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DE69623298T2 - Tetrahydrofuranyl (thf) enthaltende sulfonamidinhibitoren der aspartyl-protease - Google Patents

Tetrahydrofuranyl (thf) enthaltende sulfonamidinhibitoren der aspartyl-protease

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DE69623298T2
DE69623298T2 DE69623298T DE69623298T DE69623298T2 DE 69623298 T2 DE69623298 T2 DE 69623298T2 DE 69623298 T DE69623298 T DE 69623298T DE 69623298 T DE69623298 T DE 69623298T DE 69623298 T2 DE69623298 T2 DE 69623298T2
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D. Tung
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Original Assignee
Vertex Pharmaceuticals Inc
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Publication date
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Arzneimittel, die Aspartyl-Protease-Inhibitoren, die zu einer Klasse von THF enthaltenden Sulfonamiden gehören, und eines oder mehrere andere antivirale Mittel enthalten. Die THF enthaltenden Sulfonamide und die Arzneimittel dieser Erfindung sind besonders gut geeignet zum Hemmen von HIV-1- und HIV-2- Proteaseaktivität und können folglich vorteilhafterweise als antivirale Mittel gegen die HIV- 1- und HIV-2-Viren verwendet werden. Diese Erfindung betrifft auch die Verwendung der vorstehend erwähnten Verbindungen für die Herstellung eines Medikaments zur Vorbeugung oder Behandlung einer HIV-Infektion in einem Säuger, wobei die THF enthaltenden Sulfonamide die Aktivität von HIV-Aspartyl-Protease hemmen.
  • Der menschliche Immunschwäche-Virus ("HIV") ist die Ursache für das erworbene Immundefektsyndrom (acquired immunodeficiency syndrome) "AIDS" - eine Krankheit, die durch die Zerstörung des Immunsystems, insbesondere von CD4&supmin;-T-Zellen, gekennzeichnet ist, mit einer begleitenden Anfälligkeit für opportunistische Infektionen - und seinem Vorläufer "AIDS-related complex" ("ARC") - ein Syndrom, dass durch Symptome, wie zum Beispiel persistierende generalisierte Lymphadenopathie, Fieber und Gewichtsverlust charakterisiert ist.
  • Wie im Fall von mehreren anderen Retroviren codiert HIV die Produktion einer Protease, die eine post-translationale Spaltung von Vorläufer-Polypeptiden in einem Verfahren durchführt, das zur Erzeugung von infektiösen Virionen notwendig ist (S. Crawford et al., "A Deletion Mutation in the 5' Part of the pol Gene of Moloney Murine Leukemia Virus Blocks Proteolytic Processing of the gag and pol Polyproteins", J. Virol., 53, S. 899 (1985)). Diese Genprodukte beinhalten pol, das die RNA-abhängige DNA-Polymerase (reverse Transkriptase) des Virions, eine Endonuclease, HIV-Protease codiert, und gag, das die Kernproteine des Virions codiert (H. Toh et al., "Close Structural Resemblance Between Putative Polymerase of a Drosophila Transposable Genetic Element 17.6 and pol gene product of Moloney Murine Leukemia Virus", EMBO J., 4, S. 1267 (1985); L. H. Pearl et al., "A Structural Model for the Retroviral Proteases", Nature, S. 329-351 (1987); M. D. Power et al., "Nucleotide Sequence of SRV-1, a Type D Simian Acquired Immune Deficiency Syndrome Retrovirus", Science, 231, S. 1567 (1986)).
  • Eine Anzahl von synthetischen antiviralen Mitteln wurde entwickelt, um verschiedene Stufen in dem Replikationszyklus von HIV anzugehen. Diese Mittel beinhalten Verbindungen, die die virale Bindung an CD4&spplus;-T-Lymphocyten (zum Beispiel lösliches CD4) blockieren, und Verbindungen, die die virale Replikation stören, indem sie die virale reverse Transkriptase hemmen (zum Beispiel Didanosin und Zidovudin (AZT)) und die Integration von viraler DNA in zelluläre DNA hemmen (M. S. Hirsh und R. T. D'Aqulia, "Therapy for Human Immunodeficiency Virus Infection", N. Eng. J. Med., 328, S. 1686 (1993)). Solche Mittel, die primär auf frühe Stadien der viralen Replikation gerichtet sind, verhindern jedoch nicht die Produktion von infektiösen Virionen in chronisch infizierten Zellen. Ferner hat die Verabreichung einiger dieser Mittel in wirksamen Mengen zu Zelltoxizität und unerwünschten Nebenwirkungen, wie zum Beispiel Anämie und Knochenmarksuppression, geführt.
  • Vor kürzerer Zeit wurden Bemühungen zum Entwickeln von Arzneimitteln auf das Schaffen von Verbindungen abgestellt, die die Bildung von infektiösen Virionen durch Stören der Prozessierung von viralen Polyproteinvorläufern hemmen. Das Prozessieren dieser Vorläuferproteine erfordert die Wirkung von Viruscodierten Proteasen, die für die Replikation wesentlich sind (Kohl, N. E. et al. "Active HIV Protease is Required for Viral Infectivity" Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 85, S. 4686 (1988)). Das antivirale Potential von HIV-Protease-Hemmung wurde unter Verwendung von peptidalen Inhibitoren demonstriert. Solche peptidalen Verbindungen sind jedoch typischerweise große und komplexe Moleküle, die dazu neigen, eine schlechte Bioverfügbarkeit aufzuweisen und nicht generell mit oraler Verabreichung vereinbar sind. Demnach besteht immer noch der Bedarf an Verbindungen, die wirksam die Wirkung von viralen Proteasen hemmen können, zur Verwendung als Mittel zum Vorbeugen und Behandeln von chronischen und akuten viralen Infektionen. Von solchen Mitteln würde erwartet werden, dass sie von Natur aus als wirksame therapeutische Mittel wirken würden. Da sie im Viruslebenszyklus in einem separaten Stadium von zuvor beschriebenen antiretroviralen Mitteln wirken, würde außerdem erwartet werden, dass die Verabreichung einer Kombination von Mitteln zu einer erhöhten therapeutischen Wirksamkeit führen würde.
  • Die WO 94/05639 offenbart eine Klasse von Sulfonamiden, die Aspartyl-Protease- Inhibitoren sind und als solche besonders gut zum Hemmen von HIV-1- und HIV-2- Proteaseaktivität geeignet und als antivirale Mittel gegen HIV-1- und HIV-2-Viren nützlich sind.
  • Die WO 95/06030 offenbart Hydroxyethylaminosulfonamide, die als retrovirale Protease-Inhibitoren und insbesondere als Inhibitoren von HIV-Protease nützlich sind.
  • Die WO 95/33464 offenbart die Verwendung von Kombinationen von retroviralen Protease-Inhibitoren zur Vorbeugung der Replikation von Retroviren in Säugern. Die Verwendung von mindestens einem weiteren antiviralen Mittel neben einem Protease- Inhibitor wird ins Auge gefasst.
  • Die vorliegende Erfindung stellt Arzneimittel, umfassend eine Klasse von Verbindungen, und pharmazeutisch verträgliche Abkömmlinge davon zur Verfügung, die als Inhibitoren von Aspartyl-Proteasen, insbesondere HIV-Aspartyl-Proteasen, nützlich sind, die in Kombination mit anderen therapeutischen oder prophylaktischen antiviralen Mitteln zur Behandlung oder Prophylaxe einer viralen Infektion verwendet werden.
  • Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform können die Verbindungen, die als Inhibitoren von Aspartyl-Proteasen nützlich sind, die virale HIV-Replikation in menschlichen CD4&spplus;-Zellen, einschließlich T-Zellen, monocytischen Linien, einschließlich Makrophagen und Dendrocyten, und anderen permissiven Zellen hemmen. Diese Verbindungen sind nützlich als therapeutische und prophylaktische Mittel zum Behandeln oder Vermeiden einer Infektion durch HIV-1 und verwandte Viren, was zu einer asymptomatischen Infektion, einem "AIDS-related complex" ("ARC", Lymphadenopathiesyndrom bei AIDS), einem erworbenen Immundefektsvndrom ("AIDS") oder ähnlichen Erkrankungen des Immunsystems führen kann.
