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DE60024419T2 - Aspartyl-protease-inhibitoren - Google Patents

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DE60024419T2
DE60024419T2 DE60024419T DE60024419T DE60024419T2 DE 60024419 T2 DE60024419 T2 DE 60024419T2 DE 60024419 T DE60024419 T DE 60024419T DE 60024419 T DE60024419 T DE 60024419T DE 60024419 T2 DE60024419 T2 DE 60024419T2
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amino
benzyl
mmol
compound
alkyl
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DE60024419T
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DE60024419D1 (en
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R. Michael HALE
T. Christopher BAKER
Timothy A. Etobicoke STAMMERS
G. Ronald SHERRILL
Andrew Spaltenstein
S. Eric FURFINE
François MALTAIS
Webster Clarence ANDREWS
F. John MILLER
Vicente Samano
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Vertex Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Vertex Pharmaceuticals Inc
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Klasse von Sulfonamiden, die Aspartylprotease-Inhibitoren sind. In einer Ausführungsform betrifft diese Erfindung eine neue Klasse von HIV-Aspartylprotease-Inhibitoren, die durch spezielle strukturelle und physikalisch-chemische Merkmale gekennzeichnet sind. Diese Erfindung betrifft auch Arzneimittel, die diese Verbindungen umfassen. Die Verbindungen und Arzneimittel dieser Erfindung sind besonders gut zur Hemmung der Proteaseaktivität von HIV-1 und HIV-2 geeignet, und können folglich vorteilhafterweise als antivirale Mittel gegen das HIV-1- und HIV-2-Virus verwendet werden. Diese Erfindung betrifft auch die Verwendung der Verbindungen dieser Erfindung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Hemmung der Aktivität von HIV-Aspartylprotease und Verfahren zur Durchmusterung von Verbindungen auf eine Wirksamkeit gegen HIV.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Das menschliche Immunschwächevirus ("HIV") ist der ursächliche Krankheitserreger des erworbenen Immunschwächesyndroms ("AIDS") – eine Krankheit, die durch die Zerstörung des Immunsystems, besonders von CD4 +-T-Zellen, mit einer damit verbundenen Anfälligkeit für opportunistische Infektionen gekennzeichnet ist, – und seiner Vorstufe, des AIDS-related-Complex ("ARC") – ein Syndrom, das durch Symptome, wie persistierende, generalisierte Lymphadenopathie, Fieber und Gewichtsverlust, gekennzeichnet ist.
  • Wie im Fall von mehreren anderen Retroviren, codiert HIV die Bildung einer Protease, welche die posttranslationale Spaltung von Vorläuferpolypeptiden in einem Prozess, der zur Bildung infektiöser Virionen notwendig ist, durchführt (S. Crawford et al., "A Deletion Mutation in the 5' Part of the pol Gene of Moloney Murine Leukemia Virus Blocks Proteolytic Processing of the gag und pol Polyproteins", J. Virol., 53, S. 899 (1985)). Diese Genprodukte schließen pol, das die RNA-abhängige DNA-Polymerase (reverse Transkriptase) des Virions, eine Endonuclease und HIV-Protease codiert, und gag, das die Kernproteine des Virions codiert, ein (H. Toh et al., "Close Structural Resemblance Between Putative Polymerase of a Drosophila Transposable Genetic Element 17.6 and pol gene product of Moloney Murine Leukemia Virus", EMBO J., 4, S. 1267 (1985); L. H. Pearl et al., "A Structural Model for the Retroviral Proteases", Nature, S. 329–351 (1987); M. D. Power et al., "Nucleotide Sequence of SRV-1, a Type D Simian Acquired Immune Deficiency Syndrome Retrovirus", Science, 231, S. 1567 (1986)).
  • Mehrere synthetische antivirale Mittel wurden entworfen, um gezielt auf verschiedene Stufen im Replikationszyklus von HIV einzuwirken. Diese Mittel schließen Verbindungen ein, welche die Bindung des Virus an CD4+-T-Lymphozyten (zum Beispiel lösliches CD4) blockieren, und Verbindungen, die durch Hemmung der viralen reversen Transkriptase die virale Replikation stören (zum Beispiel Didanosin und Zidovudin (AZT)) und die Integration viraler DNA in zelluläre DNA hemmen (M. S. Hirsh und R. T. D'Aqulia, "Therapy for Human Immunodeficiency Virus Infection", N. Eng. J. Med., 328, S. 1686 (1993)). Solche Mittel, die in erster Linie gegen frühe Stufen der viralen Replikation gerichtet sind, verhindern jedoch nicht die Bildung infektiöser Virionen in chronisch infizierten Zellen. Ferner führte die Verabreichung von einigen dieser Mittel in wirksamen Mengen zu Zelltoxizität und unerwünschten Nebenwirkungen, wie Anämie und Knochenmarksuppression.
  • Bis vor kurzem bestand der Fokus eines Entwurfs antiviraler Arzneistoffe aus der Erzeugung von Verbindungen, welche die Bildung infektiöser Virionen hemmen, indem sie das Processing viraler Polyproteinvorstufen stören. Das Processing dieser Vorstufenproteine erfordert die Wirkung von viruscodierten Proteasen, die für die Replikation essentiel sind (Kohl, N. E. et al. "Active HIV Protease is Required for Viral Infectivity", Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 85, S. 4686 (1988)). Das antivirale Potential der HIV-Proteasehemmung wurde unter Verwendung von Peptidyl-Inhibitoren gezeigt. Solche Peptidylverbindungen sind jedoch typischerweise große und komplexe Moleküle, die zu einer schlechten Bioverfügbarkeit neigen und im Allgemeinen nicht mit einer oralen Verabreichung vereinbar sind. Folglich besteht immer noch der Bedarf an Verbindungen, welche die Wirkung viraler Proteasen wirksam hemmen können, zur Verwendung als Mittel zum Vorbeugen und Behandeln chronischer und akuter Virusinfektionen.
  • Die internationale Veröffentlichung WO-A-94/04492 diskutiert eine Klasse von Hydroxyethylaminosulfonamiden, die als Inhibitoren der retroviralen Protease verwendbar sind. Die internationale Veröffentlichung WO-A-94/10136 betrifft eine Klasse von Sulfonylalkanoylaminohydroxyethylaminosulfaminsäuren, die als Inhibitoren der retroviralen Protease verwendbar sind. A. C. Nair et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., Bd. 242, Nr. 3, S. 545–551 (1998), diskutieren neue Analoga der HIV-1-Aspartylprotease-Inhibitoren ABT-538 und VX-478. A. K. Ghosh et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., Bd. 8, Nr. 6, S. 687–690 (1998), betrifft wirksame HIV-Protease-Inhibitoren, die P2-Liganden mit hoher Affinität und (R)-(Hydroxyethylamino)sulfonamidisostere enthalten.
  • WO 94/10136 A offenbart Sulfonylalkanoylaminohydroxyaminosulfaminsäureverbindungen, die als Inhibitoren der retroviralen Protease und im besonderen als Inhibitoren der HIV-Protease wirken.
  • WO 94/04492 A bezieht sich auf Hydroxyethylaminosulfonamidverbindungen, die als Inhibitoren der retroviralen Protease und im besonderen als Inhibitoren der HIV-Protease wirken.
  • A. C. Nair et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 1998, Bd. 242, Nr. 3, S. 545–551 betrifft eine computergestütze Untersuchung der Resistenz von HIV-1-Asparaginsäureprotease gegenüber den Inhibitoren ABT-538 und VX-478 und den Entwurf neuer Analoga.
  • A. K. Ghosh et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., Bd. 8, Nr. 6, 1998, S. 687–690, offenbaren den auf der Struktur basierend Entwurf neuer spirocyclischer Ether als nicht-peptidische P2-Liganden für HIV-Protease-Inhibitoren.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung stellt eine neue Klasse von Verbindungen und pharmazeutisch verträglichen Derivaten davon bereit, die als Inhibitoren von Aspartylproteasen, im besonderen der HIV-Aspartylprotease, verwendbar sind. Diese Verbindungen können allein oder in Kombination mit anderen therapeutischen oder prophylaktischen Mitteln, wie antiviralen Mitteln, Antibiotika, Immunmodulatoren oder Impfstoffen, zur Behandlung oder Prophylaxe einer Virusinfektion verwendet werden.
  • Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform sind die Verbindungen dieser Erfindung in der Lage, die virale Replikation von HIV in menschlichen CD4 +-T-Zellen zu hemmen. Diese Verbindungen sind als therapeutische und prophylaktische Mittel zum Behandeln oder Vorbeugen einer Infektion durch HIV-1 und verwandte Viren, die zu einer asymptomatischen Infektion führen können, des AIDS-related-Complex ("ARC"), des erworbenen Immunschwächesyndroms ("AIDS") oder ähnlicher Krankheiten des Immunsystems verwendbar.
  • Eine Hauptaufgabe dieser Erfindung ist die Bereitstellung einer neuen Klasse von Sulfonamiden, die Aspartylprotease-Inhibitoren und besonders HIV-Aspartylprotease-Inhibitoren sind. Die neuen Sulfonamide dieser Erfindung sind die der Formel I:
    Figure 00040001
    wobei:
    E' -CO- oder -SO2- ist;
    A ausgewählt ist aus H; Ht; -R1-Ht; -R1-C1-C6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Resten, die unabhängig ausgewählt sind aus Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, Ht, -O-Ht, -NR2-CO-N(R2)2; -SO2-R2 oder -CO-N(R2)2; -R1-C2-C6-Alkenyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Resten, die unabhängig ausgewählt sind aus Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, Ht, -O-Ht, NR2-CO-N(R2)2 oder -CO-N(R2)2; oder R7;
    jedes R1 unabhängig ausgewählt ist aus -C(O)-, -S(O)2-, -C(O)-C(O)-, -O-C(O)-, -O-S(O)2, NR2-S(O)2-, -NR2-C(O)- oder -NR2-C(O)-C(O)-;
    jedes Ht unabhängig ausgewählt ist aus C3-C7-Cycloalkyl; C5-C7-Cycloalkenyl; C6-C14-Aryl; oder einem 5- bis 7-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus, der ein oder mehrere Heteroatome, ausgewählt aus N, O oder S, enthält; wobei das Aryl oder der Heterocyclus gegebenenfalls an Q kondensiert ist; und wobei jeder Vertreter des Ht gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus Oxo, -OR2, SR2, -R2, -N(R2)(R2), -R2-OH, -CN, -CO2R2, -C(O)-N(R2)2, -S(O)2-N(R2)2, -N(R2)-C(O)-R2, -N(R2)-C(O)O-R2, -C(O)-R2, -S(O)n-R2, -OCF3, -S(O)nQ, Methylendioxy, -N(R2)-S(O)2(R2), Halogen, -CF3, -NO2, Q, -OQ, -OR7, -SR7, -R7, -N(R2)(R7) oder -N(R7)2;
    jedes Q unabhängig ausgewählt ist aus einem 3- bis 7-gliedrigen gesättigten, teilweise gesättigten oder ungesättigten carbocyclischen Ringsystem; oder einem 5- bis 7-gliedrigen gesättigten, teilweise gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Ring, der ein oder mehrere Heteroatome, ausgewählt aus O, N oder S, enthält; wobei Q gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten substituiert ist, ausgewählt aus Oxo, -OR2, -R2, -SO2R2, -SO2-N(R2)2, -N(R2)2, -N(R2)-C(O)-R2, -R2-OH, -CN, -CO2R2, -C(O)-N(R2)2, Halogen, -CF3;
    jedes R2 unabhängig ausgewählt ist aus H oder C1-C4-Alkyl; und wobei das Alkyl, wenn es kein Substituent von Q ist, gegebenenfalls mit Q oder -OR3 substituiert ist; wobei, wenn das R2 eine -OR3-substituierte Einheit ist, das R3 in -OR3 nicht -OR2-substituiert sein kann;
    B, falls vorhanden, -N(R2)-C(R3)2-C(O) – ist;
    jedes x unabhängig 0 oder 1 ist;
    jedes R3 unabhängig ausgewählt ist aus H, Ht, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C6-Cycloalkyl oder C5-C6-Cycloalkenyl; wobei jeder Vertreter des R3 mit Ausnahme von H gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus -OR2, -C(O)-NH-R2, -S(O)n-N(R2)(R2), -N(R2)2, -N(R2)-C(O)-O(R2), -N(R2)-C(O)-N(R2), -N(R2)-C(O)-(R2), Ht, -CN, -SR2, -CO2R2 oder NR2-C(O)-R2;
    jedes n unabhängig 1 oder 2 ist;
    G, falls vorhanden, ausgewählt ist aus H, R7 oder C1-C4-Alkyl oder, wenn G C1-C4-Alkyl ist, G und R7 gegebenenfalls entweder direkt oder über einen C1-C3-Linker aneinander gebunden sind, um einen heterocyclischen Ring zu bilden; oder
    wenn G nicht vorhanden ist, der Stickstoff, an den G gebunden ist, direkt an den Rest R7 in -OR7 gebunden ist und gleichzeitig einen Rest -ZM von R7 verdrängt;
    D ausgewählt ist aus Q; C1-C6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Resten, ausgewählt aus C3-C6-Cycloalkyl, -OR2, -S-Ht, -R3, -O-Q oder Q; C2-C4-Alkenyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Resten, ausgewählt aus -OR2, -S-Ht, -R3, -O-Q oder Q; C3-C6-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert mit oder kondensiert an Q; oder C5-C6-Cycloalkenyl, gegebenenfalls substituiert mit oder kondensiert an Q;
    D' ausgewählt ist aus C1-C15-Alkyl, C2-C15-Alkenyl oder C2-C15-Alkinyl, von denen jedes einen oder mehrere Substituenten enthält, ausgewählt aus -OCF3, -NO2, Azido, -N(R3)-N(R3)2, -O-N(R3)2, -(R3)N-O-(R3), -CN, -CO2R3, -C(O)-N(R3)2, -S(O)n-N(R3)2, -N(R3)-, N(R3)-C(O)-N(R3)2, -N(R3)-C(O)-S(R3), -C(O)-R3, -N(R3)-S(O)n(R3), -N(R3)-S(O)n-N(R3)2, S-NR3C(O)R3, -C(S)N(R3)2, -C(S)R3, -NR3-C(O)OR3, -O-C(O)OR3, -O-C(O)N(R3)2, -NR3-C(S)R3, =N-OH, =N-OR3, =N-N(R3)2, =NR3, =NNR3C(O)N(R3)2, =NNR3C(O)OR3, =NNR3S(O)n-N(R3)2, -NR3-C(S)OR3, -NR3-C(S)N(R3)2, -NR3-C[=N(R3)]-N(R3)2, -N(R3)-C[=N-NO2]-N(R3)2, -N(R3)-C[=N-NO2]-OR3, -N(R3)-C[=N-CN]-OR3, -N(R3)-C[=N-CN]-(R3)2, -OC(O)R3, -OC(S)R3, -OC(O)N(R3)2, -C(O)N(R3)-N(R3)2, -O-C(O)N(R3)-N(R3)2, -O-C(O)N(OR3)(R3), N(R3)-N(R3)C(O)R3, N(R3)-OC(O)R3, N(R3)-OC(O)R3, N(R3)-OC(O)R3, -OC(S)N(R3)2, -OC(S)N(R3)(R3) oder PO3-R3, D' nicht C1-C15-Alkyl, substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus -N(R3)2, -SR3 oder -S(O)n-R3, oder substituiert mit zwei -N(R3)2-Substituenten, sein kann;
    E ausgewählt ist aus Ht; O-Ht; Ht-Ht; mit Ht kondensiertem Ht; -O-R3; -N(R2)(R3); C1-C6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Resten, ausgewählt aus R4 oder Ht; C2-C6-Alkenyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Resten, ausgewählt aus R4 oder Ht; einem gesättigten C3-C6-Carbocyclus, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Resten, ausgewählt aus R4 oder Ht; oder einem ungesättigten C5-C6-Carbocyclus, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Resten, ausgewählt aus R4 oder Ht; jedes R4 unabhängig ausgewählt ist aus -OR2, -OR3, -SR2, -SOR2, -SO2R2, -CO2R2, -C(O)-NHR2, -C(O)-N(R2)2, -C(O)-NR2(OR2), -S(O)2-NHR2, Halogen, -NR2-C(O)-R2, -N(R2)2 oder -CN;
    jedes R7 unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff,
    Figure 00060001
    wobei jedes M unabhängig ausgewählt ist aus H, Li, Na, K, Mg, Ca, Ba, -N(R2)4, C1-C12-Alkyl, C2-C12-Alkenyl oder -R6; wobei 1 bis 4 Reste -CH2 des Alkyl- oder Alkenylrests, die von dem -CH2, das an Z gebunden ist, verschieden sind, gegebenenfalls durch einen Heteroatom-Rest, ausgewählt aus O, S(O), S(O)2 oder N(R2), ersetzt sind; und wobei jeglicher Wasserstoff in dem Alkyl, Alkenyl oder R6 gegebenenfalls durch einen Substituenten ersetzt ist, ausgewählt aus Oxo, -OR2, -R2, N(R2)2, N(R2)3, R2OH, -CN, -CO2R2, -C(O)-N(R2)2, -S(O)2-N(R2)2, -N(R2)-C(O)-R2, -C(O)R2, -S(O)n-R2, -OCF3, -S(O)n-R6, N(R2)-S(O)2(R2), Halogen, -CF3 oder -NO2;
    M' H, C1-C12-Alkyl, C2-C12-Alkenyl oder -R6 ist; wobei 1 bis 4 Reste -CH2 des Alkyl- oder Alkenylrests gegebenenfalls durch ein Heteroatom, ausgewählt aus O, S, S(O), S(O)2 oder N(R2), ersetzt sind; und wobei jeglicher Wasserstoff in dem Alkyl, Alkenyl oder R6 gegebenenfalls durch einen Substituenten ersetzt ist, ausgewählt aus Oxo, -OR2, -R2, -N(R2)2, N(R2)3, -R2OH, -CN, -CO2R2, -C(O)-N(R2)2, -S(O)2-N(R2)2, -N(R2)-C(O)-R2, -C(O)R2, -S(O)n-R2, -OCF3, -S(O)n-R6, -N(R2)-S(O)2(R2), Halogen, -CF3 oder -NO2;
    Z O, S, N(R2)2 oder, wenn M nicht vorhanden ist, H ist;
    Y P oder S ist;
    X O oder S ist;
    R9 C(R2)2, O oder N(R2) ist; und wobei, wenn Y gleich S ist, Z nicht S ist;
    R6 ein 5- bis 6-gliedriges gesättigtes, teilweise gesättigtes oder ungesättigtes carbocyclisches oder heterocyclisches Ringsystem oder ein 8- bis 10-gliedriges gesättigtes, teilweise gesättigtes oder ungesättigtes bicyclisches Ringsystem ist; wobei jedes der heterocyclischen Ringsysteme ein oder mehrere Heteroatome, ausgewählt aus O, N, S, S(O)n oder N(R2), enthält; und wobei
    jedes der Ringsysteme gegebenenfalls 1 bis 4 Substituenten enthält, die unabhängig ausgewählt sind aus OH, C1-C4-Alkyl, -O-C1-C4-Alkyl oder -O-C(O)-C1-C4-Alkyl; und
    jedes R5 unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-C8-Alkyl, C2-C8-Alkenyl, C2-C8-Alkinyl oder Ht, wobei jedes R5, mit Ausnahme von Wasserstoff, gegebenenfalls mit -CF3, -PO3R3, Azido oder Halogen substituiert ist.
  • Es ist auch eine Aufgabe dieser Erfindung Arzneimittel, umfassend die Sulfonamide der Formel (I), und ihre Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Hemmung von HIV-Aspartylprotease bereitzustellen.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Zum besseren Verständnis der hier beschriebenen Erfindung wird die folgende detaillierte Beschreibung angegeben. In der Beschreibung werden hier die folgenden Begriffe verwendet:
    Wenn es nicht ausdrücklich gegenteilig angegeben wurde, beziehen sich die hier verwendeten Begriffe "-SO2-" und "-S(O)2-" auf ein Sulfon oder ein Sulfonderivat (d.h. beide angebrachten Reste sind an das S gebunden) und keinen Sulfinsäureester.
  • Für die Verbindungen der Formel I und Zwischenprodukte davon ist die Stereochemie von OR7 bezogen auf D an dem benachbarten Kohlenstoffatom definiert, wenn das Molekül in einer verlängerten Zickzack-Darstellung gezeichnet ist (wie die für die Verbindung von Formel I gezeichnete). Wenn sich sowohl OR7 als auch D auf derselben Seite der Ebene befinden, die durch das verlängerte Gerüst der Verbindung definiert ist, wird die Stereochemie von OR7 als "syn" bezeichnet. Wenn sich OR7 und D auf gegenüberliegenden Seiten dieser Ebene befinden, wird die Stereochemie von OR7 als "anti" bezeichnet.
  • Der Begriff "Alkyl" allein oder in Kombination mit einem beliebigen anderen Begriff bezieht sich auf einen unverzweigten oder verzweigten, gesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, der die angegebene Zahl an Kohlenstoffatomen enthält, oder, wenn keine Zahl angegeben ist, bevorzugt 1 bis etwa 15 und stärker bevorzugt 1 bis etwa 10 Kohlenstoffatome enthält. Beispiele von Alkylresten schließen Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Isoamyl, n-Hexyl und dergleichen ein, sind jedoch nicht darauf beschränkt.
  • Der Begriff "Alkenyl" allein oder in Kombination mit einem beliebigen anderen Begriff bezieht sich auf einen unverzweigten oder verzweigten, einfach oder mehrfach ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, der die angegebene Zahl an Kohlenstoffatomen enthält, oder, wenn keine Zahl angegeben ist, bevorzugt 2 bis etwa 18 Kohlenstoffatome und stärker bevorzugt 2 bis etwa 8 Kohlenstoffatome enthält. Beispiele von Alkenylresten schließen Ethenyl, Propenyl, Isopropenyl, 1,4-Butadienyl und Pentenyl und dergleichen ein, sind jedoch nicht darauf beschränkt.
  • Der Begriff "Alkinyl" allein oder in Kombination mit einem beliebigen anderen Begriff bezieht sich auf einen unverzweigten oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit einer oder mehreren Dreifachbindungen, der die angegebene Zahl an Kohlenstoffatomen enthält, oder, wenn keine Zahl angegeben ist, bevorzugt 2 bis etwa 18 Kohlenstoffatome und stärker bevorzugt 2 bis etwa 8 Kohlenstoffatome enthält. Beispiele von Alkinylresten schließen Ethinyl, Propinyl, Isopropinyl, Butinyl, Pentinyl und dergleichen ein, sind jedoch nicht darauf beschränkt.
  • Der Begriff "Alkoxy" bezieht sich auf einen Alkyletherrest, wobei der Begriff "Alkyl" vorstehend definiert ist. Beispiele geeigneter Alkyletherreste schließen Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sek-Butoxy, tert-Butoxy und dergleichen ein, sind jedoch nicht darauf beschränkt.
  • Der Begriff "Aryl" allein oder in Kombination mit einem beliebigen anderen Begriff bezieht sich auf einen carbocyclischen aromatischen Rest (wie Phenyl oder Naphthyl), der die angegebene Zahl an Kohlenstoffatomen, bevorzugt 6 bis 15 Kohlenstoffatome und stärker bevorzugt 6 bis 10 Kohlenstoffatome, enthält, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus C1-6-Alkoxy (zum Beispiel Methoxy), Nitro, Halogen (zum Beispiel Chlor), Amino, Carboxylat und Hydroxy. Beispiele von Arylresten schließen Phenyl, Naphthyl, Indenyl, Indanyl, Azulenyl, Fluorenyl, Anthracenyl und dergleichen ein, sind jedoch nicht darauf beschränkt.
  • Der Begriff "Heterocyclyl" oder "Heterocyclus" bezieht sich auf einen stabilen 3- bis 7-gliedrigen monocyclischen heterocyclischen Ring oder einen 8- bis 11-gliedrigen bicyclischen heterocyclischen Ring, der entweder gesättigt oder ungesättigt ist und der, wenn er monocyclisch ist, gegebenenfalls benz-kondensiert ist. Jeder Heterocyclus besteht aus einem oder mehreren Kohlenstoffatomen und aus einem bis vier Heteroatomen, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel. Die hier verwendeten Begriffe "Stickstoff- und Schwefelheteroatome" schließen eine beliebige oxidierte Form von Stickstoff und Schwefel und die quaternisierte Form eines beliebigen basischen Stickstoffs ein. Ein Heterocyclylrest kann an ein beliebiges endocyclisches Kohlenstoff- oder Heteroatom gebunden sein, das zur Erzeugung einer stabilen Struktur führt. Bevorzugte Heterocyclen schließen 5- bis 7-gliedrige monocyclische Heterocyclen und 8- bis 10-gliedrige bicyclische Heterocyclen ein. Beispiele solcher Reste schließen Imidazolyl, Imidazolinoyl, Imidazolidinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Indolyl, Indazolyl, Indazolinolyl, Perhydropyridazyl, Pyridazyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Pyrrolinyl, Pyrrolidinyl, Pyrazolyl, Pyrazinyl, Chinoxolyl, Piperidinyl, Pyranyl, Pyrazolinyl, Piperazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Morpholinyl, Thiamorpholinyl, Furyl, Thienyl, Triazolyl, Thiazolyl, Carbolinyl, Tetrazolyl, Thiazolidinyl, Benzofuranoyl, Thiamorpholinylsulfon, Oxazolyl, Benzoxazolyl, Oxopiperidinyl, Oxopyrrolidinyl, Oxoazepinyl, Azepinyl, Isoxozolyl, Isothiazolyl, Furazanyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrofuranyl, Thiazolyl, Thiadiazoyl, Dioxolyl, Dioxinyl, Oxathiolyl, Benzodioxolyl, Dithiolyl, Thiophenyl, Tetrahydrothiophenyl, Sulfolanyl, Dioxanyl, Dioxolanyl, Tetrahydrofurodihydrofuranyl, Tetrahydropyranodihydrofuranyl, Dihydropyranyl, Tetradyrofurofuranyl und Tetrahydropyranofuranyl ein.
  • Der Begriff "pharmazeutisch wirksame Menge" bezieht sich auf eine zum Behandeln einer Virusinfektion, zum Beispiel einer HIV-Infektion, in einem Patienten entweder als Einzeltherapie oder in Kombination mit anderen Mitteln wirksame Menge. Der hier verwendete Begriff "Behandeln" bezieht sich auf die Linderung von Symptomen einer bestimmten Erkrankung in einem Patienten oder die Verbesserung einer feststellbaren Messung, die mit einer bestimmten Erkrankung verbunden ist. Der Begriff "prophylaktisch wirksame Menge" bezieht sich auf eine zum Vorbeugen einer Virusinfektion, zum Beispiel einer HIV-Infektion, in einem Patienten wirksame Menge. Der hier verwendete Begriff "Patient" bezieht sich auf einen Säuger, einschließlich eines Menschen.
  • Die Begriffe "HIV-Protease" und "HIV-Aspartylprotease" werden austauschbar verwendet und beziehen sich auf die durch das menschliche Immunschwächevirus Typ 1 oder 2 codierte Aspartylprotease. In einer bevorzugten Ausführungsform dieser Erfindung beziehen sich diese Begriffe auf die Aspartylprotease des menschlichen Immunschwächevirus Typ 1.
  • Der Begriff "Thiocarbamate" bezieht sich auf Verbindungen, welche die funktionelle Gruppe N-SO2-O enthalten.
  • Kombinationen von Substituenten und Variablen, die von dieser Erfindung beabsichtigt sind, sind nur diejenigen, die zur Bildung stabiler Verbindungen führen. Der hier verwendete Begriff "stabil" bezieht sich auf Verbindungen, die eine ausreichende Stabilität besitzen, um die Herstellung und Verabreichung an einen Säuger durch in dem Fachgebiet bekannte Verfahren zu ermöglichen. Typischerweise sind solche Verbindungen bei einer Temperatur von 40°C oder weniger in Abwesenheit von Feuchtigkeit oder anderen chemisch reaktiven Bedingungen mindestens eine Woche stabil.
  • Diese Erfindung beabsichtigt auch die Quaternisierung beliebiger basischer, stickstoffhaltiger Reste der hier offenbarten Verbindungen. Der basische Stickstoff kann mit beliebigen Mitteln, die Durchschnittsfachleuten bekannt sind, einschließlich zum Beispiel Niederalkylhalogeniden, wie Methyl-, Ethyl-, Propyl- und Butylchlorid, -bromid und -iodid; Dialkylsulfaten, einschließlich Dimethyl-, Diethyl-, Dibutyl- und Diamylsulfat; langkettigen Halogeniden, wie Decyl-, Lauryl-, Myristyl- und Stearylchlorid, -bromid und -iodid; und Aralkylhalogeniden, einschließlich Benzyl- und Phenethylbromid, quaternisiert werden. Wasser- oder öllösliche oder -dispergierbare Produkte können durch eine solche Quaternisierung erhalten werden.
  • Die neuen Sulfonamide dieser Erfindung sind die der Formel I:
    Figure 00110001
    wobei:
    E' -CO- oder -SO2- ist;
    A ausgewählt ist aus H; Ht; -R1-Ht; -R1-C1-C6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Resten, die unabhängig ausgewählt sind aus Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, Ht, -O-Ht, NR2-CO-N(R2)2; -SO2-R2 oder -CO-N(R2)2; -R1-C2-C6-Alkenyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Resten, die unabhängig ausgewählt sind aus Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, Ht, -O-Ht, NR2-CO-N(R2)2 oder -CO-N(R2)2; oder R7;
    jedes R1 unabhängig ausgewählt ist aus -C(O)-, -S(O)2-, -C(O)-C(O)-, -O-C(O)-, -O-S(O)2, -NR2-S(O)2-, -NR2-C(O)- oder -NR2-C(O)-C(O)-;
    jedes Ht unabhängig ausgewählt ist aus C3-C7-Cycloalkyl; C5-C7-Cycloalkenyl; C6-C14-Aryl;
    oder einem 5- bis 7-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus, der ein oder mehrere Heteroatome, ausgewählt aus N, O oder S, enthält; wobei das Aryl oder der Heterocyclus gegebenenfalls an Q kondensiert ist; und wobei jeder Vertreter des Ht gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus Oxo, -OR2, SR2, -R2, -N(R2)(R2), -R2-OH, -CN, -CO2R2, -C(O)-N(R2)2, -S(O)2-N(R2)2, -N(R2)-C(O)-R2, -N(R2)-C(O)O-R2, -C(O)-R2, -S(O)n-R2, -OCF3, -S(O)n-Q, Methylendioxy, -N(R2)-S(O)2(R2), Halogen, -CF3, -NO2, Q, -OQ, -OR7, -SR7, -R7, -N(R2)(R7) oder -N(R7)2;
    jedes Q unabhängig ausgewählt ist aus einem 3- bis 7-gliedrigen gesättigten, teilweise gesättigten oder ungesättigten carbocyclischen Ringsystem; oder einem 5- bis 7-gliedrigen gesättigten, teilweise gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Ring, der ein oder mehrere Heteroatome, ausgewählt aus O, N oder S, enthält; wobei Q gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten substituiert ist, ausgewählt aus Oxo, -OR2, -R2, -SO2R2, -SO2-N(R2)2, -N(R2)2, -N(R2)-C(O)-R2, -R2-OH, -CN, -CO2R2, -C(O)-N(R2)2, Halogen, -CF3;
    jedes R2 unabhängig ausgewählt ist aus H oder C1-C4-Alkyl; und wobei das Alkyl, wenn es kein Substituent von Q ist, gegebenenfalls mit Q oder -OR3 substituiert ist; wobei, wenn das R2 eine -OR3-substituierte Einheit ist, das R3 in -OR3 nicht -OR2-substituiert sein kann;
    B, falls vorhanden, -N(R2)-C(R3)2-C(O)- ist;
    jedes x unabhängig 0 oder 1 ist;
    jedes R3 unabhängig ausgewählt ist aus H, Ht, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C6-Cycloalkyl oder C5-C6-Cycloalkenyl; wobei jeder Vertreter des R3 mit Ausnahme von H gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus -OR2, -C(O)-NH-R2, -S(O)n-N(R2)(R2), -N(R2)2, -N(R2)-C(O)-O(R2), -N(R2)-C(O)-N(R2), -N(R2)-C(O)-(R2), Ht, -CN, -SR2, -CO2R2 oder NR2-C(O)-R2;
    jedes n unabhängig 1 oder 2 ist;
    G, falls vorhanden, ausgewählt ist aus H, R7 oder C1-C4-Alkyl oder, wenn G C1-C4-Alkyl ist, G und R7 gegebenenfalls entweder direkt oder über einen C1-C3-Linker aneinander gebunden sind, um einen heterocyclischen Ring zu bilden; oder
    wenn G nicht vorhanden ist, der Stickstoff, an den G gebunden ist, direkt an den Rest R7 in -OR7 gebunden ist und gleichzeitig einen Rest -ZM von R7 verdrängt;
    D ausgewählt ist aus Q; C1-C6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Resten, ausgewählt aus C3-C6-Cycloalkyl, -OR2, -S-Ht, -R3, -O-Q oder Q; C2-C4-Alkenyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Resten, ausgewählt aus -OR2, -S-Ht, -R3, -O-Q oder Q; C3-C6-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert mit oder kondensiert an Q; oder C5-C6-Cycloalkenyl, gegebenenfalls substituiert mit oder kondensiert an Q;
    D' ausgewählt ist aus C1-C15-Alkyl, C2-C15-Alkenyl oder C2-C15-Alkinyl, von denen jedes einen oder mehrere Substituenten enthält, ausgewählt aus -OCF3, -NO2, Azido, -N(R3)-N(R3)2, -O-N(R3)2, -(R3)N-O-(R3), -CN, -C(O)-N(R3)2, -S(O)n-N(R3)2, -N(R3)-, -N(R3)-C(O)-N(R3)2, -N(R3)-C(O)-S(R3), -C(O)-R3, -N(R3)-S(O)n(R3), -N(R3)-S(O)n-N(R3)2, -S-NR3-C(O)R3, -C(S)N(R3)2, -C(S)R3, -NR3-C(O)OR3, -O-C(O)OR3, -O-C(O)N(R3)2, -NR3-C(S)R3, =N-OH, =N-OR3, =N-N(R3)2, =NR3, =NNR3C(O)N(R3)2, =NNR3C(O)OR3, =NNR3S(O)n-N(R3)2, -NR3-C(S)OR3, -NR3-C(S)N(R3)2, -NR3-C[=N(R3)]-N(R3)2, -N(R3)-C[=N-NO2]-N(R3)2, -N(R3)-C[=N-NO2]-OR3, -N(R3)-C[=N-CN]-OR3, -N(R3)-C[=N-CN]-(R3)2, -OC(O)R3, -OC(S)R3, -OC(O)N(R3)2, -C(O)N(R3)-N(R3)2, -O-C(O)N(R3)-N(R3)2, -O-C(O)N(OR3)(R3), N(R3)-N(R3)C(O)R3, N(R3)-OC(O)R3, N(R3)-OC(O)R3, N(R3)-OC(O)R3, -OC(S)N(R3)2, -OC(S)N(R3)(R3) oder PO3-R3;
    E ausgewählt ist aus Ht; O-Ht; Ht-Ht; mit Ht kondensiertem Ht; -O-R3; -N(R2)(R3); C1-C6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Resten, ausgewählt aus R4 oder Ht; C2-C6-Alkenyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Resten, ausgewählt aus R4 oder Ht; einem gesättigten C3-C6-Carbocyclus, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Resten, ausgewählt aus R4 oder Ht; oder einem ungesättigten C5-C6-Carbocyclus, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Resten, ausgewählt aus R4 oder Ht;
    jedes R4 unabhängig ausgewählt ist aus -OR2, -OR3, -SR2, -SOR2, -SO2R2, -CO2R2, -C(O)-NHR2, -C(O)-N(R2)2, -C(O)-NR2(OR2), -S(O)2-NHR2, Halogen, -NR2-C(O)-R2, N(R2)2 oder -CN;
    jedes R7 unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff,
    Figure 00140001
    wobei jedes M unabhängig ausgewählt ist aus H, Li, Na, K, Mg, Ca, Ba, -N(R2)4, C1-C12-Alkyl, C2-C12-Alkenyl oder -R6; wobei 1 bis 4 Reste -CH2 des Alkyl- oder Alkenylrests, die von dem -CH2, das an Z gebunden ist, verschieden sind, gegebenenfalls durch einen Heteroatom-Rest, ausgewählt aus O, S(O), S(O)2 oder N(R2), ersetzt sind; und wobei jeglicher Wasserstoff in dem Alkyl, Alkenyl oder R6 gegebenenfalls durch einen Substituenten ersetzt ist, ausgewählt aus Oxo, -OR2, -R2, N(R2)2, N(R2)3, R2OH, -CN, -CO2R2, -C(O)-N(R2)2, -S(O)2-N(R2)2, -N(R2)-C(O)-R2, -C(O)R2, -S(O)n-R2, -OCF3, -S(O)n-R6, N(R2)-S(O)2(R2), Halogen, -CF3 oder NO2;
    M' H, C2-C12-Alkyl, C2-C12-Alkenyl oder -R6 ist; wobei 1 bis 4 Reste -CH2 des Alkyl- oder Alkenylrests gegebenenfalls durch ein Heteroatom, ausgewählt aus O, S, S(O), S(O)2 oder N(R2), ersetzt sind; und wobei jeglicher Wasserstoff in dem Alkyl, Alkenyl oder R6 gegebenenfalls durch einen Substituenten ersetzt ist, ausgewählt aus Oxo, -OR2, -R2, -N(R2)2, N(R2)3, -R2OH, -CN, -CO2R2, -C(O)-N(R2)2, -S(O)2-N(R2)2, -N(R2)-C(O)-R2, -C(O)R2, -S(O)n-R2, -OCF3, -S(O)n-R6, -N(R2)-S(O)2(R2), Halogen, -CF3 oder -NO2;
    Z O, S, N(R2)2 oder, wenn M nicht vorhanden ist, H ist;
    Y P oder S ist;
    X O oder S ist;
    R9 C(R2)2, O oder N(R2) ist; und wobei, wenn Y gleich S ist, Z nicht S ist;
    R6 ein 5- bis 6-gliedriges gesättigtes, teilweise gesättigtes oder ungesättigtes carbocyclisches oder heterocyclisches Ringsystem oder ein 8- bis 10-gliedriges gesättigtes, teilweise gesättigtes oder ungesättigtes bicyclisches Ringsystem ist; wobei jedes der heterocyclischen Ringsysteme ein oder mehrere Heteroatome, ausgewählt aus O, N, S, S(O)n oder N(R2), enthält; und wobei jedes der Ringsysteme gegebenenfalls 1 bis 4 Substituenten enthält, die unabhängig ausgewählt sind aus OH, C1-C4-Alkyl, -O-C1-C4-Alkyl oder -O-C(O) -C1-C4-Alkyl; und
    jedes R5 unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-C8-Alkyl, C2-C8-Alkenyl, C2-C8-Alkinyl oder Ht, wobei jedes R5, mit Ausnahme von Wasserstoff, gegebenenfalls mit -CF3, -PO3R3, Azido oder Halogen substituiert ist.
  • Bevorzugt ist mindestens ein Rest R7 ausgewählt aus:
  • Figure 00150001
  • Für Fachleute ist es selbstverständlich, dass die Komponente M oder M' in den hier dargestellten Formeln, abhängig von der tatsächlichen Wahl von M oder M', entweder eine kovalente, eine kovalente/zwitterionische oder eine ionische Bindung entweder zu Z oder zu R9 aufweist. Wenn M oder M' Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl oder R6 ist, ist M oder M' kovalent an R9 oder Z gebunden. Wenn M ein ein- oder zweiwertiges Metall oder eine andere geladene Spezies (d.h. NH4 +) ist, besteht zwischen M und Z eine ionische Wechselwirkung, und die so erhaltene Verbindung ist ein Salz.
  • Wenn x in (M)x 0 ist, kann Z eine geladene Spezies sein. Wenn dies vorkommt, kann das andere M entgegengesetzt geladen sein, um an dem Molekül eine Nettoladung von 0 zu erzeugen. In einer anderen Ausführungsform kann sich das Gegenion anderswo im Molekül befinden.
  • Gemäß einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist E' SO2.
  • Gemäß noch einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist A-(B)x R'-C(O), wobei R' ausgewählt ist aus einem beliebigen der Reste R', die nachstehend in den Tabellen 1 und 2 gezeigt sind. Stärker bevorzugt ist R' ausgewählt aus:
  • Figure 00160001
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist D' -CH2-R'', wobei R'' ausgewählt ist aus einem beliebigen der Reste R'', die nachstehend in den Tabellen 1 und 2 gezeigt sind. Stärker bevorzugt ist R'' ausgewählt aus:
    Figure 00160002
    wobei m 0 bis 3 ist.
  • Gemäß einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist E ausgewählt ist aus einem beliebigen der Reste E, die nachstehend in den Tabellen 1 und 2 gezeigt sind. Stärker bevorzugt ist E ausgewählt aus:
  • Figure 00170001
  • Eine stärker bevorzugte Verbindung dieser Erfindung ist die Formel IA:
    Figure 00170002
    wobei:
    E' -CO- oder -SO2- ist;
    D' ausgewählt ist aus C1-C15-Alkyl, C2-C15-Alkenyl oder C2-C15-Alkinyl, wobei D' mit einem oder zwei Resten -CN substituiert ist und gegebenenfalls mit C3-C8-Cycloalkyl substituiert ist; und
    A, B, D, E, G, R7 und x wie vorstehend für Formel I definiert sind.
  • In einer Ausführungsform der stärker bevorzugten Verbindung dieser Erfindung der Formel IA ist D' ausgewählt aus C1-C15-Alkyl oder C2-C15-Alkenyl, von denen jedes mit einem oder zwei Resten -CN substituiert ist und von denen jedes gegebenenfalls mit C3-C8-Cycloalkyl substituiert ist.
  • In einer anderen Ausführungsform der stärker bevorzugten Verbindung dieser Erfindung der Formel IA ist D' C2-C15-Alkinyl, das mit einem oder zwei Resten -CN substituiert ist und von denen jedes gegebenenfalls mit C3-C8-Cycloalkyl substituiert ist.
  • Eine andere bevorzugte Verbindung dieser Erfindung wird durch die Formel IB dargestellt:
    Figure 00180001
    wobei:
    D' ausgewählt ist aus C1-C15-Alkyl, C2-C15-Alkenyl oder C2-C15-Alkinyl, von denen jedes einen oder mehrere Substituenten enthält, ausgewählt aus -OCF3, -NO2, Azido, -N(R3)-N(R3)2, -O-N(R3)2, -(R3)N-O-(R3), -C(O)-N(R3)2, -S(O)n-N(R3)2, -N(R3)-, -N(R3)-C(O)-N(R3)2, -N(R3)-C(O(-S(R3), -C(O)-R3, -N(R3)-S(On)(R3), -N(R3)-S(O)n-N(R3)2, -S-NR3-C(O)R3, -C(S)N(R3)2, -C(S)R3, -NR3-C(O)OR3, -O-C(O)OR3, -O-C(O)N(R3)2, -NR3-C(S)R3, =N-OH, =N-OR3, =N-N(R3)2, =NR3, =NNR3C(O)N(R3)2, =NNR3C(O)OR3, =NNR3S(O)n-N(R3)2, -NR3-C(S)OR3, -NR3-C(S)N(R3)2, -NR3-C[=N(R3)]-N(R3)2, -N(R3)-C[=N-NO2]-N(R3)2, -N(R3)-C[=N-NO2]-OR3, -N(R3)-C[=N-CN]-OR3, -N(R3)-C[=N-CN]-(R3)2, -OC(O)R3, -OC(S)R3, -OC(O)N(R3)2, -C(O)N(R3)-N(R3)2, -O-C(O)N(R3)-N(R3)2, O-C(O)N(OR3)(R3), N(R3)-N(R3)C(O)R3, N(R3)-OC(O)R3, N(R3)-OC(O)R3, N(R3)-OC(O)R3, -OC(S)N(R3)2, -OC(S)N(R3)(R3) oder PO3-R3; und
    A, B, D, E, G, R7 und x wie vorstehend für Formel I definiert sind.
  • In einer Ausführungsform der stärker bevorzugten Verbindung dieser Erfindung der Formel IB ist D' ausgewählt ist aus C1-C15-Alkyl oder C2-C15-Alkenyl, von denen jedes ein oder mehrere Substituenten enthält, ausgewählt aus -OCF3, -NO2, Azido, -N(R3)-N(R3)2, -O-N(R3)2, -(R3)N-O-(R3), -N(R3)-C(O)-N(R3)2, -N(R3)-C(O)-S(R3), -N(R3)-S(O)n(R3), -N(R3)-S(O)n- N(R3)2, -S-NR3-C(O)R3, -C(S)N(R3)2, -C(S)R3, -NR3-C(O)OR3, -O-C(O)OR3, -O-C(O)N(R3)2, -NR3-C(S)R3, =N-OH, =N-OR3, =N-N(R3)2, =NR3, =NNR3C(O)N(R3)2, =NNR3C(O)OR3, =NNR3S(O)n-N(R3)2, -NR3-C(S)OR3, -NR3-C(S)N(R3)2, -NR3-C[=N(R3)]-N(R3)2, -N(R3)-C[=N-NO2]-N(R3)2, -N(R3)-C[=N-NO2]-OR3, -N(R3)-C[=N-CN]-OR3, N(R3)-C[=N-CN]-(R3)2, -OC(O)R3, -OC(S)R3, -OC(O)N(R3)2, -C(O)N(R3)-N(R3)2, -O-C(O)N(R3)-N(R3)2, -O-C(O)N(OR3)(R3), -N(R3)-N(R3)C(O)R3, -N(R3)-OC(O)R3, -N(R3)-OC(O)R3, -N(R3)-OC(O)R3, -OC(S)N(R3)2, -OC(S)N(R3)(R3) oder -PO3-R3; C2-C15-Alkinyl, das einen oder mehrere Substituenten enthält, ausgewählt aus Oxo, Halogen, -CF3, -OCF3, -NO2, Azido, -SH, -SR3, -N(R3)-N(R3)2, -O-N(R3)2, -(R3)N-O-(R3), -N(R3)2, -CO2R3, -C(O)-N(R3)2, -S(O)n-N(R3)2, -N(R3)-C(O)-R3, -N(R3)-C(O)-N(R3)2, -N(R3)-C(O)-S(R3), -C(O)-R3, -S(O)n-R3, -N(R3)-S(O)n(R3), -N(R3)-S(O)n-N(R3)2, -S-NR3-C(O)R3, -C(S)N(R3)2, -C(S)R3, -NR3-C(O)OR3, -O-C(O)OR3, -O-C(O)N(R3)2, -NR3-C(S)R3, =N-OH, =N-OR3, =N-N(R3)2, =NR3, =NNR3C(O)N(R3)2, =NNR3C(O)OR3, =NNR3S(O)n-N(R3)2, -NR3-C(S)OR3, -NR3-C(S)N(R3)2, -NR3-C[=N(R3)]-N(R3)2, -N(R3)-C[=N-NO2]N(R3)2, -N(R3)-C[=N-NO2]-OR3, -N(R3)-C[=N-CN]-OR3, -N(R3)-C[=N-CN]-(R3)2, -OC(O)R3, -OC(S)R3, -OC(O)N(R3)2, -C(O)N(R3)-N(R3)2, -O-C(O)N(R3)-N(R3)2, -O-C(O)N(OR3)(R3), -N(R3)-N(R3)C(O)R3, -N(R3)-OC(O)R3, -N(R3)-OC(O)R3, -N(R3)-OC(O)R3, -OC(S)N(R3)2 -OC(S)N(R3)(R3) oder PO3-R3.
  • In einer anderen Ausführungsform der stärker bevorzugten Verbindung dieser Erfindung der Formel IB ist D' ausgewählt ist aus C1-C15-Alkyl oder C2-C15-Alkenyl, von denen jedes ein oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus -C(O)-N(R3)2, -S(O)n-N(R3)2 oder -N(R3)-C(O)-R3, enthält.
  • Stärker bevorzugte Verbindungen der Formel I sind die der Formel II, Formel III oder Formel IV:
    Figure 00190001
    Figure 00200001
    wobei A, D', E, R3, R7, Ht und x wie vorstehend für die Verbindungen der Formel I definiert sind. Zur Erleichterung der Bezugnahme wurden die in der Formel IV vorliegenden zwei R3-Einheiten als R3 und R3' bezeichnet, wobei R3' ausgewählt ist aus H, Ht, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C3-C6-Cycloalkyl oder C5-C6-Cycloalkenyl; wobei jeder Vertreter des R3 mit Ausnahme von H gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus -OR2, -C(O)-NH-R2, -S(O)n-N(R2)(R2), -N(R2)2, -N(R2)-C(O)-O(R2), -N(R2)-C(O)-N(R2), -N(R2)-C(O)-(R2), -N(R2-OR2)2, -C(O)-Ht, Ht, -CN, -SR2, -CO2R2 oder NR2-C(O)-R2.
  • Für die Verbindungen der Formel II sind stärker bevorzugte Verbindungen die, wobei:
    A -C(O)Ht ist;
    E C6-C10-Aryl ist, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus einer Oxo, -OR2, -SR2, -R2, -N(R2)2, -R2-OH, -CN, -CO2R2, -C(O)-N(R2)2, -S(O)2-N(R2)2, -N(R2)-C(O)-R2, -C(O)-R2, -S(O)n-R2, -OCF3, -S(O)n-Q, Methylendioxy, -N(R2)-S(O)2(R2), Halogen, -CF3, -NO2, Q, -OQ, -OR7, -SR7, -R7, -N(R2)(R7) oder -N(R7)2; oder ein 5-gliedriger heterocyclischer Ring ist, der ein S und gegebenenfalls ein N als ein zusätzliches Heteroatom enthält, wobei der heterocyclische Ring gegebenenfalls mit einem oder zwei Resten substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus -CH3, R4 oder Ht.
  • Eine andere bevorzugte Ausführungsform der Verbindungen der Formel II ist die, wobei:
    E ein 5-gliedriger heterocyclischer Ring ist, der ein S und gegebenenfalls ein N als ein zusätzliches Heteroatom enthält, wobei der heterocyclische Ring gegebenenfalls mit einem oder zwei Resten substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus -CH3, R4 oder Ht.
  • Stärker bevorzugt sind vorstehend dargestellte Verbindungen der Formel II, wobei R7 in -OR7 -PO(OM)2 oder C(O)CH2OCH2CH2OCH2CH2OCH3 ist, und die Reste R7 in -N(R7)2 jeweils H sind, wobei M H, Li, Na, K oder C1-C4-Alkyl ist; oder wobei R7 in -OR7 C(O)CH2OCH2CH2OCH3 ist, ein Rest R7 in -N(R7)2 C(O)CH2OCH2CH2OCH3 ist und der andere H ist.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome und kommen somit als Racemate und racemische Gemische, einzelne Enantiomere, diastereomere Gemische und einzelne Diastereomere vor. Alle solche isomeren Formen dieser Verbindungen sind ausdrücklich in der vorliegenden Erfindung eingeschlossen. Jedes stereogene Kohlenstoffatom kann die R- oder S-Konfiguration aufweisen. Obwohl die speziellen Verbindungen, die in dieser Anmeldung beispielhaft angegeben wurden, in einer besonderen stereochemischen Konfiguration dargestellt werden können, sind Verbindungen, die entweder die entgegengesetzte Stereochemie an einem bestimmten Chiralitätszentrum aufweisen, oder Gemische davon ebenfalls beabsichtigt.
  • Spezielle bevorzugte Verbindungen der Formel (I) der vorliegenden Erfindung sind nachstehend in Tabelle 1 dargestellt. Tabelle 1
    Figure 00210001
    wobei R7 H ist; und
  • Figure 00220001
  • Figure 00230001
  • Figure 00240001
  • Figure 00250001
  • Figure 00260001
  • Figure 00270001
  • Figure 00280001
  • Figure 00290001
  • Figure 00300001
  • Figure 00310001
  • Figure 00320001
  • Figure 00330001
  • Figure 00340001
  • Figure 00350001
  • Figure 00360001
  • Figure 00370001
  • Figure 00380001
  • Tabelle 2
    Figure 00390001
  • Tabelle 3
    Figure 00400001
  • Figure 00410001
  • Tabelle 4
    Figure 00420001
  • Figure 00430001
  • Figure 00440001
  • Figure 00450001
  • Figure 00460001
  • Tabelle 5
    Figure 00470001
  • Figure 00480001
  • Figure 00490001
  • Figure 00500001
  • Figure 00510001
  • Figure 00520001
  • Figure 00530001
  • Figure 00540001
  • Figure 00550001
  • Figure 00560001
  • Tabelle 6
    Figure 00560002
  • Figure 00570001
  • Figure 00580001
  • Tabelle 7
    Figure 00580002
  • Tabelle 8
    Figure 00590001
  • Tabelle 9
    Figure 00600001
  • Tabelle 10
    Figure 00600002
  • Figure 00610001
  • Tabelle 11
    Figure 00620001
  • Figure 00630001
  • Figure 00640001
  • Figure 00650001
  • Bevorzugte Verbindungen weisen die Verbindungsnummern: 12, 16, 25, 29, 30, 31, 35, 39, 41, 42, 47, 100, 124, 248, 250, 255, 263, 270, 272, 299, 300, 307, 309, 313, 314, 315, 316, 359, 360, 375, 378, 384, 421, 459, 464, 483, 494, 496, 523, 524, 531, 542, 548, 553, 558, 563, 570, 571, 575, 579, 589, 596, 606, 609 und 616 auf.
  • In einer Ausführungsform von bevorzugten Verbindungen weisen die Verbindungen die Nummern: 248, 250, 255, 263, 270, 272, 299, 300, 307, 309, 313, 314, 315, 316, 359, 360, 384, 483, 494, 496, 523, 524, 531, 542, 548, 553, 558, 563, 570, 571, 575, 579, 589, 596, 606, 609 und 616 auf.
  • In einer anderen Ausführungsform von bevorzugten Verbindungen weisen die Verbindungen die Nummern: 12, 16, 25, 29, 30, 31, 35, 39, 41, 42, 47, 100, 124, 375, 378, 421, 459 und 464 auf.
  • Stärker bevorzugt sind die Verbindungsnummern: 12, 16, 25, 35, 39, 42, 47, 100, 263, 270, 272, 299, 300, 307, 309, 313, 314, 315, 316, 359, 360, 375, 378, 384, 421, 459, 464, 483, 494, 496, 548, 553, 558, 563, 570, 571, 575, 579, 589, 596, 606, 609 und 616.
  • In einer Ausführungsform von stärker bevorzugten Verbindungen weisen die Verbindungen die Nummern: 263, 270, 272, 299, 300, 307, 309, 313, 314, 315, 316, 359, 360, 384, 483, 494, 496, 548, 553, 558, 563, 570, 571, 575, 579, 589, 596, 606, 609 und 616 auf.
  • In einer anderen Ausführungsform von stärker bevorzugten Verbindungen weisen die Verbindungen die Nummern: 12, 16, 25, 35, 39, 42, 47, 100, 375, 378, 421, 459 und 464 auf.
  • Die am meisten bevorzugten Verbindungen weisen die Verbindungsnummern: 16, 25, 42, 47, 100, 272, 299 und 314 auf.
  • In einer Ausführungsform der am meisten bevorzugten Verbindungen weisen die Verbindungen die Nummern: 272, 299 und 314 auf.
  • In einer anderen Ausführungsform der am meisten bevorzugten Verbindungen weisen die Verbindungen die Nummern: 16, 25, 42, 47 und 100 auf.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können durch in dem Fachgebiet bekannte Verfahren leicht hergestellt werden. Schema I veranschaulicht einen allgemeinen Syntheseweg zu den Verbindungen der Formel (I).
  • SCHEMA I
    Figure 00660001
  • In Schritt 1 von Schema I ist der Rest R' so ausgewählt, dass R-CH2- D' ist.
  • Das in Schema I veranschaulichte Syntheseverfahren kann leicht erweitert werden, um andere Verbindungen der vorliegenden Erfindung herzustellen. Es ist nicht beabsichtigt, dass das vorstehende Syntheseschema eine umfassende Liste aller Mittel, durch welche die in dieser Anmeldung beschriebenen und beanspruchten Verbindungen hergestellt werden können, umfasst. Weitere Verfahren sind für Durchschnittsfachleute offensichtlich.
  • Wie vorstehend diskutiert, sind die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung ausgezeichnete Liganden für Aspartylproteasen, besonders die HIV-1- und HIV-2-Protease. Folglich sind diese Verbindungen in der Lage, gezielt auf Ereignisse später Stufen der HIV-Replikation, d.h. das Processing der viralen Polyproteine durch HIV-codierte Proteasen, einzuwirken und sie zu hemmen. Solche Verbindungen hemmen das proteolytische Processing viraler Polyproteinvorstufen, indem sie die Aspartylprotease hemmen. Da die Aspartylprotease für die Bildung reifer Virionen wesentlich ist, blockiert die Hemmung dieses Processings die Ausbreitung des Virus wirksam, indem sie die Bildung infektiöser Virionen, besonders aus chronisch infizierten Zellen, hemmt. Die Verbindungen gemäß dieser Erfindung hemmen vorteilhafterweise die Fähigkeit des HIV-1-Virus, sich unbegrenzt vermehrende menschliche T-Zellen während einer Dauer von Tagen zu infizieren, was durch einen Test des extrazellulären p24-Antigens – eines spezifischen Markers der viralen Replikation – bestimmt wurde. Andere Tests gegen Viren bestätigten die Wirksamkeit dieser Verbindungen.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können auf herkömmliche Art und Weise zur Behandlung von Viren, wie HIV und HTLV, die hinsichtlich obligatorischer Ereignisse in ihrem Lebenszyklus von Aspartylproteasen abhängen, verwendet werden. Solche Behandlungsverfahren, ihre Dosierungshöhen und Anforderungen können von Durchschnittsfachleuten aus verfügbaren Verfahren und Techniken ausgewählt werden. Eine Verbindung dieser Erfindung kann zum Beispiel zur Verabreichung an einen viral infizierten Patienten auf eine pharmazeutisch verträgliche Art und Weise und in einer zur Verringerung der Schwere der Virusinfektion wirksamen Menge mit einem pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoff kombiniert werden.
  • In einer anderen Ausführungsform können die Verbindungen dieser Erfindung in Impfstoffen und Verfahren zum Schutz von Personen vor einer Virusinfektion während einer längeren Zeitdauer verwendet werden. Die Verbindungen können in solchen Impfstoffen entweder allein oder zusammen mit anderen Verbindungen dieser Erfindung auf eine Art und Weise verwendet werden, die mit der herkömmlichen Verwendung von Protease-Inhibitoren in Impfstoffen übereinstimmt. Eine Verbindung dieser Erfindung kann zum Beispiel mit pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoffen, die herkömmlicherweise in Impfstoffen verwendet werden, kombiniert werden und in prophylaktisch wirksamen Mengen verabreicht werden, um Personen während einer längeren Zeitdauer vor einer HIV-Infektion zu schützen. Als solche können die neuen Protease-Inhibitoren dieser Erfindung als Mittel zum Behandeln oder Vorbeugen einer HIV-Infektion in einem Säuger verabreicht werden.
  • Die Verbindungen der Formel I, besonders die mit einem Molekulargewicht von weniger als etwa 700 g/mol, können nach der oralen Verabreichung durch den Blutstrom eines Säugers leicht absorbiert werden. Verbindungen der Formel I mit einem Molekulargewicht von weniger als etwa 600 g/mol eignen sich am besten, um die orale Verfügbarkeit zu zeigen. Diese überraschenderweise beeindruckende orale Verfügbarkeit macht solche Verbindungen zu ausgezeichneten Mitteln für Behandlungs- und Vorbeugungsschemata mit oraler Verabreichung gegen eine HIV-Infektion.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können einem gesunden oder mit HIV infizierten Patienten entweder als einzelnes Mittel oder in Kombination mit anderen antiviralen Mitteln, die den Replikationszyklus von HIV stören, verabreicht werden. Durch das Verabreichen der Verbindungen dieser Erfindung mit anderen antiviralen Mitteln, die gezielt auf verschiedene Ereignisse im Lebenszyklus von Viren einwirken, wird die therapeutische Wirkung dieser Verbindungen verstärkt. Das gleichzeitig verabreichte antivirale Mittel kann beispielsweise eines sein, das gezielt auf frühe Ereignisse im Lebenszyklus des Virus, wie den Eintritt in die Zelle, die reverse Transkription und die Integration viraler DNA in zelluläre DNA, einwirkt. Mittel gegen HIV, die gezielt auf solche frühen Ereignisse im Lebenszyklus einwirken, schließen Didanosin (ddI), Alcitabin (ddC), d4T, Zidovudin (AZT), mehrfach sulfatierte Polysaccharide, sT4 (lösliches CD4), Ganciclovir, Dideoxycytidin, Trinatriumphosphonoformiat, Eflornithin, Ribavirin, Acyclovir, α-Interferon und Trimenotrexat ein. Ferner können Nichtnucleosid-Inhibitoren der reversen Transkriptase, wie TIBO oder Nevirapin, wie auch virale Uncoating-Inhibitoren, Inhibitoren transaktivierender Proteine, wie tat oder rev, oder Inhibitoren der viralen Integrase zur Verstärkung der Wirkung der Verbindungen dieser Erfindung verwendet werden.
