MXPA02009440A

MXPA02009440A - Inhibidores de proteina cinasa triciclica.

Info

Publication number: MXPA02009440A
Application number: MXPA02009440A
Authority: MX
Inventors: Allan Wissner
Original assignee: Wyeth Corp
Priority date: 2000-03-28
Filing date: 2001-03-28
Publication date: 2003-02-12
Also published as: ATE255114T1; WO2001072758A1; JP2003528880A; AU2001247882A1; DE60101323D1; CN1419559A; DE60101323T2; EP1268487A1; EP1268487B1; BR0109598A; CN100369919C; CA2404445A1; AR028261A1

Abstract

La presente invencion se refiere a compuestos de la Formula (I), (ver formula I) en donde A", Z, X y n, son como se definen aqui, o una sal del mismo farmaceuticamente aceptable, los cuales son empleados como agentes neoplasticos e n el tratamiento de padecimiento de ri+- on poliquistico.

Description

INHIBIDORES DE PROTEINA CINASA TRICICLICA ANTEDECENTES DE LA INVENCIÓN 1. Campo de la Invención Esta invención se refiere a ciertos compuestos triciclicos fusionados sustituidos que contienen anillos de quinolinonitrilo, asi como también las sales f rmacéuticamente aceptables de los mismos . Los compuestos de la presente invención inhiben la acción de ciertas proteinas tirosinas cinasas del receptor del factor de crecimiento (PTK) , y otras proteinas cinasas inhibiendo por eso el crecimiento anormal de ciertos tipos celulares. Los compuestos de esta invención son por lo tanto, útiles para el tratamiento de ciertos padecimientos que son el resultado de la desregulación de estos PTK. Los compuestos de esta invención son agentes anti-cancerígenos y son empleados para el tratamiento del cáncer en mamíferos. Además, los compuestos de esta invención son empleados para el tratamiento o inhibición del padecimiento de riñon policistico y pólipos coiónicos en mamíferos. Esta invención también se refiere a la manufactura de dichos compuestos triciclicos fusionados sustituidos, su uso para el tratamiento del cáncer y el padecimiento de riñon REF. : 141455 policístico, y las preparaciones farmacéuticas que los contienen. 2. Descripción de la Técnica Anterior __ Las proteinas tirosinas cinasas son una clase de enzimas que catalizan la transferencia de un grupo fosfato a partir de un ATP a un residuo de tirosina localizado en un sustrato de la proteina. Las proteínas tirosinas cinasas juegan claramente un papel en el crecimiento celular normal. Muchas de las proteinas del receptor del factor de crecimiento funcionan como tirosinas cinasas y es por este proceso que efectúan la señalización. La interacción de los factores de crecimiento con estos receptores es un evento necesario en la regulación normal del- crecimiento celular. Sin embargo, bajo ciertas condiciones, como un resultado de ya sea mutación o sobre-expresión, estos receptores pueden llegar a ser desregulados; el resultado de esto es la proliferación celular incontrolada, la cual puede conducir a crecimiento del tumor y finalmente al padecimiento conocido como cáncer [ ilks, A. F., Adv. Cáncer Res. , 60, 43, (1993) y Parsons, J. T.; Parsons, S. J., Important Advances in Oncology, DeVita, V. T. Ed., J.B. Lippincott Co., Phila., 3 (1993) ] . Entre las cinasas del receptor del factor de crecimiento y sus pro-oncogenes que han sido identificados y los cuales son objetivos de los compuestos de esta invención, están la cinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico (cinasa EGF-R, el producto de la proteina del oncogen erbB) , y el producto producido por el oncogen erbB-2 (también referido como el neu o HER2) . Puesto que el evento de fosforilación es una señal necesaria para que ocurra la división celular, y puesto que las cinasas sobre expresadas o mutadas han sido asociadas con el cáncer, un inhibidor de este evento, un inhibidor de la proteína tirosina cinasa, tendrá valor terapéutico para el tratamiento del cáncer y de otros padecimientos, caracterizado por el crecimiento celular anormal o incontrolado. Por ejemplo, la sobre expresión del producto de la cinasa receptora del oncogen erbB-2, se ha asociado con los cánceres de ovario y de mama humanos [Slamon, D. J., et. al., Science, 244,101 (1989) y Science, 235, 1146 (1987) ] . La desregulación de la cinasa EGF-R se ha asociado con los tumores epidermoides [Reiss, M., et al., Cáncer Res . , 51 , 6254 (1991)], tumores de mama [Macias, A., et. al., Anticancer Res . , 7, 459 (1987)], y tumores que involucran otros órganos principales [Gullíck, W. J., Bri t . Med. Bull . , 47, 87 (1991)]. Debido a la importancia del papel jugado por las cinasas del receptor desregulado en la patogénesis del cáncer, muchos estudios recientes han proporcionado con el desarrollo de los inhibidores PTK específicos, agentes terapéuticos anti-cancerígenos potenciales [algunas revisiones recientes: García-Echeverria, C, et al. Med. Res . Rev. 20, 28-57 (2000) y Bridges, A. J. Current Medi cinal Chemistry, 6, 825-843 (1999)]. Los compuestos de esta invención inhiben la actividad de la cinasa de EGF-R y son por lo tanto, empleados para el tratamiento de ciertos estados de padecimientos, tal como cáncer, que resultan al menos en parte, de la desregulación de este receptor. Los compuestos de esta invención son también empleados para el tratamiento y prevención de ciertas condiciones pre-cancerosas, tal como el crecimiento de pólipos de colon, que resultan al menos en parte, de la desregulación de este receptor. También se sabe que la desregulación de los receptores EGF es un factor en el crecimiento de cistis epitelial en el padecimiento descrito como padecimiento de riñon policistico [Du, J.; ilson, P.D., Amer. J. Physiol . , 269 (2 Pt 1), 487 (1995); Nauta, J., et al., Pediatric Research, 37 (6) , 755 (1995); Gattone, V. H., et al., Developmental Biology, 1 69 (2) , 504 (1995); ilson, P. D., et al., Eur. J. Cell . Biol . , 61 (1 ) , 131, (1993)]. Los compuestos de esta invención, los cuales inhiben la función catalítica de los receptores EGF, son consecuentemente, empleados para el tratamiento de este padecimiento. La trayectoria de la proteina cinasa activada por el mitógeno (MAPK) , es una trayectoria principal en la cascada de la transducción de la señal celular de ios factores de crecimiento al núcleo celular. La trayectoria involucra las cinasas a dos niveles: cinasas de cinasa MAP (MAPKK) , y sus sustratos de cinasas MAP (MAPK) . Son diferentes isofornas en la familia de la cinasa MAP. [Para revisión, véase Seger, R.; Krebs, E. G., FASEB, 9, 726 (1395)]. Los compuestos de esta invención pueden inhibir la acción de dos de estas cinasas: MEK, una cinasa de cinasa MAP, y su sustrato ERK, una cinasa MAP. La MEK es activada por la fosforilación en dos residuos de serina por cinasas corriente arriba tal como elementos de la familia raf. Cuando se activa, la MEK cataliza la fosforilación en una treonina y un residuo tirosina de ERK. La ERK activada entonces se fosforila y activa los factores de transcripción en el núcleo, tal como fos y jun, u otros objetivos celulares con las secuencias PXT/SP. La ERK, una MAPK p42 se encuentra ser esencial para la proliferación- y diferenciación celular. La sobre expresión y/o sobre activación de MEK o ERK se ha encontrado por estar asociada con varios cánceres humanos [Por ejemplo, Sivaraman, V. S.; Wang, H. Y.; Nuovo, G. J.; Malbon, C. C., J. Clin . Invest . 99, 1478 (1997)]. Se ha demostrado que la inhibición de MEK previene la activación de ERK y subsecuente activación de sustratos ERK en las células, que resultan en la inhibición de la estimulación del crecimiento celular y la inversión del fenotipo de las células ras transformadas [Dudley, D. T . ; Pang, L; Decker, S. J. ; Bridges, A. J.; Saltiel, A. R., Prop. Nat . Acad. Sci . , 92, 7686, (1995)]. Puesto que, como se demuestra abajo, los compuestos de esta invención pueden inhibir la acción acoplada de MEK y ERK, son empleados para el tratamiento de padecimientos tal como cáncer, los cuales están caracterizados por la proliferación celular incontrolada y los cuales al menos en parte, dependen de la trayectoria MAPK. Los miembros de la familia raf de cinasas, fosforilan residuos de serina en MEK. Son tres miembros de la cinasas serina/treonina de la familia raf conocidos como a-raf, b-raf y c-raf. Mientras las mutaciones en los genes raf son raras en cánceres humanos, el c-raf está activado por el oncogen ras, el cual es mutado en un número amplio de cánceres humanos. Por lo tanto, la inhibición de la actividad de la cinasa de c-raf, puede proporcionar una forma pa prevenir el crecimiento del tumor mediado por ras [Campbel S. L., Oncogene, 1 7, 1395 (1998)]. El c-Met, un receptor de la tirosina cinasa, y ligando, factor de dispersión (SF) , están involucrados en proliferación y motilidad de las células epiteliales, y c-Met es sobre expresado en una variedad de tejid neoplásticos. La expresión simultánea de HGF (factor crecimiento del hepatocito) y c-Met en una linea celular murina sin tumor, resulta en la transformación y metástas in vivo [revisión: Jeffers, M., et al, J. of Molecul Medicine 74 , 505 (1996)]. Kaj i et al reportó que l oligonucleótidos antisentido los cuales se enlazan al cod inicial de c-Met, resultan en un número celul significantemente disminuido de líneas celulares de carcino gástrico [Kaji, M., et al., Cáncer Gene Therapy, 3, 3 (1996) ] . Los compuestos de esta invención pueden inhibir cinasa c-Met, y son consecuentemente útiles para tratamiento de este padecimiento. La Cinasa Celular Epitelial (ECK) es un receptor la proteina tirosina cinasa (RPTK) que pertenece a la famil EPH (Eritropoyetina que produce Hepatoma) . Aunq originalmente se identificó como una tirosina cina especifica del linaje epitelial, la ECK subsecuentemente ha mostrado ser expresada en las células endoteliales vasculares, células del músculo suave, y fibroblastos. La ECK es una glicoproteína de la transmembrana del tipo I, con el dominio de enlace ligando extracelular que consiste de una región rica en cisteína, seguida por tres repeticiones de fibronectina tipo III. El dominio intracelular de ECK posee un dominio catalítico de la tirosina cinasa que inicia una cascada de transducción de la señal que refleja la función ECK. La ECK se enlaza y es subsecuentemente activada por su receptor contador, Ligando para la Cinasa Relacionada con Eph (LERK)-l, el cual es un producto del gen de respuesta temprana inmediata fácilmente inducible en una manera no restringida del linaje, con citosinas pro-inflamatorias tal como IL-1 o TNF. La LERK-1 soluble ha mostrado estimular la angiogénesis en parte, estimulando ECK en un modelo murina de angiogénesis corneal. Diferente de sus contrapartes normales, las células tumorales de varios linajes expresan constitutivamente LERK-1, y esta expresión puede, además, ser sobre regulada por J-a hipoxia y citosinas proinflamatorias. Muchas de estas células tumorales también expresan ECK a niveles superiores "que sus contrapartes normales, con ello, creando una oportunidad para la estimulación autócrina vía interacción ECK:LERK-1. La expresión incrementada de tanto ECK como LERK-1 se ha correlacionado con la transformación de melanomas a partir ?e la fase horizontal no invasora del crecimiento en muchos melanomas metastáticos invasores que crecen verticalmente. En conjunto, la interacción EjK:LERK-l se cree promueve el crecimiento del tumor vía sus efectos angiogénicos y que promueven el crecimiento del tumor. Así, la inhibición de la actividad de la tirosina cinasa ECK que media la cascada de señalización inducida por su enlace y reticulación a LERK-1, puede ser terapéuticamente benéfica en cáncer, padecimientos inflamatorios, y trastornos hiperproliferativos. La familia Src de la proteína citoplásmica tirosina cinasa, consiste de al menos ocho elementos (Src, Fyn, Lyn, Yes, Lck, Fgr, Hck y Blk) , que participan en una variedad de trayectorias de señalización [Schwartzberg, P. L., Oncogene, 17, 1463-1468, (1998)]. El elemento prototípico de esta familia de tirosina cinasa es pdO^ (Src) . La Ser está involucrada en las respuestas de proliferación y migración en muchos tipos celulares. En estudios limitados, la actividad de Src se ha mostrado elevada en tumores de mama, colon (~90°o), pancreáticos (>90%) e hígado (>90%) . La actividad Src mayormente incrementada, está también asociada con la metástasis (>90%) y prognosis escasa. El mensaje Src antisentido impide el crecimiento de las células de tumor de colon en ratones desnudos [Staley et al., Ceil Growth & Differentiation . , 8, 269-74, (1997)], sugiriendo que los inhibidores Src deban retardar el crecimiento del tumor. Además de su papel en la proliferación celular, la Src también actúa en las trayectorias de respuesta al estrés, incluyendo la respuesta hipoxia, y estudios de ratones desnudos con células de tumor de colon que expresan mensaje Src antisentido han reducido la vascularización [Ellis, et al., J. Biol . Chem. , 273, 1052-7 )1998)], lo cual sugiere que los inhibidores Src sean anti-angiogénicos, así como también anti-proliferativos . El crecimiento de la mayoría de tumores sólidos es dependiente de la angiogénesis que involucra activación, proliferación y migración de las células endoteliales vasculares y su subsecuente diferenciación en tubos capilares. La angiogenización de tumores permite accesar a los nutrientes y oxígeno derivados de la sangre, y también les proporciona perfusión adecuada. Por lo tanto, inhibir la angiogénesis es una estrategia terapéutica importante en no solamente cáncer, sino también en un número de padecimientos crónicos tal como artritis reumatoide, ^psoriasis, retinopatía diabética, degeneración macular relacionada con la edad, y así sucesivamente. Las células de tumor producen un número de moléculas angiogénicas. El Factor de Crecimiento Endotelial Vascular (VEGF), es uno de tales factores angiogénicos. El VEGF, un elemento ligado al disulfuro homodimérico de la familia PDGF, es un mitógeno específico de las células endoteliales y se conoce por causar incremento profundo en la permeabilidad endotelial vascular en los tejidos afectados. El VEGF es también un factor de supervivencia que previene la senescencia para las células endoteliales. Casi todos los tejidos nucleados en el cuerpo poseen la capacidad para expresar VEGF en respuesta a varios estímulos que incluyen hipoxia, suspensión de glucosa, productos de glicación avanzados, citosinas inflamatorias, etc. Los efectos angiogénicos que promueven el crecimiento de VEGF están mediados predominantemente vía su Receptor que contiene el Dominio de inserto de Cinasa del receptor de señalización (KDR) . La expresión de KDR es baja en muchas células endoteliales; sin embargo, la activación con agentes angiogénicos resulta en una sobre regulación significante de KDR en células endoteliales. La mayoría de los bazos sanguíneos angiogenizados expresan niveles altos de KDR. El enlace a VEGF causa dimerización de KDR que resulta en su autofosforilación e iniciación de . una cascada de señalización. La actividad de la tirosina cinasa de KDR es esencial para la mediación de sus efectos funcionales como un receptor para VEGF. La inhibición de los efectos funcionales mediados por KDR inhibiendo la actividad catalítica de KDR, es considerada por ser una estrategia terapéutica importante en el tratamiento de estados de padecimiento angiogenizados que incluyen cáncer. La angiogénesis normal es requerida en muchas condiciones fisiológicas tal como .curación de heridas, reproducción femenina y desarrollo fetal. La angiogénesis anormal o patológica se ha implicado en padecimientos neoplásticos que incluyen crecimiento del tumor sólido, metástasis y sarcoma Kaposi; varios padecimientos oculares que incluyen retinopatía diabética, y degeneración macular; condiciones inflamatorias que incluyen artritis reumatoide y osteoartritis; padecimientos de la piel que incluyen psoriasis, eczema y esclerodema; así como también colitis ulcerativa y hemangiomas de la niñez [Toi, M. et al., Breast Cáncer Res . And Treat . , 36, 192-204 (1995); Folkman, J., Nature Medicine, 1 , 27-31 (1995); Jackson, J. R. etal., FASEB J. , 11 , 457-465 (1997)]. La inhibición de la función VEGF ha mostrado inhibir el progreso del padecimiento en tumores [Borgstrom, P. et al., Cáncer Res . , 56, 4032-4039 (1996); Kim, J. K. et al., Nature, 362, 841-844 (1993)] y neovascularización retinal [Aiello, L. P. et al., Proc. Na t . Acad. Sci . , 92, 10457-10461 (1995)], así como también disfunción vascular mediada por la glucosa en modelos de diabetes [Tilton, R. G. et al., J. Clin . Invest . , 99, 2192-2202 (1997) ] . Algunos derivados de 3-ciano-quinolina son inhibidores de las tirosinas cinasas y se describen en: WO-98/43960 (US 6002008) . La patente US-578JD482 y solicitud WO-95/00511, describen algunos compuestos 4-aminopiridina condensados que tienen actividad anti-reumática y pueden contener un grupo ciano en la posición 3. Se ha descrito una 3—ciano-quinolina con un sustituyente 4- (2-metilanilino) que tiene actividad inhibidora de la (H+/K+) -ATPasa gástrica a concentraciones altas [Ife, R. J., et al., J. Med. Chem. , 35 (18) , 3413 (1992)]. Se han reportado las quinolinas que no tienen el sustituyente 3-ciano, y, diferente de los compuestos de esta invención, están insubstituidas en la posición 4, pero se reportan por ser los inhibidores de las proteínas tirosinas cinasas [Gazit A., et al., J. Med. Chem. , 39 (11 ) , 2170 (1996)]. Una serie de quinolinas que tienen un sustituyente 3-piridilo y sin sustituyente en la posición 4 se han descrito como inhibidoras de la cinasa del receptor del factor de crecimiento derivado de las plaquetas [Dolle, R. E., et al., J. Med. Chem. , 372, 2627 (1994) y Maguire, M. F., et al., J. Med. Chem. , 372, 129 (1994)]. La solicitud de patente WO 96/09294 describe inhibidores de las proteínas tirosinas cinasas que incluyen 4-anilino quinolinas con una gran variedad de sustituyentes en las posiciones 5-8, pero las cuales podrían también tener un átomo de hidrógeno en la posición 3. Una patente internacional WO-98/13350 describe inhibidores de 3-fluoroquinolina y tirosina cinasa quinolina. La patente US 5480883 describe derivados de quinolina que son inhibidores de las proteínas tirosinas" cinasas "pero estos derivados no tienen el grupo 3-ciano. Ciertos compuestos tricíclicos son reportados en las solicitudes WO-92/02508, EP-412848 y EP-456442, en donde las posiciones 6 y 7 de las 3-ciano-quinolinas son substituidas con grupos alquilen-dioxi formando un tercer anillo de tamaño 5-8, sin embargo, solamente los heteroátomos presentes en el tercer anillo son dos átomos de oxígeno; además, solamente los triciclos substituidos con grupos alcoxi en la posición 4 son reivindicados como antagonistas de la angiotensina II. La patente US 6002008 describe que los átomos de carbono contiguos de 5-8 de 3-ciano-quinolinas son sustituidos con, etilen-dioxi, un radical divalente para formar compuestos tricíclicos como inhibidores de la proteína tirosina cinasa, sin embargo, los únicos heteroátomos presentes en el tercer anillo son dos átomos de oxígeno. Los compuestos de esta invención son ciertas 2,3-dihidro-lH- [1,4] oxazino [3, 2-g] quinolinas, 3, 4-dihidro-2H-[1, 4] oxazino [2, 3-g] quinolinas, 2, 3-dihidro-lH- [1, 4] tiazino [3, 2-g] quinolinas, y 3, 4-dihidro-2H-[1, 4] tiazino [2, 3-g] quinolinas, las cuales son inhibidoras de la proteína- tirosina cinasa y son empleadas como agentes antineoplásticos .