  • Es ist eine Hauptaufgabe dieser Erfindung, Arzneimittel, umfassend eine Klasse von THF enthaltenden Sulfonamiden, die Aspartyl-Protease-Inhibitoren und insbesondere HIV- Aspartyl-Protease-Inhibitoren sind, und ein oder mehrere zusätzliche andere antivirale Mittel zur Verfügung zu stellen. Diese Klasse von THF enthaltenden Sulfonamiden wird durch Formel I dargestellt:
  • wobei:
  • jeder Rest R¹ unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus den Resten - C(O)-, -S(O)&sub2;-, -C(O)-C(O)-, -O-C(O)-, -O-S(O)&sub2;, -NR²-S(O)&sub2;-, -NR²-C(O)- und -NR²-C(O)- C(O)-;
  • jeder Rest Het unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einem nichtaromatischen C&sub3;-C&sub7;-Carbocyclus; einem C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Arylrest; einer mit einem 3-7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten monocyclischen Heterocyclus oder einem 8-11-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten bicyclischen Heterocyclus kondensierten Phenylgruppe, wobei der monocyclische oder bicyclische Heterocyclus ein bis vier Heteroatome enthält, die unabhängig ausgewählt sind aus den Resten N, NR², O, S, SO und SO&sub2;; einem 3-7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten monocyclischen Heterocyclus und einem 8-11-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten bicyclischen Heterocyclus, wobei der monocyclische oder bicyclische Heterocyclus ein bis vier Heteroatome enthält, die unabhängig ausgewählt sind aus den Resten N, NR², O, S, SO und SO&sub2;; wobei jedes Glied des Restes Het gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Resten Oxo, -OR², -R², -N(R²)(R²), -NHOH, -R²-OH, -CN, -CO&sub2;R², -C(O)-N(R²)(R²), -S(O)&sub2;- N(R²)(R²), -N(R²)-C(O)-R², -C(O)-R², -S(O)n-R², -OCF&sub3;, -S(O)n-R&sup6;, -N(R²)-S(O)&sub2;(R²), Halogenatom, -CF&sub3;, -NO&sub2;, -R&sup6; und -O-R&sup6; substituiert sein kann;
  • jeder Rest R² unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einem Wasserstoffatom und einem C&sub1;-C&sub3;-Alkylrest, gegebenenfalls mit einem Rest R&sup6; substituiert;
  • jeder Rest R³ unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einem Wasserstoffatom, einem Het-, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl- und C&sub2;-C&sub6;-Alkenylrest, wobei jedes Glied des Restes R³, außer dem Wasserstoffatom, gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -OR², -C(O)-NH-R², -S(O)n N(R²)(R²), Het, -CN, -SR², -CO&sub2;R², NR²-C(O)-R², substituiert sein kann;
  • jedes n unabhängig 1 oder 2 ist;
  • jeder Rest D und D' unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus dem Rest R&sup6;; einem C&sub1;-C&sub5;-Alkylrest, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten, ausgewählt aus -OR, -R³, -O-R&sup6;, -S-R&sup6; und R&sup6;, substituiert sein kann; einem C&sub1;-C&sub4;- Alkenylrest, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Resten -OR², -R³, -O-R&sup6; und R&sup6; substituiert sein kann; und einem nichtaromatischen C&sub3;-C&sub6;-Carbocyclus, der gegebenenfalls mit einem Rest R&sup6; substituiert oder kondensiert sein kann; und einem C&sub5;-C&sub6;-Cycloalkenylrest, der gegebenenfalls mit einem Rest R&sup6; substituiert oder kondensiert sein kann;
  • jeder Rest E unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einem Wasserstoffatom; einem -O-Het-; Het-Het-; -O-R³-; -NR²R³-; C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus dem Rest R&sup4; und Het substituiert sein kann; und einem C&sub2;-C&sub6;-Alkenylrest, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus dem Rest R&sup4; und Het, substituiert sein kann;
  • jeder Rest R&sup4; unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -OR², -C(O)- NHR², -S(O)&sub2;-NHR², Halogenatom, -NR²-C(O)-R² und -CN; und
  • jeder Rest R&sup5; unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einem Wasserstoffatom und einem C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest, gegebenenfalls substituiert mit einem carbocyclischen aromatischen C&sub6;-C&sub1;&sub4;-Rest; und
  • jeder Rest R&sup6; unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einem carbocyclischen aromatischen C&sub6;-C&sub1;&sub4;-Rest, einem nichtaromatischen C&sub3;-C&sub7;-Carbocyclus, einem 3-7-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten monocyclischen Heterocyclus und einem 8-11-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten bicyclischen Heterocyclus, wobei der monocyclische oder bicyclische Heterocyclus ein bis vier Heteroatome enthält, die unabhängig ausgewählt sind aus den Resten N, NR, O, S, SO und SO&sub2;;
  • wobei der Carbocyclus oder Heterocyclus gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten substituiert sein kann, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Resten Oxo-, OR&sup5;, -R&sup5;, -N(R&sup5;)(R&sup5;), -N(R&sup5;)-C(O)-R&sup5;, -R&sup5;-OH, -CN, -CO&sub2;R&sup5;, -C(O)-N(R&sup5;)(R&sup5;), Halogenatom und -CF&sub3;.
  • Es ist auch eine Aufgabe dieser Erfindung, die obigen Mittel, d. h. die THF enthaltenden Sulfonamide der Formel I und ein oder mehrere zusätzliche andere antivirale Mittel, für die Herstellung von Arzneimitteln zu verwenden, die die THF enthaltenden Sulfonamide der Formel I umfassen, als Inhibitoren von HIV-Aspartyl-Protease zur Behandlung oder Vorbeugung einer HIV-Infektion in einem Säuger. Es ist jedoch eine Notwendigkeit, dass die Arzneimittel keinen zweiten Protease-Inhibitor umfassen.
  • Damit die hier beschriebene Erfindung umfassender verstanden werden kann, wird die folgende detaillierte Beschreibung gegeben. In der Beschreibung werden die folgenden Abkürzungen verwendet:
    • Bezeichnung / Reagens oder Fragment
  • Ac Acetyl
  • Me Methyl
  • Et Ethyl
  • Bn Benzyl
  • Trityl Triphenylmethyl
  • Asn D- oder L-Asparagin
  • Ile D- oder L-Isoleucin
  • Phe D- oder L-Phenylalanin
  • Val D- oder L-Valin
  • Boc tert-Butoxycarbonyl
  • Cbz Benzyloxycarbonyl (Carbobenzyloxy)
  • DCC Dicyclohexylcarbodiimid
  • DBU 1,8-Diazabicyclo(5.4.0)undec-7-en
  • DIC Diisopropylcarbodiimid
  • DIEA Diisopropylethylamin
  • DMF Dimethylformamid
  • DMSO Dimethylsulfoxid
  • EDC 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3- ethylcarbodiimidhydrochlorid
  • EtOAc Ethylacetat
  • Fmoc 9-Fluorenylmethoxycarbonyl
  • HOBt 1-Hydroxybenzotriazol
  • HOSu 1-Hydroxysuccinimid
  • iBu Isobutyl
  • NCA N-Carboxyanhydrid
  • t-Bu tert-Butyl
  • TFA Trifluoressigsäure
  • THP Tetrahydropyran
  • THF Tetrahydrofuran
  • TMSC1 Chlortrimethylsilan
  • Die folgenden Begriffe werden hier verwendet:
  • Wenn es nicht ausdrücklich anders angegeben ist, beziehen sich die Begriffe "-SO&sub2;-" und "-S(O)&sub2;-", wie sie hier verwendet werden, auf ein Sulfon oder einen Sulfonabkömmling (d. h. beide angehängten Gruppen sind mit dem S verknüpft), und nicht auf ein Sulfmatester.
  • Der Begriff "Rückgrat" bezieht sich auf die strukturelle Darstellung einer Verbindung dieser Erfindung, wie sie in den in dieser Anmeldung gezeichneten Figuren angegeben ist. Der Begriff "Rückgrat" umfasst nicht die in diesen Figuren gezeichneten Variablen.
  • Für die Verbindungen der Formel I und Zwischenprodukte davon ist die Stereochemie des ausdrücklich gezeigten Hydroxyls relativ zu D auf dem angrenzenden Kohlenstoffatom definiert, wenn das Molekül in einer verlängerten Zickzack-Darstellung gezeichnet ist (wie dasjenige, das für die Verbindungen der Formel VI gezeichnet ist). Wenn sowohl OH als auch D auf der gleichen Seite der Ebene liegen, wie sie durch das verlängerte Rückgrat der Verbindung definiert ist, wird die Stereochemie des Hydroxyls als "syn" bezeichnet. Wenn OH und D auf gegenüberliegenden Seiten dieser Ebene liegen, wird die Stereochemie des Hydroxyls als "anti" bezeichnet.
  • Wie er hier verwendet wird, bezieht sich der Begriff "Alkyl", alleine oder in Kombination mit irgendeinem anderen Begriff, auf einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, der die spezifizierte Anzahl an Kohlenstoffatomen, oder wenn keine Anzahl spezifiziert ist, vorzugsweise 1 bis 10 und stärker bevorzugt 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthält. Beispiele für Alkylreste beinhalten, ohne jedoch darauf begrenzt zu sein, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec- Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Isoamyl, n-Hexyl und dergleichen.
  • Der Begriff "Alkenyl", alleine oder in Kombination mit irgendeinem anderen Begriff, bezieht sich auf einen geradkettigen oder verzweigten, mono- oder poly-ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, der die spezifizierte Anzahl an Kohlenstoffatomen, oder wenn keine Anzahl spezifiziert ist, vorzugsweise 2 bis 10 und stärker bevorzugt 2 bis 6 Kohlenstoffatome enthält. Beispiele für Alkenyle beinhalten, ohne jedoch darauf begrenzt zu sein, Ethenyl, E- und Z-Propenyl, Isopropenyl, E- und Z-Butenyl, E- und Z-Isobutenyl, E- und Z-Pentenyl, E- und Z-Hexenyl, E,E-, E,Z-, Z,E- und Z,Z-Hexadienyl und dergleichen.
  • Der Begriff "Aryl", alleine oder in Kombination mit irgendeinem anderen Begriff, bezieht sich auf einen carbocyclischen aromatischen Rest (wie zum Beispiel Phenyl oder Naphthyl), enthaltend die spezifizierte Anzahl an Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 6 bis 14 Kohlenstoffatome und stärker bevorzugt 6 bis 10 Kohlenstoffatome. Beispiele für Aryle beinhalten, ohne jedoch darauf begrenzt zu sein, Phenyl, Naphthyl, Indenyl, Indanyl, Azulenyl, Fluorenyl, Anthracenyl und dergleichen.
  • Der Begriff "Cycloalkyl", allein oder in Kombination mit irgendeinem anderen Begriff, bezieht sich auf einen cyclischen gesättigten Kohlenwasserstoffrest, enthaltend die spezifizierte Anzahl an Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 3 bis 7 Kohlenstoffatome. Beispiele für Cycloalkyle beinhalten, ohne jedoch darauf begrenzt zu sein, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und dergleichen.
  • Der Begriff "Cycloalkenyl", allein oder in Kombination mit irgendeinem anderen Begriff, bezieht sich auf einen cyclischen Kohlenwasserstoffrest, enthaltend die spezifizierte Anzahl an Kohlenstoffatomen mit mindestens einer endocyclischen Kohlenstoff-Kohlenstoff- Bindung. Wenn keine Anzahl an Kohlenstoffatomen spezifiziert ist, hat ein Cycloalkenyl vorzugsweise 5 bis 7 Kohlenstoffatome. Beispiele für Cycloalkenyle beinhalten, ohne jedoch darauf begrenzt zu sein, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cyclopentadienyl und dergleichen.
  • Der Begriff "THF" bezieht sich auf einen Tetrahydrofuranring, der an irgendeinem Ringkohlenstoffatom angelagert ist, was zu einer stabilen Struktur führt, der aber vorzugsweise an der 3-Position des Tetrahydrofuranrings (d. h. Tetrahydrofuran-3-yl) angelagert ist. Vorzugsweise hat das chirale Kohlenstoffatom von THF die (S)-Konfiguration.
  • Der Begriff "Carbocyclus" bezieht sich auf einen stabilen, nichtaromatischen 3- bis 8- gliedrigen Kohlenstoffring, der gesättigt, monoungesättigt oder poly-ungesättigt sein kann. Der Carbocyclus kann an jedem endocyclischen Kohlenstoffatom angelagert sein, was zu einer stabilen Struktur führt. Bevorzugte Carbocyclen haben 5 bis 6 Kohlenstoffatome. Beispiele für Carbocyclen beinhalten, ohne jedoch darauf begrenzt zu sein, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cyclopentadienyl und dergleichen.