  • Kombinationstherapien gemäß dieser Erfindung üben eine synergistische Wirkung bei der Hemmung der HIV-Replikation aus, da jedes einen Teil der Kombination bildende Mittel an einer unterschiedlichen Stelle der HIV-Replikation wirkt. Die Verwendung solcher Kombinationen verringert auch vorteilhafterweise die Dosierung eines bestimmten herkömmlichen antiretroviralen Mittels, die für eine gewünschte therapeutische oder prophylaktische Wirkung erforderlich ist, verglichen mit der Verabreichung dieses Mittels als Einzeltherapie. Diese Kombinationen können die Nebenwirkungen von Therapien mit einem herkömmlichen einzelnen antiretroviralen Mittel verringern oder beseitigen, während sie die antiretrovirale Wirksamkeit dieser Mittel nicht beeinflussen. Diese Kombinationen verringern die Möglichkeit einer Resistenz gegenüber Therapien mit einem einzelnen Mittel, während sie eine damit verbundene Toxizität auf ein Minimum herabsetzen. Diese Kombinationen können auch die Wirksamkeit des herkömmlichen Mittels erhöhen, ohne die damit verbundene Toxizität zu erhöhen. Im besonderen fanden wir, dass diese Verbindungen bei der Verhinderung der Replikation von HIV in menschlichen T-Zellen synergistisch wirken. Bevorzugte Kombinationstherapien schließen die Verabreichung einer Verbindung dieser Erfindung mit AZT, ddI, ddC oder d4T ein.
  • In einer anderen Ausführungsform können die Verbindungen dieser Erfindung auch gleichzeitig mit anderen HIV-Protease-Inhibitoren, wie Ro 31-8959 (Roche), L-735,524 (Merck), XM 323 (Du-Pont Merck) und A-80,987 (Abbott), verabreicht werden, um die Wirkung einer Therapie oder Prophylaxe gegen verschiedene Virusmutanten oder Vertreter einer anderen HIV-ähnlichen Spezies zu verstärken.
  • Wir bevorzugen das Verabreichen der Verbindungen dieser Erfindung als einzelne Mittel oder in Kombination mit Inhibitoren der retroviralen reversen Transkriptase, wie Derivaten von AZT, oder anderen HIV-Aspartylprotease-Inhibitoren. Wir nehmen an, dass die gleichzeitige Verabreichung der Verbindungen dieser Erfindung mit Inhibitoren der retroviralen reversen Transkriptase oder HIV-Aspartylprotease-Inhibitoren eine wesentliche synergistische Wirkung ausüben kann, wodurch die virale Infektiosität und die mit ihr verbundenen Symptome verhindert, wesentlich verringert oder vollständig beseitigt werden.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können auch in Kombination mit Immunmodulatoren (z.B. Bropirimin, Antikörper gegen menschliches α-Interferon, IL-2, GM-CSF, Methioninenkephalin, Interferon-α, Diethyldithiocarbamat, Tumor-Nekrose-Faktor, Naltrexon und rEPO) und Antibiotika (z.B. Pentamidinisethiorat) verabreicht werden, um einer mit HIV-Infektionen, wie AIDS und ARC, verbundenen Infektion und Krankheit vorzubeugen oder sie zu bekämpfen.
  • Wenn die Verbindungen dieser Erfindung in Kombinationstherapien mit anderen Mitteln verabreicht werden, können sie dem Patienten der Reihe nach oder gleichzeitig verabreicht werden. In einer anderen Ausführungsform können die Arzneimittel oder prophylaktischen Mittel gemäß dieser Erfindung aus einer Kombination eines Aspartylprotease-Inhibitors dieser Erfindung und eines anderen therapeutischen oder prophylaktischen Mittels bestehen.
  • Obwohl sich diese Erfindung auf die Verwendung der hier offenbarten Verbindungen zum Vorbeugen und Behandeln einer HIV-Infektion konzentriert, können die Verbindungen dieser Erfindung auch als Hemmmittel für andere Viren, die hinsichtlich obligatorischer Ereignisse in ihrem Lebenszyklus von ähnlichen Aspartylproteasen abhängen, verwendet werden. Diese Viren schließen HTLV-I und HTLV-II sowie andere AIDS-artige Krankheiten, die durch Retroviren, wie Affen-Immunschwächeviren, hervorgerufen werden, ein, sind jedoch nicht darauf beschränkt. Ferner können die Verbindungen dieser Erfindung auch zur Hemmung anderer Aspartylproteasen und im besonderen anderer menschlicher Aspartylproteasen, einschließlich Renin- und Aspartylproteasen, die Endothelin-Vorstufen verarbeiten, verwendet werden. Arzneimittel dieser Erfindung umfassen beliebige der Verbindungen der vorliegenden Erfindung und pharmazeutisch verträgliche Salze davon mit einem beliebigen pharmazeutisch verträglichen Träger, Hilfsstoff oder Vehikel. Pharmazeutisch verträgliche Träger, Hilfsstoffe und Vehikel, die in den Arzneimitteln dieser Erfindung verwendet werden können, schließen Ionenaustauscher, Aluminiumoxid, Aluminiumstearat, Lecithin, Serumproteine, wie menschliches Serumalbumin, Puffersubstanzen, wie Phosphate, Glycin, Sorbinsäure, Kaliumsorbat, Gemische aus partiellen Glyceriden gesättigter pflanzlicher Fettsäuren, Wasser, Salze oder Elektrolyte, wie Protaminsulfat, Dinatriumhydrogenphosphat, Kaliumhydrogenphosphat, Natriumchlorid, Zinksalze, kolloidales Siliciumdioxid, Magnesiumtrisilicat, Polyvinylpyrrolidon, Substanzen auf Cellulosebasis, Polyethylenglycol, Natriumcarboxymethylcellulose, Polyacrylate, Wachse, Polyethylen-Polyoxypropylen-Blockpolymere, Polyethylenglycol und Wollfett ein, sind jedoch nicht darauf beschränkt.
  • Die Arzneimittel dieser Erfindung können oral, parenteral, durch ein Inhalationsspray, topisch, rektal, nasal, bukkal, vaginal oder durch ein implantiertes Reservoir verabreicht werden. Wir bevorzugen die orale Verabreichung oder die Verabreichung durch Injektion. Die Arzneimittel dieser Erfindung können beliebige herkömmliche nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Träger, Hilfsstoffe und Vehikel enthalten. Der hier verwendete Begriff parenteral schließt subkutane, intrakutane, intravenöse, intramuskuläre, intraartikuläre, intrasynoviale, intrasternale, intrathekale, intraläsionale und intrakraniale Injektions- oder Infusionstechniken ein.
  • Die Arzneimittel können in Form einer sterilen, injizierbaren Zubereitung, zum Beispiel als eine sterile, injizierbare, wässrige oder ölartige Suspension, vorliegen. Diese Suspension kann gemäß in dem Fachgebiet bekannten Verfahren unter Verwendung geeigneter Dispergier- oder Netzmittel (wie zum Beispiel Tween 80) und Suspendiermittel formuliert werden. Die sterile, injizierbare Zubereitung kann auch eine sterile, injizierbare Lösung oder Suspension in einem nicht-toxischen, parenteral verträglichen Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, wie zum Beispiel eine Lösung in 1,3-Butandiol, sein. Unter den verträglichen Vehikeln und Lösungsmitteln, die verwendet werden können, sind Mannit, Wasser, Ringer-Lösung und isotonische Natriumchloridlösung. Ferner werden herkömmlicherweise sterile, nichtflüchtige Öle als Lösungsmittel oder Suspendiermedium verwendet. Zu diesem Zweck kann ein beliebiges mildes, nichtflüchtiges Öl, einschließlich synthetischer Mono- oder Diglyceride, verwendet werden. Fettsäuren, wie Ölsäure und ihre Glyceridderivate, sind bei der Herstellung von Injektionsmitteln, wie natürlichen, pharmazeutisch verträglichen Ölen, wie Olivenöl oder Rizinusöl, besonders in ihren polyoxyethylierten Versionen, verwendbar. Diese Öllösungen oder -suspensionen können auch ein Verdünnunsmittel oder Dispergiermittel aus einem langkettigen Alkohol, wie Ph. Helv oder einem ähnlichen Alkohol, enthalten.
  • Die Arzneimittel dieser Erfindung können in einer beliebigen oral verträglichen Dosierungsform, die Kapseln, Tabletten und wässrige Suspensionen und Lösungen einschließt, jedoch nicht darauf beschränkt ist, oral verabreicht werden. Im Fall von Tabletten zur oralen Verwendung schließen Träger, die gewöhnlich verwendet werden, Lactose und Maisstärke ein. Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, werden typischerweise auch zugegeben. Zur oralen Verabreichung in Kapselform verwendbare Verdünnungsmittel schließen Lactose und getrocknete Maisstärke ein. Wenn wässrige Suspensionen oral verabreicht werden, wird der Wirkstoff mit Emulgier- und Suspendiermitteln kombiniert. Falls gewünscht, können bestimmte Süßungsmittel und/oder Geschmacksstoffe und/oder Farbstoff zugegeben werden.
  • Die Arzneimittel dieser Erfindung können auch in Form von Suppositorien zur rektalen Verabreichung verabreicht werden. Diese Mittel können durch Mischen einer Verbindung dieser Erfindung mit einem geeigneten nicht-reizenden Exzipienten, der bei Raumtemperatur fest ist, jedoch bei der rektalen Temperatur flüssig ist und daher im Rektum schmilzt, wobei die wirksamen Komponenten freigesetzt werden, hergestellt werden. Solche Materialien schließen Kakaobutter, Bienenwachs und Polyethylenglycole ein, sind jedoch nicht darauf beschränkt.
  • Die topische Verabreichung der Arzneimittel dieser Erfindung ist besonders nützlich, wenn die gewünschte Behandlung Bereiche oder Organe umfasst, die durch die topische Anwendung leicht zugänglich sind. Für die topische Anwendung auf der Haut sollte das Arzneimittel mit einer geeigneten Salbe, welche die wirksamen Komponenten suspendiert oder gelöst in einem Träger enthält, formuliert werden. Träger für die topische Verabreichung der Verbindungen dieser Erfindung schließen Mineralöl, flüssiges Petroleum, weißes Petroleum, Propylenglycol, eine Polyoxyethylenpolyoxypropylenverbindung, emulgierendes Wachs und Wasser ein, sind jedoch nicht darauf beschränkt. In einer anderen Ausführungsform kann das Arzneimittel mit einer geeigneten Lotion oder Creme, die den Wirkstoff suspendiert oder gelöst in einem Träger enthält, formuliert werden. Geeignete Träger schließen Mineralöl, Sorbitanmonostearat, Polysorbat 60, Wachs aus Cetylestern, Cetearylalkohol, 2-Octyldodecanol, Benzylalkohol und Wasser ein, sind jedoch nicht darauf beschränkt. Die Arzneimittel dieser Erfindung können durch die Formulierung eines rektalen Suppositoriums oder in einer geeigneten Einlaufformulierung auch im unteren Darmtrakt topisch angewendet werden. Topischtransdermale Pflaster sind ebenfalls in dieser Erfindung eingeschlossen.
  • Die Arzneimittel dieser Erfindung können durch ein Nasenaerosol oder Inhalation verabreicht werden. Solche Mittel werden gemäß in dem Fachgebiet der Arzneimittelformulierung allgemein bekannten Verfahren hergestellt, und können als Lösungen in Kochsalzlösung unter Verwendung von Benzylalkohol oder anderen geeigneten Konservierungsmitteln, Absorptionsbeschleunigern, um die Bioverfügbarkeit zu erhöhen, Fluorkohlenwasserstoffen und/oder anderen löslich machenden oder dispergierenden Mitteln, die in dem Fachgebiet bekannt sind, hergestellt werden.
  • Dosierungshöhen zwischen etwa 0,01 und etwa 100 mg/kg Körpergewicht pro Tag und bevorzugt zwischen etwa 0,5 und etwa 50 mg/kg Körpergewicht pro Tag der Wirkstoffverbindung sind zur Vorbeugung und Behandlung einer Virusinfektion, einschließlich einer HIV-Infektion, verwendbar. Die Arzneimittel dieser Erfindung werden typischerweise etwa 1- bis etwa 5-mal pro Tag oder in einer anderen Ausführungsform als eine kontinuierliche Infusion verabreicht. Eine solche Verabreichung kann als ständige oder akute Therapie verwendet werden. Die Menge des Wirkstoffes, die mit den Trägermaterialien kombiniert werden kann, um eine einzeldosierte Arzneiform herzustellen, variiert abhängig von dem behandelten Wirt und der besonderen Verabreichungsart. Eine typische Zubereitung enthält etwa 5% bis etwa 95% Wirkstoff (Gew./Gew.). Solche Zubereitungen enthalten bevorzugt etwa 20% bis etwa 80% Wirkstoff.
  • Nach der Besserung des Zustandes des Patienten kann, falls notwendig, eine Erhaltungsdosis einer Verbindung, Zusammensetzung oder Kombination dieser Erfindung verabreicht werden. Später können die Dosierung oder Häufigkeit der Verabreichung oder beide als Funktion der Symptome bis zu einem Grad verringert werden, bei dem der verbesserte Zustand beibehalten wird, und nach der Linderung der Symptome bis zum gewünschten Grad sollte die Behandlung aufhören. Die Patienten können jedoch nach einem Wiederauftreten der Krankheitssymptome eine periodische Behandlung auf einer Langzeitbasis erfordern.
  • Wie es für einen Fachmann selbstverständlich ist, können niedrigere oder höhere Dosen als die vorstehend aufgeführten erforderlich sein. Spezielle Dosierungs- und Behandlungsschemata für jeden einzelnen Patienten hängen von verschiedenen Faktoren, einschließlich der Wirksamkeit der speziellen verwendeten Verbindung, des Alters, des Körpergewichts, des allgemeinen Gesundheitszustands, des Geschlechts, der Ernährung, der Verabreichungszeit, der Ausscheidungsgeschwindigkeit, der Arzneistoffkombination, der Schwere und des Verlaufs der Infektion, der Disposition des Patienten für die Infektion und der Beurteilung des behandelnden Arztes, ab.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung sind auch als handelsübliche Reagenzien, die wirksam an Aspartylproteasen, besonders HIV-Aspartylprotease, binden, verwendbar. Als handelsübliche Reagenzien können die Verbindungen dieser Erfindung und ihre Derivate verwendet werden, um die Proteolyse eines Zielpeptids zu blockieren, oder können derivatisiert werden, um bei Anwendungen der Affinitätschromatographie als gebundenes Substrat an ein stabiles Harz zu binden. Diese und andere Verwendungen, die handelsübliche Aspartylprotease-Inhibitoren kennzeichnen, sind für Durchschnittsfachleute offensichtlich.
  • Wie hier verwendet, sind die erfindungsgemäßen Verbindungen so definiert, dass sie pharmazeutisch verträgliche Derivate oder Prodrugs davon einschließen. Ein "pharmazeutisch verträgliches Derivat" oder eine "pharmazeutisch verträgliche Prodrug" bedeutet ein beliebiges pharmazeutisch verträgliches Salz, einen beliebigen pharmazeutisch verträglichen Ester, ein beliebiges pharmazeutisch verträgliches Salz eines Esters oder ein beliebiges pharmazeutisch verträgliches anderes Derivat einer Verbindung dieser Erfindung, das nach der Verabreichung an einen Empfänger in der Lage ist, eine Verbindung dieser Erfindung oder einen wirksamen Metaboliten oder Rest davon (direkt oder indirekt) bereitzustellen. Besonders bevorzugte Derivate und Prodrugs sind diejenigen, welche die Bioverfügbarkeit der Verbindungen dieser Erfindung erhöhen, wenn solche Verbindungen an einen Säuger verabreicht werden (z.B. indem eine leichtere Absorption einer oral verabreichten Verbindung ins Blut ermöglicht wird) oder welche die Abgabe der Ausgangsverbindung an ein biologisches Kompartiment (z.B. das Gehirn oder lymphatische System), bezogen auf die Ausgangsspezies, steigern.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Form von Salzen, die sich von anorganischen oder organischen Säuren ableiten, verwendet werden. Unter solchen Säuresalzen sind zum Beispiel die Folgenden eingeschlossen: Acetat, Adipat, Alginat, Aspartat, Benzoat, Benzolsulfonat, Hydrogensulfat, Butyrat, Citrat, Camphorat, Camphersulfonat, Cyclopentanpropionat, Digluconat, Dodecylsulfat, Ethansulfonat, Fumarat, Flucoheptanoat, Glycerophosphat, Halbsulfat, Heptanoat, Hexanoat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, 2-Hydroxyethansulfonat, Lactat, Maleat, Methansulfonat, 2-Naphthalinsulfonat, Nicotinat, Oxalat, Pamoat, Pektinat, Persulfat, Phenylpropionat, Pikrat, Pivalat, Propionat, Succinat, Tartrat, Thiocyanat, Tosylat und Undecanoat. Andere Säuren, wie Oxalsäure, können, obwohl sie selbst nicht pharmazeutisch verträglich sind, bei der Herstellung von Salzen verwendet werden, die als Zwischenverbindungen bei der Herstellung der Verbindungen der Erfindung und ihrer pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze verwendbar sind.
  • Salze, die von geeigneten Basen abgeleitet sind, schließen Alkalimetall (z.B. Natrium), Erdalkalimetall (z.B. Magnesium), Ammonium und NW4 + (wobei W C1-4-Alkyl ist) ein. Physiologisch verträgliche Salze aus einem Wasserstoffatom oder einer Aminogruppe schließen Salze organischer Carbonsäuren, wie Essig-, Milch-, Wein-, Äpfel-, Isethion-, Lactobion- und Bernsteinsäure; organischer Sulfonsäuren, wie Methansulfon-, Ethansulfon-, Benzolsulfon- und p-Toluolsulfonsäure, und anorganischer Säuren, wie Salz-, Schwefel-, Phosphor- und Sulfaminsäure, ein. Physiologisch verträgliche Salze einer Verbindung mit einer Hydroxygruppe schließen das Anion der Verbindung in Kombination mit einem geeigneten Kation, wie Na+, NH4 + und NW4 + (wobei W C1-4-Alkyl ist), ein.
  • Pharmazeutisch verträgliche Salze schließen Salze organischer Carbonsäuren, wie Ascorbin-, Essig-, Citronen-, Milch-, Wein-, Äpfel-, Malein-, Isethion-, Lactobion-, p-Aminobenzoe- und Bernsteinsäure; organischer Sulfonsäuren, wie Methansulfon-, Ethansulfon-, Benzolsulfon- und p-Toluolsulfonsäure, und anorganischer Säuren, wie Salz-, Schwefel-, Phophor-, Sulfamin- und Pyrophosphorsäure, ein.
  • Für die therapeutische Verwendung sind die Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen pharmazeutisch verträglich. Salze von Säuren und Basen, die nicht pharmazeutisch verträglich sind, können jedoch auch zum Beispiel bei der Herstellung oder Reinigung einer pharmazeutisch verträglichen Verbindung Verwendung finden.
  • Bevorzugte Salze schließen aus Salz-, Schwefel-, Essig-, Bernstein-, Citronen- und Ascorbinsäure gebildete Salze ein.
  • Bevorzugte Ester der Verbindungen gemäß der Erfindung sind unabhängig aus den folgenden Gruppen ausgewählt: (1) Carbonsäureester, die durch Veresterung der Hydroxygruppen erhalten wurden, in denen die Nichtcarbonyleinheit des Carbonsäureteils der Estergruppierung ausgewählt ist aus unverzweigtem oder verzweigtem Alkyl (zum Beispiel Acetyl, n-Propyl, t-Butyl oder n-Butyl), Alkoxyalkyl (zum Beispiel Methoxymethyl), Aralkyl (zum Beispiel Benzyl), Aryloxyalkyl (zum Beispiel Phenoxymethyl) oder Aryl (zum Beispiel Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit zum Beispiel Halogen, C1-4-Alkyl oder C1-4-Alkoxy oder Amino); (2) Sulfonsäureester, wie Alkyl oder Aralkylsulfonyl (zum Beispiel Methansulfonyl); (3) Aminosäureester (zum Beispiel L-Valyl oder L-Isoleucyl); (4) Phosphonsäureester und (5) Mono-, Di- oder Triphosphorsäureester. Die Phosphorsäureester können zum Beispiel durch einen C1-20-Alkohol oder ein reaktives Derivat davon oder durch ein 2,3-Di(C6-24)acylglycerin weiter verestert sein.
  • In solchen Estern enthält eine vorhandene beliebige Alkyleinheit vorteilhafterweise 1 bis 18 Kohlenstoffatome, besonders 1 bis 6 Kohlenstoffatome und insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatome, wenn es nicht anders angegeben ist. Eine in solchen Estern vorhandene beliebige Cycloalkyleinheit enthält vorteilhafterweise 3 bis 6 Kohlenstoffatome. Eine in solchen Estern vorhandene beliebige Aryleinheit umfasst vorteilhafterweise eine Phenylgruppe.
  • Jede Bezugnahme auf eine beliebige der vorstehenden Verbindungen schließt auch eine Bezugnahme auf pharmazeutisch verträgliche Salze davon ein.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind besonders zur Behandlung von AIDS und verwandten klinischen Krankheiten, wie dem AIDS-related-Complex (ARC), progressiver generalisierter Lymphadenopathie (PGL), Kaposi-Sarkom, thrombozytopenischer Purpura, durch AIDS bedingte neurologische Krankheiten, wie AIDS-Demenz, multipler Sklerose oder tropischer Paraparese, und auch anti-HIV-Antikörper-positiven und HIV-positiven Zuständen, einschließlich solcher Zustände bei asymptomatischen Patienten, verwendbar.
  • In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verwendung in der medizinischen Therapie, besonders zur Behandlung oder Prophylaxe von Virusinfektionen, wie HIV-Infektionen, bereitgestellt.
  • Gemäß einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung zur Herstellung eines Arzneimittels zum Behandeln oder Vorbeugen der Symptome oder Auswirkungen einer Virusinfektion in einem infizierten Tier, zum Beispiel einem Säuger, einschließlich eines Menschen, bereit. Gemäß einer besonderen Darstellung dieser Ausführungsform der Erfindung ist die Virusinfektion eine HIV-Infektion. Eine weitere Ausführungsform der Erfindung schließt die Verwendung zum Behandeln oder Vorbeugen der Symptome oder Auswirkungen einer HBV-Infektion ein.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in einer adjuvanten Therapie bei der Behandlung von HIV-Infektionen oder mit HIV verbundenen Symptomen oder Auswirkungen, zum Beispiel dem Kaposi-Sarkom, verwendet werden.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ferner die Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung zur Herstellung eines Arzneimittels zum Behandeln einer klinischen Krankheit in einem Tier, zum Beispiel einem Säuger, einschließlich eines Menschen, bereit, wobei die klinische Krankheit die vorstehend in der Einleitung diskutierten Krankheiten einschließt. Die vorliegende Erfindung schließt auch die Verwendung zur Behandlung oder Prophylaxe einer beliebigen der vorstehend erwähnten Infektionen oder Krankheiten ein.
  • In noch einer weiteren Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe einer beliebigen der vorstehend erwähnten Virusinfektionen oder Krankheiten bereit. Es ist selbstverständlich, dass die Verbindungen der Formel (I), (IA), (IB), (II), (III), (IV) und (V) und ein oder mehrere andere HIV-Protease-Inhibitoren, Inhibitoren der reversen Transkriptase oder Nichtnucleosid-Inhibitoren der reversen Transkriptase bei der Herstellung des vorstehenden Medikaments verwendet werden können.
  • Eine Bezugnahme auf die Behandlung erstreckt sich hier auf die Prophylaxe sowie die Behandlung etablierter Infektionen oder Symptome.
  • Die vorstehenden erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre pharmazeutisch verträglichen Derivate können in Kombination mit anderen therapeutischen Mitteln zur Behandlung der vorstehenden Infektionen oder Krankheiten verwendet werden. Kombinationstherapien gemäß der vorliegenden Erfindung umfassen die Verabreichung von mindestens einer Verbindung der Formel (I) oder einem pharmazeutisch verträglichen Derivat davon und und mindestens einem anderen pharmazeutischen Wirkstoff. Der (die) Wirkstoff(e) und die pharmazeutisch wirksamen Mittel können gleichzeitig entweder in derselben oder in verschiedenen Arzneimittelformulierungen oder der Reihe nach in beliebiger Reihenfolge verabreicht werden. Die Mengen des (der) Wirkstoffes (Wirkstoffe) und des (der) pharmazeutisch wirksamen Mittel(s) und die relativen zeitlichen Festlegungen der Verabreichung werden so ausgewählt, dass die gewünschte kombinierte therapeutische Wirkung erzielt wird. Die Kombinationstherapie umfasst bevorzugt die Verabreichung einer erfindungsgemäßen Verbindung und eines der nachstehend erwähnten Mittel.
  • Beispiele solcher weiteren therapeutischen Mittel schließen Mittel ein, die bei der Behandlung von Virusinfektionen oder damit verbundenen Krankheiten wirksam sind, wie (1α,2β,3α)-9-[2,3-Bis(hydroxymethyl)cyclobutyl]guanin [(–)BHCG, SQ-34514], Oxetanocin-G (3,4-Bis-(hydroxymethyl)-2-oxetanosylguanin), acyclische Nucleoside (z.B. Acyclovir, Valaciclovir, Famciclovir, Ganciclovir, Penciclovir), acyclische Nucleosidphosphonate (z.B. (S)-1-(3-Hydroxy-2-phosphonylmethoxypropyl)cytosin (HPMPC)), Ribonucleotidreduktase-Inhibitoren, wie 2-Acetylpyridin-5-[(2-chloranilino)thiocarbonyl)thiocarbonohydrazon, 3'-Azido-3'-desoxythymidin, andere 2',3'-Didesoxynucleoside, wie 2',3'-Didesoxycytidin, 2',3'-Didesoxyadenosin, 2',3'-Didesoxyinosin, 2',3'-Didehydrothymidin, Protease-Inhibitoren, wie Indinavir, Ritonavir, Nelfinavir, [3S-[3R*(1R*,2S*)]]-[3[[(4-Aminophenyl)sulfonyl]-(2-methylpropyl)amino]-2-hydroxy-1-(phenylmethyl)propyl]tetrahydro-3-furanylester (141W94), Oxathiolannucleosidanaloga, wie (–)-cis-1-(2-Hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl)cytosin (Lamivudin) oder cis-1-(2-(Hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl)-5-fluorcytosin (FTC), 3'-Desoxy-3'-fluorthymidin, 5-Chlor-2',3'-didesoxy-3'-fluoruridin, (–)-cis-4-[2-Amino-6- (cyclopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyclopenten-1-methanol, Ribavirin, 9-[4-Hydroxy-2-(hydroxymethyl)but-1-yl]guanin (H2G), tat-Inhibitoren, wie 7-Chlor-5-(2-pyrryl)-3H-1,4-benzodiazepin-2-(H)on (Ro5-3335), 7-Chlor-1,3-dihydro-5-(1H-pyrrol-2-yl)-3H-1,4-benzodiazepin-2-amin (Ro24-7429), Interferone, wie α-Interferon, Inhibitoren der Nierenausscheidung, wie Probenecid, Nucleosidtransport-Inhibitoren, wie Dipyridamol; Pentoxifyllin, N-Acetylcystein (NAC), Procystein, α-Trichosanthin, Phosphonoameisensäure sowie Immunmodulatoren, wie Interleukin II oder Thymosin, Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierende Faktoren, Erythropoetin, lösliches CD4 und gentechnisch veränderte Derivate davon oder Nichtnucleosid-Inhibitoren der reversen Transkriptase (NNRTIs), wie Nevirapin (BI-RG-587), Lovirid (α-APA) und Delavuridin (BHAP) und Phosphonoameisensäure, und 1,4-Dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-on-NNRTIs, wie (–)-6-Chlor-4-cyclopropylethinyl-4-trifluormethyl-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-on (L-743,726 oder DMP-266), und Chinoxalin-NNRTIs, wie Isopropyl-(2S)-7-fluor-3,4-dihydro-2-ethyl-3-oxo-1(2H)-chinoxalincarboxylat (HBY1293).
  • Stärker bevorzugt umfasst die Kombinationstherapie die Verabreichung eines der vorstehend erwähnten Mittel und einer Verbindung innerhalb einer der bevorzugten oder besonders bevorzugten Untergruppen innerhalb der Formel (I), wie vorstehend beschrieben. Am meisten bevorzugt umfasst die Kombinationstherapie die gemeinsame Verwendung eines der vorstehend genannten Mittel zusammen mit einer der hier speziell genannten Verbindungen der Formel (I).
  • Die vorliegende Erfindung schließt ferner die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung bei der Herstellung eines Medikaments zur gleichzeitigen oder aufeinanderfolgenden Verabreichung mit mindestens einem anderen therapeutischen Mittel, wie den vorstehend definierten, ein.
  • Zum besseren Verständnis dieser Erfindung werden die folgenden Beispiele angegeben. Diese Beispiele dienen nur zum Zweck der Veranschaulichung und sollen den Umfang der Erfindung in keiner Weise einschränken.
  • Beispiel (Verbindung 1) Schritt 1:
    Figure 00790001
    3,3-Dimethyl-4-oxobutylcyanid
  • 5%iges Natriumhydroxid (4,6 ml) wurde unter Rühren zu einer Lösung von Isobutyraldehyd (6,3 ml, 69,3 mmol), Hydrochinon (25 mg) und Acrylnitril (5,7 ml, 86,7 mmol) in 1,4-Dioxan (25 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2,5 Stunden auf 65°C erwärmt und dann bei Umgebungstemperatur 16 Stunden gerührt. Das Dioxan wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde in Dichlormethan (80 ml) aufgenommen. Das Dichlormethan wurde mit Wasser (3 × 80 ml) gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat), im Vakuum konzentriert und dann destilliert, wobei sich die Titelverbindung (5,4 g, 63%) als farblose Flüssigkeit ergab; Sdp. 70°C (0,8 mmHg);
    1H-NMR (CDCl3): δ 1,11 (6H, s), 1,87 (2H, t), 2,29 (2H, t), 9,40 (1H, s).
  • Schritt 2:
    Figure 00790002
    tert-Butyl-N-(1S,2R)-1-benzyl-3-[(4-cyano-2,2-dimethylbutyl)amino]-2-hydroxypropylcarbamat
  • Natriumtriacetoxyborhydrid (3,2 g, 15,0 mmol) wurde zu einer Suspension des Produkts von Schritt 1 (1,1 g, 8,7 mmol) und tert-Butyl-N-(1S,2R)-3-amino-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamat (3,1 g, 11,0 mmol) in 1,2-Dichlorethan (30 ml), Tetrahydrofuran (30 ml) und N,N-Dimethylformamid (30 ml) gegeben, und das Gemisch wurde unter Stickstoffatmosphäre 3,5 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde auf 25 ml konzentriert. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und 2 M Natriumhydroxid/Wasser verteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und eingedampft. Der Rückstand wurde chromatographiert (Silicagel, Dichlormethan/Methanol, 95:5), wobei die Titelverbindung als weißer Feststoff (2,8 g, 90%) bereitgestellt wurde; Smp. 79–80°C;
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,81 (6H, s), 1,24 (9H, s), 1,50 (3H, br dd), 2,22 (2H, s), 2,40 (2H, br dd), 2,45–2,60 (3H, m), 2,96 (1H, dd), 3,40 (1H, br s), 3,50–3,55 (1H, m), 4,87 (1H, br s), 6,70 (1H, d), 7,10–7,18 (3H, m), 7,20–7,25 (2H, m); MS: 390,2 (MH+).
  • Schritt 3:
    Figure 00800001
    tert-Butyl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-(4-cyano-2,2-dimethylbutyl)-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropyl)carbamat
  • N-Ethyldiisopropylamin (0,48 ml, 0,36 g, 2,8 mmol) und eine Lösung von 4-Methoxybenzolsulfonylchlorid (0,27 g, 1,3 mmol) in wasserfreiem Dichlormethan (2 ml) wurden bei 0°C zu einer Lösung des Produkts von Schritt 2 (0,5 g, 1,3 mmol) in wasserfreiem Dichlormethan (15 ml) gegeben, und das Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur unter Stickstoffatmosphäre 18 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde der Reihe nach mit 1 M Salzsäure, Natriumhydrogencarbonat/Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und konzentriert. Der Rückstand wurde chromatographiert (Silicagel, Dichlormethan/Methanol, 97:3), wobei die Titelverbindung als farbloser Schaum (0,34 g, 48%) bereitgestellt wurde;
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,88 (3H, s), 0,92 (3H, s), 1,20 (9H, s), 1,67 (2H, t), 2,40–2,50 (2H, m), 2,70 (1H, d), 2,80–2,95 (2H, m), 3,12–3,2 (4H, m), 3,73 (1H, br s), 3,82 (3H, s), 5,10 (1H, d), 6,63 (1H, d), 7,08 (2H, d), 7,10–7,27 (5H, m), 7,78 (2H, d); MS: 560,2 (MH+).
  • Beispiel (Verbindung 2) Schritt 1: 3-Methyl-4-oxobutylcyanid
    Figure 00810001
  • N-(1-Propen-1-yl)piperidin [Mannich, D; Ber. 1936, 69, 2106] wurde dem in Schritt 1 von Beispiel (Verbindung 3) verwendeten Verfahren unterzogen, wobei sich die Titelverbindung als blassgelbes Öl ergab; Sdp. 127–129°C (19 mmHg);
    1H-NMR (CDCl3): δ 1,19 (3H, d), 1,62–1,72 (1H, m), 2,03–2,13 (1H, m), 2,43 (2H, t), 2,51–2,61 (1H, m), 9,62 (1H, s).
  • Schritt 2:
    Figure 00810002
    tert-Butyl-N-(1S,2R)-1-benzyl-3-[(2RS)-(4-cyano-2-methylbutyl)amino]-2-hydroxypropylcarbamat
  • Das Produkt aus Schritt 1 wurde dem in Beispiel (Verbindung 1), Schritt 2, verwendeten Verfahren unterzogen, wobei die Titelverbindung als weißer Feststoff bereitgestellt wurde;
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,93 (3H, d), 1,32 (9H, s), 1,34–1,84 (4H, m), 2,36–2,68 (7H, m), 3,04 (1H, dd), 3,42–3,66 (2H, m), 4,82 (1H, br s), 6,75 (1H, d), 7,15–7,35 (5H, m); MS: 376 (MH+).
  • Schritt 3:
    Figure 00820001
    tert-Butyl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-[(2RS)-(4-cyano-2-methylbutyl)]-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropyl)carbamat
  • Das Produkt aus Schritt 2 wurde dem vorstehend verwendeten Verfahren (Schritt 3, Beispiel (Verbindung 1)) unterzogen, wobei sich die Titelverbindung als weißer Schaum (Gemisch aus Diastereomeren, ~1:1, durch 1H-NMR-Spektroskopie) ergab;
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,80 (3H, d), 1,21 (9H, s), 1,2–1,3 (1H, m), 1,8–1,9 (2H, m), 2,35–2,45 (3H, m), 2,60–2,65 (1H, m), 2,70–2,82 (1H, m), 2,9–3,0 (2H, m), 3,22–3,30 (1H, m), 3,4–3,6 (2H, m), 3,8 (3H, m), 5,05 (1H, br s), 6,70 (1H, d), 7,05 (2H, d), 7,10–7,23 (5H, m), 7,70 (2H, d); MS: 546,3 (MH+).
  • Beispiel (Verbindung 3) Schritt 1:
    Figure 00820002
    3-Ethyl-4-oxobutylcyanid
  • Eine Lösung von N-(1-Buten-1-yl)piperidin [Mannich, D; Ber. 1936, 69, 2106] (4,2 g, 29,9 mmol) und Acrylnitril (2,1 g, 38,8 mmol) in Acetonitril (25 ml) wurde unter Rühren 18 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Essigsäure und Wasser (10 ml, 1:1) wurde zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde weitere 4 Stunden erwärmt. Das Acetonitril wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde in Ether (60 ml) aufgenommen. Der Ether wurde mit Wasser (2 × 40 ml) und gesättigtem Natriumhydrogencarbonat/Wasser (40 ml) gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat), im Vakuum konzentriert und dann destilliert, wobei sich die Titelverbindung (1,6 g, 42%) als farblose Flüssigkeit ergab. Sdp. 132°C (18 mmHg);
    1H-NMR (CDCl3): δ 0,97 (3H, t), 1,55–1,82 (3H, m), 1,96–2,07 (1H, m), 2,40 (2H, q), 2,40–2,48 (1H, m), 9,62 (1H, s).
  • Schritt 2:
    Figure 00830001
    tert-Butyl-N-(1S,2R)-1-benzyl-3-[(2RS)-(4-cyano-2-ethylbutyl)amino]-2-hydroxypropylcarbamat
  • Das Produkt aus Schritt a wurde dem allgemeinen Verfahren (Schritt 2, Beispiel (Verbindung 1)) unterzogen, wobei die Titelverbindung als weißer Feststoff bereitgestellt wurde; Smp. 67–68°C;
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,90 (3H, t), 1,22 (9H, s), 1,23–1,28 (1H, m), 1,35–1,42 (1H, m), 1,45–1,62 (3H, m), 2,35–2,60 (7H, m), 2,96 (1H, dd), 3,40 (1H, br s), 3,5 (1H, qd), 4,80 (1H, br s), 6,73 (1H, d), 7,10–7,25 (5H, m); MS: 390,2 (MH+).
  • Schritt 3:
    Figure 00830002
    tert-Butyl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-[(2RS)-(4-cyano-2-ethylbutyl)]-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropyl)carbamat
  • Das Produkt aus Schritt 2 wurde dem allgemeinen Verfahren (Schritt 3, Beispiel (Verbindung 1)) unterzogen, wobei sich die Titelverbindung als weißes Glas (Gemisch aus Diastereomeren, ~1:1, durch 1H-NMR-Spektroskopie) ergab;
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,80 (3H, t), 1,22 (9H, s), 1,32–1,40 (1H, m), 1,45–1,60 (1H, m), 1,75–1,82 (1H, m), 2,40–2,50 (3H, m), 2,75–2,85 (2H, m), 2,90 (1H, dd), 3,20 (1H, dd), 3,25–3,30 (1H, m), 3,40–3,48 (1H, m), 3,50–3,58 (1H, m), 3,80 (3H, s), 5,0 (1H, br s), 6,70 (1H, d), 7,08 (2H, d), 7,10–7,24 (5H, m), 7,75 (2H, m); MS: 582,3 (MH+).
  • Beispiel (Verbindung 4) Schritt 1:
    Figure 00840001
    3-(1,3-Dioxolan-2-yl)propionitril
  • Ein Gemisch aus 2-(3-Chlorpropyl)-1,3-dioxolan (5,7 g, 37,8 mmol) und Kaliumcyanid (3,8 g, 58,4 mmol) in Dimethylsulfoxid (12 ml) wurde 48 Stunden auf 100°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser (80 ml) verdünnt und mit Ether (3 × 60 ml) extrahiert. Die vereinigte Etherschicht wurde mit Wasser (3 × 60 ml) gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat), im Vakuum konzentriert und durch Silicagelchromatographie (Ethylacetat in Hexan, 1:2) gereinigt, wobei sich die Titelverbindung (2,1 g, 40%) als blassgelbe Flüssigkeit ergab;
    1H-NMR (CDCl3): δ 1,76–1,84 (4H, m), 4,21 (2H, t), 3,78–4,01 (4H, m), 4,87 (1H, t).
  • Schritt 2:
  • tert-Butyl-N-(1S,2R)-1-benzyl-3-[(4-cyanobutyl)amino]-2-hydroxypropylcarbamat
  • 5%ige Salzsäure (17 ml) wurde unter Rühren zu einer Lösung des Produkts aus Schritt 1 (2,0 g, 14,2 mmol) in Tetrahydrofuran (85 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 5 Stunden auf 70°C erwärmt und dann auf Umgebungstemperatur abgekühlt. Das Gemisch wurde in gesättigtes Natriumhydrogencarbonat (80 ml) gegossen und mit Ether (3 × 60 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden getrocknet (Magnesiumsulfat), im Vakuum auf ~30 ml konzentriert und unter Rühren zu einer Suspension von tert-Butyl-N-(1S,2R)-3-amino-1-benzyl- 2-hydroxypropylcarbamat (3,9 g, 14,1 mmol) in Dichlorethan (30 ml) und Dimethylformamid (20 ml) gegeben. Natriumtriacetoxyborhydrid (4,5 g, 21,2 mmol), gefolgt von Eisessig (0,8 ml) wurden zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde bei Umgebungstemperatur 16 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde im Vakuum auf ~25 ml konzentriert, mit Wasser (60 ml) verdünnt, mit 1 N Natriumhydroxid auf einen pH-Wert von ~12 eingestellt und mit Ethylacetat (80 ml) extrahiert. Das Ethylacetat wurde mit Wasser (2 × 60 ml) gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat), im Vakuum konzentriert und durch Silicagelchromatographie (Chloroform:Methanol:Ammoniumhydroxid, 92:8:1) gereinigt, wobei sich die Titelverbindung (1,8 g, 34%) als weißer Feststoff ergab.
    1H-NMR (d6-DMSO): δ 1,32 (9H, s), 1,48–1,72 (4H, m), 2,02 (1H, br s), 2,44–2,70 (7H, m), 3,04 (1H, dd), 3,42–3,64 (2H, m), 4,82 (1H, br s), 6,72 (1H, d), 7,15–7,35 (5H, m); MS: 362 (MH+).
  • Schritt 3:
    Figure 00850001
    tert-Butyl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-(4-cyanobutyl)-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropyl)carbamat
  • Das Produkt aus Schritt 2 wurde dem allgemeinen Verfahren von Schritt 3, Beispiel (Verbindung 1), unterzogen, wobei sich die Titelverbindung als weißer Schaum ergab;
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,22 (9H, s), 1,4–1,6 (4H, m), 2,4–2,5 (3H, m), 2,75 (1H, dd), 2,95 (2H, br d), 3,2–3,3 (2H, m), 3,4–3,6 (2H, m), 3,8 (3H, s), 5,07 (1H, br s), 6,7 (1H, d), 7,09 (2H, d), 7,10–7,14 (5H, m), 7,7 (1H, m); MS: 532,2 (MH+).
  • Beispiel (Verbindung 5) Schritt 1:
    Figure 00860001
    tert-Butyl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-(4-cyano-2,2-dimethylbutyl)-[(3-nitrophenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropyl)carbamat
  • 3-Nitrobenzolsulfonylchlorid (0,4 g, 1,8 mmol) und 1 M Natriumhydroxid/Wasser (3 ml, 3 mmol) wurden zu einer Lösung des Produkts aus Schritt 2 (Beispiel (Verbindung 1)); 0,65 g, 1,6 mmol) in Dichlormethan (5 ml) gegeben, und das Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur 7 Stunden gerührt. Überschüssiges 3-Nitrobenzolsulfonylchlorid (0,2 g, 0,9 mmol) und 1 M Natriumhydroxid/Wasser (1,5 ml, 1,5 mmol) wurden zugegeben, und es wurde 18 Stunden weiter gerührt. Die organische Phase wurde getrocknet (Natriumsulfat) und eingedampft. Der Rückstand wurde chromatographiert (Silicagel, Dichlormethan/Methanol, 97:3), wobei die Titelverbindung (0,52 g, 55%) als weißer Schaum bereitgestellt wurde;
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,9 (3H, s), 0,95 (3H, s), 1,2 (9H, s), 1,65 (2H, t), 2,4 (1H, dd), 2,50–2,55 (1H, m), 2,8 (1H, d), 3,0 (1H, d), 3,2 (1H, dd), 3,3–3,5 (5H, m), 4,95 (1H, d), 6,6 (1H, d), 7,10–7,25 (5H, m), 7,85 (1H, t), 8,15 (1H, d), 8,45 (1H, d), 8,5 (1H, s).
  • Schritt 2:
    Figure 00860002
    tert-Butyl-N-((1S,2R)-3-[(3-aminophenyl)sulfonyl]-(4-cyano-2,2-dimethylbutyl)amino-1-benzyl-2-hydroxypropyl)carbamat
  • Ein Gemisch aus dem Produkt aus Schritt 1 (0,19 g), 10% Pd/C (40 mg) und Ethylacetat (4 ml) wurde bei Atmosphärendruck 18 Stunden hydriert. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, und der Rückstand wurde chromatographiert (Silicagel, Dichlormethan/Methanol, 97:3), wobei sich die Titelverbindung (0,16 g, 85%) als Schaum ergab;
    1H-NMR (CDCl3): δ 0,99 (6H, s), 1,25 (9H, s), 1,75 (2H, t), 2,4 (2H, t), 2,8 (1H, dd), 2,95–3,20 (5H, m), 3,6–3,8 (2H, br m), 3,9–4,1 (3H, br m), 4,58 (1H, br d), 6,85 (1H, d), 7,05 (1H, br s), 7,09 (1H, d), 7,18–7,31 (6H, m); MS: 545,2 (MH+).
  • Beispiel (Verbindung 6)
    Figure 00870001
    {(1S,2R)-3-[(Benzo[1,3]dioxol-5-sulfonyl)-(4-cyano-2,2-dimethylbutyl)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropyl}carbaminsäure-tert-butylester
  • [(1S,2R)-1-Benzyl-3-(4-cyano-2,2-dimethylbutylamino)-2-hydroxypropyl]carbaminsäure-tert-butylester (0,099 g, 0,25 mmol) wurde in CH2Cl2 gelöst und mit Diisopropylethylamin (0,066 ml, 0,38 mmol) und Benzo[1,3]dioxol-5-sulfonylchlorid (0,067 g, 0,31 mmol) bei Umgebungstemperatur unter Argon und Rühren behandelt. Nach 15 h wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum konzentriert, in EtOAc aufgenommen und mit gesätt., wässr. NaHCO3 und Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Eine Reinigung durch Säulenchromatographie (1% MeOH in CH2Cl2) ergab 0,083 g eines weißen Feststoffs. MS (ES): 574 (M + 1).
  • Beispiel (Verbindung 7)
    Figure 00870002
    (3S)-Tetrahydro-3-furanyl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-(4-cyano-2,2-dimethylbutyl)-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropyl)carbamat
  • Trifluoressigsäure (2,5 ml) wurde zu einer Lösung des Produkts von Schritt 3, Beispiel (Verbindung 1) (0,22 g, 0,4 mmol) in Dichlormethan (2,5 ml) bei 0°C gegeben, und das Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur 1 Stunde gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, und der Rückstand wurde zusammen mit Dichlormethan eingedampft. Der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst und mit 0,1 M Natriumhydroxid/Wasser, Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat), konzentriert und im Vakuum getrocknet. Der so erhaltene blassgelbe Schaum wurde in Acetonitril (4 ml) gelöst, und N-Ethyldiisopropylamin (0,08 ml, 0,059 g, 0,46 mmol) und N-Succinimidyl-(3S)-tetrahydro-3-furanylcarbonat (0,098 g, 0,43 mmol) wurden zugegeben. Das Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur 1 Stunde gerührt, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde chromatographiert (Silicagel, Dichlormethan/Methanol, 98:2), wobei sich die Titelverbindung als weißer Schaum (0,18 g, 82%) ergab;
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,88 (3H, s), 0,92 (3H, s), 1,65 (2H, t), 1,75 (1H, dt), 2,05 (1H, Sextuplett), 2,45–2,50 (2H, m), 2,70 (1H, s), 2,85 (1H, dd), 2,93 (1H, dd), 3,2–3,4 (5H, m), 3,57 (1H, dd), 3,63 (1H, td), 3,69 (1H, dd), 3,72–3,80 (1H, s), 3,84 (3H, s), 4,90 (1H, br s), 5,18 (1H, d), 7,08 (2H, d), 7,10–7,25 (6H, m), 7,75 (2H, d); MS: 574,2 (MH+).
  • Beispiel (Verbindung 8)
    Figure 00880001
    (3S)-Tetrahydro-3-furanyl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-[(2RS)-4-cyano-2-methyl]-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropyl)carbamat
  • Das Produkt aus Schritt 3, Beispiel (Verbindung 2) wurde dem allgemeinen Verfahren in Beispiel (Verbindung 7) unterzogen, wobei sich die Titelverbindung als weißes Glas (Gemisch aus Diastereomeren, ~1:1, durch 1H-NMR-Spektroskopie) ergab;
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,80 (3H, d), 1,2–1,3 (1H, m), 1,75 (1H, dd), 1,8–1,9 (2H, m), 2,0–2,1 (1H, m), 2,40 (1H, dd), 2,45–2,50 (2H, m), 2,6–2,7 (2H, m), 2,98 (1H, d), 3,10 (1H, dd), 3,3–3,4 (2H, m), 3,5–3,7 (5H, m), 3,82 (3H, s), 4,90 (1H, br s), 5,10 (1H, d), 7,08 (2H, d), 7,10–7,25 (6H, m), 7,72 (2H, d); MS: 560,2 (MH+).
  • Beispiel (Verbindung 9)
    Figure 00890001
    (3S)-Tetrahydro-3-furanyl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-[(2RS)-4-cyano-2-ethyl]-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropyl)carbamat
  • Das Produkt aus Schritt 3, Beispiel (Verbindung 3), wurde dem allgemeinen Verfahren in Beispiel (Verbindung 7) unterzogen, wobei die Titelverbindung als weißes Glas (Gemisch aus Diastereomeren, ~1:1, durch 1H-NMR-Spektroskopie) bereitgestellt wurde;
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,80 (3H, t), 1,2–1,4 (2H, m), 1,42–1,60 (2H, m), 1,70–1,80 (2H, m), 1,95–2,05 (1H, m), 2,4–2,5 (2H, m), 2,90–2,95 (3H, m), 2,98 (1H, dd), 3,10 (1H, dd), 3,2–3,3 (1H, m), 3,4–3,90 (6H, m), 3,94 (3H, s), 4,90 (1H, br s), 5,05 (1H, d), 7,05–7,30 (8H, m), 7,75 (2H, d); MS: 574,2 (MH+).
  • Beispiel (Verbindung 10)
    Figure 00890002
    (3S,3aR,6aS)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-((1S,2R)-3-[(3-aminophenyl)sulfonyl]-(4-cyano-2,2-dimethylbutyl)amino-1-benzyl-2-hydroxypropyl)carbamat
  • Trifluoressigsäure (1 ml) wurde bei 0°C zu einer Lösung des Produkts aus Schritt 2, Beispiel (Verbindung 5), (0,13 g) in Dichlormethan (1,5 ml) gegeben, und das Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur 1 Stunde gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, und der Rückstand wurde zusammen mit Dichlormethan eingedampft. Der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst und mit 0,1 M Natriumhydroxid/Wasser gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat), konzentriert und im Vakuum getrocknet. Der so erhaltene blassgelbe Schaum wurde in Acetonitril (3 ml) gelöst, und N-Ethyldiisopropylamin (0,09 ml, 0,067 g, 0,52 mmol) und [(3S,3aR,6aS)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl]-[4-nitrophenyl]carbonat (0,08 g, 0,31 mmol) wurden zugegeben. Das Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur unter Stickstoffatmosphäre 18 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, und der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst, mit gesättigtem Natriumhydrogencarbonat/Wasser gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und chromatographiert (Silicagel, Dichlormethan/Methanol, 97:3), wobei sich die Titelverbindung (0,09 g, 65%) als Schaum ergab;
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,9 (3H, s), 0,97 (3H, s), 1,6–1,7 (3H, m), 1,8 (1H, dd), 2,2–2,3 (3H, m), 2,7 (1H, d), 2,80–2,95 (3H, m), 3,3–3,4 (3H, m), 3,45 (1H, br q), 3,6–3,8 (4H, m), 4,8 (1H, q), 5,15 (1H, d), 5,58 (1H, d), 5,6 (2H, br s), 6,8 (1H, d), 6,85 (1H, d), 6,98 (1H, br s), 7,10–7,25 (7H, m); MS: 601,2 (MH+).
  • Beispiel (Verbindung 11)
    Figure 00900001
    (3S,3aR,6aS)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-(4-cyano-2,2-dimethylbutyl)-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropyl)carbamat
  • Das Produkt aus Schritt 3 von Beispiel (Verbindung 1) wurde dem in Beispiel (Verbindung 10) verwendeten Verfahren unterzogen, wobei die Titelverbindung als weißer Schaum bereitgestellt wurde;
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,89 (3H, s), 0,92 (3H, s), 1,6–1,7 (3H, m), 1,5 (1H, dd), 2,4–2,5 (3H, m), 2,7 (1H, d), 2,85–2,95 (3H, m), 3,25–3,45 (4H, m), 3,6–3,8 (4H, m), 3,82 (3H, s), 4,79 (1H, q), 5,15 (1H, d), 5,53 (1H, d), 7,08 (2H, d), 7,12–7,28 (6H, m), 7,75 (2H, d); MS: 616,5 (MH+).
  • Alternative Synthese
    Figure 00910001
    (3S,3aR,6aS)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-(4-cyano-2,2-dimethylbutyl)-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropyl)carbamat
  • N-(2R,3S)-(3-Amino-2-hydroxy-4-phenylbutyl)-N-(4-cyano-2,2-dimethylbutyl)-4-methoxybenzolsulfonamidhydrochlorid (0,086 mmol) wurde in 1 ml DMF gelöst und mit Triethylamin (60 μl, 0,43 mmol) und (3S,3aR,6aS)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-2-yl-4-nitrophenylcarbonat (0,028 g, 0,095 mmol) bei Umgebungstemperatur unter Argon und Rühren behandelt. Nach 3 Tagen wurde das Reaktionsgemisch in EtOAc gelöst und mit Wasser und Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Eine Reinigung durch Säulenchromatographie (EtOAc, 50%ig in Hexan) ergab 0,028 g eines weißen Feststoffs. MS (ES): 616,3 (M + 1), HPLC zeigte, dass das Material 98% rein war; Ret.zeit = 11,80 min.
  • Beispiel (Verbindung 12) Schritt 1:
    Figure 00910002
    tert-Butyl-N-[(1S,2R)-1-benzyl-3-((4-cyano-2,2-dimethylbutyl)-[3-(methylamino)phenyl]sulfonylamino)-2-hydroxypropyl]carbamat
  • Ein Gemisch aus dem Produkt aus Schritt 1 (Beispiel (Verbindung 5)), 0,21 g), 10% Pd/C (0,2 g), Methanol (7 ml), und Essigsäure (0,3 ml) wurde bei Atmosphärendruck 48 Stunden hydriert.
  • Das Gemisch wurde durch ein Celite-Bett filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst, und die Lösung wurde mit gesättigtem Natriumhydrogencarbonat/Wasser gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat), eingedampft, und der Rückstand wurde chromatographiert (Silicagel, Dichlormethan/Methanol, 98:2), wobei sich die Titelverbindung (25 mg, 13%) als Glas ergab;
    1H-NMR (CDCl3): δ 0,95 (6H, s), 1,29 (9H, s), 1,72 (2H, t), 2,37 (2H, t), 2,75–2,85 (1H, m), 2,87 (3H, s), 2,90–3,20 (5H, m), 3,75 (1H, br s), 3,95 (1H, br s), 4,02 (1H, br s), 4,18 (1H, br s), 4,55 (1H, d), 6,76 (1H, dd), 6,95 (1H, t), 7,02 (1H, d), 7,18–7,23 (3H, m), 7,25–7,32 (3H, m).
  • Schritt 2:
    Figure 00920001
    (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro(2,3-b]furan-3-yl-N-[(1S,ZR)-1-benzyl-3-((4-cyano-2,2-dimethylbutyl)-[3-(methylamino)phenyl]sulfonylamino)-2-hydroxypropyl]carbamat
  • Das Produkt aus Schritt 1 wurde dem in Beispiel (Verbindung 10) verwendeten Verfahren unterzogen, wobei sich die Titelverbindung als weißer Schaum ergab;
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,97 (3H, s), 1,02 (3H, s), 1,20–1,26 (1H, m), 1,30–1,35 (1H, m), 1,78 (2H, t), 2,50–2,62 (3H, m), 2,78 (3H, d), 2,80–2,97 (3H, m), 3,05 (1H, d), 3,38–3,42 (2H, m), 3,50–3,60 (1H, m), 3,65 (2H, dd), 3,78 (1H, td), 3,90 (2H, dd), 4,85 (1H, q), 5,26 (1H, d), 5,58 (1H, d), 6,24 (1H, br q), 6,85 (1H, d), 6,94–7,0 (2H, m), 7,2–7,4 (7H, m); MS: 615,5 (MH+).
  • Beispiel (Verbindung 13)
    Figure 00920002
    (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-(4-cyano-2,2-dimethylbutyl)-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropyl)carbamat
  • Das Produkt aus Schritt 3 (Beispiel (Verbindung 1)) wurde dem in Beispiel (Verbindung 11) verwendeten Verfahren unterzogen, außer dass der enantiomere aktivierte Ester verwendet wurde, wobei sich die Titelverbindung als weißer Schaum ergab;
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,92 (3H, s), 1,0 (3H, s), 1,25 (1H, d), 1,38–1,48 (1H, m), 1,79 (2H, t), 2,43–2,60 (3H, m), 2,75 (1H, d), 2,8 (1H, dd), 2,9 (1H, dd), 3,05 (1H, dd), 3,3–3,5 (4H, m), 3,6–3,8 (4H, m), 3,92 (3H, s), 4,86 (1H, q), 5,25 (1H, d), 5,6 (1H, d), 7,18 (2H, d), 7,22–7,40 (6H, m), 7,8 (2H, d); MS: 616,4 (MH+).
  • Beispiel (Verbindung 14) Schritt 1:
    Figure 00930001
    3-(1-Formylcyclopentyl)propannitril
  • Cyclopentancarboxaldehyd wurde dem Schritt 1 von Beispiel (Verbindung 1) unterzogen, wobei die Titelverbindung bereitgestellt wurde.
    1H-NMR (CDCl3): δ 1,44–1,58 (2H, m), 1,63–1,80 (4H, m), 1,89–2,01 (4H, m), 2,29 (2H, t), 9,40 (1H, s).
  • Schritt 2:
    Figure 00930002
    tert-Butyl-N-[(1S,2R)-1-benzyl-3-([1-(2-cyanoethyl)cyclopentyl]methylamino)-2-hydroxypropyl]carbamat
  • Das Produkt aus Schritt 1 wurde dem Verfahren 2 (Beispiel (Verbindung 1)) unterzogen, wobei sich die Titelverbindung als dickes, gelbes Öl ergab.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,24 (9H, s), 1,28–1,60 (8H, m), 1,64 (2H, t), 2,29 (2H, s), 2,40 (2H, t), 2,46–2,62 (3H, m), 2,96 (1H, dd), 3,36–3,58 (2H, m), 4,75 (1H, br s), 6,70 (1H, d), 7,08–7,25 (5H, m); MS 416 (MH+).
  • Schritt 3:
    Figure 00940001
    tert-Butyl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-[1-(2-cyanoethyl)cyclopentyl]methyl-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropyl)carbamat
  • Das Produkt aus Schritt 2 wurde dem Schritt 3 (Beispiel (Verbindung 1)) unterzogen, wobei sich die Titelverbindung als weißer Feststoff ergab.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,22 (9H, s), 1,38–1,60 (8H, m), 1,66–1,76 (1H, m), 1,82–1,92 (1H, m), 2,44–2,56 (2H, m), 2,68–2,96 (3H, m), 3,24–3,44 (4H, m), 3,68–3,78 (1H, m), 3,82 (3H, s), 5,08 (1H, d), 6,64 (1H, d), 7,04–7,24 (7H, m), 7,74 (2H, d); MS: 586 (MH+).
  • Schritt 4:
    Figure 00940002
    (3S)-Tetrahydro-3-furanyl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-[1-(2-cyanoethyl)cyclopentyl]methyl-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropyl)carbamat
  • Das Produkt aus Schritt 3 wurde dem in Beispiel (Verbindung 7) verwendeten Verfahren unterzogen, wobei sich die Titelverbindung als weißer Schaum ergab.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,4–1,7 (8H, m), 1,75–2,00 (3H, m), 2,1 (1H, Sextuplett), 2,5–2,6 (2H, m), 2,8 (1H, d), 2,9 (1H, dd), 3,0 (1H, d), 3,3–3,5 (5H, m), 3,65 (1H, dd), 3,7 (1H, dd), 3,8 (1H, dd), 3,82–3,87 (1H, m), 3,92 (3H, s), 5,0 (1H, br s), 5,21 (1H, d), 7,18 (2H, d), 7,2–7,4 (6H, m), 7,82 (2H, d); MS: 600,4 (MH+).
  • Beispiel (Verbindung 15) Schritt 1:
    Figure 00950001
    3-(1-Formylcyclohexyl)propannitril
  • Cyclohexylcarboxaldehyd wurde dem Schritt 1 von Beispiel (Verbindung 1) unterzogen, wobei sich die Titelverbindung ergab.