SUMARIO DE LA INVENCIÓN De conformidad con la presente invención, se proporcionan compuestos representados por la Fórmula (1) : (D en donde: Z es -NH-, -0-, -S(0)a-, o -?R-; R es alquilo de 1 hasta 6 átomos de carbono, o carboalquilo de 2 hasta 7 átomos de carbono; X es cicloalquilo de 3 hasta 7 átomos de carbono, el cual puede ser opcionalmente _ substituido con uno o más alquilos de 1 hasta 6 grupos de átomos de carbono; o X es piridinilo, pirimidinilo, o un anillo arilo; en donde el anillo piridinilo, pirimidinilo o arilo, puede ser opcionalmente mono, di o tri-substituido con un sustituyente seleccionado independientemente del grupo que consiste de -halógeno, oxo, tio, alquilo de 1 hasta 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 hasta 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 hasta 6 átomos de carbono, azido, hidroxialquilo de 1 hasta 6 átomos de carbono, halometilo, alcoximetilo de 2 hasta 7 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2 hasta 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 hasta 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 hasta 6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2 hasta 7 átomos de carbono, carboalquilo de 2 hasta 7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoilo, bencilo, amino, alquilamino de 1 hasta 6 átomos de carbono, dialquilamino de 2 hasta 12 átomos -de carbono, fenilamino, bencilamino, alcanoilamino de 1 hasta 6 átomos de carbono, alquenoilamino de 3 hasta 8 átomos de carbono, alquinoilamino de 3 hasta 8 átomos de carbono, carboxialquilo de 2 hasta 7 átomos de carbono, carboalcoxialquilo de 3 hasta 8 átomos de carbono, aminoalquilo de 1 hasta 5 átomos 10 de carbono, N-alquilaminoalquilo de 2 hasta 9 átomos de carbono, N,N-dialquilaminoalquilo de 3 hasta 10 átomos de carbono, N-alquilaminoalcoxi de 2 hasta 9 átomos de carbono, N,N-dialquilaminoalcoxi de 3 hasta 10 átomos de carbono, mercapto, metilmercapto 15 y benzoilamino; o X es un sistema de anillo heteroarilo bicíclico o arilo bicíclico de 8 hasta 12 átomos, en donde el anillo heteroarilo bicíclico contiene 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, 20 O, y S; en donde el anillo heteroarilo bicíclico o arilo bicíclico puede ser opcionalmente mono, di, tri o tetra-substituido con un sustituyente seleccionado independientemente del grupo que consiste de halógeno, oxo, tio, alquilo de 1 hasta 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 hasta 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 hasta 6 átomos de carbono, azido, hidrsxialquilo de 1 hasta 6 átomos de carbono, halometilo, alcoximetilo de 2 hasta 7 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2 hasta 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 hasta 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 hasta 6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, 10 carboalcoxi de 2 hasta 7 átomos de carbono, carboalquilo de 2 hasta 7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoilo, bencilo, amino, alquilamino de 1 hasta 6 átomos de carbono, dialquilamino de 2 hasta 12 átomos de carbono, 15 fenilamino, bencilamino, alcanoilamino de 1 hasta 6 átomos de carbono, alquenoilamino de 3 hasta 8 átomos de carbono, alquinoilamino de 3 hasta 8 átomos de carbono, carboxialquilo de 2 hasta 7 átomos de carbono, carboalcoxialquilo de 3 hasta 8 20 átomos de carbono, aminoalquilo de 1 hasta 5 átomos de carbono, N-alquilaminoalquilo de 2 hasta 9 átomos de carbono, N, N-dialquilaminoalquilo de 3 hasta 10 átomos de carbono, N-alquilaminoalcoxi de 2 hasta 9 átomos de carbono, N,N- dialquilaminoalcoxi de 3 hasta 10 átomos de carbono, mercapto, metilmercapto, y benzoiiammo; c X'es el radical /t^-j-'' ; E es piridinilo, pirimidinilo, o un anillo arilo; en donde el anillo piridinilo, pirimidinilo o arilo, puede ser opcionalmente mono, di o tri-substituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, oxo, tio, alquilo de 1 hasta 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 hasta 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 hasta 6 átomos de carbono, azido, hidroxialquilo de 1 hasta 6 átomos de carbono, halometilo, alcoximetilo de 2 hasta 7 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2 hasta 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 hasta 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 hasta 6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2 hasta 7 átomos de carbono, carboalquilo de 2 hasta 7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoilo, bencilo, amino, alquilamino de 1 hasta 6 átomos de carbono, dialquilamino de 2 hasta 12 átomos de carbono, fenilamino, bencilamino, alcanoilamino de 1 hasta -6 átomos de carbono, alquenoilamino de 3 hasta 8 átomos de carbono, alquinoilamino de 3 hasta 8 átomos de carbono, carboxialquilo de 2 hasta 7 átomos de carbono, carboalcoxialquilo de 3 hasta 8 átomos de carbono, aminoalquilo de 1 hasta 5 átomos de carbono, N- alqµilaminoalqµilo de 2 hasta 9 átomos de carbono, N,N- dialquilaminoalquilo de 3 hasta 10 -átomos de carbono, N- alquilaminoalcoxi de 2 hasta 9 átomos de carbono, N,N- dialquilaminoalcoxi de 3 hasta 10 átomos de carbono, mercapto, metilmercapto y benzoilamino; o T es sustituido en E en un carbono y es -NH(CH „-, -0(CH )m/- -S(0)a-(CH-)m-, -NR(CH2)m-, -(CH m- -(CHJr.NH-, -(CH n.O-, -(CH_)mS{0)a-/ o (CH-) SrR-; L es un anillo arilo; que es opcionalmente mono, di o tri-substituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1 hasta 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 hasta 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 hasta 6 átomos de carbono, azido, hidroxialquilo de 1 hasta 6 átomos de carbono, halometilo, alcoximetilo de 2 hasta _ 7 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2 hasta 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 hasta 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 hasta 6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2 hasta 7 átomos de carbono, carboalquilo de 2 hasta 7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoilo, bencilo, amino, alquilamino de 1 hasta 6 átomos de carbono, dialquilamino de 2 hasta 12 átomos de carbono, fenílamino, bencilamino, alcanoilamino de 1 hasta 6 átomos de carbono, alquenoilamino de 3 hasta 8 átomos de carbono, alquinoilamino de 3 hasta 8 átomos de carbono, carboxialquilo de 2 hasta 7 átomos de carbono, carboalcoxialquilo de 3 hasta 8 10 átomos de carbono, aminoalquilo de 1 hasta 5 átomos de carbono, N-alquilaminoalquilo de 2 hasta 9 átomos de carbono, N, N-dialquilaminoalquilo de 3 hasta 10 átomos de carbono, N-alquilaminoalcoxi de 2 hasta 9 átomos de carbono, N,N- 15 dialquilaminoalcoxi de 3 hasta 10 átomos de carbono, mercapto, metilmercapto, y benzoilamino; o L es un anillo heteroarilo de 5 ó 6 elementos donde el anillo heteroarilo contiene 1 hasta heteroátomos independientemente seleccionados de N, O, y S; en 20 donde el anillo heteroarilo puede ser opcionalmente mono- o di-sustituido - con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, oxo, tio, alquilo de 1 hasta 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 hasta 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 hasta 6 átomos de carbono, azido, hidroxialquilo de 1 hasta 6 átomos de carbono, halometilo, alcoximetilo de 2 hasta 7 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2 hasta 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 hasta 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 hasta 6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2 hasta 7 átomos de carbono, carboalquilo de 2 10 hasta 7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoilo, bencilo, amino, alquilamino de 1 hasta 6 átomos de carbono, dialquilamino de 2 hasta 12 átomos de carbono, fenilamino, bencilamino, alcanoilamino de 1 hasta 6 átomos de 15 carbono, alquenoilamino de 3 hasta 8 átomos de carbono, alquinoilamino de 3 hasta 8 átomos de carbono, carboxialquilo de 2 hasta 7 átomos de carbono, carboalcoxialquilo de 3 hasta 8 átomos de carbono, aminoalquilo de 1 hasta 5 átomos de 20 carbono, N-alquilaminoalquilo de 2 hasta 9 átomos de carbono, N,N-dialquilaminoalquilo de 3 hasta 10 átomos de carbono, N-alquilaminoalcoxi de 2 hasta 9 átomos de carbono, N, N-dialquilaminoalcoxi de 3 hasta 10 átomos de carbono, mercapto, metilmercapto, y benzoilamino; A" es una porción seleccionada del grupo Gi, G;, Gj y G4 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, y alquilo de 1 10 hasta 6 átomos de carbono; R: es -H, Ru-CH;-, -Rll r R:: es -H, alquilo de 1 hasta 5 átomos de carbono, 20 arilo, ó R12- (C (R6) J ,.-; R13 es R7- R7-(CÍRß}2)p-M— , o Het-(C(Rß)2)q-W- R7 es -H, -NReRg, -ORs, -J, -N R¿)3 * o -NR^ORs) ; W es -N- -O— o un enlace; Het es un radical heterocíclico seleccionado del grupo que consiste de morfolina, tiomorfolina, S-óxido de tiomorfolina, S, S-dióxido de tiomorfolina, piperidina, pirrolidina, azidina, piridina, imidazol, 1, 2, 3-tríazol, 1, 2, 4-triazol, tiazol, tiazolidina, tetrazol, piperazina, furano, tiofeno, tetrahidrotiofeno, tetrahidrofurano, dioxano, 1,3- dioxolano, tetrahidropirano, y opcionalmente mono- o di-sustituido en carbono por -Re, hidroxi, -N(R6)_, -0R6, -(C(R6) -)sORQ, o -(C(R¿) ) N(R0)_; o opcionalmente mono-sustituido en nitrógeno con -R0; y opcionalmente mono o di-sustituido en un carbono saturado con radicales divalentes -0-, ó Rd es independientemente seleccionado de -H, alquilo de 1 hasta 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 hasta 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 hasta 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 hasta 6 10 átomos de carbono, carboalquilo de 2 hasta 7 átomos de carbono, carboxialquilo de 2 hasta 7 átomos de carbono, fenilo, o fenilo opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, alcoxi de 1 hasta 6 átomos de 15 carbono, trifluorometilo, amino, alquilamino de 1 hasta 3 átomos de carbono, dialquilamino de 2 hasta 6 átomos de carbono, nitro, ciano, azido, halometilo, alcoximetilo de 2 hasta 7 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2 hasta 7 átomos 20 de carbono, alquiltio de 1 hasta 6 átomos de carbono, hidroxi, carboxilo, carboalcoxi de 2 hasta 7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoilo, bencilo, fenilamino, bencilamino, alcanoilamino de 1 hasta 6 átomos de carbono, y alquilo de 1 hasta 6 átomos de carbono; Ri- es alquilsulfonilo de 1 hasta 6 átomos de carbono, carboalcoxi de 2 hasta 7 átomos de carbono, o carboalquilo de 2 hasta 7 átomos de carbono; Rs es hidrógeno, alquilo de 1 hasta 6 átomos de carbono, carboxi, carboalcoxi de 1 hasta 6 átomos de carbono, arilo, carboalquilo de 2 hasta 7 átomos de carbono, (CíRe}^ Rr(C(R6)2)p—N^ ^-(CtReJa)^ (CíRßtóp R— (C(RÓ) s- R~(C(R6) P-M-(C(R6) J R:R5-CH- -(C(R6) r- , o Het- (C (RJ _) „-W- (C (Rc) J L- ; R5, y R. son cada uno, independientemente, - {C {R6) _ ) LNR6Rß , o -(C(Rc)_)rOR„; J es independientemente -H, -F, o -3' ; J' es independientemente cloro, bromo, yodo, tosilato (p- toluensulfonato) , o mesilato (metansulfonato) ; Q es Q' , alcoxi de 1 hasta 6 átomos de carbono, hidroxi, o hidrógeno; Q' es alquilo de 1 hasta 6 átomos de carbono; RÍ se selecciona del grupo que consiste de R¿ es independientemente seleccionado de -H, alquilo de 1 hasta 6 átomos de carbono, carboxi, carboalcoxi de 1 hasta 6 átomos de carbono, arilo, carboalquilo de 2 hasta 7 átomos de carbono, y Ria- (C (RJ J s-; R3a es R7- t.(C< 6)2)p-M— a es 0 hasta 2; k es 1, 3 hasta 5; n es 0 hasta 1; m es 0 hasta 3; p es 2 hasta 4; q es 0 hasta 4; r es 1 hasta 4; s es 1 hasta 6; u es 0 hasta 4 y v es 0 hasta 4, en donde la suma de u + v es 2 hasta 4; siempre que: a. cuando -R& es alquenilo de 2 hasta 7 átomos de carbono o alquinilo de 2 hasta 7 átomos de carbono, dicho alquenilo de 2 hasta 7 átomos de carbono o alquinilo de 2 hasta 7 átomos de carbono está unido a un átomo de oxígeno o nitrógeno a través de un átomo de carbono saturado; b. cuando R- está unido a azufre, R_ no es -H, carboxi, carboalcoxi, o carboalquilo; c. cuando M es -O-, y R-¡ es -0R5/ entonces p es 1 hasta 4; d. cuando M es -0-, entonces k es 1 hasta 5; e. cuando W es -O-, entonces k es 1 hasta 5; f. cuando R- es -OR6, entonces k es 1 hasta 5; g. cuando W no es un enlace con Het unido a través de un átomo de nitrógeno, q es 2 hasta 4, y cuando W es un enlace, q es 0; o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. Las sales farmacéuticamente aceptables son aquellas derivadas de tales ácidos inorgánicos y orgánicos como: acético, ""láctico, cítrico, tartárico, succínico, maléico, malónico, glucónico, clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, nítrico, sulfúrico, metansulfónico, y ácidos aceptables similarmente conocidos. A pesar de esta solicitud de patente, los sistemas de anillos tricíclicos y quinolina serán numerados como se indica en las formulas siguientes. 5 6 10 9 10 9 Se prefieren los sistemas de anillos heteroarilo bicíclico o arilo bicíclico que incluyen naftaleno, 1,2,3,4-tetrahidronaftaleno, indano, 1-oxo-indano, 1,2,3,4-tetrahidroquinolina, naftiridina, benzofurano, 3-oxo-l,3-dihidro-isobenzofurano, benzotiafeno, 1, 1-dioxo-benzotiafeno, indol, 2, 3-dihidroindol, 1, 3-dioxo-2, 3-dihidro-lH-isoindol, benzotriazol, lH-indazol, indolina, benzopirazol, 1,3-benzodioxol, benzooxazol, purina, ftalimida, cumarina, cromona, quinolina, tetrahidroquinolina, isoquinolina, benzimidazol, quinazolina, pirido [2, 3-b]piridina, pirido [3,4-b]pirazina, pirido [3, 2-c] piridazína, pirído [3, 4-b]piridina, IH-pirazol [3, 4-d]pirimidina, 1, 4-benzodioxano, pteridina, 2 (ÍH) -quinolona, 1 (2H) -isoquinolona," 2-oxo-2, 3-dihidro-benzotiazol, 1, 2-metilendioxibenceno, 2-oxindol, 1,4-bencisoxazina, benzotiazol, quinoxalina, quinolin-N-óxido, isoquinolin-N-óxido, quinoxalin-N-óxido, quinazolin-N-óxido, benzoxázina, ftalazina, 1, -dioxo-l, 2, 3, 4-tetrahidro-ftalazina, 2-oxo-l, 2-dihidro-quinolina, 2, 4-dioxo-l, 4-dihidro-2H-benzo [d] [1, 3] oxazina, 2, 5-dioxo-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH-benzo [e] [ 1, 4] diazepina, o cinolina. Cuando L es un anillo heteroarilo de 5 ó 6 elementos, se prefieren los anillos heteroarilo que incluyen piridina, pirimidina, imidazol, tiazol, tiazolidina, pirrol, furano, tiofen, oxazol, ó 1, 2, 4-triazol. Cualquiera o ambos anillos del grupo heteroarilo bicíclico o arilo bicíclico pueden estar completamente insaturados, parcialmente saturados o completamente saturados. Un sustituyente oxo en la porción heteroarilo bicíclico o arilo bicíclico significa que uno de los átomos de carbono es sustituido con un grupo carbonilo. Un sustituyente tio en la porción heteroarilo bicíclico o arilo bicíclico significa que uno de los átomos de carbono es sustituido con un grupo tiocarbonilo. Cuando un compuesto de esta invención contiene una porción la cual contiene un anillo heteroarilo, tal anillo heteroarilo no contiene enlaces 0-0, S-S, o S-0 en el anillo. Cuando L es un anillo heteroarilo de 5 ó 6 elementos, puede estar completamente insaturads, parcialmente saturado o completamente saturado. El anillo heteroarilo puede estar unido a T vía carbono o nitrógeno. Un sustituyente oxo en el anillo heteroarilo significa que uno de los átomos de carbono es sustituido con un grupo carbonilo. Un sustituyente tio en el anillo heteroarilo significa que uno de los átomos de carbono es sustituido con un grupo tiocarbonilo. La porción alquilo del alquilo, alcoxi, alcapoiloxi, alcoximetilo, alcanoiloximetilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonamido, carboalcoxi, carboalquilo, carboxialquilo, carboalcoxialquilo, alcanoilamino, N-alquilcarbamoilo, N,N-dialquilcarbamoilo, N-alquilaminoalcoxi, y N,N-dialquilaminoalcoxi incluye tanto cadenas rectas como también cadenas de carbono ramificadas de 1 hasta 7 átomos de carbono. La porción alquenilo de los sustituyentes alquenilo, alqueniloximetilo, alqueniloxi, alquenisulfonamido, incluyen tanto cadena recta como también cadenas de carbono ramificadas de 1 hasta 7 átomos de carbono y uno o más sitios de instauración y todas los isómeros configuracionales posibles. La porción alquinilo de los sustituyentes alquinilo, alquinoiloximetilo, alquinilsulfonamido, alquiniloxi, incluyen tanto cadenas rectas como también cadenas de carbono ramificadas de 2 hasta 7 átomos de carbono y uno o más sitios de instauración. Carboxi se define como un radical -CO;H. Carboalcoxi de 2 hasta 7 átomos se define como un radical -CO-R' ' , donde R' ' es un radical alquilo de 1 hasta 6 átomos de carbono. Carboxialquilo se define como un radical HO_C-R' ' ' donde R' ' ' es un radical alquilo divalente de 1 hasta 6 átomos de carbono. Carboalcoxialquilo se define como un radical R'O^C-R''' donde R' ' ' es un radical alquilo divalente y donde R' ' y R' ' ' en conjunto tienen 2 hasta 7 átomos de carbono. Carboalquilo se define como un radical -COR'', donde R' ' es un radical alquilo de 1 hasta 6 átomos de carbono. Alcanoiloxi se define como un radical -OCOR'', donde R' ' es un radical alquilo de 1 hasta 6 átomos de carbono. Alcanoiloximetilo se define como un radical R''CO_CH_, donde R" es un radical alquilo de 1 hasta 6 átomos de carbono. Alcoximetilo se define como un radical R' 'OCH_, donde R' ' es un radical alquilo de 1 hasta 6 átomos de carbono. Alquilsulfinilo se define como un radical R' ' SO, donde R' ' es un radical alquilo de 1 hasta 6 átomos de carbono. Alquilsulfonilo se define como un radical R''S0?, donde R' ' es un radical alquilo de 1 hasta 6 átomos de carbono. Alquilsulfonamido, alquenilsulfonamido, alquinilsulfonamido se definen como un radical R' ' SOiNH, donde R' ' es un radical alquilo de 1 hasta 6 átomos de carbono, un radical alquenilo de 2 hasta 6 átomos de carbono, o un radical alquinilo de 2 hasta 6 átomos de carbono, respectivamente. N-alquilcarbamoilo se define como un radical R''NHCO, donde R' ' es un radical alquilo de 1 hasta 6 átomos de carbono. N, N-dialquiicarbamoilo se define como un radical R''R'NCO, donde R' ' es un radical alquilo de 1 hasta 6 átomos de carbono, R' es un radical alquilo de 1 hasta 6 átomos de carbono y R' , y R' ' pueden ser el mismo o diferente. Cuando X es sustituido, se prefiere que sea mono, di o tri-sustituido, son más preferidos con mono y disustituidos. Una modalidad preferida de esta invención es que Gi, Gi, C; y G sean hidrógeno. También -se prefiere que X sea un anillo fenilo, Z sea -NH-, y n = 0. Het es un radical heterocíclico seleccionado del grupo que consiste de morfolina, tiomorfolina, S-oxido de tiomorfolina, S, S-dióxido de tiomorfolina, piperidina, pirrolidina, aziridina, piridina, imidazol, 1, 2, 3-triazol, 1, 2, 4-triazol, tiazol, tiazolidina, tetrazol, piperazina, furano, tiofeno, tetrahidrotiofeno, tetrahidrofurano, dioxano, 1, 3-dioxolano, tetrahidropirano, y (OCHaCHzOJr el cual puede ser opcionalmente mono- o disustituido en carbono con Rs, opcionalmente mono-sustituido en nitrógeno con R6/ opcionalmente mono- o di-sustituido en carbono con hidroxi, -N(R=),., o -ORß, opcionalmente mono o disustituido en carbono con - (C (Ró) J ___0Ro o - (C (RJ J 3N (RJ _, y opcionalmente mono o di-sustituido en un carbono saturado con -O- divalente o -O (C (R6) J sO- (grupos cetal y carbonilo, respectivamente) ; en algunos casos cuando Het es sustituido con -0- (carbonilo), el grupo carbonilo puede ser hidratado. Het puede estar unido a W cuando q = 0 vía un átomo de carbono en el anillo heterocíclico, o cuando Het es un heterociclo que contiene nitrógeno, el cual también contiene un enlace de carbono-nitrógeno saturado, tal heterociclo puede estar unido a carbono, vía el nitrógeno cuando W es un enlace. Cuando q = 0 y Het es un heterociclo que contiene nitrógeno, el cual también contiene un enlace carbono-nitrógeno insaturado, tal átomo de nitrógeno del heterociclo puede estar unido a carbono cuando W es un enlace y el heterociclo resultante portará una carga positiva. Cuando Het es sustituido con R0, tal sustitución puede ser en un anillo de carbono, o en el caso de un heterociclo que contiene nitrógeno, el cual también contiene un carbono-nitrógeno saturado, tal nitrógeno puede ser sustituido con R0 o en el caso de un heterociclo que contiene nitrógeno, el cual también contiene un carbono-nitrógeno insaturado, tal nitrógeno puede ser sustituido con Rß en tal caso, el heterociclo portará una carga positiva. Los heterociclos preferidos incluyen piridina, morfolina 2, 6-disustituida, tiomorfolina 2, 5-disustituida, imidazol 2-sustituido, tiazol sustituido, imidazol N-sustituido, 1, 4-piperazina N-sustituida, piperidina N-sustituida, y pirrolidina N-sustituida. Arilo es un anillo fenilo el cual puede ser opcionalmente mono-, di-, o tri-sustituido con un sustituyente seleccionado independientemente del grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1 hasta 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 hasta 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 hasta 6 átomos de carbono, azido, hidroxialquilo de 1 hasta 6 átomos de carbono, halometilo, alcoximetilo de 2 hasta 7 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2 hasta 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 hasta 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 hasta 6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2 hasta 7 átomos de carbono, carboalquilo de 2 hasta 7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenilo, benzoilo, bencilo, amino, alquilamino de 1 hasta átomos de carbono, dialquilamino de 2 hasta 12 átomos d carbono, fenilamino, bencilamino, alcanoilamino de 1 hasta átomos de carbono, alquenoilamino de 3 hasta 8 átomos d carbono, alquinoilamino de 3 hasta 8 átomos de carbono carboxialquilo ' de 2 hasta 7 átomos de carbono carboalcoxialquilo de 3 hasta 8 átomos de carbono aminoalquilo de 1 hasta 5 átomos de carbono, N alquilaminoalquilo de 2 hasta 9 átomos de carbono, N,N dialquilamino de 3 hasta 10 átomos de carbono, N alquilaminoalcoxi de 2 hasta 9 átomos de carbono, N,N dialquilaminoalcoxi de 3 hasta 10 átomos de carbono mercapto, metilmercapto y benzoilamino. Fenilo como se usa aquí, se refiere a un anill aromático de 6 elementos opcionalmente mono, di o tri sustituido. Los compuestos de esta invención pueden contene uno o más átomos de carbono asimétricos; en tal caso, lo compuestos de esta invención incluyen los diasterómeros, lo racematos, y los enantiómeros R y S individuales del mismo Algunos de los compuestos de esta invención pueden contene uno o más enlaces dobles; en tal caso, los compuestos de est invención incluyen cada uno de los isómeros configuracionale posibles así como mezclas de esos isómeros. Cuando un compuesto de esta invención contiene una porción que contiene el mismo sustituyente más de una vez (por ejemplo, cuando R es -NReRe) / cada un sustituyente (R6, en este ejemplo) puede ser el mismo o diferente. X es preferiblemente opcionalmente arilo sustituido, n es preferiblemente 0. Z es preferiblemente -NH-. El heteroátomo en la posición 1 del sistema de anillos tricíclicos es preferiblemente nitrógeno. El heteroátomo en la posición 4 del sistema de anillos tricíclicos es preferiblemente oxígeno. Gx, G_, G3 y G4 son cada uno preferiblemente hidrógeno. Ri es preferiblemente seleccionado de H, R_C (O) - y R?-.-CH_ donde R_ y Rxl son como se definen anteriormente . Los compuestos preferidos de esta invención se describe abajo. Excepto como se indica de otro modo abajo, los sustítuyentes son como se definen anteriormente. A. Compuestos de conformidad con la Fórmula (I), en donde Z es -NH-, n es 0, X es arilo y A' ' es la porción o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. B. Compuestos de conformidad con la Fórmula (I), en donde Z es -NH-, n es 0, X es arilo y A' ' es la porción o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. C. Compuestos de conformidad con la Fórmula (I), en donde Z es -?H-, n es 0, X es arilo y A' ' es la porción o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. D. Compuestos de conformidad con la Fórmula (I), en donde Z es -?H-, n es 0, X es arilo y A' ' es la porción o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. E. Compuestos de conformidad con la Fórmula (I), en donde Z es -NH-, n es 0, X es arilo y A' ' es la porción Gi, Gi, G3 y G^ son H; o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. F. Compuestos de conformidad con la Fórmula (I) en donde Z es -NH-, n es 0, X es arilo y A' ' es la porción Gi, G_, G_ y G„ son H; o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. G. Compuestos de conformidad con la Fórmula (I) en donde Z es -NH-, n es 0, X es arilo y A' ' es la porción Gi, Gi, G_, y G son H; o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

H . Compuestos de conformidad con la Fórmula ( I ) , en donde Z es -NH- , n es 0, X es arilo y A' ' es la porción Gi , Gi, G3 y G, son H; o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. I. Compuestos de conformidad con la Fórmula (I), en donde Z es -?H-, n es 0, X es arilo y A' ' es la porción Ri se selecciona de H, R_C (0) - y Rn-CH_-; o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. J. Compuestos de conformidad con la Fórmula (I), en donde Z es -?H-, n es 0, X es arilo y A' ' es la porción Ri se selecciona de H, RC(0)- y Ru-CH^-; o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

K. Compuestos de conformidad con la Fórmula (I) en donde Z es -NH-, n es 0, X es arilo y A' ' es la porción Ri se selecciona de H, R2C (O) - y Rn-CH-; o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. L. Compuestos de conformidad con la Fórmula (I), en donde Z es -NH-, n es 0, X es arilo y A' ' es la porción R^ se selecciona de H, R_C(0)- y R:?-CH_-; o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. M. Compuestos de conformidad con la Fórmula (I), en donde Z es -NH-, n es 0, X es arilo y A' ' es la porción Ri se selecciona de H, R2C(0)- y R11-CH1; Gi, Gi, G5, y G son H; o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. N. Compuestos de conformidad con la Fórmula (I) en donde Z es -NH-, n es 0, X es arilo y A' ' es la porción Gi I R? : Ri se selecciona de H, R_C(0)- y Rn-CH_-; o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. O. Compuestos de conformidad con la Fóxmula (I) en donde Z es -NH-, n es 0, X es arilo y A' ' es la porción Ri se selecciona de H, R_C (O) - y Rp-CH.-; o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. P. Compuestos de conformidad con la Fórmula (I) , en donde Z es -NH-, n es 0, X es arilo y A' ' es la porción Ri se selecciona de H, R2C(0)- y Rn-CH--; Gi, G, G3 y G4 son H; o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Específicamente los compuestos preferidos de esta invención incluyen : 9- (3-Cloro-4-fluoroanilino) -2, 3-dihidro-lH- [1,4] oxazino [3,2-g] quinolin-8-carbonitrilo, 1- [ (2E) -4-Cloro-2-butenoil] -9- (3-cloro-4-fluoroanilino) -2, 3-dihidro-lH- [1,4] oxazino [3, 2-g] quinolin-8-carbonitrilo, 1- [ (2E) -4-Bromo-2-butenoil]-9- (3-cloro-4-fluoroanilino) -2, 3-dihidro-lH- [1,4] oxazino [3, 2-g] quinolin-8-carbonitrilo, 9- (3-Cloro-4-fluoroanilino) -1- [ (2E) -4- (dimetilamino) -2-butenoil] -2, 3-dihidro-lH- [1, 4] oxazino [3, 2-g] quinolin-8-carbonitrilo, 9- (3-Cloro-4-fluoroanilino) -1- [4- (dimetilamino) butanoil] -2, 3-dihidro-lH- [1,4] oxazino [3, 2-g] quinolin-8-parbonitrilo, 1- (4-Clorobutil) -9- (3-cloro-4-fluoroanilino) -2, 3-dihidro-lH-[1,4] oxazino [3, 2-g] quinolin-8-carbonitrilo, 9- (3-Cloro-4-fluoroanilino) -1- [4- (dimetilamino) butil] -2, 3-dihidro-lH- [1,4] oxazino [3, 2-g] quinolin-8-carbonitrilo, 9- (2,4-Dicloroanilino) -3, -dihidro-2H- [1, 4] oxazino [2, 3-g] quinolin-8-carbonitrilo, 4- (4-Clorobutil) -9- (2, 4-dicloroanilino) -3, 4-dihidro-2H-[1,4] oxazino [2, 3-g] quinolin-8-carbonitrilo, y 9- (2, 4-Dicloroanilino) -4- [4- (4-etil-l-piperazinil) butil] -3, 4-dihidro-2H- [1,4] oxazino [2, 3-g] quinolin-8-carbonitrilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