  • Der Begriff "Heterocyclus" bezieht sich, wenn er hier nicht anders definiert ist, auf einen stabilen 3-7-gliedrigen monocyclischen heterocyclischen Ring oder einen 8-11- gliedrigen bicyclischen heterocyclischen Ring, der entweder gesättigt oder ungesättigt ist, und der gegebenenfalls benzokondensiert sein kann, wenn er monocyklisch ist. Jeder Heterocyclus besteht aus einem oder mehreren Kohlenstoffatomen und ein bis vier Heteroatomen, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel. Wie sie hier verwendet werden; beinhalten die Begriffe "Stickstoff und Schwefelheteroatome" jede oxidierte Form von Stickstoff und Schwefel und die quaternierte Form eines basischen Stickstoffs. Zusätzlich kann jedes Ringstickstoffatom gegebenenfalls mit einem Substituenten R² substituiert sein, wie er hier für Verbindungen von Formel I definiert ist. Ein Heterocyclus kann an jedem endocyclischen Kohlenstoffatom oder Heteroatom angelagert sein, was zur Schaffung einer stabilen Struktur führt. Ein Heterocyclus kann an jedem endocyclischen Kohlenstoffatom oder Heteroatom angelagert sein, was zur Schaffung einer stabilen Struktur führt. Bevorzugte Heterocyclen beinhalten 5-7-gliedrige monocyclische Heterocyclen und 8- 10-gliedrige bicyclische Heterocyclen. Oben definierte bevorzugte Heterocyclen beinhalten zum Beispiel Benzimidazolyl, Imidazolyl, Imidazolinoyl, Imidazolidinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Indolyl, Indazolyl, Indazolinolyl, Perhydropyridazyl, Pyridazyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Pyrrolinyl, Pyrrolidinyl, Pyrazolyl, Pyrazinyl, Chinoxolyl, Piperidinyl, Pyranyl, Pyrazolinyl, Piperazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Morpholinyl, Thiamorpholinyl, Furyl, Thienyl, Triazolyl, Thiazolyl, β-Carbolinyl, Tetrazolyl, Thiazolidinyl, Benzofuranoyl, Thiamorpholinylsulfon, Oxazolyl, Benzoxazolyl, Oxopiperidinyl, Oxopyrroldinyl, Oxoazepinyl, Azepinyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Furazanyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrofuranyl, Thiazolyl, Thiadiazoyl, Dioxolyl, Dioxinyl, Oxathiolyl, Benzodioxolyl, Dithiolyl, Thiophenyl, Tetrahydrothiophenyl, Dioxanyl, Dioxolanyl, Tetrahydrofurotetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranotetrahydrofuranyl, Tetrahydrofurodihydrofuranyl, Tetrahydropyranodihydrofuranyl, Dihydropyranyl, Dihydrofuranyl, Dihydrofurotetrahydrofuranyl, Dihydropyranotetrahydrofuranyl, Sulfolanyl und dergleichen.
  • Der Begriff "Halogenatom" bezieht sich auf einen Rest von Fluor, Chlor, Brom oder Iod.
  • Die Begriffe "HIV-Protease" und "HIV-Aspartyl-Protease" werden austauschbar verwendet und beziehen sich auf die durch das menschliche Immunschwächevirus vom Typ 1 oder 2 codierte Aspartyl-Protease. In einer bevorzugten Ausführungsform dieser Erfindung beziehen sich diese Begriffe auf die Aspartyl-Protease des menschlichen Immunschwächevirus vom Typ 1.
  • Der Begriff "aritivirales Mittel" oder "antiretrovirales Mittel" bezieht sich auf eine Verbindung oder einen Arzneistoff, die oder der eine virale hemmende Aktivität besitzt. Solche Mittel beinhalten reverse Transkriptase-Inhibitoren (einschließlich Nucleosid- und Nicht-Nucleosid-Analoge) und Protease-Inhibitoren. Vorzugsweise ist der Protease-Inhibitor ein HIV-Protease-Inhibitor. Beispiele für Nucleosid-Analoge als reverse Transkriptase- Inhibitoren beinhalten, ohne jedoch darauf begrenzt zu sein, Zidovudin (AZT), Didesoxycytidin (ddC), Didanosin (ddl), Stavudin (d4T), 3TC, 935U83, 1592U89 und 524W91. Beispiele für Nicht-Nucleosid-Analoge als reverse Transkriptase-Inhibitoren beinhalten, ohne jedoch darauf begrenzt zu sein, Delavirdin (U90) und Nevirapin. Beispiele für HIV-Protease-Inhibitoren beinhalten, ohne jedoch darauf begrenzt zu sein, Saquinavir (Ro 31-8959), MK 639, ABT 538 (A80538), AG 1343, XM 412, XM 450, BMS 186318 und CPG 53.437.
  • Der Begriff "abgehende Gruppe" oder "AG" betrifft Gruppen, die leicht durch ein Nucleophil, wie zum Beispiel ein Amin, Alkohol, Phosphor oder Thiolnucleophil oder ihre jeweiligen Anionen, ersetzbar sind. Solche abgehenden Gruppen sind wohl bekannt und beinhalten Carboxylate, N-Hydroxysuccinimid, N-Hydroxybenzotriazol, Halogen (Halogenide), Triflat-Reste, Tosylate, Mesylate, Alkoxy; Thioalkoxy, Phosphinate, Phosphonate und dergleichen. Andere potentielle Nucleophile beinhalten organometallische Reagenzien, die den Fachleuten in der Technik bekannt sind. Außerdem soll der Begriff "abgehende Gruppe" oder "AG" Vorläufer von abgehenden Gruppen umfassen (d. h. Einheiten, die mit einfachen synthetischen Verfahren, wie zum Beispiel Alkylierung, Oxidation oder Protonierung, leicht zu einer abgehenden Gruppe umgewandelt werden können.) Solche Vorläufer von abgehenden Gruppen und Verfahren, um sie zu abgehenden Gruppen umzuwandeln, sind dem Durchschnittsfachmann wohl bekannt. Vorläufer für abgehende Gruppen beinhalten zum Beispiel sekundäre und tertiäre Amine. Beispielsweise wird die Einheit -N(R&sub3;)(R&sub4;), obwohl sie selbst keine abgehende Gruppe ist, von dem Begriff "abgehende Gruppe" oder "AG" umfasst, da sie leicht zu einer abgehenden Gruppe, wie zum Beispiel -N&spplus;CH&sub3;(R&sub3;)(R&sub4;) umgewandelt werden kann.
  • Der Begriff "Schutzgruppe" bezieht sich auf eine geeignete chemische Gruppe, die an eine funktionelle Gruppe angelagert sein kann und in einem späteren Stadium entfernt werden kann, um die intakte funktionelle Gruppe freizulegen. Beispiele für geeignete Schutzgruppen für verschiedene funktionelle Gruppen sind in T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2. Aus., John Wiley and Sons (1991); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); L. Paquette, Ausg. Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995) beschrieben.
  • Der Begriff "Silyl" bezieht sich auf einen trisubstituierten Siliciumrest, in dem die Substituenten unabhängig ein C&sub1;-C&sub8;-Alkyl-, C&sub5;-C&sub7;-Aryl- oder ein C&sub5;-C&sub7;-Carbocyclusrest sind. Beispiele für Silylgruppen beinhalten, ohne jedoch darauf begrenzt zu sein, Trimethylsilyl, Triethylsilyl, Triisopropylsilyl, t-Butyldimethylsilyl, t-Butyldiisopropylsilyl, t- Butyldiphenylsilyl, Triphenylsilyl, Cyclohexyldimethylsilyl und dergleichen.
  • Der Begriff "pharmazeutisch wirksame Menge" bezieht sich auf eine Menge, die wirksam ist zum Behandeln einer HIV-Infektion in einem Patienten in Kombination mit anderen Mitteln. Der Begriff "Behandeln", wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf die Milderung von Symptomen einer besonderen Störung in einem Patienten oder die Verbesserung einer nachweisbaren Messung im Zusammenhang mit einer besonderen Störung. Spezifisch würde in Hinblick auf HIV eine wirksame Behandlung unter Verwendung der Mittel dieser Erfindung zu einer Verbesserung einer nachweisbaren Messung im Zusammenhang mit HIV führen. Solche Messungen beinhalten, ohne jedoch darauf begrenzt zu sein, die Reduzierung einer Virenbelastung in Plasma oder einem anderen definierten Gewebeabschnitt, gemessen z. B. durch RT-PCR oder verzweigte DNA-PCR oder kultivierbare Virenmessungen, β-2-Mikroglobulin- oder p24-Werte, Anzahl von CD&sub4;&spplus;-Zellen oder Verhältnis von CD&sub4;&spplus;/CD&sub8;&spplus;-Zellen, oder funktionelle Kennzeichen, wie zum Beispiel Verbesserung der Lebensqualität, Fähigkeit, normale Funktionen zu erfüllen, Reduzierung von Demenz oder Wirkungen im Zusammenhang mit Immunsuppression, einschließlich, aber nicht darauf begrenzt, opportunistische Infektionen und Tumore. Der Begriff "prophylaktisch wirksame Menge" bezieht sich auf eine Menge, die zum Vorbeugen gegen eine HIV-Infektion in einem Patienten wirksam ist. Wie er hier verwendet wird, bezieht sich der Begriff "Patient" auf einen Säuger, einschließlich eines Menschen.
  • Der Begriff "pharmazeutisch verträglicher Träger oder Adjuvans" bezieht sich auf einen Träger oder ein Adjuvans, der bzw. das einem Patienten zusammen mit den oben erwähnten Verbindungen verabreicht werden kann und nicht die pharmakologische Aktivität von diesen zerstört und nicht toxisch ist, wenn er bzw. es in Dosen verabreicht wird, die ausreichen, um eine therapeutische Menge des antiretroviralen Mittels zu liefern.
  • Der Begriff "Anlagerungspunkt" bezieht sich auf das Atom, durch das eine Einheit an eine spezifizierte Struktur angelagert ist.