    1H-NMR (CDCl3): δ 1,22–1,43 (5H, m), 1,47–1,62 (3H, m), 1,81–1,91 (4H, m), 2,21 (2H, t), 9,40 (1H, s)
  • Schritt 2:
    Figure 00950002
    tert-Butyl-N-[(1S,2R)-1-benzyl-3-([1-(2-cyanoethyl)cyclohexyl]methylamino)-2-hydroxypropyl]carbamat
  • Das Produkt aus Schritt 1 wurde dem Schritt 2 (Beispiel (Verbindung 1)) unterzogen, wobei sich die Titelverbindung als dickes, gelbes Öl ergab.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,24 (9H, s), 1,18–1,42 (10H, m), 1,60 (2H, t), 2,30 (2H, s), 2,39 (2H, t), 2,46–2,62 (3H, m), 2,96 (1H, dd), 3,36–3,58 (2H, m), 4,74 (1H, br s), 6,71 (1H, d), 7,08–7,26 (5H, m); MS: 430 (MH+).
  • Schritt 3:
    Figure 00960001
    tert-Butyl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-[1-(2-cyanoethyl)cyclohexyl]methyl-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropyl)carbamat
  • Das Produkt aus Schritt 2 wurde dem Schritt 3 (Beispiel (Verbindung 1)) unterzogen, wobei die Titelverbindung als weißer Feststoff bereitgestellt wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,20 (9H, s), 1,18–1,52 (10H, m), 1,75–1,90 (2H, m), 2,40–2,50 (2H, m), 2,64–2,94 (3H, m), 3,22–3,38 (4H, m), 3,70–3,78 (1H, m), 3,82 (3H, s), 5,11 (1H, d), 6,64 (1H, d), 7,04–7,24 (7H, m), 7,76 (2H, d); MS: 600 (MH+).
  • Schritt 4:
    Figure 00960002
    (3S)-Tetrahydro-3-furanyl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-[1-(2-cyanoethyl)cyclohexyl]methyl-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropyl)carbamat
  • Das Produkt aus Schritt 3 wurde den in Beispiel (Verbindung 7) verwendeten Bedingungen unterzogen, wobei sich die Titelverbindung als weißer Schaum ergab.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,2–1,6 (10H, m), 1,7–1,9 (3H, m), 2,05 (1H, Sextuplett), 2,4–2,5 (2H, m), 2,65 (1H, d), 2,8 (1H, dd), 2,92 (1H, d), 3,2–3,4 (5H, m), 3,55 (1H, dd), 3,65 (1H, dd), 3,72 (1H, dd), 3,80 (1H, br s), 3,85 (3H, s), 4,9 (1H, br s), 5,10 (1H, d), 7,08 (2H, d), 7,1–7,3 (6H, m), 7,8 (2H, d); MS: 614,4 (MH+).
  • Beispiel (Verbindung 16)
    Figure 00970001
    (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-((1S,2R)-3-[(3-aminophenyl)sulfonyl]-(4-cyano-2,2-dimethylbutyl)amino-1-benzyl-2-hydroxypropyl)carbamat
  • Das Produkt aus Beispiel (Verbindung 5) wurde dem allgemeinen Verfahren in Beispiel (Verbindung 11) unter Verwendung von [(3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl]-[4-nitrophenyl]carbonat unterzogen, wobei sich die Titelverbindung als weißer Schaum ergab.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,95 (3H, s), 0,98 (3H, s), 1,15 (1H, dd), 1,3–1,4 (1H, m), 1,7 (2H, t), 2,4–2,5 (3H, m), 2,68 (1H, d), 2,72 (1H, dd), 2,8 (1H, dd), 3,25–3,35 (2H, m), 3,40–3,47 (1H, m), 3,57 (1H, dd), 3,7 (1H, td), 3,8 (1H, d), 3,83 (1H, d), 4,79 (1H, dd), 5,2 (1H, d), 5,48 (1H, d), 5,56 (2H, s), 6,78 (1H, dd), 6,86 (1H, d), 6,97 (1H, s), 7,10–7,25 (7H, m); MS: 601,1 (MH+).
  • Beispiel (Verbindung 17) Schritt 1:
    Figure 00970002
    tert-Butyl-N-(1S,2R)-1-benzyl-3-[(4-cyano-2,2-diethylbutyl)amino]-2-hydroxypropylcarbamat
  • 3,3-Diethyl-4-oxobutylcyanid wurde dem Schritt 2, Beispiel (Verbindung 1), unterzogen, wobei die Titelverbindung als Schaum bereitgestellt wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,90 (6H, t), 1,16 (4H, q), 1,24 (9H, s), 1,36 (1H, br), 1,50 (2H, t), 2,21 (2H, s), 2,36 (2H, t), 2,45–2,60 (3H, m), 2,95 (1H, dd), 3,36–3,58 (2H, m), 4,74 (1H, d), 6,71 (1H, d), 7,08–7,26 (5H, m); MS 418 (MH+).
  • Schritt 2:
    Figure 00980001
    tert-Butyl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-(4-cyano-2,2-diethylbutyl)-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropyl)carbamat
  • Das Produkt aus dem vorhergehenden Schritt wurde dem Schritt 3 (Beispiel (Verbindung 1)) unterzogen, wobei sich die Titelverbindung als Schaum ergab.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,75 (6H, dt), 1,20 (9H, s), 1,15–1,50 (4H, m), 1,65–1,75 (2H, m), 2,40–2,50 (2H, m), 2,60–2,95 (3H, m), 3,22–3,42 (4H, m), 3,72–3,82 (1H, m), 3,85 (3H, s), 5,14 (1H, d), 6,62 (1H, d), 7,04–7,26 (7H, m), 7,75 (2H, d); MS 588 (MH+).
  • Schritt 3:
    Figure 00980002
    (3S)-Tetrahydro-3-furanyl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-(4-cyano-2,2-diethylbutyl)-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropyl)carbamat
  • Das Produkt aus dem vorhergehenden Schritt wurde dem in Beispiel (Verbindung 10) verwendeten Verfahren unterzogen, wobei sich die Titelverbindung als weißer Schaum ergab.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,70 (6H, s), 1,15–1,20 (3H, m), 1,35–1,40 (m, 1H), 1,60–1,80 (3H, m), 2,0–2,1 (1H, m), 2,25–2,35 (2H, m), 2,6–2,8 (2H, m), 2,90 (1H, d), 3,2–3,4 (5H, m), 3,5–3,8 (4H, m), 3,83 (3H, s), 4,90 (1H, br s), 5,2 (1H, d), 7,05 (2H, d), 7,2–7,3 (6H, m), 7,7 (2H, d); MS: 602 (MH+).
  • Beispiel (Verbindung 18) Schritt 1:
    Figure 00990001
    4-(1,3-Dioxolan-2-yl)-4-methylpentannitril
  • Das Produkt aus Schritt 2 wurde dem Schritt 1 (Beispiel (Verbindung 8)) unterzogen, außer dass Natriumcyanid anstelle von Natriumazid verwendet wurde, wobei die Titelverbindung bereitgestellt wurde.
    1H-NMR (CDCl3): δ 0,92 (6H, s), 1,41–1,48 (2H, m), 1,65–1,75 (2H, m), 2,32 (2H, t), 3,82–3,97 (4H, m), 4,53 (1H, s).
  • Schritt 2:
    Figure 00990002
    tert-Butyl-N-(1S,2R)-1-benzyl-3-[(5-cyano-2,2-dimethylpentyl)amino]-2-hydroxypropylcarbamat
  • Das Produkt aus Schritt 1 wurde dem Schritt 2 (Beispiel (Verbindung 8)) unterzogen, wobei sich die Titelverbindung als Schaum ergab.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,82 (6H, s), 1,18–1,30 (11H, m), 1,40–1,53 (2H, m), 2,24 (2H, s), 2,38–2,62 (5H, m), 2,96 (1H, dd), 3,36–3,56 (2H, m), 4,75 (1H, br), 6,71 (1H, d), 7,08–7,26 (5H, m); MS 404 (MH+).
  • Schritt 3:
    Figure 01000001
    tert-Butyl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-(5-cyano-2,2-dimethylpentyl)-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropyl)carbamat
  • Das Produkt aus dem vorhergehenden Schritt wurde dem Schritt 3 (Beispiel (Verbindung 1)) unterzogen, wobei die Titelverbindung bereitgestellt wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,88 (3H, s), 0,92 (3H, s), 1,21 (9H, s), 1,26–1,37 (2H, m), 1,45–1,58 (2H, m), 2,43 (2H, t), 2,77 (1H, d), 2,87–2,97 (2H, m), 3,26–3,43 (4H, m), 3,66–3,75 (1H, m), 3,82 (3H, s), 4,98 (1H, d), 6,62 (1H, d), 7,06 (2H, d), 7,08–7,24 (5H, m), 7,73 (2H, d); MS 574 (MH+).
  • Schritt 4:
    Figure 01000002
    (3S)-Tetrahydro-3-furanyl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-(5-cyano-2,2-dimethylpentyl)-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropyl)carbamat
  • Das Produkt aus dem vorhergehenden Schritt wurde dem in Beispiel (Verbindung 7) dargestellten Verfahren unterzogen, wobei die Titelverbindung als Schaum bereitgestellt wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,84 (3H, s), 0,89 (3H, s), 1,3 (2H, t), 1,4–1,6 (2H, m), 1,7–1,8 (1H, m), 1,95–2,05 (1H, m), 2,4–2,5 (2H, m), 2,77 (1H, d), 2,90–2,98 (2H, br d), 3,3–3,4 (5H, m), 3,56 (1H, dd), 3,6–3,8 (3H, m), 3,82 (3H, s), 4,90 (1H, br s), 5,03 (1H, d), 7,06 (2H, d), 7,1–7,2 (6H, m), 7,7 (2H, d); MS: 588 (MH+).
  • Beispiel (Verbindung 19) Schritt 1:
    Figure 01010001
    N-(2R,3S)-(3-Amino-2-hydroxy-4-phenylbutyl)-N-(4-cyano-2,2-dimethylbutyl)-4-methoxybenzolsulfonamidhydrochlorid
  • Eine Lösung von {(1S,2R)-1-Benzyl-3-[(4-cyano-2,2-dimethylbutyl)-(4-methoxybenzolsulfonyl)amino]-2-hydroxypropyl}carbaminsäure-tert-butylester (0,600 g, 1,07 mmol) in EtOAc wurde auf –15°C abgekühlt, und trockenes HCl-Gas wurde 30 min hindurchgeleitet. Das Reaktionsgemisch wurde auf Umgebungstemperatur erwärmt, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wobei sich das gewünschte Produkt als weißer Feststoff ergab, der direkt im nächsten Schritt verwendet wurde.
  • Schritt 2:
    Figure 01010002
    {(1S,2R)-1-Benzyl-3-[(4-cyano-2,2-dimethylbutyl)-(4-methoxybenzolsulfonyl)amino]-2-hydroxypropyl}carbaminsäure[1,3]dioxan-5-ylester
  • N-(2R,3S)-(3-Amino-2-hydroxy-4-phenylbutyl)-N-(4-cyano-2,2-dimethylbutyl)-4-methoxybenzolsulfonamidhydrochlorid (0,111 g, 0,22 mmol) wurde in CH2Cl2 gelöst und mit Diisopropylethylamin (0,120 ml, 0,67 mmol) und 1,3-Dioxan-5-yl-4-nitrophenylcarbonat (0,066 g, 0,25 mmol) bei Umgebungstemperatur unter Argon und Rühren behandelt. Nach 15 h wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum konzentriert, in EtOAc aufgenommen und mit gesätt., wässr. NaHCO3 und Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Eine Reinigung durch Säulenchromatographie (1%iges bis 3%iges MeOH in CH2Cl2) ergab 0,084 g eines weißen Feststoffs. MS (ES): 590 (M + 1).
  • Beispiel (Verbindung 20)
    Figure 01020001
    {(1S,2R)-3-[(3-Methoxybenzolsulfonyl)-(4-cyano-2,2-dimethylbutyl)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropyl}carbaminsäure-(3R,3aR,6aS)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylester
  • N-(2R,3S)-(3-Amino-2-hydroxy-4-phenylbutyl)-N-(4-cyano-2,2-dimethylbutyl)-4-methoxybenzolsulfonamidhydrochlorid (0,11 mmol) wurde in 1 ml DMF gelöst und mit Triethylamin (75 μl, 0,5 mmol) und (3R,3aR,6aS)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-2-yl-4-nitrophenylcarbonat (0,034 g, 0,12 mmol) bei Umgebungstemperatur unter Argon und Rühren behandelt. Nach 2 Tagen wurde das Reaktionsgemisch in EtOAc gelöst und mit Wasser und Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Eine Reinigung durch Säulenchromatographie (EtOAc, 50%ig in Hexan) ergab 0,037 g eines weißen Feststoffs. MS (ES): 616,3 (M + 1), HPLC zeigte, dass das Material 98% rein war; Ret.zeit = 11,55 min.
  • Beispiel (Verbindung 21)
    Figure 01020002
    {(1S,2R)-3-[(3-Methoxybenzolsulfonyl)-(4-cyano-2,2-dimethylbutyl)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropyl}carbaminsäure-(3S,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylester
  • N-(2R,3S)-(3-Amino-2-hydroxy-4-phenylbutyl)-N-(4-cyano-2,2-dimethylbutyl)-4-methoxybenzolsulfonamidhydrochlorid (0,11 mmol) wurde in 1 ml DMF gelöst und mit Triethylamin (77 μl, 0,55 mmol) und (3S,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-2-yl-4-nitrophenylcarbonat (0,036 g, 0,12 mmol) bei Umgebungstemperatur unter Argon und Rühren behandelt. Nach 2 Tagen wurde das Reaktionsgemisch in EtOAc gelöst und mit Wasser und Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Eine Reinigung durch Säulenchromatographie (EtOAc, 50%ig in Hexan) ergab 0,044 g eines weißen Feststoffs. MS (ES): 616,3 (M + 1), HPLC zeigte, dass das Material 98% rein war; Ret.zeit = 11,46 min.
  • Beispiel (Verbindung 22)
    Figure 01030001
    1N-(3-Methylsulfonylisobutyryl)-(1S,2R)-1-benzyl-3-(4-cyano-2,2-dimethylbutyl)-[4-methoxyphenylsulfonyl]amino-2-hydroxypropylamin
  • (1S,2R)-1-Benzyl-3-(4-cyano-2,2-dimethylbutyl)-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropylamin (13,4, 0,027 mmol) wurde mit 3-Methylsulfonylisobuttersäure (0,007 g, 0,032 mmol) und 1-Hydroxybenzotriazolhydrat (0,004 g, 0,03 mmol) in wasserfreiem DMF (1 ml) vereinigt. Triethylamin (0,020 ml), gefolgt von 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (0,007 g, 0,035 mmol) wurden zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt, in EtOAc verdünnt und mit gesätt. NaHCO3, 0,5 N KHSO4 und Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde mit MgSO4 getrocknet, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Reinigung durch präparative DC (EtOAc/Hex., 3:1). 0,004 g des Produkts wurden als farbloser Rückstand isoliert. Rf = 0,40 (EtOAc/Hex., 3:1). LRMS (M + H)+ 609 amu. HPLC-Analyse (C18); zwei Peaks mit Tr = 10,8 und 11,07 min wurden beobachtet, die von einem Gemisch der Epimere an der α-Methylproprionatbindung abgeleitet wurden.
  • Beispiel (Verbindung 23) Schritt 1:
    Figure 01040001
    tert-Butyl-N-((1S,2R)-3-(4-cyano-2,2-dimethylbutyl)-[(3-dimethylaminophenyl)sulfonyl]amino-1-benzyl-2-hydroxypropyl)carbamat
  • Das Produkt aus Beispiel (Verbindung 5) (0,10 g) in Ethanol (3 ml) und 37%igem HCOH/Wasser (0,4 ml) wurde bei Atmosphärendruck mit 10% Pd/C (25 mg) 18 Stunden hydriert. Das Gemisch wurde durch ein Celite-Bett filtriert, eingedampft und in Dichlormethan gelöst. Die Lösung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat), eingedampft und im Vakuum getrocknet, wobei die Titelverbindung (90 mg) als Schaum bereitgestellt wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,89 (3H, s), 0,93 (3H, s), 1,2 (9H, s), 1,7 (2H, t), 2,4–2,5 (3H, m), 2,7 (1H, d), 2,8–2,9 (2H, m), 2,96 (6H, s), 3,3–3,4 (3H, m), 3,8 (1H, br s), 5,1 (1H, d), 6,6 (1H, d), 6,9–7,0 (2H, m), 7,05 (1H, d), 7,15–7,22 (5H, m), 7,37 (1H, t); MS: 573 (MH+).
  • Schritt 2:
    Figure 01040002
    (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-((1S,2R)-3-(4-cyano-2,2-dimethylbutyl)-[(3-dimethylaminophenyl)sulfonyl]amino-1-benzyl-2-hydroxypropyl)carbamat
  • Das Produkt aus Schritt 1 wurde einem Verfahren unterzogen, das Beispiel (Verbindung 16) ähnlich ist, wobei die Titelverbindung als Schaum bereitgestellt wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,9 (3H, s), 0,94 (3H, s), 1,1 (1H, br d), 1,3 (1H, br t), 1,7 (2H, t), 2,4–2,5 (3H, m), 2,6–2,9 (3H, m), 2,95 (6H, s), 3,2–3,4 (2H, m), 3,42–3,45 (1H, m), 3,5–3,6 (2H, m), 3,7 (1H, t), 3,8–3,9 (2H, m), 4,8 (1H, Quartett), 5,2 (1H, d), 5,5 (1H, d), 6,9–7,4 (10H, m); MS: 629 (MH+).
  • Beispiel (Verbindung 24)
    Figure 01050001
    1,3-Dioxan-5-yl-N-[(1S,2R)-1-benzyl-3-((4-cyano-2,2-dimethylbutyl)-[3-(methylamino)phenyl]sulfonylamino)-2-hydroxypropyl]carbamat
  • Das Produkt aus Schritt 1 (Beispiel (Verbindung 12)) wurde dem in Beispiel (Verbindung 7) verwendeten Verfahren unter Verwendung von 1,3-Dioxan-5-yl-4-nitrophenylcarbonat unterzogen, wobei die Titelverbindung als Schaum bereitgestellt wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,9 (3H, s), 0,95 (3H, s), 1,7 (2H, t), 2,4–2,5 (2H, m), 2,7 (3H, d), 2,73 (1H, d), 2,85 (1H, dd), 2,9 (1H, dd), 3,2–3,3 (3H, m), 3,4 (2H, br d), 3,65 (1H, dd), 3,77 (1H, dd), 3,8–3,9 (2H, m), 4,25 (1H, br s), 4,7 (1H, d), 4, 8 (1H, d), 5,1 (1H, d), 6,15 (1H, Quartett), 6,75 (1H, d), 6,88 (1H, s), 6,92 (1H, d), 7,1–7,3 (7H, m); MS: 589 (MH+).
  • Beispiel (Verbindung 25) Schritt 1:
    Figure 01060001
    Benzo[1,3]dioxol-5-sulfonsäure-[(2R,3S)-3-amino-2-hydroxy-4-phenylbutyl]-(4-cyano-2,2-dimethylbutyl)amidtrifluoracetat
  • Eine Lösung von {(1S,2R)-3-[(Benzo[1,3]dioxol-5-sulfonyl)-(4-cyano-2,2-dimethylbutyl)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropyl)carbaminsäure-tert-butylester (0,075 g, 0,13 mmol) in CH2Cl2 wurde bei Umgebungstemperatur mit TFA behandelt. Nach 30-minütigem Rühren wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, wobei sich das gewünschte Produkt als weißer Feststoff ergab, der direkt in dem nächsten Schritt verwendet wurde.
  • Schritt 2:
    Figure 01060002
    {(1S,2R)-3-[(Benzo[1,3]dioxol-5-sulfonyl)-(4-cyano-2,2-dimethylbutyl)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropyl}carbaminsäure-(3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylester
  • Benzo[1,3]dioxol-5-sulfonsäure-[(2R,3S)-3-amino-2-hydroxy-4-phenylbutyl]-(4-cyano-2,2-dimethylbutyl)amidhydrochlorid (0,13 mmol) wurde in CH2Cl2 gelöst und mit Diisopropylethylamin (0,114 ml, 0,65 mmol) und (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-2-yl-4-nitrophenylcarbonat (0,046 g, 0,16 mmol) bei Umgebungstemperatur unter Argon und Rühren behandelt. Nach 15 h wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum konzentriert, in EtOAc aufgenommen und mit gesätt., wässr. NaHCO3 und Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Eine Reinigung durch Säulenchromatographie (1%iges bis 2%iges MeOH in CH2Cl2) ergab 0,052 g eines weißen Feststoffs. MS (ES): 630 (M + 1).
  • Beispiel (Verbindung 26)
    Figure 01070001
    (3S)-Tetrahydro-3-furanyl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-(4-cyanobutyl)-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropyl)carbamat
  • Das Produkt aus Beispiel (Verbindung 4) wurde dem in Beispiel (Verbindung 7) aufgeführten allgemeinen Verfahren unterzogen, wobei sich die Titelverbindung als weißes Glas ergab.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,4–1,6 (4H, m), 1,7–1,8 (1H, m), 2,0–2,1 (1H, m), 2,4–2,5 (3H, m), 2,75 (1H, dd), 3,0 (2H, br d), 3,2–3,4 (3H, m), 3,5–3,7 (5H, m), 3,8 (3H, s), 4,95 (1H, br s), 5,1 (1H, br s), 7,1 (2H, d), 7,15–7,30 (6H, m), 7,75 (2H, d); MS: 546 (MH+).
  • Beispiel (Verbindung 28)
    Figure 01070002
    (4-Cyano-2,2-dimethylbutyl)-[(2R,3S)-3-([1,3]dioxan-5-yloxycarbonylamino)-2-hydroxy-4-phenylbutyl]carbaminsäurebenzylester
  • [(2R,3S)-3-Amino-2-hydroxy-4-phenylbutyl]-(4-cyano-2,2-dimethylbutyl)carbaminsäurebenzylesterhydrochlorid (1,30 mmol) wurde in CH2Cl2 gelöst und mit Diisopropylethylamin (0,680 ml, 3,91 mmol) und 1,3-Dioxan-5-yl-4-nitrophenylcarbonat (0,421 g, 1,56 mmol) bei Umgebungstemperatur unter Argon und Rühren behandelt. Nach 15 h wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum konzentriert, in EtOAc aufgenommen und mit gesätt., wässr. NaHCO3 und Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Eine Reinigung durch Säulenchromatographie (3%iges MeOH in CH2Cl2) ergab 0,430 g eines weißen Feststoffs. MS (ES): 554 (M + 1).
  • Beispiel (Verbindung 29) Schritt 1:
    Figure 01080001
    [(1S,2R)-1-Benzyl-3-(4-cyano-2,2-dimethylbutylamino)-2-hydroxypropyl]carbaminsäure-(3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylester
  • Eine Lösung von (2S,3R)-(4-Cyano-2,2-dimethylbutyl)-[3-((3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yloxycarbonylamino)-2-hydroxy-4-phenylbutyl]carbaminsäurebenzylester (0,740 g, 1,28 mmol) in EtOAc wurde bei Umgebungstemperatur mit 10% Palladium auf Kohle (0,075 g) behandelt und unter einem Wasserstoffballon gerührt. Nach 16-stündigem Rühren wurde das Gemisch filtriert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wobei sich das gewünschte Produkt als farbloses Öl ergab.
  • Schritt 2:
    Figure 01080002
    {(1S,2R)-3-[(4-Acetylaminobenzolsulfonyl)-(4-cyano-2,2-dimethylbutyl)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropyl}carbaminsäure-(3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylester
  • [(1S,2R)-1-Benzyl-3-(4-cyano-2,2-dimethylbutylamino)-2-hydroxypropyl]carbaminsäure-(3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylester (0,020 g, 0,05 mmol) wurde in CH2Cl2 gelöst und mit Diisopropylethylamin (0,016 ml, 0,09 mmol) und 4-Acetamidobenzolsulfonylchlorid (0,011 g, 0,05 mmol) bei Umgebungstemperatur unter Argon und Rühren behandelt. Nach 15 h wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum konzentriert, in EtOAc aufgenommen und mit gesätt., wässr. NaHCO3 und Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Eine Reinigung durch präparative Dünnschichtchromatographie (EtOAc) ergab 0,006 g eines weißen Feststoffs. MS (ES): 643 (M + 1).
  • Beispiel (Verbindung 30)
    Figure 01090001
    {(1S,2R)-3-[(3-Acetylamino-4-fluorbenzolsulfonyl)-(4-cyano-2,2-dimethylbutyl)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropyl}carbaminsäure-(3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylester
  • [(1S,2R)-1-Benzyl-3-(4-cyano-2,2-dimethylbutylamino)-2-hydroxypropyl]carbaminsäure-(3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylester (0,020 g, 0,05 mmol) wurde in CH2Cl2 gelöst und mit Diisopropylethylamin (0,025 ml, 0,13 mmol) und 3-Acetamido-4-fluorbenzolsulfonylchlorid (0,012 g, 0,05 mmol) bei Umgebungstemperatur unter Argon und Rühren behandelt. Nach 15 h wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum konzentriert, in EtOAc aufgenommen und mit gesätt., wässr. NaHCO3 und Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Eine Reinigung durch präparative Dünnschichtchromatographie (3%iges MeOH in CH2Cl2) ergab 0,013 g eines weißen Feststoffs. MS (ES): 661 (M + 1).
  • Beispiel (Verbindung 31)
    Figure 01090002
    {(1S,2R)-3-[(3-Acetylaminobenzolsulfonyl)-(4-cyano-2,2-dimethylbutyl)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropyl}carbaminsäure-(3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylester
  • [(1S,2R)-1-Benzyl-3-(4-cyano-2,2-dimethylbutylamino)-2-hydroxypropyl]carbaminsäure-(3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylester (0,020 g, 0,05 mmol) wurde in CH2Cl2 gelöst und mit Diisopropylethylamin (0,025 ml, 0,13 mmol) und 3-Acetamidobenzolsulfonylchlorid (0,012 g, 0,05 mmol) bei Umgebungstemperatur unter Argon und Rühren behandelt. Nach 15 h wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum konzentriert, in EtOAc aufgenommen und mit gesätt., wässr. NaHCO3 und Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Eine Reinigung durch präparative Dünnschichtchromatographie (3%iges MeOH in CH2Cl2) ergab 0,019 g eines weißen Feststoffs. MS (ES): 643 (M + 1).
  • Beispiel (Verbindung 32)
    Figure 01100001
    {(1S,2R)-3-[(4-Benzyloxybenzolsulfonyl)-(4-cyano-2,2-dimethylbutyl)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropyl}carbaminsäure-(2R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylester
  • [(1S,2R)-1-Benzyl-3-(4-cyano-2,2-dimethylbutylamino)-2-hydroxypropyl]carbaminsäure-(3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylester (9,5 mg, 0,02 mmol) wurde mit 4-Benzyloxybenzolsulfonylchlorid (7,2 mg, 1,2 Äq.) in wasserfreiem DMF (1 ml) vereinigt. Die Lösung wurde auf 0°C abgekühlt, und N(i-Pr)2Et (13,4 μl, 3 Äq.) wurde zugegeben. Man ließ das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen und rührte 5 Stunden. Das Reaktionsgemisch wurde in EtOAc (10 ml) verdünnt und mit gesätt. NaHCO3 (10 ml), 0,5 N KHSO4 (10 ml) und Salzlösung (10 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde mit MgSO4 getrocknet, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Reinigung durch präparative DC (EtOAc:Hex., 1:1). 6,1 mg (41%) des Produkts wurden als farbloser Rückstand gewonnen. MS (ES): 692,2 (M + 1), HPLC; tR = 3,19 min (94%).
  • Beispiel (Verbindung 33)
    Figure 01110001
    {(1S,2R)-1-Benzyl-3-[(4-cyano-2,2-dimethylbutyl)-(4-benzyloxybenzolsulfonyl)amino]-2-hydroxypropyl}carbaminsäure[1,3]dioxan-5-ylester
  • {(1S,2R)-1-Benzyl-3-(4-cyano-2,2-dimethylbutylamino)-2-hydroxypropyl}carbaminsäure[1,3]dioxan-5-ylester (14,8 mg, 0,04 mmol) wurde mit 4-Benzyloxybenzolsulfonylchlorid (12,0 mg, 1,2 Äq.) in wasserfreiem DMF (1 ml) vereinigt. Die Lösung wurde auf 0°C abgekühlt, und N(i-Pr)2Et (18,4 μl, 3 Äq.) wurde zugegeben. Man ließ das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen und rührte 5 Stunden. Das Reaktionsgemisch wurde in EtOAc (10 ml) verdünnt und mit gesätt. NaHCO3 (10 ml), 0,5 N KHSO4 (10 ml) und Salzlösung (10 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde mit MgSO4 getrocknet, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Reinigung durch präparative DC (EtOAc:Hex., 1:1). 4,2 mg (18%) des Produkts wurden als farbloser Rückstand gewonnen. MS (ES); 666,2 (M + 1), HPLC; tR = 13,24 min (98%).
  • Beispiel (Verbindung 35)
    Figure 01110002
    {(1S,2R)-3-[(4-hydroxybenzolsulfonyl)-(4-cyano-2,2-dimethylbutyl)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropyl}carbaminsäure-(2R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylester
  • {(1S,2R)-3-[(4-Benzyloxybenzolsulfonyl)-(4-cyano-2,2-dimethylbutyl)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropyl}carbaminsäure-(2R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylester (18,1 mg, 0,03 mmol) wurde in Methanol (1 ml) gelöst. Die Lösung wurde 5 Minuten mit Stickstoff entgast, und dann wurde 10% Pd/C (2 mg) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde mit H2 unter Druck (1 atm) gesetzt und 30 Minuten gerührt. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wobei 15,2 mg (97%) des Produkts als farbloser Rückstand zurückblieben. MS (ES): 602 (M + 1), HPLC; tR = 10,32 min (100%).
  • Beispiel (Verbindung 36) Schritt 1:
    Figure 01120001
    [(1S,2R)-1-Benzyl-3-(4-cyano-2,2-dimethylbutylamino)-2-hydroxypropyl]carbaminsäure[1,3]dioxan-5-ylester
  • Eine Lösung von (4-Cyano-2,2-dimethylbutyl)-[(2R,3S)-3-([1,3]dioxan-5-yloxycarbonylamino)-2-hydroxy-4-phenylbutyl]carbaminsäurebenzylester (0,420 g, 0,76 mmol) in EtOAc wurde bei Umgebungstemperatur mit Palladium auf Kohle (0,050 g) behandelt und unter einem Wasserstoffballon gerührt. Nach 16-stündigem Rühren wurde das Gemisch filtriert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wobei sich das gewünschte Produkt als farbloses Öl ergab.
  • Schritt 2:
    Figure 01120002
    {(1S,2R)-3-((Benzo(1,3]dioxol-5-sulfonyl)-(4-cyano-2,2-dimethylbutyl)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropyl}carbaminsäure(1,3]dioxan-5-ylester
  • [(1S,2R)-1-Benzyl-3-(4-cyano-2,2-dimethylbutylamino)-2- hydroxypropyl]carbaminsäure[1,3]dioxan-5-ylester (0,059 g, 0,14 mmol) wurde in CH2Cl2 gelöst und mit Diisopropylethylamin (0,075 ml, 0,42 mmol) und Benzo[1,3]dioxol-5-sulfonylchlorid (0,037 g, 0,17 mmol) bei Umgebungstemperatur unter Argon und Rühren behandelt. Nach 15 h wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum konzentriert, in EtOAc aufgenommen und mit gesätt., wässr. NaHCO3 und Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Eine Reinigung durch Säulenchromatographie (1%iges bis 3%iges MeOH in CH2Cl2) ergab 0,062 g eines weißen Feststoffs. MS (ES): 604 (M + 1).
  • Beispiel (Verbindung 42)
    Figure 01130001
    {(1S,2R)-1-Benzyl-3-[(4-cyano-2,2-dimethylbutyl)-(4-hydroxybenzolsulfonyl)amino]-2-hydroxypropyl}carbaminsäure[1,3]dioxan-5-ylester
  • {(1S,2R)-1-Benzyl-3-[(4-cyano-2,2-dimethylbutyl)-(4-benzyloxybenzolsulfonyl)amino]-2-hydroxypropyl}carbaminsäure[1,3]dioxan-5-ylester (2,2 mg, 0,003 mmol) wurde in Methanol (1 ml) gelöst. Die Lösung wurde 5 Minuten mit Stickstoff entgast, und dann wurde 10% Pd/C (2 mg) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde mit H2 unter Druck (1 atm) gesetzt und 30 Minuten gerührt. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wobei 2,0 mg (95%) des Produkts als farbloser Rückstand zurückblieben. MS (ES): 576,2 (M + 1), HPLC; tR = 10,39 min (84%).
  • Beispiel (Verbindung 43) Schritt 1:
    Figure 01130002
    3-Brom-N-tert-butoxycarbonylanilin
  • 3-Bromanilin (0,50 ml, 4,6 mmol), Di-tert-butyldicarbonat (1,20 g, 5,5 mmol) und 4-Dimethylaminopyridin (0,003 g) wurden in wasserfreiem CH2Cl2 (10 ml) vereinigt. Die Lösung wurde auf 0°C abgekühlt, und Triethylamin (1,28 ml, 9,2 mmol) wurde zugegeben. Man ließ das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen und dann wurde es 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in EtOAc verdünnt und mit gesätt. NaHCO3, 0,5 N KHSO4 und Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde mit MgSO4 getrocknet, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Reinigung durch Flashchromatographie (EtOAc:Hex., 1:4, Gradient bis 1:3, dann 1:2). 1,01 g (81%) des Produkts wurden als hellgelber Feststoff gewonnen. Rf = 0,62 (EtOAc:Hex., 1:4).
    1H-NMR (CDCl3): δ 7,68 (1H, s), 7,22–7,10 (3H, m), 6,48 (1H, b), 1,51 (9H, s).
  • Schritt 2:
    Figure 01140001
    3-Brom-N-tert-butoxycarbonyl-N-ethylanilin
  • 3-Brom-N-tert-butoxycarbonylanilin (0,82 g, 3,0 mmol) wurde in wasserfreiem DMF (15 ml) gelöst und auf 0°C abgekühlt. Natriumhydrid (0,145 g, 3,6 mmol, 1,2 Äq.) wurde zu der Lösung gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0°C 10 Minuten gerührt und dann auf Raumtemperatur erwärmt. Nach 30 Minuten bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch auf 0°C abgekühlt, und Ethyliodid (0,27 ml, 3,3 mmol, 1,1 Äq.) wurde während ~1 Minute zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0°C 5 Minuten gerührt und dann auf Raumtemperatur erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 22 Stunden gerührt und dann auf 0°C abgekühlt und mit einer gesättigten Hydrogencarbonatlösung gelöscht und mit EtOAc (2-mal) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit H2O (5-mal) und dann Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde mit MgSO4/Na2SO4 getrocknet, filtriert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wobei sich 0,93 g des Rohprodukts ergaben, das als solches verwendet wurde. HPLC, Ret.zeit = 11,83 min (100%).
  • Schritt 3:
    Figure 01150001
    N-tert-Butoxycarbonyl-3-chlorsulfonyl-N-ethylanilin
  • 3-Brom-N-tert-Butoxycarbonyl-N-ethylanilin (3,0 mmol) wurde in frisch destilliertem THF (25 ml) unter N2-Atmosphäre gelöst. Die Lösung wurde auf –78°C abgekühlt, und Butyllithium (1,8 ml, 2,0 M Lösung in Cyclohexan, 3,6 mmol) wurde zugegeben. Nach 35 Minuten wurde Sulfurylchlorid (0,30 ml, 3,6 mmol) während ~2 Minuten zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 5 Minuten bei –78°C gerührt, und dann ließ man es auf Raumtemperatur erwärmen. Nach 30 Minuten bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch auf –78°C abgekühlt und mit einer gesättigten Ammoniumchloridlösung gelöscht. Das THF wurde durch Verdampfung entfernt, und der so erhaltene Rückstand wurde zwischen EtOAc und H2O verteilt. Die wässrige Phase wurde mit EtOAc extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden mit H2O und Salzlösung gewaschen, bevor sie mit Na2SO4 getrocknet wurden. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wobei sich 900 mg des Rohprodukts ergaben. HPLC zeigte, dass das Material ~80% rein war, und es wurde als solches verwendet. LC/MS (ES): 320,1 (M + 1).
  • Schritt 4:
    Figure 01150002
    {(1S,2R)-3-[(3-N-tert-Butoxycarbonyl-N-ethylaminophenyl)sulfonyl]-(4-cyano-2,2-dimethylbutyl)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropyl}carbaminsäure-(3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylester
  • [(1S,2R)-1-Benzyl-3-(4-cyano-2,2-dimethylbutylamino)-2-hydroxypropyl]carbaminsäure- (3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylester (0,025 g, 0,056 mmol) wurde in 1 ml CH2Cl2 gelöst und mit Triethylamin (0,032 ml, 0,22 mmol) behandelt. Eine Lösung von N-tert-Butoxycarbonyl-3-chlorsulfonyl-N-ethylanilin (0,045 g, 0,14 mmol) in 1 ml CH2Cl2, gefolgt von 4-Dimethylaminopyridin (0,005 g) wurden zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur unter N2 23 Stunden gerührt, dann mit einer gesättigten Hydrogencarbonatlösung gelöscht und mit EtOAc (2-mal) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit H2O und dann Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Eine Reinigung durch präparative Dünnschichtchromatographie (EtOAc:Hexan:MeOH, 70:30:2) ergab 0,0018 g des Produkts. HPLC, Ret.zeit = 11,49 min. LC/MS (ES) = 729,3 (M + 1).
  • Beispiel (Verbindung 44)
    Figure 01160001
    {(1S,2R)-3-[(3-N-Ethylaminophenyl)sulfonyl]-(4-cyano-2,2-dimethylbutyl)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropyl}carbaminsäure-(3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylester
  • {(1S,2R)-3-[(3-N-tert-Butoxycarbonyl-N-ethylaminophenyl)sulfonyl]-(4-cyano-2,2-dimethylbutyl)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropyl}carbaminsäure-(3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylester (0,007 g, 0,009 mmol) wurde in 0,5 ml CH2Cl2 gelöst. Trifluoressigsäure (0,25 ml) wurde zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur unter N2 gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde zwischen EtOAc und einer gesättigten Hydrogencarbonatlösung verteilt. Die wässrige Phase wurde mit EtOAc extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden mit H2O und Salzlösung gewaschen, bevor sie mit Na2SO4 getrocknet und filtriert wurden. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wobei sich 2,1 mg des Produkts ergaben. HPLC, Ret.zeit = 9,156 min. LC/MS (ES) = 629,3 (M + 1).
  • Beispiel (Verbindung 47) Schritt 1:
    Figure 01170001
    [(1S,2R)-3-[(Benzo[1,3]dioxol-5-sulfonyl)-(4-cyano-2,2-dimethylbutyl)amino]-1-benzyl-2-(dibenzyloxyphosphoryloxy)propyl]carbaminsäure-(3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylester
  • Eine Lösung von {(1S,2R)-3-[(Benzo[1,3]dioxol-5-sulfonyl)-(4-cyano-2,2-dimethylbutyl)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropyl}carbaminsäure-(3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylester (0,077 g, 0,12 mmol) und 1H-Tetrazol (0,012 g, 0,17 mmol) in CH2Cl2 wurde mit Dibenzyldiisopropylphosphoramidit (0,050 ml, 0,015 mmol) behandelt und bei Umgebungstemperatur unter Argon gerührt. Nach 2 h wurde 3-Chlorperoxybenzoesäure (0,072 g, 0,30 mmol) zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde eine weitere h gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde in EtOAc aufgenommen und mit gesätt., wässr. NaHCO3 und Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wobei sich das gewünschte Produkt ergab, das direkt in dem nächsten Schritt verwendet wurde.
  • Schritt 2:
    Figure 01170002
    {(1S,2R)-3-[(Benzo[1,3]dioxol-5-sulfonyl)-(4-cyano-2,2-dimethylbutyl)amino]-1-benzyl-2-phosphonooxypropyl}carbaminsäure-(3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylesterdinatriumsalz
  • [(1S,2R)-3-[(Benzo[1,3]dioxol-5-sulfonyl)-(4-cyano-2,2-dimethylbutyl)amino]-1-benzyl-2-(dibenzyloxyphosphoryloxy)propyl]carbaminsäure-(3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylester (0,081 g, 0,09 mmol) wurde in EtOAc gelöst und mit 10% Palladium auf Kohle (0,020 g) behandelt und unter einem Wasserstoffballon gerührt. Nach 14-stündigem Rühren wurde das Gemisch filtriert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der rohe Rückstand wurde durch präparative HPLC (15%iges bis 80%iges CH3CN in H2O) gereinigt, und die vereinigten Fraktionen wurden im Vakuum konzentriert, wobei sich 0,029 g des Produkts ergaben. Dieses wurde in 0,10 M Natriumhydrogencarbonat (2,0 Äq., 0,817 ml, 0,09 mmol) aufgenommen, 2 h bei Umgebungstemperatur gerührt und lyophilisiert, wobei sich 0,029 g des Bisnatriumsalzes als weißer Feststoff ergaben.
  • Beispiel (Verbindung 100) Schritt 1:
    Figure 01180001
    tert-Butyl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-(4-cyano-2,2-dimethylbutyl)-[(3-(N-methyl,N-trifluoracetyl)aminophenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropyl)carbamat
  • Trifluoressigsäureanhydrid (0,45 ml, 0,67 g, 3,2 mmol) wurde bei 0°C zu einer Lösung des Produkts aus Beispiel (Verbindung 6) (0,44 g, 0,8 mmol) in Dichlormethan (17 ml) und Pyridin (1 ml, 0,97 g, 12,3 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur 2 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde mit gesättigtem Natriumhydrogencarbonat gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und zusammen mit Ethylacetat (3×) eingedampft. Der Rückstand wurde in Methanol (10 ml) gelöst, und Kaliumcarbonat (10 mg) wurde zugegeben. Nach 1-stündigem Rühren bei Umgebungstemperatur wurde das Lösungsmittel abgedampft, und der Rückstand wurde in Aceton (15 ml) gelöst, und Kaliumcarbonat (0,26 g, 2 mmol) und Methyliodid (0,25 ml, 0,56 g, 4,0 mmol) wurden zugegeben. Nach 3 Stunden wurde das Lösungsmittel abgedampft, und der Rückstand wurde zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde getrocknet (Natriumsulfat), eingedampft und im Vakuum getrocknet, wobei die Titelverbindung (0,52 g) als Schaum bereitgestellt wurde.
    1H-NMR (CDCl3): δ 1,0 (6H, s), 1,14 (9H, s), 1,75 (2H, t), 2,38 (2H, t), 2,7–2,8 (1H, m), 2,9 (1H, dd), 3,05–3,25 (3H, m), 3,4 (3H, s), 3,5–3,7 (3H, m), 3,9 (1H, br s), 4,5 (1H, br s), 7,1–7,3 (5H, m), 7,5 (1H, d), 7,6 (1H, t), 7,7–7,9 (2H, m); MS: 677 (M + 23).
  • Schritt 2:
    Figure 01190001
    (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-[(1S,2R)-1-benzyl-3-((4-cyano-2,2-dimethylbutyl)-[3-(N-methyl,N-trifluoracetylmethylamino)phenyl]sulfonylamino)-2-hydroxypropyl]carbamat
  • Das Produkt aus Schritt 1 wurde dem in Beispiel (Verbindung 10) dargestellten Verfahren unterzogen, wobei die Titelverbindung als Schaum bereitgestellt wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,93 (3H, s), 0,96 (3H, s), 1,14 (1H, dd), 1,33–1,36 (1H, m), 1,65 (2H, t), 2,4–2,5 (3H, m), 2,6–2,8 (2H, m), 2,9–3,1 (2H, m), 3,3 (3H, s), 3,32–3,60 (5H, m), 3,65–3,82 (3H, m), 4,8 (1H, Quartett), 5,1 (1H, d), 5,5 (1H, d), 7,1–7,3 (6H, m), 7,7 (1H, t), 7,79 (1H, d), 7,88 (1H, d), 8,0 (1H, s); MS: 711 (MH+).
  • Schritt 3:
    Figure 01200001
    (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-(4-cyano-2,2-dimethylbutyl)-((3-methylaminophenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropylcarbamatbisammoniumphosphat
  • Das Produkt aus Schritt 2 wurde den in Beispiel (Verbindung 101) aufgeführten Verfahren unterzogen, wobei die Titelverbindung als gelbbrauner Feststoff bereitgestellt wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,93 (3H, s), 0,96 (3H, s), 1,15–1,40 (2H, m), 1,6 (2H, t), 2,43 (2H, t), 2,6–3,0 (8H, m), 3,2–3,6 (4H, m), 3,7 (1H, t), 3,8 (1H, t), 4,0 (1H, br s), 4,35 (1H, br s), 4,4–4,5 (1H, m), 4,8 (1H, Quartett), 5,5 (1H, d), 6,7 (1H, d), 6,9 (1H, d), 7,0 (1H, s), 7,1–7,4 (7H, m); MS: 695 (MH+).
  • Beispiel (Verbindung 101) Schritt 1:
    Figure 01200002
    (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-(4-cyano-2,2-dimethylbutyl)-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]-2-dibenzylphosphitaminopropyl)carbamat
  • Tetrazol (32 mg, 0,47 mmol) und Dibenzyldiisopropylphosphoramidit (0,151 ml, 0,155 mg, 0,45 mmol) wurden zu einer Lösung des Produkts aus Beispiel (Verbindung 21) (0,22 g, 0,36 mmol) in Dichlormethan (5 ml) gegeben, und das Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur unter Stickstoffatmosphäre 18 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde mit gesättigtem Natriumhydrogencarbonat/Wasser gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und eingedampft. Der Rückstand wurde chromatographiert (Silicagel, Hexan/Aceton, 2:1), wobei die Titelverbindung als Feststoff (0,23 g) bereitgestellt wurde;
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,8 (3H, s), 0,86 (3H, s), 1,33 (1H, dd), 1,28–1,40 (1H, m), 1,55–1,70 (2H, m), 2,35 (2H, td), 2,4–2,5 (1H, m), 2,73 (1H, br Quartett), 2,85 (1H, dd), 3,05 (1H, dd), 3,2–3,3 (3H, m), 3,5 (1H, dd), 3,55 (1H, dd), 3,66 (1H, dd), 3,74 (1H, dd), 3,8 (3H, s), 3,84–3,94 (1H, m), 4,6–4,7 (1H, m), 4,75 (1H, Quartett), 4,8–4,9 (4H, m), 7,1–7,2 (8H, m), 7,23–7,33 (10H, m), 7,8 (2H, d); MS: 882 (M + 23).
  • Schritt 2:
    Figure 01210001
    (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-(4-cyano-2,2-dimethylbutyl)-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]-2-dibenzylphosphataminopropyl)carbamat
  • Iodbenzoldiacetat (0,10 g, 0,31 mmol) wurde zu einer Lösung des Produkts aus Schritt 1 (0,18 g, 0,21 mmol) in wasserfreiem Acetonitril (5 ml) gegeben, und das Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur 1 Stunde gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, und der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst, mit gesättigtem Natriumhydrogencarbonat/Wasser gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und eingedampft. Der Rückstand wurde chromatographiert (Silicagel, Dichlormethan/Methanol, 98,5:1,5), wobei sich die Titelverbindung als Schaum (85 mg) ergab;
    1H-NMR (CDCl3): δ 0,83 (3H, s), 0,89 (3H, s), 1,38 (1H, dd), 1,5–1,7 (3H, m), 2,2 (2H, t), 2,54 (1H, d), 2,66 (1H, dd), 2,82–2,94 (2H, m), 3,0 (1H, m), 3,22 (1H, d), 3,38 (1H, dt), 3,6–3,7 (2H, m), 3,8 (1H, td), 3,83 (3H, s), 3,9 (1H, dd), 4,15 (1H, td), 4,97 (1H, Quartett), 5,0–5,2 (4H, m), 5,62 (1H, d), 6,0 (1H, d), 6,98 (2H, d), 7,10–7,25 (6H, m), 7,4 (10H, s), 7,7 (1H, d).
  • Schritt 3:
    Figure 01220001
    (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-(4-cyano-2,2-dimethylbutyl)-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropyl)carbamatbisammoniumphosphat
  • 10% Pd/C (0,02 g) wurde zu einer Lösung des Produkts aus Schritt 2 (0,08 g) in 2 M Ammoniak/Methanol (5 ml) gegeben, und das Gemisch wurde bei Atmosphärendruck 4 Stunden hydriert. Das Gemisch wurde durch ein Celite-Bett filtriert. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, und der Rückstand wurde im Vakuum getrocknet, wobei die Titelverbindung als Feststoff bereitgestellt wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,92 (3H, s), 0,95 (3H, s), 1,2–1,4 (2H, m), 1,6 (2H, t), 2,4–2,5 (3H, m), 2,6 (1H, dd), 2,7–2,9 (3H, m), 3,3–3,4 (3H, m), 3,5 (1H, dd), 3,55 (1H, dd), 3,7 (1H, td), 3,8 (3H, s), 3,9 (1H, br t), 4,2 (1H, br s), 4,8 (1H, Quartett), 5,5 (1H, d), 7,05 (2H, d), 7,10–7,22 (6H, m), 7,75 (2H, d); MS: 694 (MH+).
  • Beispiel (Verbindung 102)
    Figure 01220002
    [(2R,3S)-3-tert-Butoxycarbonylamino-2-hydroxy-4-phenylbutyl]-(4-cyano-2,2-dimethylbutyl)carbaminsäurebenzylester
  • [(1S,2R)-1-Benzyl-3-(4-cyano-2,2-dimethylbutylamino)-2-hydroxypropyl]carbaminsäure-tert- butylester (1,300 g, 3,34 mmol) wurde in CH2Cl2 gelöst und mit Diisopropylethylamin (1,740 ml, 10,01 mmol) und Benzylchlorformiat (0,683 g, 4,00 mmol) bei Umgebungstemperatur unter Argon und Rühren behandelt. Nach 15 h wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum konzentriert, in EtOAc aufgenommen und mit gesätt., wässr. NaHCO3 und Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Eine Reinigung durch Säulenchromatographie (10%iges Et2O in CH2Cl2) ergab 0,083 g eines weißen Feststoffs. MS (ES): 524 (M + 1).
  • Beispiel (Verbindung 103) Schritt 1:
    Figure 01230001
    [(2R,3S)-3-Amino-2-hydroxy-4-phenylbutyl]-(4-cyano-2,2-dimethylbutyl)carbaminsäurebenzylestertrifluoracetat
  • Eine Lösung von [(2R,3S)-3-tert-Butoxycarbonylamino-2-hydroxy-4-phenylbutyl]-(4-cyano-2,2-dimethylbutyl)carbaminsäurebenzylester (1,291 g, 2,47 mmol) in CH2Cl2 wurde bei Umgebungstemperatur mit TFA behandelt. Nach 30-minütigem Rühren wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, wobei sich das gewünschte Produkt als weißer Feststoff ergab, der direkt in dem nächsten Schritt verwendet wurde.
  • Schritt 2:
    Figure 01230002
    (2S,3R)-(4-Cyano-2,2-dimethylbutyl)-[3-((3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yloxycarbonylamino)-2-hydroxy-4-phenylbutyl]carbaminsäurebenzylester
  • [(2R,3S)-3-Amino-2-hydroxy-4-phenylbutyl]-(4-cyano-2,2-dimethylbutyl)carbaminsäurebenzylesterhydrochlorid (2,47 mmol) wurde in CH2Cl2 gelöst und mit Diisopropylethylamin (1,300 ml, 7,40 mmol) und (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-2-yl-4-nitrophenylcarbonat (0,801 g, 2,71 mmol) bei Umgebungstemperatur unter Argon und Rühren behandelt. Nach 15 h wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum konzentriert, in EtOAc aufgenommen und mit gesätt., wässr. NaHCO3 und Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Eine Reinigung durch Säulenchromatographie (3%iges MeOH in CH2Cl2) ergab 0,747 g eines weißen Feststoffs. MS (ES): 580 (M + 1).
  • Beispiel (Verbindung 113) Schritt 1:
    Figure 01240001
    tert-Butyl-N-[(1S,2R)-1-benzyl-3-aminomethylenmalonitril-2-hydroxypropyl]carbamat
  • tert-Butyl-N-[(1S,2R)-1-benzyl-3-amino-2-hydroxy]carbamat (0,87 mmol) wurde in 10 ml MeOH, das 1% Wasser und Ethoxymethylenmalonitril (107 mg, 0,87 mmol) enthielt, bei Umgebungstemperatur unter Rühren gelöst. Nach 1 h wurde das Reaktionsgemisch in EtOAc gelöst und mit Wasser und Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Eine Reinigung durch Säulenchromatographie (EtOAc, 50%ig in Hexan) ergab 0,282 g als Öl. MS (ES): 357,3 (M + 1), HPLC zeigte, dass das Material 97% rein war; Ret.zeit = 11,6 min.
  • Schritt 2:
    Figure 01250001
    tert-Butyl-N-[(1S,2R)-1-benzyl-3-(methylenmalonitril)-2-hydroxypropyl)-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]amino]carbamat
  • tert-Butyl-N-[(1S,2R)-1-benzyl-3-aminomethylenmalonitril-2-hydroxypropyl]carbamat (0,36 mmol) wurde in 2 ml Pyridin gelöst. p-Methoxybenzolsulfonylchlorid (0,09 g, 0,43 mmol) wurde zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde bei Umgebungstemperatur 3 Tage gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Dichlormethan gelöst und mit HCl (1 N) und Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Eine Reinigung durch Säulenchromatographie (EtOAc, 50%ig in Hexan) ergab 0,017 g als Feststoff. MS (ES): 527,3 (M + 1), HPLC zeigte, dass das Material 97% rein war; Ret.zeit = 12,6 min.
  • Beispiel (Verbindung 122)
    Figure 01250002
    ((2R,3S)-3-tert-Butoxycarbonylamino-2-hydroxy-4-phenyl-(1-amino-2-cyanoethyl)butan]
  • [(2R,3S)-3-tert-Butoxycarbonylamino-2-hydroxy-4-phenyl-(1-amino)butan] (0,503 g, 1,8 mmol) wurde in EtOH (6 ml) gelöst und auf 0°C abgekühlt. Diesem folgte die Zugabe von Acrylnitril (118 μl, 1,8 mmol). Das Reaktionsgemisch wurde unter N2 15 h gerührt und erwärmte sich allmählich auf Raumtemperatur, während das Eisbad schmolz. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum konzentriert und durch Silicagelchromatographie (Gradient: 2%iges MeOH/CH2Cl2 bis 4%iges MeOH/CH2Cl2) gereinigt. 339 mg des Monoadditionsprodukts (Ausbeute 56%) wurden isoliert.
  • Beispiel (Verbindung 123)
    Figure 01260001
    [(2R,3S)-3-tert-Butoxycarbonylamino-2-hydroxy-4-phenyl-(1-amino-(2-cyanoethyl-(4-methoxyphenylsulfonyl)))butan]
  • [(2R,3S)-3-tert-Butoxycarbonylamino-2-hydroxy-4-phenyl-(1-amino-2-cyanoethyl)butan] (124 mg, 0,4 mmol) wurde mit 4-Methoxyphenylsulfonylchlorid (146 mg, 0,7 mmol) in DMF vereinigt und auf 0°C abgekühlt. Diesem folgte die Zugabe von Diisopropylethylamin (186 μl, 1,1 mmol). Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Raumtemperatur erwärmt und 15 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch die Zugabe von 3 ml gesättigtem NaHCO3 gelöscht, gefolgt von Waschen mit gesätt. NaHCO3, KHSO3 und dann Salzlösung. Die organische Phase wurde mit MgSO4 getrocknet, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Reinigung durch SiO2 (EtOAc:Hex., 1:3, bis EtOAc:Hex., 2:1). 0,038 g des Produkts wurden als farbloses Öl isoliert: Ausbeute 20,8%, Rf = 0,27 (EtOAc:Hex., 1:1/SiO2), MS (ES) = 521 amu (M + 1).
  • Beispiel (Verbindung 124)
    Figure 01260002
    {(1S,2R)-3-[(4-Methoxybenzolsulfonyl)-(2-cyanoethyl)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropyl}carbaminsäure-(3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylester
  • Schritt 1:
  • [(2R,3S)-3-tert-Butoxycarbonylamino-2-hydroxy-4-phenyl-(1-amino-(2-cyanoethyl-(4-methoxyphenylsulfonyl)))butan] (521 mg, 0,1 mmol) wurde in 1 ml CH2Cl2 gelöst, gefolgt von der Zugabe von 1 ml TFA. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 15 Minuten gerührt, gefolgt von Konzentrieren im Vakuum, wobei 655 mg des gewünschten Amins ohne Schutzgruppe bereitgestellt wurden. Dieses Material wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
  • Schritt 2:
  • 31,2 mg (0,1 mmol) des in dem vorstehenden Schritt der Schutzgruppenabspaltung bereitgestellten Materials wurden dann in DMF (1 ml) gelöst, gefolgt von der Zugabe des gemischten Carbonats von (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl (30,5 mg, 0,1 mmol). Nach dem Abkühlen auf 0°C wurde Diisopropylethylamin zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden gerührt, während es sich allmählich auf Raumtemperatur erwärmte. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit EtOAc verdünnt und mit gesätt. NaHCO3, KHSO3 und dann Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde mit MgSO4 getrocknet, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Reinigung durch präp. DC (SiO2, EtOAc:Hex., 2:1). 0,0217 g des Produkts wurden als weißer Feststoff isoliert: Rf = 0,28 (EtOAc:Hex., 2:1/SiO2), MS (ES) = 560 amu (M + 1).
  • Beispiel (Verbindung 125)
    Figure 01270001
  • 34,3 mg (0,1 mmol) des in dem vorstehenden Schritt der Schutzgruppenabspaltung (Schritt 1, Beispiel (Verbindung 122)) bereitgestellten Materials wurden dann in DMF (1 ml) gelöst, gefolgt von der Zugabe des von 1,3-Dioxan-5-yl abgeleiteten, gemischten Carbonats (127,9 mg, 0,1 mmol). Nach dem Abkühlen auf 0°C wurde Diisopropylethylamin zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 15 Stunden gerührt (erwärmte sich über Nacht auf Raumtemperatur). Das Reaktionsgemisch wurde dann mit EtOAc verdünnt und mit gesätt. NaHCO3, KHSO3 und dann Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde mit MgSO4 getrocknet, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Reinigung durch präp. DC (SiO2, EtOAc:Hex., 2:1). 0,0122 g des Produkts wurden als weißer Feststoff isoliert: Rf = 0,34 (EtOAc:Hex., 2:1/SiO2), MS (ES) = 534 amu (M + 1).
  • Beispiel (Verbindung 126)
    Figure 01280001
    [(2R,3S)-3-tert-Butoxycarbonylamino-2-hydroxy-4-phenyl-(1-amino-(2-cyanoethyl-(3-nitrophenylsulfonyl)))butan]
  • [(2R,3S)-3-tert-Butoxycarbonylamino-2-hydroxy-4-phenyl-(1-amino-2-cyanoethyl)butan] (100,6 mg, 0,3 mmol) wurde mit 3-Nitrophenylsulfonylchlorid (134 mg, 0,6 mmol) in DMF vereinigt und auf 0°C abgekühlt. Diesem folgte die Zugabe von Diisopropylethylamin (160 μl, 0,9 mmol). Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Raumtemperatur erwärmt und 15 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch die Zugabe von 3 ml gesättigtem NaHCO3 gelöscht, gefolgt von Waschen mit gesätt. NaHCO3, KHSO3 und dann Salzlösung. Die organische Phase wurde mit MgSO4 getrocknet, filtriert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Reinigung durch SiO2 (EtOAc:Hex., 1:3, bis EtOAc:Hex., 2:1). 0,0389 g des Produkts wurden als farbloses Öl isoliert: Ausbeute 24,9%, Rf = 0,39 (EtOAc:Hex., 1:1/SiO2).
  • Beispiel (Verbindung 127)
    Figure 01280002
    [(2R,3S)-3-tert-Butoxycarbonylamino-2-hydroxy-4-phenyl-(1-amino-(2-cyanoethyl-(3-aminophenylsulfonyl)))butan]
  • [(2R,3S)-3-tert-Butoxycarbonylamino-2-hydroxy-4-phenyl-(1-amino-(2-cyanoethyl-(3-nitrophenylsulfonyl)))butan] (4,0 mg) wurde in Methanol (1 ml) gelöst, gefolgt von der Zugabe von katalytischem 10% Pd/C. Die Luft wurde aus dem Reaktionsgefäß gespült und es wurde mit H2 unter einen Druck von ~1 atm gesetzt und 3 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann filtriert und im Vakuum konzentriert, wobei 2,1 mg eines farblosen Films bereitgestellt wurden: Rf = 0,22 (EtOAc:Hex., 1:1/SiO2), MS (ES) = 489 amu (M + 1).