- DESCRIPCIÓN DE MODALIDADES PREFERIDAS La invención incluye un proceso para la preparación de los compuestos que tienen la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma mediante (a) convertir, un compuesto que tiene la fórmula (I) en donde A' ' , X, n y Z son como se definen anteriormente en, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma por adición de un ácido; (b) convertir, por métodos conocidos, un compuesto que tiene la fórmula (I) en donde A'', X, n y Z son como se definen anteriormente en donde Ri en A' ' es hidrógeno o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en un compuesto que tiene la fórmula (I) en donde A' ' , X, n y Z son como se definen anteriormente, donde Ri en A' ' es preferentemente hidrógeno o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; (c) convertir, por métodos conocidos, un compuesto que tiene la fórmula (A) en donde X, n y Z son como se definen anteriormente y uno de Ra y Rc es -NH_ aunque el otro de Ra y Rb es -OH o -SH en un compuesto que tiene la fórmula (I) en donde A' ' , X, n y Z son como se definen anteriormente en donde Ri es hidrógeno o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Los compuestos de esta invención pueden ser preparados de materiales de partida csmercialmente disponibles o materiales de partida los cuales pueden ser preparados usando procedimientos de literatura. Más específicamente, la preparación _ de compuestos e intermediarios de esta invención, quinolin-3-carbonitrilo 4-sustituido 9, se describe abajo en el Esquema de Reacción 1 donde X, n, y Z son como se describen aquí posteriormente. La condensación de anilinas sustituidas 2 y éster etílico del ácido 2-ciano-3-etoxi-acrílico 3 por calentamiento en la ausencia de solventes da esteres 4, en donde R es un grupo metilo o un grupo etilo. La ciclización térmica de esteres 4 sometiéndolo a reflujo 3:1 éter difenilo/éter difenilo o bifenilo da 4-oxo-l, 4-dihidro-quinolin-3-carbonitrilos 5, los cuales pueden también existir en la forma tautomérica 4-hidroxi-quinolina. La nitración de 4-oxo-l, 4-dihidro-quinolin-3-carbonitrilo 5 en ácido trifluoroacético (TFA) con nitrato de amonio a temperatura ambiente, da los compuestos nitro 6. Los compuestos nitro 6 se sometieron a reflujo con reactivo de cloración seleccionado del grupo que consiste de oxicloruro fosforoso, cloruro de oxalilo, oxicloruro fosforoso y pentacloruro de fósforo para proporcionar compuestos de 4-cloro 7. La condensación de compuestos de 4-cloro 7 con varias aminas, anilinas, alcoholes, fenoles, mercaptanos, y tiofenoles de la fórmula HZ-(CHJ:-X 7a donde Z, X y n son definidos aquí posteriormente, da 6-nir.ro-quinslin-3-carbonitrilos 4-sustituidos 8. Esta condensación puede ser acelerada calentando la mezcla de reacción en conjunto con un equivalente de clorhidrato de piridina en solventes de alcohol los cuales incluyen isopropanol y 2-etoxietanol o usando bases tal como trialquilaminas, hidruro de sodio en un solvente inerte el cual incluye tetrahidrofurano (THF) , alcóxidos de potasio o sodio en solventes de alcohol, los cuales incluyen etanol, y similares. La reducción de 6-nitro-quinolin-3-carbonitrilos 4-sustituidos 8 con cloruro de amonio y hierro en metanol y agua sometidos a reflujo, proporciona 7-alcoxi-6-amino-quinolin-3-carbonitrilos 4-sustituidos 9. Alternativamente, pueden ser usados los reactivos tales como cloruro de estaño y similares.

Esquema de Reacción 1 Los 4-oxo-l, 4-dihidro-quinolin-3-carbonitrilos 5 pueden ser preparados por una ruta alterna como se describe abajo en el Esquema de Reacción 2. La reacción de ácidos antranílicos 10 donde Ri es definido aquí anteriormente con dimetilacetal de dimetilformamida (DMF-dimetilacetal) , con o sin solvente inerte, da esteres intermediarios 11. La reacción de los esteres intermediarios 11 con el anión de litio de acetonitrilo preparado usando una base la cual incluye n-butil litio (n-BuLi) o similares en un solvente inerte el cual incluye tetrahidrofurano (THF), da 4-oxo-l,4- dihidro-quinolin-3-carbonitrilos 5. Esquema de Reacción 2 — Los compuestos de la Fórmula 9, los cuales son intermediarios importantes para la preparación de compuestos de esta invención, se preparan por una ruta alterna como se describe abajo en el Esquema de Reacción 3 donde R, Z, n y X son definidos aquí anteriormente. La acetilación de nitroanilinas 12 con anhídrido acético (Ac20) y agua a temperatura ambiente da compuestos nitro 13. La reducción de compuestos nitro 13 con cloruro de amonio y hierro en metanol y agua a reflujo, proporciona anilinas 14. La condensación de anilinas 14 y éster etílico del ácido 2-ciano-3-etoxi-acrílico 3, por calentamiento en la ausencia de solventes da esteres 15. La ciclización térmica de esteres 15 en reflujo 3:1 éter difenilo/éter difenilo o bifenilo da 4-oxo-l,4-dihidro-quinolin-3-carbonitrilos 16. La cloración de 4-oxo- 1, 4-dihidro-quinolin-3-carbonitrilos 16 en reactivos de cloración a reflujo seleccionado de oxicloruro fosforoso y cloruro de oxalilo, proporciona 4-cloro-quinolinas 17. La condensación de 4-cloro-quinolinas 17 con varias aminas, anilinas, alcoholes, fenoles, mercaptanos, y tiofenoles de la Fórmula HZ-(CHJn-X 7a donde Z, X y n son definidos aquí anterioxmente, proporciona 6-acetamido-quinolin-3-carbonitrilos 4-sustituidos 18. La condensación puede ser acelerada por calentamiento de la mezcla de reacción junto con un equivalente de clorhidrato de piridina en solventes de alcohol que incluyen isopropanol y 2-etoxietanol o usando bases tal como trialquilaminas, hidruro de sodio en un solvente inerte el cual incluye tetrahidrofurano (THF) , alcóxidos de potasio o sodio en solventes de alcohol los cuales incluyen etanol, y similares. La hidrólisis de 6-acetamido-quinolin-3-carbonitrilos 4-sustituidos 18 en ácido clorhídrico acuoso, proporciona - d-amino-quinolin-3-carbonitrilos 4-sustituidos 9 donde R4, Z, n y X son definidos aquí anteriormente.

Esquema de Reacción 3 La preparación de los compuestos de esta invención abarcados por los compuestos de la Fórmula 26, los cuales son intermediarios importantes para la preparación de compuestos de esta invención, se describe abajo en el Esquema de Reacción 4 donde R4, Z, n y X son definidos aquí anteriormente. La acetilacióp de nitroanilinas 19 con anhídrido acético (Ac_0) y agua a temperatura ambiente proporciona compuestos nitro 20. La reducción de compuestos nitro 20 con cloruro de amonio y hierro en metanol y agua a reflujo proporciona anilinas 21. La condensación de anilinas 21 y éster etílico del ácido 2-ciano-3-etoxi-acrílico 3 por calentamiento en la ausencia del solvente da esteres 22. La ciclización térmica de esteres 22 en reflujo 3:1 éter difenilo/éter difenilo o bifenilo proporciona 4-oxo-l,4-dihidro-quinolin-3-carbonitrilos 23. La cloración de 4-oxo-1, -dihidro-quinolin-3-carbonitrilos 23 en reactivo de cloración a reflujo seleccionado de oxicloruro fosforoso y cloruro de oxalilo proporciona 4-cloro-quinolinas 24. La condensación de 4-cloro-quinolinas 24 con varias aminas, anilinas, alcoholes, fenoles, mercaptanos, y tiofenoles de Fórmula HZ-(CH_)r-X 7a donde Z, X y n son definidos aquí anteriormente, proporciona quinolin-3-carbonitrilos 4-sustituidos 25. Esta condensación puede ser acelerada por calentamiento de la mezcla de reacción en conjunto con un equivalente de clorhidrato de piridina en solventes de alcohol los cuales incluyen isopropanol y 2-etoxietanol o usando bases las cuales incluyen trialquilaminas, hidruro de sodio en un solvente inerte el cual incluye tetrahidrofurano (THF) , y similares, alcóxidos de potasio o sodio en solventes de alcohol los cuales incluyen etanol, y similares. La hidrólisis de 7- acetamido-quinolin-3-carbonitrilos 4-sustituidos 25 en ácido clorhídrico acuoso proporciona 7-amino-quinolin-3-carbonitrilos 4-sustituidos 26. Esquema de Reacción 4 d La preparación de los compuestos e intermediarios de esta invención abarcados por la Fórmula 29 se describe abajo en el Esquema de Reacción 5 donde R4, Z, n, X, Gi, G2, G3 y G se definen aquí anteriormente. La desalquilación de 7-alcoxi-6-amino-quinolin-3-carbonitrilos 4-sustituidos 9 es realizada por calentamiento con una cantidad en exceso de clorhidrato de piridinio para proporcionar 6-amino-7-hidroxi-quinolin-3-carbonitriloS- 4-sustituidos 27. En estos casos donde X de 7-alcoxi-6-amino-quinolin-3-carbonitrilos 4-sustituidos 9 es un arilo, heteroarilo, arilo bicíclico o heteroarilo bicíclico el cual es sustituido con un grupo etoxi o un grupo metoxi, el producto 6-amino-7-hidroxi-quinolin-3-carbonitrilos 4-sustituidos 27, puede ser una mezcla que contiene compuestos mono-desalquilados y didesalquilados. La mezcla puede ser separada por cromatografía en columna para proporcionar el producto deseado 6-amino-7-hidroxi-quinolin-3-carbonitrilos 4-sustituidos 27, donde únicamente los 7-alcoxi de 7-alcoxi-6-amino--quinolin-3-carbonitrilos 4-sustituidos 9, son desalquilados. La condensación de 6-amino-7-hidrsxi-quinolin-3-carbonitrilos 4-sustituidos 27, con dibromuro 28 donde R, Z, n, X, Gi, G , G; y G son definidos aquí anteriormente en solventes de alcohol que incluyen 2-etoxietanol, en la presencia de carbonato de potasio, proporciona los compuestos tricíclicos 2,3-dihidro-1H- [1, 4] oxazino [3, 2-g] quinolin-8-carbonitrilos 29 de esta invención.

Esquema de Reacción 5 27 Usando métodos similares, como se muestra en el Esquema de Reacción 5a, los intermediarios 6-alcoxi-7-amino-quinolin-3-carbonitrilos 4-sustituidos 26, pueden ser convertidos a 3, 4-dihidro-2H- [1, 4] oxazino [2, 3-g] quinolin-8-carbonitrilos 31 de esta invención.

Esquema de Reacción 5a La preparación de los compuestos tricíclicos de esta invención abarcados por 2, 3-dihidro-lH- [1, ] oxazino [3, 2-g] quinolin-8-carbonitrilos 1-sustituidos de la Fórmula 34, se describe abajo en el Esquema de Reacción 6 en donde Z, n, X, Gi, G , G3, y Gi son definidos aquí anteriormente. R es alquilo de 1 hasta 6 átomos de carbono (preferiblemente isobutilo) y R- es un radical seleccionado del grupo que consiste de: en donde Re, R3, R J, s, r, u y v son definidos aquí anteriormente . De conformidad con las reacciones resumidas en el Esquema de Reacción 6, la acilación de 2, 3-dihidro-lH-[1, ] oxázino [3, 2-g] quinolin-8-carbonitrilos 29, con ya sea cloruros de ácido de la Fórmula 32 o anhídridos mezclados de la Fórmula 33 (los cuales se preparan de los ácidos carboxílicos correspondientes) en un solvente inerte tal como tetrahidrofurano (THF) , en la presencia de una base orgánica seleccionada de piridina, trietilamina, [(C__H5) N], N,N-diisopropiletilamina y N-metilmorfolina y similares, proporciona 2, 3-dihidro-ÍH-[1, 4]oxazino[3, 2-g]quinolin-8-carbonitriíos 1-sustituidos 34. En esos casos donde los cloruros del ácido 32 o los anhídridos mezclados 33 tienen un átomo de carbono asimétrico, pueden ser usados como el racemato o como los enantiómeros R o S individuales en donde los compuestos de esta invención serán en las formas activas ópticamente racémícas o R y S, respectivamente. En esos casos, donde R; contiene grupos amino primarios o secundarios, el primer grupo amino será antes protegido de la formación de cloruro del ácido o anhídrido. Los grupos protectores adecuados incluyen, pero no se limitan a, grupos protectores terbutoxicarbonilo (BOC) y benciloxicarbonilo (CBZ) y similares.

El grupo protector BOC puede ser removido de los productos finales por tratamiento con un ácido tal como ácido trifluoroacético (TFA) mientras el grupo protector CBZ puede ser removido por hidrogenación catalítica. En esos casos donde R^ contiene grupos hidroxilo, los grupos hidroxilo pueden opcionalmente necesitar antes la protección para el tratamiento con un cloruro del ácido o anhídrido. Los grupos protectores adecuados incluyen, pero no se limitan a, grupos protectores t-butildimetilsililo, tetrahidropirano, o bencilo. Los grupos protectores t-butildimetilsililo y tetrahidropiranilo pueden ser removidos de los productos finales por tratamiento con un ácido tal como el ácido acético o ácido clorhídrico mientras el grupo protector bencilo puede ser removido por hidrogenación catalítica. En esos casos, en los intermediarios 2, 3-dihidro-lH- [1, 4] oxazino [3, 2-g] quinolin-8-carbonitrilos 29, donde X contiene grupos amino primario o Secundario o grupos hidroxilo, puede ser necesario proteger esos grupos antes de la reacción con cloruros del ácido 32 o anhídridos mezclados 33. La misma amina o los grupos protectores de alcohol descritos anteriormente, pueden ser usados y ser removidos de los productos como se describe previamente.

Esquema de Reacción 6 En una manera similar, 3, 4-dihidro-2H-[1, ] oxazino [2, 3-g] quinolin-8-carbonitrilos de la Fórmula 31, pueden ser convertidos a 3, 4-dihidro-2H- [1, 4] oxazino [2, 3-g] quinolin-8-carbonitrilos 4-sustituidos de la Fórmula 35 f como se muestra en el Esquema de Reacción 6a. En esos casos, en intermediarios 3, -dihidro-2H- [1, ] oxazino [2, 3-g] quinolin-8-carbonitrilos 31, donde X contiene grupos amino primario y secundario, puede ser necesario proteger esos grupos antes de la reacción con cloruros del ácido 32 o anhídridos mezclados 33. Los mismos grupos protectores de alcohoi o amina descritos anteriormente, pueden ser usados y pueden ser removidos de los productos como se describe previamente.

Esquema de Reacción 6a Con el fin de preparar algunos de los compuestos de esta invención se requieren ciertas aminas y anhídridos mezclados; estos se preparan como se resume abajo en el siguiente Esquema de Reacción 7 en donde Rja, R_, R„ , J' y s son definidos aquí anteriormente con la condición de que, Rj_H sea una amina. La reacción de aminas 170, R3aH con alquinos sustituidos 36 es realizada por calentamiento en un solvente inerte tal como tetrahidrofurano (THF) o N, N-dimetilformamida (DMF) , o usando carbonato de cesio o potasio en acetona para proporcionar aminoalquinos 37. La temperatura y duración del calentamiento dependerá en la reactividad de los alquinos 36; los tiempos de reacción prolongados y las temperaturas altas pueden ser requeridos cuando s sea mayor que 1. Algunas porciones R,,a- representativas de aminas 170 RJ<aH, se muestran abajo en la Lista A en donde R6, p, y r son como se definen anteriormente. Las aminas 170 R._=_H, están disponibles comercialmente, son conocidas en la literatura química, o pueden ser preparadas por procedimientos simples que son bien conocidos en la técnica. En algunos casos, las minas 170 RjaH, pueden tener uno o más átomos de carbono asimétricos; y pueden ser usadas como el racemato o puede ser resueltas y usadas como los enantiómeros R o S individuales, en tal caso los compuestos de esta invención estarán en las formas activas ópticamente o racémicas, respectivamente. El tratamiento de aminoalquinos 37 con un reactivo de alquil litio tal como n-butil litio (n-BuLi) seguido por enfriamiento rápido con una atmósfera de dióxido de carbono seco (COJ, proporciona ácidos alquinóicos de la fórmula 38. Estos pueden ser convertidos a anhídridos mezclados de la Fórmula 40 usando un reactivo tal como isobutilcloroformiato en un solvente inerte tal como tetrahidrofurano en la presencia de una base tal como N-metilmorfolina. Estos anhídridos pueden entonces ser usados para preparar los compuestos de esta invención como se describe en el Esquema de Reacción anterior.

Esquema de Reacción 7 36 37 Ri 1. THF, n-BuU Raa (C(Rß)2)e~ -CO2H o , 39 2. C02 THF, 38 N-metilmorfolina R3a- (Porciones representativas) de Aminas 170 R^H, Lista A Con el fin de preparar algunos de los compuestos de esta invención ciertos alcoholes, y anhídridos mezclados se requieren; estos son preparados como se resumen abajo en el Esquema de Reacción 7a en donde R3a, Rd, R?L,, J' y s son como se definen anteriormente con alcoholes 171, RJ3H. La reacción de alcoholes 171 R3aH, con alquinos 36 es realizada usando hidruro de sodio en un solvente inerte tal como tetrahidrofurano (THF) , u otra base no nucleófica tal como carbonato de cesio o potasio en un solvente inerte tal como tetrahidrofurano, acetona, o N, N-dimetilformamida para producir alcoxialquinos 41. En algunos casos, el alcohol R3aH puede también ser el solvente de la reacción. Algunas porciones R3a- representativas de alcoholes 171 R3aH, se muestran abajo en la Lista B en donde R¿, p y r son como se definen anteriormente. Los alcoholes 171 RJdH, están disponibles comercialmente, son conocidos en la literatura química, o pueden ser preparados por procedimientos simples que son bien conocidos en la técnica. En algunos casos, estos alcoholes pueden tener uno o más átomos de carbono asimétricos; pueden ser usados como el racemato o pueden ser resueltos y usados como los enantiómeros R o S individuales, en tal caso, los compuestos de esta invención estarán en las formas activas ópticamente o racémica, respectivamente. El tratamiento de alcoxialquinos 41 con un reactivo alquil litio tal como n-butil litio (n-BuLi) seguido por enfriamiento rápido con una atmósfera de dióxido de carbono seco, proporciona los ácidos carboxílico de la fórmula 42. Estos pueden ser convertidos a anhídridos mezclados de la fórmula 43 usando un reactivo tal como isobutilcloroformiato en un solvente inerte tal como tetrahidrofurano en la presencia de una base tal como N-metilmorfolina. Estos anhídridos entonces pueden ser usados para preparar los compuestos de esta invención como se describe en los Esquemas de Reacción anteriores.

Esquema de Reacción 7a 3 H (alcoholes) R3a- (Porciones representativas) de Alcoholes 171 R3aH Lista B e Re-O— jW-ÍCfRßkJp- e-O-íCíRstór ' e ^ , ^ _ < - Como se resume en el Esquema de Reacción 8 abajo en donde d, G_, GJ7 G4, Re, iu, X, Z, n y s son como se definen anteriormente, los alcoholes 44 pueden ser protegidos con, por ejemplo, un grupo protector t-butil dimetilsililo por reacción con el respectivo cloruro de sililo en cloruro de metileno (CH^Cla) en la presencia de trietilamina y piridina de 4-N, N-dimetilamino (DMAP). Los alcoholes protectores resultantes 45, pueden ser convertidos a los reactivos Grignard acetilénicos los cuales, en cambio, se mantienen bajo atmósfera de dióxido de carbono seco para dar los ácidos carboxílicos 46. Como se describe anteriormente, los ácidos carboxílicos 46 pueden ser convertidos a los anhídridos mezclados 48 los cuales en reacción con los 2, 3-dihidro-lH-[1, ] oxazino [3, 2-g] quinolin-8-carbonitrilos 29, dan las amidas correspondientes 50. En el paso final de la secuencia, el grupo protector sililo se remueve por tratamiento con ácido en una mezcla de solvente prótico para dar 2,3-dihidro-1H- [1,4] oxazino [3, 2-g] quinolin-8-carbonitrilos 1-sustituidos representados por la fórmula 51.

Esquema de Reacción 8 N !. THF, MßMgBr V 47 t-BuSKCHak-O—fCÍRßk),- J> THF, R10O- 2. CQ2 <\* N-metilmorfolina 46 En la misma manera como en el Esquema de Reacción 8, los correspondientes 3, 4-dihidro-2H- [1, 4 ] oxazino [2, 3-g] quinolin-8-carbonitrilos 4-sustituidos 52, pueden ser preparados como se muestra en el Esquema de Reacción 8a.

Esquema de Reacción 8a HO— (OCRafc), = H t'BuSÍ(CHg^ Cl- t-BuSiíCHs^-O— (CíRßtó,- CH2CI2. (C2HS)3N, 44 DMAP 45 Los compuestos de esta invención. también son preparados como se muestra abajo en el Esquema de Reacción 9, en donde R5a, Gi, G, G3, G , RC Riu J' / X/ Z, n y s son como se definen anteriormente, con la condición de que RoaH es una amina 170 o un alcohol 171. El tratamiento de alquinos sustituidos 53 con un reactivo alquil litio a baja temperatura, seguido por enfriamiento rápido con una atmósfera de dióxido de carbono seco, proporciona los ácidos carboxílicos de la fórmula 5 . Estos pueden ser convertidos a anhídridos mezclados de la Fórmula 55 usando un reactivo tal como isobutilcloroformiato en un solvente inerte tal como tetrahidrofurano (THF) en la presencia de una base tal como N-metilmorfolina. Estos anhídridos pueden entonces ser usados para preparar los compuestos de esta invención por la reacción con 2, 3-dihidro-lH- [1, 4] oxazino [3, 2-g] quinolin-8-carbonitrilos de la Fórmula 29 descritos en el Esquema de Reacción anterior. La reacción de los alcoholes 171 RJaH y amidas 57, es realizada usando hidruro de sodio u otra base no nucleófica en un solvente inerte tal como tetrahidrofurano o N, N-dimetilformamida para proporcionar 2, 3-dihidro-lH- [1, 4] oxazino [3, 2-g] quinolin-8-carbonitrilos 1-sustituidos de esta invención representados por éteres 58. En algunos casos, el alcohol 171 RjaH, puede también ser el solvente de la reacción. Las porciones R3a- representativas de alcoholes se muestran en la Lista B. La reacción de amidas 57 con una amina 170 RaaH, proporciona 2, 3-dihidro-lH- [1, 4] oxazino [3, 2-g] quinolin-8-carbonitrilos 1-sustituidos de esta invención, representado por aminas 59, es realizada por calentamiento en un solvente inerte tal como tetrahidrofurano o N, N-dimetilformamida, o usando carbonato de potasio o cesio en acetona. La temperatura y duración del calentamiento dependerá en la reactividad de las amidas 57; el tiempo de reacción prolongado y temperaturas altas pueden ser requeridos cuando s es mayor que 1.

Esquema de Reacción 9 N-metilmorfollna Usando métodos similares a aquellos resumidos anteriormente en el Esquema de Reacción 9, pueden ser preparados los correspondientes 3, 4-dihidro-2H-[1, 4] oxazino [2, 3-g] quinolin-8-carbonitrilos 4-sustituidos, representados por éteres 60 y aminas 61 como se muestra en el Esquema de Reacción 9a Esquema de Reacción 9a J" — (C N-metilmorfolina Otros cloruros y anhídridos del ácido carboxílico necesarios para preparar alguno de los compuestos de esta invención, pueden ser preparados como se muestra abajo en los Esquemas de Reacción 10, 10a y 10b en donde R.a, Ru, R,, R. , Z, Q' , 3' y s como se definen anteriormente. Los esteres 62, 66 ó 71 puede ser hidrolizados con una base tal como hidróxido de bario [Ba(0H) para proporcionar el ácido carboxílico respectivo 63, 67 ó 72. Estos ácidos pueden ser convertidos a los cloruros de ácido carboxílicos respectivos 64 ó 69 usando cloruro de oxalilo y N, N-dimetilformamida catalítica en solvente inerte, o anhídridos mezclados respectivos 68 ó 73, usando cloroformiato de isobutilo y una base orgánica tal como N-metilmorfolina. El grupo saliente J' en éteres representado por la Fórmula 65 y 70, puede ser desplazado por las aminas 170 R.<aH, o los alcoholes 171 R^dH, usando procedimientos previamente descritos para proporcionar esteres intermediarios 66 y aminas 71, respectivamente. Las porciones Rja- representativas de aminas 170 y alcoholes 171, se muestran en la Lista A y Lista B anteriores en donde R6, p y r son como se definen anteriormente. Los cloruros del ácido carboxílico 64 y 69 y los anhídridos 68 y 73, pueden ser usados para preparar algunos de los compuestos de esta invención usando los métodos resumidos aquí anteriormente en los Esquemas de Reacción.