  • Der Begriff "substituiert", ob ausdrücklich oder impliziert und ob diesem der Begriff "gegebenenfalls" vorausgeht oder nicht, bezieht sich auf das Ersetzen eines oder mehrerer Wasserstoffreste in einer gegebenen Struktur durch einen spezifizierten Substituentenrest. Wenn mehr als eine Position in einer gegebenen Struktur mit einem aus einer spezifizierten Gruppe ausgewählten Substituenten substituiert sein kann, können die Substituenten an jeder Position entweder gleich oder verschieden sein. Wenn eine Struktur gegebenenfalls substituiert sein kann, sind typischerweise 0-3 Substitutionen bevorzugt und 0-1 Substitutionen am stärksten bevorzugt. Die am stärksten bevorzugten Substituenten sind diejenigen, die die Protease hemmende Aktivität oder die intrazelluläre antivirale Aktivität in permissiven Säugerzellen oder immortalisierten Säugerzelllinien verbessern, oder die die Freisetzbarkeit verbessern, indem sie die Löslichkeitscharakteristika oder die phannakokinetischen oder pharmakodynamischen Profile verglichen mit der nicht substituierten Verbindung verbessern. Andere am stärksten bevorzugte Substituenten beinhalten diejenigen, die in den in Tabelle 1 gezeigten Verbindungen verwendet werden.
  • Wie sie hier verwendet werden, sind die THF enthaltenden Sulfonamide, die in den vorliegenden Arzneimitteln nützlich sind und die Verbindungen der Formel I beinhalten, so definiert, dass sie pharmazeutisch verträgliche Abkömmlinge oder Prodrugs davon beinhalten. Ein "pharmazeutisch verträglicher Abkömmling oder Prodrug" bedeutet jedes pharmazeutisch verträgliche Salz, Ester, Salz eines Esters oder einen anderen Abkömmling der Verbindung der Formel I, die bei Verabreichung an einen Empfänger in der Lage sind, (direkt oder indirekt) eine Verbindung der Formel I oder einen hemmend aktiven Metabolit oder einen Rest davon zu liefern. Besonders bevorzugte Abkömmlinge und Prodrugs sind diejenigen, die die Bioverfügbarkeit dieser Verbindungen erhöhen, wenn solche Verbindungen einem Säuger verabreicht werden (z. B. durch ein leichteres Absorbieren einer oral verabreichten Verbindung im Blut), oder die das Zuführen der Stammverbindung zu einem biologischen Abschnitt (z. B. das Gehirn oder Lymphsystem) relativ zu den Stammspezies verbessern. Bevorzugte Prodrugs beinhalten Abkömmlinge, worin eine Gruppe, die die Löslichkeit in Wasser oder den aktiven Transport durch die Darmmembran verbessert, an dem ausdrücklich gezeigten Hydroxyl in Formel (I) oder an "E" in Formel (I) angehängt ist.
  • Pharmazeutisch verträgliche Salze der Verbindungen von Formel I beinhalten diejenigen, die von pharmazeutisch verträglichen anorganischen und organischen Säuren und Basen abgeleitet sind. Beispiele für geeignete Säuren beinhalten Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Salpeter-, Perchlor-, Fumar-, Malein-, Phosphor-, Glykol-, Milch-, Salicyl-, Bernstein-, p-Toluolsulfon-, Weinstein-, Essig-, Citronen-, Methansulfon-, Ethansulfon-, Ameisen-, Benzoe-, Malon-, Naphthalin-2-sulfon- und Benzolsulfonsäuren. Bevorzugte Säuren beinhalten Chlorwasserstoff-, Schwefel-, Methansulfon- und Ethansulfonsäuren. Methansulfonsäure ist am stärksten bevorzugt. Andere Säuren, wie zum Beispiel Oxalsäure, können, obwohl sie selbst nicht pharmazeutisch verträglich sind, bei der Herstellung von Salzen, die als Zwischenprodukte zum Erhalten der Verbindungen der Erfindung und ihren pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen verwendet werden, nützlich sind.
  • Von geeigneten Basen abgeleitete Salze beinhalten Alkalimetall (z. B. Natrium)-, Erdalkalimetall (z. B. Magnesium)-, Ammonium- und N-(C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl)&sub4;&spplus;-Salze
  • Der Begriff "Thiocarbamate" bezieht sich auf Verbindungen, die die funktionelle Gruppe N-SO&sub2;-O enthalten.
  • Die obigen Verbindungen enthalten ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome und treten so als Racemate und racemische Gemische, einzelne Enantiomere, diastereomere Gemische und individuelle Diastereomere auf. Alle solchen isomeren Formen dieser Verbindungen sind ausdrücklich zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung enthalten. Jeder stereogene Kohlenstoff kann von der R- oder S- Konfiguration sein. Es wird auch bevorzugt, dass das ausdrücklich gezeigte Hydroxyl in der erweiterten Zickzack-Konformation zwischen den in den Verbindungen von Formel I gezeigten Stickstoffen zu D syn ist.
  • Kombinationen von Substituenten und Variablen, die durch diese Erfindung ins Auge gefasst werden, sind nur diejenigen, die zur Erzeugung von stabilen Verbindungen führen.
  • Der Begriff "stabil", wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf Verbindungen, die eine ausreichende Stabilität besitzen, um die Herstellung zu erlauben, und die die Unversehrtheit der Verbindung über einen ausreichenden Zeitraum, der für die hier im Einzelnen angegebenen Zwecke nützlich ist (z. B. therapeutische oder prophylaktische Verabreichung an einen Säuger oder zur Verwendung in Anwendungen der Affinitätschromatographie).
  • Typischerweise sind solche Verbindungen bei einer Temperatur von 40ºC oder weniger in Abwesenheit von Feuchtigkeit oder anderen chemisch reaktiven Bedingungen für mindestens eine Woche stabil.
  • Die Verbindungen der Formel I, die in der vorliegenden Erfindung nützlich sind, können in Form von Salzen verwendet werden, die von anorganischen oder organischen Säuren abgeleitet sind. Zu diesen Säuresalzen gehören zum Beispiel die folgenden: Acetat, Adipat, Alginat, Aspartat, Benzoat, Benzolsulfonat, Bisulfat, Butyrat, Citrat, Kampferat, Kampfersulfonat, Cyclopentanpropionat, Digluconat, Dodecylsulfat, Ethansulfonat, Fumarat, Glucoheptanoat, Glycerophosphat, Hemisulfat, Heptanoat, Hexanoat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, 2-Hydroxyethansulfonat, Lactat, Maleat, Methansulfonat, 2-Naphthalinsulfonat, Nicotinat, Oxalat, Palmoat, Pektinat, Persulfat, 3-Phenylpropionat, Pikrat, Pivalat, Propionat, Succinat, Tartrat, Thiocyanat, Tosylat und Undecanoat.
  • Diese Erfindung fasst auch die Quaternierung von allen basischen Stickstoff enthaltenden Gruppen der Verbindungen der Formel I, die hier offenbart ist, ins Auge. Der basische Stickstoff kann mit allen, den Fachleuten bekannten Mitteln quaterniert werden, einschließlich zum Beispiel Niederalkylhalogenide, wie zum Beispiel Methyl-, Ethyl-, Propyl- und Butylchloride, -Bromide und -Iodide; Dialkylsulfate, einschließlich Dimethyl-, Diethyl-, Dibutyl- und Diamylsulfate; langkettige Halogenide, wie zum Beispiel Decyl-, Lauryl-, Myistyl- und Stearylchloride, -bromide und -iodide; und Aralkylhalogenide, einschließlich Benzyl- und Phenethylbromide. Wasser- oder öllösliche oder dispergierbare Produkte können durch eine solche Quaternierung erhalten werden.