  • Beispiel (Verbindung 201) Schritt 1:
    Figure 01290001
    4-(2-Methyl-1,3-dioxolan-2-yl)butanal
  • Eine Aufschlämmung von Lithiumaluminiumhydrid (940 mg, 24,7 mmol) in wasserfreiem Ether (25 ml) wurde unter Rühren in einem Eisbad abgekühlt. Ethyl-4-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)butanoat [Benchikh-le-Hocine, M; Do Khac, D; Fetizon, M; Prange, T., Synthetic Communications 1992, 22, 1871–1882] (5,0 g, 24,7 mmol) in Ether (25 ml) wurde während 20 Minuten tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 5°C 2 Stunden gerührt und dann durch die langsame Zugabe von Wasser (1 ml), gefolgt von 15%igem Natriumhydroxid (1 ml) und Wasser (3 ml) gelöscht. Nach 30-minütigem Rühren wurde der so erhaltene Niederschlag abfiltriert und mit Ether gespült. Der Ether wurde getrocknet (Magnesiumsulfat) und im Vakuum konzentriert, wobei sich der gewünschte Alkohol (3,6 g, 90%) als farblose Flüssigkeit ergab.
    1H-NMR (CDCl3): δ 1,30 (3H, s), 1,42–1,72 (7H, m), 3,64 (2H, t), 3,88–3,98 (4H, m).
  • Eine Lösung des vorstehenden Alkohols (3,5 g, 21,8 mmol) in Dichlormethan (15 ml) wurde unter Rühren zu einer Suspension von Pyridiniumchlorchromat (7,1 g, 32,8 mmol) in Dichlormethan (35 ml) gegeben. Nach 2-stündigem Rühren bei Umgebungstemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit Ether (50 ml) verdünnt und durch Celite filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert und chromatographiert (Silicagel, Ethylacetat/Hexan, 1:4), wobei sich die Titelverbindung (1,8 g, 50%) als klare Flüssigkeit ergab;
    1H-NMR (CDCl3): δ 1,30 (3H, s), 1,62–1,78 (4H, m), 2,46 (2H, t), 3,88–3,98 (4H, m), 9,78 (1H, s).
  • Schritt 2:
    Figure 01300001
    tert-Butyl-N-((1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[4-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)butyl]aminopropyl)carbamat
  • Natriumtriacetoxyborhydrid (3,6 g, 17,0 mmol) wurde zu einer Suspension des Produkts von Schritt 1 (1,8 g, 11,4 mmol) und tert-Butyl-N-(1S,2R)-3-amino-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamat (3,2 g, 11,4 mmol) in 1,2-Dichlorethan (30 ml), Tetrahydrofuran (30 ml) und N,N-Dimethylformamid (20 ml) gegeben, und das Gemisch wurde unter Stickstoffatmosphäre 3,5 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde auf 25 ml konzentriert. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und 2 M Natriumhydroxid/Wasser verteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und eingedampft. Der Rückstand wurde chromatographiert (Silicagel, Dichlormethan/Methanol, 95:5), wobei die Titelverbindung als weißer Feststoff bereitgestellt wurde.
  • Schritt 3:
    Figure 01300002
    tert-Butyl-N-((1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]-[4-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)butyl]aminopropyl)carbamat
  • N-Ethyldiisopropylamin (0,38 g, 0,51 ml, 2,98 mmol) und eine Lösung von 4-Methoxybenzolsulfonylchlorid (0,32 g, 1,56 mmol) in wasserfreiem Dichlormethan (2 ml) wurden bei 0°C zu einer Lösung des Produkts von Schritt 2 (0,63 g, 1,49 mmol) in wasserfreiem Dichlormethan (7 ml) gegeben, und das Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur unter Stickstoffatmosphäre 18 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde der Reihe nach mit 1 M Salzsäure, Natriumhydrogencarbonat/Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und konzentriert. Der Rückstand wurde chromatographiert (Silicagel, Dichlormethan/Methanol, 97:3), wobei die Titelverbindung als dickes Öl bereitgestellt wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,18 (3H, s), 1,21 (9H, s), 1,4–1,5 (4H, m), 2,45 (2H, br s), 2,82 (1H, dd), 2,94–3,00 (2H, m), 3,18 (1H, dt), 3,28–3,34 (2H, m), 3,45–3,60 (2H, m), 3,75–3,84 (7H, m), 5,0 (1H, br s), 6,7 (1H, d), 7,08 (2H, d), 7,10–7,25 (5H, m), 7,7 (2H, d); MS: 615,1 (MH+).
  • Beispiel (Verbindung 202) Schritt 1:
    Figure 01310001
    2-Ethyl-4-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)butanal
  • Eine Lösung von Ethyl-4-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)butanoat (6,7 g, 33,3 mmol) in Tetrahydrofuran (15 ml) wurde bei –78°C während 15 Minuten zu einer frisch hergestellten Lösung von Lithiumdiisopropylamid (40,0 mmol in Tetrahydrofuran/Hexan; 50 ml, 1:1) gegeben. Nach 15-minütigem Rühren wurde Ethyliodid (4,0 ml, 50,0 mmol) durch eine Spritze schnell zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei –78°C 6 Stunden gerührt, und dann ließ man es langsam auf Umgebungstemperatur erwärmen und 16 Stunden rühren. Das Reaktionsgemisch wurde durch die Zugabe von Wasser (50 ml) gelöscht und mit Ether (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Salzlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat), im Vakuum konzentriert und chromatographiert (Silicagel, Ethylacetat/Hexan, 1:4), wobei sich Ethyl-2-ethyl-4-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)butanoat (2,6 g, 33%) als farblose Flüssigkeit ergab.
    1H-NMR (CDCl3): δ 0,88 (3H, t), 1,23 (3H, t), 1,30 (3H, s), 1,45–1,75 (6H, m), 2,20–2,28 (1H, m), 3,85–3,95 (4H, m), 4,12 (2H, q).
  • Der vorstehende Ester (2,5 g, 10,9 mmol) wurde den in Schritt 1 (Beispiel (Verbindung 201)) verwendeten Bedingungen unterzogen, wobei sich die Titelverbindung (1,2 g, 60%) als klare Flüssigkeit ergab.
    1H-NMR (CDCl3): δ 0,90 (3H, t), 1,30 (3H, s), 1,45–1,78 (6H, m), 2,14–2,22 (1H, m), 3,87–3,97 (4H, m), 9,58 (1H, s).
  • Schritt 2:
    Figure 01320001
    tert-Butyl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-[2-ethyl-4-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)butyl]amino-2-hydroxypropyl)carbamat
  • Das Produkt aus Schritt 1 wurde dem Verfahren von Schritt 2, Beispiel (Verbindung 201) unterzogen, wobei sich die Titelverbindung als weißer Feststoff (Gemisch aus Diastereomeren durch 1H-NMR-Spektroskopie) ergab;
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,78 (3H, t), 1,17 (3H, s), 1,20–1,35 (5H, m), 1,22 (9H, s), 1,48 (2H, t), 2,33–2,58 (5H, m), 2,92–2,98 (1H, m), 3,34–3,55 (2H, m), 3,75–3,84 (4H, m), 4,78 (1H, br s), 6,68 (1H, dd), 7,05–7,25 (5H, m); MS: 451 (MH+).
  • Schritt 3:
    Figure 01330001
    tert-Butyl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-[2-ethyl-4-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)butyl]-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropyl)carbamat
  • Das Produkt aus dem vorstehenden Schritt 2 wurde dem in Schritt 3 von Beispiel (Verbindung 201) dargestellten Verfahren unterzogen, wobei sich die Titelverbindung als blassgelbes Glas (Gemisch aus Diastereomeren durch 1H-NMR-Spektroskopie) ergab;
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,79 (3H, td), 1,2 (3H, s), 1,24 (9H, s), 1,3–1,6 (3H, m), 1,7 (1H, br s), 2,45–2,55 (2H, m), 2,73 (1H, dd), 2,85 (1H, dd), 2,9 (1H, d), 3,1 (1H, td), 3,40–3,65 (4H, m), 3,75–3,90 (7H, m), 4,96 (1H, br s), 6,7 (1H, d), 7,05 (2H, d), 7,1–7,3 (5H, m), 7,78 (2H, d); MS: 643,1 (M + 23)
  • Beispiel (Verbindung 203) Schritt 1:
    Figure 01330002
    4-(1,3-Dioxolan-2-yl)-4-methylpentylazid
  • Eine Lösung von 0,74 g (3,8 mmol) von 2-(4-Chlor-1,1-dimethylbutyl)-1,3-dioxolan und 0,50 g (7,7 mmol) Natriumazid in 5 ml DMSO wurde unter Rühren auf 100°C erwärmt. Nach 18 Stunden wurde die Lösung auf RT abgekühlt, mit Wasser verdünnt, und das Gemisch wurde mit Ether (3×) extrahiert. Die vereinigten Etherextrakte wurden mit Wasser (3×) gewaschen, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert, wobei sich 0,69 g (90%) der gewünschten Verbindung als hellgelbe Flüssigkeit ergaben.
    1H-NMR (CDCl3): δ 4,60 (1H), 3,91 (4H), 3,29 (2H), 1,67 (2H), 1,41 (2H), 0,96 (6H).
  • Schritt 2:
    Figure 01340001
    tert-Butyl-N-(1S,2R)-3-[(5-azido-2,2-dimethylpentyl)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamat
  • Eine Lösung von 0,44 g (2,2 mmol) 4-(1,3-Dioxolan-2-yl)-4-methylpentylazid in 15 ml THF wurde mit 3 ml 1 M wässriger HCl behandelt, und die Lösung wurde unter Rückfluss gerührt. Nach 4 Stunden wurde die Lösung auf RT abgekühlt und unter schnellem Rühren in 40 ml gesättigtes, wässriges NaHCO3 gegossen. Das so erhaltene Gemisch wurde mit Ether (3×) extrahiert. Die vereinigten Etherextrakte wurden mit Wasser (2×) gewaschen, über MgSO4 getrocknet und auf ein Volumen von ungefähr 3 ml konzentriert. Diese Lösung wurde zu einer Lösung von 0,62 g (2,2 mmol) tert-Butyl-N-(1S,2R)-3-amino-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamat in 20 ml THF/DMF, 1:1, gegeben. Die Lösung wurde mit 1 g pulverisierten Molekularsieben mit 4 Å behandelt, und das Gemisch wurde auf 50°C erwärmt. Nach 2 Stunden wurde das Gemisch in einem Eiswasserbad abgekühlt und mit 0,47 g (2,2 mmol) NaBH(OAc)3 behandelt. Nach 18-stündigem Rühren bei RT wurde das Gemisch im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in CH2Cl2 suspendiert und mit 0,5 M wässrigem NaOH 5 Minuten kräftig gerührt. Die Schichten wurden getrennt, und die wässrige Phase wurde mit zwei weiteren Portionen von CH2Cl2 extrahiert. Die vereinigten CH2Cl2-Lösungen wurden mit Wasser (2×) gewaschen, über MgSO4 getrocknet und konzentriert, wobei sich ein klares, viskoses Öl ergab. Dieses Material wurde einer Flashchromatographie (SiO2, CH2Cl2/2 M NH3 in MeOH, 95:5) unterzogen, wobei sich 0,45 g (49%) des gewünschten Produkts als weißer Schaum ergaben.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 7,27–7,05 (5H), 6,70 (1H), 4,73 (1H), 3,49 (1H), 3,39 (1H), 3,25 (2H), 2,92 (1H), 2,60–2,42 (4H), 2,22 (2H), 1,41 (3H), 1,21 (10H), 0,80 (6H). MS (ESI): 420 (M + H).
  • Schritt 3:
    Figure 01350001
    tert-Butyl-N-((1S,2R)-3-(5-azido-2,2-dimethylpentyl)-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]amino-1-benzyl-2-hydroxypropyl)carbamat
  • Eine Lösung von 0,40 g (0,95 mmol) tert-Butyl-N-(1S,2R)-3-[(5-azido-2,2-dimethylpentyl)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamat in 10 ml wasserfreiem THF wurde mit 0,20 g (0,95 mmol) 4-Methoxybenzolsulfonylchlorid, 0,17 ml (0,95 mmol) N,N-Diisopropylethylamin und 35 mg (0,29 mmol) DMAP behandelt. Die so erhaltene Lösung wurde bei RT gerührt. Nach 2 Stunden zeigte eine Dünnschichtchromatographie ("DC") (SiO2, Hexan/EtOAc), dass die Reaktion beendet war. Die Lösung wurde in Gegenwart von Silicagel konzentriert, und das Material wurde einer Flashchromatographie (SiO2, Hexan/EtOAc, 8:2 bis 7:3) unterzogen, wobei sich 0,50 g (89%) der gewünschten Verbindung als viskoses Öl ergaben.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 7,76 (2H), 7,30–7,03 (7H), 6,65 (1H), 5,01 (1H), 3,85 (3H), 3,74 (1H), 3,48–3,23 (4H), 2,95 (2H), 2,81 (1H), 2,50 (2H), 1,52 (2H), 1,40–1,20 (11H), 0,94 (6H); MS (ESI): 590 (M + H).
  • Beispiel (Verbindung 204) Schritt 1:
    Figure 01350002
    4-(2-Methyl-1,3-dioxolan-2-yl)butanal
  • Eine Aufschlämmung von Lithiumaluminiumhydrid (940 mg, 24,7 mmol) in wasserfreiem Ether (25 ml) wurde unter Rühren in einem Eisbad abgekühlt. Ethyl-4-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)butanoat [Benchikh-le-Hocine, M; Do Khac, D; Fetizon, M; Prange, T., Synthetic Communications 1992, 22, 1871–1882] (5,0 g, 24,7 mmol) in Ether (25 ml) wurde während 20 Minuten tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 5°C 2 Stunden gerührt und dann durch die langsame Zugabe von Wasser (1 ml), gefolgt von 15%igem Natriumhydroxid (1 ml) und Wasser (3 ml) gelöscht. Nach 30-minütigem Rühren wurde der so erhaltene Niederschlag filtriert und mit Ether gespült. Der Ether wurde getrocknet (Magnesiumsulfat) und im Vakuum konzentriert, wobei sich der gewünschte Alkohol (3,6 g, 90%) als farblose Flüssigkeit ergab;
    1H-NMR (CDCl3): δ 1,30 (3H, s), 1,42–1,72 (7H, m), 3,64 (2H, t), 3,88–3,98 (4H, m).
  • Eine Lösung des vorstehenden Alkohols (3,5 g, 21,8 mmol) in Dichlormethan (15 ml) wurde unter Rühren zu einer Suspension von Pyridiniumchlorchromat (7,1 g, 32,8 mmol) in Dichlormethan (35 ml) gegeben. Nach 2-stündigem Rühren bei Umgebungstemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit Ether (50 ml) verdünnt und durch Celite filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert und chromatographiert (Silicagel, Ethylacetat/Hexan, 1:4), wobei sich die Titelverbindung (1,8 g, 50%) als klare Flüssigkeit ergab;
    1H-NMR (CDCl3): δ 1,30 (3H, s), 1,62–1,78 (4H, m), 2,46 (2H, t), 3,88–3,98 (4H, m), 9,78 (1H, s).
  • Schritt 2:
    Figure 01360001
    tert-Butyl-N-((1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[4-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)butyl]aminopropyl)carbamat
  • Das Produkt aus Schritt a wurde dem in Schritt 2 von Beispiel (Verbindung 201) verwendeten Verfahren unterzogen, wobei sich die Titelverbindung als weißer Feststoff ergab;
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,18 (3H, s), 1,23 (9H, s), 1,26–1,41 (4H, m), 1,48–1,55 (2H, m), 1,98 (1H, br s), 2,39–2,59 (5H, m), 2,95 (1H, dd), 3,34–3,54 (2H, m), 3,75–3,84 (4H, m), 4,78 (1H, br s), 6,65 (1H, d), 7,08–7,27 (5H, m); MS: 423 (MH+).
  • Schritt 3:
    Figure 01370001
    tert-Butyl-N-((1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]-[4-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)butyl]aminopropyl)carbamat
  • Das Produkt aus Schritt 2 wurde dem in Schritt 3 von Beispiel (Verbindung 201) verwendeten Verfahren unterzogen, wobei sich die Titelverbindung als dickes Öl ergab;
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,18 (3H, s), 1,21 (9H, s), 1,4–1,5 (4H, m), 2,45 (2H, br s), 2,82 (1H, dd), 2,94–3,00 (2H, m), 3,18 (1H, dt), 3,28–3,34 (2H, m), 3,45–3,60 (2H, m), 3,75–3,84 (7H, m), 5,0 (1H, br s), 6,7 (1H, d), 7,08 (2H, d), 7,10–7,25 (5H, m), 7,7 (2H, d); MS: 615,1 (MH+).
  • Beispiel (Verbindung 205)
    Figure 01370002
    (3S)-Tetrahydro-3-furanyl-N-(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]-(5-oxohexyl)amino]propylcarbamat
  • Das Produkt aus Schritt 3 von Beispiel (Verbindung 204) (0,22 g, 0,4 mmol) wurde in Dichlormethan (2,5 ml) gelöst, und Trifluoressigsäure (2,5 ml) und ein Tropfen Wasser wurden bei 0°C zugegeben, und das Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur 1 Stunde gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, und der Rückstand wurde zusammen mit Dichlormethan eingedampft. Der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst und mit 0,1 M Natriumhydroxid/Wasser, Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat), konzentriert und im Vakuum getrocknet. Der so erhaltene blassgelbe Schaum wurde in Acetonitril (4 ml) gelöst, und N-Ethyldiisopropylamin (0,08 ml, 0,059 g, 0,46 mmol) und N-Succinimidyl-(3S)-tetrahydro-3-furanylcarbonat (0,098 g, 0,43 mmol) wurden zugegeben. Das Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur 1 Stunde gerührt, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde chromatographiert (Silicagel, Dichlormethan/Methanol, 98:2), wobei sich die Titelverbindung als weißer Schaum ergab;
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,3–1,5 (4H, m), 1,73 (1H, br s), 2,05 (4H, br s), 2,35 (2H, br s), 2,5 (1H, br s), 2,8 (1H, dd), 2,95 (2H, br d), 3,15–3,20 (1H, m), 3,35 (H, t), 3,45–3,75 (5H, m), 3,8 (3H, s), 4,93 (1H, s), 5,1 (1H, br s), 7,1–7,3 (8H, m), 7,7 (2H, d); MS: 563,1 (MH+).
  • Beispiel (Verbindung 206)
    Figure 01380001
    (3S)-Tetrahydro-3-furanyl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-(2-ethyl-5-oxohexyl)-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropyl)carbamat
  • Das Produkt aus Schritt 3 von Beispiel (Verbindung 202) wurde dem in Beispiel (Verbindung 205) verwendeten Verfahren unterzogen, wobei die Titelverbindung als dickes Öl (Gemisch aus Diastereomeren durch 1H-NMR-Spektroskopie) bereitgestellt wurde;
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,85 (3H, td), 1,2–1,3 (2H, m), 1,4–1,6 (3H, m), 1,7–1,9 (2H, m), 2,10–2,15 (1H, m), 2,18 (3H, s), 2,2–2,3 (2H, m), 2,85 (1H, d), 2,90 (1H, d), 3,05 (1H, d), 3,15 (1H, dd), 3,38–3,42 (1H, m), 3,45–3,80 (6H, m), 3,9 (3H, s), 5,0 (1H, br t), 5,1 (1H, t), 7,1 (2H, d), 7,2–7,4 (6H, m), 7,8 (2H, m): MS: 591,1 (MH+).
  • Beispiel (Verbindung 207) Schritt 1:
    Figure 01380002
    2-Methyl-4-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)butanal
  • Die Titelverbindung wurde durch das in Beispiel (Verbindung 202) verwendete Verfahren unter Verwendung von Methyliodid in dem Alkylierungsschritt hergestellt.
    1H-NMR (CDCl3): δ 1,10 (3H, d), 1,31 (3H, s), 1,40–1,88 (4H, m), 2,26–2,40 (1H, m), 3,86–3,98 (4H, m), 9,61 (1H,
  • Schritt 2:
    Figure 01390001
    tert-Butyl-N-((1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[2-methyl-4-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)butyl]aminopropyl)carbamat
  • Das Produkt aus Schritt 1 wurde dem in Schritt 2 von Beispiel (Verbindung 201) verwendeten Verfahren unterzogen, wobei die Titelverbindung als weißer Feststoff (Gemisch aus Diastereomeren durch 1H-NMR-Spektroskopie) bereitgestellt wurde;
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,82 (3H, d), 1,18 (3H, s), 1,23 (9H, s), 1,33–1,62 (5H, m), 1,84 (1H, br), 2,23–2,58 (5H, m), 2,96 (1H, d), 3,36–3,55 (2H, m), 3,75–3,85 (4H, m), 4,78 (1H, br s), 6,67 (1H, dd), 7,07–7,25 (5H, m); MS: 437 (MH+).
  • Schritt 3:
    Figure 01390002
    tert-Butyl-N-((1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[2-methyl-4-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)butyl][(4-methoxyphenyl)sulfonyl]aminopropyl)carbamat
  • Das Produkt aus Schritt 2 wurde dem Schritt 3 von Beispiel (Verbindung 201) unterzogen, wobei sich die Titelverbindung als gelber Schaum (Gemisch aus Diastereomeren durch 1H-NMR-Spektroskopie) ergab;
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,8 (3H, d), 1,00–1,05 (1H, m), 1,1 (1H, br s), 1,2 (9H, s), 1,2–1,3 (1H, m), 1,35–1,50 (2H, m), 1,6 (1H, td), 1,75–1,83 (1H, m), 2,5 (1H, dd), 2,8 (1H, dd), 2,85 (1H, dd), 2,93 (1H, dd), 3,05 (1H, dd), 3,15–3,2 (2H, m), 3,37–3,46 (1H, m), 3,59 (1H, br s), 3,80–3,95 (7H, m), 4,95 (1H, br s), 6,7 (1H, d), 7,1 (2H, d), 7,15–7,24 (5H, m), 7,75 (2H, d); MS: 629,1 (M + 23).
  • Schritt 4:
    Figure 01400001
    (3S)-Tetrahydro-3-furanyl-N-(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[[(4-methoxyphenyl)sulfonyl](2-methyl-5-oxohexyl)amino]propylcarbamat
  • Das Produkt aus Schritt 3 wurde dem Verfahren in Beispiel (Verbindung 205) unterzogen, wobei sich die Titelverbindung als weißer Schaum (Gemisch aus Diastereomeren durch 1H-NMR-Spektroskopie) ergab;
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,83 (3H, d), 1,2–1,3 (2H, m), 1,5–1,6 (1H, m), 1,8–1,9 (2H, m), 2,05–2,10 (1H, m), 2,2 (3H, s), 2,3–2,5 (2H, m), 2,8 (1H, dd), 2,9 (1H, br s), 3,05 (1H, br d), 3,15 (1H, dd), 3,30–3,45 (2H, m), 3,5–3,8 (6H, m), 3,9 (3H, s), 5,0 (1H, br t), 5,1 (1H, br dd), 6,2 (2H, d), 6,25–6,40 (6H, m), 7,8 (2H, m); MS: 577,5 (MH+).
  • Beispiel (Verbindung 208) Schritt 1:
    Figure 01400002
    N-(2-Methylpropyliden)-2-methyl-2-propanamin
  • Magnesiumsulfat (20 g) wurde unter Rühren zu einer Lösung von t-Butylamin (20,0 ml, 190 mmol) in wasserfreiem Ether (200 ml) gegeben. Eine Lösung von Isobutyraldehyd (17,3 ml, 190 mmol) in Ether (50 ml) wurde dann während 30 Minuten tropfenweise zugegeben. Nach 3-tägigem Rühren bei Umgebungstemperatur wurde das Reaktionsgemisch filtriert, und der Ether wurde im Vakuum (300 mmHg) entfernt. Die restliche Flüssigkeit wurde destilliert, wobei sich die Titelverbindung (14,0 g, 58%) als farblose Flüssigkeit ergab; Sdp. 52°C (75 mmHg);
    1H-NMR (CDCl3): δ 1,01 (6H, d), 1,13 (9H, s), 2,37 (1H, m), 7,36 (1H, d).
  • 2,2-Dimethyl-4-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)butanal
  • Eine frisch hergestellte Lösung von Lithiumdiisopropylamid wurde durch die Zugabe von n-Butyllithium (16,2 ml, 25,9 mmol, 1,6 M in Hexan) zu einer Lösung von Diisopropylamin (6,6 ml, 47,0 mmol) in Tetrahydrofuran (20 ml) bei –20°C erzeugt, und man ließ sie auf 0°C erwärmen und 30 Minuten rühren. N-(2-Methylpropyliden)-2-methyl-2-propanamin (3,0 g, 23,5 mmol) in Tetrahydrofuran (10 ml) wurde während 10 Minuten tropfenweise zugegeben. Nach 2-stündigem Rühren bei 0°C wurde 2-Bromethyl-2-methyl-1,3-dioxolan (5,0 g, 25,9 mmol) in Tetrahydrofuran (10 ml) während 15 Minuten zugegeben. Man ließ das Reaktionsgemisch auf Umgebungstemperatur erwärmen und rührte weitere 16 Stunden. Nach dem Abkühlen in einem Eisbad wurde eine wässrige Lösung von Oxalsäure (100 ml, 10 Gew.-%) zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde gerührt. Die Schichten wurden getrennt, und die wässrige Phase wurde mit Ether (100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlösung (50 ml), gesättigtem Natriumhydrogencarbonat/Wasser (50 ml) und Salzlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat), im Vakuum konzentriert und chromatographiert (Silicagel, Ethylacetat/Hexan, 1:9), wobei sich die Titelverbindung (1,0 g, 23%) als klare Flüssigkeit ergab;
    1H-NMR (CDCl3): δ 1,05 (6H, s), 1,31 (3H, s), 1,52–1,62 (4H, m), 3,88–3,98 (4H, m), 9,45 (1H, s).
  • Schritt 2:
    Figure 01420001
    tert-Butyl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-[2,2-dimethyl-4-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)butyl]amino-2-hydroxypropyl)carbamat
  • Das Produkt aus Schritt 1 wurde dem Schritt 2 (Beispiel (Verbindung 201)) unterzogen, wobei sich die Titelverbindung als dickes Öl ergab;
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,80 (6H, s), 1,17–1,27 (14H, m), 1,38 (1H, br), 1,42–1,50 (2H, m), 2,22 (2H, s), 2,45–2,59 (3H, m), 2,96 (1H, dd), 3,36–3,55 (2H, m), 3,75–3,85 (4H, m), 4,76 (1H, br s), 6,71 (1H, d), 7,08–7,24 (5H, m); MS 451 (MH+).
  • Schritt 3:
    Figure 01420002
    tert-Butyl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-[2,2-dimethyl-4-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)butyl]-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropyl)carbamat
  • Das Produkt aus Schritt 2 wurde dem Schritt 3 (Beispiel (Verbindung 201)) unterzogen, wobei sich die Titelverbindung als weißer Feststoff ergab;
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,88 (6H, s), 1,19 (3H, s), 1,22 (9H, s), 1,28 (2H, t), 1,44–1,56 (2H, m), 2,42–2,49 (1H, m), 2,77 (1H, d), 2,87–2,98 (2H, m), 3,25–3,40 (3H, m), 3,65–3,73 (1H, m), 3,82 (7H, s), 4,95 (1H, d), 6,60 (1H, d), 7,03–7,23 (7H, m), 7,77 (2H, d); MS 621 (MH+).
  • Schritt 4:
    Figure 01430001
    (3S)-Tetrahydro-3-furanyl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-(2,2-dimethyl-5-oxohexyl)-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropyl)carbamat
  • Das Produkt aus Schritt 3 wurde dem in Beispiel (Verbindung 205) verwendeten Verfahren unterzogen, wobei die Titelverbindung als weißer Schaum bereitgestellt wurde;
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,87 (3H, s), 0,9 (3H, s), 1,47 (2H, t), 1,75 (1H, dt), 2,03–2,08 (1H, m), 2,1 (3H, s), 2,35–2,45 (3H, m), 2,75 (1H, d), 2,85–2,95 (2H, m), 3,3–3,5 (3H, m), 3,57 (1H, dd), 3,64 (1H, dd), 3,66 (1H, dd), 3,70 (1H, dd), 3,75 (1H, dd), 3,82 (3H, s), 4,9 (1H, br t), 5,1 (1H, d), 7,08 (2H, d), 7,10–7,25 (6H, m), 7,7 (2H, d); MS: 591,1 (MH+).
  • Beispiel (Verbindung 209) Schritt 1:
    Figure 01430002
    2,2-Dimethyl-5-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)pentanal
  • Die Titelverbindung wurde durch das in Beispiel (Verbindung 202) verwendete Verfahren unter Verwendung von 2-(3-Chlorpropyl)-2-methyl-1,3-dioxolan als Alkylierungsmittel hergestellt.
    1H-NMR (CDCl3): δ 1,05 (6H, s), 1,24–1,36 (5H, m), 1,44–1,50 (2H, m), 1,60–1,65 (2H, m), 3,88–3,98 (4H, m), 9,45 (1H, s).
  • Schritt 2:
    Figure 01440001
    tert-Butyl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-[2,2-dimethyl-5-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)pentyl]amino-2-hydroxypropyl)carbamat
  • Das Produkt aus Schritt 1 wurde dem Schritt 2 (Beispiel (Verbindung 201)) unterzogen, wobei die Titelverbindung als dickes Öl bereitgestellt wurde;
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,80 (6H, s), 1,10–1,30 (16H, m), 1,42 (1H, br s), 1,45–1,52 (2H, m), 2,22 (2H, s), 2,47–2,60 (3H, m), 2,95 (1H, dd), 3,37–3,57 (2H, m), 3,75–3,85 (4H, m), 4,76 (1H, br s), 6,75 (1H, dd), 7,08–7,26 (5H, m); MS: 465 (MH+).
  • Schritt 3:
    Figure 01440002
  • Das Produkt aus dem vorhergehenden Schritt wurde dem Schritt 3 (Beispiel (Verbindung 201)) unterzogen, wobei sich die Titelverbindung als weißer Feststoff ergab;
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,88 (6H, s), 1,14–1,30 (16H, m), 1,44–1,51 (2H, m), 2,42–2,48 (1H, m), 2,77 (1H, d), 2,87–2,98 (2H, m), 3,25–3,40 (3H, m), 3,65–3,75 (1H, m), 3,75–3,85 (7H, m), 4,96 (1H, d), 6,60 (1H, dd), 7,04–7,24 (7H, m), 7,72 (2H, d); MS: 635 (MH+).
  • Schritt 4:
    Figure 01450001
  • Das Produkt aus dem vorhergehenden Schritt wurde dem in Beispiel (Verbindung 205) verwendeten Schritt unterzogen, wobei sich die Titelverbindung als dickes Öl ergab;
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,89 (3H, s), 1,15 (2H, dd), 1,3–1,5 (2H, m), 1,75 (1H, dd), 1,95–2,05 (1H, m), 2,08 (3H, s), 2,35 (2H, t), 2,4–2,5 (1H, m), 2,75 (1H, d), 2,93 (2H, br d), 3,30–3,45 (4H, m), 3,6 (1H, dd), 3,63 (1H, dd), 3,7 (1H, d), 3,72–3,77 (1H, m), 3,81 (3H, s), 4,9 (1H, br t), 5,0 (1H, d), 7,08 (2H, d), 7,10–7,25 (6H, m), 7,7 (2H, d); MS: 604,9 (MH+).
  • Beispiel (Verbindung 210) nicht im Umfang der vorliegenden Erfindung eingeschlossen
    Figure 01450002
    (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-(2,2-dimethyl-5-oxohexyl)-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropyl)carbamat
  • Das Produkt aus Schritt 3 (Beispiel (Verbindung 208)) wurde einem Verfahren unterzogen, das dem von Beispiel (Verbindung 205) ähnlich ist (außer der Verwendung von (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-p-nitrophenylcarbonat im Acylierungsschritt), wobei sich die Titelverbindung als Schaum ergab;
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,82 (3H, s), 0,86 (3H, s), 1,2 (1H, dd), 1,3–1,4 (1H, m), 1,43 (2H, t), 2,04 (3H, s), 2,3–2,5 (3H, m), 2,65–2,80 (2H, m), 2,89 (1H, dd), 2,92 (1H, dd), 3,3–3,4 (3H, m), 3,42–3,50 (1H, m), 3,57 (2H, dd), 3,73 (2H, dd), 3,9 (3H, s), 4,8 (1H, Quartett), 5,1 (1H, d), 5,48 (1H, d), 7,05 (2H, d), 7,10–7,25 (6H, m), 7,7 (2H, d); MS: 633 (MH+).
  • Beispiel (Verbindung 211) Schritt 1:
    Figure 01460001
    N-[(2R,3S)-3-amino-2-hydroxy-4-phenylbutyl]-N-(5-azido-2,2-dimethylpentyl)-4-methoxybenzolsulfonamid
  • Eine Lösung von 0,49 g (1,7 mmol) tert-Butyl-N-((1S,2R)-3-(5-azido-2,2-dimethylpentyl)-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]amino-1-benzyl-2-hydroxypropyl)carbamat (Beispiel (Verbindung 203)) in 10 ml CH2Cl2 wurde mit 10 ml TFA behandelt, und die Lösung wurde bei RT gerührt. Nach 3 Stunden wurde die Lösung im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in CH2Cl2 gelöst. Die Lösung wurde mit 1 M wässrigem NaOH (1×) und Wasser (2×) gewaschen, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert. Das Rohmaterial wurde einer Flashchromatographie (SiO2, CH2Cl2/2 M NH3 in MeOH, 97:3) unterzogen, wobei sich 0,32 g der gewünschten Verbindung als weißer Schaum ergaben.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 7,66 (2H), 7,22 (2H), 7,15 (3H), 7,03 (2H), 4,64 (1H), 3,79 (3H), 3,62–3,20 (5H), 3,03 (1H), 2,85 (1H), 2,74–2,60 (2H), 2,27 (1H), 1,48 (2H), 1,23 (2H), 1,10 (2H), 0,84 (6H). MS (ESI): 490 (M + H).
  • Schritt 2:
    Figure 01460002
    (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-((1S,2R)-3-(5-azido-2,2-dimethylpentyl)-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]amino-1-benzyl-2-hydroxypropyl)carbamat und (3S,3aR,6aS)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-((1S,2R)-3-(5-azido-2,2-dimethylpentyl)-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]amino-1-benzyl-2-hydroxypropyl)carbamat
  • Eine Lösung von 0,31 g (0,63 mmol) N-[(2R,3S)-3-Amino-2-hydroxy-4-phenylbutyl]-N-(5-azido-2,2-dimethylpentyl)-4-methoxybenzolsulfonamid (Schritt 1), 0,20 g (0,67 mmol) eines Gemisches aus (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(4-nitrophenyl)carbonat und (3S,3aR,6aS)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(4-nitrophenyl)carbonat, 1:1, und 0,18 ml N,N-Diisopropylethylamin in 10 ml Acetonitril wurde bei 50°C unter Stickstoff gerührt. Nach 24 Stunden wurde die Lösung auf RT abgekühlt und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in CH2Cl2 gelöst. Die Lösung wurde mit 0,2 M wässrigem NaOH (4×) und Wasser (2×) gewaschen, über MgSO4 getrocknet und bis zur Trockene konzentriert. Das Rohprodukt wurde einer Flashchromatographie (SiO2, Hexan/EtOAc, 1:1) unterzogen, wobei sich 0,27 g (66%) des gewünschten Produkts als weißer Schaum ergaben.
    1H-NMR (CDCl3): δ 7,70 (2H), 7,32–7,11 (5H), 7,00 (2H), 5,62 (1H), 4,97 (2H), 4,18–3,97 (2H), 3,96–3,72 (6H), 3,70–3,42 (2H), 3,30–3,01 (4H), 3,00–2,63 (4H), 1,99–1,72 (1H), 1,53 (2H), 1,41–1,15 (3H), 0,90 (6H). LCMS (ESI): 646 (M + H).
  • Beispiel (Verbindung 212)
    Figure 01470001
    (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-((1S,2R)-3-(5-amino-2,2-dimethylpentyl)-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]amino-1-benzyl-2-hydroxypropyl)carbamat und (3S,3aR,6aS)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-((1S,2R)-3-(5-amino-2,2-dimethylpentyl)-((4-methoxyphenyl)sulfonyl]amino-1-benzyl-2-hydroxypropyl)carbamat
  • Eine Lösung von 0,25 g (0,39 mmol) eines Gemisches aus (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3- b]furan-3-yl-N-((1S,2R)-3-(5-azido-2,2-dimethylpentyl)-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]amino-1-benzyl-2-hydroxypropyl)carbamat und (3S,3aR,6aS)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-((1S,2R)-3-(5-azido-2,2-dimethylpentyl)-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]amino-1-benzyl-2-hydroxypropyl)carbamat, 1:1 (Beispiel (Verbindung 211)) in 40 ml MeOH wurde unter Stickstoff mit 50 mg 5% Pd(C) behandelt. Das so erhaltene Gemisch wurde einer Hydrierung mit 30 psi unterzogen. Nach 2 Stunden wurde das Gefäß mit Stickstoff gespült, der Katalysator wurde durch Filtration durch Celite entfernt, und das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert, wobei sich 0,23 g (96%) des gewünschten Produkts als hellgelber Schaum ergaben.
    1H-NMR (CDCl3): δ 7,75 (2H), 7,38–7,12 (5H), 7,03 (2H), 5,65 (1H), 5,02 (1H), 4,13–3,44 (8H), 3,38–2,55 (10H), 2,02–1,08 (6H), 1,07–0,83 (6H). LCMS (ESI): 620 (M + H).
  • Beispiel (Verbindung 213)
    Figure 01480001
    (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-((1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-5-[(methoxycarbonyl)amino]-2,2-dimethylpentyl-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]aminopropyl)carbamat und (3S,3aR,6aS)-Hexahydrofuro[2,3b]furan-3-yl-N-((1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-5-[(methoxycarbonyl)amino]-2,2-dimethylpentyl-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]aminopropyl)carbamat
  • Eine Lösung von 20 mg (0,032 mmol) eines Gemisches aus (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-((1S,2R)-3-(5-amino-2,2-dimethylpentyl)-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]amino-1-benzyl-2-hydroxypropyl)carbamat und (3S,3aR,6aS)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-((1S,2R)-3-(5-amino-2,2-dimethylpentyl)-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]amino-1-benzyl-2-hydroxypropyl)carbamat, 1:1 (Beispiel (Verbindung 212)) in 1,5 ml wasserfreiem THF wurde bei 0°C mit 6,3 μl (0,036 mmol) N,N-Diisopropylethylamin, gefolgt von 2,8 μl (0,036 mmol) Methylchlorformiat behandelt. Man ließ die so erhaltene Lösung unter Rühren auf RT erwärmen. Nach 2,5 Stunden wurde die Lösung im Vakuum konzentriert, und der Rückstand wurde einer Flashchromatographie (SiO2, CH2Cl2/MeOH, 97:3) unterzogen, wobei sich 16 mg (74%) des gewünschten Produkts als weißer Schaum ergaben.
    1H-NMR (CDCl3): δ 7,70 (2H), 7,29–7,12 (5H), 6,99 (2H), 5,61 (1H), 5,46–5,21 (1H), 5,10–4,88 (2H), 4,20–3,42 (12H), 3,23–2,61 (9H), 1,99–1,13 (6H), 0,91 (3H), 0,83 (3H). LCMS (ESI): 678 (M + H).
  • Beispiel (Verbindung 214)
    Figure 01490001
    (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-(2,2-dimethyl-5-[(methylamino)carbonyl]aminopentyl)-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropyl)carbamat und (3S,3aR,6aS)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-(2,2-dimethyl-5-[(methylamino)carbonyl]aminopentyl)-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropyl)carbamat
  • Eine Lösung von 20 mg (0,032 mmol) eines Gemisches aus (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-((1S,2R)-3-(5-amino-2,2-dimethylpentyl)-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]amino-1-benzyl-2-hydroxypropyl)carbamat und (3S,3aR,6aS)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-((1S,2R)-3-(5-amino-2,2-dimethylpentyl)-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]amino-1-benzyl-2-hydroxypropyl)carbamat, 1:1 (Beispiel (Verbindung 212)) in 1,5 ml wasserfreiem THF wurde bei 0°C mit 2,0 μl (0,032 mmol) Methylisocyanat behandelt. Man ließ die so erhaltene Lösung unter Rühren auf RT erwärmen. Nach 2,5 Stunden wurde die Lösung im Vakuum konzentriert, und der Rückstand wurde einer Flashchromatographie (SiO2, CH2Cl2/MeOH, 95:5) unterzogen, wobei sich 15 mg (69%) des gewünschten Produkts als weißer Schaum ergaben.
    1H-NMR (CDCl3): δ 7,70 (2H), 7,30–7,10 (5H), 7,00 (2H), 5,83–5,48 (2H), 5,10–4,50 (2H), 4,30–3,43 (10H), 3,30–2,62 (12H), 2,10–1,18 (6H), 0,93 (3H), 0,84 (3H). LCMS (ESI): 677 (M + H).
  • Beispiel (Verbindung 215)
    Figure 01500001
    (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-2,2-dimethyl-5-[(methylsulfonyl)amino]pentyl-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropyl)carbamat und (3S,3aR,6aS)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-2,2-dimethyl-5-[(methylsulfonyl)amino]pentyl-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropyl)carbamat
  • Eine Lösung von 20 mg (0,032 mmol) eines Gemisches aus (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-((1S,2R)-3-(5-amino-2,2-dimethylpentyl)-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]amino-1-benzyl-2-hydroxypropyl)carbamat und (3S,3aR,6aS)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-((1S,2R)-3-(5-amino-2,2-dimethylpentyl)-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]amino-1-benzyl-2-hydroxypropyl)carbamat, 1:1 (Beispiel (Verbindung 212)) in 1,5 ml wasserfreiem THF wurde bei 0°C mit 6,0 μl (0,032 mmol) N,N-Diisopropylethylamin, gefolgt von 2,5 μl (0,032 mmol) Methansulfonylchlorid behandelt. Man ließ die so erhaltene Lösung unter Rühren auf RT erwärmen. Nach 2,5 Stunden wurde die Lösung im Vakuum konzentriert, und der Rückstand wurde einer Flashchromatographie (SiO2, CH2Cl2/MeOH, 97:3) unterzogen, wobei sich 15 mg (68%) des gewünschten Produkts als weißer Schaum ergaben.
    1H-NMR (CDCl3): δ 7,69 (2H), 7,31–7,10 (5H), 7,00 (2H), 5,61 (1H), 5,18–5,02 (1H), 4,92 (2H), 4,07 (1H), 3,99–3,34 (8H), 3,21–2,63 (12H), 2,04–1,20 (6H), 0,93 (3H), 0,87 (3H). LCMS (ESI): 698 (M + H).
  • Beispiel (Verbindung 216)
    Figure 01510001
    Ethyl-(3S,4R)-1-[(3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yloxy]-3-benzyl-4-hydroxy-6-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]-8,8-dimethyl-1,13-dioxo-2,6,12,14-tetraazahexadecan-16-oat und Ethyl-(3S,4R)-1-[(3S,3aR,6aS)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yloxy]-3-benzyl-4-hydroxy-6-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]-8,8-dimethyl-1,13-dioxo-2,6,12,14-tetraazahexadecan-16-oat
  • Eine Lösung von 33 mg (0,053 mmol) eines Gemisches aus (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-((1S,2R)-3-(5-amino-2,2-dimethylpentyl)-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]amino-1-benzyl-2-hydroxypropyl)carbamat und (3S,3aR,6aS)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-((1S,2R)-3-(5-amino-2,2-dimethylpentyl)-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]amino-1-benzyl-2-hydroxypropyl)carbamat, 1:1 (Beispiel (Verbindung 212)) in 1,5 ml wasserfreiem THF wurde mit 6,5 μl (0,058 mmol) Ethylisocyanatoacetat behandelt, und die so erhaltene Lösung wurde bei RT gerührt. Nach 18 Stunden wurde die Lösung im Vakuum konzentriert, und der Rückstand wurde einer Flashchromatographie (SiO2, CH2Cl2/2 M NH3 in MeOH, 97:3) unterzogen, wobei sich 31 mg (78%) der gewünschten Verbindung als weißer Schaum ergaben.
    1H-NMR (CDCl3): δ 7,76 (2H), 7,35–7,16 (5H), 7,04 (2H), 5,80–5,42 (2H), 5,02 (1H), 4,37–3,46 (13H), 3,40–2,63 (9H), 2,18–1,78 (2H), 1,70–1,22 (7H), 1,01 (3H), 0,92 (3H). LCMS (ESI): 749 (M + H).
  • Beispiel (Verbindung 217) Schritt 1:
    Figure 01520001
    N-[(2R,3S)-3-Amino-2-hydroxy-4-phenylbutyl]-N-[4-(dibenzylamino)-2,2-dimethylbutyl]-4-methoxybenzolsulfonamid
  • Eine Lösung von 1,00 g (1,37 mmol) tert-Butyl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-[4-(dibenzylamino)-2,2-dimethylbutyl]-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropyl)carbamat in 40 ml CH2Cl2/TFA, 1:1, wurde bei RT 2 Stunden gerührt. Die Lösung wurde dann bis zur Trockene konzentriert, und der Rückstand wurde in CH2Cl2 gelöst. Die so erhaltene Lösung wurde mit 1 M wässrigem NaOH (1×) und Wasser (3×) gewaschen, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert, wobei sich 0,81 g (94%) des gewünschten Amins als dickes Öl ergaben.
    1H-NMR (CDCl3): δ 7,76 (2H), 7,44–7,19 (15H), 7,01 (2H), 4,00 (1H), 3,92 (3H), 3,63 (4H), 3,34–2,88 (6H), 2,53 (3H), 1,64 (2H), 0,92 (6H).
  • Schritt 2:
    Figure 01520002
    (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-[4-(dibenzylamino)-2,2-dimethylbutyl]-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropyl)carbamat und (3S,3aR,6aS)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-[4-(dibenzylamino)-2,2-dimethylbutyl]-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropyl)carbamat
  • Eine Lösung von 0,81 g (1,3 mmol) N-[(2R,3S)-3-Amino-2-hydroxy-4-phenylbutyl]-N-[4-(dibenzylamino)-2,2-dimethylbutyl]-4-methoxybenzolsulfonamid (Schritt 1), 0,40 g (1,4 mmol) eines Gemisches aus (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(4-nitrophenyl)carbonat und (3S,3aR,6aS)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(4-nitrophenyl)carbonat, 1:1, und 0,37 ml (2,1 mmol) N,N-Diisopropylethylamin in 20 ml Acetonitril wurde bei 50°C gerührt. Nach 3,5 Stunden wurde die Lösung auf RT abgekühlt und bis zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wurde in CH2Cl2 gelöst, und die Lösung wurde mit 1 M wässrigem NaOH (4×) und Wasser (3×) gewaschen, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt wurde einer Flashchromatographie (SiO2, Hexan/EtOAc, 1:1) unterzogen, wobei sich 0,85 g (84%) des gewünschten Produkts als weißer Schaum ergaben.
    1H-NMR (CDCl3): δ 7,71 (2H), 7,58–7,13 (15H), 7,01 (2H), 5,66 (1H), 5,07–4,60 (2H), 4,40–3,40 (12H), 3,27–2,63 (9H), 2,46 (1H), 2,20–1,45 (4H), 0,87 (M). LCMS (ESI): 786 (M + H).
  • Schritt 3:
    Figure 01530001
    (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-((1S,2R)-3-(4-amino-2,2-dimethylbutyl)-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]amino-1-benzyl-2-hydroxypropyl)carbamat und (3S,3aR,6aS)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-((1S,2R)-3-(4-amino-2,2-dimethylbutyl)-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]amino-1-benzyl-2-hydroxypropyl)carbamat
  • Eine Lösung von 0,78 g (0,99 mmol) eines Gemisches aus (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-[4-(dibenzylamino)-2,2-dimethylbutyl]-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropyl)carbamat und (3S,3aR,6aS)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-[4-(dibenzylamino)-2,2-dimethylbutyl]-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropyl)carbamat, 1:1 (Schritt 2) in 50 ml 5%iger Ameisensäure/MeOH wurde unter Stickstoff mit 1,00 g 10% Pd(C) behandelt, und das so erhaltene Gemisch wurde bei RT gerührt. Nach 18 Stunden wurde der Katalysator durch Filtration durch Celite entfernt, und das Filtrat wurde im Vakuum bis zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wurde in CH2Cl2 gelöst, und die Lösung wurde mit 1 M wässrigem NaOH (1×) und Wasser (2×) gewaschen, über MgSO4 getrocknet und bis zur Trockene konzentriert. Das Rohprodukt wurde einer Flashchromatographie (SiO2, CH2Cl2/2 M NH3 in MeOH, 9:1) unterzogen, wobei sich 0,45 g (75%) des gewünschten Produkts als weißer Schaum ergaben.
    1H-NMR (CDCl3): δ 7,70 (2H), 7,21 (5H), 6,99 (2H), 5,60 (1H), 5,00 (1H), 4,18–3,40 (8H), 3,30–2,63 (10H), 2,02–1,30 (4H), 1,01 (3H), 0,88 (3H). MS (ESI): 606 (M + H).
  • Beispiel (Verbindung 218)
    Figure 01540001
    (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-((1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-4-[(methoxycarbonyl)amino]-2,2-dimethylbutyl-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]aminopropyl)carbamat und (3S,3aR,6aS)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-((1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-4-[(methoxycarbonyl)amino]-2,2-dimethylbutyl-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]aminopropyl)carbamat
  • Eine Lösung von 25 mg (0,041 mmol) eines Gemisches aus (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-((1S,2R)-3-(4-amino-2,2-dimethylbutyl)-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]amino-1-benzyl-2-hydroxypropyl)carbamat und (3S,3aR,6aS)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-((1S,2R)-3-(4-amino-2,2-dimethylbutyl)-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]amino-1-benzyl-2-hydroxypropyl)carbamat, 1:1 (Beispiel (Verbindung 217)) in 1,5 ml wasserfreiem THF wurde auf 0°C abgekühlt und mit 8,0 μl (0,045 mmol) N,N-Diisopropylethylamin, gefolgt von 3,5 μl (0,045 mmol) Methylchlorformiat behandelt. Man ließ die Lösung unter Rühren auf RT erwärmen. Nach 1,5 Stunden wurde die Lösung im Vakuum konzentriert, und der Rückstand wurde einer Flashchromatographie (SiO2, CH2Cl2/2 M NH3 in MeOH, 95:5) unterzogen, wobei sich 18 mg (67%) des gewünschten Produkts als weißer Schaum ergaben.
    1H-NMR (CDCl3): δ 7,75 (2H), 7,37–7,18 (5H), 7,03 (2H), 5,65 (1H), 5,39–4,90 (3H), 4,20–3,50 (12H), 3,38–2,69 (9H), 2,18–1,39 (4H), 1,09 (3H), 0,95 (3H). MS (ESI): 664 (M + H).
  • Beispiel (Verbindung 219)
    Figure 01550001
    (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-(2,2-dimethyl-4-[(methylamino)carbonyl]aminobutyl)-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropyl)carbamat und (3S,3aR,6aS)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-(2,2-dimethyl-4-[(methylamino)carbonyl]aminobutyl)[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropyl)carbamat
  • Eine Lösung von 25 mg (0,041 mmol) eines Gemisches aus (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-((1S,2R)-3-(4-amino-2,2-dimethylbutyl)-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]amino-1-benzyl-2-hydroxypropyl)carbamat und (3S,3aR,6aS)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-((1S,2R)-3-(4-amino-2,2-dimethylbutyl)-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]amino-1-benzyl-2-hydroxypropyl)carbamat, 1:1 (Beispiel (Verbindung 217)) in 1,5 ml wasserfreiem THF wurde auf 0°C abgekühlt und mit 2,5 μl (0,043 mmol) Methylisocyanat behandelt. Man ließ die so erhaltene Lösung unter Rühren auf RT erwärmen. Nach 2 Stunden wurde die Lösung im Vakuum konzentriert, und der Rückstand wurde einer Flashchromatographie (SiO2, CH2Cl2/MeOH, 95:5) unterzogen, wobei sich 16 mg (59%) des gewünschten Produkts als weißer Schaum ergaben.
    1H-NMR (CDCl3): δ 7,74 (2H), 7,37–7,14 (5H), 7,02 (2H), 5,75–5,50 (2H), 5,01 (1H), 4,19–3,49 (9H), 3,40–2,70 (12H), 2,18–1,23 (4H), 1,03 (3H), 0,97 (3H). MS (ESI): 663 (M + H).
  • Beispiel (Verbindung 220)
    Figure 01560001
    (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-2,2-dimethyl-4-((methylsulfonyl)amino]butyl-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropyl)carbamat und (3S,3aR,6aS)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-2,2-dimethyl-4-[(methylsulfonyl)amino]butyl-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropyl)carbamat
  • Eine Lösung von 25 mg (0,041 mmol) eines Gemisches aus (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-((1S,2R)-3-(4-amino-2,2-dimethylbutyl)-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]amino-1-benzyl-2-hydroxypropyl)carbamat und (3S,3aR,6aS)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-((1S,2R)-3-(4-amino-2,2-dimethylbutyl)-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]amino-1-benzyl-2-hydroxypropyl)carbamat, 1:1 (Beispiel (Verbindung 217)) in 1,5 ml wasserfreiem THF wurde auf 0°C abgekühlt und mit 7,0 μl (0,041 mmol) N,N-Diisopropylethylamin, gefolgt von 3,2 μl (0,041 mmol) Methansulfonylchlorid behandelt. Man ließ die Lösung unter Rühren auf RT erwärmen. Nach 2 Stunden wurde die Lösung im Vakuum konzentriert, und der Rückstand wurde einer Flashchromatographie (SiO2, CH2Cl2/MeOH, 95:5) unterzogen, wobei sich 20 mg (71%) des gewünschten Produkts als weißer Schaum ergaben.
    1H-NMR (CDCl3): δ 7,76 (2H), 7,38–7,19 (5H), 7,06 (2H), 5,67 (1H), 5,29–4,99 (3H), 4,31–3,54 (10H), 3,32–2,63 (11H), 2,10–1,37 (4H), 1,04 (3H), 0,99 (3H). MS (ESI): 684 (M + H).
  • Beispiel (Verbindung 221) Schritt 1:
    Figure 01560002
    4-tert-Butyldimethylsilyloxy-2,2-dimethylbutanal
  • Die Titelverbindung wurde durch ein Verfahren, das Beispiel (Verbindung 202) ähnlich ist, unter Verwendung von 2-tert-Butyldimethylsilyloxybromethan als Alkylierungsmittel hergestellt.
    1H-NMR (CDCl3): δ –0,02 (6H, s), 0,84 (9H, s), 1,04 (6H, s), 1,74 (2H, t), 3,61 (2H, t), 9,43 (1H, s).
  • Schritt 2:
    Figure 01570001
  • Das Produkt aus Schritt 1 wurde dem Schritt 2 (Beispiel (Verbindung 201)) unterzogen, wobei sich die Titelverbindung als Schaum ergab;
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,01 (6H, s), 0,82 (15H, s), 1,22 (9H, s), 1,42 (2H, t), 2,23 (2H, s), 2,43–2,60 (3H, m), 2,95 (1H, dd), 3,33–3,58 (2H, m), 3,60 (2H, t), 4,72 (1H, br s), 6,71 (1H, d), 7,07–7,25 (5H, m); MS: 495 (MH+).
  • Schritt 3:
    Figure 01570002
    tert-Butyl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-(4-tert-butyldimethylsilyloxy-2,2-dimethylbutyl)-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropyl)carbamat
  • Das Produkt aus Schritt 2 wurde dem Schritt 3 (Beispiel (Verbindung 201)) unterzogen, wobei die Titelverbindung als Schaum bereitgestellt wurde;
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,00 (6H, s), 0,82 (9H, s), 0,93 (6H, s), 1,20 (9H, s), 1,48 (2H, t), 2,41–2,49 (1H, m), 2,74–2,96 (3H, m), 3,24–3,40 (3H, m), 3,63 (2H, t), 3,67–3,75 (1H, m), 3,81 (3H, s), 4,95 (1H, breit), 6,61 (1H, d), 7,04 (2H, d), 7,08–7,24 (2H, d), 7,71 (2H, d); MS: 665 (MH+).
  • Schritt 4:
    Figure 01580001
    tert-Butyl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-(2,2-dimethyl-4-hydroxybutyl)-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropyl)carbamat
  • Tetrabutylammoniumfluorid (6,2 ml, 1 M in Tetrahydrofuran) wurde unter Rühren während 15 Minuten zu einer Lösung des Produkts von Schritt 3 (3,47 g, 5,2 mmol) in Tetrahydrofuran (25 ml) gegeben. Nach 2-stündigem Rühren bei Umgebungstemperatur wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum konzentriert und in Ether/Wasser (1:1; 200 ml) verteilt. Die Schichten wurden getrennt, und die wässrige Phase wurde mit Ether (50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser (100 ml) gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat), im Vakuum konzentriert und durch Silicagelchromatographie (4%iges Methanol in Chloroform) gereinigt, wobei sich die Titelverbindung (2,78 g, 97%) als weißer Schaum ergab.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,98 (6H, s), 1,27 (9H, s), 1,51 (2H, t), 2,46–2,57 (1H, m), 2,81–3,06 (3H, m), 3,32–3,55 (5H, m), 3,71–3,82 (1H, m), 3,87 (3H, s), 4,32 (1H, t), 5,01 (1H, d), 6,66 (1H, d), 7,12 (2H, d), 7,16–7,31 (5H, m), 7,77 (2H, d); MS: 551 (MH+).
  • Schritt 5:
    Figure 01580002
    tert-Butyl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-(2,2-dimethyl-4-N'-methylcarbamoyloxybutyl)-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropyl)carbamat
  • Methylisocyanat (1,1 ml, 18,0 mmol) wurde zu einer Lösung des Produkts aus Schritt 4 (500 mg, 0,9 mmol) in Dichlormethan (4 ml) gegeben. Nach 48-stündigem Rühren bei Umgebungstemperatur wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum konzentriert und durch Silicagelchromatographie (40%iges Ethylacetat in Hexan) gereinigt, wobei sich die Titelverbindung (460 mg, 83%) als weißer Schaum ergab.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,93 (3H, s), 0,96 (3H, s), 1,21 (9H, s), 1,58 (2H, t), 2,40–2,50 (1H, m), 2,54 (3H, d), 2,72–2,97 (3H, m), 3,24–3,42 (3H, m), 3,65–3,75 (1H, m), 3,82 (3H, s), 3,99 (2H, t), 4,99 (1H, d), 6,62 (1H, d), 6,88 (1H, q), 7,06 (2H, d), 7,10–7,24 (5H, m), 7,72 (2H, d); MS: 608 (MH+).
  • Schritt 6:
    Figure 01590001
    (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-(2,2-dimethyl-4-N'-methylcarbamoyloxybutyl)-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropyl)carbamat
  • Das Produkt aus Schritt 5 wurde einer Vorschrift unterzogen, die der in Beispiel (Verbindung 210) verwendeten ähnlich ist, wobei sich die Titelverbindung als Schaum ergab.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,93 (1H, s), 0,94 (1H, s), 1,2 (1H, dd), 1,3–1,42 (1H, m), 1,6 (2H, t), 2,4 (1H, t), 2,55 (3H, d), 2,7–2,8 (2H, m), 2,83–3,00 (2H, m), 3,20–3,45 (3H, m), 3,55–3,62 (2H, m), 3,65–3,80 (3H, m), 3,82 (3H, s), 4,0 (2H, s), 4,8 (1H, Quartett), 5,1 (1H, d), 5,5 (1H, d), 6,9 (1H, br s), 7,1 (2H, d), 7,15–7,25 (6H, m), 7,78 (2H, d); MS: 664 (MH+).
  • Beispiel (Verbindung 222) Schritt 1:
    Figure 01600001
    Ethyl-(3S,4R)-1-[(3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yloxy]-3-benzyl-4-hydroxy-6-((4-methoxyphenyl)sulfonyl]-8,8-dimethyl-1,12-dioxo-2,6,11,13-tetraazapentadecan-15-oat und Ethyl-(3S,4R)-1-[(3S,3aR,6aS)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yloxy]-3-benzyl-4-hydroxy-6-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]-8,8-dimethyl-1,12-dioxo-2,6,11,13-tetraazapentadecan-15-oat
  • Eine Lösung von 50 mg (0,083 mmol) eines Gemisches aus (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-((1S,2R)-3-(4-amino-2,2-dimethylbutyl)-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]amino-1-benzyl-2-hydroxypropyl)carbamat und (3S,3aR,6aS)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-((1S,2R)-3-(4-amino-2,2-dimethylbutyl)-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]amino-1-benzyl-2-hydroxypropyl)carbamat, 1:1 (Beispiel (Verbindung 217)) in 3 ml wasserfreiem THF wurde mit 9,0 μl (0,087 mmol) Ethylisocyanatoacetat behandelt, und die so erhaltene Lösung wurde bei RT gerührt. Nach 2,5 Stunden wurde die Lösung im Vakuum konzentriert, und der Rückstand wurde einer Flashchromatographie (SiO2, CH2Cl2/2 M NH3 in MeOH, 95:5) unterzogen, wobei sich 47 mg (77%) des gewünschten Produkts als weißer Schaum ergaben.
    1H-NMR (CDCl3): δ 7,70 (2H), 7,28–7,11 (5H), 7,00 (2H), 5,62 (1H), 5,47–5,30 (1H), 5,02 (1H), 4,24–3,46 (13H), 3,37–2,58 (9H), 2,04–1,39 (4H), 1,24 (3H), 1,03 (3H), 0,88 (3H). MS (ESI): 735 (M + H).