Esquema de Reacción 10 62 63 {coa)2 R3 COCÍ CHzCl2.DMF(ca ) Jr (CCF =), K' R3 64 Esquema de Reacción 10a Ba(OH)2 R« CO=H R'°c ?, THF, 'I N-metilmorfolina etanol , H2O 3¿— (C( 6)2)¿ R3 or (COCJ)2, CH2a2, DMF (cat.) 67 68 68 Esquema de Reacción 0b 73 Usando los métodos idénticos a aquellos resumidos anteriormente en los Esquemas de Reacción 10, 10a y 10b, es posible preparar los cloruros y anhídridos del ácido carboxílico análogos dados abajo en la Lista C en donde R3a, R, R3, p, y s son previamente definidos con la condición de quey R_.- sea J' , una amina 170 ó un alcohol 171, donde Ru, es definido aquí anteriormente y G es el radical: V01 oVo-? Rlt o ° Haciendo uso de estos cloruros y anhídridos del ácido carboxílico, siguiendo los métodos resumidos en los Esquemas de Reacción anteriores, pueden ser preparados los compuestos de esta invención.

Lista C Los compuestos tricíclicos de esta invención representados por las Fórmulas 77-78, pueden ser preparados como se muestra en el Esquema de Reacción 11 en donde R3a, Gi, Gr/ G3 G4, R,;, X, Z, 3' , n y s son como se definen anteriormente . La reacción de los cloruros del ácido carboxílico 74 y 2, 3-dihidro-lH- [ 1, 4 ] oxazino [3, 2-g] quinolin-8-carbonitrilos 29 , usando una base orgánica en un solvente inerte proporciona 2, 3-dihidro-lH- [ 1, 4 ] oxazino [ 3 , 2-g] quinolin-8-carbonitrilos 1-sustituidos de esta invención representados por la fórmula 76. La reacción de los compuestos tricíclicos 76 con un alcohol 171 R^H, es realizada usando hidruro de sodio u otra base no nucleófica tal como carbonato de cesio o potasio en un solvente inerte tal como tetrahidrofurano, acetona, o N, N-dimetilf ormamida para dar 2, 3-dihidro-lH- [l, 4] oxazino [3, 2-g] quinolin-8-carbonitrilo 1-sustituido de esta invención, representado por éteres 77. En algunos casos, el alcohol 171 RjaH, puede también ser el solvente de la reacción. La reacción de compuestos tricíclicos 76 con una amina .170 RJaH, para producir 2, 3-dihidro-lH- [1, ] oxazino [3, 2-g] quinolin-8-carboni trilo 1-sustituido de esta invención, representado por aminas 78, se realiza por calentamiento en un solvente inerte tal como tetrahidrofurano o N, redime til formamida . Algunas porciones R3a- representativas se muestran en la Lista A anterior, y algunas porciones RJa_ representati as de alcoholes se muestran en la Lista B. La temperatura y duración del calentamiento dependerá en la reactividad de los compuestos tricíclicos 76; tiempos de reacción prolongados y temperaturas altas pueden ser requeridas cuando s es mayo que 1. Además, usando este método, los cloruros y anhídrido del ácido carboxílico mezclados listados en la Lista C pued ser usados para preparar los compuestos análogos de est invención.

Esquema de reacción 11 Aplicando los métodos resumidos anteriormente, los correspondientes 3, 4-dihidro-2H- (1, 4] oxazino [2, 3-g] quinolin-8-carbonitrilos 4-sustituidos representados por éteres 79 aminas 80, pueden ser preparados como se muestra en e Esquema de Reacción lia .

Esquema de Reacción 11a La reacción de 2, 3-dihidro-lH- [1, 4] oxazino [3, 2-g] quinolin-8-carbonitrilos 1-sustituidos 76 con heterociclos que contienen nitrógeno, representada en la fórmula 81, la cual también contiene un enlace de carbono-nitrógeno insaturado, es realizada por reflujo en un solvente inerte y da los 2, 3-dihidro-lH- [1, 4] oxazino [3, 2-g] quinolin-8-carbonitrilos 1-sustituidos 82 de esta invención, donde los compuestos portan una carga positiva como se muestra en el Esquema de Reacción 11b. El anión J' contador puede ser reemplazado con cualquier otro anión farmacéuticamente aceptable usando la resina^ de intercambio de ion apropiada. Los correspondientes 3, 4-dihidro-2H- [1, 4] oxazino [2, 3-g] quinolin-8-carbonitrilos 4-sustituidos 82a, pueden ser preparados en una manera análoga.

Esquema de Reacción 11b Algunos de los compuestos de esta invención pueden ser preparados como se resume abajo en el Esquema de Reacción 12, en donde Gi, G_, G¿, G , R6, Riu, / Z, J' , p, n y s son como se definen anteriormente. Los alcoholes acetilénico sustituidos 83, pueden estar acoplados a los haluros mesilatos o tosilatos 84 usando una base, tal como hidruro d sodio en un solvente inerte, tal como tetrahidrofurano. E acetileno resultante 85, puede entonces ser tratado con e reactivo alquil litio a temperatura baja. Manteniendo l reacción bajo una atmósfera de dióxido de carbono entonce da los ácidos carboxílicos 86. Estos, en cambio, reacciona con los 2, 3-dihidro-lH- [1, 4] oxazino [3, 2-g] quinolin-8 carbonitrilos 29, vía los anhídridos mezclados para dar l amida tricíclica de esta invención representada por l Fórmula 88. Alternativamente, los intermediarios de acetilen 85, pueden ser preparados inicialmente con un alcohol 8 tratando primero con una base tal como hidruro de sodio en u solvente inerte tal como tetrahidrofurano y después agrega un acetileno 90 que tiene un grupo J' saliente apropiado e donde J' , p y s son definidos aquí anteriormente.

Esquema de Reacción 12 1. THF, NaH HO— (Cffiß?ak — l l 2. RßD— (CÍRßtóp— J' 83 S 1. THF, n-BulJ ReO— <P(FWdp-0-<C(ña)& = «5 2. C02 En una manera similar, co o se muestra en el Esquema de Reacción 12, los alcoholes de amino representados por la fórmula 89a: (Re)^-N- (C(Ró)_)f.-0H, pueden hacerse reaccionar con acetilenos 90 y subsecuentemente, convertirse a los 2, 3-dihidro-lH- [1,4] oxazino [3,2-g] quinolin-8-carbonitrilos 1-sustituidos de esta invención representados por la fórmula 88a camo se muestra en el Esquema de Reacción 12a.

Esquema de reacción 12a 1. THF, NaH (R6)2M— (C(F%)2)p-OH 2. J1 — (C(Re)2)s — 89a 90 , . 1. THF n-Bub (R?i?N— (C(R6)2)p— 0-(C(R6)2)s- 85a 2. COz De una manera completamente análoga al Esquema de reacción 12, se prepararon los 3, 4-dihidro-2H-[1, 4] oxazino [2, 3-g] quinolin-8-carbonitrilos 4-sustituidos 92 como se muestra en el Esquema de reacción 12b.

Esquema de reacción 12b 1. THF, n-BuLi ReO— (C(R6)2)p-0-(C(R6)2)5- -H 85 2. C02 1. THF, NaH RsO—(C(R6)2)p-OH -(C(R6)2>s- 89 90 R6o—(C(^)2)p-o-(C(R6)2)s rr n 85 De una manera similar al Esquema de reacción 12a, los amino alcoholes representados por la fórmula 91: (R6)2N-(C(Rd) F-OH se pueden hacer reaccionar con acetileno 90 y subsecuentemente convertirse a los 3, 4-dihidro-2H- [1, 4] oxazino [2, 3-g] quinolin-8-carbonitrilos 4-substituidos de esta invención representados por la fórmula 92a como se muestra en el Esquema de reacción 12c.

Esquema de reacción 12c 1. THF, NaH (RefeN— (C(F¡6)2)p-OH 2. j- — (CPetó,- 91 90 1. THF. n-Buü (RsfeN— (C(R6)2)p— O-iCfPetitr 85a 2. C02 N-metilmorfolina THF, piridina, o N-metilmorfolina Los compuestos disulfuro de esta invención representados por la Fórmula 98 se pueden preparar como se muestra en el Esquema de reacción 13 en donde Gi, G , G , G-, Rs, R3, Rio, X, Z , n y r son como se definieron anteriormente. La reacción de los ácidos mercapto carboxílicos 93 con los reactivos disulfuro 94 dan los compuestos disulfuro representados por la Fórmula 95. Alternativamente, los disulfurss 95 se pueden preparar a partir de mercaptano R3SH usando el ácido mercapto 93, trietilamina y disulfuro de 2, 2' -dipiridilo. La formación anhídrida mezclada para producir los anhídridos mezclados 96 seguida por la condensación con los 2, 3-dihidro-lH- [1, ] oxazino [3, 2-g] quinolin-8-carbonitrilos 29 produce las amidas de esta invención representadas por la Fórmula 98. En aquellos casos, donde R3 contiene grupos amino primarios o secundarios, los grupos amino primero tendrán que protegerse previo a la formación de cloruro ácido o anhídrido. Los grupos protectores adecuados incluyen, pero no se limitan a, grupos protectores tercbutoxicarbonilo (BOC) y benciloxicarbonilo (CBZ) . El grupo protector BOC se puede remover de los productos finales por el tratamiento con un ácido tal como ácido trifluoroacético (TFA) mientras que el grupo protector CBZ se puede remover por hidrogenación catalítica.

Esquema de reacción 13 • °2 H3C S~~Sn3 94 HS — (C(R6)2)r— COOH R3S-S — (CÍRgJg) — COOH 95 93 disulfuro de 2-,2"-dip?ridilo . R3SH Et3N, THF 98 De una manera completamente análoga al Esquema de reacción 13, los 3, 4-dihidro-2H- [1, 4] oxazino [2, 3-g] quinolin-8-carbonitrílos 4-substituidos 98a correspondientes se preparan como se muestra en el Esquema de reacción 13b. En aquellos casos donde R3 contiene grupos hidroxilo, los grupos hidroxilo tendrán que protegerse previo al tratamiento con un anhídrido o cloruro ácido. Los grupos protectores adecuados incluyen, pero no se limitan a, grupos protectores t-butildimetilsililo, tetrahidropiranilo, o bencilo. Los grupos protectores butildimetilsililo y tetrahidropiranilo se pueden remover de los productos finales por el tratamiento con un ácido tal como ácido acético o ácido clorhídrico mientras qae el grupo protector bencilo se puede remover por hidrogenación catalítica.

Esquema de reacción 13a )2)r— COOH 93 disulfuro de 2-2'-d?p?pd?lo , R3SH Et3N, T F Los compuestos de esta invención representados por las Fórmulas 101-103 se pueden preparar como se muestra en el Esquema de reacción 14 en donde Q, Gi, G2, G3, G4, R5, 3' , X, Z y n son como se definieron anteriormente. La alquilación de los 2, 3-dihidro-1H- [1,4] oxazino [3, 2-g] quinolin-8-carbonitrilos 29 con la fórmula 99 se puede realizar por calentamiento en un solvente inerte tal como N,N- dimetilformamida usando una base tal como carbonato de potasio para producir 2, 3-dihidro-lH- [1, 4] oxazino [3, 2-g] quinolin-8-carbonitrilos 1-substituidos de esta invención representados por la Fórmula 101. Cuando Q es alcoxi, el grupo éster se puede hidrolizar a un ácido usando una base tal como hidróxido de sodio en metanol. De una manera similar, usando los intermediarios 104 y 105, se pueden preparar los 2, 3-dihidro-lH- [1, 4] oxazino [3, 2-g] quinolin-8-carbonitrilos 1-substituidos de esta invención representados por las Fórmulas 102 y 103 respectivamente.

Esquema de reacción 14 De una manera completamente análoga al Esquema de reacción 14, los 3, 4-dihidro-2H- [1, 4 ] oxazino [2, 3-g] quinolin-8-carbonitrilos 4-substituidos 101a, 102a, y 103a se preparan como se muestra en el Esquema de reacción 14a.

Esquema de reacción 14a Los compuestos de esta invención representados por la Fórmula 108 se pueden preparar -como se muestra en el Esquema de reacción 15 en donde Gi, G2, G3, G¿, R5, X, Z, y n son como se definieron anteriormente. La reacción del reactivo 106 con los 2, 3-dihidro-lH- [1, 4] oxazino [3, 2-g] quinolin-8-carbonitrilos 29 se realiza usando un exceso de una base orgánica tal como trietilamina y un solvente inerte tal como tetrahídrofurano para producir las sulfonamidas de esta invención representadas por la Fórmula 108.

Esquema de reacción 15 106 29 108 De una manera completamente análoga al Esquema de reacción 15, las sulfonamidas representadas por la Fórmula 108a se preparan como se muestra en el Esquema de reacción 15a.

Esquema de reacción 15a 106 31 Los compuestos de esta invención representados por la Formula 111 se pueden preparar como se muestra en el Esquema de reacción 16 en donde Gi, G_, G3/ G4, R , X, Z, y n son como se definieron anteriormente. La reacción de los 2,3-dihidro-lH- [1, 4] oxazino [3, 2-g] quinolin-8-carbonitrilos 29 y los aldehidos 109 usando borohidruro de sodio (NaBH. en N,N-dimetilformamida y ácido trilfuoroacético a temperatura ambiente produce los 2, 3-dihidro-lH- [1, 4 ] oxazino [3, 2-g] quinolin-8-carbonitrilos 1-substituidos de esta invención representados por 111.

Esquema de reacción 16 De la misma manera, al Esquema de reacción 16, los 3, 4-dihidro-2H- [1, 4] oxazino [2, 3-g] quinolin-8-carbonitrilos 4-substituidos representados por la Fórmula 112 se pueden preparar como se muestra en el Esquema de reacción 16a.

Esquema de reacción 16a Los compuestos de esta invención representados por la Fórmula 116 y 117 se pueden preparar como se muestra en el Esquema de reacción 17 en donde R13, Gi, G , G3, G4, Re, J' , X, Z, k y n son como se definieron anteriormente. La reacción de 2, 3-dihidro-lH- [1, ] oxazino [3, 2-g] quinolin-8-carbonitrilos 29 y aldehidos 113 usando borohidruro de sodio en dimetilformamida y ácido trifluoroacético a temperatura ambiente produce los compuestos de esta invención representados por 115 que contienen un grupo saliente J' . El desplazamiento de 3r en 115 con un alcohol 173, R?3H donde algunas porciones R13a representativas de alcoholes 173, R?3H se muestran en la Lista E posterior, se realiza usando hidrurs de sodio u otra base no nucle?fica en un solvente inerte tal como tetrahidrofurano o N, N-dimetilformamida para producir éteres de esta invención representados por la Fórmula 116. En algunos casos, el alcohol 173, R?3H también puede ser el solvente de la reacción. El desplazamiento del grupo saliente 3' en 115 con una amina 172, R?3H de la Lista D se realiza por calentamiento en un solvente inerte tal como tetrahidrofurano o N, N-dimetilformamida, o usando carbonato de potasio o cesio en acetona para producir las aminas de esta invención representadas por 117.

Ri3- (Porciones Representativas) de las Aminas 172, R;3H Lista D Ri3a~ (Porciones Representativas) de los Alcoholes 173, R_3H Lista E — .0' O R6N V o Esquema de reacción 17 116 De la misma manera, como se muestra en el Esquema de reacción 17, los 3, 4-dihidro-2H- [ 1, 4 ] oxazmo [2, 3-g] quinolin-8-carbonitrilos representados por los éteres 118 y aminas 119 se pueden preparar como se muestra en el Esquema de reacción 17a.

Esquema de reacción 17a Los compuestos de esta invención representados por la Fórmula 122 se pueden preparar como se muestra en el Esquema de reacción 18 en donde R;;, Gi, G;, G3/ Gi r 3' , X, Z, y n son como se definieron anteriormente. El tratamiento de los 2, 3-dihidro-lH- [1, ] oxazino [3, 2-g] quinolin-8-carbonitrilos 29 con la Fórmula 120 que contiene un grupo saliente J' en un solvente inerte tal como tetrahidrofurano produce los 2, 3-dihidro-lH- [1, 4] oxazino [3, 2-g] quinolin-8-carbonitrilos 1-substituidos de esta invención representados por la Fórmula 122.

Esquema de reacción 18 Usando los métodos similares a aquellos resumidos anteriormente en el Esquema de reacción 18, se pueden preparar los 3, 4-dihidro-2H- [1, 4] oxazino [2, 3-g] quinolin-8-carbonitrilos 4-substituidos representados por la Fórmula 123.

Esquema de reacción 18a La preparación de los compuestos e intermediarios de esta invención, quinolin-3-carbonitrilos 4-substituidos 130 se describe posteriormente en el Esquema de reacción 19 donde X, n, y Z son como se describieron anteriormente. Las anilinas substituidas 124 las cuales se pueden preparar a partir de 3-aminotiofenol se condensan con éster etílico del ácido 2-ciano-3-etoxi-acrílico 3 por calentamiento en la ausencia del solvente para producir los esteres 125, en donde Ria es un grupo tio-protector el cual se selecciona de bencilo, t-butilo y similares. La ciclización térmica de los esteres 125 en reflujo de éter de difenilo/éter de bifenilo o difenilo 3:1 produce los 4-oxo-l, 4-dihidro-quinolin-3-carbonitrilos 126, los cuales también pueden existir en la forma tautomérica 4-hidroxi-quinolina. La nitración de los 4-oxo-1, 4-dihidro-quinolin-3-carbonitrilos 126 en ácido trifluoroacético (TFAJ con nitrato de amonio a temperatura ambiente produce los nitro compuestos 127. Los nitro compuestos 127 se someten a reflujo con reactivo de cloración seleccionado del grupo que consiste de oxicloruro fosforoso, cloruro de oxalilo u oxicloruro fosforoso y pentacloruro de fósforo para proporcionar los compuestos 4-cloro 128. La condensación de los compuestos 4-cloro 7 con varias aminas, anilinas, alcoholes, fenoles, mercaptanos, y tiofenoles de la Fórmula HZ- (CH.;) n-X 7a donde Z, X y n se definieron anteriormente, produce los 6-nitro-quinolin-3-carbonitrilos 4-substituidos 129. Esta condensación Efe puede acelerar por calentamiento de la mezcla de reacción conjuntamente con un equivalente de clorhidrato de piridina en solventes alcoholes los cuales incluyen isopropanol y 2-etoxietanol o usando bases tales como trialquilaminas, hidruro de sodio en un solvente inerte el cual incluye tetrahidrofurano (THF) , alcóxidos de sodio o potasio en solventes alcoholes los cuales incluyen etanol, y similares. La reducción de los 6-nitroquinolin-3-carbonitrilos 4-substituidos 129 con cloruro de amonio y hierro en metanol a reflujo y agua proporcionó los 6-amino-quinolin-3-carbonitrilos 4-substituidos 130.

Esquema de reacción 19 La preparación de los compuestos de la Fórmula 130, los cuales son intermediarios importantes para la preparación de los compuestos de esta invención, se alista por una ruta alterna como se describe posteriormente en el Esquema de reacción 20 donde Ra, Z, n y X se definieron anteriormente. Las nitrsanilinas 31 las cuales se pueden preparar a partir de 2-amino-5-nitrotiofenol, se someten a acetilación con anhídrido acético (Ac20) y agua a temperatura ambiente para producir los nitro compuestos 132. La reducción de los nitro compuestos 132 con cloruro de amonio y hierro en metanol a reflujo y agua proporcionó las anilinas 133. La condensación de las anilinas 133 y éster etílico del ácido 2-ciano-3-etoxi-acrílico 3 por calentamiento en la ausencia de solvente produce los esteres 134. La ciclización térmica de los esteres 134 en éter de difenilo/éter de bifenilo o difenilo 3:1 en reflujo produce los 4-oxo-l, 4-dihidro-quinolin-3-carbonitrilos 135. La cloración de los 4-oxo-l, -dihidro-quinolin-3-carbonitrilos 135 en reactivo de cloración a reflujo seleccionado de oxicloruro fosforoso y cloruro de oxalilo proporcionó las 4-cloro-quinolinas 136. La condensación de las 4-cloro-quinolinas 136 con varias aminas, anilinas, alcoholes, fenoles, mercaptanos, y tiofenoles de las Fórmula HZ-(CH_) -X 7a donde Z, X y n se definieron anteriormente, produce los 6-acetamido-quinolin-3-carbonitrilos 4-substituidos 137. La condensación se puede acelerar por calentamiento de la mezcla de reacción conjuntamente con un equivalente de clorhidrato de piridina en solventes alcoholes los cuales incluyen isopropanol y 2-etoxietanol o usando bases tales como trialquilaminas, hidruro de sodio en un solvente inerte el cual incluye tetrahidrofurano (THF) , alcóxidos de sodio o potasio en solventes alcoholes los cuales incluyen etanol, y similares.

La hidrólisis de los 6-acetamido-quinolin-3-carbonitrilos 4-substituidos 137 en ácido clorhídrico acuoso o hidróxido de sodio en metanol produce los 6-amino-quinolin-3-carbonitrilos 4-substituidos 130.

Esquema de reacción 20 La preparación de los compuestos de esta invención realizada por los compuestos de la Fórmula 145, los cuales son intermediarios importantes para la preparación de los compuestos de esta invención, se describe posteriormente en el Esquema de reacción 21 donde R4a, Z, n y X se definieron anteriormente. Las nitroanilinas 138 las cuales se pueden preparar a partir de 2-amino-4-nitrotiofe.iol, se someten a acetilación con anhídrido acético (Ac20) y agua a temperatura ambiente para producir los nitro compuestos 139. La reducción de los nitro compuestos 139 con cloruro de amonio y hierro en metanol a reflujo y agua proporcionó las anilinas 140. La condensación de las anilinas 140 y éster etílico del ácido 2-ciano-3-etoxi-acrílica 3 por calentamiento en la ausencia de solvente produce los esteres 141. La ciclización térmica de los esteres 1.41 en éter de difenilo/-éter de bifenilo o difenilo 3:1 en reflujo produce los 4-oxo-l, -dihidro-quinolin-3-carbonitrilos 142. La cloración de los 4-oxo-l,4-dihidro-quinolin-3-carbonitrilos 142 en reactivo de cloración a reflujo seleccionado de oxicloruro fosforoso y cloruro de oxalilo proporcionó las 4-cloro-quinolinas 143. La condensación de las 4-cloro-quinolinas 143 con varias aminas, anilinas, alcoholes, fenoles, mercaptanos, y tiofenoles de las Fórmula HZ-(CH2)n-X 7a donde Z, X y n se definieron anteriormente, produce los compuestos 4-substituidos-quinolin—3-carbonitrilos 144. Está condensación se puede acelerar por calentamiento de la mezcla de reacción conjuntamente con un equivalente de clorhidrato de piridina en solventes alcoholes los cuales incluyen isopropanol y 2-etoxietanol o usando bases las cuales incluyen trialquilaminas, hidruro de sodio en un solvente inerte el cual incluye tetrahidrofurano (THF) , y similares, alcóxidos de sodio o potasio en solventes alcoholes los cuales incluyen etanol, y similares. La hidrólisis de los 7-acetamido-quinolin-3-carbonitrilos 4-sustituidos 144 en ácido clorhídrico acuoso o hidróxido de sodio en metanol produce los -7-amino-quinolin-3-carbonitrilos 4-sustitu?dos 145.

Esquema de reacción 21 '(CH2)n— X ZACH¿ — La preparación de los compuestos e intermediarios de esta invención se realiza por la Fórmula 147 descrita posteriormente en el Esquema de reacción 22 donde R,a, Z, n, X, Gi, G;, G3 y G4 se definieron anteriormente. La desprotección del grupo tiol de los 6-amino-quinolin-3-carbonitrilos 4-sustituidos 130 se puede realizar por los procedimientos de desprotección tales como, pero no limitados a, HF en anisol o con trifluoroacetato mercúrico, ácido trifluoroacético y anisol para producir los aminotiofenoles 146. La condensación del aminotiofenol 146 con dibromuros 28 donde Z, n, X, G±, Gz, G3 y G4 se definieron anteriormente, en solventes alcoholes incluyendo 2-etoxietanol en la presencia de carbonato de potasio produce los compuestos tricíclicos 2, 3-dihidro-lH- [1,4] tiazino [3, 2-g] quinolin-8-carbonitrilos 147 de esta invención.