  • Die THF enthaltenden Sulfonamide, die in dieser Erfindung verwendet werden, sind diejenigen der Formel I:
  • wobei:
  • jeder Rest R¹ unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus den Resten - C(O)-, -S(O)&sub2;-, -C(O)-C(O)-, -O-C(O)-, -O-S(O)&sub2;, -NR²-S(O)&sub2;-, NR²-C(O)- und -NR²-C(O)-C(O)-; vorzugsweise jeder Rest R¹-O-C(O)- oder -C(O)- ist; stärker bevorzugt jeder Rest R¹-O-C(O)- ist;
  • jeder Rest Het unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einem nichtaromatischen C&sub3;-C&sub7;-Carbocyclus; einem C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Arylrest; einer mit einem 3-7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten monocyclischen Heterocyclus oder einem 8-11-gliedrigen; gesättigten oder ungesättigten bicyclischen Heterocyclus kondensierten Phenylgruppe; wobei der monocyclische oder bicyclische Heterocyclus ein bis vier Heteroatome enthält, die unabhängig ausgewählt sind aus den Resten N, NR², O, S, SO und SO&sub2;; einem 3-7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten monocyclischen Heterocyclus und einem 8-11-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten bicyclischen Heterocyclus, wobei der monocyclische oder bicyclische Heterocyclus ein bis vier Heteroatome enthält, die unabhängig ausgewählt sind aus den Resten N, NR², O, S, SO und SO&sub2;; wobei jedes Glied des Restes Het gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Resten Oxo, -OR², -R², -N(R²)(R²); -NHOH, -R²-OH, -CN, -CO&sub2;R², -C(O)-N(R²)(R²), -S(O)&sub2;-N(R²)(R²), -N(R²)-C(O)-R², -C(O)-R², -S(O)n R², -OCF&sub3;, -S(O)n-R&sup6;, -N(R²)-S(O)&sub2;(R²), Halogenatom, -CF&sub3;, -NO&sub2;, -R&sup6; und -O-R&sup6; substituiert sein kann;
  • jeder Rest R² unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einem Wasserstoffatom und einem C&sub1;-C&sub3;-Alkylrest, gegebenenfalls mit einem Rest R&sup6; substituiert;
  • jeder Rest R³ unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einem Wasserstoffatom, Het, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl und C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl, wobei jedes Glied des Restes R³, außer dem Wasserstoffatom, gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -OR², -C(O)-NH-R², -S(O)n N(R²)(R²), Het, -CN, -SR², -CO&sub2;R², NR²-C(O)-R², substituiert sein kann;
  • jedes n unabhängig 1 oder 2 ist;
  • jeder Rest D und D' unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus dem Rest R&sup6;; einem C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten, ausgewählt aus -OR², -R³, -O-R&sup6;, und R&sup6; substituiert sein kann; einem C&sub2;-C&sub4;-Alkenylrest, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus OR², -R³, -O-R&sup6; und R&sup6; substituiert sein kann; einem nichtaromatischen C&sub3;-C&sub6;-Carbocyclus, der gegebenenfalls mit einem Rest R&sup6; substituiert oder kondensiert sein kann; und einem C&sub5;- C&sub6;-Cycloalkenylrest, der gegebenenfalls mit einem Rest R&sup6; substituiert oder kondensiert sein kann; vorzugsweise jeder Rest D unabhängig C&sub1;-C&sub5;-Alkyl ist, das gegebenenfalls mit einem oder mehreren Het substitutiert sein kann; stärker bevorzugt D C&sub1;-C&sub5;-Alkyl ist, das gegebenenfalls mit einer Gruppe substituiert sein kann, ausgewählt aus einem C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Arylrest und C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl; noch stärker bevorzugt D ausgewählt ist aus Benzyl, Isobutyl, Cyclopentylmethyl und Cyclohexylmethyl; und am stärksten bevorzugt D Benzyl oder Isobutyl ist; vorzugsweise jeder Rest D' unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, gegebenenfalls mit einem Rest R substituiert; und stärker bevorzugt D' ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem 3-6-gliedrigen Carbocyclus oder einem 5-6-gliedrigen Heterocyclus; und am stärksten bevorzugt D' ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Isobutyl, Cyclopentylmethyl und Cyclohexylmethyl;
  • jeder Rest E unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einem Het; einem -O-Het-; Het-Het-; -O-R³-; -NR²R³-; C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus dem Rest R&sup4; und Het substituiert sein kann; und einem C&sub2;-C&sub6;-Alkenylrest, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus dem Rest R&sup4; und Het, substituiert sein kann; und mit einem 5-6-gliedrigen Heterocyclus kondensiertes Phenyl; vorzugsweise jeder Rest E Het ist und stärker bevorzugt E Phenyl ist, das mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -OH, -OCH&sub3;, -NH&sub2;, -NHCOCH&sub3;, - SH und -CH&sub3; substituiert ist; oder mit einem 5-6-gliedrigen Heterocyclus kondensiertes Phenyl, und am stärksten bevorzugt E mit -NH&sub2;- substituiertes Phenyl ist (vorzugsweise in der meta- oder para-Position);
  • jeder Rest R&sup4; unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -OR², -C(O)-NHR², -S(O)&sub2;-NHR², Halogenatom, -NR²-C(O)-R² und -CN;
  • jeder Rest R&sup5; unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einem Wasserstoffatom und C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem aromatischen carbocyclischen C&sub6;-C&sub1;&sub4;-Rest, vorzugsweise jeder Rest R&sup5; unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einem Wasserstoffatom und einem C&sub1;-C&sub3;-Alkylrest; und
  • jeder Rest R&sup6; unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einem carbocyclischen aromatischen C&sub6;-C&sub1;&sub4;-Rest, einem nichtaromatischen C&sub3;-C&sub7;-Carbocyclus, einem 3-7-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten monocyclischen Heterocyclus und einem 8-11-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten bicyclischen Heterocyclus, wobei der monocyclische oder bicyclische Heterocyclus ein bis vier Heteroatome enthält, die unabhängig ausgewählt sind aus den Resten N, NR², O, S, SO und SO&sub2;;
  • wobei der Carbocyclus oder Heterocyclus gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten substituiert sein kann, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Resten Oxo, -OR&sup5;, -R&sup5;, -N(R&sup5;)(R&sup5;), -N(R&sup5;)-C(O)-R&sup5;, -R&sup5;-OH, -CN, -CO&sub2;R&sup5;, -C(O)-N(R&sup5;)(R&sup5;), Halogenatom und -CF&sub3;; vorzugsweise jeder Rest R&sup6; unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus 3-6-gliedrigem Carbocyclus und 5-6-gliedrigem Heterocyclus, wobei der Heterocyclus oder Carbocyclus gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Resten Oxo, -OR&sup5;, -R&sup5;, -N(R&sup5;)(R&sup5;), -N(R&sup5;)-C(O)-R&sup5;, -R&sup5;-OH, -CN, -CO&sub2;R&sup5;, -C(O)-N(R&sup5;)(R&sup5;), Halogenatom und -CF&sub3; substituiert sein kann.
  • Wenn es nicht ausdrücklich anders angegeben ist, bezieht sich der Begriff "Variable, wie er für Formel I definiert ist", auf die direkt oben gezeigten Definitionen.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel I beinhalten diejenigen Verbindungen, die mindestens eine Variable haben, die oben als die bevorzugte, stärker bevorzugte, noch stärker bevorzugte oder am stärksten bevorzugte Definition definiert sind. Stärker bevorzugte Verbindungen der Formel I beinhalten diejenigen Verbindungen, die mindestens zwei oder drei Variablen haben, die oben unabhängig als die bevorzugten, stärker bevorzugten, noch stärker bevorzugten oder am stärksten bevorzugten Definitionen definiert sind. Am stärksten bevorzugte Verbindungen der Formel I beinhalten diejenigen Verbindungen, die mindestens vier bis fünf Variablen haben, die oben unabhängig als die bevorzugten, stärker bevorzugten, noch stärker bevorzugten oder am stärksten bevorzugten Definitionen definiert sind.
  • Tabelle I veranschaulicht bevorzugte Verbindungen dieser Erfindung:
  • Stärker bevorzugte Verbindungen, die in dieser Erfindung nützlich sind, sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Verbindung 35; Verbindung 37; Verbindung 48; Verbindung 52; Verbindung 60; Verbindung 66; Verbindung 86; Verbindung 88; Verbindung 91; Verbindung 93; Verbindung 94; Verbindung 95; Verbindung 99; Verbindung 100; Verbindung 112; Verbindung 113; Verbindung 116; Verbindung 124; Verbindung 125; Verbindung 132; Verbindung 134; Verbindung 135; Verbindung 138; Verbindung 140; Verbindung 144; Verbindung 145; Verbindung 148; Verbindung 149; Verbindung 150; Verbindung 151; Verbindung 152; Verbindung 157; Verbindung 158; Verbindung 159; Verbindung 160; Verbindung 165; Verbindung 167; Verbindung 168; Verbindung 169; Verbindung 170; Verbindung 171; Verbindung 173; Verbindung 175; Verbindung 176; Verbindung 180; Verbindung 181; Verbindung 182; Verbindung 183; Verbindung 195; Verbindung 196; Verbindung 197; Verbindung 198; Verbindung 200; Verbindung 201; Verbindung 202; Verbindung 203; Verbindung 204; Verbindung 205; Verbindung 206; Verbindung 208; Verbindung 209; Verbindung 210; Verbindung 211; Verbindung 212; Verbindung 213; Verbindung 216; Verbindung 217; Verbindung 218; Verbindung 219; Verbindung 220; Verbindung 221; Verbindung 222; Verbindung 224; Verbindung 227; und Verbindung 233, wobei jede Verbindung die in Tabelle 1 gezeigte Formel aufweist.
  • Noch stärker bevorzugte Verbindungen, die in dieser Erfindung nützlich sind, sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: Verbindung 48; Verbindung 100; Verbindung 116; Verbindung 140; Verbindung 148; Verbindung 158; Verbindung 160; Verbindung 168; Verbindung 169; Verbindung 171; Verbindung 173; Verbindung 175; Verbindung 176; Verbindung 180; Verbindung 181; Verbindung 195; Verbindung 197; Verbindung 198; Verbindung 202; Verbindung 206; Verbindung 211; Verbindung 216; Verbindung 217; Verbindung 219 und Verbindung 220, wobei jede Verbindung die in Tabelle I gezeigte Formel aufweist.
  • Die am stärksten bevorzugten Verbindungen, die in dieser Erfindung nützlich sind, sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: Verbindung 140; Verbindung 168; Verbindung 169; Verbindung 171; Verbindung 175; Verbindung 216 und Verbindung 217, wobei jede Verbindung die in Tabelle I gezeigte Formel aufweist.
  • Die THF enthaltenden Sulfonamide, die in dieser Erfindung nützlich sind, können unter Verwendung von herkömmlichen Techniken synthetisiert werden. Vorteilhafterweise können diese Verbindungen zweckmäßigerweise aus leicht erhältlichen Ausgangsmaterialien synthetisiert werden.
  • Diese in dieser Erfindung nützlichen Verbindungen gehören zu den am leichtesten synthetisierten bekannten HIV-Protease-Inhibitoren. Zuvor beschriebene HIV-Protease- Inhibitoren enthalten oft vier oder mehr Chiralitätszentren, zahlreiche Peptidverknüpfungen und/oder erfordern luftempfindliche Reagenzien (wie zum Beispiel organometallische Komplexe), um ihre Synthese zu bewirken. Die relative Leichtigkeit, mit der diese in dieser Erfindung nützlichen Verbindungen synthetisiert werden können, stellt einen erheblichen Vorteil bei der Herstellung dieser Verbindungen in großem Maßstab dar.
  • Im Allgemeinen werden die THF enthaltenden Sulfonamide, die in dieser Erfindung nützlich sind, zweckmäßigerweise aus α-Aminosäuren und Abkömmlingen von diesen mit der allgemeinen Formel II erhalten:
  • (W)(Q)N-CH(D)-Y (II)
  • wobei W ein Wasserstoffatom oder P ist, P eine geeignete Aminoschutzgruppe ist; Q ein Wasserstoffatom, Benzyl oder A-R¹-ist; Y -C(O)OH, -C(O)H oder -CH&sub2;OH ist; und D und A-R¹- die Bedeutung wie oben für die Verbindungen der Formel I haben. W und Q können auch zusammen mit dem Stickstoffatom genommen werden, an dem sie angelagert sind, um einen Heterocyclus zu erzeugen. Ein Beispiel für einen solchen Aufbau ist Phthalimid. Geeignete Aminoschutzgruppen sind in zahlreichen Druckschriften beschrieben, einschließlich T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective groups in Organic Synthesis. 2. Ausg., John Wiley and Sons (1991); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); und L. Paquette, Ausg. Encyclopedia of Reasents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995). Beispiele für solche Aminoschutzgruppen beinhalten, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, Boc, Cbz und Alloc. Alternativ kann das Amin als ein Alkylabkömmling, wie zum Beispiel N,N-Dibenzyl oder Trityl, geschützt sein. Solche α-Aminosäureabkömmlinge sind oft im Handel erhältlich oder können unter Verwendung von bekannten Techniken leicht aus im Handel erhältlichen α- Aminosäureabkömmlingen hergestellt werden. Obwohl diese Erfindung die Verwendung von racemischen Gemischen von solchen Ausgangsmaterialien ins Auge fasst, wird ein einzelnes Enantiomer (vorzugsweise in der S-Konfiguration) bevorzugt.