  • Schritt 2:
    Figure 01610001
    (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-((1S,2R)-3-[4-([(2-amino-2-oxoethyl)amino]carbonylamino)-2,2-dimethylbutyl]-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]amino-1-benzyl-2-hydroxypropyl)carbamat und (3S,3aR,6aS)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-((1S,2R)-3-[4-([(2-amino-2-oxoethyl)amino]carbonylamino)-2,2-dimethylbutyl]-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]amino-1-benzyl-2-hydroxypropyl)carbamat
  • Eine Lösung von 22 mg (0,030 mmol) eines Gemisches aus Ethyl-(3S,4R)-1-[(3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yloxy]-3-benzyl-4-hydroxy-6-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]-8,8-dimethyl-1,12-dioxo-2,6,11,13-tetraazapentadecan-15-oat und Ethyl-(3S,4R)-1-[(3S,3aR,6aS)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yloxy]-3-benzyl-4-hydroxy-6-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]-8,8-dimethyl-1,12-dioxo-2,6,11,13-tetraazapentadecan-15-oat, 1:1, in 3 ml 2 M NH3 in MeOH wurde in einem verschlossenen Röhrchen bei RT gerührt. Nach 5 Tagen wurde die Lösung im Vakuum konzentriert, und der Rückstand wurde einer Flashchromatographie (SiO2, CH2Cl2/2 M NH3 in MeOH, 93:7) unterzogen, wobei sich 11 mg (52%) des gewünschten Produkts als weißer Schaum ergaben.
    1H-NMR (CDCl3): δ 7,69 (2H), 7,28–7,10 (5H), 6,97 (2H), 6,82–6,50 (1H), 6,12–4,43 (6H), 4,05 (1H), 3,97–3,42 (10H), 3,33–2,61 (9H), 2,00–1,35 (4H), 1,00 (3H), 0,88 (3H). MS (ESI): 706 (M + H).
  • Beispiel (Verbindung 224) nicht im Umfang der vorliegenden Erfindung eingeschlossen Schritt 1:
    Figure 01620001
    tert-Butyl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-[2,2-dimethyl-4-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)butyl]-[(3-(N-methyl,N-trifluoracetyl)aminophenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropyl)carbamat
  • Das Produkt aus Schritt 3 (Beispiel (Verbindung 208)) (0,44 g, 0,8 mmol) wurde in Dichlormethan (17 ml) gelöst, und Pyridin (1 ml, 0,97 g, 12,3 mmol) und Trifluoressigsäureanhydrid (0,45 ml, 0,67 g, 3,2 mmol) wurden bei 0°C zugegeben, und das Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur 2 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde mit gesättigtem Natriumhydrogencarbonat gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und zusammen mit Ethylacetat (3×) eingedampft. Der Rückstand wurde in Methanol (10 ml) gelöst, und Kaliumcarbonat (10 mg) wurde zugegeben. Nach 1-stündigem Rühren bei Umgebungstemperatur wurde das Lösungsmittel abgedampft, und der Rückstand wurde in Aceton (15 ml) gelöst, und Kaliumcarbonat (0,26 g, 2 mmol) und Methyliodid (0,25 ml, 0,56 g, 4,0 mmol) wurden zugegeben. Nach 3 Stunden wurde das Lösungsmittel abgedampft, und der Rückstand wurde zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde getrocknet (Natriumsulfat), eingedampft und getrocknet.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,83 (6H, s), 1,2 (9H, s), 1,21–1,35 (2H, m), 1,5 (2H, br d), 2,40–2,48 (2H, m), 2,7–3,0 (3H, m), 3,05–3,15 (1H, m), 3,3–3,5 (8H, m), 3,65–3,75 (1H, m), 3,8 (3H, s), 4,9 (1H, d), 7,1–7,3 (6H, m), 7,6–7,8 (2H, m), 7,87 (1H, d), 7,95 (1H, s); MS: 738 (M + 23).
  • Schritt 2:
    Figure 01620002
  • Das Produkt aus Schritt 1 (0,16 g) wurde in 2 M Ammoniak/Ethanol (15 ml) gelöst, und das Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur 2 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, und der Rückstand wurde zwischen Wasser und Dichlormethan verteilt. Die organische Phase wurde getrocknet (Natriumsulfat) und eingedampft, wobei sich die Titelverbindung als Schaum ergab.
    1H-NMR (CDCl3): δ 0,92 (3H, s), 0,96 (3H, s), 1,2–1,4 (11, m), 1,6 (2H, d), 2,7–2,9 (6H, m), 3,0–3,3 (4H, m), 3,7 (1H, br s), 3,9 (7H, br s), 4,2 (1H, br s), 4,83 (1H, d), 6,75 (1H, d), 6,95 (1H, s), 7,02 (1H, d), 7,1–7,3 (7H, m); MS: 620 (MH+).
  • Schritt 3:
    Figure 01630001
    (3R,3aS,6aR)-Hegahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-(2,2-dimethyl-5-oxohexyl)-[(3-methylaminophenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropyl)carbamat
  • Das Produkt aus Schritt 2 wurde dem in Beispiel (Verbindung 210) verwendeten Verfahren unterzogen, wobei sich die Titelverbindung als Schaum ergab.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,9 (3H, s), 0,94 (3H, s), 1,17 (1H, dd), 1,3–1,4 (1H, m), 1,45 (2H, t), 2,06 (3H, s), 2,35–2,45 (3H, m), 2,7 (3H, d), 2,71–2,80 (2H, m), 2,78 (1H, dd), 2,90 (1H, dd), 3,25–3,39 (3H, m), 3,4–3,5 (1H, m), 3,52–3,60 (2H, m), 3,7 (1H, t), 3,8 (2H, dd), 4,8 (1H, Quartett), 5,1 (1H, d), 5,5 (1H, d), 6,2 (1H, Quartett), 6,75 (1H, d), 6, 85 (1H, s), 6,86 (1H, d), 7,1–7,25 (6H, m); MS: 632 (MH+).
  • Beispiel (Verbindung 225)
    Figure 01640001
    (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-4-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]-6,6-dimethyl-11,14-dioxo-4,10,12,15-tetraazahexadec-1-ylcarbamat und (3S,3aR,6aS)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-4-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]-6,6-dimethyl-11,14-dioxo-4,10,12,15-tetraazahexadec-1-ylcarbamat
  • Eine Lösung von 39 mg (0,063 mmol) eines Gemisches aus (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-((1S,2R)-3-(5-amino-2,2-dimethylpentyl)-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]amino-1-benzyl-2-hydroxypropyl)carbamat und (3S,3aR,6aS)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-((1S,2R)-3-(5-amino-2,2-dimethylpentyl)-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]amino-1-benzyl-2-hydroxypropyl)carbamat, 1:1 (Beispiel (Verbindung 212)) in 2 ml wasserfreiem THF wurde mit 7,4 μl (0,066 mmol) Ethylisocyanatoacetat behandelt, und die so erhaltene Lösung wurde bei RT gerührt. Nach 2,5 Stunden wurde die Lösung im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in 3 ml 2 M MeNH2 in MeOH in einem verschlossenen Röhrchen gelöst, und die Lösung wurde bei RT gerührt. Nach 18 Stunden wurde die Lösung im Vakuum konzentriert, und der Rückstand wurde einer Flashchromatographie (SiO2, CH2Cl2/2 M NH3 in MeOH, 93:7) unterzogen, wobei sich 25 mg (54%) des gewünschten Produkts als weißer Schaum ergaben.
    1H-NMR (CDCl3): δ 7,78 (2H), 7,33–7,15 (5H), 7,08–6,83 (3H), 6,30–4,80 (5H), 4,18–3,48 (11H), 3,38–2,62 (12H), 2,03–1,17 (6H), 0,98 (3H), 0,90 (3H). MS (ESI): 734 (M + H).
  • Beispiel (Verbindung 226)
    Figure 01650001
    (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-4-[(ethoxycarbonyl)amino]-2,2-dimethylbutyl-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropyl)carbamat und (3S,3aR,6aS)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-4-[(ethoxycarbonyl)amino]-2,2-dimethylbutyl-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropyl)carbamat
  • Eine Lösung von 30 mg (0,050 mmol) eines Gemisches aus (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-((1S,2R)-3-(4-amino-2,2-dimethylbutyl)-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]amino-1-benzyl-2-hydroxypropyl)carbamat und (3S,3aR,6aS)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-((1S,2R)-3-(4-amino-2,2-dimethylbutyl)-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]amino-1-benzyl-2-hydroxypropyl)carbamat, 1:1 (Beispiel (Verbindung 217)) in 2 ml wasserfreiem THF wurde auf 0°C abgekühlt und mit 9,6 μl (0,055 mmol) N,N-Diisopropylethylamin, gefolgt von 5,2 μl (0,055 mmol) Ethylchlorformiat behandelt. Man ließ die Lösung unter Rühren auf RT erwärmen. Nach 18 Stunden wurde die Lösung im Vakuum konzentriert, und der Rückstand wurde einer Flashchromatographie (SiO2, CH2Cl2/2 M NH3 in MeOH, 97:3) unterzogen, wobei sich 31 mg (92%) des gewünschten Produkts als weißer Schaum ergaben.
    1H-NMR (CDCl3): δ 7,74 (2H), 7,35–7,16 (5H), 7,02 (2H), 5,68 (1H), 5,31 (1H), 5,18–4,90 (2H), 4,28–3,50 (11H), 3,35–2,70 (9H), 2,08–1,32 (4H), 1,27 (3H), 1,03 (3H), 0,98 (3H). MS (ESI): 678 (M + H).
  • Beispiel (Verbindung 227)
    Figure 01660001
    (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-(2,2-dimethyl-5-hydroxyiminohexyl)-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropyl)carbamat
  • Hydroxylaminhydrochlorid (22 mg, 0,31 mmol) wurde zu einer Lösung des Produkts aus Beispiel (Verbindung 210) (37 mg, 0,06 mmol) in Pyridin (0,5 ml) und Ethanol (0,5 ml) gegeben, und das Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur 2 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, und der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst, mit gesättigtem Natriumhydrogencarbonat gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat), eingedampft und chromatographiert (Silicagel, Hexan/Ethylacetat, 2:3), wobei die Titelverbindung als Schaum bereitgestellt wurde;
    1H-NMR (CDCl3, Signale für das Hauptdiastereomer): δ 0,85 (3H, s), 0,98 (3H, s), 1,3–1,7 (4H, m), 1,85 (3H, s), 2,1 (1H, dd), 2,58 (1H, d), 2,7–3,0 (4H, m), 3,1–3,3 (3H, m), 3,6–3,7 (3H, m), 3,8–4,0 (3H, m), 3,9 (3H, s), 4,05–4,15 (2H, m), 5,0 (1H, Quartett), 5,6 (2H, d), 7,0 (2H, d), 7,15–7,25 (5H, m), 7,75 (2H, d); MS: 648 (MH+); C32H45N3O9S.
  • Beispiel (Verbindung 228)
    Figure 01660002
    (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-4-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]-6,6-dimethyl-10,13-dioxo-4,9,11,14-tetraazapentadec-1-ylcarbamat und (3S,3aR,6aS)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-4-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]-6,6-dimethyl-10,13-dioxo-4,9,11,14-tetraazapentadec-1-ylcarbamat
  • Eine Lösung von 22 mg (0,030 mmol) eines Gemisches aus Ethyl-(3S,4R)-1-[(3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yloxy]-3-benzyl-4-hydroxy-6-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]-8,8-dimethyl-1,12-dioxo-2,6,11,13-tetraazapentadecan-15-oat und Ethyl-(3S,4R)-1-[(3S,3aR,6aS)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yloxy]-3-benzyl-4-hydroxy-6-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]-8,8-dimethyl-1,12-dioxo-2,6,11,13-tetraazapentadecan-15-oat, 1:1, in 3 ml 2 M Methylamin in MeOH wurde in einem verschlossenen Röhrchen bei RT gerührt. Nach 18 Stunden wurde die Lösung im Vakuum konzentriert, und der Rückstand wurde einer Flashchromatographie (SiO2, CH2Cl2/2 M NH3 in MeOH, 93:7) unterzogen, wobei sich 13 mg (60%) des gewünschten Produkts als weißer Schaum ergaben.
    1H-NMR (CDCl3): δ 7,75 (2H), 7,37–7,13 (5H), 7,02 (2H), 6,90–6,61 (1H), 6,10–4,49 (5H), 4,15–3,50 (11H), 3,40–2,67 (12H), 2,10–1,20 (4H), 1,06 (3H), 0,93 (3H). MS (ESI): 720 (M + H).
  • Beispiel (Verbindung 229)
    Figure 01670001
    (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-(4-[(dimethylamino)carbonyl]amino-2,2-dimethylbutyl)-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropyl)carbamat und (3S,3aR,6aS)-Hexahydrofuro(2,3-b]furan-3-yl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-(4-[(dimethylamino)carbonyl]amino-2,2-dimethylbutyl)-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropyl)carbamat
  • Eine Lösung von 30 mg (0,050 mmol) eines Gemisches aus (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3- b]furan-3-yl-N-((1S,2R)-3-(4-amino-2,2-dimethylbutyl)-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]amino-1-benzyl-2-hydroxypropyl)carbamat und (3S,3aR,6aS)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-((1S,2R)-3-(4-amino-2,2-dimethylbutyl)-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]amino-1-benzyl-2-hydroxypropyl)carbamat, 1:1 (Beispiel (Verbindung 217)) in 2 ml wasserfreiem THF wurde auf 0°C abgekühlt und mit 9,6 μl (0,055 mmol) N,N-Diisopropylethylamin, gefolgt von 5,0 μl (0,053 mmol) Dimethylcarbamylchlorid behandelt. Man ließ die Lösung unter Rühren auf RT erwärmen. Nach 18 Stunden wurde die Lösung im Vakuum konzentriert, und der Rückstand wurde einer Flashchromatographie (SiO2, CH2Cl2/2 M NH3 in MeOH, 95:5) unterzogen, wobei sich 30 mg (89%) des gewünschten Produkts als weißer Schaum ergaben.
    1H-NMR (CDCl3): δ 7,69 (2H), 7,29–7,10 (5H), 6,96 (2H), 5,80–5,52 (2H), 4,99–4,23 (2H), 3,99–3,43 (11H), 3,35–3,02 (5H), 3,01–2,62 (8H), 2,01–1,24 (4H), 1,01 (3H), 0,93 (3H). MS (ESI): 677 (M + H).
  • Beispiel (Verbindung 230)
    Figure 01680001
    (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-5-[(ethoxycarbonyl)amino]-2,2-dimethylpentyl-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropyl)carbamat und (3S,3aR,6aS)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-5-[(ethoxycarbonyl)amino]-2,2-dimethylpentyl-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropyl)carbamat
  • Eine Lösung von 30 mg (0,048 mmol) eines Gemisches aus (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-((1S,2R)-3-(5-amino-2,2-dimethylpentyl)-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]amino-1-benzyl-2-hydroxypropyl)carbamat und (3S,3aR,6aS)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-((1S,2R)-3-(5-amino-2,2-dimethylpentyl)-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]amino-1-benzyl-2-hydroxypropyl)carbamat, 1:1 (Beispiel (Verbindung 236)) in 2 ml wasserfreiem THF wurde bei 0°C mit 9,2 μl (0,053 mmol) N,N-Diisopropylethylamin, gefolgt von 5,0 μl (0,053 mmol) Ethylchlorformiat behandelt. Man ließ die so erhaltene Lösung unter Rühren auf RT erwärmen. Nach 18 Stunden wurde die Lösung im Vakuum konzentriert, und der Rückstand wurde einer Flashchromatographie (SiO2, CH2Cl2/2 M NH3 in MeOH, 97:3) unterzogen, wobei sich 30 mg (94%) des gewünschten Produkts als weißer Schaum ergaben.
    1H-NMR (CDCl3): δ 7,76 (2H), 7,37–7,18 (5H), 7,04 (2H), 5,67 (1H), 5,60–5,32 (1H), 5,01 (2H), 4,24–3,44 (11H), 3,30–2,70 (9H), 2,10–1,20 (9H), 0,96 (3H), 0,90 (3H). MS (ESI): 692 (M + H).
  • Beispiel (Verbindung 231)
    Figure 01690001
    (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-(5-[(dimethylamino)carbonyl]amino-2,2-dimethylpentyl)-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropyl)carbamat und (3S,3aR,6aS)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-(5-[(dimethylamino)carbonyl]amino-2,2-dimethylpentyl)-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropyl)carbamat
  • Eine Lösung von 30 mg (0,048 mmol) eines Gemisches aus (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-((1S,2R)-3-(5-amino-2,2-dimethylpentyl)-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]amino-1-benzyl-2-hydroxypropyl)carbamat und (3S,3aR,6aS)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-((1S,2R)-3-(5-amino-2,2-dimethylpentyl)-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]amino-1-benzyl-2-hydroxypropyl)carbamat, 1:1 (Beispiel (Verbindung 212)) in 2 ml wasserfreiem THF wurde bei 0°C mit 9,2 μl (0,053 mmol) N,N-Diisopropylethylamin, gefolgt von 4,6 μl (0,050 mmol) Dimethylcarbamylchlorid behandelt. Man ließ die so erhaltene Lösung unter Rühren auf RT erwärmen. Nach 18 Stunden wurde die Lösung im Vakuum konzentriert, und der Rückstand wurde einer Flashchromatographie (SiO2, CH2Cl2/2 M NH3 in MeOH, 95:5) unterzogen, wobei sich 26 mg (79%) des gewünschten Produkts als weißer Schaum ergaben.
    1H-NMR (CDCl3): δ 7,71 (2H), 7,29–7,09 (5H), 6,98 (2H), 6,08–5,72 (1H), 5,61 (1H), 4,92 (1H), 4,65 (1H), 4,24 (1H), 3,99–3,43 (8H), 3,28–2,63 (15H), 1,99–1,70 (1H), 1,54–1,18 (5H), 0,92 (3H), 0,84 (3H). MS (ESI): 691 (M + H).
  • Beispiel (Verbindung 232)
    Figure 01700001
    (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-((1S,2R)-3-[5-([(2-amino-2-oxoethyl)amino]carbonylamino)-2,2-dimethylpentyl]-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]amino-1-benzyl-2-hydroxypropyl)carbamat und (3S,3aR,6aS)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-((1S,2R)-3-[5-([(2-amino-2-oxoethyl)amino]carbonylamino)-2,2-dimethylpentyl]-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]amino-1-benzyl-2-hydroxypropyl)carbamat
  • Eine Lösung von 27 mg (0,036 mmol) eines Gemisches aus Ethyl-(3S,4R)-1-[(3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yloxy]-3-benzyl-4-hydroxy-6-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]-8,8-dimethyl-1,13-dioxo-2,6,12,14-tetraazahexadecan-16-oat und Ethyl-(3S,4R)-1-[(3S,3aR,6aS)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yloxy]-3-benzyl-4-hydroxy-6-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]-8,8-dimethyl-1,13-dioxo-2,6,12,14-tetraazahexadecan-16-oat, 1:1 (Beispiel (Verbindung 216)) in 6 ml 2 M NH3 in MeOH wurde in einem verschlossenen Röhrchen bei RT gerührt. Nach 3 Tagen wurde die Lösung im Vakuum konzentriert, und der Rückstand wurde einer Flashchromatographie (SiO2, CH2Cl2/2 M NH3 in MeOH, 93:7) unterzogen, wobei sich 11 mg (43%) der gewünschten Verbindung als weißer Schaum ergaben.
    1H-NMR (CDCl3): δ 7,64 (2H), 7,29–7,01 (5H), 6,99–6,63 (3H), 6,40–5,80 (2H), 5,74–5,47 (2H), 5,00–4,74 (1H), 4,28–3,40 (12H), 3,28–2,42 (9H), 1,97–1,08 (6H), 0,89 (3H), 0,79 (3H). MS (ESI): 720 (M + H).
  • Beispiel (Verbindung 233)
    Figure 01710001
    2-[(Z)-[(5-[(2R,3S)-3-([(3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yloxy]carbonylamino)-2-hydroxy-4-phenylbutyl]-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]amino-4,4-dimethylpentyl)amino](methoxy)methyliden]-1-hydroxy-1-oxohydrazinium und 2-[(Z)-[(5-[(2R,3S)-3-([(3S,3aR,6aS)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yloxy]carbonylamino)-2-hydroxy-4-phenylbutyl]-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]amino-4,4-dimethylpentyl)amino](methoxy)methyliden]-1-hydroxy-1-oxohydrazinium
  • Eine Lösung von 30 mg (0,048 mmol) eines Gemisches aus (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-((1S,2R)-3-(5-amino-2,2-dimethylpentyl)-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]amino-1-benzyl-2-hydroxypropyl)carbamat und (3S,3aR,6aS)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-((1S,2R)-3-(5-amino-2,2-dimethylpentyl)-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]amino-1-benzyl-2-hydroxypropyl)carbamat, 1:1 (Beispiel (Verbindung 212)) in 1,5 ml wasserfreiem DMF wurde mit 10 μl (0,059 mmol) N,N-Diisopropylethylamin, gefolgt von 7,0 mg (0,059 mmol) O-Methyl-N-nitroisoharnstoff behandelt, und die so erhaltene Lösung wurde bei RT gerührt. Nach 20 Stunden wurde die Lösung im Vakuum konzentriert, und der Rückstand wurde einer Flashchromatographie (SiO2, CH2Cl2/2 M NH3 in MeOH, 93:7) unterzogen, wobei sich 19 mg (56%) eines weißen Schaums ergaben.
    1H-NMR (CDCl3): δ 7,75 (2H), 7,37–7,13 (5H), 7,02 (2H), 5,75–5,23 (2H), 5,01 (1H), 4,20–3,48 (12H), 3,25–2,62 (9H), 2,10–1,75 (1H), 1,65–1,30 (5H), 0,98 (3H), 0,93 (3H).
  • Beispiel (Verbindung 234) Schritt 1:
    Figure 01720001
    tert-Butyl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-(2,2-dimethyl-4-[(4-nitrophenyloxy)carbonyloxy]butyl)-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropyl)carbamat
  • Pyridin (2 ml), gefolgt von einer Lösung des Produkts aus Schritt 4, Beispiel (Verbindung 221), (500 mg, 0,91 mmol) in Dichlormethan (7 ml) wurden bei 0°C zu einer Lösung von p-Nitrophenylchlorformiat (320 mg, 1,6 mmol) in Dichlormethan (8 ml) gegeben. Das Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur 18 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde mit Ethylether verdünnt und mit 0,5 N Salzsäure, gesättigtem Natriumhydrogencarbonat und Salzlösung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und eingedampft. Der Rückstand wurde chromatographiert (Silicagel, Hexan/Ethylacetat, 7:3), wobei sich die Titelverbindung als weißer Schaum (530 mg) ergab;
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,97 (3H, s), 0,99 (3H, s), 1,2 (9H, s), 1,89 (2H, t), 2,40–2,46 (1H, m), 2,78 (1H, d), 2,88–3,00 (2H, m), 3,3–3,4 (3H, m), 3,75 (1H, br Quartett), 3,8 (3H, s), 4,38 (2H, t), 5,05 (1H, d), 6,65 (1H, d), 7,06 (2H, d), 7,10–7,22 (5H, m), 7,55 (2H, d), 7,75 (2H, d), 8,3 (2H, d).
  • Schritt 2:
    Figure 01720002
    tert-Butyl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-(4-carbamoyloxy-2,2-dimethylbutyl)-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropyl)carbamat
  • Ammoniumhydroxid (30%ig, 2 ml) wurde bei 5°C zu einer Lösung des Produkts aus Schritt 1 (520 mg, 0,73 mmol) in Tetrahydrofuran (10 ml) gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde bei 5°C 40 Minuten gerührt. Das Gemisch wurde mit Ethylether verdünnt, mit gesättigtem Natriumhydrogencarbonat gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingedampft, wobei die Titelverbindung (490 mg), die p-Nitrophenol (~10%) enthielt, bereitgestellt wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,93 (3H, s), 0,96 (3H, s), 1,2 (9H, s), 1,6 (2H, t), 2,45 (1H, dd), 2,78 (1H, d), 2,85–2,95 (2H, m), 3,3–3,6 (3H, m), 3,7 (1H, Quartett), 3,8 (3H, s), 3,96 (2H, t), 5,0 (1H, d), 6,4 (2H, br s), 6,6 (1H, d), 7,05 (2H, d), 7,10–7,25 (5H, m), 7,7 (2H, d).
  • Beispiel (Verbindung 235)
    Figure 01730001
    (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-(4-carbamoyloxy-2,2-dimethylbutyl)-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropyl)carbamat
  • Das Produkt aus Beispiel (Verbindung 234) wurde dem in Beispiel (Verbindung 216) beschriebenen Verfahren unterzogen, wobei sich die Titelverbindung als Schaum ergab;
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,92 (3H, s), 0,96 (3H, s), 1,2 (1H, dd), 1,3–1,4 (1H, m), 1,6 (2H, t), 2,4 (1H, dd), 2,7–2,8 (2H, m), 2,9–3,0 (2H, m), 3,3–3,5 (3H, m), 3,55–3,65 (2H, m), 3,66–3,80 (2H, m), 3,8 (3H, s), 3,96 (2H, t), 4,8 (1H, Quartett), 5,1 (1H, d), 5,5 (1H, d), 6,4 (2H, br s), 7,05 (2H, d), 7,1–7,3 (6H, m), 7,7 (2H, d); MS: 672 (M + 23).
  • Beispiel (Verbindung 236)
    Figure 01740001
    (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-2,2-dimethyl-4-[(morpholinocarbonyl)amino]butyl-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropyl)carbamat und (3S,3aR,6aS)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-2,2-dimethyl-4-[(morpholinocarbonyl)amino]butyl-((4-methoxyphenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropyl)carbamat
  • Eine Lösung von 30 mg (0,050 mmol) eines Gemisches aus (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-((1S,2R)-3-(4-amino-2,2-dimethylbutyl)-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]amino-1-benzyl-2-hydroxypropyl)carbamat und (3S,3aR,6aS)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-((1S,2R)-3-(4-amino-2,2-dimethylbutyl)-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]amino-1-benzyl-2-hydroxypropyl)carbamat, 1:1, in 1,5 ml wasserfreiem THF wurde auf 0°C abgekühlt und mit 9,6 μl (0,055 mmol) N,N-Diisopropylethylamin, gefolgt von 6,4 μl (0,055 mmol) 4-Morpholincarbonylchlorid behandelt. Man ließ die Lösung unter Rühren auf RT erwärmen. Nach 2 Stunden wurde die Lösung im Vakuum konzentriert, und der Rückstand wurde einer Flashchromatographie (SiO2, CH2Cl2/2 M NH3 in MeOH, 95:5) unterzogen, wobei sich 31 mg (86%) des gewünschten Produkts als weißer Schaum ergaben.
    1H-NMR (CDCl3): δ 7,74 (2H), 7,37–7,13 (6H), 7,01 (2H), 5,68 (1H), 5,42 (1H), 5,00 (2H), 4,32 (1H), 4,11–3,50 (14H), 3,49–2,70 (11H), 2,10-1,22 (4H), 1,13–0,94 (6H). MS (ESI): 741 (M + Na).
  • Beispiel (Verbindung 237)
    Figure 01750001
    (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-2,2-dimethyl-5-[(morpholinocarbonyl)amino]pentyl-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropyl)carbamat und (3S,3aR,6aS)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-2,2-dimethyl-5-[(morpholinocarbonyl)amino]pentyl-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropyl)carbamat
  • Eine Lösung von 30 mg (0,048 mmol) eines Gemisches aus (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-((1S,2R)-3-(5-amino-2,2-dimethylpentyl)-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]amino-1-benzyl-2-hydroxypropyl)carbamat und (3S,3aR,6aS)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-((1S,2R)-3-(5-amino-2,2-dimethylpentyl)-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]amino-1-benzyl-2-hydroxypropyl)carbamat, 1:1, in 1,5 ml wasserfreiem THF wurde bei 0°C mit 9,2 μl (0,053 mmol) N,N-Diisopropylethylamin, gefolgt von 6,2 μl (0,053 mmol) 4-Morpholincarbonylchlorid behandelt. Man ließ die so erhaltene Lösung unter Rühren auf RT erwärmen. Nach 2 Stunden wurde die Lösung im Vakuum konzentriert, und der Rückstand wurde einer Flashchromatographie (SiO2, CH2Cl2/2 M NH3 in MeOH, 95:5) unterzogen, wobei sich 31 mg (89%) des gewünschten Produkts als weißer Schaum ergaben.
    1H-NMR (CDCl3): δ 7,74 (2H), 7,36–7,19 (6H), 7,02 (2H), 5,74–5,38 (2H), 4,98 (2H), 4,20 (1H), 4,12–3,46 (12H), 3,41–2,67 (13H), 2,04–1,22 (6H), 1,01–0,86 (6H), MS (ESI): 755 (M + Na).
  • Beispiel (Verbindung 238)
    Figure 01760001
    (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-[4-(dimethylamino)-2,2-dimethylbutyl]-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropyl)carbamat und (3S,3aR,6aS)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-[4-(dimethylamino)-2,2-dimethylbutyl]-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropyl)carbamat
  • Eine Lösung von 50 mg (0,083 mmol) eines Gemisches aus (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-((1S,2R)-3-(4-amino-2,2-dimethylbutyl)-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]amino-1-benzyl-2-hydroxypropyl)carbamat und (3S,3aR,6aS)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-((1S,2R)-3-(4-amino-2,2-dimethylbutyl)-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]amino-1-benzyl-2-hydroxypropyl)carbamat, 1:1, und 0,034 ml (0,42 mmol) 37%igem, wässrigem Formaldehyd in 5 ml THF wurde mit 88 mg (0,42 mmol) NaBH(OAc)3, gefolgt von 150 mg pulverisierten Molekularsieben mit 4 Å behandelt. Das so erhaltene Gemisch wurde bei RT 18 Stunden gerührt, zur Entfernung der Feststoffe filtriert, und das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie (SiO2, CH2Cl2/2 M NH3 in MeOH, 95:5 bis 9:1) gereinigt, wobei sich 40 mg (75%) der gewünschten Verbindung als weißer Schaum ergaben.
    1H-NMR (CDCl3): δ 7,70 (2H), 7,30–7,11 (6H), 6,98 (2H), 5,62 (1H), 5,42–5,22 (1H), 4,96 (1H), 4,09–3,44 (9H), 3,15–2,60 (7H), 2,38–1,30 (12H), 0,91 (6H). MS (ESI): 634 (M + H).
  • Beispiel (Verbindung 239)
    Figure 01770001
    (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-[5-(dimethylamino)-2,2-dimethylpentyl]-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropyl)carbamat und (3S,3aR,6aS)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-[5-(dimethylamino)-2,2-dimethylpentyl]-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropyl)carbamat
  • Eine Lösung von 50 mg (0,081 mmol) eines Gemisches aus (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-((1S,2R)-3-(5-amino-2,2-dimethylpentyl)-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]amino-1-benzyl-2-hydroxypropyl)carbamat und (3S,3aR,6aS)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-((1S,2R)-3-(5-amino-2,2-dimethylpentyl)-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]amino-1-benzyl-2-hydroxypropyl)carbamat, 1:1, und 0,033 ml (0,41 mmol) 37%igem, wässrigem Formaldehyd in 5 ml THF wurde mit 87 mg (0,41 mmol) NaBH(OAc)3, gefolgt von 150 mg pulverisierten Molekularsieben mit 4 Å behandelt. Das so erhaltene Gemisch wurde bei RT 18 Stunden gerührt, zur Entfernung der Feststoffe filtriert, und das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie (SiO2, CH2Cl2/2 M NH3 in MeOH, 9:1) gereinigt, wobei sich 38 mg (73%) der gewünschten Verbindung als weißer Schaum ergaben.
    1H-NMR (CDCl3): δ 7,72 (2H), 7,30–7,10 (6H), 7,00 (2H), 6,98–6,40 (1H), 5,60 (1H), 4,92 (1H), 4,00–3,07 (11H), 3,09–2,27 (5H), 2,18 (6H), 2,00–1,11 (8H), 1,03–0,81 (6H). MS (ESI): 648 (M + H).
  • Beispiel (Verbindung 240) nicht im Umfang der vorliegenden Erfindung eingeschlossen Schritt 1:
    Figure 01780001
    tert-Butyl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-[2,2-dimethyl-4-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)butyl]-[(3,4-methylendioxyphenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropyl)carbamat
  • Das Produkt aus Schritt 2 (Beispiel (Verbindung 208)) wurde ähnlich dem Verfahren 3 (Beispiel (Verbindung 208)) mit 3,4-Methylendioxyphenylsulfonylchlorid umgesetzt, wobei die Titelverbindung als Schaum bereitgestellt wurde;
    1H-NMR (DMSO-d6: δ 0,85 (3H, s), 1,1–1,2 (1H, m), 1,22 (9H, s), 1,3 (2H, br dd), 1,5 (2H, br d), 2,2–2,4 (1H, m), 2,84 (1H, d), 2,9 (1H, dd), 2,97 (1H, dd), 3,30–3,45 (5H, m), 3,75 (1H, br Quartett), 3,85 (4H, s), 5,0 (1H, d), 6,18 (2H, s), 6,6 (1H, d), 7,0 (1H, d), 7,1–7,3 (6H, m), 7,35 (1H, d); MS: 635 (MH+); C32H46N2O9S.
  • Schritt 2:
    Figure 01780002
    (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-(2,2-dimethyl-5-oxohexyl)-[(3,4-methylendioxyphenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropyl)carbamat
  • Das Produkt aus Schritt a wurde einem Verfahren unterzogen, das Beispiel (Verbindung 205) ähnlich ist, wobei sich die Titelverbindung als Schaum ergab;
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,85 (3H, s), 0,90 (3H, s), 1,05 (1H, br dd), 1,2–1,4 (1H, m), 1,45 (2H, t), 2,1 (3H, s), 2,30–2,45 (3H, m), 2,73 (2H, br d), 2,9 (1H, dd), 2,95 (1H, d), 3,30–3,45 (3H, m), 3,5–3,6 (2H, m), 3,65–3,85 (3H, m), 4,8 (1H, Quartett), 5,15 (1H, d), 5,5 (1H, d), 6,18 (2H, s), 7,03 (1H, d), 7,1–7,25 (7H, m), 7,35 (1H, d); MS: 669 (M + 23); C32H42N2O10S.
  • Beispiel (Verbindung 241)
    Figure 01790001
    (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-[(1S,2R)-3-((6-amino-2,2-dimethylhexyl)-[3-(methylamino)phenyl]sulfonylamino)-1-benzyl-2-hydroxypropyl]carbamat
  • Ein Gemisch aus 0,18 g (0,29 mmol) (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-[(1S,2R)-1-benzyl-3-((5-cyano-2,2-dimethylpentyl)-[3-(methylamino)phenyl]sulfonylamino)-2-hydroxypropyl]carbamat (das durch eine zu Beispiel (Verbindung 245) direkt analoge Vorschrift erhalten wurde) und ungefähr 50 mg Raney-Nickel (mit Wasser und dann MeOH gewaschen) in 40 ml 2 M NH3/MeOH wurde einer Hydrierung mit 40 psi unterzogen. Nach 1,5 Stunden wurde das Gefäß mit Stickstoff gespült, der Katalysator wurde durch Filtration durch Celite entfernt, und das Filtrat wurde im Vakuum bis zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wurde einer Flashchromatographie (SiO2, CH2Cl2, 2 M NH3 in MeOH, 9:1) unterzogen, wobei sich 0,13 g (72%) des gewünschten Amins als weißer Schaum ergaben.
    1H-NMR (CDCl3): δ 7,31–7,12 (m, 6H), 7,01 (d, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,75 (dd, 1H), 5,60 (d, 1H), 5,29 (d, 1H), 4,99 (q, 1H), 4,15 (br s, 1H), 4,00 (t, 1H), 3,89 (m, 1H), 3,80 (m, 2H), 3,67 (m, 2H), 3,21 (dd, 1H), 3,17–2,98 (m, 3H), 2,94–2,80 (m, 2H), 2,84 (s, 3H), 2,71 (m, 3H), 1,58 (m, 1H), 1,47–1,21 (m, 7H), 0,90 (s, 3H), 0,88 (s, 3H). MS (ESI): 633 (M + H).
  • Beispiel (Verbindung 242)
    Figure 01800001
    (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-((1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-4-[(isopropoxycarbonyl)amino]-2,2-dimethylbutyl-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]aminopropyl)carbamat und (3S,3aR,6aS)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-((1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-4-[(isopropoxycarbonyl)amino]-2,2-dimethylbutyl-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]aminopropyl)carbamat
  • Eine Lösung von 71 mg (0,12 mmol) eines Gemisches aus (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-((1S,2R)-3-(4-amino-2,2-dimethylbutyl)-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]amino-1-benzyl-2-hydroxypropyl)carbamat und (3S,3aR,6aS)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-((1S,2R)-3-(4-amino-2,2-dimethylbutyl)-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]amino-1-benzyl-2-hydroxypropyl)carbamat, 1:1, in 5 ml wasserfreiem THF wurde bei 0°C mit 0,022 ml (0,13 mmol) N,N-Diisopropylethylamin, gefolgt von 0,13 ml (0,13 mmol) 1 M Isopropylchlorformiat/Toluol-Lösung behandelt. Man ließ die Lösung unter Rühren auf RT erwärmen. Nach 18 Stunden wurde die Lösung im Vakuum konzentriert, und der Rückstand einer Flashchromatographie (SiO2, CH2Cl2/MeOH, 95:5) unterzogen, wobei sich 48 mg (58%) der gewünschten Verbindung als weißer Schaum ergaben.
    1H-NMR (CDCl3): δ 7,70 (2H), 7,30–7,14 (5H), 6,99 (2H), 5,62 (1H), 5,21 (1H), 5,01–4,81 (3H), 4,19–3,44 (10H), 3,27–2,68 (9H), 2,01–1,30 (4H), 1,21 (6H), 1,01–0,92 (6H). MS (ESI): 714 (M + Na).
  • Beispiel (Verbindung 243)
    Figure 01810001
    (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-((1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-5-[(isopropoxycarbonyl)amino]-2,2-dimethylpentyl-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]aminopropyl)carbamat und (3S,3aR,6aS)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-((1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-5-[(isopropoxycarbonyl)amino]-2,2-dimethylpentyl-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]aminopropyl)carbamat
  • Eine Lösung von 70 mg (0,11 mmol) eines Gemisches aus (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-((1S,2R)-3-(5-amino-2,2-dimethylpentyl)-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]amino-1-benzyl-2-hydroxypropyl)carbamat und (3S,3aR,6aS)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-((1S,2R)-3-(5-amino-2,2-dimethylpentyl)-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]amino-1-benzyl-2-hydroxypropyl)carbamat, 1:1, in 5 ml wasserfreiem THF wurde bei 0°C mit 0,022 ml (0,13 mmol) N,N-Diisopropylethylamin, gefolgt von 0,12 ml (0,12 mmol) 1 M Isopropylchlorformiat/Toluol-Lösung behandelt. Man ließ die Lösung unter Rühren auf RT erwärmen. Nach 18 Stunden wurde die Lösung im Vakuum konzentriert, und der Rückstand wurde einer Flashchromatographie (SiO2, CH2Cl2/MeOH, 95:5) unterzogen, wobei sich 75 mg (95%) der gewünschten Verbindung als weißer Schaum ergaben.
    1H-NMR (CDCl3): δ 7,70 (2H), 7,30–7,11 (5H), 7,00 (2H), 5,65–5,26 (2H), 5,00–4,80 (3H), 4,18–3,42 (10H), 3,22–2,63 (9H), 2,00–1,18 (12H), 0,94–0,83 (6H). MS (ESI): 728 (M + Na).
  • Beispiel (Verbindung 244)
    Figure 01820001
    (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-3-((6-amino-2,2-dimethylhexyl)-(1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamat
  • Ein Gemisch aus 0,31 g (0,47 mmol) (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)-(5-cyano-2,2-dimethylpentyl)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamat (das durch eine zu Beispiel (Verbindung 245) direkt analoge Vorschrift erhalten wurde) und ungefähr 50 mg Raney-Nickel (mit Wasser und dann MeOH gewaschen) in 40 ml 2 M NH3/MeOH wurde einer Hydrierung mit 45 psi unterzogen. Nach 2,5 Stunden wurde das Gefäß mit Stickstoff gespült, der Katalysator wurde durch Filtration durch Celite entfernt, und das Filtrat wurde im Vakuum bis zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wurde einer Flashchromatographie (SiO2, CH2Cl2, 2 M NH3 in MeOH, 9:1) unterzogen, wobei sich 0,27 g (90%) des gewünschten Amins als weißer Schaum ergaben.
    1H-NMR (CDCl3): δ 7,33 (d, 1H), 7,28–7,13 (m, 6H), 6,87 (d, 1H), 6,08 (s, 2H), 5,60 (d, 1H), 5,31 (m, 1H), 5,00 (q, 1H), 4,00 (t, 1H), 3,91 (dd, 1H), 3,81 (m, 2H), 3,63 (m, 2H), 3,21–2,97 (m, 4H), 2,86 (m, 2H), 2,80–2,63 (m, 3H), 1,58 (m, 1H), 1,45–1,21 (m, 7H), 0,91 (d, 6H). MS (ESI): 648 (M + H).
  • Beispiel (Verbindung 245)
  • Schritt 1: 4-(1,3-Dioxolan-2-yl)-4-methylpentannitril
  • 0,74 g (3,8 mmol) 2-(4-Chlor-1,1-dimethylbutyl)-1,3-dioxolan) und 0,50 g (7,7 mmol) Natriumcyanid in 5 ml DMSO wurden unter Rühren auf 100°C erwärmt. Nach 18 Stunden wurde die Lösung auf RT abgekühlt, mit Wasser verdünnt, und das Gemisch wurde mit Ether (3×) extrahiert. Die vereinigten Etherextrakte wurden mit Wasser (3×) gewaschen, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert, wobei sich 0,69 g (90%) der gewünschten Verbindung als hellgelbe Flüssigkeit ergaben.
    1H-NMR (CDCl3): δ 0,92 (6H, s), 1,41–1,48 (2H, m), 1,65–1,75 (2H, m), 2,32 (2H, t), 3,82–3,97 (4H, m), 4,53 (1H, s).
  • Schritt 2:
    Figure 01830001
    tert-Butyl-N-(1S,2R)-1-benzyl-3-[(5-cyano-2,2-dimethylpentyl)amino]-2-hydroxypropylcarbamat
  • Das Produkt aus Schritt 1 (0,44 g (2,2 mmol) 4-(1,3-Dioxolan-2-yl)-4-methylpentylazid) in 15 ml THF wurde mit 3 ml 1 M wässriger HCl behandelt, und die Lösung wurde unter Rückfluss gerührt. Nach 4 Stunden wurde die Lösung auf RT abgekühlt und unter schnellem Rühren in 40 ml gesättigtes, wässriges NaHCO3 gegossen. Das so erhaltene Gemisch wurde mit Ether (3×) extrahiert. Die vereinigten Etherextrakte wurden mit Wasser (2×) gewaschen, über MgSO4 getrocknet und auf ein Volumen von ungefähr 3 ml konzentriert. Diese Lösung wurde zu einer Lösung von 0,62 g (2,2 mmol) tert-Butyl-N-(1S,2R)-3-amino-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamat in 20 ml THF/DMF, 1:1, gegeben. Die Lösung wurde mit 1 g pulverisierten Molekularsieben mit 4 Å behandelt, und das Gemisch wurde auf 50°C erwärmt. Nach 2 Stunden wurde das Gemisch in einem Eiswasserbad abgekühlt und mit 0,47 g (2,2 mmol) NaBH(OAc)3 behandelt. Nach 18-stündigem Rühren bei RT wurde das Gemisch im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in CH2Cl2 suspendiert und mit 0,5 M wässrigem NaOH 5 Minuten kräftig gerührt. Die Schichten wurden getrennt, und die wässrige Phase wurde mit zwei weiteren Portionen CH2Cl2 extrahiert. Die vereinigten CH2Cl2-Lösungen wurden mit Wasser (2×) gewaschen, über MgSO4 getrocknet und konzentriert, wobei sich ein klares, viskoses Öl ergab. Dieses Material wurde einer Flashchromatographie (SiO2, CH2Cl2/2 M NH3 in MeOH, 95:5) unterzogen, wobei sich 0,45 g (49%) des gewünschten Produkts als weißer Schaum ergaben.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,82 (6H, s), 1,18–1,30 (11H, m), 1,40–1,53 (2H, m), 2,24 (2H, s), 2,38–2,62 (5H, m), 2,96 (1H, dd), 3,36–3,56 (2H, m), 4,75 (1H, br), 6,71 (1H, d), 7,08–7,26 (5H, m); MS 404 (MH+).
  • Schritt 3:
    Figure 01840001
    tert-Butyl-N-(1S,2R)-1-benzyl-3-[(5-cyano-2,2-dimethylpentyl)-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-ylsulfonyl)amino]-2-hydroxypropylcarbamat
  • Eine Lösung von 0,35 g (0,87 mmol) tert-Butyl-N-(1S,2R)-1-benzyl-3-[(5-cyano-2,2-dimethylpentyl)amino]-2-hydroxypropylcarbamat, 0,22 g (0,95 mmol) 3,4-Ethylendioxybenzolsulfonylchlorid, 0,18 ml (1,0 mmol) N,N-Diisopropylethylamin und 10 mg DMAP in 15 ml wasserfreiem THF wurde bei RT gerührt. Nach 18 Stunden wurde die Lösung im Vakuum konzentriert, und der Rückstand wurde einer Flashchromatographie (SiO2, Hexan/EtOAc, 6:4) unterzogen, wobei sich 0,39 g (75%) des gewünschten Produkts als weißer Schaum ergaben.
    1H-NMR (CDCl3): δ 7,32–7,17 (m, 7H), 6,92 (d, 1H), 4,57 (d, 1H), 4,30 (m, 4H), 4,11 (m, 1H), 3,90 (m, 1H), 3,67 (m, 1H), 3,18–3,02 (m, 2H), 3,01–2,90 (m, 2H), 2,80 (m, 2H), 2,31 (t, 2H), 1,70–1,53 (m, 2H), 1,49–1,19 (m, 2H), 1,25 (s, 9H), 0,92 (s, 6H). MS (ESI): 624 (M + Na).
  • Schritt 4:
    Figure 01840002
    N-[(2R,3S)-3-Amino-2-hydroxy-4-phenylbutyl]-N-(5-cyano-2,2-dimethylpentyl)-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-sulfonamid
  • Eine Lösung von 0,39 g (0,65 mmol) tert-Butyl-N-(1S,2R)-1-benzyl-3-[(5-cyano-2,2- dimethylpentyl)-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-ylsulfonyl)amino]-2-hydroxypropylcarbamat in 25 ml TFA/CH2Cl2, 1:1, wurde bei RT 2 Stunden gerührt und dann im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in CH2Cl2 gelöst. Die so erhaltene Lösung wurde mit 1 M wässrigem NaOH (1×) und Wasser (2×) gewaschen, über MgSO4 getrocknet und konzentriert, wobei sich 0,31 g (95%) des gewünschten Amins als weißer Schaum ergaben.
    1H-NMR (CDCl3): δ 7,34–7,15 (m, 7H), 6,94 (d, 1H), 4,29 (m, 4H), 3,89 (m, 1H), 3,32–3,19 (m, 2H), 3,02 (m, 3H), 2,87 (dd, 1H), 2,41 (dd, 1H), 2,32 (t, 2H), 1,80–1,30 (7H), 0,96 (s, 6H). MS (ESI): 502 (M + H).
  • Schritt 5:
    Figure 01850001
    (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-1-benzyl-3-[(5-cyano-2,2-dimethylpentyl)-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-ylsulfonyl)amino]-2-hydroxypropylcarbamat
  • Eine Lösung von 0,31 g (0,62 mmol) N-[(2R,3S)-3-Amino-2-hydroxy-4-phenylbutyl]-N-(5-cyano-2,2-dimethylpentyl)-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-sulfonamid, 0,20 g (0,68 mmol) (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan3-yl-(4-nitrophenyl)carbonat und 0,22 ml (1,2 mmol) N,N-Diisopropylethylamin in 20 ml MeCN wurde unter Rühren auf 50°C erwärmt. Nach 18 Stunden wurde die Lösung auf RT abgekühlt und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in CH2Cl2 gelöst. Die so erhaltene Lösung wurde mit 1 M wässrigem NaOH (1×) und Wasser (3×) gewaschen, über MgSO4 getrocknet und bis zur Trockene konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie (SiO2, CH2Cl2/MeOH, 95:5) gereinigt, wobei sich 0,36 g (88%) der gewünschten Verbindung als weißer Schaum ergaben.
    1H-NMR (CDCl3): δ 7,30–7,12 (m, 7H), 6,96 (d, 1H), 5,60 (d, 1H), 4,99 (m, 2H), 4,29 (m, 4H), 4,02 (m, 2H), 3,90 (dd, 1H), 3,80 (t, 2H), 3,63 (m, 2H), 3,21–3,01 (m, 3H), 2,94 (d, 1H), 2,84 (m, 1H), 2,80–2,63 (m, 2H), 2,35 (t, 2H), 1,70–1,30 (m, 6H), 0,94 (s, 3H), 0,90 (s, 3H). MS (ESI): 680 (M + Na).
  • Schritt 6:
    Figure 01860001
    (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-3-[(6-amino-2,2-dimethylhexyl)-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-ylsulfonyl)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamat
  • Ein Gemisch aus 0,35 g (0,53 mmol) (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-1-benzyl-3-[(5-cyano-2,2-dimethylpentyl)-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-ylsulfonyl)amino]-2-hydroxypropylcarbamat und ungefähr 50 mg Raney-Nickel (mit Wasser und dann MeOH gewaschen) in 40 ml 2 M NH3/MeOH wurde einer Hydrierung mit 45 psi unterzogen. Nach 3 Stunden wurde das Gefäß mit Stickstoff gespült, der Katalysator wurde durch Filtration durch Celite entfernt, und das Filtrat wurde im Vakuum bis zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wurde einer Flashchromatographie (SiO2, CH2Cl2, 2 M NH3 in MeOH, 9:1) unterzogen, wobei sich 0,31 g (89%) des gewünschten Amins als weißer Schaum ergaben.
    1H-NMR (CDCl3): δ 7,30–7,11 (m, 7H), 6,95 (d, 1H), 5,60 (d, 1H), 5,28 (m, 1H), 4,99 (q, 1H), 4,30 (m, 4H), 4,00 (t, 1H), 3,91 (dd, 1H), 3,81 (m, 2H), 3,66 (m, 2H), 3,17 (dd, 1H), 3,10–2,97 (m, 3H), 2,83 (m, 2H), 2,79–2,62 (m, 3H), 1,58 (m, 1H), 1,42–1,20 (m, 7H), 0,90 (d, 6H). MS (ESI): 662 (M + H).
  • Beispiel (Verbindung 246)
    Figure 01860002
    (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-[(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-(6-[(methoxycarbonyl)amino]-2,2-dimethylhexyl-[3-(methylamino)phenyl]sulfonylamino)propyl]carbamat
  • Eine Lösung von 55 mg (0,087 mmol) (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N- [(1S,2R)-3-((6-amino-2,2-dimethylhexyl)-[3-(methylamino)phenyl]sulfonylamino)-1-benzyl-2-hydroxypropyl]carbamat und 17,0 μl (0,091 mmol) N,N-Diisopropylethylamin in 4 ml wasserfreiem THF wurde bei 0°C mit 7,0 μl (0,091 mmol) Methylchlorformiat behandelt. Man ließ die Lösung unter Rühren auf RT erwärmen. Nach 18 Stunden wurde die Lösung im Vakuum konzentriert, und der Rückstand wurde einer Flashchromatographie (SiO2, CH2Cl2/2 M NH3 in MeOH, 95:5) unterzogen, wobei sich 55 mg (92%) der gewünschten Verbindung als weißer Schaum ergaben.
    1H-NMR (CDCl3): δ 7,34–7,12 (m, 6H), 7,02 (d, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,78 (d, 1H), 5,60 (d, 1H), 5,17 (d, 1H), 5,02–4,70 (m, 2H), 4,14 (s, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,89 (dd, 1H), 3,79 (m, 2H), 3,72–3,55 (m, 5H), 3,28–2,91 (m, 6H), 2,83 (s, 3H), 2,89–2,64 (m, 3H), 1,65–1,18 (m, 8H), 0,91 (s, 3H), 0,88 (s, 3H). MS (ESI): 691 (M + H).
  • Beispiel (Verbindung 247)
    Figure 01870001
    (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-[(1S,2R)-1-benzyl-3-((6-[(dimethylamino)carbonyl]amino-2,2-dimethylhexyl)-[3-(methylamino)phenyl]sulfonylamino)-2-hydroxypropyl]carbamat
  • Eine Lösung von 55 mg (0,087 mmol) (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-[(1S,2R)-3-((6-amino-2,2-dimethylhexyl)-[3-(methylamino)phenyl]sulfonylamino)-1-benzyl-2-hydroxypropyl]carbamat und 17 μl (0,091 mmol) N,N-Diisopropylethylamin in 4 ml wasserfreiem THF wurde bei 0°C mit 8,4 μl (0,091 mmol) N,N-Dimethylcarbamylchlorid behandelt. Man ließ die Lösung unter Rühren auf RT erwärmen. Nach 18 Stunden wurde die Lösung im Vakuum konzentriert, und der Rückstand wurde einer Flashchromatographie (SiO2, CH2Cl2/2 M NH3 in MeOH, 95:5) unterzogen, wobei sich 49 mg (80%) der gewünschten Verbindung als weißer Schaum ergaben.
    1H-NMR (CDCl3): δ 7,32–7,12 (m, 6H), 7,02 (d, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,76 (d, 1H), 5,60 (m, 2H), 4,96 (q, 1H), 4,51 (m, 1H), 4,32 (s, 1H), 4,20 (br s, 1H), 4,01 (m, 1H), 3,88 (dd, 1H), 3,79 (m, 2H), 3,62 (m, 2H), 3,30–2,92 (m, 6H), 2,91–2,64 (m, 12H), 1,65–1,40 (m, 3H), 1,38–1,20 (m, 5H), 0,91 (s, 3H), 0,85 (s, 3H). MS (ESI): 704 (M + H).
  • Beispiel (Verbindung 248)
    Figure 01880001
    (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-[(1S,2R)-3-((1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)-6-[(methoxycarbonyl)amino]-2,2-dimethylhexylamino)-1-benzyl-2-hydroxypropyl]carbamat
  • Eine Lösung von 60 mg (0,093 mmol) (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-3-[(6-amino-2,2-dimethylhexyl)-(1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamat und 20 μl (0,11 mmol) N,N-Diisopropylethylamin in 5 ml wasserfreiem THF wurde bei 0°C mit 8,0 μl (0,10 mmol) Methylchlorformiat behandelt. Man ließ die Lösung unter Rühren auf RT erwärmen. Nach 18 Stunden wurde die Lösung im Vakuum konzentriert, und der Rückstand wurde einer Flashchromatographie (SiO2, CH2Cl2/2 M NH3 in MeOH, 95:5) unterzogen, wobei sich 59 mg (89%) der gewünschten Verbindung als weißer Schaum ergaben.
    1H-NMR (CDCl3): δ 7,40 (dd, 1H), 7,35–7,20 (m, 6H), 6,96 (d, 1H), 6,14 (s, 2H), 5,65 (d, 1H), 5,27 (d, 1H), 5,12–4,90 (m, 2H), 4,20 (br s, 1H), 4,08 (m, 1H), 3,98 (dd, 1H), 3,86 (m, 2H), 3,80–3,63 (m, 5H), 3,30–2,71 (m, 9H), 1,62–1,23 (m, 8H), 0,96 (s, 3H), 0,92 (s, 3H). MS (ESI): 728 (M + Na).
  • Beispiel (Verbindung 249)
    Figure 01880002
    (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)-(6-[(dimethylamino)carbonyl]amino-2,2-dimethylhexyl)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamat
  • Eine Lösung von 60 mg (0,093 mmol) (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)- 3-[(6-amino-2,2-dimethylhexyl)-(1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamat und 20 μl (0,11 mmol) N,N-Diisopropylethylamin in 5 ml wasserfreiem THF wurde bei 0°C mit 9,4 μl (0,10 mmol) N,N-Dimethylcarbamylchlorid behandelt. Man ließ die Lösung unter Rühren auf RT erwärmen. Nach 18 Stunden wurde die Lösung im Vakuum konzentriert, und der Rückstand wurde einer Flashchromatographie (SiO2, CH2Cl2/2 M NH3 in MeOH, 95:5) unterzogen, wobei sich 60 mg (90%) der gewünschten Verbindung als weißer Schaum ergaben.
    1H-NMR (CDCl3): δ 7,39 (dd, 1H), 7,32–7,16 (m, 6H), 6,96 (d, 1H), 6,12 (s, 2H), 5,78 (d, 1H), 5,63 (d, 1H), 5,02 (q, 1H), 4,58 (t, 1H), 4,45 (br s, 1H), 4,07 (m, 1H), 3,95 (dd, 1H), 3,82 (m, 2H), 3,68 (m, 2H), 3,32–3,01 (m, 6H), 2,91 (s, 6H), 2,90–2,69 (m, 3H), 1,70–1,43 (m, 3H), 1,42–1,25 (m, 5H), 1,00 (s, 3H), 0,91 (s, 3H). MS (ESI): 719 (M + H).
  • Beispiel (Verbindung 250)
    Figure 01890001
    (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-[(1S,2R)-1-benzyl-3-((2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-ylsulfonyl)-6-[(methoxycarbonyl)amino]-2,2-dimethylhexylamino)-2-hydroxypropyl]carbamat
  • Eine Lösung von 60 mg (0,091 mmol) (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-3-[(6-amino-2,2-dimethylhexyl)-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-ylsulfonyl)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamat und 20 μl (0,11 mmol) N,N-Diisopropylethylamin in 5 ml wasserfreiem THF wurde bei 0°C mit 7,7 μl (0,10 mmol) Methylchlorformiat behandelt. Man ließ die Lösung unter Rühren auf RT erwärmen. Nach 18 Stunden wurde die Lösung im Vakuum konzentriert, und der Rückstand wurde einer Flashchromatographie (SiO2, CH2Cl2/2 M NH3 in MeOH, 95:5) unterzogen, wobei sich 65 mg (98%) der gewünschten Verbindung als weißer Schaum ergaben.
    1H-NMR (CDCl3): δ 7,31–7,13 (m, 7H), 6,94 (d, 1H), 5,60 (d, 1H), 5,21 (d, 1H), 5,02–4,83 (m, 2H), 4,30 (m, 4H), 4,19 (br s, 1H), 4,01 (m, 1H), 3,89 (dd, 1H), 3,80 (m, 2H), 3,72–3,59 (m, 5H), 3,22–3,03 (m, 5H), 2,93 (d, 1H), 2,83 (m, 1H), 2,73 (m, 2H), 1,60–1,41 (m, 3H), 1,40–1,18 (m, 5H), 0,91 (s, 3H), 0,89 (s, 3H). MS (ESI): 742 (M + Na).
  • Beispiel (Verbindung 251)
    Figure 01900001
    (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-1-benzyl-3-[(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-ylsulfonyl)-(6-[(dimethylamino)carbonyl]amino-2,2-dimethylhexyl)amino]-2-hydroxypropylcarbamat
  • Eine Lösung von 60 mg (0,091 mmol) (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-3-[(6-amino-2,2-dimethylhexyl)-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-ylsulfonyl)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamat und 20 μl (0,11 mmol) N,N-Diisopropylethylamin in 5 ml wasserfreiem THF wurde bei 0°C mit 9,2 μl (0,10 mmol) N,N-Dimethylcarbamylchlorid behandelt. Man ließ die Lösung unter Rühren auf RT erwärmen. Nach 18 Stunden wurde die Lösung im Vakuum konzentriert, und der Rückstand wurde einer Flashchromatographie (SiO2, CH2Cl2/2 M NH3 in MeOH, 95:5) unterzogen, wobei sich 54 mg (81%) der gewünschten Verbindung als weißer Schaum ergaben.
    1H-NMR (CDCl3): δ 7,31–7,11 (m, 7H), 6,96 (d, 1H), 5,67 (d, 1H), 5,60 (d, 1H), 4,96 (q, 1H), 4,51 (m, 1H), 4,43 (br s, 1H), 4,30 (m, 4H), 4,01 (t, 1H), 3,90 (dd, 1H), 3,78 (m, 2H), 3,63 (m, 2H), 3,24–2,92 (m, 6H), 2,87 (s, 6H), 2,87–2,67 (m, 3H), 1,60–1,40 (m, 3H), 1,39–1,20 (m, 5H), 0,92 (s, 3H), 0,86 (s, 3H). MS (ESI): 733 (M + H).