Esquema de reacción 22 Usando métodos similares,- los intermediarios anilinas tio-protegidas 145 se pueden convertir a 3,4-dihidro-2H- [1, 4 ] tiazino [2, 3-g] quinolin-8-carbonitrilos de esta invención 149 como se muestra en el Esquema de reacción 23.

Esquema de reacción 23 De acuerdo con las reacciones resumidas en el Esquema de reacción 24, la acilación de los 2, 3-dihidro-lH-[1, ] tiazino [3, 2-g] quinolin-8-carbonitrilos 147 ya sea con cloruros ácidos de la Fórmula 32 o anhídridos mezclados de la Fórmula 33 (los cuales se preparan a partir de los ácidos carboxílicos correspondientes) en un solvente inerte tal como tetrahidrofurano (THF) en la presencia de una base orgánica seleccionada de piridina, trietilamina [ (C_H. N] , ?,?-diisopropiletilamina, y ?-metilmorfolina produce los 2,3-dihidro-lH- [1,4] tiazino [3, 2-g] quinolin-8-oarbonitrilos 1-substituidos 150. En aquellos casos donde los cloruros ácidos 32 o los anhídridos mezclados 33 tienen un átomo de carbono asimétrico, los mismos se pueden usar como el racemato o como los enantiómeros R o S individuales en donde los compuestos de esta invención estarán en las formas racémicas o R y S ópticamente activas, respectivamente. En aquellos casos, donde R^ contiene grupos amino primarios o secundarios, los grupos amino primero tendrán que ser protegidos previo a la formación de cloruro ácido o anhídrido. Los grupos protectores adecuados incluyen, pero no se limitan a, grupos protectores terc-butoxicarbonilo (BOC) y benciloxicarbonilo (CBZ) . El grupo protector BOC se puede remover de los productos finales por tratamiento con un ácido tal como ácido trifluoroacético (TFA) mientras que el grupo protector CBZ se puede remover por hidrogenación catalítica. En aquellos casos, donde R_ contiene grupos hidroxilo, los grupos hidroxilo primero se protegerán previo al tratamiento con un cloruro ácido o anhídrido. Los grupos protectores adecuados incluyen, pero no se limitan a, grupos protectores t-butildimetilsililo, tetrahidropiranilo, o bencilo. Los grupos protectores t-butildimetilsililo y tetrahidropiranilo se pueden remover de los productos finales por tratamiento con un ácido tal como ácido acético o ácido clorhídrico mientras que el grupo protector bencilo se puede remover por hidrogenación catalítica. En aquellos casos, en los intermediarios 2, 3-dihidro-lH- [1,4] tiazino [3, 2-g] quinolin-8-carbonitrilos 150 donde X contiene grupos amino primarios o secundarios o grupos hidroxilo, puede ser necesario para proteger estos grupos previo a la reacción con cloruros ácidos 32 o anhídridos mezclados 33. Los mismos grupos protectores amina o alcohol descritos anteriormente se pueden usar y los mismos se pueden remover de los productos como se describió previamente.

Esquema de reacción 24 De una manera similar, los 3, 4-dihidro-2H- [1, 4] -tiazino [2, 3-g] quinolin-8-carbonitrilos de a Fórmula 149 se pueden convertir a 3, 4-dihidro-2H- [1, 4] -tiazino [2, 3-g] quinolin-8-carbonitrilos 4-sustituidos de la Fórmula 151 como se muestra en el Esquema de reacción 25. En aquellos casos, en los intermediarios 3, 4-dihidro-2H- [1, 4] tiazino [2, 3-g] quinolin-8-carbonitrilos 149 donde X contiene grupos amino primarios- o secundarios o grupos hidroxilo, puede ser necesario proteger estos grupos previo a la reacción con cloruros ácidos 32 o anhídridos mezclados 33. Los mismos grupos protectores alcohol o amina descritos anteriormente se pueden usar y los mismos se pueden- remover de los productos como se describió previamente.

Esquema de reacción 25 Los compuestos de esta invención representados por las Fórmulas 152-154 se pueden preparar como se muestra en el Esquema de reacción 26 en donde Q, Gi, Gi, G^, G , R5, J' , X, Z, y n son como se definieron anteriormente. La alquilación de los 2 , 3-dihidro-lH- [1, 4 ] tiazino [3, 2-g] quinolin-8-carbonitrilos 147 con 99 se puede realizar por calentamiento en un solvente inerte tal como N, N-dimetilformamida usando una base tal como carbonato de potasio para producir los 2, 3- dihidro-lH- [1,4] tiazino [3, 2-g] quinolin-8-carbonitrilos 1-substituidos-de esta invención representados por la Fórmula 152. Cuando Q es alcoxi, el grupo éster se puede hidrolizar a un ácido usando una base tal como hidróxido de sodio en metanol. De una manera similar, usando los intermediarios 104 y 105, se pueden preparar los 2, 3-dihidro-lH-[1, ] tiazino [3, 2-g] quinolin-8-carbonitrilos 1-substituidos de esta invención representados por las Fórmulas 153 y 154, respectivamente.

Esquema de reacción 26 105 De una manera completamente análoga al Esquema de reacción 26 los 3, -dihidro-2H- [1, 4] tiazino [2, 3-g] quinolin-8-carbonitrilos 4-sustituidos 155, 156, y 157 correspondientes se preparan como se muestra en el Esquema de reacción 27.

Esquema de reacción 27 Los compuestos de esta invención representados por la Fórmula 158 se pueden preparar como se muestra en el Esquema de reacción 28 en donde Gi, G~, G3, G4, R5, X, Z, y son como se definieron anteriormente. La reacción de reactivo 106 con los 2, 3-dihidro-lH'- [ 1, 4 ] tiazino [3, 2 g] quinolin-8-carbonitrilos 147 se realiza usando un exceso d una base orgánica tal como trietilamina y un solvente inert tal como tetrahidrofurano para producir las sulfonamidas d esta invención representadas por la Fórmula 158.

Esquema de reacción 28 106 147 158 De una manera completamente^ análoga como se muestr en el Esquema de reacción 28, las sulfonamidas representada por la Fórmula 159 se preparan como se muestra en el Esquem de reacción 29.

Esquema de reacción 29 106 149 Los compuestos de esta invención representados por la Fórmula 160 se pueden preparar como se muestra en el Esquema de reacción 30 en donde Gi, G_, G^, G4 , Rn, X, Z, y n son como se definieron anteriormente. La reacción de 2,3-dihidro-lH- [1, 4] -tiazino [3, 2-g] quinolin-8-carbonitrilos 147 y aldehidos 109 usando borohidruro de sodio (NaBH4) en N,N-dimetilformamida y ácido trifluoroacético a temperatura ambiente produce los 2, 3-dihidro-lH- [1, 4] tiazino [3, 2-g] quinolin-8-carbonitrilos 1-substituidos de esta invención representados por 160.

Esquema de reacción 30 De la misma manera, como se muestra en el Esquema de reacción 30, los 3, 4-dihidro-2H- [1, 4] -tiazino [2, 3-g] quinolin-8-carbonitrilos 4-sustituidos representados por la Fórmula 161 se pueden preparar como se muestra en el Esquema de reacción 31.

Esquema de reacción 31 Los compuestos de esta invención representados por la Fórmula 162 se pueden preparar como se muestra en el Esquema de reacción 32 en donde R?2, Gi, G2, G3, G4, J' , X, Z, y n son como se definieron anteriormente. El tratamiento de 2, 3-dihidro-1H- [1,4] -tiazino [3, 2-g] quinolin-8-carbonitrilos 147 con la Fórmula 120 que contiene un grupo saliente J' en un solvente inerte tal como tetrahidrofurano produce los 2,3-dihidro-lH- [1,4] tiazino [3, 2-g] quinolin-8-carbonitrilos 1-substituidos de esta invención representados por la Fórmula 162. Esquema de reacción 32 Usando los métodos similares a aquellos resumidos anteriormente en el Esquema de reacción 32, se pueden preparar los 3, -dihidro-2H- [1, 4] tiazino [2, 3-g] quinolin-8- carbonitrilos 4-sustituidos representados por la Fórmula 163.

Esquema de reacción 33 Con respecto a los Esquemas de reacción 1-33, en aquellos casos donde Ri, u otro substituyente pueden contener un átomo de carbono simétrico, los intermediarios se pueden usar como el racemato o como los enantiómeros R o S individuales en este los compuestos de esta invención estarán en las formas racémicas o R y S ópticamente activas, respectivamente. En los casos donde los substituyentes pueden aportar más de un átomo de carbono asimétrico, los diastereómeros pueden estar " presentes; estos se pueden separar por métodos bien conocidos en la técnica incluyendo, pero no limitándose a, métodos cromatográficos y cristalización fraccional. En aquellos casos donde Ri u otros substituyentes contienen grupos amino primarios o secundarios, los grupos amino primero tendrán que ser usados en forma protegida previo a la aplicación de la química descrita en los esquemas de reacción anteriores. Los grupos protectores adecuados incluyen, pero no se limitan a, grupos protectores terc-butoxicarbonilo (BOC) y benciloxicarbonilo (CBZ) . El primer grupo protector se puede remover de los productos finales por tratamiento con un ácido tal como ácido trifluoroacético mientras que el último grupo protector se puede remover por hidrogenación catalítica. En aquellos casos, donde Rx u otros substituyentes contienen grupos hidroxilo, los grupos hidroxilo primero tendrán que usarse en forma protegida previo a la aplicación de la química descrita en los esquemas de reacción anteriores. Los grupos protectores adecuados incluyen, pero no se limitan a, grupos protectores t-butildimetilsililo, tetrahidropiranilo, o bencilo. Los primeros dos grupos protectores se pueden remover de los productos finales por tratamiento con un ácido tal como ácido acético, ácido fluorhídrico, ácido clorhídrico mientras que el último grupo protector se puede remover por hidrogenación catalítica. Los compuestos representativos de esta invención se evaluaron en varios procedimientos de prueba farmacológicos estándar que muestran que los compuestos de esta invención tienen actividad significativa como inhibidores de las proteínas cinasas y son agentes antiproliferativos . Los estados de enfermedad los cuales se pueden tratar o inhibir por los inhibidores de la proteína cinasa incluyen aquellos en los cuales la etiología es al menos en parte originada por un defecto a contracorriente en una trayectoria de señalización de una proteína cinasa (es decir, cáncer de colon) ; aquellos en los cuales la etiología es al menos en parte originada por una proteína cinasa sobre-expresada (es decir, cáncer de pulmón y pólipo colónico) ; y aquellos en los cuales la etiología es al menos originada por una proteína cinasa disregulada (admisión de genes todas las veces; glioblastoma) . Basados en la actividad mostrada en los procedimientos de prueba farmacológicos estándar, los compuestos de esta invención por la tanto son útiles como agentes antineoplásticos. En particular, estos compuestos son útiles en el tratamiento, inhibición del crecimiento de, o extirpación de neoplasmas tales como aquellos de mama, riñon, vejiga, boca, laringe, esófago, estomago, colon, ovario, pulmón, páncreas, hígado, próstata y piel. Además de tener propiedades antineoplásticas, los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento o inhibición de una variedad de trastornos asociados a la proteína tirosina cinasa que incluyen: enfermedad del riñon policística, pólipo colónico, restenosis; atereoesclerosis; angiofibromas; hemangiomas; diabetes; nefropatías agudas y crónicas; sarcoma de Kaposi; neovascularizacíón asociada con degeneración muscular; artritis reumatoides; osteoartritis; rechazo del transplante; psoriasis; lupus; enfermedad del hospedero contra el injerta; glomerulonef itis; alergias de la piel y respiratorias; alopecia autoinmune; Hipertroidismo Autoínmune; esclerosis múlitple; dermatitis atópica; y esclerosis sistémica; y son útiles como agentes antibacterianos y antivirales. Como se usa de conformidad con esta invención, el término proporcionar una cantidad efectiva de un compuesto significa ya sea administrar directamente el compuesto, o administrar un profármaco, derivado, o análogo el cual formará una cantidad efectiva del compuesto dentro del cuerpo. Además de las utilidades anteriores algunos de los compuestos de esta invención son útiles para la preparación de otros compuestos de esta invención. Los procedimientos de prueba usados y los resultados obtenidos se muestran posteriormente.

PROCEDIMIENTOS DE PRUEBAS FARMACOLÓGICAS ESTÁNDARES Los compuestos representativos de esta invención fueron evaluados en varios procedimientos de pruebas farmacológicas estándares que mostraron que los compuestos de esta invención poseen actividad significante como inhibidores de la proteína tirosina cinasa y son agentes antiproliferativos . Basados en la actividad mostrada en los procedimientos de pruebas farmacológicas estándares, los compuestos de esta invención son por lo tanto, empleados como agentes antineoplásticos. Los procedimientos de prueba usados y los resultados obtenidos son mostrados abajo.

Inhibición de la Cinasa del Receptor del Factor de Crecimiento Epidérmico (EGF-R) , usando enzima recombinante Los compuestos de prueba representativos se evaluaron por sµ habilidad para inhibir la fosforilación del residuo de tirosina de un sustrato peptídico catalizado por la cinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico de la enzima. El sustrato peptídico -(RR-SRC) , tiene la secuencia arg-arg-leu-ile-glu-asp-ala-glu-tyr-ala-ala-arg-gly. La enzima usada en este ensayo es el dominio citoplásmico etiquetado His de EGFR. Se construyó un baculovirus recombinante (vHcEGFR52) , que contiene el ADNc EGFR que codifica a los aminoácidos 645-1186 precedidos por Met-Ala- (His) 6- Las células Sf9 en placas de 100 mm se infectaron a un moi de 10 pfu/célula y las células se cosecharon 48 horas post-infección. Se preparó un extracto citoplásmico usando Tritón X-100 al 1% y se aplicó a la columna Ni-NTA. Después se lavó la columna con 20 mM de imidazol, se eluyó HcEGFR con 250 mM de imidazol (en 50 mM de a^HPO^, pH 8.0, 300 mM NaCl) . Las fracciones colectadas se dializaron contra 10 mM de HEPES, pH 7.0, 50 mM NaCl, glicerol al 10%, 1 µg/ml de antipaína y leupeptina y 0.1 mM de Pefablac SC. La proteína se congeló en hielo seco/metanol y se almacenó a -70 °C. Se elaboraron los compuestos de prueba en 10 mg/mL de soluciones base en 100°o de dimetiisulfóxido (DMSO) . Previo al experimento, las soluciones base se diluyeron a 500 µM con 100% DMSO y después se diluyeron serialmente a la concentración deseada con amortiguador H PES (30 mM HEPES pH 7.4). Para la reacción de la enzima, 10 µL de cada inhibidor (a varias concentraciones) se agregaron a cada pocilio de una placa de 96 pocilios. A esta se agregó 3 µL de enzima (dilución 1:10 en 10 mM HEPES, pH 7.4 para la concentración final de 1:120). Esto se dejó reposar por 10 minutos en hielo y se siguió por la adición de 5 µl de péptido (80 uM concentración final) , 10 µl de amortiguador 4X (Tabla A), 0.25 µL de 35P-ATP y 12 µL de H;0. La reacción se dejó correr por 90 minutos a temperatura ambiente y se siguió manchando el volumen completo sobre los papeles filtro P81 precortados. Los discos del filtro se lavaron 2X con ácido fosfórico al 0.5% y se midió la radioactividad usando un contador de escintilación líquida.

Tabla A Reactivo Final 100 Rxns 1 M HEPES (pH 7 • 4) 12.5 mM 50 µL lOmM Na^VO- 50 µM 20 µL ÍM MnCl. 10 M 40 µL lmM ATP 20 µM 80 µL ^P-ATP 2.5 µCi 25 µL Los datos de inhibición para los compuestos representativos de la invención se muestran abajo en la TABL 1. El IC5,., es la concentración del compuesto de prueba necesario para reducir la cantidad total del substrato fosforilado por 50%. El % de inhibición del compuesto de prueba se determinó por al menos tres diferentes concentraciones y el valor IC5Ü se evaluó de la curva de respuesta de dosis. El % de inhibición se evaluó con la siguiente fórmula: % inhibición = 100- [CPM (fármaco) /CPM (control)] x 100 en donde CPM (fármaco), está en unidades de conteos por minuto y es un número que expresa la cantidad de ATP radioetiquetado (?-^P) incorporado en el substrato peptídico RR-SRC por la enzima después de 90 minutos a temperatura ambiente, en la presencia del compuesto de prueba como se mide por el conteo de escintilación líquida. El CP (control), está en unidades de conteos por minuto y fue un número que expresa la cantidad de ATP radioetiquetado (?-^P) incorporado en el substrato peptidico RR-SRC por la enzima después de 90 minutos a temperatura ambiente en la ausencia del compuesto de prueba como se mide por el conteo de escintilación líquida. Los valores CPM fueron corregidos por los conteos de antecedentes producidos por ATP en la ausencia de la reacción enzimática. En donde fue posible determinar un valor IC5u, este se reportó en la TABLA 1 de otro modo, el % de inhibición a la concentración de 0.5 µM del compuesto de prueba se muestra en la TABLA 1.

TABLA 1: Inhibición de la Cinasa EGF-R (enzima recombinante) Ejemplo 1C50 (µM) %Inhibición @ 0. .5 (µM) 7 Ia 35. ,5a Ia 29. ,95a 9 0. .11* 56. ,5C 10 0. 2 57, .8 11 0. ,001 73. .0 12 0. 005 53. .5 a: promedio de dos pruebas b: promedio de tres pruebas Ensayo DELFIA para la Identificación de Inhibidores de la Cinasa del Receptor c-Met Se realizó el ensayo de cinasa c-Met como un DELFIA (inmunoensayo fluorométrico lantánido mejorado por disociación) , un protocolo como el ELISA, basado en la fluorometría de tiempo resuelta como se describe previamente [Braun alder, A. F., Yarwood, D. R., Sills, M.A., y Lipson, K.E., Anal. Biochem. 238, 159-164 (1996)]. El protocolo se adoptó para la selección de inhibidores de la actividad cinasa de c-Met recombinante. [Logazno, F., y Hardy, C., American Biotechnology Laboratory 16 (3) , 26-28 (1998)]. El dominio citoplásmico de c-Met se generó por reacción en cadena de la polimerasa transcriptasa inversa, usando ARN aislado a partir de células epiteliales mamarias humanas como plantilla, clonada en el vector pFastBac-HTc (Life Technologies) y la proteína expresada en células de insecto Sf9 por infección del baculovirus. La proteína se purificó por elución de imidazol a partir de la resina Ni-NTA (Invitrogen, Carlsbad, CA) o resina Talón (Clontech, Palo Alto, CA) . Se evaluaron varias condiciones para el protocolo de selección de cinasa y la selección se acompañó con el siguiente método. Las placas Maxisorp de poliestireno (Nunc), fueron pre-revestidas por 1 hora durante la noche a temperatura ambiente con 5 µg/ml de poli (Glu4-Tyr) , diluidas en salina amortiguada con Tris (TBS) . Las placas se lavaron 3X con TBS. La preparación de la proteína c-Met se diluyó 1:80 en BSA al 0.1%/4 mM de HEPES. Se preparó una mezcla principal que consiste de: 1 volumen de c-Met diluido, 1 volumen de amortiguador 5X (20 mM HEPES, pH 7.4; 2 mM de MnCl¿; "100 µM Na3V04; 1 mM DTT), 0.9 volumen de agua. La mezcla principal (29 µl) se agregó a los pocilios de las placas icrotituladoras revestidas con el péptido. Para ensayos en donde se evaluó la autofosforilación c-Met, las placas no fueron revestidas y el c-Met se diluyó en 4 mM de HEPES a 1:40 sin BSA. Los compuestos (1 µl) a varias diluciones (1 mM a 0.1 µM) , preparados en DMSO, se agregaron y mezclaron bien con un pípetador automático. Después de la incubación, 20 minutos a temperatura ambiente, la reacción se inició con 20 µl de 62.5 µM ATP/50 mM MgC12 (25 µM ATP final/20 mM MgCl_ en el ensayo) . Las reacciones se incubaron 45 minutos a temperatura ambiente. Las placas entonces se lavaron 3X con 100 µl cada una de amortiguador de lavado DELFIA (Wallac) . El enlace de anticuerpo se realizó agregando 75 µl de anti-fosfotirosina conjugada de Europio diluida 1:2000 en Amortiguador de Ensayo (Wallac) por 1 hora a temperatura ambiente. Las placas se lavaron 3X con amortiguador de lavado DELFIA. La detección se hizo por adición de 100 µl de Solución de Mejoramiento (Wallac) . Después de 30 minutos, las placas se leyeron en un fluorómetro de tiempo resuelto VICTOR-2 Wallac. Los datos de inhibición se reportaron como conteos de europio para los pocilios tratados con compuesto normalizado a conteos de control. Los valores IC50 se obtuvieron usando dosis log del compuesto y se calcularon usando software de Caja de Herramientas de Análisis de Datos, versión 1.0.2 (MDL Information Systems, Inc.).

TABLA 2: Inhibición de Cinasa c-Met Ejemplo % Inhibición (µM) Dosis (µg/mL) 7 80 10 8 91 10 10 50 10 11 42 10 12 66 10 Ensayo de cinasa Src Se analizó la actividad de la tirosina cinasa de los inhibidores de p60c_src (preparación parcialmente purificada adquirida de Upstate Biotechnologies) en un formato ELISA. El Equipo de Ensayo de Tirosina Cinasa de Boehringer Manhei (Catálogo Número 1-534505) con un péptido sustrato cdc2 que contiene Tyrl5 se usó para el ensayo. El anti-fosfotirosina conjugado HRP se usó para detectar el péptido fosforilado vía una reacción de color. Se emplearon las condiciones recomendadas por el fabricante. Condiciones de Reacción: Alícuotas de cinco microlitros de cada compuesto preparadas recientes al tiempo del ensayo, se agregaron como una solución en 10 mM de HEPES pH 7.5, DMSO al 10% al pocilio de reacción. Treinta y cinco microlitros de la mezcla de reacción, que contiene Src, amortiguador y mezcla de albúmina de suero bovino/péptido, se agregaron a los pocilios del compuesto e incubaron a 30°C por 10 minutos" (amortiguador de reacción: 50 mM TrisHCl pH 7.5, 10 mM MgCl_, 0.1 mM EGTA, 0.5 mM Na3V04) . La reacción se inició por la adición de 10 microlitros de ATP, incubado a 30°C por 1 hora, y se detuvo por la adición de 20 microlitros de 0.5M EDTA. La mezcla de reacción con el péptido fosfórilado entonces se transfirió a una placa microtiluladora revestida con estreptavidina (proporcionada en el equipo), y se dejo enlazar por 20 minutos. El péptido no enlazado y la mezcla de reacción se decantaron y la placa se lavó con PBS seis veces. El anticuerpo de fosfotirosina conjugado de peroxidasa de rábano picante suministrado en el equipo, se incubó con la placa por una hora, después se decantó. La placa nuevamente se lavó con PBS seis veces. El substrato (proporcionado en el equipo) se agregó y se midió la absorbancia a 405 nm. La actividad se determinó como % de inhibición como calculado por la fórmula: (1- Abs/Abs (max) ) x 100 = % de inhibición. En donde múltiples concentraciones del agente objetivo se usaron, podría determinarse un IC50 (concentración la cual da 50% de inhibición) . El resultado obtenido para el compuesto representativo de esta invención se lista en la Tabla 3.

TABLA 3: Inhibición de cinasa Src Ejemplo IC50(µM) 24 1.01 Procedimiento de Ensayo de la Cascada de Cinasa Raf-1 El Raf-1 (c-Raf) se usó para fosforilar y activar el GST-MEK1 inactivo, el cual entonces puede fosforilarse y activar el GST-MAPK p42 inactivo, el cual subsecuentemente medido por fosforilación de la secuencia TEY (202-204 a por un anticuerpo fosfo-específico de Sigma (ca 77439219041) Reactivos: lisado de células de insecto Sf9 contiene s-Raf humano recombinante etiquetado 6-his longitud completa. (Actividad Específica: ~200U/ml) . Mek GST no activo humano y cinasa GST-MAP humana (proteí recombinantes producidas en E. coli ) . Ensayo c-Raf de Soluciones Base: 1. Amortiguador de Dilución de Ensayo (ADB) : 20 mM MOPS, 7.2, 25 mM de ß-glicerol fosfato, 5 mM EGTA, 1 mM ortovanadato de sodio, lmM de ditiotreitol. 2. Cóctel de Magnesio/ATP: 500 µM ATP frío y 75 mM de clor de magnesio en ADB. 3. Cinasa Activa: c-Raf Activo Humano: Uso a 0.45U por pu de ensayo. 5. GST-MEK1 no activo: Uso a 0.1 µg por punto de ensayo. 6. GST-p42 MAP cinasa no activa: Uso a 1.0 µg por punto ensayo .

