₂O.
Gefunden: C, 49,81; H, 3,78; N, 9,65.
Berechnet: C, 50,12; H, 5,46; N, 9,43.
Beispiel 24
9-(2,4-Dichloranilino)-4-[4-(4-ethvl-1-piperazinyl)butyl]-3,4-dihydro-2H-[1,4]oxazino[2,3-g]chinolin-8-carbonitril
Eine Menge von 120 mg (0,26 mmol) 4-(4-Chlorbutyl)-9-(2,4-dichloranilino)-3,4-dihydro-2H-[1,4]oxazino[2,3-g]chinolin-8-carbonitril wurde in N,N-Dimethylformamid (0,8 mg) gerührt und zu diesem wurden Natriumiodid (55 mg, 0,36 mmol), Tetrabutylammoniumiodid (58 mg, 0,16 mmol) und 1-Ethylpiperazin (0,26 ml, 2,1 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde bei 50°C für drei Stunden erhitzt, wonach eine zusätzliche Menge an 1-Ethylpiperazin (0,26 ml, 2,1 mmol) zugegeben wurde. Das Gemisch wurde bei 60°C für 3 Stunden erhitzt und nachfolgend zu einem gelben Öl eingedampft, mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gerührt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem gelben Öl eingedampft. Reinigung wurde durch Blitzchromatographie (10% Aceton in Dichlormethan, dann 70;30:5 = Dichlormethan:Methanol:Ammoniumhydroxid) durchgeführt, um einen gelben Feststoff zu ergeben (74 mg, 53% Ausbeute), Fp. 97–98°C;
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 9,21 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,42 (dd, 2H), 6,70 (s, 1H), 4,27 (t, 2H), 3,49 (m, 4H), 2,31 (m, 12H), 1,62 (dd, J = 7 Hz, 2H), 1,52 (dd, J = 7 Hz, 2H), 0,97 (t, 3H);
Analyse für C₂₈H₃₂Cl₂N₆O•0,3 CH₃CO₂C₂H₅•1 H₂O
Gefunden: C, 60,29; H, 5,94; N, 14,76.
Berechnet: C, 60,00; x, 6,23; N, 14,38.

Claims

Verbindung der Formel (I)
worin: Z für -NH-, -0-, -S(O)_a- oder -NR- steht; R Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Carboalkyl mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen darstellt; X Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen darstellt, welches gegebenenfalls substituiert sein kann mit einem oder mehreren Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomgruppen; oder X Pyridinyl, Pyrimidinyl oder einen Arylring darstellt, wobei das Pyridinyl, Pyrimidinyl oder der Arylring gegebenenfalls mono-, di- oder trisubstituiert sein können mit einem Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Oxo, Thio, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Azido, Hydroxyalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Halogenmethyl, Alkoxymethyl mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxymethyl mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1. bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Carboxy, Carboalkoxy mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, Carboalkyl mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, Phenoxy, Phenyl, Thiophenoxy, Benzoyl, Benzyl, Amino, Alkylamino mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, Phenylamino, Benzylamino, Alkanoylamino mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenoylamino mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Alkinoylamino mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Carboxyalkyl mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, Carboalkoxyalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Aminoalkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, N-Alkylaminoalkyl mit 2 bis 9 Kohlenstoffatomen, N,N-Dialkylaminoalkyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, N-Alkylaminoalkoxy mit 2 bis 9 Kohlenstoffatomen, N,N-Dialkylaminoalkoxy mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Mercapto, Methylmercapto und Benzoylamino; oder x ein bicyclisches Aryl- oder bicyclisches Heteroaryl-Ringsystem mit 8 bis 12 Atomen darstellt, wo der bicyclische Heteroarylring 1 bis 4 Heteroatome enthält, unabhängig ausgewählt aus N, 0 uns S; worin der bicyclische Aryl- oder bicyclische Heteroarylring gegebenenfalls mono-, di-, tri- oder tetrasubstituiert sein kann mit einem Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Oxo, Thio, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Azido, Hydroxyalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Halogenmethyl, Alkoxymethyl mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxymethyl mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Carboxy, Carboalkoxy mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, Carboalkyl mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, Phenoxy, Phenyl, Thiophenoxy, Benzoyl, Benzyl, Amino, Alkylamino mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, Phenylamino, Benzylamino, Alkanoylamino mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenoylamino mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Alkinoylamino mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Carboxyalkyl mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, Carboalkoxyalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Aminoalkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, N-Alkylaminoalkyl mit 2 bis 9 Kohlenstoffatomen, N,N-Dialkylaminoalkyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, N-Alkylaminoalkoxy mit 2 bis 9 Kohlenstoffatomen, N,N-Dialkylaminoalkoxy mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Mercapto, Methylmercapto und Benzoylamino; oder
E Pyridinyl, Pyrimidinyl oder einen Arylring darstellt, wobei das Pyridinyl, Pyrimidinyl oder der Arylring gegebenenfalls mono-, di- oder trisubstituiert sein können mit einem Substitu enten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend ausHalogen, Oxo, Thio, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Azido, Hydroxyalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Halogenmethyl, Alkoxymethyl mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxymethyl mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Carboxy, Carboalkoxy mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, Carboalkyl mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, Phenoxy, Phenyl, Thiophenoxy, Benzoyl, Benzyl, Amino, Alkylamino mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, Phenylamino, Benzylamino, Alkanoylamino mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenoylamino mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, All-kinoylamino mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Carboxyalkyl mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, Carboalkoxyalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Aminoalkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, N-Alkylaminoalkyl mit 2 bis 9 Kohlenstoffatomen, N,N-Dialkylaminoalkyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, N-Alkylaminoalkoxy mit 2 bis 9 Kohlenstoffatomen, N,N-Dialkylaminoalkoxy mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Mercapto, Methylmercapto und Benzoylamino; T an E an einem Kohlenstoff substituiert ist und für -NH(CH₂)_m- , -O(CH₂)_m- , -S(O)_a-(CH₂)_m-, NR(CH₂)_m-, –(CH₂)_m -(CH₂)_mNH-, –(CH₂)_mO- , –(CH₂)_mS(O)_a- oder – (CH₂)_mNR- steht; L einen Arylring darstellt, der gegebenenfalls mono-, dioder trisubstituiert ist mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Azido, Hydroxyalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Halogenmethyl, Alkoxymethyl mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxymethyl mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Carboxy, Carboalkoxy mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, Carboalkyl mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, Phenoxy, Phenyl, Thiophenoxy, Benzoyl, Benzyl, Amino, Alkylamino mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, Phenylamino, Benzylamino, Alkanoylamino mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenoyl-amino mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Alkinoylamino mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Carboxyalkyl mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, Carbo alkoxyalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Aminoalkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, N-Alkylaminoalkyl mit 2 bis 9 Kohlenstoffatomen, N,N-Dialkylaminoalkyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, N-Alkylaminoalkoxy mit 2 bis 9 Kohlenstoffatomen, N,N-Dialkylaminoalkoxy mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Mercapto, Methylmercapto und Benzoylamino; oder L einen 5- oder 6-gliedrigen Heteroarylring darstellt, wo der Heteroarylring 1 bis 3 Heteroatome enthält, unabhängig ausgewählt aus N, O und S; wobei der Heteroarylring