  • Beispiel (Verbindung 252) nicht von der vorliegenden Erfindung umfasst Schritt 1:
    Figure 01900002
    tert-Butyl-N-((1S,2R)-3-(1,4-benzodioxan-6-sulfonyl)-[2,2-dimethyl-4-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)butyl]amino-1-benzyl-2-hydroxypropyl)carbamat
  • Das Produkt aus Schritt 2 (Beispiel (Verbindung 208)) wurde gemäß dem Verfahren 3 (Beispiel (Verbindung 201)) mit 1,4-Benzodioxan-6-sulfonylchlorid umgesetzt, wobei sich die Titelverbindung als Schaum ergab;
    1H-NMR (DMSO-d6): δ δ 0,9 (6H, s), 1,1 (1H, s), 1,2 (9H, s), 1,3 (2H, t), 1,5 (2H, t), 2,45–2,50 (1H, m), 2,8 (1H, d), 2,9 (1H, dd), 3,0 (1H, d), 3,2–3,4 (5H, m), 3,75 (1H, Quartett), 3,80–3,85 (4H, m), 4,25–4,35 (4H, m), 5,0 (1H, d), 6,6 (1H, d), 7,0 (1H, d), 7,1–7,3 (7H, m); MS: 671,2 (MH+); C33H48N2O9S.
  • Schritt 2:
    Figure 01910001
    (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-((1S,2R)-3-(1,4-benzodioxan-6-sulfonyl)-(2,2-dimethyl-5-oxohexyl)amino-1-benzyl-2-hydroxypropyl)carbamat
  • Das Produkt aus Schritt 1 wurde dem in Beispiel (Verbindung 205) verwendeten Verfahren unterzogen, wobei sich die Titelverbindung als Schaum ergab;
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,86 (3H, s), 0,90 (3H, s), 1,1–1,2 (1H, m), 1,25–1,35 (1H, m), 1,45 (2H, t), 2,1 (3H, s), 2,35–2,45 (3H, m), 2,7–2,8 (2H, m), 2,82–3,00 (2H, m), 3,25–3,30 (2H, m), 3,4 (1H, br Quartett), 3,5–3,6 (2H, m), 3,7 (1H, d), 3,75–3,85 (2H, m), 4,25–4,35 (4H, m), 4,8 (1H, dt), 5,18 (1H, d), 5,5 (1H, d), 7,0 (1H, d), 7,1–7,3 (8H, m); MS: 661,2 (MH+); C33H44N2O10S.
  • Beispiel (Verbindung 253) nicht von der vorliegenden Erfindung umfasst Schritt 1:
    Figure 01920001
    tert-Butyl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-([2,2-dimethyl-4-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)butyl]-[(3-nitrophenyl]sulfonyl]amino-2-hydroxypropyl)carbamat
  • Das Produkt aus Schritt 2 (Beispiel (Verbindung 208)) wurde gemäß dem Verfahren 3 (Beispiel (Verbindung 201)) mit 3-Nitrobenzolsulfonylchlorid umgesetzt, wobei sich die Titelverbindung als Schaum ergab;
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,9 (3H, s), 0,93 (3H, s), 1,1 (1H, s), 1,15 (9H, s), 1,3–1,4 (2H, m), 1,5–1,6 (2H, m), 2,4 (1H, dd), 2,8 (1H, d), 3,0 (1H, d), 3,2–3,4 (4H, m), 3,4–3,5 (3H, m), 3,8 (4H, br s), 4,85 (1H, d), 6,6 (1H, d), 7,1–7,3 (5H, m), 7,85 (1H, t), 8,22 (1H, d), 8,45–8,55 (2H, m).
  • Schritt 2:
    Figure 01920002
    tert-Butyl-N-((1S,2R)-3-([(3-aminophenyl)sulfonyl]-[2,2-dimethyl-4-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)butyl]amino-1-benzyl-2-hydroxypropyl)carbamat
  • Ein Gemisch aus dem Produkt aus Schritt 1 (1,92 g, 3,0 mmol), 10% Palladium/Kohle (500 mg) und 2 M Ammoniak/Ethanol (40 ml) wurde bei Atmosphärendruck 4,5 Stunden hydriert. Das Gemisch wurde mit Dichlormethan verdünnt und durch Celite filtriert. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, und es wurde im Vakuum getrocknet, wobei die Titelverbindung (1,6 g, 87%) als weißer Schaum bereitgestellt wurde;
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,9 (6H, s), 1,1 (1H, s), 1,2 (9H, s), 1,3 (2H, t), 11,5 (2H, t), 2,4–2,5 (1H, m), 2,8 (1H, d), 2,9–3,0 (2H, m), 3,2–3,5 (5H, m), 3,75–3,80 (1H, m), 3,82 (4H, s), 4,95 (1H, d), 5,55 (2H, s), 6,58 (1H, d), 6,75 (1H, d), 6,85 (1H, d), 7,0 (1H, s), 7,1–7,3 (6H, m).
  • Schritt 3:
    Figure 01930001
    (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-((1S,2R)-3-([(3-aminophenyl)sulfonyl]-(2,2-dimethyl-5-oxohexyl)amino-1-benzyl-2-hydroxypropyl)carbamat
  • Das Produkt aus Schritt 2 wurde dem in Beispiel (Verbindung 205) verwendeten Verfahren unterzogen, wobei sich die Titelverbindung als Schaum ergab;
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,85 (3H, s), 0,90 (3H, s), 1,1–1,2 (1H, m), 1,3–1,4 (1H, m), 1,45 (2H, t), 2,1 (3H, s), 2,25–2,35 (3H, m), 2,7–2,8 (2H, m), 2,85 (1H, dd), 2,90 (1H, dd), 3,30–3,35 (2H, m), 3,45 (1H, br Quartett), 3,55 (1H, dd), 3,58–3,60 (1H, m), 3,7 (1H, td), 3,75–3,85 (2H, m), 4,8 (1H, dt), 5,1 (1H, d), 5,48 (1H, d), 5,55 (2H, br s), 6,77 (1H, dd), 6,85 (1H, br d), 6,97 (1H, s), 7,10–7,25 (7H, m); MS: 618,2 (MH+); C31H43N3O8S.
  • Beispiel (Verbindung 254) nicht von der vorliegenden Erfindung umfasst Schritt 1:
    Figure 01930002
    (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-((1S,2R)-3-([(3-dimethylaminophenyl)sulfonyl]-(2,2-dimethyl-5-oxohexyl)amino-1-benzyl-2-hydroxypropyl)carbamat
  • Das Produkt aus Schritt 1 (Beispiel (Verbindung 253)) (0,10 g) wurde in Ethanol (3 ml) und 37%igem HCOH/Wasser (0,4 ml) gelöst und bei Atmosphärendruck mit 10% Pd/C (25 mg) 18 Stunden hydriert. Das Gemisch wurde durch ein Celite-Bett filtriert, eingedampft und in Dichlormethan gelöst. Die Lösung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat), eingedampft und im Vakuum getrocknet, wobei die Titelverbindung (90 mg) als Schaum bereitgestellt wurde.
    1H-NMR (CDCl3): δ 0,87 (3H, s), 0,88 (3H, s), 1,1–1,2 (1H, m), 1,25–1,40 (1H, m), 1,45 (2H, t), 2,05 (3H, s), 2,30–2,45 (3H, m), 2,7–2,8 (2H, m), 2,9 (8H, br s), 3,2–3,3 (2H, m), 3,4–3,6 (3H, m), 3,7 (1H, t), 3,8 (1H, d), 3,85 (1H, d), 4,8 (1H, dt), 5,1 (1H, d), 5,5 (1H, d), 6,97 (1H, d), 6,98 (1H, s), 7,0 (1H, d), 7,10–7,22 (6H, m), 7,35 (1H, t); MS: 646,2 (MH+); C33H47N3O8S.
  • Beispiel (Verbindung 255)
    Figure 01940001
    (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro(2,3-b]furan-3-yl-N-[(1S,2R)-3-((1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)-2,2-dimethyl-6-[(methylsulfonyl)amino]hexylamino)-1-benzyl-2-hydroxypropyl]carbamat
  • Eine Lösung von 60 mg (0,093 mmol) (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-3-[(6-amino-2,2-dimethylhexyl)-(1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamat und 20 μl (0,11 mmol) N,N-Diisopropylethylamin in 5 ml wasserfreiem THF wurde bei 0°C mit 7,9 μl (0,10 mmol) Methansulfonylchlorid behandelt. Man ließ die Lösung unter Rühren auf RT erwärmen. Nach 18 Stunden wurde die Lösung im Vakuum konzentriert, und der Rückstand wurde einer Flashchromatographie (SiO2, CH2Cl2/2 M NH3 in MeOH, 95:5) unterzogen, wobei sich 58 mg (85%) der gewünschten Verbindung als weißer Schaum ergaben.
    1H-NMR (CDCl3): δ 7,39 (dd, 1H), 7,34–7,20 (m, 6H), 6,96 (d, 1H), 6,15 (s, 2H), 5,66 (d, 1H), 5,03 (m, 1H), 4,82 (t, 1H), 4,16–3,81 (m, 5H), 3,72 (m, 2H), 3,26–2,72 (m, 9H), 2,99 (s, 3H), 1,60 (m, 3H), 1,49–1,30 (m, 5H), 0,99 (m, 6H). MS (ESI): 748 (M + Na).
  • Beispiel (Verbindung 256)
    Figure 01950001
    (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-[(1S,2R)-1-benzyl-3-((2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-ylsulfonyl)-2,2-dimethyl-6-[(methylsulfonyl)amino]hexylamino)-2-hydroxypropyl]carbamat
  • Eine Lösung von 60 mg (0,091 mmol) (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-3-[(6-amino-2,2-dimethylhexyl)-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-ylsulfonyl)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamat und 20 μl (0,11 mmol) N,N-Diisopropylethylamin in 5 ml wasserfreiem THF wurde bei 0°C mit 7,8 μl (0,10 mmol) Methansulfonylchlorid behandelt. Man ließ die Lösung unter Rühren auf RT erwärmen. Nach 18 Stunden wurde die Lösung im Vakuum konzentriert, und der Rückstand wurde einer Flashchromatographie (SiO2, CH2Cl2/2 M NH3 in MeOH, 95:5) unterzogen, wobei sich 58 mg (87%) der gewünschten Verbindung als weißer Schaum ergaben.
    1H-NMR (CDCl3): δ 7,37–7,19 (m, 7H), 7,02 (d, 1H), 5,67 (d, 1H), 5,02 (m, 2H), 4,85 (t, 1H), 4,36 (m, 4H), 4,10 (m, 2H), 4,00–3,81 (m, 3H), 3,80–3,64 (m, 2H), 3,25–2,70 (m, 9H), 2,99 (s, 3H), 1,60 (m, 3H), 1,49–1,23 (m, 5H), 0,99 (m, 6H). MS (ESI): 762 (M + Na).
  • Beispiel (Verbindung 257) Schritt 1:
    Figure 01950002
    Benzyl-N-(2R,3S)-3-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-2-hydroxy-4-phenylbutylcarbamat
  • Eine Lösung von 20,0 g (71,3 mmol) tert-Butyl-N-[(1S,2R)-3-amino-1-benzyl-2-hydroxypropyl]carbamat in 1 l Dioxan/CH2Cl2/DMF, 4:1:1, wurde bei 0°C mit 13,7 ml (78,4 mmol) N,N-Diisopropylethylamin behandelt. Zu diesem Zeitpunkt fiel eine kleine Menge an Feststoff aus. Das Gemisch wurde mit 10,2 ml (71,3 mmol) Benzylchlorformiat durch langsame Zugabe während 5 Minuten behandelt, und dann ließ man es auf RT erwärmen. Eine klare Lösung ergab sich, die bei RT gerührt wurde. Nach 18 Stunden wurde die Lösung im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in CH2Cl2 suspendiert (löst sich nicht), und das Gemisch wurde mit 10%iger, wässriger Citronensäure in einem Scheidetrichter geschüttelt. Die wässrige Suspension wurde abgetrennt, zur Entfernung eines Feststoffs filtriert, und das wässrige Filtrat wurde verworfen. Der Feststoff wurde mit der CH2Cl2-Suspension vereinigt, und das Gemisch wurde unter reduziertem Druck bis zur Trockene konzentriert. Der so erhaltene Rückstand wurde aus EtOH/Wasser umkristallisiert, wobei sich 24,1 g (81%) der gewünschten Verbindung als weißer, kristalliner Feststoff ergaben.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 7,43–7,03 (m, 11H), 6,63 (d, 1H), 5,04 (s, 2H), 4,99 (d, 1H), 3,61–3,40 (m, 2H), 3,30 (m, 1H), 3,06–2,84 (m, 2H), 2,52 (m, 1H), 1,27 (s, 9H). MS (ESI): 437 (M + Na).
  • Schritt 2:
    Figure 01960001
    Benzyl-N-[(2R,3S)-3-amino-2-hydroxy-4-phenylbutyl]carbamat
  • Eine Lösung von 7,0 g (16,9 mmol) Benzyl-N-(2R,3S)-3-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-2-hydroxy-4-phenylbutylcarbamat in 100 ml TFA/CH2Cl2, 1:1, wurde bei RT gerührt. Nach 2,5 Stunden wurde die Lösung im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in CH2Cl2/THF, 1:1, gelöst, und die Lösung wurde mit 1 M wässrigem NaOH (1×), gefolgt von Wasser (2×) gewaschen. Die Lösung wurde keinem Trockenmittel ausgesetzt, da dieses eine Kristallisation auslöste, sondern wurde stattdessen unter reduziertem Druck direkt bis zur Trockene konzentriert. Das restliche Wasser wurde durch Lagern über Nacht im Vakuum entfernt. Dies ergab das gewünschte Amin als weißen Feststoff in quantitativer Ausbeute.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 7,38–7,06 (m, 11H), 5,00 (s, 2H), 4,73 (d, 1H), 3,25 (m, 2H), 3,04 (m, 1H), 2,83 (dd, 1H), 2,71 (m, 1H), 2,29 (dd, 1H), 1,15 (br s, 2H). MS (ESI): 315 (M + H).
  • Schritt 3:
    Figure 01970001
    (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-[(benzyloxy)carbonyl]amino-2-hydroxypropyl)carbamat
  • Eine Lösung von 5,31 g (16,9 mmol) Benzyl-N-[(2R,3S)-3-amino-2-hydroxy-4-phenylbutyl]carbamat, 4,99 g (16,9 mmol) (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(4-nitrophenyl)carbonat und 5,9 ml (33 mmol) N,N-Diisopropylethylamin in 250 ml MeCN wurde unter Rühren und Stickstoff auf 60°C erwärmt. Nach 24 Stunden war das Produkt aus der Lösung ausgefallen, wobei sich eine gelbe Suspension ergab. Das Gemisch wurde auf RT abgekühlt, wobei zu diesem Zeitpunkt weiteres Produkt ausfiel. Der Feststoff wurde durch Filtration aufgenommen und im Vakuum getrocknet, wobei sich 4,9 g Material ergaben. Das Filtrat wurde bis zur Trockene konzentriert, und der Rückstand wurde aus MeCN umkristallisiert, wobei sich weitere 0,85 g Produkt zu einer Gesamtausbeute von 5,8 g (73%) ergaben.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 7,42–7,09 (m, 12H), 5,51 (d, 1H), 5,06 (m, 3H), 4,84 (q, 1H), 3,83 (dd, 1H), 3,72 (t, 1H), 3,67–3,41 (m, 4H), 3,28 (m, 1H), 3,10–2,72 (m, 4H), 2,41 (m, 1H), 1,26 (m, 1H). MS (ESI): 493 (M + Na).
  • Schritt 4:
    Figure 01970002
    (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-[(1S,2R)-3-amino-1-benzyl-2-hydroxypropyl]carbamat
  • Eine Suspension von 4,0 g (8,5 mmol) (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-[(benzyloxy)carbonyl]amino-2-hydroxypropyl)carbamat und 0,5 g 5% Pd(C) in 200 ml MeOH wurde einer Hydrierung mit 45 psi unterzogen. Nach 3,5 Stunden wurde das Reaktionsgefäß mit Stickstoff gespült, der Katalysator wurde durch Filtration durch Celite entfernt, und das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert, wobei sich 2,72 g (95%) des gewünschten Produkts als weißer Feststoff ergaben.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 7,23–7,04 (m, 6H), 5,45 (d, 1H), 4,91–4,75 (m, 2H), 3,79 (dd, 1H), 3,68 (t, 1H), 3,53 (m, 3H), 3,21 (m, 2H), 3,01 (dd, 1H), 2,74 (q, 1H), 2,57 (dd, 1H), 2,41 (m, 1H), 1,60–1,28 (m, 3H), 1,22 (dd, 1H). MS (ESI): 337 (M + H).
  • Schritt 5:
    Figure 01980001
    (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-1-benzyl-3-[(4-cyano-2,2-dimethylbutyl)amino]-2-hydroxypropylcarbamat
  • Eine Lösung von 3,22 g (9,57 mmol) (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-[(1S,2R)-3-amino-1-benzyl-2-hydroxypropyl]carbamat und 1,32 g (10,5 mmol) 4-Cyano-2,2-dimethylbutyraldehyd in 175 ml THF/Eisessig, 3:1, wurde mit 2,23 g (10,5 mmol) NaBH(OAc)3 behandelt, und die so erhaltene Lösung wurde bei RT gerührt. Nach 18 Stunden wurde die Lösung im Vakuum konzentriert, und der Rückstand wurde in CH2Cl2 gelöst. Die Lösung wurde mit 1 M wässrigem NaOH (1×) und Salzlösung (2×) gewaschen, über MgSO4 getrocknet und konzentriert, wobei sich ein viskoses Öl ergab. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie (SiO2, CH2Cl2/2 M NH3 in MeOH, 95:5) gereinigt, wobei sich 3,2 g (75%) der gewünschten Verbindung als weißer Schaum ergaben.
    1H-NMR (CDCl3): δ 7,38–7,20 (m, 5H), 5,67 (d, 1H), 5,08 (m, 2H), 4,04–3,81 (m, 3H), 3,72 (m, 2H), 3,59 (q, 1H), 3,13 (dd, 1H), 2,96 (m, 1H), 2,79 (m, 3H), 2,42 (s, 2H), 2,32 (t, 2H), 1,79–1,43 (m, 6H), 1,00 (m, 6H). MS (ESI): 446 (M + H).
  • Schritt 6:
    Figure 01990001
    (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)-(4-cyano-2,2-dimethylbutyl)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamat
  • Eine Lösung von 0,50 g (1,1 mmol) (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-1-benzyl-3-[(4-cyano-2,2-dimethylbutyl)amino]-2-hydroxypropylcarbamat, 0,27 g (1,2 mmol) 3,4-Methylendioxybenzolsulfonylchlorid, 0,23 ml (1,3 mmol) N,N-Diisopropylethylamin und 13 mg DMAP in 15 ml wasserfreiem THF wurde bei RT gerührt. Nach 18 Stunden wurde die Lösung im Vakuum konzentriert, und der Rückstand wurde einer Flashchromatographie (SiO2, CH2Cl2/2 M NH3 in MeOH, 95:5) unterzogen, wobei sich 0,63 g (91%) des gewünschten Produkts als weißer Schaum ergaben.
    1H-NMR (CDCl3): δ 7,32 (d, 1H), 7,30–7,14 (m, 6H), 6,90 (d, 1H), 6,09 (s, 2H), 5,61 (d, 1H), 4,99 (q, 1H), 4,82 (d, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,92 (dd, 1H), 3,81 (m, 3H), 3,76–3,58 (m, 3H), 3,14 (dd, 1H), 3,04 (m, 2H), 2,86 (m, 2H), 2,71 (dd, 1H), 2,37 (t, 2H), 1,74 (t, 2H), 1,58 (m, 1H), 1,39 (m, 1H), 0,98 (s, 6H). MS (ESI): 652 (M + Na).
  • Schritt 7:
    Figure 01990002
    (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-3-[(5-amino-2,2-dimethylpentyl)-(1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamat
  • Ein Gemisch aus 0,63 g (0,99 mmol) (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)- 3-[(1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)-(4-cyano-2,2-dimethylbutyl)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamat und ungefähr 150 mg Raney-Nickel (mit Wasser und MeOH gewaschen) in 35 ml 2 M NH3/MeOH wurde einer Hydrierung mit 45 psi unterzogen. Nach 3 Stunden wurde das Reaktionsgefäß mit Stickstoff gespült, der Katalysator wurde durch Filtration durch Celite entfernt, und das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde einer Flashchromatographie (SiO2, CH2Cl2/2 M NH3 in MeOH, 9:1) unterzogen, wobei sich 0,49 g (77%) des gewünschten Amins als weißer Schaum ergaben.
    1H-NMR (CDCl3): δ 7,40 (dd, 1H), 7,37–7,20 (m, 6H), 7,07 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,15 (s, 2H), 5,66 (d, 1H), 5,06 (q, 1H), 4,06–3,63 (7H), 3,37–2,58 (m, 9H), 1,73–1,05 (m, 6H), 1,03 (s, 3H), 0,92 (s, 3H). MS (ESI): 634 (M + H).
  • Beispiel (Verbindung 258) Schritt 1:
    Figure 02000001
    (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-1-benzyl-3-[(3-[(tert-butoxycarbonyl)(methyl)amino]phenylsulfonyl)-(4-cyano-2,2-dimethylbutyl)amino]-2-hydroxypropylcarbamat
  • Eine Lösung von 0,60 g (1,4 mmol) (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-1-benzyl-3-[(4-cyano-2,2-dimethylbutyl)amino]-2-hydroxypropylcarbamat (Beispiel (Verbindung 257)), 0,83 g (2,7 mmol) 3-[(tert-Butoxycarbonyl)(methyl)amino]benzolsulfonylchlorid, 0,50 ml (2,8 mmol) N,N-Diisopropylethylamin und 17 mg DMAP in 15 ml wasserfreiem THF wurde bei RT gerührt. Nach 18 Stunden wurde die Lösung im Vakuum konzentriert, und der Rückstand wurde einer Flashchromatographie (SiO2, CH2Cl2/2 M NH3 in MeOH, 97:3 bis 95:5) unterzogen, wobei sich 0,36 g (36%) des gewünschten Produkts als hellgelber Schaum ergaben.
    1H-NMR (CDCl3): δ 7,86 (s, 1H), 7,51 (m, 2H), 7,41 (d, 1H), 7,30–7,11 (m, 6H), 5,60 (d, 1H), 5,26 (m, 1H), 4,90 (q, 1H), 3,86 (m, 2H), 3,72 (m, 2H), 3,59 (m, 3H), 3,28 (s, 3H), 3,25 (d, 1H), 3,15 (m, 2H), 3,00 (d, 1H), 2,81 (m, 1H), 2,59 (dd, 1H), 2,39 (t, 2H), 1,78 (t, 2H), 1,54 (m, 1H), 1,52 (s, 9H), 1,26 (m, 1H), 1,00 (d, 6H). MS (ESI): 737 (M + Na).
  • Schritt 2:
    Figure 02010001
    (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-[(1S,2R)-1-benzyl-3-((4-cyano-2,2-dimethylbutyl)-[3-(methylamino)phenyl]sulfonylamino)-2-hydroxypropyl]carbamat
  • Eine Lösung von 0,35 g (0,49 mmol) (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-1-benzyl-3-[(3-[(tert-butoxycarbonyl)(methyl)amino]phenylsulfonyl)-(4-cyano-2,2-dimethylbutyl)amino]-2-hydroxypropylcarbamat in 20 ml TFA/CH2Cl2, 1:1, wurde bei RT 2 Stunden gerührt und dann im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in CH2Cl2 gelöst. Die Lösung wurde mit 1 M wässrigem NaOH (1×) und wässriger Salzlösung (3×) gewaschen, über MgSO4 getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert, wobei sich 0,29 g (95%) des gewünschten Produkts als farbloses, viskoses Öl ergaben.
    1H-NMR (CDCl3): δ 7,40–7,19 (m, 7H), 7,08 (d, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,81 (dd, 1H), 5,68 (d, 1H), 5,02 (q, 1H), 4,88 (d, 1H), 4,23–3,62 (m, 7H), 3,34–2,84 (m, 8H), 2,79 (dd, 1H), 2,42 (t, 2H), 1,80 (t, 2H), 1,61 (m, 1H), 1,42 (m, 1H), 1,01 (s, 6H). MS (ESI): 615 (M + H).
  • Schritt 3:
    Figure 02010002
    (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-[(1S,2R)-3-((5-amino-2,2-dimethylpentyl)-(3-(methylamino)phenyl]sulfonylamino)-1-benzyl-2-hydroxypropyl]carbamat
  • Ein Gemisch aus 0,29 g (0,46 mmol) (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-[(1S,2R)- 1-benzyl-3-((4-cyano-2,2-dimethylbutyl)-[3-(methylamino)phenyl]sulfonylamino)-2-hydroxypropyl]carbamat und ungefähr 50 mg Raney-Nickel (mit Wasser und MeOH gewaschen) in 60 ml 2 M NH3/MeOH wurde einer Hydrierung mit 45 psi unterzogen. Nach 1,5 Stunden wurde das Reaktionsgefäß mit Stickstoff gespült, der Katalysator wurde durch Filtration durch Celite entfernt, und das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde einer Flashchromatographie (SiO2, CH2Cl2/2 M NH3 in MeOH, 9:1) unterzogen, wobei sich 0,22 g (76%) des gewünschten Amins als weißer Schaum ergaben.
    1H-NMR (CDCl3): δ 7,39–7,19 (m, 6H), 7,10 (d, 1H), 7,04–6,92 (m, 2H), 6,81 (dd, 1H), 5,63 (d, 1H), 5,05 (q, 1H), 4,16 (br s, 1H), 4,09–3,80 (m, 4H), 3,70 (m, 2H), 3,31 (m, 2H), 3,21–3,00 (m, 3H), 2,99–2,58 (m, 5H), 2,90 (s, 3H), 2,57–2,10 (br, 2H), 1,82–1,07 (m, 6H), 1,04 (s, 3H), 0,92 (s, 3H). MS(ESI): 619 (M + H).
  • Beispiel (Verbindung 259) nicht von der vorliegenden Erfindung umfasst
    Figure 02020001
    (3R,3aS,6aR)-Hegahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-(2,2-dimethyl-5-oxoheptyl)-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropyl)carbamat
  • Das Produkt aus Schritt 3 (Beispiel (Verbindung 209)) wurde einem Verfahren unterzogen, das dem in Beispiel (Verbindung 252) ähnlich ist, wobei sich die Titelverbindung als Schaum ergab;
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,88 (6H, s), 1,10–1,25 (4H, m), 1,3–1,5 (2H, m), 2,03 (3H, s), 2,25–2,35 (3H, m), 2,73 (1H, d), 2,79 (1H, t), 2,85–3,00 (2H, m), 3,2–3,3 (3H, m), 3,35–3,40 (1H, m), 3,55 (1H, dd), 3,6 (1H, dd), 3,65–3,75 (2H, m), 3,8 (3H, s), 4,8 (1H, dt), 5,05 (1H, d), 5,5 (1H, d), 7,1 (2H, d), 7,15–7,25 (6H, m), 7,75 (2H, d); MS: 669,1 (M + 23); C33H46N2O9S.
  • Beispiel (Verbindung 260)
    Figure 02030001
    (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro(2,3-b]furan-3-yl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-(-2,2-dimethyl-5-hydroxyiminohexyl)-[(3,4-methylendioxyphenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropyl)carbamat
  • Das Produkt aus Beispiel (Verbindung 240) wurde dem Verfahren in Beispiel (Verbindung 227) unterzogen, wobei sich die Titelverbindung als Schaum ergab;
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,90 (6H, s), 1,1 (1H, dd), 1,20–1,45 (3H, m), 1,75 (3H, s), 2,05–2,10 (2H, m), 2,2 (1H, d), 2,7–2,8 (2H, m), 2,9–3,0 (2H, m), 3,25–3,35 (2H, m), 3,37–3,42 (1H, m), 3,55 (1H, d), 3,60 (1H, d), 3,7 (1H, t), 3,72–3,75 (1H, m), 3,79 (1H, d), 3,80 (1H, d), 4,8 (1H, dt), 5,1 (1H, d), 5,5 (1H, d), 6,2 (2H, s), 7,05 (1H, d), 7,10–7,25 (7H, m), 7,35 (1H, d); MS: 662,1 (MH+); C32H43N3O10S.
  • Beispiel (Verbindung 261)
    Figure 02030002
    (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-(2,2-dimethyl-5-methoxyiminohexyl)-[(3,4-methylendioxyphenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropyl)carbamat
  • Das Produkt aus Beispiel (Verbindung 240) wurde unter Verwendung von Methoxylaminhydrochlorid einem Verfahren unterzogen, das dem von Beispiel (Verbindung 227) ähnlich ist, wobei die Titelverbindung als Schaum bereitgestellt wurde;
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,90 (6H, s), 1,15 (1H, dd), 1,30–1,45 (3H, m), 1,75 (3H, s), 2,05–2,15 (2H, m), 2,2 (1H, d), 2,7–2,8 (2H, m), 2,9 (1H, dd), 2,95 (1H, d), 3,3–3,5 (3H, m), 3,52–3,60 (2H, m), 3,7 (3H, s), 3,75–3,83 (3H, m), 4,8 (1H, dt), 5,15 (1H, d), 5,5 (1H, d), 6,1 (2H, s), 7,05 (1H, d), 7,10–7,25 (7H, m), 7,35 (1H, d); MS: 676,2 (MH+); C33H45N3O10S.
  • Beispiel (Verbindung 262)
    Figure 02040001
    (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-3-[(5-amino-2,2-dimethylpentyl)-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-ylsulfonyl)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamat
  • Ein Gemisch aus 0,53 g (0,82 mmol) (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-1-benzyl-3-[(4-cyano-2,2-dimethylbutyl)-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-ylsulfonyl)amino]-2-hydroxypropylcarbamat (das auf einem Weg erhalten wurde, der zu dem in Beispiel (Verbindung 257) dargestellten direkt analog ist) und ungefähr 50 mg Raney-Nickel (mit Wasser und MeOH gewaschen) in 60 ml 2 M NH3/MeOH wurde einer Hydrierung mit 45 psi unterzogen. Nach 2,0 Stunden wurde das Reaktionsgefäß mit Stickstoff gespült, der Katalysator wurde durch Filtration durch Celite entfernt, und das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde einer Flashchromatographie (SiO2, CH2Cl2/2 M NH3 in MeOH, 9:1) unterzogen, wobei sich 0,46 g (87%) des gewünschten Amins als weißer Schaum ergaben.
    1H-NMR (CDCl3): δ 7,37–7,19 (m, 8H), 7,01 (m, 2H), 5,64 (d, 1H), 5,05 (q, 1H), 4,36 (m, 4H), 4,06–3,79 (m, 4H), 3,70 (m, 2H), 3,36–2,58 (m, 11H), 2,58–2,00 (br, 2H), 1,71–1,27 (m, 4H), 1,02 (s, 3H), 0,91 (s, 3H). MS (ESI): 648 (M + H).
  • Beispiel (Verbindung 263)
    Figure 02040002
    (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-[(1S,2R)-3-((1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)-5-[(methoxycarbonyl)amino]-2,2-dimethylpentylamino)-1-benzyl-2-hydroxypropyl]carbamat
  • Eine Lösung von 60 mg (0,095 mmol) (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-3-[(5-amino-2,2-dimethylpentyl)-(1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamat und 20 μl (0,12 mmol) N,N-Diisopropylethylamin in 4 ml wasserfreiem THF wurde bei 0°C mit 8,1 μl (0,11 mmol) Methylchlorformiat behandelt. Man ließ die Lösung unter Rühren auf RT erwärmen. Nach 18 Stunden wurde die Lösung im Vakuum konzentriert, und der Rückstand wurde einer Flashchromatographie (SiO2, CH2Cl2/2 M NH3 in MeOH, 95:5) unterzogen, wobei sich 65 mg (98%) der gewünschten Verbindung als weißer Schaum ergaben.
    1H-NMR (CDCl3): δ 7,40 (dd, 1H), 7,32–7,20 (m, 6H), 6,95 (d, 1H), 6,13 (s, 2H), 5,65 (d, 1H), 5,45 (d, 1H), 5,04 (m, 2H), 4,20–3,80 (m, 5H), 3,71 (m, 5H), 3,30–2,68 (m, 9H), 1,70–1,20 (m, 6H), 0,98 (s, 3H), 0,92 (s, 3H). MS (ESI): 714 (M + Na).
  • Beispiel (Verbindung 264)
    Figure 02050001
    (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-[(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-(5-[(methoxycarbonyl)amino]-2,2-dimethylpentyl-[3-(methylamino)phenyl]sulfonylamino)propyl]carbamat
  • Eine Lösung von 50 mg (0,081 mmol) (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-[(1S,2R)-3-((5-amino-2,2-dimethylpentyl)-[3-(methylamino)phenyl]sulfonylamino)-1-benzyl-2-hydroxypropyl]carbamat und 17 μl (0,097 mmol) N,N-Diisopropylethylamin in 4 ml wasserfreiem THF wurde bei 0°C mit 6,9 μl (0,089 mmol) Methylchlorformiat behandelt. Man ließ die Lösung unter Rühren auf RT erwärmen. Nach 18 Stunden wurde die Lösung im Vakuum konzentriert, und der Rückstand wurde einer Flashchromatographie (SiO2, CH2Cl2/2 M NH3 in MeOH, 95:5) unterzogen, wobei sich 54 mg (98%) der gewünschten Verbindung als weißer Schaum ergaben.
    1H-NMR (CDCl3): δ 7,28 (m, 6H), 6,99 (d, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,71 (dd, 1H), 5,54 (d, 1H), 5,30 (d, 1H), 4,93 (m, 2H), 4,17–3,50 (m, 11H), 3,25–2,60 (m, 12H), 1,60–1,12 (m, 6H), 0,89 (s, 3H), 0,81 (s, 3H). MS (ESI): 677 (M + H).
  • Beispiel (Verbindung 265)
    Figure 02060001
    (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-[(1S,2R)-1-benzyl-3-((2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-ylsulfonyl)-5-[(methoxycarbonyl)amino]-2,2-dimethylpentylamino)-2-hydroxypropyl]carbamat
  • Eine Lösung von 60 mg (0,093 mmol) (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-3-[(5-amino-2,2-dimethylpentyl)-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-ylsulfonyl)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamat und 20 μl (0,11 mmol) N,N-Diisopropylethylamin in 4 ml wasserfreiem THF wurde bei 0°C mit 7,9 μl (0,10 mmol) Methylchlorformiat behandelt. Man ließ die Lösung unter Rühren auf RT erwärmen. Nach 18 Stunden wurde die Lösung im Vakuum konzentriert, und der Rückstand wurde einer Flashchromatographie (SiO2, CH2Cl2/2 M NH3 in MeOH, 95:5) unterzogen, wobei sich 60 mg (91%) der gewünschten Verbindung als weißer Schaum ergaben.
    1H-NMR (CDCl3): δ 7,38–7,19 (m, 7H), 7,01 (d, 1H), 5,64 (d, 1H), 5,42 (d, 1H), 5,02 (m, 2H), 4,36 (m, 4H), 4,19 (s, 1H), 4,12–3,80 (m, 4H), 3,70 (m, 5H), 3,30–2,70 (m, 9H), 1,61–1,22 (m, 6H), 0,98 (s, 3H), 0,91 (s, 3H). MS (ESI): 728 (M + Na).
  • Beispiel (Verbindung 266)
    Figure 02060002
    (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)-(5-[(dimethylamino)carbonyl]amino-2,2-dimethylpentyl)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamat
  • Eine Lösung von 60 mg (0,095 mmol) (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-3-[(5-amino-2,2-dimethylpentyl)-(1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamat und 20 μl (0,11 mmol) N,N-Diisopropylethylamin in 5 ml wasserfreiem THF wurde bei 0°C mit 9,6 μl (0,11 mmol) N,N-Dimethylcarbamylchlorid behandelt. Man ließ die Lösung unter Rühren auf RT erwärmen. Nach 18 Stunden wurde die Lösung im Vakuum konzentriert, und der Rückstand wurde einer Flashchromatographie (SiO2, CH2Cl2/2 M NH3 in MeOH, 95:5) unterzogen, wobei sich 55 mg (82%) der gewünschten Verbindung als weißer Schaum ergaben.
    1H-NMR (CDCl3): δ 7,35 (d, 1H), 7,27–7,11 (m, 6H), 6,88 (d, 1H), 6,08 (s, 2H), 6,03 (d, 1H), 5,60 (d, 1H), 4,94 (q, 1H), 4,63 (br s, 1H), 3,89 (m, 2H), 3,80 (m, 2H), 3,62 (m, 2H), 3,32–3,01 (m, 6H), 2,88 (s, 6H), 2,81 (m, 3H), 2,69 (dd, 1H), 1,58–1,17 (m, 6H), 0,95 (s, 3H), 0,86 (s, 3H). MS (ESI): 705 (M + H).
  • Beispiel (Verbindung 267)
    Figure 02070001
    (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-[(1S,2R)-1-benzyl-3-((5-[(dimethylamino)carbonyl]amino-2,2-dimethylpentyl)-[3-(methylamino)phenyl]sulfonylamino)-2-hydroxypropyl]carbamat
  • Eine Lösung von 50 mg (0,081 mmol) (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-[(1S,2R)-3-((5-amino-2,2-dimethylpentyl)-[3-(methylamino)phenyl]sulfonylamino)-1-benzyl-2-hydroxypropyl]carbamat und 17 μl (0,097 mmol) N,N-Diisopropylethylamin in 5 ml wasserfreiem THF wurde bei 0°C mit 8,2 μl (0,089 mmol) N,N-Dimethylcarbamylchlorid behandelt. Man ließ die Lösung unter Rühren auf RT erwärmen. Nach 18 Stunden wurde die Lösung im Vakuum konzentriert, und der Rückstand wurde einer Flashchromatographie (SiO2, CH2Cl2/2 M NH3 in MeOH, 95:5) unterzogen, wobei sich 44 mg (79%) der gewünschten Verbindung als weißer Schaum ergaben.
    1H-NMR (CDCl3): δ 7,31–7,11 (m, 6H), 7,03 (d, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,73 (d, 1H), 5,92 (d, 1H), 5,60 (d, 1H), 4,94 (q, 1H), 4,63 (t, 1H), 4,19 (m, 2H), 3,94–3,73 (m, 4H), 3,63 (m, 2H), 3,30–3,00 (m, 6H), 2,91–2,78 (m, 11H), 2,69 (dd, 1H), 1,59–1,19 (m, 6H), 0,94 (s, 3H), 0,86 (s, 3H). MS (ESI): 690 (M + H).
  • Beispiel (Verbindung 268)
    Figure 02080001
    (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-1-benzyl-3-[(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-ylsulfonyl)-(5-[(dimethylamino)carbonyl]amino-2,2-dimethylpentyl)amino]-2-hydroxypropylcarbamat
  • Eine Lösung von 60 mg (0,093 mmol) (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-3-[(5-amino-2,2-dimethylpentyl)-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-ylsulfonyl)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamat und 20 μl (0,11 mmol) N,N-Diisopropylethylamin in 5 ml wasserfreiem THF wurde bei 0°C mit 9,4 μl (0,10 mmol) N,N-Dimethylcarbamylchlorid behandelt. Man ließ die Lösung unter Rühren auf RT erwärmen. Nach 18 Stunden wurde die Lösung im Vakuum konzentriert, und der Rückstand wurde einer Flashchromatographie (SiO2, CH2Cl2/2 M NH3 in MeOH, 95:5) unterzogen, wobei sich 54 mg (81%) der gewünschten Verbindung als weißer Schaum ergaben.
    1H-NMR (CDCl3): δ 7,31–7,12 (m, 7H), 6,96 (d, 1H), 6,02 (d, 1H), 5,60 (d, 1H), 4,95 (q, 1H), 4,62 (t, 1H), 4,34–4,21 (m, 5H), 3,91 (m, 2H), 3,80 (m, 2H), 3,62 (m, 2H), 3,32–2,99 (m, 6H), 2,89 (s, 6H), 2,80 (m, 2H), 2,69 (dd, 1H), 1,58–1,18 (m, 6H), 0,93 (s, 3H), 0,86 (s, 3H). MS (ESI): 719 (M + H).
  • Beispiel (Verbindung 269)
    Figure 02090001
    (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-[(1S,2R)-3-((1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)-2,2-dimethyl-5-[(methylsulfonyl)amino]pentylamino)-1-benzyl-2-hydroxypropyl]carbamat
  • Eine Lösung von 60 mg (0,095 mmol) (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-3-[(5-amino-2,2-dimethylpentyl)-(1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)amino]-1-benxyl-2-hydroxypropylcarbamat und 20 μl (0,11 mmol) N,N-Diisopropylethylamin in 5 ml wasserfreiem THF wurde bei 0°C mit 8,1 μl (0,11 mmol) Methansulfonylchlorid behandelt. Man ließ die Lösung unter Rühren auf RT erwärmen. Nach 18 Stunden wurde die Lösung im Vakuum konzentriert, und der Rückstand wurde einer Flashchromatographie (SiO2, CH2Cl2/2 M NH3 in MeOH, 95:5) unterzogen, wobei sich 66 mg (97%) der gewünschten Verbindung als weißer Schaum ergaben.
    1H-NMR (CDCl3): δ 7,33 (d, 1H), 7,29–7,14 (m, 6H), 6,89 (d, 1H), 6,09 (s, 2H), 5,60 (d, 1H), 5,14 (d, 1H), 4,96 (m, 2H), 4,04 (m, 2H), 3,90 (dd, 1H), 3,81 (m, 2H), 3,68 (m, 2H), 3,21–3,02 (m, 5H), 2,96 (d, 1H), 2,91 (s, 3H), 2,89–2,66 (m, 3H), 1,55 (m, 3H), 1,47–1,28 (m, 3H), 0,95 (s, 3H), 0,90 (s, 3H). MS (ESI): 734 (M + Na).
  • Beispiel (Verbindung 270)
    Figure 02090002
    (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-[(1S,2R)-1-benzyl-3-((5-[(methylsulfonyl]amino-2,2-dimethylpentyl)-[3-(methylamino)phenyl]sulfonylamino)-2-hydroxypropyl]carbamat
  • Eine Lösung von 50 mg (0,081 mmol) (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-[(1S,2R)-3-((5-amino-2,2-dimethylpentyl)-[3-(methylamino)phenyl]sulfonylamino)-1-benzyl-2-hydroxypropyl]carbamat und 17 μl (0,097 mmol) N,N-Diisopropylethylamin in 5 ml wasserfreiem THF wurde bei 0°C mit 6,9 μl (0,089 mmol) Methansulfonylchlorid behandelt. Man ließ die Lösung unter Rühren auf RT erwärmen. Nach 18 Stunden wurde die Lösung im Vakuum konzentriert, und der Rückstand wurde einer Flashchromatographie (SiO2, CH2Cl2/2 M NH3 in MeOH, 95:5) unterzogen, wobei sich 55 mg (98%) der gewünschten Verbindung als weißer Schaum ergaben.
    1H-NMR (CDCl3): δ 7,32–7,12 (m, 6H), 7,01 (d, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,78 (dd, 1H), 5,60 (d, 1H), 5,11 (d, 1H), 5,01–4,88 (m, 2H), 4,12 (br s, 1H), 4,04 (m, 2H), 3,93–3,77 (m, 3H), 3,65 (m, 2H), 3,25 (dd, 1H), 3,20–2,90 (m, 5H), 2,91 (s, 3H), 2,90–2,81 (m, 5H), 2,71 (dd, 1H), 1,58 (m, 3H), 1,49–1,28 (m, 3H), 0,96 (s, 3H), 0,89 (s, 3H). MS (ESI): 719 (M + Na).
  • Beispiel (Verbindung 271)
    Figure 02100001
    (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-[(1S,2R)-3-((2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-ylsulfonyl)-2,2-dimethyl-5-[(methylsulfonyl)amino]pentylamino)-1-benzyl-2-hydroxypropyl]carbamat
  • Eine Lösung von 60 mg (0,093 mmol) (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-3-[(5-amino-2,2-dimethylpentyl)-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-ylsulfonyl)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamat und 20 μl (0,11 mmol) N,N-Diisopropylethylamin in 5 ml wasserfreiem THF wurde bei 0°C mit 7,9 μl (0,10 mmol) Methansulfonylchlorid behandelt. Man ließ die Lösung unter Rühren auf RT erwärmen. Nach 18 Stunden wurde die Lösung im Vakuum konzentriert, und der Rückstand wurde einer Flashchromatographie (SiO2, CH2Cl2/2 M NH3 in MeOH, 95:5) unterzogen, wobei sich 64 mg (94%) der gewünschten Verbindung als weißer Schaum ergaben.
    1H-NMR (CDCl3): δ 7,30–7,13 (m, 7H), 6,97 (d, 1H), 5,60 (d, 1H), 5,12 (d, 1H), 5,01–4,89 (m, 2H), 4,32 (m, 4H), 4,10 (s, 1H), 4,04 (m, 1H), 3,89 (dd, 1H), 3,81 (m, 2H), 3,65 (m, 2H), 3,21– 3,02 (m, 5H), 2,95 (d, 1H), 2,92 (s, 3H), 2,88–2,65 (m, 3H), 1,55 (m, 3H), 1,45–1,27 (m, 3H), 0,94 (s, 3H), 0,89 (s, 3H). MS (ESI): 748 (M + Na).
  • Beispiel (Verbindung 272) Schritt 1:
    Figure 02110001
    5-tert-Butyldimethylsilyloxy-2,2-dimethylpentanal
  • Die Titelverbindung wurde durch Verfahren b (Beispiel (Verbindung 24)) unter Verwendung von 3-tert-Butyldimethylsilyloxybrompropan als Alkylierungsmittel hergestellt.
    1H-NMR (CDCl3): δ –0,02 (6H, s), 0,84 (9H, s), 1,04 (6H, s), 1,38–1,42 (2H, m), 1,46–1,50 (2H, m), 3,55 (2H, t), 9,43 (1H, s); C13H28O2Si.
  • Schritt 2:
    Figure 02110002
    (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-[(5-tert-butyldimethylsilyloxy-2,2-dimethylpentyl)amino]-2-hydroxypropylcarbamat
  • Eine Lösung des Produkts aus Schritt a (0,33 g, 1,3 mmol) in Tetrahydrofuran (10 ml) wurde zu einer Suspension von (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-((1S,2R)-3-amino-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamat (0,5 g, 1,5 mmol) in N,N-Dimethylformamid (10 ml) und 1,2-Dichlorethan (10 ml) gegeben. Essigsäure (0,3 ml), gefolgt von Natriumtriacetoxyborhydrid (0,32 g, 1,5 mmol) wurden zugegeben, und das so erhaltene Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur unter Stickstoffatmosphäre 16 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde konzentriert, und 0,5 N Natriumhydroxid/Wasser (40 ml) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert, und die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und konzentriert. Der Rückstand wurde chromatographiert (Silicagel, Chloroform/Methanol/Ammoniumhydroxid, 95:5:1), wobei die Titelverbindung als weißer Feststoff (0,61 g, 89%) bereitgestellt wurde;
    1H-NMR (DMSO-d6): δ –0,02 (6H, s), 0,80 (6H, s), 0,83 (9H, s), 1,15–1,20 (2H, m), 1,25–1,50 (4H, m), 2,25 (2H, dd), 2,45–2,52 (3H, m), 2,57 (1H, d), 2,76 (1H, Quartett), 3,0 (1H, dd), 3,45 (1H, br s), 3,5–3,6 (5H, m), 3,7 (1H, t), 3,8 (1H, dd), 4,8–4,9 (2H, m), 5,5 (1H, d), 7,10–7,25 (6H, m); MS: 565,3 (MH+); C30H52N2O6Si.
  • Schritt 3:
    Figure 02120001
    (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-(5-tert-butyldimethylsilyloxy-2,2-dimethylpentyl)-[(3,4-methylendioxyphenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropyl)carbamat
  • N-Ethyldiisopropylamin (0,12 ml, 0,71 mmol) und 3,4-Methylendioxyphenylsulfonylchlorid (0,094 g, 0,42 mmol) wurden zu einer Lösung des Produkts aus Schritt b (0,2 g, 0,35 mmol) in Dichlormethan (3 ml) bei 0°C gegeben. Das Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur 72 Stunden gerührt, konzentriert und chromatographiert (Silicagel, Hexan/Ethylacetat, 3:2), wobei sich die Titelverbindung (0,22 g, 83%) als weißer Schaum ergab;
    1H-NMR (DMSO-d6): δ –0,02 (6H, s), 0,82 (9H, s), 0,88 (6H, s), 1,15 (1H, dd), 1,20–1,43 (4H, m), 2,4 (1H, dd), 2,5–2,6 (2H, m), 2,9–3,0 (2H, m), 3,30–3,38 (3H, m), 3,39–3,42 (1H, m), 3,5–3,6 (4H, m), 3,67 (1H, t), 3, 75 (1H, Quartett), 3, 8 (1H, dd), 4, 8 (1H, dt), 5,1 (1H, d), 5,45 (1H, d), 6,15 (2H, s), 7,02 (1H, d), 7,1–7,3 (7H, m), 7,34 (1H, d); C37H56N2O10SSi.
  • Schritt 4:
    Figure 02130001
    (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-(2,2-dimethyl-5-hydroxypentyl)-[(3,4-methylendioxyphenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropyl)carbamat
  • Eine Lösung des Produkts aus Schritt c (0,19 g, 0,26 mmol) in Tetrahydrofuran (2 ml), Essigsäure (2 ml) und Wasser (0,65 ml) wurde bei Umgebungstemperatur 16 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde in gesättigtes Natriumhydrogencarbonat/Wasser gegossen und mit Diethylether (3×) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat), konzentriert und im Vakuum getrocknet, wobei die Titelverbindung (~0,19 g) bereitgestellt wurde, die in dem nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Schritt 6:
    Figure 02130002
    (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-[-2,2-dimethyl-5-(N'-methylcarbamoyloxypentyl)]-[(3,4-methylendioxyphenyl)sulfonyl]amino-2-hydroxypropyl)carbamat
  • Eine Lösung des Produkts aus Schritt d (~0,19 g) und Methylisocyanat (0,36 ml, 6,1 mmol) in Dichlormethan (2 ml) wurde bei Umgebungstemperatur 64 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, und der Rückstand wurde chromatographiert (Silicagel, Chloroform/Methanol, 98:2), wobei die Titelverbindung (0,11 g, 64%) als weißer Schaum bereitgestellt wurde;
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,9 (3H, s), 0,92 (3H, s), 1,13 (1H, dd), 1,20–1,35 (2H, m), 1,45–1,55 (2H, m), 2,2 (1H, dd), 2,54 (3H, d), 2,7–2,8 (2H, m), 2,9 (1H, dd), 2,95 (1H, dd), 3,30–3,43 (5H, m), 3,5–3,6 (2H, m), 3,7 (1H, td), 3,75 (1H, br Quartett), 3,85 (1H, dd), 3,88 (1H, t), 4,8 (1H, dt), 5,1 (1H, d), 5,5 (1H, d), 6,15 (2H, s), 6,9 (1H, Quartett), 7,03 (1H, d), 7,1–7,25 (7H, m), 7,32 (1H, d); MS: 692,1 (MH+); C33H45N3O11S.
  • Beispiel (Verbindung 273)
    Figure 02140001
    {(1S,2R)-1-Benzyl-3-[(4-carboxamid-2,2-dimethylbutyl)-(4-methoxybenzolsulfonyl)amino]-2-hydroxypropyl}carbaminsäure[1,3]dioxan-5-ylester
  • {(1S,2R)-1-Benzyl-3-[(4-cyano-2,2-dimethylbutyl)-(4-methoxybenzolsulfonyl)amino]-2-hydroxypropyl}carbaminsäure[1,3]dioxan-5-ylester (0,042 g, 0,071 mmol) wurde in 2 ml Aceton:Wasser, 1:1, gelöst und mit Harnstoffhydroperoxid (0,20 mg, 0,212 mmol) bei Umgebungstemperatur unter Argon und Rühren behandelt. Nach 15 h wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum konzentriert, in EtOAc aufgenommen und mit gesätt., wässr. NaHCO3 und Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Eine Reinigung durch präparative DC (5%iges MeOH in CH2Cl2, SiO2) ergab 0,014 g eines weißen Feststoffs. MS (ES): 608 (M + 1).
  • Beispiel (Verbindung 274)
    Figure 02140002
    {(1S,2R)-1-Benzyl-3-[(4-carbomethoxy-2,2-dimethylbutyl)-(4-methoxybenzolsulfonyl)amino]-2-hydroxypropyl}carbaminsäure[1,3]dioxan-5-ylester
  • {(1S,2R)-1-Benzyl-3-[(4-carboxamid-2,2-dimethylbutyl)-(4-methoxybenzolsulfonyl)amino]-2-hydroxypropyl}carbaminsäure[1,3]dioxan-5-ylester (0,0063 g, 0,01 mmol) wurde in 1 ml Methanol gelöst und mit Dimethylformamiddimethylacetal (0,20 ml, 3 Äq.) bei Umgebungstemperatur unter Argon und Rühren behandelt. Nach 15 h wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum konzentriert, in EtOAc aufgenommen und mit gesätt., wässr. NaHCO3 und Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Eine Reinigung durch präparative DC (5%iges MeOH in CH2Cl2) stellte 2,5 mg des abgeleiteten Methylesters bereit, MS(ES) = 623 amu (M + 1).
  • Beispiel (Verbindung 275) Schritt 1:
    Figure 02150001
    [(2R,3S)-3-tert-Butoxycarbonylamino-2-hydroxy-4-phenyl-(3,7-dimethyloct-7-enyl)butylamin]
  • [(2R,3S)-3-tert-Butoxycarbonylamino-2-hydroxy-4-phenyl-(1-amino)butan] (0,94 g, 3,35 mmol) wurde zu einer Lösung von racemischem 3,7-Dimethyloct-7-enylcarboxaldehyd in DMF (5 ml) gegeben. Diesem folgte die Zugabe von ungefähr 1 ml Eisessig und dann NaCNBH3 (2,0 g, 9,6 mmol). Das Reaktionsgemisch wurde unter N2 15 h gerührt, gefolgt von Verdünnen mit 100 ml CH2Cl2. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit gesätt. NaHCO3 und Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde mit MgSO4 getrocknet, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Reinigung durch SiO2-Chromatographie (5%iges MeOH/CH2Cl2). 0,055 g des Produkts wurden als farbloser Rückstand isoliert: Rf = 0,50 (5%iges MeOH/CH2Cl2).
  • Schritt 2:
    Figure 02160001
    [(2R,3S)-3-tert-Butoxycarbonylamino-2-hydroxy-4-phenyl-(3,7-dimethyloct-7-enyl))-[2-[(benzo[1,3]dioxol-5-sulfonyl]butylamin
  • [(2R,3S)-3-tert-Butoxycarbonylamino-2-hydroxy-4-phenyl-(3,7-dimethyloct-7-enyl)butylamin] (27,6 mg, 0,066 mmol) wurde in 1 ml CH2Cl2 gelöst, gefolgt von 2-Benzo[1,3]dioxol-5-sulfonylchlorid (15 mg, 0,066 mmol). TEA (200 μl) wurde dann zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch die Zugabe von 3 ml gesättigtem NaHCO3 gelöscht, gefolgt von Waschen mit gesätt. NaHCO3 und dann Salzlösung. Die organische Phase wurde mit MgSO4 getrocknet, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Reinigung durch SiO2-Chromatographie (5%iges MeOH/CH2Cl2). 0,0038 g des Produkts wurden als farbloser Rückstand gewonnen: Rf = 0,50 (5%iges MeOH/CH2Cl2/SiO2), MS (ES) = 647 amu (M + 1).
  • Beispiel (Verbindung 276)
    Figure 02160002
    [(2R,3S)-3-tent-Butoxycarbonylamino-2-hydroxy-4-phenyl-(3,7-dimethyloct-7-enyl))-[4-methoxyphenylsulfonyl]butylamin
  • [(2R,3S)-3-tert-Butoxycarbonylamino-2-hydroxy-4-phenyl-(3,7-dimethyloct-7-enyl)butylamin] (27,6 mg, 0,066 mmol) wurde in 1 ml CH2Cl2 gelöst, gefolgt von die Zugabe von 4-Methoxyphenylsulfonylchlorid (13,7 mg, 0,066 mmol). TEA (200 μl) wurde dann zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch die Zugabe von 3 ml gesättigtem NaHCO3 gelöscht, gefolgt von Waschen mit gesätt. NaHCO3 und dann Salzlösung. Die organische Phase wurde mit MgSO4 getrocknet, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Reinigung durch SiO2-Chromatographie (5%iges MeOH/CH2Cl2). 0,0021 g des Produkts wurden als farbloser Rückstand gewonnen: Rf = 0,50 (5%iges MeOH/CH2Cl2/SiO2), MS (ES) = 633 amu (M + 1).
  • Beispiel (Verbindung 277)
    Figure 02170001
    [(2R,3S)-3-tert-Butoxycarbonylamino-2-hydroxy-4-phenyl-(3,7-dimethylheptylcarboxaldehyd)-(4-methoxyphenylsulfonyl]butylamin
  • [(2R,3S)-3-tert-Butoxycarbonylamino-2-hydroxy-4-phenyl-(3,7-dimethyloct-7-enyl))-[4-methoxyphenylsulfonyl]butylamin (0,9 mg) wurde in 1 ml CH2Cl2, das 100 μl MeOH enthielt, gelöst. Das Reaktionsgemisch wurde unter einem O2-Strom auf –78°C abgekühlt. Ein Ozonstrom wurde dann 5 Minuten durch das Reaktionsgemisch geleitet, bis eine blassblaue Farbe sichtbar war. Das Ozon wurde dann durch 5-minütiges Hindurchleiten von O2 und dann weitere 5 Minuten von N2 und die Zugabe von 200 μl Dimethylsulfid aus dem Reaktionsgemisch entfernt. Nach 30-minütigem Rühren bei –78°C wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmt und im Vakuum konzentriert. Das Reaktionsgemisch wurde durch präp. DC (SiO2) unter Eluieren mit 5%igem MeOH/CH2Cl2 gereinigt, wobei 0,5 mg des gewünschten Aldehyds isoliert wurden; MS (ES) = 563 amu (M + 1). Man sollte beachten, dass unter den Reaktionsbedingungen vor der Ozonexposition eine Olefinmigration stattfand.
  • Beispiel (Verbindung 278)
    Figure 02180001
    [(2R,3S)-3-tert-Butoxycarbonylamino-2-hydroxy-4-phenyl-(3,7-dimethylheptylcarboxaldehyd[(benzo[1,3]dioxol-5-sulfonyl]butylamin
  • [(2R,3S)-3-tert-Butoxycarbonylamino-2-hydroxy-4-phenyl-(3,7-dimethyloct-7-enyl))-[2-[(benzo[1,3]dioxol-5-sulfonyl]butylamin (4,0 mg) wurde in 1 ml CH2Cl2, das 100 μl MeOH und 1 mg K2CO3 enthielt, gelöst. Das Reaktionsgemisch wurde unter einem O2-Strom auf –78°C abgekühlt. Ein Ozonstrom wurde dann 5 Minuten durch das Reaktionsgemisch geleitet, bis eine blassblaue Farbe sichtbar war. Das Ozon wurde dann durch 5-minütiges Hindurchleiten von O2, gefolgt von der Zugabe von 200 μl Dimethylsulfid aus dem Reaktionsgemisch entfernt. Nach 30-minütigem Rühren bei –78°C wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmt und im Vakuum konzentriert. Das Reaktionsgemisch wurde durch präp. DC (SiO2) unter Eluieren mit 5%igem MeOH/CH2Cl2 gereinigt, wobei 2,1 mg des gewünschten Aldehyds isoliert wurden; MS (ES) = 577 amu (M + 1), 621 amu für (M – 1 + TFA). Man sollte beachten, dass unter den Reaktionsbedingungen vor der Ozonexposition sowohl mit als auch ohne vorhandene Base eine Olefinmigration stattfand.
  • Beispiel (Verbindung 279) Schritt 1:
    Figure 02180002
    [(2R,3S)-3-tert-Butoxycarbonylamino-2-hydroxy-4-phenyl-(1-amino-3-butanon)butan)
  • [(2R,3S)-3-tert-Butoxycarbonylamino-2-hydroxy-4-phenyl-(1-amino)butan] (0,268 g, 1,0 mmol) wurde in EtOH (5 ml) gelöst und auf 0°C abgekühlt. Diesem folgte die Zugabe von Methylvinylketon (79,9 μl, 1,0 mmol). Das Reaktionsgemisch wurde unter N2 15 h gerührt und erwärmte sich allmählich auf Raumtemperatur, während das Eisbad schmolz. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum konzentriert und durch Silicagelchromatographie (Gradient von 2%igem MeOH/CH2Cl2 bis zu 90%igem MeOH/CH2Cl2 bis zu MeOH/CH2Cl2/NH4OH, 85/10/5) gereinigt. Sowohl nicht-umgesetztes Ausgangsmaterial, das Mono- (gewünscht) als auch das Bisadditionsprodukt wurden isoliert.
  • Schritt 2:
    Figure 02190001
    [(2R,3S)-3-tert-Butoxycarbonylamino-2-hydroxy-4-phenyl-(1-amino-(3-butanonyl-(4-methoxyphenylsulfonyl))butan)
  • [(2R,3S)-3-tert-Butoxycarbonylamino-2-hydroxy-4-phenyl-(1-amino-3-butanon)butan] (124 mg, 0,4 mmol) wurde mit 4-Methoxyphenylsulfonylchlorid (146 mg, 0,7 mmol) in DMF vereinigt und auf 0°C abgekühlt. Diesem folgte die Zugabe von Diisopropylethylamin (186 μl, 1,1 mmol). Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Raumtemperatur erwärmt und 15 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch die Zugabe von 3 ml gesättigtem NaHCO3 gelöscht, gefolgt von Waschen mit gesätt. NaHCO3, KHSO3 und dann Salzlösung. Die organische Phase wurde mit MgSO4 getrocknet, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Reinigung durch SiO2 (EtOAc:Hex., 1:3, bis EtOAc:Hex., 2:1). 0,038 g des Produkts wurden als farbloses Öl isoliert: Ausbeute 20,8%, Rf = 0,27 (EtOAc:Hex., 1:1/SiO2), MS (ES) = 521 amu (M + 1).