ELISA Soluciones Base: 1. TBST - Tris (50 mM, pH 7.5), NaCl (150 mM) , Tween (0.05%) . 2. ?uperbloque (Pierce) 3. Anti-GST Ab (Pharmacia) 4. Anti-Fosfo MAPK (Sigma) 5. conjugado de Anti-Ratón Ab/Europio (Wallac) Procedimiento de Ensayo: Primer Paso: Activación Dependiente de c-Raf de GST-MEK y GST-MAPK 1. Agregar 20 ml de ADB por ensayo (es decir, por pocilio de una placa de 96 pocilios) 2. Agregar 10 ml de 0.5 mM de ATP frío y 75 mM de cloruro de magnesio en ADB. 3. Agregar 2 ml de c-Raf (0.4U/ensayo) , en conjunto con 1.6 ml de MEK1 no activo (0.4 mg/ensayo) . 4. Agregar 4 ml de cinasa GST-p42 MAP no activa (1.0 mg/ensayo) . 5. Incubar por 60 minutos a 30 °C en un incubador de sacudimiento. 6. Transferir esta mezcla a una placa de 96 pocilios revestida con anti-GST Ab (placas revestidas Nunc Imunosorb o/n con un a-GST, después bloqueadas con Superbloque Pierce) . 7. Incubar por 60 minutos a 30°C en un incubador de sacudimiento 8. Lavar 3X con TBST, agregar Anti-Fosfo MAPK (Sigma) (1:3000) 9. Incubar por 60 minutos a 30 °C en un incubador de sacudimiento 10. Lavar 3X con TBST, agregar conjugado Anti-ratón Ab/Europio (Wallac) (1:500) 11. Incubar por 60 minutos a 30°C en un incubador de sacudimiento 12. Lavar 3X con TBST, leer placas en un Lector de Placa modelo Víctor de Wallac. 13. Colectar el análisis de datos en Excel para el punto único y determinaciones IC50.

Ensayo de punto único - % de inhibición a 10 mg/ml (% de inhibición = 1 -control no tratado/muestra tratada con cpd.). Típicamente, el ensayo Raf-1 se corrió "a concentraciones de compuesto de 10 µM hasta 30 nM en diluciones de log medias (% de inhibición es determinado para cada concentración de compuesto) . Los resultados obtenidos para el compuesto representativo de esta invención se listan en la Tabla 4.

TABLA 4: Inhibición de Cinasa c-raf. Ejemplo % de Inhibición dosis (µg/mL) 7 -5.00 0.03 2.0 0.1 8.00 0.3 16.00 1.0 68.00 3.0 90.00 10.00 Inhibición de Crecimiento de Células Cancerosas como Medida por el Número Celular Se colocaron en placas líneas de células tumorales humanas en placas de 96 pocilios (250 µl/pocillo, 1-6 x 10" células/ml) en medio RPMI 1640, que contiene 5% FBS (Suero Bovino Fetal) . Veinticuatro horas después de someterlas a plaqueo, se agregaron los compuestos de prueba a concentraciones de cinco log (0.01-100 mg/ml) o a concentraciones inferiores para los compuestos más potentes. Después de 48 horas de exposición a los compuestos de prueba, las células se fijaron con ácido tricloroacético, y se tiñeron con Sulforhodamida B. Después del lavado con ácido tricloroacético, el tinte enlazado se solubilizó en 10 mM de base Tris, y la densidad óptica se determinó usando un lector de placa. Bajo condiciones del ensayo, la densidad óptica es proporcional al numero de células en el pocilio. Se determinaron los IC50 (concentraciones que causan 50% de inhibición del crecimiento celular) , a partir de los trazos de inhibición de crecimiento. El procedimiento de prueba se describe en detalles por Philip Skenan et al., J. Natl . Canc . Inst . , 82, 1107-1112 (1990). Estos datos se muestran abajo en la TABLA 5. La información acerca de algunas de las líneas celulares usadas en este procedimiento de prueba está disponible a partir de la Colección de Tejidos Tipo Americana: Líneas Celulares e Hibridomas, Guías de Referencia 1994, 8va Edición. La línea celular Her2Neu es una línea 3T3 que se ha transfectado con la cinasa del receptor Her2.

Tabla 5 : Inhibición del Crecimiento de Células Cancerosas como Medida por el Número Celular (IC50 µg/mL) Ej MDA435 A431 SKBR3 SW620 3T3 Her2Neu 1.43a 0.5273a 0.968 0.290a 3.02: 3.90s 0.1021a 0.3157a 0.665 0.24525 0.023 0.104 0.240fc 0.1079t 0.165* 0.1694t 0.1504' 10 2.72a 1.007a 1.0665a 1.89= 1.99a >5a 11 >5a 1.90a 2.53a >5a 3.89a >5a 12 2.36a 0.4705a 0.649a 1.50e 1.49a >5a a: promedio de dos pruebas b: promedio de tres pruebas Inhibición In vivo del Crecimiento de Tumores Epidermoides Humanos (A431) Se usaron ratones hembra BALB/c nu/nu (Charles River, Wilmington, MA) en los procedimientos de pruebas farmacológicas estándares in vivo. Las células de carcinoma epidermoide humano A-431 (Colección de Cultivos Tipo Americano, Rockville, Maryland # CRL-155) se hicieron crecer in vitro como se describe anteriormente. Una unidad de 5 x 10" células se inyectó subcutáneamente en los ratones. Cuando los tumores alcanzaron una masa de entre 100 y 150 mg, los ratones se aleatorizaron en grupos de tratamiento (día cero) . Los ratones fueron tratados oralmente (PO) una vez al día en los días 1 hasta 10 post-observación con dosis de ya sea 40, 20, 10, 3 ó 1 mg/kg/dosis del compuesto a ser evaluado en 0.2% de Klucel. Los animales de control no recibieron fármaco. La masa del tumor se determinó cada 7 días [(longitud x amplitud") /2] por 28 días post-observación. El crecimiento del tumor relativo (masa de tumor medio al día 7, 14, y 21 dividido por la masa de tumor medio al día cero) , se determinó para cada grupo de tratamiento. El % de T/C (Tumor/Control) , se determinó dividiendo el crecimiento del tumor relativo del grupo tratado por el crecimiento del tumor relativo del grupo de placebo, y multiplicando por 100. Un compuesto es considerado por ser activo si el % de T/C se encuentra ser = 42%. La habilidad del compuesto del Ejemplo 9 para inhibir el crecimiento de tumores epidermoides humanos (A431) in vivo, es demostrada abajo en la TABLA 6.

TABLA 6: Inhibición in vivo del Crecimiento de los Tumores Epidermoides Humanos (A431) en Ratones por el Compuesto del Ejemplo 9 a) compuesto administrado en los días 1 hasta 10 b) Crecimiento del Tumor Relativo (RTG) = Masa de tumor medio al día 7, 14, 21 Masa de Tumor medio al día 0 c) % T/C = Crecimiento del Tumor relativo del Grupo Tratado Crecimiento del Tumor Relativo del Grupo de Placebo X 100 d) Análisis Estadístico (prueba T de Student) del Crecimiento del Tumor Relativo Log. Un valor p (< 0.05) indica una reducción estadísticamente significante en el Crecimiento del Tumor Relativo del Grupo Tratado, comparado con el Control de Placebo, e) S/T = # de Sobrevivientes/# de Tratados el Día +21 post-observación del tumor.

- Como se indica por los resultados presentados en la TABLA 5, el compuesto del Ejemplo 9 es un inhibidor efectivo del crecimiento del tumor in vivo y es por lo tanto, útil para el tratamiento del cáncer. Basados en los resultados obtenidos por los compuestos representativos de esta invención, los compuestos de esta invención son agentes antineoplásticos los cuales son empleados en el tratamiento, inhibición del crecimiento de, o erradicación de los neoplasmas. En particular, los compuestos de esta invención son empleados en el tratamiento, inhibición del crecimiento de, erradicación de neoplasmas que expresan EGFR tal como aquellos de mama, riñon, vejiga, boca, laringe, esófago, estómago, colon, ovario o pulmón. Los compuestos de esta invención son también útiles en el tratamiento, inhibición del crecimiento de, o erradicación de neoplasmas de mama que expresan la proteína receptora producida por el oncogen erbB2 (Her2) . Adicionalmente, los compuestos de esta invención son empleados en el tratamiento o inhibición de padecimiento de riñon policístico y pólipos coiónicos.

Los compuestos de esta invención pueden formularse puros o pueden ser combinados con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables para administración. Por ejemplo, solventes, diluyentes y similares, y pueden ser administrados oralmente en tales formas como tabletas, cápsulas, polvos dispersables, granulos o suspensiones que contienen por ejemplo, desde aproximadamente 0.05 hasta 5% del agente de suspensión, jarabes que contienen por ejemplo, desde aproximadamente 10 hasta 50% de azúcar, y elixires que contienen por ejemplo, desde aproximadamente 20 hasta 50% de etanol y similares, o parenteralmente en la forma de solución inyectable estéril o suspensión que contiene desde aproximadamente 0.05 hasta 5% de agente de suspensión en un medio isotónico. Tales preparaciones farmacéuticas pueden contener por ejemplo, desde aproximadamente 0.05 hasta aproximadamente 90% del ingrediente activo en combinación con el portador, más usualmente entre aproximadamente 5% y 60% en peso. La dosificación efectiva del ingrediente activo empleado puede variar dependiendo del compuesto particular empleado, el modo de administración y- la severidad de la condición a ser tratada. Sin embargo, en general, resultados satisfactorios se obtienen cuando los compuestos de la invención son administrados a una dosificación diaria desde aproximadamente 0.5 hasta aproximadamente 1000 mg/kg del peso corporal del animal, opcionalmente proporcionado en dosis divididas dos a cuatro veces al día, o en una forma de liberación sostenida. Para mamíferos más grandes, la dosificación diaria total es desde aproximadamente 1 hasta 1000 mg, preferiblemente desde aproximadamente 2 hasta 500 mg. Las formas de dosificación adecuadas para uso interno comprenden desde aproximadamente 0.5 hasta 1000 mg del compuesto activo en mezcla íntima con un portador farmacéuticamente aceptable sólido o líquido. Este régimen de dosificación puede ser ajustado para proporcionar la respuesta terapéutica óptima. Por ejemplo, pueden ser administradas varias dosis divididas diariamente o las dosis pueden ser proporcionalmente reducidas como se indica por las exigencias de la situación terapéutica. Los compuestos de esta invención pueden ser administrados oralmente, así como también por rutas intravenosa, intramuscular o subcutánea. Los portadores sólidos incluyen almidón, lactosa, fosfato dicálcico, celulosa microcristalina, sucrosa y caolina, mientras los portadores líquidos incluyen - agua estéril, polietilenglicoles, tensioactivos no iónicos y aceites comestibles tal como aceites de maíz, cacahuate y de sésamo, como sean apropiados a la naturaleza del ingrediente activo y la forma particular de administración deseada. Los adyuvantes cotidianamente empleados en la preparación de las composiciones farmacéuticas pueden ser ventajosamente incluidos, tal como agentes saborizantes, agentes colorantes, agentes preservadores, y antioxidantes, por ejemplo, vitamina E, ácido áscórbico, BHT y BHA. Las composiciones farmacéuticas preferidas a partir del punto de vista de facilidad y preparación y administración, son composiciones sólidas, particularmente tabletas y cápsulas llenas de líquido o llenas, duras. Es preferida la administración oral del compuesto. En algunos casos, puede ser deseable administrar los compuestos directamente por las vías respiratorias en la forma de un aerosol. Los compuestos de esta invención pueden también ser administrados parenteralmente o intraperitonealmente. Las soluciones o suspensiones de estos compuestos activos como una base libre o sal farmacológicamente aceptable pueden ser preparados en agua adecuadamente mezclada con un tensioactivo, tal como hidroxi-propilcelulosa. Las dispersiones pueden también ser preparadas en glicerol, polietilenglicoles líquidos y mezclas de los mismos en aceites. Bajo condiciones ordinarias de almacenamiento y uso, esta preparación contiene un preservativo para prevenir el crecimiento de microorganismos. Las formas farmacéuticas adecuadas para uso inyectable incluyen soluciones acuosas estériles o dispersiones y polvos estériles para la preparación extemporánea de soluciones o dispersiones inyectables estériles. En todos los casos, la forma debe ser estéril y debe ser fluida a la extensión que exista habilidad con la jeringa. Debe ser estable bajo las condiciones de manufactura y almacenamiento y debe ser preservada contra la acción contaminante de microorganismos tales como bacterias y hongos. El portador puede ser un solvente o medio de dispersión que contiene por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilen glicol y polietilenglicol líquido), mezclas adecuadas del mismo, y aceites vegetales. Para el tratamiento del cáncer, los compuestos de esta invención pueden ser administrados en combinación con otras substancias antitumorales o con terapia por radiación. Estas otras substancias o tratamientos por radiación pueden ser dados a la misma o diferentes veces como los compuestos de esta invención. Estas terapias combinadas pueden efectuar sinergia y resultar en eficacia mejorada. Por ejemplo, los compuestos de esta invención pueden ser usados en combinación con inhibidores mitóticos tal como taxol o vinblastina, agentes de alquilación tal como cisplatina o ciclofosamida, antimetabolitos tal como 5-fluorsuracilo o hidroxiurea, intercaladores de ADN, tal como adriamicina o bleomicina, inhibidores de la topoisomerasa tal como etoposido o camptotecina, agentes antiangiogénicos tal como angiostatina, y antiestrógenos tal como tamoxifeno. Los compuestos de esta invención y su preparación, están ilustrados por los siguientes ejemplos no limitantes.

Ejemplo 1 _ _ 7-Metoxi-4-oxo-1, 4-dihidro-quinolin-3-carbonitrilo Una cantidad de 3-metoxi-fenilamina (45.3 g, 0.37 mol) y éster etílico del ácido 2-ciano-3-etoxi-acrílico (62.2 g, 0.37 mol), se calentó a 120°C por 0.5 horas, durante el cual, 14.4 mL de etanol se colectó mediante una trampa Dean-Stark. A esto se agregó una solución de éter fenilo (666 mL) y bifenilo (333 mL) , y la mezcla se calentó a 256°C por 6 horas, durante lo cual, 22 mL de etanol se colectaron por una trampa Dean-Stark. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El sólido se lavó con hexano y se secó para dar un sólido marrón (46.2 g, 63% rendimiento), p.f. 324-325°C; XH RMN (DMSO-d6) d 12.63 (bs, ÍH) , 8.67 s , 1H) , 8.03 (d, J=9 Hz, 1H) , 7.08 (dd, J=9 Hz, J=3 Hz, 1H) , 7.01 (dd, J=3 Hz, 1H) , 3.88 (s, 3H) ; HRMS (El) m/z 223.04793 (M+Na); MS (ES) m/z 201".0 (M+l) . Análisis para CnHsNiO; • 0.1 H_0: Encontrado: C, 65.53; H, 4.09; N, 13.93. Calculado: C, 65.35; H, 4.06; N, 13.86.

Ejemplo 2 7-metoxi-6-nitro-4-oxo-l, 4-dihidro-quinolin-3-carbonitrilo Una cantidad de 7-metoxi-4-oxo-l, 4-dihidro-quinolin-3-carbonitrilo (30 g, 0.15 mol) se agitó en ácido trifluoroacético (450 mi) , y a esta se agregó en forma de porciones durante 3.5 horas, nitrato de amonio (30 g, 0.38 mol) . La mezcla de reacción se evaporó a una pasta negra y subsecuentemente se agitó con agua helada, solución saturada de bicarbonato de sodio, y se filtró para obtener 32.3 g del producto crudo. La purificación adicional se llevó a cabo sometiendo a reflujo el material crudo en ácido acético (1300 mL) por 0.5 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, filtró y secó para dar un sólido marrón (14.4%, 40% rendimiento), p.f. 240°C descomp; ?E RMN (DMSO-dñ) d 12.9 (s, 1 H) , 8.80 (s, ÍH) , 8.54 (s, ÍH) , 7.27 (s, 1H) , 4.02 (s, 3H) ; HRMS (El) m/z 245.0408 (M+l). Análisis para CnH-Cl -NsO* • 0.1 H«;0 • 0.1 CHJCO_C_HD; Encontrado: C, 53.24; H, 2.98; N, 16.35; Calculado: C, 53.46; H, 3.13; N.16.41.

Ejemplo 3 4-cloro-7-metoxi-6-nitro-quinolin-3-carbonitrilo Una cantidad de 7-metoxi-6-nitro-4-oxo-l, 4-dihidro-quinolin-3-carbonitrilo (5 g, 20.4 mmol), se agitó con oxicloruro de fósforo (24.7 g, 0.16 mol), y pentacloruro de fósforo (4.3 g, 0.02 mol), y se calentó a reflujo por 2.5 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, el sólido negro se lavó subsecuentemente con hexano, se filtró, agitó con solución saturada de bicarbonato de sodio, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó y filtró a través de una almohadilla de Magnesol y se evaporó a sequedad para dar un sólido marrón (3.2 g, 59%), el cual se usó sin purificación adicional, p.f. 214-215°C; ? RMN (DMSO-dß) d 9.28 (s, 1H) , 8.85 (s, ÍH) , 7.91 (s, ÍH) , 4.13 (s, 3H) ; HRMS (El) m/z 264.01711 (M+l). Análisis para CuH6ClN3?3 • 0.02 mol CH (CH) 4CH3: Encontrado: C, 50.70; H, 2.55; N, 16.07. Calculado: C, 50.33; H, 2.39; N, 15.84.

Ejemplo 4 4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -7-metoxi-6-nitro-quinolin-3- carbonitrilo Una cantidad de 4-cloro-7-metoxi-6-nitro-quinolin-3-carbonitrilo (7.1 g, 26.9 mmol), y 3-cloro-4-fluoro-fenilamina (3.9 g, 26.8 mmol) se agitó en 2-propanol (70 ml) , y se calentó a reflujo por 2 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se agitó por unas 20 horas adicionales. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad, se agitó con acetato de etilo y solución saturada de bicarbonato de sodio. Después de la separación de las capas, la capa orgánica se lavó con solución saturada de salmuera y se secó en sulfato de magnesio, para dar un polvo verde oscuro (9.9 g, 99%), el cual se usó sin purificación adicional. XH RMN (DMSO-dc) d 10.2 (s, 1H) , 9.13 (s, ÍH) , 8.68 (s, 1H) , 7.63 (m, 2H) , (m, 2H) , 7.49 (m, ÍH) , 7.39 (m, 1H) , 4.08 (s, 3H) ; HRMS (El) m/z 373.04915 (M+l); MS (ES) m/z 373.0 (m+1). /Análisis para CI-HIUC1FN40J: Encontrado: C, 54.84; H, 2.59; N, 14.77. Calculado: C, 54.78; H, 2.70; N, 15.03.

Ejemplo 5 6-Amino-4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -7-metoxi-quinolin-3- carbonitrilo Una cantidad de 4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -7-metoxi-6-nitro-quinolin-3-carbonitrilo (9.9 g, 0.27 mmol), se combinó con cloruro de amonio (11.4 g, 0.21 mol), polvo férrico (8.9 g, 0.16 mol), metanol (200 mL) , y agua (50 mL) , y se calentó a reflujo por 2 horas. Una cantidad adicional de hierro (1.0 g, 0.018 mol) y cloruro de amonio (l.Og, 0.019 mol), se agregó y la mezcla se sometió a reflujo por unas 3.5 horas adicionales. La mezcla de reacción se filtró en caliente y el residuo se lavó con metanol hirviente para extraer el producto. Lo filtrado se evaporó a una suspensión y se agitó con solución saturada de bicarbonato de sodio y acetato de etilo. Las capas se separaron, y la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a sequedad para dar un polvo verde (7.8 g, 85%), el cual se usó sin purificación adicional. :H RMN (DMSO-dfa) d 9.26 (s, ÍH) , 8.40 (s, ÍH) , 7.35 (t, ÍH) , 7.26 (m, 2H) , 7.18 (s, ÍH) , 7.07 (m, ÍH) , 5.59 (s, 2H) , 3.98 (s, 3H) ; HRMS (El) m/z 342.0680 (M+l).

Ejemplo 6 6-amino-4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -7-hidroxi-quinolin-3- carbonitrilo Una cantidad de 6-amino-4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -7-metoxi-quinolin-3-carbonitrilo (100 mg, 0.29 mmol), se calentó con clorhidrato de piridina (1 g, 8.7 mmol) a 205°C por 0.5 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se agitó con hidróxido de amonio (1.5 mL) por 15 minutos y se evaporó a un sólido marrón. El producto se agitó en agua, se filtró y se secó para dar un polvo verde (85.4 mg, 90% rendimiento) , el cual se usó sin purificación adicional, pf 274-277°C; XH RMN (DMSO-d ) d 10.85 (bs, 1H) , 9.18 (s, ÍH) , 8.34 (s, 1H) , 7.34 (m, 1H) , 7.23 (m, 1H) , 7.15 (m, 2H) , 7.03 (m, ÍH) , 5.43 (bs, 2H) ; HRMS (El) m/z 359.0338 (M+l). Análisis para C1.3HijClFN.1O • 0.55 H_0: Encontrado: C, 56.76; H, 3.16; N, 16.17. Calculado: C, 56.70; H, 3.28; N, 16.54.

Ejemplo 7 9- (3-cloro-4-fluoroanilino) -2, 3-dihidro-ÍH- [1,4] oxazino [3,2- g] quinolin-8-carbonitrilo Una cantidad de 6-amino-4- (3-cloro-4-fluoro- fenilamino) -7-hidroxi-quinolin-3-carbonitrilo (4 g, 12.2 mmol), se agitó en 2-etoxietanol (480 mL) , y a esta se agregó 1, 2-dibromoetano (22.9 g, 12.2 mmol), y carbonato de potasio (10.1 g, 73 mmol), y la mezcla se calentó a 135°C por 0.5 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla se filtró sobre una almohadilla de sílice delgada y evaporó a un aceite. A esta ee agregó acetato de etilo y solución saturada de salmuera, y las capas se separaron. La capa orgánica se secó e? sulfato de sodio y evaporó a un aceite marrón. La purificación se llevó a cabo por cromatografía instantánea (70% acetato de etilo en hexano) para proporcionar un sólido amarillo (1.95 g, 45% rendimiento), p.f. 244-245°C. XH RMN (DMSO-dJ d 9.32 (s, ÍH) , 8.29 (s, 1H) , 7.36 (m, 2H) , 7.19 (s, ÍH) , 7.12 (m, 2H) , 6.59 (s, ÍH) , 4.27 (m, 2H) , 3.37 (m, 2H) ; HRMS (El) m/z 355.07512 (M+l). Análisis para C1?H1_C1FN40 « 0.1 H__0 « 0.4 CH3C0_C;H5: Encontrado: C, 59.59; H, 3.66; N, 14.69/ Calculado: C, 59.97; H, 3.93; N, 14.29.

Ejemplo 8 1- [ (2E) -4-cloro-2-butenoil] -9- (3-cloro-4-fluoroanilino) -2, 3- dihidro-lH- [1, 4] oxazino [3, 2-g] quinolin-8-carbonitrilo y 1- [ (2E) -4-bromo-2-butenoil] -9- (3-cloro-4-fluoroanilino) -2, 3- dihidro-1H- [1,4] oxazino [3, 2-g] quinolin-8-carbonitrilo Una cantidad de éster t-butildimetilsililo del ácido 4-bormocrotónico (0.295 mL, 1.68 mmol), se agitó en diclorometano (2 mL) , y a esta se agregó cloruro de oxalilo (0.195 mL, 2.24 mmol), y N, N-dimetilformamida (2 gotas) . La mezcla se agitó por 2 horas y subsecuentemente se evaporó a un aceite, se disolvió en tetrahidrofurano (12 mL) , y se enfrió a 0°C. Esta se agregó a una solución de 9- (3-cloro-4-fluoroanilino) -2, 3-dihidro-lH- [1,4] oxazino [3, 2-g] quinolin-8-carbonitrilo (500 mg, 1.41 mmol), disuelto en tetrahidrofurano (20 mL) , y N, N-diisopropiletilamina (0.972 mL, 5.6 mmol). Después de agitar a 0°C por 3 horas, se agregó 4-N, -dimetilaminopiridina (17 mg, 0.139 mmol), y la mezcla se agitó por 16 horas. A esta se agregó una segunda porción de cloruro de 4-bormocrotonilo (62 µL, 0.353 mmol), y después de la agitación por una hora, la reacción se completó. La mezcla de reacción se agitó con una solución saturada de bicarbonato de sodio frío, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y evaporó para proporcionar el producto crudo (0.709 g) . La capa acuosa se evaporó subsecuentemente, se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio, y se evaporó para proporcionar un sólido amarillo (0.11 g) . Ambos cultivos se combinaron y purificaron agregando acetona y filtrando el precipitado pálido (87.6 mg) . Lo filtrado se purificó por cromatografía preparativa (5% metanol en diclorometano), para proporcionar un segundo cultivo (0.4 g) . Ambos se combinaron para dar 0.488 g (72% rendimiento) de un producto, el cual es una mezcla 1:1 del bromuro y el cloruro, pf 132-135°C. 2H RMN (DMS0-do) d 9.77 (bs, 2H) , 8.79 (bs, 2H) , 8.50 (s, 2H) , 7.53-7.24 (m, 8H) , 6.61-6.46 (m, 3H) , 6.20-6.13 ( , ÍH) , 4.46 (m, 4H) , 4.03 (m, 4H) , 3.70-3.66 (m, 4H) ; HRMS (Cl) 501.0083 m/z (M+l) . Análisis para (C~H?5BrClFN40.; + C-H?5BrClcF?40^) • 1._8 H^O: Encontrado: C, 52.14; H, 3.61; ?, 10.85. Calculado: C, 51.97; H, 3.66; ?, 11.07.