gegebenenfalls mono- oder disubstituiert sein kann mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Oxo, Thio, Al-kyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Azido, Hydroxyalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Halogenmethyl, Alkoxymethyl mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxymethyl mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Carboxy, Carboalkoxy mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, Carboalkyl mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, Phenoxy, Phenyl, Thiophenoxy, Benzoyl, Benzyl, Amino, Alkylamino mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, Phenylamino, Benzylamino, Alkanoylamino mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenoylamino mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Al-kinoylamino mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Carboxyalkyl mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, Carboalkoxyalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Aminoalkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, N-Alkylaminoalkyl mit 2 bis 9 Kohlenstoffatomen, N,N-Dialkylaminoalkyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, N-Alkylaminoalkoxy mit 2 bis 9 Kohlenstoffatomen, N,N-Dialkylaminoalkoxy mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Mercapto, Methylmercapto und Benzoylamino; A" eine Komponente darstellt, ausgewählt aus der Gruppe:
G₁, G₂, G₃ und G₄ unabhängig ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; R₁ für-H, R₁₁-CH₂-, -R₁₂,
steht; R₁₁ für -H, Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Aryl oder R₁₃-(C(R₆)₂)_k- steht; R₁₃ für
steht; R₇ für -H, -NR₆R₆, -OR₆, -J, -N(R₆)₃ ⁺ oder -NR₆(OR₆) steht;
steht;
Het einen heterocyclischen Rest darstellt, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Morpholin, Thiomorpholin, Thiomorpholin-S-oxid, Thiomorpholin-S,S-dioxid, Piperidin, Pyrrolidin, Aziridin, Pyridin, Imidazol, 1,2,3-Triazol, 1,2,4-Triazol, Thiazol, Thiazolidin, Tetrazol, Piperazin, Furan, Thiophen, Tetrahy- drothiophen, Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,3-Dioxolan, Tetrahydrofuran und
gegebenenfalls mono- oder disubstituiert an Kohlenstoff durch -R₆, Hydroxy, -N(R₆)₂) , -OR₆, -(C(R₆)₂)_SOR₆ oder (C(R₆)₂)_SN(R₆)₂; oder gegebenenfalls monosubstituiert an Stickstoff mit -Rs; und gegebenenfalls mono- oder disubstituiert an einem gesättigten Kohlenstoff mit bivalenten Resten -O- oder -O (C(R₆)₂)_SO-; R₆ unabhängig ausgewählt wird aus -H, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Carboalkyl mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, Carboxyalkyl mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Halogen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl, Amino, Alkylamino mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Azido, Halogenmethyl, Alkoxymethyl mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxymethyl mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Carboxyl, Carboalkoxy mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, Phenoxy, Phenyl, Thiophenoxy, Benzoyl, Benzyl, Phenylamino, Benzylamino, Alkanoylamino mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; R₁₂ Alkylsulfonyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Carboalkoxy mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen oder Carboalkyl mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen darstellt; R₅ Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Carboxy, Carboalkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Aryl, Carboalkyl mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen,
darstellt; R₈ und R₉ jeweils unabhängig –(C(R₆)₂)_rNR₆R₆ oder –(C R₆)₂)_rOR₆ darstellen; J unabhängig -H, -F oder -J' darstellt; J' unabhängig Chlor, Brom, Iod, Tosylat (p-Toluolsulfonat) oder Mesylat (Methansulfonat) darstellt; Q für Q', Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy oder Wasserstoff steht; Q' für Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht; R₂ ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus

R₃ unabhängig ausgewählt wird aus -H, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Carboxy, Carboalkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Aryl, Carboalkyl mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen und R_3a-(C(R₆)₂)_S-; R_3a für
steht; a 0 bis 2 ist; k 1, 3 bis 5 ist; n 0 bis 1 ist; m 0 bis 3 ist; p 2 bis 4 ist; q 0 bis 4 ist; r 1 bis 4 ist; s 1 bis 6 ist; u 0 bis 4 ist und v 0 bis 4 ist, wobei die Summe von u+v 2 bis 4 ist; unter der Bedingung, dass: a. wenn -Rs für Alkenyl mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen oder Alkinyl mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen steht, besagtes Alkenyl mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen oder Alkinyl mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen durch ein gesättigtes Kohlenstoffatom an ein Stickstoff- oder Sauerstoffatom gebunden ist; b. wenn R₃ an Schwefel gebunden ist, R₃ nicht für -H, Carboxy, Carboalkoxy oder Carboalkyl steht; c. wenn M für -O- steht und R, für -OR₆ steht, dann p 1 bis 4 ist; d. wenn M für -O- steht, dann k 1 bis 5 ist; e. wenn W für -O- steht, dann k 1 bis 5 ist; f. wenn R, für -OR₆ steht, dann k 1 bis 5 ist; g. wenn w keine durch ein Stickstoffatom gebundene Bindung mit Het darstellt, q 2 bis 4 ist und wenn W eine Bindung darstellt, q 0 ist; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Verbindung gemäß Anspruch 1, worin Z für -NH- steht, n 0 ist, X Aryl darstellt und A" die Komponente
darstellt, worin R₁, G₁, G₂, G₃ und G₄ wie in Anspruch 1 definiert sind, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Verbindung gemäß Anspruch 1, worin Z für -NH- steht, n 0 ist, X für Aryl steht und A" die Komponente
darstellt, worin R₁, G₁, G₂, G₃ und G₄ wie in Anspruch 1 definiert sind, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Verbindung gemäß Anspruch 1, worin Z für -NH- steht, n 0 ist, X für Aryl steht und A" die Komponente
darstellt, worin R₁, G₁, G₂, G₃ und G₄ wie in Anspruch 1 definiert sind, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Verbindung gemäß Anspruch 1, worin Z für -NH- steht, n 0 ist, X für Aryl steht und A" die Komponente
darstellt, worin R₁, G₁, G₂, G₃ und G₄ wie in Anspruch 1 definiert sind, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 2 bis 5, worin G₁, G₂, G₃ und G₄ für H stehen; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 2 bis 6, worin R₁ ausgewählt wird aus H, R₂C(O)- und R₁₁-CH₂-, worin R₂ und R₁₁ wie in Anspruch 1 definiert sind; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Verbindung nach Anspruch 1, welche ausgewählt wird aus 9-(3-Chlor-4-fluoranilino)-2,3-dihydro-lH-[1,4]oxazino[3,2-g]chinolin-8-carbonitril; 1-[(2E)-4-Chlor-2-butenoyl]-9-(3-chlor-4-fluoranilino)-2,3-dihydro-lH-[1,4]oxazino[3,2-g]chinolin-8-carbonitril; 1-[(2E)-4-Brom-2-butenoyl]-9-(3-chlor-4-fluoranilino)-2,3-dihydro-1H-[1,4]oxazino[3,2-g]chinolin-8-carbonitril; 9-(3-Chlor-4-fluoranilino)-1-[(2E)-4-(dimethylamino)-2-butenoyl]-2,3-dihydro-1H-[1,4]oxazino(3,2-g]chinolin-8-carbonitril; 9-(3-Chlor-4-fluoranilino)-1-[4-(dimethylamino)butanoyl]-2,3-dihydro-1H-[1,4]oxazino[3,2-g]chinolin-8-carbonitril; 1-(4-Chlorbutyl)-9-(3-chlor-4-fluoranilino)-2,3-dihydro-1H[1,4]oxazino[3,2-g]chinolin-8-carbonitril; 9-(3-Chlor-4-fluoranilino)-1-[4-(dimethylamino)butyl]-2,3-dihydro-1H-[1,4]oxazino[3,2-g]chinolin-8-carbonitril; 1,9-(2,4-Dichloranilino)-3,4-dihydro-2H-[1,4]oxazino[2,3-g]chinolin-8-carbonitril; 4-(4-Chlorbutyl)-9-(2,4-dichloranilino)-3,4-dihydro-2H[1,4]oxazino[2,3-g]chinolin-8-carbonitril; und 9-(2,4-Dichloranilino)-4-[4-(4-ethyl-l-piperazinyl)butyl]-3,4-dihydro-2H-[1,4]oxazino[2,3-g]chinolin-8-carbonitril; und die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon.
Verwendung einer Verbindung zur Herstellung eines Medikaments zum Behandeln, Hemmen des Wachstums von oder Ausmerzen eines Neoplasmas in einem Säuger, der dessen bedarf, wobei die verwendete Verbindung eine Verbindung der Formel (I)
ist, worin Z, X, n und A" wie in Anspruch 1 definiert sind, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon
Verwendung gemäß Anspruch 9, wobei das Neoplasma ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Brust, Niere, Blase, Mund, Larynx, Ösophagus, Magen, Dickdarm, Eierstock, Lunge, Bauchspeicheldrüse, Leber, Prostata, Gehirn und Haut.