  • Unter Verwendung von bekannten Techniken können die α-Aminosäureabkömmlinge der allgemeinen Formel P-N(Q)-CH(D)-COOH leicht zu einem Aminoketonabkömmling der allgemeinen Formel P-N(Q)-CH(D)-CO-CH&sub2;-X umgewandelt werden, wobei P, Q und D die Bedeutung wie für die Verbindungen der Formel II haben und X eine abgehende Gruppe ist, die geeigneterweise das α-Kohlenstoffatom aktiviert (d. h. die Empfänglichkeit des Methylens für ein nucleophiles Angreifen erhöht). Geeignete abgehende Gruppen sind in der Technik wohl bekannt und umfassen Halogenide, Dialkylsulfoniumsalze und Sulfonate, wie zum Beispiel Methansulfonat. Trifluormethansulfonat oder 4-Toluolsulfonat. X kann auch eine Hydroxylgruppe sein, die in situ zu einer abgehenden Gruppe umgewandelt wird (z. B. durch Behandlung mit einem Trialkyl- oder Triarylphosphin in Gegenwart eines Dialkylazodicarboxylats). Verfahren für die Erzeugung solcher Aminoketonabkömmlinge sind auch dem Fachmann wohl bekannt (siehe zum Beispiel S. J. Fittkau, J. Prakt. Chem., 315, S. 1037 (1973)). Außerdem sind bestimmte Aminoketonabkömmlinge im Handel erhältlich (z. B. von Bachem Biosciences, Inc., Philadelphia, Pennsylvania).
  • Die Aminoketonabkömmlinge können dann zu dem entsprechenden Aminoalkohol reduziert werden, dargestellt durch die Formei P-N(Q)-CH(D)-CH(OH)-CH&sub2;-X, wobei P, Q und D die Bedeutung wie oben für die Verbindungen der Formel II haben und X eine abgehende Gruppe mit der Bedeutung von oben ist. Alternativ können die Aminoketonabkömmlinge später in dem Syntheseverfahren zu dem entsprechenden Alkohol reduziert werden. Viele Techniken zur Reduktion von Aminoketonabkömmlingen, wie zum Beispiel P-N(Q)-CH(D)-CO-CH&sub2;-X, sind dem Durchschnittsfachmann wohl bekannt (G. J. Quallich und T. M. Woodall, Tetrahedron Lett., 34, S. 785 (1993) und darin zitierte Druckschriften; und Larock, R. C. "Comprehensive Organic Transformations", S. 527-547, VCH Publishers, Inc. 1989 und darin zitierte Druckschriften). Ein bevorzugtes Reduktionsmittel ist Natriumborhydrid. Die Reduktionsreaktion wird typischerweise bei einer Temperatur von etwa -40ºC bis etwa 40ºC (vorzugsweise bei etwa 0ºC bis etwa 20ºC) in einem geeigneten Lösungsmittelsystem, wie zum Beispiel wässriges oder reines Tetrahydrofuran oder ein niederer Alkohol, wie zum Beispiel Methanol oder Ethanol, durchgeführt. Obwohl diese Erfindung sowohl eine stereospezifische als auch eine nicht stereospezifische Reduktion des Aminoketonabkömmlings P-N(Q)-CH(D)-CO-CH&sub2;-X in Betracht zieht, wird die stereoselektive Reduktion bevorzugt. Die stereoselektive Reduktion kann unter Verwendung von in der Technik bekannten chiralen Reagenzien oder durch die Verwendung eines achiralen Reduktionsmittels an einem chiralen Substrat durchgeführt werden. In der vorliegenden Erfindung kann eine stereoselektive Reduktion zweckmäßigerweise zum Beispiel unter nicht Chelat bildenden Reduktionsbedingungen erreicht werden, wobei eine chirale Induktion der neu erzeugten Hydroxylgruppe durch die Stereochemie der D-Gruppe eingestellt wird (d. h. Felkin-Ahn-Zugabe von Hydrid). Wir bevorzugen besonders stereoselektive Reduktionen, bei denen die resultierende Hydroxylgruppe zu D syn ist. Wir haben gefunden, dass, wenn die Hydroxylgruppe zu D syn ist, das Sulfonamid-Endprodukt ein wirksamerer HIV-Protease-Inhibitor ist als sein anti- Diastereomer.
  • Die Hydroxylgruppe des Aminoalkohols kann gegebenenfalls von jeder bekannten Sauerstoffschutzgruppe (wie zum Beispiel einer Trialkylsilyl-, Benzyl-, Acetal- oder Alkyloxymethylgruppe) geschützt sein, um einen geschützten Aminoalkohol mit der Formel P-N(Q)-CH(D)-C(OR&sup7;)-CH&sub2;-X zu ergeben, wobei P, Q und D die Bedeutung wie für die Formel II haben, X eine abgehende Gruppe mit der Bedeutung von oben ist und der Rest R&sup7; ein Wasserstoffatom oder eine geeignete Hydroxyschutzgruppe ist. Mehrere nützliche Schutzgruppen sind in T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2. Ausg.. John Wiley and Sons (1991); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); und L. Paquette, Ausg. Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995) beschrieben.
  • Der Aminoalkohol kann dann mit einer nucleophilen Aminverbindung umgesetzt werden, um ein Zwischenprodukt der Formel III zu erzeugen:
  • wobei W, Q und D die Bedeutung wie in Formel II haben, der Rest R&sup7; ein Wasserstoffatom oder irgendeine geeignete Sauerstoffschutzgruppe ist und L entweder D' (wie für die Verbindungen der Formel I beschrieben) oder ein Wasserstoffatom ist.
  • Alternativ kann ein Aminosäureabkömmling mit einer nucleophilen Nitroverbindung (z. B. ein Nitromethananion oder ein Abkömmling davon), die in einem oder mehreren Schritten reduziert werden kann, um ein Zwischenprodukt der Formel III zu ergeben, umgesetzt werden.
  • In einem besonders vorteilhaften Syntheseverfahren können die gleichzeitige Aktivierung des Methylens und der Schutz des Alkohols durchgeführt werden, indem ein N- geschütztes Aminoepoxid aus dem Sauerstoffatom und seinem angrenzenden Methylen erzeugt wird, um ein Zwischenprodukt der Formel IV zu ergeben:
  • wobei W, Q und D die Bedeutung wie oben für die Verbindungen der Formel II haben. Geeignete Lösungsmittelsysteme zur Herstellung des N-geschützten Aminoepoxids beinhalten Ethanol, Methanol, Isopropanol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid und dergleichen (einschließlich Gemische davon). Geeignete Basen zur Herstellung des Epoxids beinhalten Alkalimetallhydroxide, Kalium-t-butoxid, DBU und dergleichen. Eine bevorzugte Base ist Kaliumhydroxid.
  • Alternativ kann das N-geschützte Aminoepoxid hergestellt werden, indem ein (Alkylthio)- oder (Phenylthio)essigsäuredianion mit einem cyclischen N-Carboxyanhydrid einer geschützten α-Aminosäure (wie zum Beispiel BOC-Phe-NCA, erhältlich von Propeptide) umgesetzt wird. Ein bevorzugtes Essigsäuredianion ist (Methylthio)essigsäuredianion. Das resultierende Aminoketon kann dann reduziert werden (z. B. mit Natriumborhydrid). Der resultierende Aminoalkohol wird durch Quaternierung (z. B. mit Methyliodid) gefolgt von einer Ringschließung (z. B. unter Verwendung von Natriumhydrid) leicht zu dem Aminoepoxid umgewandelt.
  • Die Umsetzung des N-geschützten Aminoepoxids (oder eines anderen geeigneterweise aktivierten Zwischenprodukts) mit einem Amin wird in reiner Form, das heißt in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder in Gegenwart eines polaren Lösungsmittels, wie zum Beispiel niedere Alkanole, Wasser, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid, durchgeführt. Die Umsetzung kann zweckmäßigerweise zwischen etwa -30ºC und 120ºC, vorzugsweise zwischen etwa -5ºC und 100ºC durchgeführt werden. Alternativ kann die Umsetzung in Gegenwart eines Aktivierungsreagenz, wie zum Beispiel aktiviertes Aluminiumoxid in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise ein Ether, wie zum Beispiel Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder tert-Butylmethylether, zweckmäßigerweise von etwa Raumtemperatur bis etwa 110ºC, durchgeführt werden, wie von Posner and Rogers, J. Am. Chem. Soc., 99, S. 8208 (1977) beschrieben. Andere Aktivierungsreagenzien beinhalten niedere Trialkylaluminiumspezies, wie zum Beispiel Triethylaluminium, oder Dialkyialuminiumhalogenidspezies, wie zum Beispiel Diethylaluminiumchlorid (Overman and Flippin, Tetrahedron Letters, S. 195 (1981)). Umsetzungen mit diesen Spezies werden zweckmäßigerweise in inerten Lösungsmitteln, wie zum Beispiel Dichlormethan, 1,2- Dichlorethan, Toluol oder Acetonitril zwischen etwa 0ºC und etwa 110ºC durchgeführt. Weitere Verfahren der Verschiebung von abgehenden Gruppen oder der Öffnung von Epoxiden mit Ammen oder ihren Äquivalenten, wie zum Beispiel Aziden oder Trimethylsilylcyanid (Gassman and Guggenheim, J. Am. Chem. Soc. 104, S. 5849 (1982)), sind bekannt und für den Durchschnittsfachmann offensichtlich.