  • Beispiel (Verbindung 280) nicht im Umfang der vorliegenden Erfindung eingeschlossen
    Figure 02200001
    {(1S,2R)-3-[(4-Methoxybenzolsulfonyl)-(3-butanonyl)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropyl}carbaminsäure-(3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylester
  • Schritt 1:
  • [(2R,3S)-3-tert-Butoxycarbonylamino-2-hydroxy-4-phenyl-(1-amino-(3-butanonyl-(4-methoxyphenylsulfonyl))butan] (33,2 mg, 0,1 mmol) wurde in 1 ml CH2Cl2 gelöst, gefolgt von der Zugabe von 1 ml TFA. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 15 Minuten gerührt, gefolgt von Konzentrieren im Vakuum, wobei das gewünschte Amin ohne Schutzgruppe bereitgestellt wurde. Dieses Material wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
  • Schritt 2:
  • 25,2 mg (0,03 mmol) des in dem vorstehenden Schritt der Schutzgruppenabspaltung bereitgestellten Materials wurde dann in DMF (1 ml) gelöst, gefolgt von dem von (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl abgeleiteten, gemischten Carbonat (18,8 mg, 0,03 mmol). Nach dem Abkühlen auf 0°C wurde Diisopropylethylamin (33,3 μl, 0,2 mmol) zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 15 Stunden gerührt (wobei es sich über Nacht auf Raumtemperatur erwärmte). Das Reaktionsgemisch wurde dann mit EtOAc verdünnt und mit gesätt. NaHCO3, KHSO3 und dann Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde mit MgSO4 getrocknet, filtriert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Reinigung durch präp. DC (SiO2, EtOAc:Hex., 2:1). 0,0116 g des Produkts wurden als weißer Schaum isoliert: Rf = 0,16 (EtOAc:Hex., 2:1/SiO2), MS (ES) = 577 amu (M + 1).
  • Beispiel (Verbindung 281)
    Figure 02210001
  • 18,8 mg (0,03 mmol) des in dem vorstehenden Schritt der Schutzgruppenabspaltung (Schritt 1, Beispiel 279) bereitgestellten Materials wurden dann in DMF (1 ml) gelöst, gefolgt von dem von 1,3-Dioxan-5-yl abgeleiteten, gemischten Carbonat (17,2 mg, 0,1 mmol). Nach dem Abkühlen auf 0°C wurde Diisopropylethylamin (33,3 μl, 0,2 mmol) zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 15 Stunden gerührt (wobei es sich über Nacht auf Raumtemperatur erwärmte). Das Reaktionsgemisch wurde dann mit EtOAc verdünnt und mit gesätt. NaHCO3, KHSO3 und dann Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde mit MgSO4 getrocknet, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Reinigung durch präp. DC (SiO2, EtOAc:Hex., 2:1). 0,0063 g des Produkts wurden als weißer Schaum isoliert: Rf = 0,29 (EtOAc:Hex., 2:1/SiO2), MS (ES) = 551 amu (M + 1).
  • Beispiel (Verbindung 282) Schritt 1:
    Figure 02210002
    (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-1-benzyl-3-[(4-[N,N-dibenzylamino]-2,2-dimethylbutyl)amino]-2-hydroxypropylcarbamat
  • Gemäß Beispiel 257, Schritt 5, wurde (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-[(1S,2R)-3-amino-1-benzyl-2-hydroxypropyl]carbamat einer reduktiven Alkylierung mit 4-(N,N-Dibenzylamino)-2,2-dimethylbutyraldehyd unterzogen, wobei sich die gewünschte Verbindung als dickes Öl in 70%iger Ausbeute ergab. MS (ESI): 616 (M + H).
  • Schritt 2:
    Figure 02220001
    (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)-(4-[N,N-Dibenzylamino]-2,2-dimethylbutyl)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamat
  • Gemäß Beispiel 257, Schritt 6, wurde (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-1-benzyl-3-[(4-[N,N-dibenzylamino]-2,2-dimethylbutyl)amino]-2-hydroxypropylcarbamat einer Sulfonylierung unterzogen, wobei sich das gewünschte Sulfonamid als weißer Schaum in 89%iger Ausbeute ergab. MS (ESI): 800 (M + H).
  • Schritt 3:
    Figure 02220002
    (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-3-[(4-amino-2,2-dimethylbutyl)-(1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamat
  • Gemäß Beispiel 217, Schritt 3, wurde (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)-(4-[N,N-dibenzylamino]-2,2-dimethylbutyl)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamat einer katalytischen Übertragungshydrierung unterzogen, wobei sich das gewünschte Amin als weißer Schaum in 68%iger Ausbeute ergab.
    1H-NMR (CDCl3): δ 7,34 (dd, 1H), 7,27–7,13 (m, 7H), 6,95 (d, 1H), 6,15 (s, 2H), 5,81 (d, 1H), 5,61 (d, 1H), 5,01 (q, 1H), 4,02 (t, 1H), 3,92–3,79 (3H), 3,67 (m, 2H), 3,20–2,96 (m, 4H), 2,91– 2,60 (m, 5H), 2,45–1,70 (br, 2H), 1,63–1,34 (m, 4H), 0,97 (s, 3H), 0,89 (s, 3H). MS (ESI): 620 (M + H).
  • Beispiel (Verbindung 283) Schritt 1:
    Figure 02230001
    tert-Butyl-N-(1S,2R)-1-benzyl-3-[(6-chlor-2,2-dimethylhexyl)amino]-2-hydroxypropylcarbamat
  • Gemäß Beispiel 257, Schritt 5, wurde tert-Butyl-N-[(1S,2R)-3-amino-1-benzyl-2-hydroxypropyl]carbamat einer reduktiven Alkylierung mit 6-Chlor-2,2-dimethylhexanal unterzogen, wobei sich die gewünschte Verbindung als viskoses Öl in quantitativer Ausbeute ergab. MS (ESI): 428 (M + H).
  • Schritt 2:
    Figure 02230002
    tert-Butyl-N-(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)-(6-chlor-2,2-dimethylhexyl)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamat
  • Gemäß Beispiel 257, Schritt 6, wurde tert-Butyl-N-(1S,2R)-1-benzyl-3-[(6-chlor-2,2-dimethylhexyl)amino]-2-hydroxypropylcarbamat einer Sulfonylierung unterzogen, wobei sich das gewünschte Sulfonamid als weißer Schaum in 70%iger Ausbeute ergab. MS (ESI): 633 (M + Na).
  • Schritt 3:
    Figure 02240001
    tert-Butyl-N-(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)-(6-cyano-2,2-dimethylhexyl)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamat
  • Eine Lösung von 200 mg (0,327 mmol) tert-Butyl-N-(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)-(6-chlor-2,2-dimethylhexyl)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamat und 43 mg (0,490 mmol) KCN in 3 ml DMSO wurde unter Rühren auf 80°C erwärmt. Nach 2 Stunden wurde die Lösung auf RT abgekühlt, mit Wasser verdünnt, und das Gemisch wurde mit CH2Cl2 (3×) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Salzlösung (3×) gewaschen, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert, wobei sich 196 mg (99%) der gewünschten Verbindung als hellgelber Schaum ergaben. MS (ESI): 602 (M + H).
  • Schritt 4:
    Figure 02240002
    (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)-(6-cyano-2,2-dimethylhexyl)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropyl]carbamat
  • Gemäß Beispiel 245, Schritt 4 und 5, wurde tert-Butyl-N-(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)-(6-cyano-2,2-dimethylhexyl)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamat in das gewünschte Produkt in 66%iger Gesamtausbeute umgewandelt.
    1H-NMR (CDCl3): δ 7,32 (dd, 1H), 7,30–7,12 (m, 6H), 6,89 (d, 1H), 6,07 (s, 2H), 5,61 (d, 1H), 4,97 (q, 1H), 4,88 (d, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,92 (m, 2H), 3,81 (m, 2H), 3,65 (m, 2H), 3,17 (dd, 1H), 3,10–2,68 (m, 6H), 2,35 (t, 2H), 1,60 (m, 3H), 1,40 (m, 3H), 1,29 (m, 2H), 0,90 (d, 6H). MS (ESI): 658 (M + H).
  • Schritt 5:
    Figure 02250001
    (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)-(7-amino-2,2-dimethylheptyl)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropyl]carbamat
  • Gemäß Beispiel 245, Schritt 6, wurde (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)-(6-cyano-2,2-dimethylhexyl)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropyl]carbamat einer Hydrierung mit Raney-Nickel unterzogen, wobei sich das gewünschte primäre Amin als weißer Schaum in 89%iger Ausbeute ergab.
    1H-NMR (CDCl3): δ 7,40 (d, 1H), 7,28–7,16 (m, 6H), 6,86 (d, 1H), 6,12 (s, 2H), 5,75 (d, 1H), 5,62 (m, 1H), 5,03 (m, 1H), 4,60–3,70 (br, 2H), 4,21–3,61 (m, 6H), 3,25–2,71 (m, 10H), 1,85–1,24 (m, 10H), 0,95 (d, 6H).
  • Beispiel (Verbindung 284) Schritt 1:
    Figure 02250002
    (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-1-benzyl-3-[(3-[(tert-butoxycarbonyl)(methyl)amino]phenylsulfonyl)-(4-[N,N-dibenzylamino]-2,2-dimethylbutyl)amino]-2-hydroxypropylcarbamat
  • Gemäß Beispiel 258, Schritt 1, wurde (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-1-benzyl-3-[(4-[N,N-dibenzylamino]-2,2-dimethylbutyl)amino]-2-hydroxypropylcarbamat einer Sulfonylierung unterzogen, wobei sich das gewünschte Produkt als hellgelber Schaum in 54%iger Ausbeute ergab. MS (ESI): 886 (M + H).
  • Schritt 2:
    Figure 02260001
    (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-1-benzyl-3-[(3-(methylamino)phenylsulfonyl)-(4-[N,N-dibenzylamino]-2,2-dimethylbutyl)amino]-2-hydroxypropylcarbamat
  • Gemäß Beispiel 258, Schritt 2, wurde (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-1-benzyl-3-[(3-[(tert-butoxycarbonyl)(methyl)amino]phenylsulfonyl)-(4-[N,N-dibenzylamino]-2,2-dimethylbutyl)amino]-2-hydroxypropylcarbamat einer Schutzgruppenabspaltung mit TFA unterzogen, wobei sich das gewünschte Produkt in 96%iger Ausbeute ergab. MS (ESI): 786 (M + H).
  • Schritt 3:
    Figure 02260002
    (3R,3aS,6aR)-Hegahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-1-benzyl-3-[(3-(methylamino)phenylsulfonyl)-(4-amino-2,2-dimethylbutyl)amino]-2-hydroxypropylcarbamat
  • Gemäß Beispiel 245, Schritt 6, wurde (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-1-benzyl-3-[(3-(methylamino)phenylsulfonyl)-(4-[N,N-dibenzylamino]-2,2-dimethylbutyl)amino]-2-hydroxypropylcarbamat einer Reduktion mit Raney-Nickel unterzogen, wobei sich das gewünschte primäre Amin als weißer Schaum in 45%iger Ausbeute ergab.
    1H-NMR (CDCl3): δ 7,36–7,17 (m, 6H), 7,02 (d, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,76 (dd, 1H), 5,78 (d, 1H), 5,60 (d, 1H), 4,99 (q, 1H), 4,11 (m, 1H), 4,02 (t, 1H), 3,91–3,78 (m, 3H), 3,73–3,59 (m, 2H), 3,25–2,99 (m, 5H), 2,83 (m, 5H), 2,78–2,59 (m, 3H), 2,60–1,90 (br, 2H), 1,63–1,33 (m, 4H), 0,98 (s, 3H), 0,89 (s, 3H). MS (ESI): 605 (M + H).
  • Beispiel (Verbindung 285) Schritt 1:
    Figure 02270001
    (3R,3aS,6aR)-Hegahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-1-benzyl-3-[(3-nitrophenylsulfonyl)-(4-[N,N-dibenzylamino]-2,2-dimethylbutyl)amino]-2-hydroxypropylcarbamat
  • Gemäß Beispiel 257, Schritt 6, wurde (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-1-benzyl-3-[(4-[N,N-dibenzylamino]-2,2-dimethylbutyl)amino]-2-hydroxypropylcarbamat einer Sulfonylierung mit 3-Nitrobenzolsulfonylchlorid unterzogen, wobei sich das gewünschte Sulfonamid als weißer Schaum in 90%iger Ausbeute ergab. MS (ESI): 801 (M + H).
  • Schritt 2:
    Figure 02280001
    (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-1-benzyl-3-[(3-aminophenylsulfonyl)-(4-amino-2,2-dimethylbutyl)amino]-2-hydroxypropylcarbamat
  • Gemäß Beispiel 217, Schritt 3, wurde (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-1-benzyl-3-[(3-nitrophenylsulfonyl)-(4-[N,N-dibenzylamino]-2,2-dimethylbutyl)amino]-2-hydroxypropylcarbamat einer katalytischen Übertragungshydrierung unterzogen, wobei sich das gewünschte primäre Amin als weißer Schaum in 63%iger Ausbeute ergab.
    1H-NMR (CDCl3): δ 7,37–7,19 (m, 6H), 7,14 (m, 2H), 6,88 (dd, 1H), 5,84 (d, 1H), 5,65 (d, 1H), 5,04 (q, 1H), 4,10 (m, 3H), 3,99–3,81 (m, 3H), 3,80–3,64 (m, 2H), 3,32–3,01 (m, 5H), 2,91 (m, 2H), 2,82–2,65 (m, 3H), 2,60–2,00 (br, 2H), 1,70–1,39 (m, 4H), 1,04 (s, 3H), 0,95 (s, 3H). MS (ESI): 591 (M + H).
  • Beispiel (Verbindung 286) Schritt 1:
    Figure 02280002
    (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-1-benzyl-3-[(4-nitrophenylsulfonyl)-(4-[N,N-dibenzylamino]-2,2-dimethylbutyl)amino]-2-hydroxypropylcarbamat
  • Gemäß Beispiel 257, Schritt 6, wurde (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-1-benzyl-3-[(4-[N,N-dibenzylamino]-2,2-dimethylbutyl)amino]-2-hydroxypropylcarbamat einer Sulfonylierung mit 4-Nitrobenzolsulfonylchlorid unterzogen, wobei sich das gewünschte Sulfonamid als hellgelber Schaum in 86%iger Ausbeute ergab. MS (ESI): 801 (M + H).
  • Schritt 2:
    Figure 02290001
    (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-1-benzyl-3-[(4-aminophenylsulfonyl)-(4-amino-2,2-dimethylbutyl)amino]-2-hydroxypropylcarbamat
  • Gemäß Beispiel 217, Schritt 3, wurde (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-1-benzyl-3-[(4-nitrophenylsulfonyl)-(4-[N,N-dibenzylamino]-2,2-dimethylbutyl)amino]-2-hydroxypropylcarbamat einer katalytischen Übertragungshydrierung unterzogen, wobei sich das gewünschte primäre Amin als weißer Schaum in 63%iger Ausbeute ergab.
    1H-NMR (CDCl3): δ 7,55 (d, 2H), 7,28–7,15 (m, 5H), 6,67 (d, 2H), 5,77 (d, 1H), 5,60 (d, 1H), 4,99 (q, 1H), 4,20 (s, 2H), 4,02 (t, 1H), 3,92–3,78 (m, 3H), 3,71–3,61 (m, 2H), 3,20–3,02 (m, 4H), 2,96 (d, 1H), 2,85 (q, 1H), 2,80–2,60 (m, 4H), 2,60–1,80 (br, 2H), 1,63–1,35 (m, 4H), 0,96 (s, 3H), 0,89 (s, 3H). MS (ESI): 591 (M + H).
  • Beispiel (Verbindung 287) Schritt 1:
    Figure 02300001
    (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-1-benzyl-3-[(4-nitrophenylsulfonyl)-(4-cyano-2,2-dimethylbutyl)amino]-2-hydroxypropylcarbamat
  • Gemäß Beispiel 257, Schritt 6, wurde (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-1-benzyl-3-[(4-cyano-2,2-dimethylbutyl)amino]-2-hydroxypropylcarbamat (Beispiel 257, Schritt 5) einer Sulfonylierung mit 4-Nitrobenzolsulfonylchlorid unterzogen, wobei sich das gewünschte Sulfonamid als hellgelber Schaum in 82%iger Ausbeute ergab. MS (ESI): 653 (M + Na).
  • Schritt 2:
    Figure 02300002
    (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-1-benzyl-3-[(4-aminophenylsulfonyl)-(5-amino-2,2-dimethylpentyl)amino]-2-hydroxypropylcarbamat
  • Gemäß Beispiel 245, Schritt 6, wurde (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-1-benzyl-3-[(4-nitrophenylsulfonyl)-(4-cyano-2,2-dimethylbutyl)amino]-2-hydroxypropylcarbamat einer Hydrierung mit Raney-Nickel unterzogen, wobei sich das gewünschte Amin als weißer Schaum in 79%iger Ausbeute ergab.
    1H-NMR (CDCl3): δ 7,60 (d, 2H), 7,38–7,18 (m, 5H), 7,00 (d, 1H), 6,72 (d, 2H), 5,65 (d, 1H), 5,05 (q, 1H), 4,21 (s, 2H), 4,07–3,78 (m, 4H), 3,76–3,62 (m, 2H), 3,36–3,07 (m, 3H), 3,05–2,72 (m, 5H), 2,61 (m, 2H), 2,55–1,60 (br, 2H), 1,80–1,28 (m, 6H), 1,02 (s, 3H), 0,90 (s, 3H). MS (ESI): 605 (M + H).
  • Beispiel (Verbindung 288) Schritt 1:
    Figure 02310001
    (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-1-benzyl-3-[(3-nitrophenylsulfonyl)-(4-cyano-2,2-dimethylbutyl)amino]-2-hydroxypropylcarbamat
  • Gemäß Beispiel 257, Schritt 6, wurde (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-1-benzyl-3-[(4-cyano-2,2-dimethylbutyl)amino]-2-hydroxypropylcarbamat (Beispiel 257, Schritt 5) einer Sulfonylierung mit 3-Nitrobenzolsulfonylchlorid unterzogen, wobei sich das gewünschte Sulfonamid als weißer Schaum in 80%iger Ausbeute ergab. MS (ESI): 653 (M + Na).
  • Schritt 2:
    Figure 02310002
    (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-1-benzyl-3-[(3-aminophenylsulfonyl)-(5-amino-2,2-dimethylpentyl)amino]-2-hydroxypropylcarbamat
  • Gemäß Beispiel 245, Schritt 6, wurde (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-1-benzyl-3-[(3-nitrophenylsulfonyl)-(4-cyano-2,2-dimethylbutyl)amino]-2- hydroxypropylcarbamat einer Hydrierung mit Raney-Nickel unterzogen, wobei sich das gewünschte Amin als weißer Schaum in 91%iger Ausbeute ergab.
    1H-NMR (CDCl3): δ 7,37–7,08 (m, 8H), 7,00 (d, 1H), 6,89 (dd, 1H), 5,64 (d, 1H), 5,05 (q, 1H), 4,13–3,79 (m, 6H), 3,70 (m, 2H), 3,36–3,00 (m, 4H), 2,98–2,57 (m, 6H), 2,50–1,70 (br, 2H), 1,75–1,23 (m, 6H), 1,02 (s, 3H), 0,91 (s, 3H). MS (ESI): 605 (M + H).
  • Beispiel (Verbindung 289) Schritt 1:
    Figure 02320001
    (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-1-benzyl-3-[(5-cyano-2,2-dimethylpentyl)amino]-2-hydroxypropylcarbamat
  • Gemäß Beispiel 18, Schritt 1 und 2, wurde 4-(1,3-Dioxolan-2-yl)-4-methylpentannitril einer sauren Hydrolyse unterzogen, gefolgt von einer reduktiven Aminierung mit (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-[(1S,2R)-3-amino-1-benzyl-2-hydroxypropyl]carbamat (Beispiel 257, Schritt 4), außer dass THF/Eisessig, 3:1, im zweiten Schritt als Lösungsmittel verwendet wurde. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie (SiO2, CH2Cl2/2 M NH3 in MeOH, 95:5) gereinigt, wobei sich die gewünschte Verbindung als dicke, halbfeste Substanz in 58%iger Ausbeute ergab. MS (ESI): 460 (M + H).
  • Schritt 2:
    Figure 02320002
    (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-1-benzyl-3-[(3-[(tert-butoxycarbonyl)(methyl)amino]phenylsulfonyl)-(5-cyano-2,2-dimethylpentyl)amino]-2-hydroxypropylcarbamat
  • Gemäß Beispiel 258, Schritt 1, wurde (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-1-benzyl-3-[(5-cyano-2,2-dimethylpentyl)amino]-2-hydroxypropylcarbamat einer Sulfonylierung unterzogen, wobei sich das gewünschte Produkt als weißer Schaum in 35%iger Ausbeute ergab. MS (ESI): 751 (M + Na).
  • Schritt 3:
    Figure 02330001
    (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-1-benzyl-3-[(3-(methylamino)phenylsulfonyl)-(5-cyano-2,2-dimethylpentyl)amino]-2-hydroxypropylcarbamat
  • Gemäß Beispiel 258, Schritt 2, wurde (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-1-benzyl-3-[(3-[(tert-butoxycarbonyl)(methyl)amino]phenylsulfonyl)-(5-cyano-2,2-dimethylpentyl)amino]-2-hydroxypropylcarbamat einer Schutzgruppenabspaltung mit TFA unterzogen, wobei sich das gewünschte Produkt in 94%iger Ausbeute ergab. MS (ESI): 629 (M + H).
  • Schritt 4:
    Figure 02330002
    (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-1-benzyl-3-[(3-(methylamino)phenylsulfonyl)-(6-amino-2,2-dimethylhexyl)amino]-2-hydroxypropylcarbamat
  • Gemäß Beispiel 245, Schritt 6, wurde (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-1-benzyl-3-[(3-(methylamino)phenylsulfonyl)-(5-cyano-2,2-dimethylpentyl)amino]-2-hydroxypropylcarbamat einer Hydrierung mit Raney-Nickel unterzogen, wobei sich das gewünschte primäre Amin als weißer Schaum in 79%iger Ausbeute ergab.
    1H-NMR (CDCl3): δ 7,37–7,17 (m, 6H), 7,09 (d, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,80 (dd, 1H), 5,65 (d, 1H), 5,45 (d, 1H), 5,02 (q, 1H), 4,25 (br s, 1H), 4,06 (t, 1H), 4,01–3,63 (m, 5H), 3,33–2,40 (m, 15H), 1,72–1,27 (m, 8H), 0,96 (d, 6H). MS (ESI): 633 (M + H).
  • Beispiel (Verbindung 290) Schritt 1:
    Figure 02340001
    (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-1-benzyl-3-[(4-nitrophenylsulfonyl)-(5-cyano-2,2-dimethylpentyl)amino]-2-hydroxypropylcarbamat
  • Gemäß Beispiel 257, Schritt 6, wurde (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-1-benzyl-3-[(5-cyano-2,2-dimethylpentyl)amino]-2-hydxoxypropylcarbamat (Beispiel 289, Schritt 1) einer Sulfonylierung mit 4-Nitrobenzolsulfonylchlorid unterzogen, wobei sich das gewünschte Sulfonamid als hellgelber Schaum in 87%iger Ausbeute ergab. MS (ESI): 667 (M + Na).
  • Schritt 2:
    Figure 02350001
    (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-1-benzyl-3-[(4-aminophenylsulfonyl)-(6-amino-2,2-dimethylhexyl)amino]-2-hydroxypropylcarbamat
  • Gemäß Beispiel 245, Schritt 6, wurde (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-1-benzyl-3-[(4-nitrophenylsulfonyl)-(5-cyano-2,2-dimethylpentyl)amino]-2-hydroxypropylcarbamat einer Hydrierung mit Raney-Nickel unterzogen, wobei sich das gewünschte primäre Amin als weißer Schaum in 79%iger Ausbeute ergab.
    1H-NMR (CDCl3): δ 7,60 (d, 2H), 7,33–7,18 (m, 5H), 6,75 (d, 2H), 5,66 (s, 1H), 5,49 (d, 1H), 5,02 (q, 1H), 4,32 (s, 2H), 4,09 (t, 1H), 4,01–3,65 (m, 5H), 3,27–2,50 (m, 12H), 1,70–1,23 (m, 8H), 0,95 (d, 6H). MS (ESI): 619 (M + H).
  • Beispiel (Verbindung 291) Schritt 1:
    Figure 02350002
    (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-1-benzyl-3-[(3-nitrophenylsulfonyl)-(5-cyano-2,2-dimethylpentyl)amino]-2-hydroxypropylcarbamat
  • Gemäß Beispiel 257, Schritt 6, wurde (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-1-benzyl-3-[(5-cyano-2,2-dimethylpentyl)amino]-2-hydroxypropylcarbamat (Beispiel 289, Schritt 1) einer Sulfonylierung mit 3-Nitrobenzolsulfonylchlorid unterzogen, wobei sich das gewünschte Sulfonamid als weißer Schaum in 90%iger Ausbeute ergab. MS (ESI): 667 (M + Na).
  • Schritt 2:
    Figure 02360001
    (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-1-benzyl-3-[(3-aminophenylsulfonyl)-(6-amino-2,2-dimethylhexyl)amino]-2-hydroxypropylcarbamat
  • Gemäß Beispiel 245, Schritt 6, wurde (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-1-benzyl-3-[(3-nitrophenylsulfonyl)-(5-cyano-2,2-dimethylpentyl)amino]-2-hydroxypropylcarbamat einer Hydrierung mit Raney-Nickel unterzogen, wobei sich das gewünschte primäre Amin als weißer Schaum in 78%iger Ausbeute ergab.
    1H-NMR (CDCl3): δ 7,36–7,19 (m, 6H), 7,14 (m, 2H), 6,88 (dd, 1H), 5,66 (d, 1H), 5,46 (d, 1H), 5,04 (q, 1H), 4,30–4,01 (m, 3H), 4,00–3,65 (m, 5H), 3,33–2,40 (m, 12H), 1,72–1,25 (m, 8H), 0,95 (d, 6H). MS (ESI): 619 (M + H).
  • Beispiel (Verbindung 292) Schritt 1:
    Figure 02360002
    [(3S,2R)-3-Amino-2-hydroxy-4-phenylbutyl]azid
  • Eine Lösung von 53 g (200 mmol) tert-Butyl-N-(1S)-1-[(2S)-oxiran-2-yl]-2-phenylethylcarbamat und 20 g (300 mmol) Natriumazid in 500 ml DMF und 25 ml Wasser wurde 3 Stunden auf 90°C erwärmt. Das Gemisch wurde abgekühlt, und das Produkt wurde durch die Zugabe von 1 l Wasser gefällt. Der Feststoff wurde aufgenommen, erneut in Ethylacetat gelöst und mit 1 N Salzsäure, gefolgt von gesättigtem Natriumhydrogencarbonat extrahiert. Trocknen über Magnesiumsulfat und Verdampfen der flüchtigen Bestandteile ergaben 31 g des gewünschten Azids (m/e: 307 (M + H)) als weißen Feststoff, der in 200 ml Dichlormethan gelöst und mit 200 ml Trifluoressigsäure behandelt wurde. Die so erhaltene Lösung wurde bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt, und die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung verteilt. Die organische Schicht wurde getrocknet und eingedampft, wobei sich das freie Amin als farbloser Sirup ergab, der sich beim Stehenlassen verfestigte. MS (ESI): 207 (M + H).
  • Schritt 2:
    Figure 02370001
    (3S,3aR,6aS)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-[(1S,2R)-3-azido-1-benzyl-2-hydroxypropyl]carbamat
  • Eine Lösung von 1,91 g (9,26 mmol) [(3S,2R)-3-Amino-2-hydroxy-4-phenylbutyl]azid und 2,28 g (7,72 mmol) (3S,3aR,6aS)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(4-nitrophenyl)carbonat in 40 ml THF wurde mit 2,20 ml (15,5 mmol) Triethylamin behandelt. Die so erhaltene Lösung wurde bei RT gerührt. Nach 3 Tagen wurde die Lösung im Vakuum konzentriert, und der Rückstand wurde in CH2Cl2 gelöst. Die Lösung wurde mit 5%iger, wässriger Citronensäure (3×), 1 M wässrigem NaOH (3×) und dann Wasser (2×) gewaschen. Die Lösung wurde über MgSO4 getrocknet und konzentriert, wobei sich 2,20 g (78%) des gewünschten Carbamats als hellgelbbrauner Feststoff ergaben. MS (ESI): 385 (M + H). Das in dem vorstehenden Verfahren verwendete Nitrophenylcarbonat wurde durch Behandeln von (3S,3aR,6aS)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-ol (Ghosh, Arun K; Chen, Yan. Tetrahedron Lett. (1995), 36(4), 505–8) mit 1,05 Äq. 4-Nitrophenylchlorformiat in CH2Cl2 in Gegenwart von 1,05 Äq. Pyridin hergestellt.
  • Schritt 3:
    Figure 02380001
    (3S,3aR,6aS)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-[(1S,2R)-3-amino-1-benzyl-2-hydroxypropyl]carbamat
  • Gemäß Beispiel 257, Schritt 4, wurde (3S,3aR,6aS)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-[(1S,2R)-3-azido-1-benzyl-2-hydroxypropyl]carbamat einer katalytischen Hydrierung unterzogen. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie (SiO2, CH2Cl2/2 M NH3 in MeOH) gereinigt, wobei sich das gewünschte Amin als hellgelber Feststoff in 77%iger Ausbeute ergab. MS (ESI) 337 (M + H).
  • Schritt 4:
    Figure 02380002
    (3S,3aR,6aS)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-1-benzyl-3-[(5-cyano-2,2-dimethylpentyl)amino]-2-hydroxypropylcarbamat
  • Gemäß Beispiel 18, Schritt 1 und 2, wurde 4-(1,3-Dioxolan-2-yl)-4-methylpentannitril einer sauren Hydrolyse unterzogen, gefolgt von einer reduktiven Aminierung mit (3S,3aR,6aS)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-[(1S,2R)-3-amino-1-benzyl-2-hydroxypropyl]carbamat, außer dass THF/Eisessig, 3:1, im zweiten Schritt als Lösungsmittel verwendet wurde. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie (SiO2, CH2Cl2/2 M NH3 in MeOH, 95:5) gereinigt, wobei sich die gewünschte Verbindung als dickes, durchsichtiges Öl in 52%iger Ausbeute ergab. MS (ESI): 460 (M + H).
  • Schritt 5:
    Figure 02390001
    (3S,3aR,6aS)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-1-benzyl-3-[(4-nitrophenylsulfonyl)-(5-cyano-2,2-dimethylpentyl)amino]-2-hydroxypropylcarbamat
  • Gemäß Beispiel 257, Schritt 6, wurde (3S,3aR,6aS)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-1-benzyl-3-[(5-cyano-2,2-dimethylpentyl)amino]-2-hydroxypropylcarbamat einer Sulfonylierung mit 4-Nitrobenzolsulfonylchlorid unterzogen, wobei sich das gewünschte Sulfonamid als weißer Schaum in 93%iger Ausbeute ergab. MS (ESI): 667 (M + Na).
  • Schritt 6:
    Figure 02390002
    (3S,3aR,6aS)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-1-benzyl-3-[(4-aminophenylsulfonyl)-(6-amino-2,2-dimethylhexyl)amino]-2-hydroxypropylcarbamat
  • Gemäß Beispiel 245, Schritt 6, wurde (3S,3aR,6aS)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-1-benzyl-3-[(4-nitrophenylsulfonyl)-(5-cyano-2,2-dimethylpentyl)amino]-2-hydroxypropylcarbamat einer Hydrierung mit Raney-Nickel unterzogen, wobei sich das gewünschte primäre Amin als weißer Schaum in quantitativer Ausbeute ergab.
    1H-NMR (CDCl3): δ 7,60 (d, 2H), 7,39–7,18 (m, 5H), 6,73 (d, 2H), 5,70 (d, 1H), 5,30 (d, 1H), 5,00 (q, 1H), 4,27 (s, 2H), 4,18–3,65 (m, 5H), 3,56 (dd, 1H), 3,28–2,20 (m, 12H), 2,00–1,20 (m, 6H), 0,89 (s, 6H). MS (ESI): 619 (M + H).
  • Beispiel (Verbindung 293)
    Figure 02400001
    (3S,3aR,6aS)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-3-[(6-amino-2,2-dimethylhexyl)-(1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamat
  • Gemäß Beispiel 292, Schritt 5 und 6, wurde (3S,3aR,6aS)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-1-benzyl-3-[(5-cyano-2,2-dimethylpentyl)amino]-2-hydroxypropylcarbamat einer Sulfonylierung (mit 3,4-Methylendioxybenzolsulfonylchlorid anstelle von 4-Nitrobenzolsulfonylchlorid) unterzogen, gefolgt von einer Reduktion mit Raney-Nickel, wobei sich das gewünschte primäre Amin als weißer Schaum ergab.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 7,41–7,12 (m, 8H), 7,08 (d, 1H), 6,20 (s, 2H), 5,56 (d, 1H), 4,81 (q, 1H), 3,89–3,66 (m, 4H), 3,65–2,39 (m, 14H), 1,90 (m, 1H), 1,71 (m, 1H), 1,50–1,12 (m, 6H), 0,93 (s, 6H). MS (ESI): 648 (M + H).
  • Beispiel (Verbindung 295) Schritt 1:
    Figure 02400002
    (3S)-Tetrahydro-3-furanyl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-azido-2-hydroxypropylcarbamat
  • Es wurde auf ähnliche Art und Weise wie Beispiel 292, Schritt 2, unter Verwendung des entsprechenden aktivierten Carbonats erhalten (siehe U.S. 5,585,397). MS (ESI): 321 (M + H).
  • Schritt 2:
    Figure 02410001
    (3S)-Tetrahydro-3-furanyl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-amino-2-hydroxypropyl)carbamat
  • Die Reduktion wurde gemäß Beispiel 257, Schritt 4, durchgeführt, wobei sich das gewünschte Amin als weißer, kristalliner Feststoff ergab. MS (ESI): 294 (M + H).
  • Schritt 3:
    Figure 02410002
    (3S)-Tetrahydro-3-furanyl-N-(1S,2R)-1-benzyl-3-[(6-chlor-2,2-dimethylhexyl)amino]-2-hydroxypropylcarbamat
  • Gemäß Beispiel 257, Schritt 5, wurde (3S)-Tetrahydro-3-furanyl-N-((1S,2R)-1-benzyl-3-amino-2-hydroxypropyl)carbamat einer reduktiven Alkylierung mit 6-Chlor-2,2-dimethylhexanal unterzogen, wobei sich die gewünschte Verbindung als viskoses Öl in 93%iger Ausbeute ergab. MS (ESI): 441 (M + H).
  • Schritt 4:
    Figure 02410003
    (3S)-Tetrahydro-3-furanyl-N-(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)-(6-chlor-2,2-dimethylhexyl)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamat
  • Gemäß Beispiel 257, Schritt 6, wurde (3S)-Tetrahydro-3-furanyl-N-(1S,2R)-1-benzyl-3-[(6-chlor-2,2-dimethylhexyl)amino]-2-hydroxypropylcarbamat einer Sulfonylierung unterzogen, wobei sich das gewünschte Sulfonamid als weißer Schaum in 65%iger Ausbeute ergab. MS (ESI): 625 (M + H).
  • Schritt 5:
    Figure 02420001
    (3S)-Tetrahydro-3-furanyl-N-(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)-(6-azido-2,2-dimethylhexyl)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamat
  • Eine Lösung von 0,320 g (0,512 mmol) (3S)-Tetrahydro-3-furanyl-N-(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)-(6-chlor-2,2-dimethylhexyl)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamat und 66 mg (1,02 mmol) Natriumazid in 4 ml DMSO wurde unter Rühren auf 80°C erwärmt. Nach 2,5 Stunden wurde die Lösung auf RT abgekühlt und mit CH2Cl2 verdünnt, mit Wasser (3×) gewaschen, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der rohe Rückstand wurde durch Flashchromatographie (SiO2, CH2Cl2/MeOH) gereinigt, wobei sich 0,225 g (70%) des gewünschten Azids als klares, viskoses Öl ergaben. MS (ESI): 632 (M + H).
  • Schritt 6:
    Figure 02430001
    (3S)-Tetrahydro-3-furanyl-N-(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)-(6-amino-2,2-dimethylhexyl)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamat
  • Gemäß Beispiel 257, Schritt 4, wurde (3S)-Tetrahydro-3-furanyl-N-(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)-(6-azido-2,2-dimethylhexyl)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamat einer katalytischen Hydrierung unterzogen, gefolgt von Flashchromatographie (SiO2, CH2Cl2/2 M NH3 in MeOH), wobei sich das gewünschte Amin als weißer Schaum in 45%iger Ausbeute ergab.
    1H-NMR (CDCl3): δ 7,32 (dd, 1H), 7,28–7,15 (m, 6H), 6,87 (d, 1H), 6,07 (s, 2H), 5,18–5,03 (m, 2H), 3,95 (t, 1H), 3,85–3,67 (m, 4H), 3,54 (d, 1H), 3,20–2,30 (m, 11H), 2,08 (m, 1H), 1,88 (m, 1H), 1,48–1,21 (m, 6H), 0,89 (d, 6H). MS (ESI): 606 (M + H).
  • Beispiel (Verbindung 296)
    Figure 02430002
    (3S)-Tetrahydro-3-furanyl-N-(1S,2R)-3-[(4-aminophenylsulfonyl)-(6-amino-2,2-dimethylhexyl)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß Beispiel 295 mit der Ausnahme, dass 4-Nitrobenzolsulfonylchlorid in Schritt 4 verwendet wurde, hergestellt.
    1H-NMR (CDCl3): δ 7,53 (d, 2H), 7,30–7,13 (m, 5H), 6,66 (d, 2H), 5,13 (d, 1H), 5,06 (br s, 1H), 4,21 (s, 2H), 3,97 (t, 1H), 3,89–3,65 (m, 4H), 3,52 (d, 1H), 3,20–2,30 (m, 11H), 2,04 (m, 1H), 1,88 (m, 1H), 1,48–1,15 (m, 6H), 0,87 (d, 6H). MS (ESI): 577 (M + H).
  • Beispiel (Verbindung 297)
    Figure 02440001
    [1,3]-Dioxan-5-yl-N-(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)-(6-amino-2,2-dimethylhexyl)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß Beispiel 295 mit der Ausnahme, dass 1,3-Dioxan-5-yl-4-nitrophenylcarbonat (siehe U.S. 5,585,397) als Acylierungsreagens in Schritt 1 verwendet wurde, hergestellt.
    1H-NMR (CDCl3): δ 7,32 (dd, 1H), 7,28–7,14 (m, 6H), 6,87 (d, 1H), 6,06 (s, 2H), 5,46 (d, 1H), 4,89 (d, 1H), 4,72 (d, 1H), 4,43 (br s, 1H), 3,98 (t, 1H), 3,94–3,72 (m, 4H), 3,68 (d, 1H), 3,21–2,50 (m, 11H), 1,49–1,38 (m, 2H), 1,33–1,21 (m, 4H), 0,89 (d, 6H). MS (ESI): 622 (M + H).
  • Beispiel (Verbindung 298)
    Figure 02440002
    [1,3]-Dioxan-5-yl-N-(1S,2R)-3-[(4-aminophenylsulfonyl)-(6-amino-2,2-dimethylhexyl)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß Beispiel 295 mit den Ausnahmen, dass 1,3-Dioxan-5-yl-4-nitrophenylcarbonat (siehe U.S. 5,585,397) als Acylierungsreagens in Schritt 1 verwendet wurde, und 4-Nitrobenzolsulfonylchlorid als Sulfonylierungsreagens in Schritt 4 verwendet wurde, hergestellt.
    1H-NMR (CDCl3): δ 7,52 (d, 2H), 7,30–7,13 (m, 5H), 6,67 (d, 2H), 5,40 (d, 1H), 4,89 (d, 1H), 4,70 (d, 1H), 4,43 (br s, 1H), 4,20 (s, 2H), 4,00 (t, 1H), 3,94–3,73 (m, 4H), 3,66 (d, 1H), 3,12 (dd, 1H), 3,07–2,40 (m, 10H), 1,45–1,33 (m, 2H), 1,30–1,19 (m, 6H), 0,88 (d, 6H). MS (ESI): 593 (M + H).
  • Beispiele (Verbindungen 299–372)
    Figure 02450001
  • Allgemeines Verfahren für Reaktionen von Gerüsten primärer Amine mit verschiedenen Elektrophilen:
  • Eine Lösung des primären Amins (0,02 M) in wasserfreiem THF wurde bei 0°C mit 1,05 Äq. N,N-Diisopropylethylamin (das für Reaktionen mit Isocyanaten, Beispiele 301, 306, und 312, weggelassen wurde), gefolgt von 1,05 Äq. des geeigneten Elektrophils (Chlorformiat, Sulfonylchlorid, Carbamylchlorid oder Isocyanat) behandelt. Man ließ die so erhaltene Lösung unter Rühren auf RT erwärmen. Wenn eine Analyse durch DC zeigte, dass die Reaktion beendet war, wurde die Lösung im Vakuum konzentriert, und der Rückstand wurde einer Flashchromatographie (SiO2, CH2Cl2/MeOH oder CH2Cl2/2 M NH3 in MeOH) unterzogen, wobei sich das gereinigte Produkt ergab.
  • Daten der Massenspektren der Verbindungen 299–372:
    Figure 02460001
  • Figure 02470001
  • Figure 02480001
  • Figure 02490001
  • Figure 02500001
  • Protonen-NMR-Daten von aus der vorstehenden Tabelle ausgewählten Verbindungen:
    • Beispiel (Verbindung 299) 1H-NMR (CDCl3): δ 7,32 (dd, 1H), 7,29–7,14 (m, 6H), 6,89 (d, 1H), 6,07 (s, 2H), 5,60 (d, 1H), 5,24 (m, 1H), 4,98 (q, 1H), 4,81 (br s, 1H), 4,09 (q, 2H), 4,01 (m, 1H), 3,91 (dd, 1H), 3,80 (m, 2H), 3,63 (m, 2H), 3,21–3,01 (m, 5H), 2,96 (d, 1H), 2,90–2,65 (m, 3H), 1,70–1,17 (m, 11H), 0,89 (d, 6H).
    • Beispiel (Verbindung 300) 1H-NMR (CDCl3): δ 7,32 (dd, 1H), 7,28–7,11 (m, 6H), 6,89 (d, 1H), 6,08 (s, 2H), 5,60 (d, 1H), 5,29 (br s, 1H), 4,97 (q, 1H), 4,89 (m, 1H), 4,72 (br s, 1H), 4,01 (t, 1H), 3,91 (dd, 1H), 3,79 (m, 2H), 3,63 (m, 2H), 3,21–3,02 (m, 5H), 2,96 (d, 1H), 2,84 (m, 1H), 2,73 (m, 2H), 1,60–1,15 (m, 14H), 0,88 (d, 6H).
    • Beispiel (Verbindung 307) 1H-NMR (CDCl3): δ 7,32 (dd, 1H), 7,28–7,13 (m, 6H), 6,89 (d, 1H), 6,08 (s, 2H), 5,60 (d, 1H), 5,25 (m, 1H), 5,08 (br s, 1H), 4,96 (q, 1H), 4,20–3,95 (m, 2H), 3,91 (dd, 1H), 3,81 (m, 2H), 3,64 (m, 5H), 3,25–2,92 (m, 6H), 2,87 (m, 1H), 2,81–2,66 (m, 2H), 1,70–1,30 (m, 4H), 0,98 (s, 3H), 0,91 (s, 3H).
    • Beispiel (Verbindung 309) 1H-NMR (CDCl3): δ 7,32 (dd, 1H), 7,28–7,10 (m, 6H), 6,88 (d, 1H), 6,08 (s, 2H), 5,60 (d, 1H), 5,25 (m, 1H), 5,00 (m, 2H), 4,20–3,89 (m, 5H), 3,80 (m, 2H), 3,63 (m, 2H), 3,28–2,93 (m, 6H), 2,88 (m, 1H), 2,82–2,65 (m, 2H), 1,80–1,30 (m, 4H), 1,21 (t, 3H), 0,99 (s, 3H), 0,91 (s, 3H).
    • Beispiel (Verbindung 313) 1H-NMR (CDCl3): δ 7,32 (dd, 1H), 7,30–7,12 (m, 6H), 6,89 (d, 1H), 6,09 (s, 2H), 5,61 (d, 1H), 4,97 (m, 2H), 4,83 (br s, 1H), 4,03 (m, 1H), 3,92 (m, 1H), 3,82 (m, 2H), 3,64 (m, 5H), 3,21–2,67 (m, 9H), 1,70–1,33 (m, 4H), 1,23 (m, 6H), 0,87 (d, 6H).
    • Beispiel (Verbindung 314) 1H-NMR (CDCl3): δ 7,33 (dd, 1H), 7,29–7,13 (m, 6H), 6,89 (d, 1H), 6,09 (s, 2H), 5,60 (d, 1H), 4,98 (m, 2H), 4,76 (br s, 1H), 4,13–4,00 (m, 3H), 3,91 (dd, 1H), 3,82 (m, 2H), 3,66 (m, 2H), 3,21–2,68 (m, 9H), 1,66–1,33 (m, 5H), 1,23 (m, 8H), 0,89 (s, 6H).
    • Beispiel (Verbindung 315) 1H-NMR (CDCl3): δ 7,32 (dd, 1H), 7,28–7,13 (m, 6H), 6,90 (d, 1H), 6,08 (s, 2H), 5,61 (d, 1H), 4,98 (m, 2H), 4,88 (m, 1H), 4,67 (br s, 1H), 4,03 (m, 1H), 3,91 (dd, 1H), 3,82 (m, 2H), 3,66 (m, 2H), 3,21–2,66 (m, 9H), 1,70–1,31 (m, 6H), 1,24 (m, 10 H), 0,89 (s, 6H).
    • Beispiel (Verbindung 316) 1H-NMR (CDCl3): δ 7,32 (dd, 1H), 7,30–7,12 (m, 6H), 6,90 (d, 1H), 6,09 (s, 2H), 5,61 (d, 1H), 4,98 (m, 2H), 4,62 (m, 1H), 4,04 (m, 2H), 4,95–3,76 (m, 3H), 3,68 (m, 2H), 3,21–3,05 (m, 4H), 3,04–2,82 (m, 6H), 2,73 (m, 2H), 1,56 (m, 3H), 1,43–1,20 (m, 7H), 0,90 (d, 6H).
    • Beispiel (Verbindung 359) 1H-NMR (CDCl3): δ 3,36–7,13 (m, 7H), 6,90 (d, 1H), 6,09 (s, 2H), 5,64 (d, 1H), 5,11 (d, 1H), 4,97 (q, 1H), 4,87 (br s, 1H), 4,07 (br s, 2H), 3,91 (m, 2H), 3,79 (m, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,50 (m, 1H), 3,22–2,70 (m, 9H), 1,94 (m, 1H), 1,80 (m, 1H), 1,47 (br s, 2H), 1,24 (br s, 4H), 0,89 (d, 6H).
    • Beispiel (Verbindung 360) 1H-NMR (CDCl3): δ 7,36–7,12 (m, 7H), 6,88 (d, 1H), 6,09 (s, 2H), 5,64 (d, 1H), 5,14 (d, 1H), 4,96 (q, 1H), 4,80 (br s, 1H), 4,09 (br s, 4H), 3,91 (m, 2H), 3,76 (m, 2H), 3,49 (m, 1H), 3,21–2,68 (m, 9H), 1,95 (m, 1H), 1,80 (m, 1H), 1,47 (br s, 2H), 1,23 (m, 7H), 0,89 (d, 6H).
  • Beispiele (Verbindungen 373–519)
    Figure 02520001
  • Allgemeines Verfahren für Reaktionen von Gerüsten primärer Amine mit verschiedenen Elektrophilen unter Verwendung von Radikalfängerharzen:
  • Die folgenden Reaktionen wurden parallel in Sätzen im Bereich von 9 bis 48 durchgeführt und erfolgten in Glasfläschchen mit Teflonverschlüssen unter Verwendung eines Rotationsschüttlers zum Rühren. 2 ml von 16 mM Lösungen des primären Amins als Ausgangsmaterialien in wasserfreiem THF oder wasserfreiem CH2Cl2 wurden zu den Fläschchen, die 5 bis 10 Äq. entweder Amberlyst-A-21-Harz (Aldrich, das durch jeweils zweimaliges Waschen mit MeOH, CH2Cl2 und THF und dann Trocknen im Vakuum bei 60°C über Nacht hergestellt wurde) oder PS-DIEA-Harz (Argonaut Technologies, das wie vorstehend hergestellt wurde) enthielten, gegeben. Diese Harze wurden nicht verwendet, wenn Isocyanate oder Isothiocyanate als Elektrophile verwendet wurden. Diesem folgte die Zugabe von 3 bis 5 Äquivalenten eines Elektrophils (Säurechloride, Chlorformiate, Carbamylchloride, Sulfonylchloride, Isocyanate, Isothiocyanate) entweder rein oder als Lösungen in wasserfreiem CH2Cl2. Die so erhaltenen Gemische wurden bei RT 18 Stunden geschüttelt. Die Gemische wurden dann mit CH2Cl2 zweifach verdünnt und mit 5–10 Äq. PS-Trisamin-Harz (Argonaut Technologies, das wie vorstehend hergestellt wurde) behandelt. Diesem folgte weiteres 18-stündiges Schütteln bei RT. Die Harze wurden dann durch Filtration entfernt, und die Filtrate wurden unter einem Stickstoffstrom bis zur Trockene konzentriert, wobei sich die gewünschten Verbindungen ergaben.
  • Daten der Massenspektren der Verbindungen 373–519:
    Figure 02530001
  • Figure 02540001
  • Figure 02550001
  • Figure 02560001
  • Figure 02570001
  • Figure 02580001
  • Figure 02590001
  • Figure 02600001
  • Figure 02610001
  • Figure 02620001
  • Protonen-NMR-Daten von aus der vorstehenden Tabelle ausgewählten Verbindungen:
    • Beispiel (Verbindung 375) 1H-NMR (CDCl3): δ 7,39 (dd, 1H), 7,34–7,16 (m, 6H), 6,92 (d, 1H), 6,13 (s, 2H), 5,98 (br s, 1H), 5,66 (d, 1H), 5,50 (d, 1H), 5,01 (q, 1H), 4,29 (br s, 1H), 4,10–3,62 (m, 7H), 3,50–2,70 (m, 9H), 2,41–1,80 (m, 6H), 1,70–1,25 (m, 4H), 1,05 (s, 3H), 0,98 (s, 3H).
    • Beispiel (Verbindung 378) 1H-NMR (CDCl3): δ 7,46 (s, 1H), 7,39 (dd, 1H), 7,25 (m, 6H), 7,11 (m, 1H), 6,93 (d, 1H), 6,72 (t, 1H), 6,52 (m, 1H), 6,12 (s, 2H), 5,63 (d, 1H), 5,50 (d, 1H), 4,98 (q, 1H), 4,22 (br s, 1H), 4,04 (m, 1H), 3,97–2,68 (m, 14H), 1,85–1,20 (m, 4H), 1,11 (s, 3H), 1,03 (s, 3H).
    • Beispiel (Verbindung 384) 1H-NMR (CDCl3): δ 7,30 (dd, 1H), 7,26–7,07 (m, 6H), 6,86 (d, 1H), 6,04 (s, 2H), 5,73 (m, 1H), 5,58 (d, 1H), 5,24 (br s, 1H), 5,10–4,84 (m, 4H), 4,20–3,50 (m, 9H), 3,26–2,58 (m, 9H), 2,31 (m, 2H), 1,80–1,22 (m, 4H), 0,96 (s, 3H), 0,90 (s, 3H).
    • Beispiel (Verbindung 421) 1H-NMR (CDCl3): δ 7,47 (s, 1H), 0,39 (dd, 1H), 0,34–7,16 (m, 6H), 7,13 (m, 1H), 6,92 (d, 1H), 6,71 (t, 1H), 6,52 (m, 1H), 6,12 (s, 2H), 5,74 (d, 1H), 5,64 (d, 1H), 5,01 (q, 1H), 4,16 (br s, 1H), 4,10–3,60 (m, 6H), 3,59–2,68 (m, 9H), 1,80–1,23 (m, 6H), 0,99 (s, 3H), 0,91 (s, 3H).
    • Beispiel (Verbindung 459) 1H-NMR (CDCl3): δ 7,39 (dd, 1H), 7,33–7,16 (m, 6H), 6,93 (d, 1H), 6,12 (s, 2H), 5,87 (m, 1H), 5,64 (d, 1H), 5,36 (d, 1H), 5,02 (q, 1H), 4,28 (br s, 1H), 4,08 (m, 1H), 4,00–3,62 (m, 5H), 3,35–2,70 (m, 9H), 2,00 (s, 3H), 1,70–1,25 (m, 8H), 0,96 (s, 3H), 0,91 (s, 3H).
    • Beispiel (Verbindung 464) 1H-NMR (CDCl3): δ 7,45 (s, 1H), 7,39 (dd, 1H), 7,31–7,15 (m, 6H), 7,11 (m, 1H), 6,93 (d, 1H), 6,65–6,47 (m, 2H), 6,12 (s, 2H), 5,64 (d, 1H), 5,52 (d, 1H), 5,01 (q, 1H), 4,30 (br s, 1H), 4,09 (m, 1H), 4,00–3,57 (m, 5H), 3,45 (m, 2H), 3,30–2,97 (m, 4H), 2,95–2,70 (m, 3H), 1,80–1,25 (m, 8H), 0,97 (s, 3H), 0,90 (s, 3H).
    • Beispiel (Verbindung 483) 1H-NMR (CDCl3): δ 7,30 (dd, 1H), 7,25–7,08 (m, 6H), 6,85 (d, 1H), 6,59 (m, 1H), 6,03 (s, 2H), 5,59 (d, 1H), 5,30 (d, 1H), 4,94 (q, 1H), 4,21 (br s, 1H), 4,10–3,50 (m, 7H), 3,47–2,63 (m, 13H), 1,60–1,05 (m, 8H), 0,92 (s, 3H), 0,88 (s, 3H).
    • Beispiel (Verbindung 494) 1H-NMR (CDCl3): δ 7,28 (dd, 1H), 7,23–7,07 (m, 6H), 6,84 (d, 1H), 6,17–5,89 (m, 4H), 5,54 (d, 1H), 5,02 (d, 1H), 4,92 (q, 1H), 4,10–3,90 (m, 2H), 3,89–3,27 (m, 7H), 3,18–2,57 (m, 10H), 1,50 (m, 3H), 1,25 (m, 5H), 0,83 (d, 6H).
    • Beispiel (Verbindung 496) 1H-NMR (CDCl3): δ 7,28 (dd, 1H), 7,22–7,05 (m, 6H), 6,85 (d, 1H), 6,02 (s, 2H), 5,57 (d, 1H), 4,95 (m, 2H), 4,18 (br s, 1H), 3,94 (t, 1H), 3,89–3,22 (m, 10H), 3,18–2,60 (m, 7H), 1,70–1,08 (m, 14H), 0,86 (d, 6H).
  • Beispiel (Verbindung 520) Schritt 1:
    Figure 02640001
    (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-3-[(4-[(tert-butoxycarbonylamino)acetylamino]-2,2-dimethylbutyl)-(1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamat
  • Eine Lösung von 0,300 g (0,484 mmol) (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-3-[(4-amino-2,2-dimethylbutyl)-(1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamat (Beispiel 282) und 0,127 g (0,726 mmol) BOC-Glycin in 8 ml CH2Cl2 wurde mit 0,139 g (0,726 mmol) 1-Ethyl-3-(dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid (EDC) behandelt, und die so erhaltene Lösung wurde bei RT gerührt. Nach 18 Stunden wurde die Lösung im Vakuum konzentriert, und das Rohmaterial wurde durch Flashchromatographie (SiO2, CH2Cl2/2 M NH3 in MeOH, 95:5) gereinigt, wobei sich 0,370 g (98%) der gewünschten Verbindung als weißer Schaum ergaben. MS (ESI): 799 (M + Na).
  • Schritt 2:
    Figure 02640002
    (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-3-[(4-[(amino)acetylamino]-2,2-dimethylbutyl)-(1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamat
  • Eine Lösung von 335 mg (0,431 mmol) (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-3-[(4-[(tert-butoxycarbonylamino)acetylamino]-2,2-dimethylbutyl)-(1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamat in 30 ml TFA/CH2Cl2, 1:1, wurde bei RT gerührt. Nach 2,5 Stunden wurde die Lösung bis zur Trockene konzentriert, und der Rückstand wurde erneut in CH2Cl2 gelöst. Die Lösung wurde mit 0,5 N wässrigem NaOH (1×) und Salzlösung (2×) gewaschen, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert, wobei sich 0,247 g (85%) der gewünschten Verbindung als weißer Schaum ergaben.
    1H-NMR (CDCl3): δ 7,62 (t, 1H), 7,3 8 (dd, 1H), 7,36–7,17 (m, 6H), 6,92 (d, 1H), 6,13 (s, 2H), 5,62 (d, 1H), 5,65 (d, 1H), 5,01 (q, 1H), 4,08–3,58 (m, 7H), 3,50–3,03 (m, 8H), 2,96–2,80 (m, 2H), 2,72 (dd, 1H), 2,30–1,66 (m, 3H), 1,62–1,38 (m, 2H), 1,26 (dd, 1H), 1,05 (s, 3H), 0,93 (s, 3H). MS (ESI): 677 (M + H).
  • Beispiel (Verbindung 521)
    Figure 02650001
    (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-3-[(5-[(amino)acetylamino]-2,2-dimethylpentyl)-(1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamat
  • Gemäß Beispiel 520 wurde (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-3-[(5-amino-2,2-dimethylpentyl)-(1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamat (Beispiel 257) in die Titelverbindung umgewandelt, die als weißer Schaum erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3): δ 7,49 (t, 1H), 7,40 (dd, 1H), 7,33–7,14 (m, 6H), 6,92 (d, 1H), 6,12 (s, 2H), 5,82 (d, 1H), 5,64 (d, 1H), 5,02 (q, 1H), 4,08–3,63 (m, 7H), 3,42 (s, 2H), 3,40–3,02 (m, 6H), 2,89 (m, 2H), 2,72 (dd, 1H), 2,61–2,00 (br, 2H), 1,53 (m, 3H), 1,34 (m, 3H), 1,00 (s, 3H), 0,92 (s, 3H). MS (ESI): 691 (M + H).
  • Beispiel (Verbindung 522)
    Figure 02660001
    (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-3-[(6-[(amino)acetylamino]-2,2-dimethylhexyl)-(1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamat
  • Gemäß Beispiel 520 wurde (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-3-[(6-amino-2,2-dimethylhexyl)-(1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamat (Beispiel 244) in die Titelverbindung umgewandelt, die als weißer Schaum erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3): δ 7,47–7,32 (m, 2H), 7,31–7,18 (m, 6H), 6,94 (d, 1H), 6,12 (s, 2H), 5,65 (d, 1H), 5,45 (d, 1H), 5,01 (q, 1H), 4,10 (t, 1H), 4,01–3,61 (m, 6H), 3,50–2,70 (m, 11H), 2,50–1,70 (br, 2H), 1,55 (m, 3H), 1,34 (m, 5H), 0,97 (s, 3H), 0,91 (s, 3H). MS (ESI): 705 (M + H).
  • Beispiele (Verbindungen 523–543)
    Figure 02660002
  • Allgemeines Verfahren für Reaktionen der Amine 520, 521 und 522 mit verschiedenen Elektrophilen unter Verwendung von Radikalfängerharzen:
  • Die folgenden Reaktionen wurden parallel durchgeführt und erfolgten in Glasfläschchen mit Teflonverschlüssen unter Verwendung eines Rotationsschüttlers zum Rühren. 1 ml von 30 mM Lösungen der Aminausgangsmaterialien in wasserfreiem THF wurde zu den Fläschchen, die 130 mg Amberlyst-A-21-Harz (Aldrich, das wie in den Beispielen 373–519 hergestellt und nicht verwendet wurde, wenn Methylisocyanat als Elektrophil verwendet wurde) enthielten, gegeben. Diesem folgte die Zugabe von 0,15 ml (5 Äq.) von 1 M Lösungen von Elektrophilen (Säurechloriden, Alkylchlorformiaten, N,N-Dimethylcarbamylchlorid, Methansulfonylchlorid, Methylisocyanat) in wasserfreiem CH2Cl2. Nach 18-stündigem Schütteln der so erhaltenen Gemische bei RT wurden sie mit CH2Cl2 (3×) verdünnt und mit 125 mg PS-Trisamin-Harz (3,75 mmol/g, Argonaut Technologies, das wie in den Beispielen 373–519 hergestellt und nicht verwendet wurde, wenn Methylisocyanat als Elektrophil verwendet wurde) behandelt und weitere 18 Stunden geschüttelt. Die Harze wurden durch Filtration entfernt, und die Filtrate wurden unter einem Stickstoffstrom eingedampft, wobei sich die gewünschten Verbindungen ergaben.