Verwendung gemäß Anspruch 9, wobei das Neoplasma EGFR oder erbB2(Her2) exprimiert.
Verwendung gemäß Anspruch 9, wobei das Neoplasma zumindest teilweise vom MAPK-Signalweg abhängt.
Verwendung nach Anspruch 9, wobei das Neoplasma zumindest teilweise vom ECK/LERK-1 Signalweg abhängt.
Verwendung gemäß Anspruch 9, wobei das Neoplasma zumindest teilweise vom VEGF/KDR-Signalweg abhängt.
Verfahren nach Anspruch 9, wobei das Neoplasma Src expri miert oder wobei das Neoplasma zumindest teilweise vom Src-Signalweg abhängt.
Verwendung nach Anspruch 9, wobei das Neoplasma raf exprimiert oder wobei das Neoplasma zumindest teilweise vom raf-Signalweg abhängt.
Verwendung nach Anspruch 9, wobei das Neoplasma EGFr, erbB-2, erbB-3 oder erbB-4 exprimiert oder wobei das Neoplasma zumindest teilweise vom EGFr, erbB-2, erbB-3 oder erbB-4 Signalweg abhängt.
Verwendung nach Anspruch 9, wobei das Neoplasma KDR oder flt-1 exprimiert oder wobei das Neoplasma zumindest teilweise vom KDR oder flt-1 Signalweg abhängt.
Verwendung nach Anspruch 9, wobei das Neoplasma PDGFr exprimiert oder wobei das Neoplasma zumindest teilweise vom PDGFr-Signalweg abhängt.
Verwendung nach Anspruch 9, wobei das Neoplasma FGFr exprimiert oder wobei das Neoplasma zumindest teilweise vom FGFr-Signalweg abhängt.
Verwendung nach Anspruch 9, wobei das Neoplasma tie-1 oder tie-2 exprimiert oder wobei das Neoplasma zumindest teilweise vom tie-1 oder tie-2 Signalweg abhängt.
Verwendung nach Anspruch 9, wobei das Neoplasma EPH exprimiert oder wobei das Neoplasma zumindest teilweise vom EPH-Signalweg abhängt.
Verwendung nach Anspruch 9, wobei das Neoplasma eine nicht-Rezeptor-Tyrosinkinase exprimiert, einschließlich Abt, Jak, Fak, Syk oder Csk oder wobei das Neoplasma zumindest teilweise vom Abt, Jak, Fak, Syk oder Csk Signalweg abhängt.
Verwendung nach Anspruch 9, wobei das Neoplasma mek oder erk exprimiert oder wobei das Neoplasma zumindest teilweise vom MAPK-Signalweg abhängt.
Verwendung nach Anspruch 9, wobei das Neoplasma eine Cyclinabhängige Kinase exprimiert oder wobei das Neoplasma zumindest teilweise von einem Cyclin-abhängigen Kinase-Signalweg abhängt. 26. Verwendung nach Anspruch 9, wobei das Neoplasma eine Kinase der Src-Familie exprimiert, einschließlich Yes, Lck oder Lyn, oder wobei das Neoplasma zumindest teilweise von einem Signalwege einer Kinase der Src-Familie abhängt.
Verwendung nach Anspruch 9, wobei das Neoplasma PKA, PKB oder PKC exprimiert oder wobei das Neoplasma zumindest teilweise von einem PKA, PKB oder PKC Signalweg abhängt.