Ejemplo 9 9- (3-cloro-4-fluoroanilino) -1- [ (2E) -4- (dimetilamino) -2- buteonil] -2, 3-dihidro-ÍH- [1,4] oxazino [3, 2-g] quinolin-8- carbonitrilo Una cantidad de la mezcla 1- [ (2E) -4-cloro-2-butenoil] -9- (3-cIoro-4-fluoroanilino) -2, 3-d?hidro-lH-[1, 4] oxazino [3, 2-g] quinolin-8-carbonitrilo y 1- [ (2E) -4-bromo-2-butenoil] -9- (3-cloro-4-fluoroanilino) -2, 3-dihidro-lH- [1, 4] oxazino [3, 2-g] quinolin-8-carbonitrilo (0.708 g, 1.458 mmol), se disolvió en N, N-dimetilformamida (1.89 mL) , y a esta se agregó N,N-diisopropiletilamina (0.303 mL, 1.75 mmol), y 0.875 mL (1.75 mmol) de una solución 2.0 M de dimetilamina en tetrahidrofurano. La mezcla de reacción se agitó por una hora, se almacenó por 16 horas en el refrigerador, y después se agitó con solución saturada de bicarbonato de sodio y salmuera. El sólido se filtró y se lavó con acetona para dar un producto Joeige (372 mg, 52% rendimiento) : pf . 199-200°C; XH RMN (DMSO-dJ d 9.70 (bs, ÍH) , 8.52 (s, ÍH) , 8.44 (bs, 1H) , 7.47-7.37 (m, 3H) , 7.25-7.23 (m, ÍH) , 6.86-6.79 (m, ÍH) , 6.62-6.57 (d, ÍH) , 4.44 (t, 2H) , 4.06 (t, 2H) , 3.02 (d, 2H) , 2.06 (s, €H) ; HRMS (Cl) m/z 466.1440 (M+l). Análisis para C34H??CIFN50„ • 1.4 H0: Encontrado: C, 60.48; H, 4.85; N, 14.49; F, 4.02; Cl, 7.52. Calculado: C, 60.28; H, 4.73; N, 14.66; F, 3.98; Cl, 7.32.

Ejemplo 10 9- (3-cloro-4-fluoroanilino) -1- [4- (dimetilamino) utanoil] -2, 3- dihidro-lH- [1, 4] oxazino [3, 2-g] quinolin-8-carbonitrilo Una cantidad de 9- (3-cloro-4-fluoroanilino) -2, 3-dihidro-lH- [1, 4] oxazino [3, 2-g] quinolin-8-carbonitrilo (400 mg, 1.13 mmol), se disolvió en tetrahidrofurano (24 mL) y se enfrió a 0°C. A esta se agregó cloruro de 4-clorobutirilo (0.21 mL, 1.9 mmol) y N, N-diisopropiletilamina (0.59 ml, 3.4 mmol) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 24 horas. A esta se agregó acetato de etilo y solución de bicarbonato de sodio, y después de la separación de las capas, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y evaporó a un sólido (0.643 g) como 9- (3-cloro-4-fluoroanilino) -1- [4- (clorobuturil) butanoil] -2, 3-dihidro-lH- [1, 4] oxazino [3, 2-g] quinolin-8-carbonitrilo, el cual se usó sin purificación adicional. Una cantidad de 500 mg (1.09 mmol) de 9- (3-cloro-4-fluoroanilino) -1- [4- (clorobutiril) butanoil] -2, 3-dihidro-lH- [1, 4] oxazino [3, 2-g] quinolin-8-carbonitrilo, se agitó en N, N-dimetilformamida (4.5 mL) , a esta se agregó yoduro de sodio (0.163 g, 1.69 mmol), yoduro de tetrabutilamonio (0.80 g, 0.22 mmol), y solución de dimetilamina en tetrahidrofurano 2M (11 mL, 21.8 'mmol) . La mezcla se calentó a 45°C por 4 horas y se agitó a temperatura ambiente por unas 16 horas adicionales. A esta se agregó acetato de etilo y solución de bicarbonato de sodio, y después de la separación de las capas, la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y evaporó para obtener el producto crudo. La purificación del producto crudo se llevó a cabo por cromatografía instantánea (20% acetona en metanol), para dar un sólido marrón (129 mg, 33% rendimiento) , pf 165°C; ? RMN (DMSO-do) d 9.78 (bs, 1H) , 8.69 (bs, 1H) , 8.39 (s, ÍH) , 7.39 (m, 2H) , 7.26 (s, 1H) , 7.21 (m, ÍH) , 4.39 (t, 2H) , 3.98 (t, 2H) , 2.64 (t, 2H) , 2.20 (t, 2H) , 2.07 (s, 6H) , 1.71 (m, 2H) ; HRMS (El) m/z 467.1514 (M+l). Análisis para CI4H_3ClFN50c • 0 . 3 H O « 0 . 3 CIÍ5CO2CH3 : Encontrado : C, 60 . 22 ; H, 5 . 16; N, 14 . 12 . Calculado : C, 60 . 56; H, 5 .24 ; N, 14 . 01 Ej emplo 11 1- (4-clorobutil) -9- (3-cloro-4-fluoroanilino) -2, 3-dihidro-lH- [1,4] oxazino [3, 2-g] quinolin-8-carbopitrilo Una cantidad de 9- (3-cloro-4-fluoroanilino) -2, 3-dihidro-lH- [1,4] oxazino [3, 2-g] quinolin-8-carbonitrilo (650 mg, 1.84 mmol), se agitó en N, N-dimetilformamida (13 mL) , y a esta se agregó una solución de 4-cloro-butiraldehido (2.0 g, 18.4 mmol) en ácido trifluoroacético (1.8 mL) . A esta se agregó borohidruro de sodio (128 mg, 3.4 mmol), en forma de porciones, en 1.5 horas. La mezcla de reacción se agitó por 16 horas a temperatura ambiente, después se agitó con solución saturada de bicarbonato de sodio, y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con solución saturada de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, evaporó a un aceite y trituró en hexano para proporcionar un sólido amarillo (325 mg, 40%) . Una porción pequeña se purificó por cromatografía instantánea (10% acetona en diclorometano), para proporcionar un sólido amarillo (112 mg, 17% rendimiento), pf 78-79°C; XH RMN (DMS0-dD) d 9.34 (bs, 1H) , 8.33 (s, 1H) , 7.43 (m, 2H) , 7.21 (m, 2H) , 7.16 (s, ÍH) , 4.33 (t, 2H) , 3.66 (t, 2H) , 3.47 ( , 4H) , 1.73 (m, 4H) ; HRMS (El) 445.0987 (M+l). Análisis para C__H??Cl_FN.O • 0.5 H_0: Encontrad: C, 58.22; H, 4.46; N, 12.24. Calculado: C, 58.11; H, 4.40; N, 12.33.

Ejemplo 12 9- (3-cloro-4-fluoroanilino) -1- [4- (dimetilamino) butil] -2, 3- dihidro-lH- [1,4] -oxazino [3, 2-g] quinolin-8-carbonitrilo Una cantidad de 1- (4-clorobutil) -9- (3-cloro-4- fluoroanilino) -2, 3-dihidro-lH- [1,4] oxazino [3, 2-g] quinolin-8-carbonitrilo (150 mg, 0.34 mmol), se agitó en N,N-dimetilformamida (1.5 mL) y a esta se agregó yoduro de sodio (76 mg, 0.51 mmol), yoduro de tetrabutilamonio (25.9 mg, 0.07 mmol), y dimetilamina en tetrahidrofurano (2M) (5.4 L, 10.8 mmol) . La mezcla se calentó a 45°C por 4 horas, se enfrió a temperatura ambiente, y se agitó con acetato de etilo y solución saturada de bicarbonato de sodio. Después de la separación de las capas, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y evaporó a un aceite. La purificación se realizó por cromatografía de capa delgada preparativa (60% acetona en metanol) , para dar un sólido amarillo (89 mg, 58% rendimiento) , pf . 105°C; XH RMN (DMSO-dd) d 9.50-9.00 (bs, 1H) , 8.20 (s, ÍH) , 7.33 (t, ÍH) , 7.26 (dd, ÍH) , 7.23 (s, ÍH) , 7.07 (m, 2H) , 4.30 (t, 2H) , 3.37 (m, 4H) , 2.18 (t, 2H) , 2.06 (s, 6H) , 1.55 (m, 2H) , 1.40 ( , 2H) ; HRMS (El) m/z 453.1736 (M+l).

Ejemplo 13 2-Metoxi-5-nitroacetañílido A una solución agitada de 90 _g (0.54 mol) de 2-metoxi-5nitroanilina en 1100 mL de agua, se agregó lentamente ácido acético (200 mL, 2.12 mol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 1.5 horas, y se filtró subsecuentemente. El sólido se lavó con agua, éter, y se secó para dar 133 g del producto amarillo crudo (90% rendimiento), pf 172-177°C; XH RMN ~(DMSO-d d 9.56 (s, 1H) , 9.00 (d, J=3 Hz, ÍH) , 8.02 (dd, J=3 Hz, 9 Hz, 1H) , 7.26 (d, J=9 Hz, 1H) , 3.99 (s, 3H) , 2.15 (s, 3H) ; MS (ES) m/z 211.1 (M+l).

Ejemplo 14 N- (5-amino-2-metoxifenil) acetamida Una cantidad de 30 g (0.14 mol) de 2-metoxi-5-nitroacetanilido se disolvió en 750 mL de metanol y 195 mL de agua, y a esta se agregó a temperatura ambiente 40 g (0.72 mol) de polvo férrico, y 53 g (0.99 mol) de cloruro de amonio. La suspensión se calentó a 50°C por 0.5 horas, después se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El residuo se lavó con acetato de etilo, y lo filtrado combinado se evaporó a sequedad. El sólido se basificó con solución saturada de bicarbonato de sodio, y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y evaporó a sequedad para proporcionar un sólido marrón (21 g, 83% rendimiento), pf 83°C; ^-RMN (DMSO dd) d 8.85 (bs, ÍH) , 7.32 (d, J=2 Hz, ÍH) , 6.71 (d, J=8 Hz, ÍH) , 6 . 24 (dd, J=2 Hz , 8Hz , 1H) , 4 . 64 [s, 2H) 3 . 68 (s, 3H) , 2 . 05 ( s , 3H) ; MS (ES) m/z~~181 . 1 (M+ l ) . Análisis para C E^NZOÍ. ; Encontrado: C, 59.65; H, 6.63; N, 15.23. Calculado: C, 59.99; H, 6.71; N, 15.55.

Ejemplo 15 (E) -3- [3- (acetilamino) -4-metoxianilino] -2-ciano-2-propenoato de etilo y (Z) -3- [3- (acetilamino) -4-metoxianilino] -2-ciano-2- propenoato de etilo Una cantidad de 4.95 g (0.0275 mol) de N-(5-amino-2-metoxifenil) acetamida se calentó con éster etílico del ácido 2-ciano-3-etoxi-acrílico (4.74 g, 0.028 mol), a 120°C por 2 horas. Se formó un sólido marrón cristalino y la mezcla de reacción se evaporó a sequedad para dar un sólido marrón el cual ßs una mezcla de isómeros E y Z (7.9 g, 95% rendimiento) , pf 155-160°C; ^•H-RMN (DMSO d6) d 10.85, 10.65 (dd, J=14 Hz, 1H) , 9.23 (d, J=10 Hz, ÍH), 8.31-8.00 (m, 2H) , 7.23-7.02 (m, 2H) , 4.26-7.13 (m, 2H) , 3.83 (s, 3H) , 2.106 (s, 3H) , 1.44-1.29 ( , 3H) ; HRMS (El) m/z 304.1290 (M+l). Análisis para C?5Hi7N04 : Encontrado: C, 59.03; H, 5.51; N, 13.55.

Calculado: C, 59.40; H, 5.65; N, 13.85.

Ejemplo 16 N- (3-ciano-6-metoxi-4-oxo-l, 4-dihidro-7-quinolinil) acetamida Una cantidad de 1 g (0.003 mol) de una mezcla de (E) -3- [3- (acetilamino) -4-metoxianilino] -2-ciano-2-propenoato de etilo y (Z) -3- [3- (acetilamino) -4-metoxianilino] -2-ciano-2-propenoato de etilo, se agregó a una solución de agitación de éster fenilo (48.8 mL, 0.30 mol) y bifenilo (16.3 mL, 0.10 mol) a 256°C^ Después de la agitación por 2 horas a 256°C, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con éter dietílico (130 mL) , se filtró y evaporó a sequedad para dar un sólido gris (0.53 g, 62% rendimiento), pf 305-310°C; :H-RMN (DMSO dd) d 12.80 (s, 1H) , 9.58 (s, 1H) , 8.62 (s, ÍH) , 8.58 ( , ÍH) , 7.52 (s, 1H) , 3.97 (s, 3H) , 2.20 (s, 3H) ; HRMS (El) m/z 257.0793 (M+l) .

Ejemplo 17 N- (4-cloro-3-ciano-6-metoxi-7-quinolinil) acetamida Una cantidad de 10 g (0.039 mol) de ?- (3-ciano-6-metoxi-4-oxo-l, 4-dihidro-7-quinolinil) acetamida se agitó subsecuentemente en 29 mL (0.31 mol) de oxicloruro de fósforo, se calentó a 100°C por 0.5 horas, y se enfrió a 0°C. A esta se agregó lentamente una solución saturada de bicarbonato de sodio y acetato de etilo. Después de la separación de las capas, la capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio y evaporó para dar un sólido marrón (9.8 g, 73% rendimiento), pf 230-235°C; ?E RMN (DMSO-dG) d 9.77 (s, 1H) , 8.98 (s, ÍH) , 8.94 (s, ÍH) , 7.50 (s, ÍH) , 4.11 (s, 3H) , 2.25 (s, 3H) ; HRMS (El) m/z 275.0466 (M+l) . Análisis para C?^H??Cl 30 • 0.75 H20: Encontrado: C, 53.99; H, 3.83; N, 14.53. Calculado: C, 53.62; H, 3.68; N, 14.98.

Ejemplo 18 N- [3-ciano-4- (2, 3-dicloro-5-metoxianilino) -6-metoxi-7- quinolinil] acetamida Una cantidad de 9.7 g (0.035 mol) de N- (4-cloro-3-ciano-6-metoxi-7-quinolinil) acetamida, se agitó en 97 ml de 2-etoxietanol . A esta se agregó 2, 4-dicloro-5-metoxianilina (7.4 g, 0.038 mol), y 4.1 g (0.035 mol) de clorhidrato de piridina, y la mezcla se calentó a 135°C por 3 horas. El solvente se evaporó y el sólido se agitó en solución saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con solución saturada de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y evaporó a sequedad para dar un sólido marrón (10.7 g, 71% rendimiento), pf 267-270°C; 1H-RM (DMSO d6) d 9.94 (s, ÍH) , 9.01 (s, ÍH) , 8.99 (s, ÍH) , 8.42 (s, ÍH) , 7.97 ( , ÍH) , 7.86 (s, ÍH) , 7.53 (m, 1H) , 4.12 (s, 3H) , 3.88 (s, 3H) , 2.27 (s, 3H) ; MS (ES) m/z 431.1 (M+l). Análisis para C2oHi6Cl2Nj.?3 • 7H30: Encontrado: C, 43.23; H, 3.35; N, 10.24." Calculado: C, 43.06; H, 5.38; N, 10.05.

Ejemplo 19 7-7Amino-4- (2, 4-dicloro-5-metoxianilino) -6-metoxi-3- quinolincarbonitrilo Una cantidad de 5 g (0.012 mol) de N- [3-ciano-4- (2, 4-dicloro-5-metoxianilino) -6-metoxi-7-quinolinil] acetamida, se agitó en ácido clorhídrico al 37% (500 mL) , y se calentó a 65°C por 1 hora. La mezcla se evaporó a una suspensión, se agitó en solución saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice, y evaporó a sequedad para dar un sólido marrón (1.9 g, 42% rendimiento), pf 265°C descomp.; XH-RMN (DMSO dc) d 9.29 (s, ÍH) , 8.27 (s, ÍH) , 7.70 (s, 1H) , 7.66 (s, ÍH) , 7.23 (s, 1H) , 6.98 (s, 1H) , 5.93 (s, 2H) , 3.96 (s, 3H) , 3.84 (s, 3H) ; MS (ES) M/Z 389.2 (M+l) . Análisis para Ci8H? Cl;N4?.; : Encontrado: C, 55.80; H, 3.78; ?, 14.67 Calculado: C, 55.54; H, 3.63; ?, 14.39.

Ejemplo 20 __ _ ?- [3-ciano-4- (2, 4-dicloroanilino) -6-metoxi-7- quinolinil] acetamida Una cantidad de 6 g (0.022 mol) de N- (4-cloro-3-ciano-6-metoxi-7-quinolinil) acetamida, se agitó en 60 ml de 2-etoxietanol. A esta se agregó 2, 4-dicloro-fenilamina (3.9 g, 0.024 mol), y 2.8 g (0.024 mol) de clorhidrato de piridina, y la mezcla se calentó a 135°C por 3 horas. El solvente se evaporó y el sólido se agitó en acetato de etilo y se filtró para dar la sal de HCl (8.1 g, 84%) . Una porción pequeña se agitó en acetato de etilo e hidróxido de sodio (1M) . Después de la separación de las capas, la capa orgánica se lavó con solución saturada de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y evaporó a sequedad para dar un sólido amarillento (92 mg, 1% rendimiento), pf 245-246°C; ^-RMN (DMSO dó) d 9.65 (s, 1H) , 9.56 (s, 1H) , 8.72 (s, ÍH) 8.43 (s, 1H) , 7.90 (s, 1H) , 7.80 (m, ÍH) , 7.53 (m, 2H) , 4. (s, 3H) , 2.22 (s, 3H) ; HRMS (El) m/z 401.05647 (M+l). Análisis para C19H14CI2N4O; • 0.1 H20: Encontrado: C, 56.35; H, 3.42; N, 13.67. Calculado: C, 56.57; H, 3.52; N, 13.89.

Ejemplo 21 7-amino-4- (2, 4-dicloroanilino) -6-hidroxi-3- quinolincarbonitrilo Una cantidad de 200 mg (0.50 mmol) de N-[ ciano—4- (2, -dicloroanilino) -6-metoxi-7-quinolinil] acetamida se agitó con clorhidrato de piridina (1.4 g, 12.5 mmol), se calentó a 200°C por 2 horas. La mezcla se enfrió temperatura ambiente, se agitó con acetato de etilo solución saturada de bicarbonato de sodio, y se filtró. L capas se separaron, y la capa orgánica fue subsecuentemen lavada con solución saturada de salmuera, se secó sob sulfato de sodio, y evaporó a un aceite amarillo. purificación se llevó a cabo por cromatografía de ca delgada preparativa (5% metanol en acetato de etilo) , pa proporcionar un sólido amarillo (52 mg, 30% rendimiento), 265°C descomp; ^-R N (DMSO d6) d 10.26 (bs, ÍH) , 8.93 (s, ÍH) , 8.34 (s, ÍH) , 7.66 (d, J=2 Hz, ÍH) , 7.35 (dd, J=9 Hz, J=2 Hz, ÍH) , 7.32 (s, ÍH) , 7.10 (d, J=9 Hz, 1H) , 6.99 (s, 1H) , 5.90 (s, 2H) ; HRMS (El) m/z 344.0897 (M+l) . Análisis para C16H?nCl£N40 « 0.5 CH30H: Encontrado: C, 54.43; H, 3.12; N, 15.34. Calculado: C, 54.74; H, 3.32; N, 15.48.

Ejemplo 22 9- (2, 4-dicloroanilino) -3, 4-dihidro-2H- [1, 4] oxazino [2, 3- g] quinolin-8-carbonitrilo Una cantidad de 1100 mg (3.2 mmol) de 7-amino-4- (2, -dicloroanilino) -6-hidroxi-3-quinolincarbonitrilo, se agitó en 2-etoxietanol (250 mL) , y a esta se agregó 1,2-dibromoetano (6.5 g, 34 mmol), y carbonato de potasio (2.7 g, 19.2 mmol). La mezcla se calentó a 150°C por 0.5 horas, se enfrió a temperatura ambiente, y se filtró a través de una almohadilla de Magnesol. Lo filtrado se evaporó a un aceite marrón, se recuperó en acetato de etilo, y basificó con solución saturada de bicarbonato de sodio. Después de la separación de las capas, la capa orgánica se lavó con solución saturada de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y evaporó a un aceite marrón. La purificación se llevó a cabo por cromatografía instantánea (acetato de etilo), para dar un sólido amarillo (175 mg, 15% rendimiento), pf 254-255°C; ^-RMN (DMSO d6) d 9.20 (s, ÍH) , 8.25 (s, ÍH) , 7.70 (dd, 2H) , 7.41 (dd, 2H) , 7.14 (s, ÍH) , 6.92 (s, ÍH) , 4.23 (t, 2H) , 3.43 (t, 2H) ; HRMS (El) m/z 371.04502 (M+l) . Análisis para C?8H?£Cl2N40 • 0.1 CH3C02C2H5: Encontrado: C, 58.03; H, 3.45; N, 14.49. Calculado: C, 58.10; H, 3.37; N, 14.74.

Ejemplo 23 ~ 4- (4-clorobutil) -9- (2, 4-dicloroanilinp) -3, 4-dihidro-2H- [1, 4] oxazino [2, 3-g] quinolin-8-carbonitrilo Una cantidad de 100 mg (0.27 mmol) de 9- (2, -dicloroanilino) -3, 4-dihidro-2H- [1, 4] oxazino [2, 3-g] quinolin-8-carbonitrilo, se agitó en N, N-dimetilformamida (2 mL) , y a esta se agregó una solución de 4-cloro-butiraldehido (719 mg, 6.8 mmol) en tetrahidrofurano (2 mL) y ácido trifluoroacético (1.4 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente, y a esta se agregó borohidruro de sodio (128 mg, 3.4 mmol) en forma de porciones, en 1.5 horas. La mezcla se agitó por 16 horas, se basificó con solución saturada de bicarbonato de sodio, y se extrajo con acetato de etilo.

Después de la separación de las capas, la capa orgánica se lavó con solución saturada de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y evaporó a un aceite. La purificación se hizo por cromatografía instantánea (10% acetona en diclorometano), para dar un sólido amarillo (66 mg, 53% rendimiento), pf 56-57°C; 1H-RMN (DMSO d6) d 9.92 (bs, ÍH) , 8.59 (s, 1H) , 7.81 (d, 2H) , 7.51 (m, 2H) , 6.98 (s, 1H) , 4.30 (t, 2H) , 3.70 (t, 2H) , 3.57 (t, 2H) , 3.51 (t, 2H) , 1.80 (m, 4H) ; HRMS (El) m/z 461.06917 (M+l) . Análisis para • 0.7 CHJCO_C¿H5 « 3.9 H0 Encontrado: C, 49.81; H, 3.78; ?, 9.65. " Calculado: C, 50.12; H, 5.46; ?, 9.43.