  • Verbindungen der Formeln II, III und IV und Funktionalität-geschützte Abkömmlinge davon sind als Zwischenprodukte für die Herstellung von Verbindungen der Formel I nützlich. In den Fällen, in denen L D' darstellt, können Verbindungen der Formel III durch Umsetzung mit Sulfonyl-aktivierten Spezies zu Verbindungen der Formel I umgewandelt werden, um Sulfonamide, Sulfonylharnstoffe, Thiocarbamate und dergleichen zu erzeugen. Verfahren zur Herstellung solcher Sulfonyl-aktivierten Spezies gehören zum normalen Fachwissen. Typischerweise werden Sulfonylhalogenide verwendet, um Sulfonamide zu erhalten. Viele Sulfonylhalogenide sind im Handel erhältlich, andere können leicht unter Verwendung herkömmlicher Synthesetechniken erhalten werden (Gilbert, E. E. "Recent Developments in Preparative Sulfonation and Sulfation" Synthesis 1969: 3 (1969) und darin zitierte Druckschriften; Hoffman, R. V. "M-Trifluoromethylbenzenesulfonyl Chloride" Org. Synth. Coll. Band VII, John Wiley and Sons (1990); Hartman, G. D. et. al. "4-Substituted Thiophene- and Furan-2-sulfonamides as Topical Carbonic Anhydrase Inhibitors" J. Med. Chem., 35, S. 3822 (1992) und darin zitierte Druckschriften. Sulfonylharnstoffe werden normalerweise durch die Umsetzung eines Amins mit Sulfurylchlorid oder einem geeigneten Äquivalent, wie zum Beispiel Sulfuryl-bis-imidazol oder Sulfuryl-bis-N-methylimidazol, erhalten. Thiocarbamate werden typischerweise durch die Umsetzung eines Alkohols mit Sulfurylchlorid oder einem geeigneten Äquivalent, wie zum Beispiel Sulfuryl-bis-imidazol oder Sulfuryl-bis-N-methylimidazol, erhalten.
  • Im Fall der Verbindungen der Formel III, in der L ein Wasserstoffatom ist, kann die Umwandlung des resultierenden primären Amins zu einem sekundären Amin durch bekannte Techniken durchgeführt werden. Solche Techniken beinhalten die Umsetzung mit einem Alkylhalogenid oder Alkylsulfonat, oder durch reduktive Alkylierung mit einem Aldehyd oder Carbonsäure oder aktivierten Abkömmlingen davon, zum Beispiel unter Verwendung einer katalytischen Hydrierung oder von Natriumcyanborhydrid (Borch et al, J. Am. Chem. Soc., 93, S. 2897 (1971)). Alternativ kann das primäre Amin acyliert werden, gefolgt von einer Reduktion mit Boran oder einer anderen geeigneten Reduktionsreagenz, zum Beispiel wie von Cushman et al., J. Ora. Chem., 56, S. 4161 (1991) beschrieben. Diese Technik ist besonders nützlich bei Verbindungen der Formel III, in der W eine Schutzgruppe darstellt, wie zum Beispiel tert-Butoxycarbonyl (Boc) oder Benzyloxycarbonyl (Cbz) und Q, ein Wasserstoffatom ist, oder in der W und Q beide Benzyl sind.
  • Wenn die Variablen W und Q einer besonderen Verbindung der Formel V entfernbare Schutzgruppen darstellen, wird die Entfernung von einer oder beiden Gruppen, gefolgt von einer Umsetzung des resultierenden Amins mit einer geeigneten aktivierten Reagenz, vorteilhafterweise eine sich von Formel V unterscheidende Verbindung ergeben. Zum Beispiel wird die Umsetzung mit einem aktivierten Carboxylat, wie zum Beispiel einem Acylhalogenid (z. B. Säurefluoride, Säurechloride und Säurebromide), einem aktivierten Ester, wie zum Beispiel 2- oder 4-Nitrophenylester, Haloarylester (z. B. Pentafluorphenyl oder Pentachlorphenyl) oder 1-Hydroxysuccinimid(HOSu)ester, einer Carbodiimid-aktivierten Spezies, einem Anhydrid, wie zum Beispiel einem symmetrischen Anhydrid (z. B. Isobutylanhydrid) oder gemischten Kohlensäure-Phosphorsäure- oder Kohlensäure- Phosphinsäureanhydriden, das entsprechende Amid ergeben. Harnstoffe können durch Umsetzung mit Isocyanaten oder Ammen in Gegenwart von bis-aktivierten Kohlensäureabkömmlingen, wie zum Beispiel Phosgen oder Carbonyldiimdazol ("CDI") erhalten werden. Carbamate können durch Umsetzung mit Chlorcarbonaten, mit abgehenden Gruppen veresterten Carbonaten, wie zum Beispiel 1-Hydroxybenzotriazol ("HOBT"), HOSu, oder 4 Nitrophenol, oder mit Alkoholen in Gegenwart von bis-aktivierten Kohlensäureabkömmlingen, wie zum Beispiel Phosgen oder ihre synthetischen Äquivalente, einschließlich Diphosgen und Triphosgen, oder Carbonyldiimdazol, erhalten werden. Ein Beispiel für ein solches Carbonat ist N-Succinimidyl-(3S)-tetrahydrofuran-3-yl-carbonat. Es wird leicht erkannt werden, dass, um spezifische Umsetzungen zu erleichtern, der Schutz einer oder mehrerer möglicherweise reaktiver Gruppen, gefolgt von einer anschließenden Entfernung dieser Gruppe, erforderlich sein kann. Eine solche Modifizierung der Umsetzungsverfahren, die oben beschrieben sind, gehört zum durchschnittlichen Fachwissen.
  • Ein besonders nützliches Syntheseverfahren zur Herstellung von bevorzugten Sulfonamidzwischenprodukten der Formel VIII ist unten gezeigt, wobei für Verbindungen der Formeln VI, VII und VIII W und Q die Bedeutung wie oben für die Verbindungen der Formel II haben, D' und E die Bedeutung wie die Verbindungen der Formel I haben und P' ein Wasserstoffatom oder Aminoschutzgruppen sind:
  • Verbindungen der Formel VIII können vorteilhafterweise aus leicht erhältlichen Ausgangsmaterialien, wie zum Beispiel Epoxid VI, synthetisiert werden (siehe D. P. Getman, J. Med. Chem., 36, S. 288 (1993) und B. E. Evans et al., J. Org. Chem., 50, S. 4615 (1985)). Jeder Schritt des obigen Syntheseverfahrens kann wie oben allgemein beschrieben durchgeführt werden.
  • Wie von dem fachmännischen Techniker verstanden werden kann, sollen die obigen Syntheseverfahren keine umfassende Liste aller Mittel sein, durch die die in dieser Anmeldung beschriebenen und beanspruchten Verbindungen synthetisiert werden können. Weitere Verfahren werden dem Durchschnittsfachmann deutlich. Außerdem können die oben beschriebenen verschiedenen Syntheseschritte in einer anderen Ordnung oder Reihenfolge durchgeführt werden, um die gewünschten Verbindungen zu ergeben.
  • Die in dieser Erfindung nützlichen Verbindungen können modifiziert werden, indem geeignete Funktionalitäten angehängt werden, um selektive biologische Eigenschaften zu verbessern. Solche Modifikationen sind in der Technik bekannt und beinhalten diejenigen, die die biologische Penetration in einen gegebenen biologischen Abschnitt (z. B. Blut, Lymphsystem, zentrales Nervensystem) erhöhen, die Möglichkeit der oralen Verabreichung erhöhen, die Löslichkeit erhöhen, um eine Verabreichung durch Injektion zu ermöglichen, den Stoffwechsel und die Absonderungsrate ändern.
  • Die obigen, in der vorliegenden Erfindung nützlichen Verbindungen sind ausgezeichnete Liganden für Aspartylproteasen, insbesondere HIV-1- und HIV-2-Proteasen. Demnach können diese Verbindungen Ereignisse in der HIV-Replikation im späten Stadium angehen und hemmen, d. h. das Verarbeiten der viralen Polyproteine durch HIV-codierte Proteasen. Solche Verbindungen hemmen die proteolytische Prozessierung von viralen Polyproteinvorläufern durch Hemmen der Aspartylprotease. Da die Aspartylprotease für die Herstellung von reifen Virionen wesentlich ist, blockiert die Hemmung dieser Verarbeitung wirksam die Ausbreitung des Virus, indem sie die Produktion von infektiösen Virionen hemmt, insbesondere von chronisch infizierten Zellen. Diese in dieser Erfindung nützlichen Verbindungen hemmen vorteilhafterweise über einen Zeitraum von Tagen die Fähigkeit des HIV-1-Virus, immortalisierte menschliche T-Zellen zu infizieren, wie durch eine Analyse von außerzellulärem p24-Antigen - einem spezifischen Marker viraler Replikation - bestimmt wurde. Andere antivirale Analysen haben die Wirksamkeit dieser Verbindungen bestätigt.
  • Diese in dieser Erfindung nützlichen Verbindungen können auf eine herkömmliche Weise für die Behandlung von Viren verwendet werden, wie zum Beispiel HIV und HTLV, die von Aspartylproteasen für obligatorische Ereignisse in ihrem Lebenszyklus abhängen.
  • Solche Behandlungsverfahren, ihre Dosierungen und Erfordernisse können von dem Durchschnittsfachmann aus verfügbaren Verfahren und Techniken ausgewählt werden. Die oben beschriebene Verbindung wird mit einem oder mehreren zusätzlichen anderen antiviralen Mitteln und einem pharmazeutisch verträglichen Adjuvans zur Verabreichung an einen viral infizierten Patienten auf eine pharmazeutisch verträgliche Weise und in einer wirksamen Menge, um die Schwere der viralen Infektion zu mildern oder die pathologischen Wirkungen im Zusammenhang mit der HIV-Infektion oder der Immunsuppression, wie zum Beispiel opportunistische Infektionen oder verschiedene Krebsarten, zu mindern, kombiniert.
  • Alternativ können die oben beschriebenen Verbindungen in prophylaktischen Mitteln zum Schützen Einzelner vor einer viralen Infektion während eines besonderen Vorgangs, wie zum Beispiel einer Geburt, oder über einen verlängerten Zeitraum verwendet werden. Die Verbindungen werden in solchen prophylaktischen Mitteln zusammen mit anderen antiretroviralen Mitteln verwendet, um die Wirksamkeit jedes Mittels zu verbessern. Als solche können die Protease-Inhibitoren, die in dieser Erfindung nützlich sind, als Mittel zum Behandeln oder zur Vorbeugung einer HIV-Infektion in einem Säuger verabreicht werden.
  • Die Verbindungen der Formel I, insbesondere diejenigen mit einem Molekulargewicht von weniger als etwa 700 g/Mol, können nach der oralen Verabreichung leicht in der Blutbahn von Säugern aufgenommen werden. Verbindungen der Formel I mit einem Molekulargewicht von weniger als etwa 600 g/Mol und einer Löslichkeit in Wasser von mehr als oder gleich 0,1 mg/mL können am wahrscheinlichsten eine hohe und konsistente orale Verfügbarkeit aufweisen. Diese überraschend beeindruckende orale Verfügbarkeit macht solche Verbindungen zu ausgezeichneten Mitteln für eine oral verabreichte Behandlung und eine gesundheitsgemäße Lebensweise als Vorbeugung gegen eine HIV-Infektion.