Verwendung einer Verbindung zur Herstellung eines Medikaments zum Behandeln, Hemmen des Fortschreitens von oder Ausmerzen polyzystischer Nierenerkrankung in einem Säuger, der dessen bedarf, wobei die verwendete Verbindung eine Verbindung der Formel (I)
ist, worin Z, X, n und A" wie in Anspruch 1 definiert sind, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Verwendung einer Verbindung zur Herstellung eines Medikaments zum Behandeln, Hemmen oder Ausmerzen von Dickdarmpolypen in einem Säuger, der dessen bedarf, wobei die verwendete Verbindung eine Verbindung der Formel (I)
ist, worin Z, X, n und A" wie in Anspruch 1 definiert sind, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Verwendung einer Verbindung zur Herstellung eines Medikaments zum Hemmen der biologischen Wirkungen einer deregulierten Proteinkinase in einem Säuger, wobei die verwendete Verbindung eine Verbindung der Formel (I)
ist, worin Z, X, n und A" wie in Anspruch 1 definiert sind, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Verwendung einer Verbindung zur Herstellung eines Medikaments zum Behandeln einer Erkrankung oder Hemmen eines Krankheitszustands, dessen Ätiologie zumindest teilweise durch einen Defekt in einem Signalweg oberhalb einer Proteinkinase; durch Überexpression einer Proteinkinase oder durch eine dysregulierte Proteinkinase verursacht wird, in einem Säuger, der dessen bedarf, wobei die verwendete Verbindung eine Verbindung der Formel (I)
ist, worin Z, x, n und A" wie in Anspruch 1 definiert sind, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Verwendung einer Verbindung zur Herstellung eines Medikaments zum Behandeln oder Hemmen des Fortschreitens von Restenose in einem Säuger, der dessen bedarf, wobei die verwendete Verbindung ein PDGFr-Kinasehemmer der Formel (I),
ist, worin Z, X, n und A" wie in Anspruch 1 definiert sind, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Verwendung einer Verbindung zur Herstellung eines Medikaments zum Behandeln, Hemmen oder Ausmerzen von Autoimmunerkrankungen, welche Rheumatoidarthritis, Sepsis und Transplantat-abstoßung einschließen, in einem Säuger, der dessen bedarf, wobei die verwendete Verbindung ein Zap-70 oder Lck-Kinasehemmer der Formel (I)
ist, worin Z, X, n und A" wie in Anspruch 1 definiert sind, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Verwendung einer Verbindung zur Herstellung eines Medikaments zum Behandeln, Hemmen oder Ausmerzen von Virusinfektionen in einem Säuger, der dessen bedarf, wobei die verwendete Verbindung ein UL-97 Kinasehemmer der Formel (I)
ist, worin Z, X, n und A" wie in Anspruch 1 definiert sind, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Verwendung einer Verbindung zur Herstellung eines Medikaments zum Behandeln oder Hemmen des Fortschreitens von Osteoporose in einem Säuger, der dessen bedarf, wobei die verwendete Verbindung ein Src-Kinasehemmer der Formel (I)
ist, worin Z, X, n und A" wie in Anspruch 1 definiert sind, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Pharmazeutische Zusammensetzung, welche eine Verbindung der Formel (I)
umfasst, worin Z, X, n und A" wie in Anspruch 1 definiert sind, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, und einen oder mehrere pharmazeutisch annehmbare Träger oder Exzipienten.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I)
oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon; worin Z, X, n und A" wie in Anspruch 1 definiert sind, welches umfasst: (a) Umwandeln einer Verbindung mit der Formel (I), worin A", X, n und Z wie oben definiert sind, in ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, durch Zugabe einer Säure; (b) Umwandeln einer Verbindung mit der Formel (I), worin A", X, n und Z wie oben definiert sind, wo R₁ in A" Wasserstoff darstellt, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, durch bekannte Verfahren in eine Verbindung mit der Formel (I), worin A", X, n und Z wie oben definiert sind, wo R₁ in A" etwas anderes darstellt, als Wasserstoff, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon. (c) Umwandeln einer Verbindung mit dir Formel (A)
worin x, n und Z wie oben definiert sind und eines von R_a und R_b für -NH₂ steht, während das andere von R_a und R_b für -OH oder -SH steht, durch bekannte Verfahren in eine Verbindung mit der Formel (I), worin A", X, n und Z wie oben definiert sind, worin R₁ Wasserstoff darstellt, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.