Ejemplo 24 9- (2, 4-dicloroanilino) -4- [4- (4-etil-l-piperazinil) butil] -3, 4- dihidro-2H- [1,4] oxazino [2, 3-g] quinolin-8-carbonitrilo Una cantidad de 120 mg (0.26 mmol) de 4- (4-clorobutil) -9- (2, 4-dicloroanilino) -3, 4-dihidro-2H- [1, 4] oxazino [2, 3-g] quinolin-8-carbonitrilo, se agitó en ?,?-dimetilformamida (0.8 mi, y a esta se agregó yoduro de sodio (55 mg, 0.36 mmol), yoduro de tetrabutilamonio (58 mg, 0.16 mmol), y 1-etilpiperazina (0.26 mL, 2.1 mmol). La mezcla se calentó a 50°C por tres horas, después de lo cual, se agregó una cantidad adicional de 1-etilpiperazina (0.26 mL, 2.1 mmol) . La mezcla se calentó a 60°C por 3 horas, y se evaporó subsecuentemente a un aceite amarillo, se agitó con solución saturada de bicarbonato de sodio, y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con solución saturada de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y evaporó a un aceite amarillo. La purificación se realizó por cromatografía instantánea (10% acetona en diclorometano, después 70:30:5 = diclorometano :metanol .'hidróxido de amonio), para dar un sólido amarillo (74 mg, 53% rendimiento), pf 97-98°C; 1H-RMN (DMSO d6) d 9.21 (s, ÍH) , 8.27 (s, ÍH) , 7.73 (d, ÍH) , 7.68 (s, ÍH) , 7.42 (dd, 2H) , 6.70 (s, ÍH) , 4.27 (t, 2H) , 3.49 (m, 4H) , 2.31 (m, 12H) , 1.62 (dd, J=7 Hz, 2H) , 1.52 (dd, J=7 Hz, 2H) , 0.97 (t, 3H) ; Análisis para C_„H,_C1_ND0 « 0.3 CH^C0_C_H£ • 1 H.O Encontrado: C, 60.29; H, 5.94; N, 14.76 Calculado: Cl 60.00; H, 6.23; N, 14.38.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro a partir de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : • 1. Un compuesto de la Fórmula (1) (D caracterizado porque: Z es -NH-, -O-, -S(0)a-, o -NR-; R es alquilo de 1 hasta 6 átomos de carbono, o carboalquilo de 2 hasta 7 átomos de carbono; X es cicloalquilo de 3 hasta 7 átomos de carbono, el cual puede ser opcionalmente substituido con uno o más alquilos de 1 hasta 6 grupos de átomos de carbono; o X es piridinilo, pirimidinilo, o un anillo arilo; en donde el anillo piridinilo, pirimidinilo o arilo, puede ser opcionalmente mono, di o tri-substituido con un sustituyente seleccionado independientemente del grupo que consiste de halógeno, oxo, tio, alquilo de 1 hasta 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 hasta 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 hasta 6 átomos de carbono, azido, hidroxialquilo de 1 hasta 6 átomos de carbono, halometilo, alcoximetilo de 2 hasta 7 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2 hasta 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 hasta 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 hasta 6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2 hasta 7 átomos de carbono, carboalquilo de 2 hasta 7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoilo, bencilo, amino, alquilamino de 1 hasta 6 átomos de carbono, dialquilamino de 2 hasta 12 átomos de carbono, fenilamino, bencilamino, alcanoilamino de 1 hasta 6 átomos de carbono, alquenoilamino de 3 hasta 8 átomos de carbono, alquinoilamino de 3 hasta 8 átomos de carbono, carboxialquilo de 2 hasta 7 átomos de carbono, carboalcoxialquilo de 3 hasta 8 átomos de carbono, aminoalquilo de 1 hasta 5 átomos de carbono, N-alquilaminoalquilo de 2 hasta 9 átomos de carbono, N,N-dialquilaminoalquilo de 3 hasta 10 átomos de -carbono, N-alquilaminoalcoxi de 2 hasta 9 átomos de carbono, N, N-dialqµilaminoalcoxi de 3 hasta 10 átomos de carbono, mercapto, metilmercapto y benzoilamino; o X es un sistema de anillo heteroarilo bicíclico o arilo bicíclico de 8 hasta 12 átomos, en donde el anillo heteroarilo bicíclico contiene 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O, y S; en donde el anillo heteroarilo bicíclico o arilo bicíclico puede ser opcionalmente mono, di, tri o tetra-substituido con un sustituyente seleccionado independientemente del grupo que consiste de halógeno, oxo, tio, alquilo de 1 hasta 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 hasta 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 hasta 6 átomos de carbono, azido, hidroxialquilo- de 1 hasta 6 átomos de carbono, halometilo, alcoximetilo de 2 hasta 7 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2 hasta 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 hasta 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 hasta 6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2 hasta 7 átomos de carbono, carboalquilo de 2 hasta 7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoilo, bencilo, amino, alquilamino de 1 hasta 6 átomos de carbono, dialquilamino de 2 hasta 12 átomos de carbono, fenilamino, bencilamino, alcanoilamino de 1 hasta 6 átomos de carbono, alquenoilamino de 3 hasta 8 átomos de carbono, alquinoilamino de 3 hasta 8 átomos de carbono, carboxialquilo de 2 hasta 7 átomos de carbono, carboalcoxialquilo de 3 hasta 8 átomos de carbono, aminoalquilo de 1 hasta 5 átomos de carbono, N-alquilaminoalquilo de 2 hasta 9 átomos de carbono, N, N-dialquilaminoalquilo de 3 hasta 10 átomos de carbono, N-alquilaminoalcoxi de 2 hasta 9 átomos de carbono, N, N- dialquilaminoalcoxi de 3 hasta 10 átomos de carbono, mercapto, metilmercapto, y benzoilamino; o X es el radical E T ; E es piridinilo, pirimidinilo, o un anillo arilo; en donde el anillo piridinilo, pirimidinilo o arilo, puede ser opcionalmente mono, di o tri-substituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, oxo, tio, alquilo de 1 hasta 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 hasta 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 hasta 6 átomos de carbono, azido, hidroxialquilo de 1 hasta 6 átomos de carbono, halometilo, alcoximetilo de 2 hasta 7 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2 hasta 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 hasta 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 hasta 6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2 hasta 7 átomos de carbono, carboalquilo de 2 hasta 7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoilo, bencilo, amino, alquilamino de 1 hasta 6 átomos de carbono, dialquilamino de 2 hasta 12 átomos de carbono, fenilamino, bencilamino, alcanoilamino de 1 hasta 6 átomos de carbono, alquenoilamino de 3 hasta 8 átomos de carbono, alquinoilamino de 3 hasta 8 átomos de carbono, carboxialquilo de 2 hasta 7 átomos de carbono, carboalcoxialquilo de 3 hasta 8 átomos de carbono, aminoalquilo de 1 hasta 5 átomos de carbono, N-alquilaminoalquilo de 2 hasta 9 átomos de carbono, N,N-dialquilaminoalquilo de 3 hasta 10 átomos de carbono, N-alquilaminoalcoxi de 2 hasta 9 átomos de carbono, N, N-dialquilaminoalcoxi de 3 hasta 10 átomos de carbono, mercapto, metilmercapto y benzoilamino; T es sustituido en E en un carbono y es -NH(CH m-, -0(CH;)m, - -S(0)a-(CH2)n-, -NR(CH r_-, -(CH h- -(CH2)mNH-, -(CH2)m0-, -(CH2)mS(0)a-, o (CHc)mNR-; L es un anillo arilo; que es opcionalmente mono, di o trisubstituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1 hasta 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 hasta 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 hasta 6 átomos de carbono, azido, hidroxialquilo de 1 hasta 6 átomos de carbono, halometilo, alcoximetilo de 2 hasta 7 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2 hasta 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 hasta 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 hasta 6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2 hasta 7 átomos de carbono, carboalquilo de 2 hasta 7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoilo, bencilo, amino, alquilamino de 1 hasta 6 átomos de carbono, dialquilamino de 2 hasta 12 átomos de carbono, fenilamino, benzilamino, alcanoilamino de 1 hasta 6 átomos de carbono, alquenoilamino de 3 hasta 8 átomos de carbono, alquinoilamino de 3 hasta 8 átomos de carbono, carboxialquilo de 2 hasta 7 átomos de carbono, carboalcoxialquilo de 3 hasta 8 átomos de carbono, aminoalquilo _de 1 hasta 5 átomos de carbono, N-alquilaminoalquilo de 2 hasta 9 átomos de carbono, N, N-dialquilaminoalquilo de 3 hasta 10 átomos de carbono, N-alquilaminoalcoxi de 2 hasta 9 átomos de carbono, N,N-dialquilaminoalcoxi de 3 hasta 10 átomos de carbono, mercapto, metilmercapto, y benzoilamino; o s un anillo heteroarilo de 5 ó 6 elementos donde el anillo heteroarilo contiene 1 hasta 3 heteroátomos independientemente seleccionados de N, O, y S; en donde el anillo heteroarilo puede ser opcionalmente mono- o di-sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, oxo, tio, alquilo de 1 hasta 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 hasta 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 hasta 6 átomos de carbono, azido, hidroxialquilo de 1 hasta 6 átomos de carbono, halometilo, alcoximetilo de 2 hasta 7 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de -2 hasta 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 hasta 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 hasta 6 átomos de carbono, hidrox trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalco de 2 hasta 7 átomos de carbono, carboalquilo de hasta 7 átomos de carbono, fenoxi, fenil tiofenoxi, benzoilo, bencilo, amino, alquilamino 1 hasta 6 átomos de carbono, dialquilamino de hasta 12 átomos de carbono, fenilamin bencilamino, alcanoilamino de 1 hasta 6 átomos carbono, alquenoilamino de 3 hasta 8 átomos 10 carbono, alquinoilamino de 3 hasta 8 átomos carbono, carboxialquilo de 2 hasta 7 átomos carbono, carboalcoxialquilo de 3 hasta 8 átomos carbono, aminoalquilo de 1 hasta 5 átomos carbono, N-alquilaminoalquilo de 2 hasta 9 átom 15 de carbono, N, N-dialquilaminoalquilo de 3 hasta átomos de carbono, N-alquilaminoalcoxi de 2 hasta átomos de carbono, N,N-dialquilaminoalcoxi de hasta 10 átomos de carbono, mercapt metilmercapto, y benzoilamino; 20 A" es una porción seleccionada del grupo Gi, G2, G3 y G4 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, y alquilo de 1 hasta 6 átomos de carbono; Ri es -H, Rn-CH;-, -R12/ R11 es -H, alquilo de 1 hasta 5 átomos de carbono, arilo, o R?_,~ (C(R6) __))..-; R? es R7- , o Het-(C(Rß)2)q-W- R7 es -H, -NRßRfr -OR , -J, -N(R6)3 + o -NR^ORs) M es W es -N- o un enlace; Het es un radical heterocíclico seleccionado del grupo que consiste de morfolina, tiomorfolina, S-óxido de tiomorfolina, S, S-dióxido - de tiomorfolina, piperidina, pirrolidina, aziridina, piridina, imidazol, 1, 2, 3-triazol, 1, 2, 4-triazol, tiazol, tiazolidina, tetrazol, piperazina, furano, tiofeno, tetrahidrotiofeno, tetrahidrofurano, dioxano, 1,3- dioxolano, tetrahidropirano, y opcionalmente mono- o di-sustituido en carbono por -Rß, hidroxi, -N(Rs) , -0R6, -(C(R6)2)sOR6 o -(C(RÓ) )SN(R6) ; o opcionalmente mono-sustituido en nitrógeno con -Re; y opcionalmente mono o di-sustituido en un carbono saturado con radicales divalentes -O-, o 0(C(Rd)2)30-; Re es independientemente seleccionado de -H, alquilo de 1 hasta 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 hasta 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 hasta 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 hasta 6 átomos de carbono, carboalquilo de 2 hasta 7 átomos de carbono, carboxialquilo de 2 hasta 7 átomos de carbono, fenilo, o fenilo opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, alcoxi de 1 hasta 6 átomos de carbono, trifluorometilo, amino, alquilamino de 1 hasta 3 átomos de carbono, dialquilamino de 2 hasta 6 átomos de carbono, nitro, ciano, azido, halometilo, alcoximetilo de 2 hasta 7 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2 hasta 7 átomos de carbono, alquiltio de 1 hasta 6 átomos de carbono, hidroxi, carboxilo, carboalcoxi de 2 hasta 7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoilo, bencilo, fenilamino, bencilamino, alcanoilamino de 1 hasta 6 átomos de carbono, y alquilo de 1 hasta 6 átomos de carbono; R?_ es alquilsulfonilo de 1 hasta 6 átomos de carbono, carboalcoxi de 2 hasta 7 átomos de carbono, o carboalquilo de 2 hasta 7 átomos de carbono; Rs es hidrógeno, alquilo de 1 hasta 6 átomos de carbono, carboxi, carboalcoxi de 1 hasta 6 átomos de carbono, arilo, carboalquilo de 2 hasta 7 átomos de carbono, Vfláár R7- (C(R6) R7-tC(R6)?)F-M-(C(Rg RßRs-CH-M-(C(R6)3)r- , o Het-(C(R6) Jq-W-(C(R6) J ,- ; R6, y R5 son cada uno, independientemente, (C(R6)c)rNR6R6, o -(C(R6)?)rOR6; J es independientemente -H, -F, o -J' ; Jr es independientemente cloro, bromo, yodo, tosilato (p-toluensulfonato) , o mesilato (metansulfonato) ; Q es Q' , alcoxi de 1 hasta 6 átomos de carbono, hidroxi, o hidrógeno; Q' es alquilo de 1 hasta 6 átomos de carbono; R_ se selecciona del grupo que consiste de R3 es independientemente seleccionado de -H, alquilo de 1 hasta 6 átomos de carbono, carboxi, carboalcoxi de 1 hasta 6 átomos de carbono, arilo, carboalquilo de 2 hasta 7 átomos de carbono, y R3a- (C (R0) :) _,-; R es R7- Ry-fCÍRßízJp- — R8R9-CH- — , o Het-íCCRß n-W- a es 0 hasta 2; k es 1, 3 hasta 5; n es 0 hasta 1; m es 0 hasta 3; p es 2 hasta 4; q es 0 hasta 4; r es 1 hasta 4; s es 1 hasta 6; u es 0 hasta 4 y v es 0 hasta 4, en donde la suma de u + v es 2 hasta 4; siempre que: a. cuando -Rs es alquenilo de 2 hasta 7 átomos de carbono o alquinilo de 2 hasta 7 átomos de carbono, dicho alquenilo de 2 hasta 7 átomos de carbono o alquinilo de 2 hasta 7 átomos de carbono está unido a un átomo de oxígeno o nitrógeno a través de un átomo de carbono saturado; b. cuando R3 está unido a azufre, R3 no es -H, carboxi, carboalcoxi, o carboalquilo; c. cuando M es -O-, y R- es -ORü, entonces p es 1 hasta d. cuando M es -O-, entonces k es 1 hasta 5; e. cuando es -O-, entonces k es 1 hasta 5; . cuando R- es -OR6, entonces k es 1 hasta 5; g. cuando W no es un enlace con Het unido a través de un átomo de nitrógeno, q es 2 hasta 4, y cuando W es un enlace, q es 0; o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. 2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Z es -NH, n es 0, X es arilo y A' ' es la porción o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. 3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Z es -NH-, n es 0, X es arilo y A' ' es la porción o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. 4. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Z es -NH-, n es 0, X es arilo y A' ' es la porción SGt o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. 5. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Z es -NH-, n es 0, X es arilo y A' ' es la porción o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. 6. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Z es -NH-, n es 0, X es arilo y A' ' es la porción G2- GÍ Gi, G2, G3 y G4 son H; o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. 7. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Z es -NH-, n es 0, X es arilo y A' ' es la porción Gi, G , Gz y G son H; o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. 8. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque 2 es -NH-, n es 0, X es arilo y A' ' es la porción - Gi, Gi, G; y G4 son H; o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. 9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Z es -NH-, n es 0, X es arilo y A' ' es la porción Gi, G:, G-4 y G4 son H; o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. 10. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Z es -NH-, n es 0, X es arilo y A' ' es la porción Ri se selecciona de H, R-C (O)- y Ru-CHi-o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. 11. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Z es -NH-, n es 0, X es arilo y A' ' es la porción Ri se selecciona de H, R3C(0)- y Rn-CH2-; o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. 12. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Z es -NH-, n es 0, X es arilo y A' ' es la porción Ri se selecciona de H, R-C (O)- y Rn-CH^; o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. 13. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Z es -NH-, n es 0, X es arilo ,y A' ' es la porción Ri se selecciona de H, RcC(0)- y Rn-CH3-; o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. 14. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Z es -NH-, n es 0, X es arilo y A' ' es la porción Ri se selecciona de H, R2C (O) - y Rn-CH2; Gi, G r G3 y G son H; o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. 15. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Z es -NH-, n es 0, X es arilo y A' ' es la porción Ri se selecciona de H, R2C (0) - y Rn-CEz~ Gi, G3, G3 y G son H; o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. 16. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Z es -NH-, n es 0, X es arilo y A' ' es la porción Ri se selecciona de H, R:C(0)- y Rn-CH2-; Gi, Gi, G , y G son H; o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. 17. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Z es -NH-, n es 0, X es arilo y Ar ' es la porción Ri se selecciona de H, R2C(0)- y Rn-CH2-; Gi, Gi, G3 y G son H; o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. 18. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es 9- (3-Cloro-4-fluoroanilino) -2, 3-dihidro-lH- [1,4] oxazino [3, 2-g] quinolin-8-carbonitrilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 19. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es 1- [ (2E) -4-Cloro-2-butenoil] -9- (3-cloro-4-fluoroanilino) -2, 3-dihidro-lH-[1, 4] oxazino [3, 2-g] quinolin-8-carbonitrilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 20. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es 1- [ (2E) -4-Bromo-2-butenoil] -9- (3-cloro-4-fluoroanilino) -2, 3-dihidro-lH-[1, 4] oxazino [3, 2-g] quinolin-8-carbonitrilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 21. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es 9- (3-Cloro-4-fluoroanilino) -1- [ (2E) -4- (dimetilamino) -2-butenoil] -2, 3-dihidro^lH- [1, 4] oxazino [3, 2-g] quinolin-8-carbonitrilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 22. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es 9- (3-Cloro-4-fluoroanilino) -1- [4- (dimetilamino) butanoil] -2, 3-dihidro-lH-[1, 4] oxazino [3, 2-g] quinolin-8-carbonitrilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 23. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es 1- (4-Clorobutil) -9-(3-cloro-4-fluoroanilino) -2, 3-dihidro-lH- [1,4] oxazino [3, 2-g] quinolin-8-carbonitrilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 24. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es 9- £3-Cloro-4-fluoroanilino) -1- [4- (dimetilamino) butil] -2, 3-dihidro-lH-[1, 4] oxazino [3, 2-g] quinolin-8-carbonitrilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 25. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es 9- (2, 4- Dicloroanilino) -3, 4-dihidro-2H- [1, 4] oxazino [2, 3-g] quinolin-8-carbonitrilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 26. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es 4- (4-Clorobutil) -9- (2, 4-dicloroanilino) -3, 4-dihidro-2H- [1, ] oxazino [2, 3-g] quinolin-8-carbonitril; , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 27. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es 9- (2, -Dicloroanilino) -4- [4- (4-etil-l-piperazinil) butil] -3, 4-dihidro-2H- [1, 4] oxazino [2, 3-g] quinolin-8-carbonitrilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 28. Uso de un compuesto para la manufactura de un medicamento para trataraiento, inhibiendo el crecimiento de, o erradicando un neoplasma en un mamífero en necesidad del mismo, en donde el compuesto usado es un compuesto de Fórmula (I) (D en donde: Z, X, n y A" son como se definen en la reivindicación 1, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. 29. El uso de conformidad con la reivindicación 28, en donde el neoplasma se selecciona del grupo que consiste de mama, riñon, vejiga, boca, laringe, esófago, estómago, colon, ovario, pulmón, páncreas, hígado, próstata, cerebro y piel. 30. El uso de conformidad con la reivindicación 28, en donde el neoplasma expresa EGFR o erbB2(Her2) . 31. El uso de conformidad con la reivindicación 28, en donde el neoplasma depende al menos en parte, de la trayectoria MAPK. 32. El uso de conformidad con la reivindicación 28, en donde el neoplasma depende al menos en parte, de la trayectoria ECK/LERK-1. 33. El uso de conformidad con la reivindicación 28, en donde el neoplasma depende al menos en parte, de la trayectoria VEGF/KDR. 34. El uso de conformidad con _ la reivindicación 28, en donde el neoplasma expresa Src o en donde el neoplasma depende al menos en parte, de la trayectoria Src. 35. El uso de conformidad con la reivindicación 28, en donde el neoplasma expresa raf o en donde el neoplasma depende al menos en parte, de la trayectoria raf. 36. El uso de conformidad con la reivindicación 28, en donde el neoplasma expresa EGFr, erbB-2, erbB-3 o erbB-4 o en donde el neoplasma depende al menos en parte, de la trayectoria EGFr, erbB-2, erbB-3 o erbB-4. 37. El uso de conformidad con la reivindicación 28, en donde el neoplasma expresa KDR o flt-1 o en donde el neoplasma depende al menos en parte, de la trayectoria KDR o flt-1. 38. El uso de conformidad con la reivindicación 28, en donde el neoplasma expresa PDGFr o en donde el neoplasma depende al menos en parte, de la trayectoria PDGFr. 39. El uso de conformidad con la reivindicación 28, en donde el neoplasma expresa FGFr o en donde el neoplasma depende al menos en parte, de la trayectoria FGFr. 40. El uso de conformidad con la reivindicación 28, en donde el neoplasma expresa tie-1 o tie-2 o en donde el neoplasma depende al menos en parte, en la trayectoria tie-1 o tie-2. 41. El uso de conformidad con la reivindicación 28, en donde el neoplasma expresa EPH o en donde el neoplasma depende al menos, en parte de la trayectoria EPH. 42. El uso de conformidad con la reivindicación 28, en donde el neoplasma expresa una tirosina cinasa no receptora que incluye Abl, Jak, Fak, Syk, o Csk o en donde el neoplasma depende al menos en parte, de la trayectoria Abl, Jak, Fak, Syk o Csk. 43. El uso de conformidad con la reivindicación 28, en donde el neoplasma expresa mek o erk o en donde el neoplasma depende al menos en parte, de la trayectoria MAPK. 44. El uso de conformidad con la reivindicación 28, en donde el neoplasma expresa una cinasa dependiente de la ciclina o en donde el neoplasma depende al menos en parte, en una trayectoria de la cinasa dependiente de la ciclina. 45. El uso de conformidad con la reivindicación 28, en donde el neoplasma expresa una cinasa de la familia Src que incluye Yes, Lck o Lyn, o en donde el neoplasma depende al menos en parte, en una trayectoria de la cinasa de la familia Src. 46. El uso de la reivindicación 28, en donde el neoplasma expresa PKA, PKB, o PKC o en donde el neoplasma depende al menos en parte, en la trayectoria PKA, PKB o PKC. 47. Uso de un compuesto para la manufactura de un medicamento para tratamiento, inhibiendo el progreso de, o erradicando el padecimiento de riñon poliquístico en un mamífero én necesidad del mismo, en donde el compuesto usado es un compuesto de Fórmula (I) (D en donde: Z, X, n y A" son como se definen en la reivindicación 1, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. 48. Uso de un compuesto para la manufactura de un medicamento para tratamiento, inhibiendo o erradicando pólipos coiónicos en un mamífero en necesidad del mismo, en donde el compuesto usado es un compuesto de Fórmula (I) (D en donde: Z, X, n y A" son como se definen en la reivindicación 1, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. 49. Uso de un compuesto para la manufactura de un medicamento para inhibir los efectos biológicos de una proteína cinasa desregulada en un mamífero, en donde el compuesto usado es un compuesto de la Fórmula (I) (D en donde: Z, X, n y A" son como se definen en la reivindicación 1, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. 50. Uso de un compuesto para la manufactura de un medicamento para tratamiento de un padecimiento o inhibición de un estado de padecimiento cuya etiología es al menos en parte, causada por un defecto en una trayectoria de señalización corriente arriba de una proteína cinasa; mediante la sobre expresión de una proteína cinasa; o mediante una proteína cinasa disregulada en un mamífero en necesidad del mismo, en donde el compuesto usado es un compuesto de Fórmula (1) (D en donde: Z, X, n y A" son como se definen en la reivindicación 1, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. 51. Uso de un compuesto para la manufactura de un medicamento para tratamiento o inhibición del progreso de restenosis en un mamífero en necesidad del mismo, en donde el compuesto usado es un inhibidor de cinasa PDGFr de Fórmula (I) , (D en donde: Z, X, n y A" son como se definen en la reivindicación 1, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. 52. Uso de un compuesto para la manufactura de un medicamento para tratamiento, inhibición o erradicación de padecimientos autoinmunes, los cuales incluyen artritis reumatoide, sepsis y rechazo al transplante en un mamífero en necesidad del mismo, en donde el compuesto usado es un inhibidor de cinasa Zap-70 o Lck de Fórmula (I) (D en donde: Z, X, n y A" son como se definen en la reivindicación 1, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. 53. Uso de un compuesto para la manufactura de un medicamento para tratamiento, inhibición o erradicación de infecciones virales en un mamífero en necesidad del mismo, en donde el compuesto usado es un inhibidor de cinasa UL-97 de Fórmula (I) (D en donde: Z, X, n y A" son como se definen en la reivindicación 1, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable . 54. Uso de un compuesto para la manufactura de un medicamento para tratamiento o inhibición del progreso de osteoporosis en un mamífero en necesidad del mismo, en donde el compuesto usado es un inhibidor cinasa Src de Fórmula ( i : (D en donde: Z, X, n y A" son como se definen en la reivindicación 1, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.