  • Daten der Massenspektren der Verbindungen 523–543:
    Figure 02680001
  • Figure 02690001
  • Protonen-NMR-Daten von aus der vorstehenden Tabelle ausgewählten Verbindungen:
    • Beispiel (Verbindung 523) 1H-NMR (CDCl3): δ 7,29 (dd, 1H), 7,23–7,04 (m, 6H), 6,81 (m, 3H), 6,02 (s, 2H), 5,72 (d, 1H), 5,55 (d, 1H), 4,96 (m, 1H), 4,03–3,47 (m, 8H), 3,29–2,54 (m, 10H), 2,10–1,40 (m, 5H), 1,32 (m, 1H), 1,10 (dd, 1H), 0,96 (s, 3H), 0,82 (s, 3H).
    • Beispiel (Verbindung 524) 1H-NMR (CDCl3): δ 7,29 (dd, 1H), 7,23–7,04 (m, 6H), 6,85 (d, 1H), 6,53 (m, 1H), 6,03 (s, 2H), 5,76 (m, 1H), 5,53 (m, 2H), 4,93 (q, 1H), 4,23 (br s, 1H), 3,98 (t, 1H), 3,87–3,44 (m, 10H), 3,38–3,02 (m, 4H), 3,01–2,71 (m, 3H), 2,62 (m, 2H), 1,80–1,25 (m, 3H), 1,16 (m, 1H), 0,99 (s, 3H), 0,84 (s, 3H).
    • Beispiel (Verbindung 531) 1H-NMR (CDCl3): δ 7,28 (dd, 1H), 7,23–7,04 (m, 6H), 6,84 (d, 1H), 6,45 (m, 1H), 6,03 (s, 2H), 5,60–5,40 (m, 3H), 4,92 (q, 1H), 4,11 (d, 1H), 3,98 (m, 1H), 3,89–3,51 (m, 10H), 3,29–2,88 (m, 6H), 2,79 (m, 2H), 2,62 (dd, 1H), 1,60–1,19 (m, 6H), 0,91 (s, 3H), 0,82 (s, 3H).
    • Beispiel (Verbindung 542) 1H-NMR (CDCl3): δ 7,41–7,20 (m, 7H), 6,96 (d, 1H), 6,62 (m, 1H), 6,14 (s, 2H), 5,73 (t, 1H), 5,67 (d, 1H), 5,31 (d, 1H), 5,05 (q, 1H), 4,43 (d, 1H), 4,11 (m, 1H), 3,98–3,61 (m, 6H), 3,52 (m, 1H), 3,34–2,85 (m, 11H), 2,76 (dd, 1H), 1,70–1,25 (m, 8H), 1,01 (s, 3H), 0,90 (s, 3H).
  • Beispiel (Verbindung 544)
    Figure 02700001
    (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-3-[(4-[(hydroxy)acetylamino]-2,2-dimethylbutyl)-(1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamat
  • Eine Lösung von 50 mg (0,080 mmol) (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-3-[(4-amino-2,2-dimethylbutyl)-(1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamat (Beispiel 282) und 21 μl (0,12 mmol) N,N-Diisopropylethylamin in 4 ml wasserfreiem THF wurde bei 0°C mit 13,3 μl (0,084) Benzyloxyacetylchlorid behandelt. Man ließ die so erhaltene Lösung unter Rühren auf RT erwärmen. Nach 2 Stunden wurde die Lösung im Vakuum konzentriert, und der Rückstand wurde durch Flashchromatographie (SiO2, CH2Cl2/MeOH, 95:5) gereinigt, wobei sich 52 mg (85%) der gewünschten Zwischenverbindung als weißer Schaum (m/e = 768, M + H) ergaben. Dieses Material (44 mg, 0,57 mmol) wurde dann in 5 ml MeOH gelöst und in Gegenwart von 25 mg 10% Pd(C) einer Ballonhydrierung unterzogen. Nach 2 Stunden wurde das Reaktionsgefäß mit Stickstoff gespült, der Katalysator wurde durch Filtration durch Celite entfernt, und das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert, wobei sich 31 mg (79%) des gewünschten Produkts als weißer Schaum ergaben.
    1H-NMR (CDCl3): δ 7,31 (dd, 1H), 7,26–7,07 (m, 6H), 6,92 (br s, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,04 (s, 2H), 5,69 (d, 1H), 5,56 (d, 1H), 4,95 (m, 1H), 4,12–3,90 (m, 3H), 3,86–3,62 (m, 4H), 3,54 (m, 1H), 3,36–3,15 (m, 5H), 3,02 (dd, 1H), 2,93 (d, 1H), 2,77 (q, 1H), 2,70–2,57 (m, 3H), 1,72 (m, 1H), 1,49 (m, 1H), 1,30 (m, 1H), 1,16–0,97 (m, 4H), 0,91 (s, 3H). MS (ESI): 678 (M + H).
  • Beispiel (Verbindung 545)
    Figure 02710001
    (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-3-[(5-[(hydroxy)acetylamino]-2,2-dimethylpentyl)-(1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamat
  • Gemäß Beispiel 544 wurde (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-3-[(5-amino-2,2-dimethylpentyl)-(1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamat in die Titelverbindung umgewandelt, die als weißer Schaum erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3): δ 7,30 (dd, 1H), 7,27–7,10 (m, 6H), 6,88 (m, 2H), 6,05 (s, 2H), 5,55 (m, 2H), 4,96 (q, 1H), 4,14–3,91 (m, 3H), 3,89–3,71 (m, 3H), 3,70–3,54 (m, 2H), 3,36–2,90 (m, 8H), 2,81 (m, 2H), 2,63 (t, 1H), 1,50 (m, 3H), 1,41–1,17 (m, 3H), 0,91 (s, 3H), 0,85 (s, 3H). MS (ESI): 692 (M + H).
  • Beispiel (Verbindung 546)
    Figure 02710002
    (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro(2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-3-[(6-[(hydroxy)acetylamino]-2,2-dimethylhexyl)-(1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamat
  • Gemäß Beispiel 544 wurde (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-3-[(6-amino-2,2-dimethylhexyl)-(1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamat in die Titelverbindung umgewandelt, die als weißer Schaum erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3): δ 7,30 (dd, 1H), 7,27–7,11 (m, 6H), 6,88 (d, 1H), 6,74 (br s, 1H), 6,07 (s, 2H), 5,58 (d, 1H), 5,29 (d, 1H), 4,95 (q, 1H), 4,15–3,96 (m, 3H), 3,90–3,71 (m, 3H), 3,70–3,52 (m, 2H), 3,38 (m, 1H), 3,21 (m, 1H), 3,16–2,60 (m, 9H), 1,51 (m, 3H), 1,29 (m, 5H), 0,91 (s, 3H), 0,83 (s, 3H). MS (ESI): 706 (M + H).
  • Beispiel (Verbindung 547)
    Figure 02720001
    (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-3-[(7-[(hydroxy)acetylamino]-2,2-dimethylheptyl)-(1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamat
  • Gemäß Beispiel 544 wurde (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-3-[(7-amino-2,2-dimethylheptyl)-(1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamat in die Titelverbindung umgewandelt, die als weißer Schaum erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3): δ 7,30 (dd, 1H), 7,26–7,08 (m, 6H), 6,88 (d, 1H), 6,74 (br s, 1H), 6,06 (s, 2H), 5,58 (d, 1H), 5,20 (d, 1H), 4,92 (q, 1H), 4,02 (br s, 3H), 3,92–3,71 (m, 3H), 3,70–3,55 (m, 2H), 3,37–2,60 (m, 11H), 1,51 (m, 3H), 1,40–1,11 (m, 7H), 0,89 (s, 3H), 0,85 (s, 3H). MS (ESI): 720 (M + H).
  • Beispiele (Verbindungen 548–555)
    Figure 02720002
  • Gemäß Beispiel 245, Schritt 5 (mit der Ausnahme, dass N-Succinimidyl-(3S)-tetrahydro-3-furanylcarbonat oder 1,3-Dioxan-5-yl-4-nitrophenylcarbonat als Acylierungsreagens verwendet wurde) wurden die primären Amine 282, 257, 244 und 283 acyliert, wobei sich die gewünschten Produkte ergaben. Hinsichtlich der Synthese der vorstehenden aktiven Carbonate siehe U.S. 5,585,397.
  • Daten der Massenspektren der Verbindungen 548–555:
    Figure 02730001
  • Protonen-NMR-Daten von aus der vorstehenden Tabelle ausgewählten Verbindungen:
    • Beispiel (Verbindung 548) 1H-NMR (CDCl3): δ 7,37 (dd, 1H), 7,35–7,16 (m, 6H), 6,95 (d, 1H), 6,14 (s, 2H), 5,67 (d, 1H), 5,32–5,10 (m, 3H), 5,03 (q, 1H), 4,20–3,60 (m, 11H), 3,34–2,70 (m, 9H), 2,28–1,96 (m, 2H), 1,80–1,35 (m, 4H), 1,06 (s, 3H), 1,00 (s, 3H).
    • Beispiel (Verbindung 553) 1H-NMR (CDCl3): δ 7,31 (dd, 1H), 7,28–7,10 (m, 6H), 6,87 (d, 1H), 6,03 (s, 2H), 5,58 (d, 1H), 5,08 (m, 2H), 5,00–4,86 (m, 2H), 4,73 (d, 1H), 4,59 (m, 1H), 4,10–3,70 (m, 8H), 3,61 (m, 2H), 3,20–2,62 (m, 10H), 1,60–1,17 (m, 8H), 0,84 (d, 6H).
  • Beispiel (Verbindung 556)
    Figure 02740001
    (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)-(4-{[(cyanoimino)(phenoxy)methyl]amino}-2,2-dimethylbutyl)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamat
  • Eine Lösung von 0,250 g (0,403 mmol) (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-3-[(4-amino-2,2-dimethylbutyl)-(1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamat in 15 ml i-PrOH/CH2Cl2, 3:1, wurde mit 84 μl (0,605 mmol) Et3N, gefolgt von 0,106 g (0,443 mmol) Diphenylcyanocarbonimidat behandelt, und die so erhaltene Lösung wurde bei RT gerührt. Nach 3 Stunden wurde die Lösung im Vakuum konzentriert, und der Rückstand wurde einer Flashchromatographie (SiO2, CH2Cl2/MeOH, 97:3) unterzogen, wobei sich 0,269 g (87%) der gewünschten Verbindung als weißer Schaum ergaben.
    1H-NMR (CDCl3): δ 7,40–7,10 (m, 9H), 7,06 (d, 2H), 6,91–6,69 (m, 2H), 6,04 (s, 2H), 5,81–4,73 (komplexes Muster, Rotamere, insgesamt 3H), 4,06 (br s, 1H), 3,92–3,21 (m, 7H), 3,20–2,79 (m, 6H), 2,69 (dd, 1H), 2,40–1,43 (m, 5H), 1,37 (m, 1H), 0,95 (m, 6H). MS (ESI): 764 (M + H).
  • Beispiel (Verbindung 557)
    Figure 02750001
    (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)-(5-{[(cyanoimino)(phenoxy)methyl]amino}-2,2-dimethylpentyl)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamat
  • Gemäß Beispiel 556 wurde (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-3-[(5-amino-2,2-dimethylpentyl)-(1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamat in die Titelverbindung umgewandelt, die als weißer Schaum erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3): δ 7,40–7,02 (m, 11H), 6,88 (d, 1H), 6,54 (br s, 1H), 6,07 (s, 2H), 5,80–4,80 (komplexes Muster, Rotamere, insgesamt 3H), 4,13–3,92 (m, 1H), 3,90–3,72 (m, 3H), 3,70–3,54 (m, 2H), 3,50–3,25 (m, 2H), 3,17–2,76 (m, 6H), 2,70 (dd, 1H), 2,40–1,18 (m, 8H), 0,90 (m, 6H). MS (ESI): 778 (M + H).
  • Beispiel (Verbindung 558)
    Figure 02750002
    (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)-(6-{[(cyanoimino)(phenoxy)methyl]amino}-2,2-dimethylhexyl)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamat
  • Gemäß Beispiel 556 wurde (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-3-[(6-amino-2,2-dimethylhexyl)-(1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamat in die Titelverbindung umgewandelt, die als weißer Schaum erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3): δ 7,40–7,01 (m, 11H), 6,87 (d, 1H), 6,52 (br s, 1H), 6,05 (s, 2H), 5,65–4,85 (komplexes Muster, Rotamere, insgesamt 3H), 4,00 (m, 1H), 3,94–3,72 (m, 3H), 3,64 (m, 2H), 3,50–3,28 (m, 2H), 3,20–2,63 (m, 7H), 2,60–1,80 (br, 2H), 1,70–1,45 (m, 3H), 1,43–1,20 (m, 5H), 0,89 (m, 6H). MS (ESI): 792 (M + H).
  • Beispiel (Verbindung 559)
    Figure 02760001
    (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)-(7-{[(cyanoimino)(phenoxy)methyl]amino}-2,2-dimethylheptyl)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamat
  • Gemäß Beispiel 556 wurde (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-3-[(7-amino-2,2-dimethylheptyl)-(1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamat in die Titelverbindung umgewandelt, die als weißer Schaum erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3): δ 7,45–7,00 (m, 11H), 6,88 (d, 1H), 6,34 (br s, 1H), 6,06 (s, 2H), 5,65–4,70 (komplexes Muster, Rotamere, insgesamt 3H), 4,01 (m, 1H), 3,94–3,72 (m, 3H), 3,62 (m, 2H), 3,48–2,25 (m, 2H), 3,20–2,62 (7H), 2,60–1,75 (br, 2H), 1,71–1,46 (m, 3H), 1,45–1,14 (m, 7H), 0,85 (m, 6H). MS (ESI): 806 (M + H).
  • Beispiele (Verbindungen 560–575)
    Figure 02770001
  • Verfahren für die Reaktionen der Verbindungen 556–559 mit verschiedenen Aminen unter Verwendung von P-TBD-Harz zur Entfernung des Nebenprodukts Phenol:
  • Die folgenden Reaktionen wurden parallel durchgeführt und erfolgten in Röhrchen mit Teflonverschlüssen, die mit Magnetrührern ausgestattet waren. Lösungen von 0,026 mmol der Ausgangsmaterialien 556, 557, 558 und 559 in 3 ml THF/i-PrOH, 1:1, wurden mit überschüssigem (40 Äq.) Amin behandelt. Ammoniak und MeNH2 wurden als 2 M Lösungen in MeOH beziehungsweise EtOH zugegeben; Me2NH wurde als 2 M Lösung in THF zugegeben; und n-PrNH2 wurde rein zugegeben. Die Gefäße wurden verschlossen, und die Lösungen wurden unter Rühren auf 80°C erwärmt. Nach 3 Stunden wurden die Gefäße auf RT abgekühlt und durch DC untersucht, die zeigte, dass alle Reaktionen beendet waren. Die Lösungen wurden auf RT abgekühlt und unter einem Stickstoffstrom eingedampft. Die so erhaltenen Rückstände wurden in 3 ml CH2Cl2 gelöst, und die Lösungen wurden mit 100 mg von Polymer-gebundenem 1,3,4,6,7,8-Hexahydro-2H-pyrimido[1,2-a]pyrimidin (P-TBD-Harz, 2,6 mmol/g, Aldrich) behandelt. Die Gemische wurden auf einem Rotationsschüttler 3 Stunden geschüttelt, zur Entfernung des Harzes filtriert, und die Filtrate wurden unter einem Stickstoffstrom eingedampft, wobei sich die gewünschten Produkte ergaben.
  • Daten der Massenspektren der Verbindungen 560–575:
    Figure 02780001
  • Protonen-NMR-Daten von aus der vorstehenden Tabelle ausgewählten Verbindungen:
    • Beispiel (Verbindung 560) 1H-NMR (CDCl3): δ 7,31 (dd, 1H), 7,24–7,02 (m, 6H), 6,88 (d, 1H), 6,02 (s, 2H), 5,70–5,40 (m, 3H), 4,92 (m, 1H), 4,05 (br s, 1H), 3,96–3,42 (m, 8H), 3,36–2,50 (m, 9H), 1,80–1,07 (m, 4H), 0,98 (s, 3H), 0,82 (s, 3H).
    • Beispiel (Verbindung 565) 1H-NMR (CDCl3): δ 7,40–7,04 (m, 7H), 6,88 (d, 1H), 6,07 (s, 2H), 5,58 (d, 1H), 5,45 (br s, 2H), 5,11 (d, 1H), 4,91 (m, 1H), 4,01 (m, 1H), 3,93–3,50 (m, 6H), 3,24–2,50 (m, 12H), 1,70–1,15 (m, 6H), 0,84 (d, 6H).
    • Beispiel (Verbindung 571) 1H-NMR (CDCl3): δ 7,32 (dd, 1H), 7,30–7,08 (m, 6H), 6,90 (d, 1H), 6,07 (s, 2H), 5,61 (d, 1H), 5,31 (d, 1H), 5,00 (m, 2H), 4,01 (t, 1H), 3,96–3,61 (m, 5H), 3,50 (m, 2H), 3,20–2,65 (m, 14H), 1,70–1,20 (m, 8H), 0,90 (d, 6H).
  • Beispiel (Verbindung 576) Schritt 1:
    Figure 02790001
    (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-1-benzyl-3-[(4-[tert-butyldimethylsiloxy]-2,2-dimethylbutyl)amino]-2-hydroxypropylcarbamat
  • Gemäß Beispiel 257, Schritt 5, wurde (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-[(1S,2R)-3-amino-1-benzyl-2-hydroxypropyl]carbamat einer reduktiven Alkylierung mit 4-(tert-Butyldimethylsilyloxy)-2,2-dimethylbutyraldehyd (Beispiel 221) unterzogen, wobei sich die gewünschte Verbindung als weißer Feststoff ergab. MS (ESI): 551 (M + H).
  • Schritt 2:
    Figure 02800001
    (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)-(4-[tert-butyldimethylsilyloxy]-2,2-dimethylbutyl)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamat
  • Gemäß Beispiel 257, Schritt 6, wurde (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-1-benzyl-3-[(4-[tert-butyldimethylsilyloxy]-2,2-dimethylbutyl)amino]-2-hydroxypropylcarbamat einer Sulfonylierung unterzogen, wobei sich das gewünschte Sulfonamid als weißer Schaum ergab. MS (ESI): 757 (M + H).
  • Schritt 3:
    Figure 02800002
    (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)-(2,2-dimethyl-4-hydroxybutyl)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamat
  • Eine Lösung von 0,67 g (0,91 mmol) (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)-(4-[tert-butyldimethylsilyloxy]-2,2-dimethylbutyl)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamat in 25 ml AcOH/THF/H2O, 3:1:1, wurde bei RT 3 Stunden gerührt und dann im Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie (SiO2, Hexan/EtOAc) gereinigt, wobei sich 0,50 g (89%) des gewünschten Alkohols als weißer Schaum ergaben. MS (ESI): 621 (M + H).
  • Schritt 4:
    Figure 02810001
    (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)-(2,2-dimethyl-4-[(4-nitrophenyloxy)carbonyloxy]butyl)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamat
  • Gemäß Beispiel 234, Schritt 1, wurde (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)-(2,2-dimethyl-4-hydroxybutyl)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamat in die gewünschte Verbindung umgewandelt, die als weißer Schaum erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3): δ 8,22 (d, 2H), 7,32 (m, 3H), 7,21 (m, 2H), 7,12 (m, 4H), 6,87 (d, 1H), 6,04 (s, 2H), 5,60 (d, 1H), 4,95 (q, 1H), 4,84 (d, 1H), 4,35 (t, 2H), 4,02 (m, 1H), 3,93–3,72 (m, 4H), 3,62 (m, 2H), 3,20–2,79 (m, 6H), 2,69 (dd, 1H), 1,80 (m, 2H), 1,55 (m, 1H), 1,31 (m, 1H), 1,01 (s, 6H). MS (ESI): 808 (M + Na).
  • Beispiel (Verbindung 577)
    Figure 02810002
    (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)-(2,2-dimethyl-5-[(4-nitrophenyloxy)carbonyloxy]pentyl)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß Beispiel 576 mit der Ausnahme, dass 5-(tert- Butyldimethylsilyloxy)-2,2-dimethylpentanal (siehe Beispiel 272) als Aldehydkomponente in Schritt 1 verwendet wurde, hergestellt.
    1H-NMR (CDCl3): δ 8,23 (d, 2H), 7,33 (m, 3H), 7,26–7,09 (m, 6H), 6,88 (d, 1H), 6,06 (s, 2H), 5,59 (d, 1H), 4,95 (q, 1H), 4,85 (d, 1H), 4,26 (m, 2H), 4,01 (m, 1H), 3,97–3,72 (m, 4H), 3,62 (m, 2H), 3,20–2,74 (m, 6H), 2,68 (dd, 1H), 1,71 (m, 2H), 1,52 (m, 1H), 1,38 (m, 3H), 0,92 (s, 6H). MS (ESI): 822 (M + Na).
  • Beispiel (Verbindung 578) Schritt 1:
    Figure 02820001
    tert-Butyl-N-(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)-(2,2-dimethyl-6-hydroxyhexyl)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamat
  • Gemäß Beispiel 576, Schritt 3, wurde tert-Butyl-N-(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)-(2,2-dimethyl-6-[tert-butyldimethylsiloxy]hexyl)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamat (das auf ähnliche Art und Weise wie Beispiel 221 hergestellt wurde) desilyliert, wobei sich die gewünschte Verbindung als weißer Schaum ergab. MS (ESI): 593 (M + H).
  • Schritt 2:
    Figure 02820002
    (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)-(2,2-dimethyl-6-hydroxyhexyl)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamat
  • Gemäß Beispiel 245, Schritt 4 und 5, wurde tert-Butyl-N-(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)-(2,2-dimethyl-6-hydroxyhexyl)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamat in das gewünschte Produkt umgewandelt, das als weißer Schaum erhalten wurde. MS (ESI): 671 (M + Na).
  • Schritt 3:
    Figure 02830001
    (3R,3aS,6aR)-Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)-(2,2-dimethyl-6-[(4-nitrophenyloxy)carbonyloxy]hexyl)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß Beispiel 234, Schritt 1 hergestellt.
    1H-NMR (CDCl3): δ 8,23 (d, 2H), 7,32 (m, 3H), 7,27–7,08 (m, 6H), 6,86 (d, 1H), 6,06 (s, 2H), 5,58 (d, 1H), 4,96 (q, 1H), 4,83 (d, 1H), 4,25 (t, 2H), 4,01 (m, 1H), 3,91 (m, 2H), 3,80 (m, 2H), 3,61 (m, 2H), 3,20–2,73 (m, 6H), 2,70 (dd, 1H), 1,70 (m, 2H), 1,55 (m, 1H), 1,32 (m, 5H), 0,89 (d, 6H). MS (ESI): 836 (M + H).
  • Beispiele (Verbindungen 579–604)
    Figure 02830002
  • Verfahren für die Reaktionen der Verbindungen 576–578 mit verschiedenen Aminen unter Verwendung von P-TBD-Harz zur Entfernung des Nebenprodukts 4-Nitrophenol:
  • Die folgenden Reaktionen wurden parallel durchgeführt und erfolgten in Fläschchen mit Teflonverschlüssen unter Verwendung eines Rotationsschüttlers zum Rühren. Lösungen von 0,025 mmol der Ausgangsmaterialien 576, 577 und 578 in 1 ml wasserfreiem THF wurden mit 10 Äq. Amin behandelt. Ammoniak wurde als 2 M Lösung in MeOH zugegeben; Ethylamin und Dimethylamin wurden als 2 M Lösungen in THF zugegeben; und die restlichen Amine wurden rein zugegeben. Die Lösungen wurden kurz geschüttelt, und dann bei RT stehengelassen. Nach 2 Stunden zeigte eine DC, dass alle Reaktionen beendet waren. Die Lösungen wurden unter einem Stickstoffstrom eingedampft. Die Rückstände wurden in 4 ml CH2Cl2 gelöst, und die Lösungen wurden mit 100 mg Polymer-gebundenem 1,3,4,6,7,8-Hexahydro-2H-pyrimido[1,2-a]pyrimidin (P-TBD-Harz, 2,6 mmol/g, Aldrich) behandelt. Die Gemische wurden 3 Stunden geschüttelt, zur Entfernung des Harzes filtriert, und die Filtrate wurden unter einem Stickstoffstrom eingedampft, wobei sich die gewünschten Produkte ergaben.
  • Daten der Massenspektren der Verbindungen 579–604:
    Figure 02850001
  • Figure 02860001
  • Protonen-NMR-Daten von aus der vorstehenden Tabelle ausgewählten Verbindungen:
    • Beispiel (Verbindung 579) 1H-NMR (CDCl3): δ 7,30 (dd, 1H), 7,25–7,09 (m, 6H), 6,84 (d, 1H), 6,06 (s, 2H), 5,58 (d, 1H), 5,32 (d, 1H), 4,92 (q, 1H), 4,09 (m, 3H), 3,94 (t, 1H), 3,88 (dd, 1H), 3,84–3,53 (m, 5H), 3,24–2,97 (m, 4H), 2,83 (m, 7H), 2,66 (dd, 1H), 1,80–1,22 (m, 4H), 0,97 (s, 3H), 0,93 (s, 3H).
    • Beispiel (Verbindung 589) 1H-NMR (CDCl3): δ 7,39 (dd, 1H), 7,33–7,12 (m, 6H), 6,93 (d, 1H), 6,13 (s, 2H), 5,66 (d, 1H), 5,32 (d, 1H), 5,01 (m, 2H), 4,25–3,64 (m, 9H), 3,32–2,66 (m, 9H), 1,80–1,23 (m, 9H), 0,97 (m, 9H).
    • Beispiel (Verbindung 596) 1H-NMR (CDCl3): δ 7,32 (dd, 1H), 7,26–7,08 (m, 6H), 6,85 (d, 1H), 6,06 (s, 2H), 5,59 (d, 1H), 5,06 (d, 1H), 4,96 (q, 1H), 4,69 (br s, 2H), 4,17–3,55 (m, 9H), 3,20–2,64 (m, 7H), 1,75–1,19 (m, 8H), 0,88 (s, 6H).
  • Beispiele (Verbindungen 605–616)
    Figure 02870001
  • Verfahren für die Reaktionen der Verbindungen 576–578 mit verschiedenen Aminen unter Anwendung einer wässrigen Aufarbeitung:
  • Die folgenden Reaktionen wurden parallel durchgeführt und erfolgten in Fläschchen mit Teflonverschlüssen unter Verwendung eines Rotationsschüttlers zum Rühren. Lösungen von 0,038 mmol der Ausgangsmaterialien 576, 577 und 578 in 1 ml wasserfreiem DMF (THF wurde für die Beispiele 608, 612 und 616 verwendet) wurden mit 0,13 ml N,N-Diisopropylethylamin (das für die Beispiele 608, 612 und 616 weggelassen wurde), gefolgt von 15 Äq. Amin (Hydroxylaminhydrochlorid, Methoxylaminhydrochlorid, N,O-Dimethylhydroxylaminhydrochlorid oder Ethanolamin) behandelt. Die so erhaltenen Lösungen wurden bei RT geschüttelt. Nach 18 Stunden wurden die Lösungen mit 5 ml CH2Cl2 verdünnt, mit 10%iger, wässriger Citronensäure (3×), 0,5 N wässrigem NaOH (2×) und wässriger Salzlösung (1×) gewaschen, und dann über MgSO4 getrocknet. Das Trocknungsmittel wurde durch Filtration entfernt, und die Filtrate wurden unter einem Stickstoffstrom eingedampft. Die Produkte 605, 607, 609, 611, 613 und 615 wurden durch präparative DC (Silicagelplatte mit 2 mm, CH2Cl2/MeOH, 98:2) gereinigt. Es zeigte sich, dass die restlichen Produkte für eine biologische Beurteilung genügend rein waren.
  • Daten der Massenspektren der Verbindungen 605–616:
    Figure 02880001
  • Protonen-NMR-Daten von aus der vorstehenden Tabelle ausgewählten Verbindungen:
    • Beispiel (Verbindung 606) 1H-NMR (CDCl3): δ 8,01 (br s, 1H), 7,38 (dd, 1H), 7,33–7,17 (m, 6H), 6,93 (d, 1H), 6,14 (s, 2H), 5,64 (d, 1H), 5,18 (d, 1H), 5,02 (q, 1H), 4,36–4,12 (m, 2H), 4,05 (t, 1H), 3,98–3,62 (m, 8H), 3,30–2,61 (m, 8H), 1,85–1,22 (m, 4H), 1,04 (s, 3H), 1,00 (s, 3H).
    • Beispiel (Verbindung 609) 1H-NMR (CDCl3): δ 7,50–7,16 (m, 8H), 6,96 (d, 1H), 6,12 (s, 2H), 5,66 (d, 1H), 5,38 (d, 1H), 5,03 (m, 1H), 4,32–3,57 (m, 9H), 3,32–3,08 (m, 3H), 3,08–2,62 (m, 5H), 1,80–1,25 (m, 6H), 0,99 (s, 3H), 0,90 (s, 3H).
    • Beispiel (Verbindung 616) 1H-NMR (CDCl3): δ 7,44–7,13 (m, 7H), 6,94 (d, 1H), 6,12 (s, 2H), 5,66 (d, 1H), 5,50–5,12 (m, 2H), 5,01 (q, 1H), 4,24–3,54 (m, 13H), 3,40–2,63 (m, 8H), 1,61 (m, 3H), 1,46–1,20 (m, 5H), 0,93 (s, 6H).
  • BEISPIEL
  • Antivirale Wirksamkeit
  • Die Enzymhemmkonstanten der in Tabelle I aufgeführten Verbindungen gegenüber HIV-1-Protease wurden unter Verwendung der Verfahren von: B. Maschera et al., "Human Immunodeficiency Virus: Mutations in the Viral Protease that Confer Resistance to Saquinavir Increase the Dissociation Rate Constant for the Protease-Saquinavir Complex", J. Biol. Chem., 271, S. 33231–33235 (1996); und M. V. Toth et al., Int. J. Peptide Protein Res. 36, S. 544–550 (1990), gemessen.
  • Test der antiviralen Wirksamkeit in MT4-Zellen
  • Die antivirale Wirksamkeit gegen HIV und die durch die Verbindung ausgelöste Zytotoxizität wurden parallel mit Hilfe eines Verfahrens auf Propidiumiodidbasis in der durch das menschliche T-Zell-Leukämievirus transformierten Zelllinie MT4 gemessen. Aliquote Teile der Testverbindungen wurden in Medium (RPMI 1640, 10% fötales Kälberserum (FCS) und Gentamycin) auf Platten mit 96 Vertiefungen (Costar 3598) unter Verwendung einer Pro/Pette von Cetus in Reihe verdünnt. Exponentiell wachsende MT4-Zellen wurden geerntet und in einer Zentrifuge von Jouan (Modell CR 4 12) 10 min mit 1000 UpM zentrifugiert. Die Zellpellets wurden in frischem Medium (RPMI 1640, 20% FCS, 20% IL-2 und Gentamycin) bis zu einer Dichte von 5 × 105 Zellen/ml resuspendiert. Aliquote Teile der Zellen wurden durch die Zugabe von HIV-1 (Stamm IIIB) infiziert, das so verdünnt war, dass sich eine virale Multiplizität der Infektion von 100 × TCID50 ergab. Ein ähnlicher aliquoter Teil der Zellen wurde mit Medium verdünnt, um eine scheininfizierte Kontrolle bereitzustellen. Man ließ die Zellinfektion in einem Gewebekulturinkubator mit angefeuchteter, 5%iger CO2-Atmosphäre 1 h bei 37°C ablaufen.
  • Nach 1-stündiger Inkubation wurden die Virus/Zell-Suspensionen mit frischem Medium 6-fach verdünnt, und 125 μl der Zellsuspension wurden in jede Vertiefung der Platte, welche die vorverdünnte Verbindung enthielt, gegeben. Die Platten wurden dann 5 Tage in einen Gewebekulturinkubator mit angefeuchtetem, 5%igem CO2 gestellt. Am Ende der Inkubationsdauer wurden 27 μl 5%iges Nonidet-40 in jede Vertiefung der Inkubationsplatte gegeben. Nach sorgfältigem Mischen mit einem Multitip-Pipettiergerät von Costar wurden 60 μl des Gemisches auf Platten mit 96 Vertiefungen und Filterböden überführt. Die Platten wurden in einem automatischen Analysengerät (Screen Machine, Idexx Laboratories) analysiert. Der Test verwendet zur Abschätzung des DNA-Gehalts jeder Vertiefung einen Propidiumiodidfarbstoff.
  • LITERATURANGABEN
    • 1. Averett, D. R. 1989. Anti-HIV compound assessment by two novel high capacity assays. J. Virol. Methods 23: 263–276.
    • 2. Schwanz, O., et al. 1988. A rapid and simple colorimetric test for the study of anti-HIV agents. AIDS Res. and Human Retroviruses, 4(6): 441–447.
    • 3. Daluge, S. M., et al. 1994. 5-Chloro-2',3'-deoxy-3'-fluorouridine (935U83), a selective anti-human immuno-deficiency virus agent with an improved metabolic and toxicological profile. Antimicro. Agents and Chemother., 38(7): 1590–1603.
  • Die antivirale Wirksamkeit der in Tabelle 1 und 2 dargestellten Verbindungen in MT-4-Zellen wurde unter Verwendung des vorstehenden Verfahrens bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 12 gezeigt. Tabelle 12
    Figure 02910001
    • * nicht im Umfang der vorliegenden Erfindung eingeschlossen
    Figure 02920001
    • * nicht im Umfang der vorliegenden Erfindung eingeschlossen
  • Biologische Wirksamkeit der Verbindungen 282–616
    • 1. Die Verbindungen 295–616 wiesen alle eine Ki < 1 nM (Wirksamkeitsbereich "A") gegenüber dem Proteaseenzym und eine IC50 < 100 nM (Wirksamkeitsbereich "E") in dem antiviralen Test auf, wenn es nachstehend nicht anders angegeben wurde.
    • 2. Die Verbindungen 295–297, 402, 520, 523, 526, 527, 528, 540, 542, 563, 568 und 605 wiesen eine Ki im Bereich "A" und eine IC50 im Bereich "F" auf.
    • 3. Die Verbindungen 529, 536 und 543 wiesen eine Ki im Bereich "A" auf, aber die IC50 ist nicht verfügbar.
    • 4. Die Verbindungen 506, 507, 508, 511, 560, 561 und 564 wiesen einen IC50-Bereich > "E" auf.
  • In der Tabelle 12 und der biologischen Wirksamkeit der Verbindungen 282–616 wurden die folgenden Klassifizierungen verwendet:
    • I:
    Ki kleiner als 0,005 pM;
    A:
    Ki kleiner als 1 nM;
    B:
    Ki zwischen 1 und 10 nM;
    C:
    Ki zwischen 10 und 100 nM;
    D:
    Ki größer als 100 nM;
    J:
    IC50 zwischen 1,0 und 10,0 nM;
    E:
    IC50 von 0,1 μM oder weniger;
    F:
    IC50 zwischen 0,1 und 0,5 μM;
    G:
    IC50 zwischen 0,5 und 1,0 μM;
    H:
    IC50 größer als 1,0 μM.
  • Die Bezeichnung "NA" wird verwendet, wenn eine bestimmte Verbindung nicht untersucht wurde.
  • Beispiel
  • Ein Vergleich der Ki- und IC50-Werte der Nitrile und Amide der vorliegenden Erfindung mit der besten Verbindung, 4-Amino-N-((2syn,3S)-2-hydroxy-4-phenyl-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxycarbonylamino)butyl)-N-isobutylbenzolsulfonamid (Verbindung A), die in der internationalen Veröffentlichung WO 94/05639 offenbart wurde, ist in Tabelle 13 angegeben.
  • 4-Amino-N-((2syn,3S)-2-hydroxy-4-phenyl-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxycarbonylamino)butyl)-N-isobutylbenzolsulfonamid (Verbindung A) weist eine Ki von 75 pM gegenüber dem Enzym und eine IC50 von 80 nM in dem Test auf der Basis von MT4-Zellen auf.
  • Tabelle 13
    Figure 02940001

Claims (23)

  1. Verbindung der Formel I:
    Figure 02950001
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, wobei: E' -CO- oder -SO2- ist; A ausgewählt ist aus H; Ht; -R1-Ht; -R1-C1-C6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Resten, die unabhängig ausgewählt sind aus Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, Ht, -O-Ht, -NR2-CO-N(R2)2, -SO2-R2 oder -CO-N(R2)2; -R1-C2-C6-Alkenyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Resten, die unabhängig ausgewählt sind aus Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, Ht, -O-Ht, NR2-CO-N(R2)2 oder -CO-N(R2)2; oder R7; jedes R1 unabhängig ausgewählt ist aus -C(O)-, -S(O)2-, -C(O)-C(O)-, -O-C(O)-, -O-S(O)2, -NR2-S(O)2-, -NR2-C(O)- oder -NR2-C(O)-C(O)-; jedes Ht unabhängig ausgewählt ist aus C3-C7-Cycloalkyl; C5-C7-Cycloalkenyl, C6-C14-Aryl; oder einem 5- bis 7-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus, der ein oder mehrere Heteroatome, ausgewählt aus N, O oder S, enthält; wobei das Aryl oder der Heterocyclus gegebenenfalls an Q kondensiert ist; und wobei jeder Vertreter des Ht gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus Oxo, -OR2, SR2, -R2, -N(R2)(R2), -R2-OH, -CN, -CO2R2, -C(O)-N(R2)2, -S(O)2-N(R2)2, -N(R2)-C(O)-R2, -N(R2)-C(O)O-R2, -C(O)-R2, -S(O)n-R2, -OCF3, -S(O)n-Q, Methylendioxy, -N(R3)-S(O)2(R2), Halogen, -CF3, -NO2, Q, -OQ, -OR7, -SR7, -R7, -N(R2)(R7) oder -N(R7)2; jedes Q unabhängig ausgewählt ist aus einem 3- bis 7-gliedrigen gesättigten, teilweise gesättigten oder ungesättigten carbocyclischen Ringsystem; oder einem 5- bis 7-gliedrigen gesättigten, teilweise gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Ring, der ein oder mehrere Heteroatome, ausgewählt aus O, N oder S, enthält; wobei Q gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten substituiert ist, ausgewählt aus Oxo, -OR2, -R2, -SO2R2, -SO2-N(R2)2, -N(R2)2, -N(R2)-C(O)-R2, -R2-OH, -CN, -CO2R2, -C(O)-N(R2)2, Halogen, -CF3; jedes R2 unabhängig ausgewählt ist aus H oder C1-C4-Alkyl; und wobei das Alkyl, wenn es kein Substituent von Q ist, gegebenenfalls mit Q oder -OR3 substituiert ist; wobei wenn das R2 eine -OR3-substituierte Einheit ist, das R3 in -OR3 nicht -OR2-substituiert sein kann; B, falls vorhanden, -N(R2)-C(R3)2-C(O) – ist; jedes x unabhängig 0 oder 1 ist; jedes R3 unabhängig ausgewählt ist aus H, Ht, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C6-Cycloalkyl oder C5-C6-Cycloalkenyl; wobei jeder Vertreter des R3 mit Ausnahme von H gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus -OR2, -C(O)-NH-R2, -S(O)n-N(R2)(R2), -N(R2)2, -N(R2)-C(O)-O(R2), -N(R2)-C(O)-N(R2), -N(R2)-C(O)-(R2), Ht, -CN, -SR2, -CO2R2 oder NR2-C(O)-R2, jedes n unabhängig 1 oder 2 ist; G, falls vorhanden, ausgewählt ist aus H, R7 oder C1-C4-Alkyl oder, wenn G C1-C4-Alkyl ist, G und R7 gegebenenfalls entweder direkt oder über einen C1-C3-Linker aneinander gebunden sind, um einen heterocyclischen Ring zu bilden; oder wenn G nicht vorhanden ist, der Stickstoff, an den G gebunden ist, direkt an den Rest R7 in -OR7 gebunden ist und gleichzeitig einen Rest -ZM von R7 verdrängt; D ausgewählt ist aus Q; C1-C6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Resten, ausgewählt aus C3-C6-Cycloalkyl, -OR2, -S-Ht, -R3, -O-Q oder Q; C2-C4-Alkenyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Resten, ausgewählt aus -OR2, -S-Ht, -R3, -O-Q oder Q; C3-C6-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert mit oder kondensiert an Q; oder C5-C6-Cycloalkenyl, gegebenenfalls substituiert mit oder kondensiert an Q; D' ausgewählt ist aus C1-C15-Alkyl, C2-C15-Alkenyl oder C2-C15-Alkinyl, von denen jedes einen oder mehrere Substituenten enthält, ausgewählt aus -OCF3, -NO2, Azido, -N(R3)-N(R3)2, -O-N(R3)2, -(R3)N-O-(R3), -CN, -C(O)-N(R3)2, -S(O)n-N(R3)2, -N(R3)-C(O)-R3, -N(R3)-C(O)-N(R3)2, -N(R3)-C(O)-S(R3), -N(R3)-S(O)n(R3), -N(R3)-S(O)n-N(R3)2, -S-NR3-C(O)R3, -C(S)N(R3)2, -C(S)R3, -NR3-C(O)OR3, -O-C(O)OR3, -O-C(O)N(R3)2, -NR3-C(S)R3, =N-OH, =N-OR3, =N-N(R3)2, =NR3, =NNR3C(O)N(R3)2, =NNR3C(O)OR3, =NNR3S(O)n-N(R3)2, -NR3-C(S)OR3, -NR3-C(S)N(R3)2, -NR3-C[=N(R3)]-N(R3)2, -N(R3)-C[=N-NO2]-N(R3)2, -N(R3)-C[=N-NO2]-OR3, -N(R3)-C[=N-CN]-OR3, -N(R3)-C[=N-CN]-(R3)2, -OC(O)R3, -OC(S)R3, -OC(O)N(R3)2, -C(O)N(R3)-N(R3)2, -O-C(O)N(R3)-N(R3)2, -O-C(O)N(OR3)(R3), -N(R3)-N(R3)C(O)R3, -N(R3)-OC(O)R3, -N(R3)-OC(O)R3, -N(R3)-OC(O)R3, -OC(S)N(R3)2, -OC(S)N(R3)(R3) oder -PO3-R3; E ausgewählt ist aus Ht; O-Ht; Ht-Ht; mit Ht kondensiertem Ht; -O-R3; -N(R2)(R3); C1-C6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Resten, ausgewählt aus R4 oder Ht; C2-C6-Alkenyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Resten, ausgewählt aus R4 oder Ht; einem gesättigten C3-C6-Carbocyclus, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Resten, ausgewählt aus R4 oder Ht; oder einem ungesättigten C5-C6-Carbocyclus, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Resten, ausgewählt aus R4 oder Ht; jedes R4 unabhängig ausgewählt ist aus -OR2, -OR3, -SR2, -SOR2, -SO2R2, -CO2R2, -C(O)-NHR2, -C(O)-N(R2)2, -C(O)-NR2(OR2), -S(O)2-NHR2, Halogen, -NR2-C(O)-R2, -N(R2)2 oder -CN; jedes R7 unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff,
    Figure 02970001
    wobei jedes M unabhängig ausgewählt ist aus H, Li, Na, K, Mg, Ca, Ba, -N(R2)4, C1-C12-Alkyl, C2-C12-Alkenyl oder -R6; wobei 1 bis 4 Reste -CH2 des Alkyl- oder Alkenylrests, die von dem -CH2, das an Z gebunden ist, verschieden sind, gegebenenfalls durch einen Heteroatom-Rest, ausgewählt aus O, S(O), S(O)2 oder N(R2), ersetzt sind; und wobei jeglicher Wasserstoff in dem Alkyl, Alkenyl oder R6 gegebenenfalls mit einem Substituenten ersetzt ist, ausgewählt aus Oxo, -OR2, -R2, N(R2)2, N(R2)3, R2OH, -CN, -CO2R2, -C(O)-N(R2)2, -S(O)2-N(R2)2, -N(R2)-C(O)-R2, -C(O)R2, -S(O)n-R2, -OCF3, -S(O)n-R6, N(R2)-S(O)2(R2), Halogen, -CF3 oder -NO2; M' H, C1-C12-Alkyl, C2-C12-Alkenyl oder R6 ist; wobei 1 bis 4 Reste -CH2 des Alkyl- oder Alkenylrests gegebenenfalls durch ein Heteroatom, ausgewählt aus O, S, S(O), S(O)2 oder N(R2), ersetzt sind; und wobei jeglicher Wasserstoff in dem Alkyl, Alkenyl oder R6 gegebenenfalls durch einen Substituenten ersetzt ist, ausgewählt aus Oxo, -OR2, -R2, -N(R2)2, N(R2)3, -R2OH, -CN, -CO2R2, -C(O)-N(R2)2, -S(O)2-N(R2)2, -N(R2)-C(O)-R2, -C(O)R2, -S(O)n-R2, -OCF3, -S(O)n-R6, -N(R2)-S(O)2(R2), Halogen, -CF3 oder -NO2; Z O, S, N(R2)2 oder, wenn M nicht vorhanden ist, H ist; Y P oder S ist; X O oder S ist; R9 C(R2)2, O oder N(R2) ist; und wobei wenn Y gleich S ist, Z nicht S ist; R6 ein 5- bis 6-gliedriges gesättigtes, teilweise gesättigtes oder ungesättigtes carbocyclisches oder heterocyclisches Ringsystem oder ein 8- bis 10-gliedriges gesättigtes, teilweise gesättigtes oder ungesättigtes bicyclisches Ringsystem ist; wobei jedes der heterocyclischen Ringsysteme ein oder mehrere Heteroatome, ausgewählt aus O, N, S, S(O)n oder N(R2), enthält; und wobei jedes der Ringsysteme gegebenenfalls 1 bis 4 Substituenten enthält, die unabhängig ausgewählt sind aus OH, C1-C4-Alkyl, -O-C1-C4-Alkyl oder -O-C(O) -C1-C4-Alkyl; und jedes R5 unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-C8-Alkyl, C2-C8-Alkenyl, C2-C8-Alkinyl oder Ht, wobei jedes R5, mit Ausnahme von Wasserstoff, gegebenenfalls mit -CF3, -PO3R3, Azido oder Halogen substituiert ist.
  2. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel IA:
    Figure 02980001
    wobei: D' ausgewählt ist aus C1-C15-Alkyl, C2-C15-Alkenyl oder C2-C15-Alkinyl; von denen jedes mit einem oder zwei Resten -CN substituiert ist und von denen jedes gegebenenfalls mit C3-C8-Cycloalkyl substituiert ist.
  3. Verbindung nach Anspruch 2, worin: D' ausgewählt ist aus C1-C15-Alkyl oder C2-C15-Alkenyl; von denen jedes mit ein oder zwei Resten -CN substituiert ist und von denen jedes gegebenenfalls mit C3-C8-Cycloalkyl substituiert ist.
  4. Verbindung nach Anspruch 2, wobei: D' C2-C15-Alkinyl ist, das mit einem oder zwei Resten -CN substituiert ist und von denen jedes gegebenenfalls mit C3-C8-Cycloalkyl substituiert ist.
  5. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel IB:
    Figure 02990001
    wobei: D' ausgewählt ist aus C1-C15-Alkyl, C2-C15-Alkenyl oder C2-C15-Alkinyl, von denen jedes einen oder mehrere Substituenten enthält, ausgewählt aus -OCF3, -NO2, Azido, -N(R3)--N(R3)2, -O-N(R3)2, -(R3)N-O-(R3), -C(O)-N(R3)2, -S(O)n-N(R3)2, -N(R3)-C(O)-R3, -N(R3)-C(O)-N(R3)2, -N(R3)-C(O)-S(R3), -N(R3)-S(O)n(R3), -N(R3)-S(O)n-N(R3)2, -S-NR3-C(O)R3, -C(S)N(R3)2, -C(S)R3, -NR3-C(O)OR3, -O-C(O)OR3, -O-C(O)N(R3)2, -NR3-C(S)R3, =N-OH, =N-OR3, =N-N(R3)2, =NR3, =NNR3C(O)N(R3)2, =NNR3C(O)OR3, =NNR3S(O)n-N(R3)2, -NR3-C(S)OR3, -NR3-C(S)N(R3)2, -NR3-C[=N(R3)]-N(R3)2, -N(R3)-C[=N-NO2]-N(R3)2, -N(R3)-C[=N-NO2]-OR3, -N(R3)-C [=N-CN]-OR3, -N(R3)-C[=N-CN]-(R3)2, -OC(O)R3, -OC(S)R3, -OC(O)N(R3)2, -C(O)N(R3)-N(R3)2, -O-C(O)N(R3)-N(R3)2, -O-C(O)N(OR3)(R3), -N(R3)-N(R3)C(O)R3, -N(R3)-OC(O)R3, -N(R3)-OC(O)R3, -N(R3)-OC(O)R3, -OC(S)N(R3)2, -OC(S)N(R3)(R3) oder -PO3-R3.
  6. Verbindung nach Anspruch 5, wobei: D' ausgewählt ist aus C1-C15-Alkyl oder C2-C15-Alkenyl, von denen jedes einen oder mehrere Substituenten enthält, ausgewählt aus -OCF3, -NO2, Azido, -N(R3)-N(R3)2, -O-N(R3)2, -(R3)N-O-(R3), -N(R3)-C(O)-N(R3)2, -N(R3)-C(O)-S(R3), -N(R3)-S(O)n(R3), -N(R3)-S(O)n-N(R3)2, -S-NR3-C(O)R3, -C(S)N(R3)2, -C(S)R3, -NR3-C(O)OR3, -O-C(O)OR3, -O-C(O)N(R3)2, -NR3-C(S)R3, =N-OH, =N-OR3, =N-N(R3)2, =NR3, =NNR3C(O)N(R3)2, =NNR3C(O)OR3, =NNR3S(O)n-N(R3)2, -NR3-C(S)OR3, -NR3-C(S)N(R3)2, -NR3-C[=N(R3)]-N(R3)2, -N(R3)-C[=N-NO2]-N(R3)2, -N(R3)-C[=N-NO2]-OR3, -N(R3)-C[=N-CN]-OR3, -N(R3)-C[=N-CN]-(R3)2, -OC(O)R3, -OC(S)R3, -OC(O)N(R3)2, -C(O)N(R3)-N(R3)2, -O-C(O)N(R3)-N(R3)2, -O-C(O)N(OR3)(R3), -N(R3)-N(R3)C(O)R3, -N(R3)-OC(O)R3, -N(R3)-OC(O)R3, -N(R3)-OC(O)R3, -OC(S)N(R3)2, -OC(S)N(R3)(R3) oder -PO3-R3; C2-C15-Alkinyl, das einen oder mehrere Substituenten enthält, ausgewählt aus -OCF3, -NO2, Azido, -N(R3)-N(R3)2, -O-N(R3)2, -(R3)N-O-(R3), -C(O)-N(R3)2, -S(O)n-N(R3)2, -N(R3)-C(O)-R3, -N(R3)-C(O)-N(R3)2, -N(R3)-C(O)-S(R3), -N(R3)-S(O)n(R3), -N(R3)-S(O)n-N(R3)2, -S-NR3-C(O)R3, -C(S)N(R3)2, -C(S)R3, -NR3-C(O)OR3, -O-C(O)OR3, -O-C(O)N(R3)2, -NR3-C(S)R3, =N-OH, =N-OR3, =N-N(R3)2, =NR3, =NNR3C(O)N(R3)2, =NNR3C(O)OR3, =NNR3S(O)n-N(R3)2, -NR3-C(S)OR3, -NR3-C(S)N(R3)2, -NR3-C[=N(R3)]-N(R3)2, -N(R3)-C[=N-NO2]-N(R3)2, -N(R3)-C[=N-NO2]-OR3, -N(R3)-C[=N-CN]-OR3, -N(R3)-C[=N-CN]-(R3)2, -OC(O)R3, -OC(S)R3, -OC(O)N(R3)2, -C(O)N(R3)-N(R3)2, -O-C(O)N(R3)-N(R3)2, -O-C(O)N(OR3)(R3), -N(R3)-N(R3)C(O)R3, -N(R3)-OC(O)R3, -N(R3)-OC(O)R3, N(R3)-OC(O)R3, -OC(S)N(R3)2, -OC(S)N(R3)(R3) oder PO3-R3.
  7. Verbindung nach Anspruch 5, wobei: D' ausgewählt ist aus C1-C15-Alkyl oder C2-C15-Alkenyl, von denen jedes einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus -C(O)-N(R3)2, -S(O)n-N(R3)2 oder -N(R3)-C(O)-R3, enthält.
  8. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei E' SO2 ist.
  9. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei mindestens ein R7 ausgewählt ist aus:
    Figure 03010001
  10. Verbindung nach den Ansprüchen 8 oder 9 der Formel II:
    Figure 03020001
  11. Verbindung nach Anspruch 10, wobei: A R'-C(O)- ist; und R' ausgewählt ist aus
    Figure 03020002
  12. Verbindung nach Anspruch 10 oder 11, wobei: D' -CH2-R'' ist; und R'' ausgewählt ist aus
    Figure 03020003
    wobei m 0 bis 3 ist.
  13. Verbindung nach den Ansprüchen 10 bis 12, wobei E ausgewählt ist aus
    Figure 03030001
  14. Verbindung nach den Ansprüchen 10 bis 13, wobei R7 -PO3 2– ist.
  15. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel III:
    Figure 03030002
  16. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel IV:
    Figure 03030003
    wobei R3' ausgewählt ist aus H, Ht, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C3-C6-Cycloalkyl oder C5-C6-Cycloalkenyl; wobei jeder Vertreter von R3 mit Ausnahme von H gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus -OR2, -C(O)-NH- R2, -S(O)n-N(R2)(R2), -N(R2)2, -N(R2)-C(O)-O(R2), -N(R2)-C(O)-N(R2), -N(R2)-C(O)-(R2), -N(R2-OR2)2, -C(O)-Ht, Ht, -CN, -SR2, -CO2R2 oder NR2-C(O)-R2.
  17. Verbindung nach Anspruch 11, wobei die Verbindung aus einer der Verbindungsnummern: 248, 250, 255, 263, 270, 272, 299, 300, 307, 309, 313, 314, 315, 316, 359, 360, 384, 483, 494, 496, 523, 524, 531, 542, 548, 553, 558, 563, 570, 571, 575, 579, 589, 596, 606, 609 und 616 ausgewählt ist, wobei die Verbindungen wie nachstehend definiert sind:
    Figure 03040001
    wobei R7 H ist; und
    Figure 03050001
    Figure 03060001
    Figure 03070001
    Figure 03080001
    Figure 03090001
  18. Verbindung nach Anspruch 11, wobei die Verbindung ausgewählt ist aus einer der Verbindungsnummern: 12, 16, 25, 29, 30, 31, 35, 39, 41, 42, 47, 100, 124, 375, 378, 421, 459 und 464, wobei die Verbindungen wie nachstehend definiert sind:
    Figure 03100001
    wobei R7 H ist; und
    Figure 03100002
    Figure 03110001
    Figure 03120001
  19. Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 18 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in einer ausreichenden Menge, um die Aspartylprotease-Aktivität bei einem Patienten nachweisbar zu hemmen, und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
  20. Zusammensetzung nach Anspruch 19, weiter umfassend ein zusätzliches antivirales Mittel, das von einer Verbindung der Formel (I) verschieden ist.
  21. Zusammensetzung nach Anspruch 19 oder 20, wobei die Zusammensetzung als eine pharmazeutisch verträgliche, oral verabreichbare Tablette oder Kapsel formuliert ist.
  22. Verwendung einer Verbindung wie in einem der Ansprüche 19 bis 21 definiert für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer HIV-Virusinfektion bei einem Menschen.
  23. Verwendung nach Anspruch 22, wobei das zusätzliche antivirale Mittel, das von einer Verbindung der Formel (I) verschieden ist, vor, gleichzeitig mit oder im Anschluß an die Verabreichung der Zusammensetzung zu verabreichen ist.
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Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2319824A3 (de) * 1999-12-23 2012-04-11 Ampac Fine Chemicals LLC Verbesserte Herstellung von 2S,3S-N-isobutyl-N-(2-hydroxy-3-amino-4-phenylbutyl)amin
WO2003024932A1 (en) 2001-09-18 2003-03-27 Bristol-Myers Squibb Company Bis-amino acid sulfonamides as hiv protease inhibitors
AR037797A1 (es) * 2001-12-12 2004-12-01 Tibotec Pharm Ltd Combinacion de inhibidores de proteasa dependientes del citocromo p450
US7157489B2 (en) * 2002-03-12 2007-01-02 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois HIV protease inhibitors
EA007120B8 (ru) 2002-05-16 2012-03-30 Тиботек Фармасьютикалз Лтд. Псевдополиморфные формы ингибитора вич-протеазы
PE20040762A1 (es) * 2002-11-27 2004-11-06 Elan Pharm Inc Ureas substituidas y carbamatos utiles para el tratamiento de la enfermedad de alzheimer
US6632816B1 (en) * 2002-12-23 2003-10-14 Pharmacor Inc. Aromatic derivatives as HIV aspartyl protease inhibitors
MXPA06006730A (es) * 2003-12-15 2006-08-31 Schering Corp Inhibidores de aspartil proteasa heterociclicos.
RS51073B (sr) * 2003-12-23 2010-10-31 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Proces za pripremanje (3r,3as,6ar)-heksahidrofuro│2,3-b│ furan-3-il (1s,2r)-3-││(4-aminofenil) sulfonil│(izobutil) amino │-1-benzil-2-hidroksipropilkarbamata
TWI383975B (zh) 2004-03-31 2013-02-01 Tibotec Pharm Ltd 製備（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）六氫-呋喃并〔２，３-ｂ〕呋喃-３-醇之方法
US7388008B2 (en) 2004-08-02 2008-06-17 Ambrilia Biopharma Inc. Lysine based compounds
ES2452718T3 (es) 2005-11-30 2014-04-02 Taimed Biologics, Inc. Profármacos a base de lisina de inhibidores de la aspartil proteasa y procesos para su preparación
ES2628730T3 (es) 2006-09-21 2017-08-03 Taimed Biologics, Inc. Inhibidores de proteasa
ES2359949T3 (es) 2006-11-09 2011-05-30 Tibotec Pharmaceuticals Métodos para preparar hexhidrofuro(2,3-b)furan-3-ol.
DE602008005012D1 (de) 2007-04-27 2011-03-31 Little Island Co Cork Herstellungsverfahren für n-isobutyl-n-(2-hydroxy-rivate
GB2452952A (en) * 2007-09-20 2009-03-25 Npil Pharmaceuticals N-[2-Hydroxy-3-(hydroxycarbonylamino)-3-methyl]-N-methyl-sulphonamide derivatives via N-[2-oxo-3-(hydroxycarbonylamino)-3-methyl]-N-methyl-imine skeleton
WO2011061590A1 (en) 2009-11-17 2011-05-26 Hetero Research Foundation Novel carboxamide derivatives as hiv inhibitors
WO2011126118A1 (ja) 2010-04-09 2011-10-13 日立化成工業株式会社 球状蛍光体、波長変換型太陽電池封止材、太陽電池モジュール及びこれらの製造方法
US12083099B2 (en) 2020-10-28 2024-09-10 Accencio LLC Methods of treating symptoms of coronavirus infection with viral protease inhibitors

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4604402A (en) * 1984-03-30 1986-08-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. Hydroxy substituted ureido amino and imino acids
US4629724A (en) * 1984-12-03 1986-12-16 E. R. Squibb & Sons, Inc. Amino acid ester and amide renin inhibitors
DE69321845T2 (de) * 1992-08-25 1999-04-29 Monsanto Co Hydroxyethylaminosulfonamide verwendbar als inhibitoren retroviraler proteasen
ES2112430T3 (es) * 1992-08-25 1998-04-01 Searle & Co Sulfonilalcanoilamino hidroxietilamino sulfonamidas utiles como inhibidores de proteasas retroviricas.
IS2334B (is) * 1992-09-08 2008-02-15 Vertex Pharmaceuticals Inc., (A Massachusetts Corporation) Aspartyl próteasi hemjari af nýjum flokki súlfonamíða
US5723490A (en) * 1992-09-08 1998-03-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated THF-containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
DE69332770T2 (de) * 1992-10-30 2004-02-12 G.D. Searle & Co., Chicago Sulfonylalkanoylaminohydroxyethylaminosulfamidsäuren verwendbar als retrovirale Proteasehemmer
EP0804428B1 (de) * 1995-01-20 2007-12-26 G.D. Searle LLC. Bis-sulfonamid-hydroxyethylamino-derivate als inhibitoren retroviraler proteasen
US5691372A (en) * 1995-04-19 1997-11-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Oxygenated-Heterocycle containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
EP0861249A1 (de) * 1995-11-15 1998-09-02 G.D. Searle & Co. Substituierte sulfonylalkanoylamino-hydroxyethylamino-sulfonamide als hemmer von retroviraler protease

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