  • Zusätzlich dazu, dass sie oral bioverfügbar sind, haben die Protease-Inhibifor- Verbindungen, die in dieser Erfindung nützlich sind, auch einen beeindruckend hohen therapeutischen Index (der die Toxizität gegenüber einer antiviralen Wirkung misst). Demnach sind diese Verbindungen bei niedrigeren Dosierungen wirksamer als viele zuvor beschriebene herkömmliche antiretrovirale Mittel und vermeiden viele der ernsthaften toxischen Wirkungen im Zusammenhang mit diesen Arzneistoffen. Das Potenzial dieser Verbindungen, bei Dosen freigesetzt zu werden, die ihre wirksamen antiviralen Niveaus weit übersteigen, ist beim Verlangsamen oder Vermeiden der Möglichkeit der Entwicklung von resistenten Varianten vorteilhaft.
  • Die Protease-Inhibitor-Verbindungen, die in dieser Erfindung nützlich sind, sind an einen gesunden oder HIV-infizierten Patienten in Kombination mit anderen antiviralen Mitteln zu verabreichen, die den Replikationszyklus des HIV stören. Durch Verabreichung dieser Verbindungen mit anderen antiviralen Mitteln, die auf andere Ereignisse in dem viralen Lebenszyklus abzielen, wird die therapeutische Wirkung dieser Verbindungen gesteigert. Zum Beispiel kann das mit verabreichte antivirale Mittel eines sein, das auf frühe Ereignisse im Lebenszyklus des Virus abzielt, wie zum Beispiel Zelleintritt, reverse Transkription und virale DNA-Integration in zelluläre DNA. Anti-HP/-Mittel, die auf solche frühen Ereignisse im Lebenszyklus abzielen, beinhalten Didanosin (ddI), Didesoxycytidin (ddC), d4T, Zidovudin (AZT), 3TC, 935U83, 1592U89, 524W91, polysulfatierte Polysaccharide; sT4 (lösliches CD4), Ganciclovir, Trinatriumphosphonoformat, Eflornithin, Ribavirin, Acyclovir, Alpha-Interferon und Trimetrexat. Zusätzlich können nicht-Nucleosid-Inhibitoren der reversen Transkriptase, wie zum Beispiel TIBO, Delavirdin (U90) oder Nevirapin, verwendet werden, um die Wirkung dieser Verbindungen zu steigern, wie es virale Uncoating- Inhibitoren, Inhibitoren von transaktivierenden Proteinen, wie zum Beispiel Tat oder Rev, oder Inhibitoren der viralen Integrase können.
  • Kombinationstherapien gemäß dieser Erfindung üben eine zusätzliche oder synergistische Wirkung beim Hemmen der HIV-Replikation aus, da jedes Mittel als Komponente der Kombination auf eine andere Stelle der HIV-Replikation wirkt. Die Verwendung solcher Kombinationstherapien kann auch vorteilhaft die Dosierung eines gegebenen herkömmlichen anti-retroviralen Mittels senken, das für eine gewünschte therapeutische oder prophylaktische Wirkung notwendig wäre, im Vergleich dazu, wenn das Mittel in einer Monotherapie verabreicht wird. Solche Kombinationen können die Nebenwirkungen von herkömmlichen Therapien mit der Gabe von einem anti-retroviralen Mittel verringern oder eliminieren, wobei sie die anti-retrovirale Aktivität dieser Mittel nicht stören. Diese Kombinationen senken das Potenzial der Resistenz gegen Therapien mit einem einzigen Mittel, während sie jede damit verbundene Toxizität minimieren. Diese Kombinationen können auch die Wirksamkeit des herkömmlichen Mittels erhöhen, ohne die zugehörige Toxizität zu erhöhen. Insbesondere haben wir entdeckt, dass in Kombination mit anderen Anti-HIV-Mitteln die Protease-Inhibitor-Verbindungen, die in dieser Erfindung nützlich sind, zusätzlich oder synergistisch dahingehend wirken, die Replikation von HIV in menschlichen T-Zellen zu verhindern. Bevorzugte Kombinationstherapien beinhalten die Verabreichung einer Protease-Inhibitor-Verbindung mit AZT, ddI, ddC, d4T, 3TC, 935U83, 1592U89, 524W91 oder einer Kombination davon.
  • Wir bevorzugen, dass die Protease-Inhibitor-Verbindungen dieser Erfindung in Kombination mit retroviralen reverse Transkriptase-Inhibitoren, wie zum Beispiel Nucleosidz Abkömmlingen, einschließlich mehrerer Kombinationen, umfassend 3-5 Mittel, verabreicht werden. Wir glauben, dass die gleichzeitige Verabreichung der Protease-Inhibitor- Verbindungen mit retroviralen reverse Transkriptase-Inhibitoren eine wesentliche zusätzliche oder synergistische Wirkung ausüben kann, wodurch die virale Replikation oder Infektion oder beides und damit verbundene Symptome verhindert, wesentlich verringert oder völlig ausgeschaltet werden.
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine Kombinationstherapie, in der die Protease-Inhibitoren mit anderen Mitteln zu verabreichen sind. Sie können dem Patienten nacheinander oder gleichzeitig verabreicht werden. Die Arzneimittel gemäß dieser Erfindung umfassen eine Kombination des Aspartyl-Protease-Inhibitors und einer oder mehrerer therapeutischer oder prophylaktischer Mittel.
  • Obwohl diese Erfindung sich auf die Verwendung der Verbindungen, die hier offenbart sind, zum Vorbeugen und Behandeln einer HIV-Infektion konzentriert, können die Protease-Inhibitor-Verbindungen auch als hemmende Mittel für andere Viren verwendet werden, die von ähnlichen Aspartylproteasen für obligatorische Ereignisse in ihrem Lebenszyklus abhängen. Diese Viren beinhalten andere AIDS-ähnliche Krankheiten, die durch Retroviren verursacht werden, wie zum Beispiel Simian-Immunschwäche-Viren, HTLV-I und HTLV-II. Außerdem können die Protease-Inhibitor-Verbindungen auch verwendet werden, um andere Aspartylproteasen, und insbesondere andere menschliche Aspartylproteasen, einschließlich Renin- und Aspartylproteasen, die Endothelinvorläufer prozessieren, zu hemmen.
  • Arzneimittel dieser Erfindung umfassen alle der in der vorliegenden Erfindung nützlichen Protease-Inhibitor-Verbindungen und pharmazeutisch verträgliche Salze davon, mit jedem pharmazeutisch verträglichen Träger, einem solchen Adjuvans oder Vehikel. Pharmazeutisch verträgliche Träger, Adjuvantien und Vehikel, die in den Arzneimitteln dieser Erfindung verwendet werden können, beinhalten, ohne darauf begrenzt zu sein, Ionenaustauscher, Aluminiumoxid, Aluminiumstearat, Lecithin, selbstemulgierende Systeme zur Arzneistoffzuführung (SEDDS), wie zum Beispiel da-Tocopherol-polyethylenglycol- 1000-succinat oder andere ähnliche polymere Zuführungsmatrizen, Serumproteine, wie zum Beispiel menschliches Serumalbumin, Puffersubstanzen, wie zum Beispiel Phosphate, Glycin, Sorbinsäure, Kaliumsorbat, partielle Glyceridgemische von gesättigten pflanzlichen Fettsäuren, Wasser, Salze oder Elektrolyte, wie zum Beispiel Protaminsulfat, Dinatriumhydrogenphosphat, Kaliumhydrogenphosphat, Natriumchlorid, Zinksalze, kolloides Silika Magnesiumtrisilikat, Polyvinylpyrrolidon, Substanzen auf Cellulosebasis, Polyethylenglycol, Natriumcarboxymethylcellulose, Polyacrylate, Wachse, Polyethylen- Polyoxypropylen-Blockpolymere, Polyethylenglycol und Wollfett. Cyclodextrine, wie zum Beispiel α-, β- und γ-Cyclodextrin, oder chemisch modifizierte Abkömmlinge, wie zum Beispiel Hydroxyalkylcyclodextrine, einschließend 2- und 3-Hydroxypropyl-β-cyclodextrine, oder andere solubilisierte Abkömmlinge können auch vorteilhafterweise verwendet werden, um die Zuführung von Verbindungen der Formel I zu verbessern.
  • Die Arzneimittel dieser Erfindung können oral, parenteral, durch Inhalationsspray, lokal, rektal, nasal, buccal, vaginal oder über ein implantiertes Reservoir verabreicht werden. Wir bevorzugen eine orale Verabreichung oder eine Verabreichung durch Injektion. Die Arzneimittel dieser Erfindung können alle herkömmlichen nicht toxischen pharmazeutisch verträglichen Träger, Adjuvantien oder Vehikel enthalten. In einigen Fällen kann der pH-Wert der Formel mit pharmazeutisch verträglichen Säuren, Basen oder Puffern eingestellt werden um die Stabilität der formulierten Verbindung oder ihrer Zuführungsform zu verbessern. Der Begriff parenteral, wie er hier verwendet wird, beinhaltet subkutane, intrakutane, intravenöse, intramuskuläre, intraartikuläre, intrasynoviale, intrasternale, intrathekale, intraläsionäre und intracraniale Injektions- oder Infusionstechniken.
  • Die Arzneimittel können in Form eines sterilen injizierbaren Präparats vorliegen, zum Beispiel als eine sterile injizierbare wässrige oder ölhaltige Suspension. Diese Suspension kann gemäß im Stand der Technik bekannten Techniken unter Verwendung von Dispersions- oder Benetzungsmitteln (wie zum Beispiel Tween 80) und Suspensionsmitteln formuliert werden. Das sterile injizierbare Präparat kann auch eine sterile injizierbare Lösung oder Suspension in einem nicht toxischen parenteral verträglichen Verdünnungs- oder Lösungsmittel, zum Beispiel als eine Lösung in 1,3-Butandiol, sein. Zu den verträglichen Vehikeln und Lösungsmitteln, die verwendet werden können, gehören Mannit, Wasser, Ringers Lösung und isotonische Natriumchloridlösung. Außerdem werden sterile Fettöle herkömmlicherweise als ein Lösungs- oder Suspensionsmedium verwendet. Für diesen Zweck kann jedes milde Fettöl verwendet werden, einschließlich synthetischer Mono- oder Diglyceride. Fettsäuren, wie zum Beispiel Oleinsäure und ihre Glyceridabkömmlinge, sind bei der Herstellung von injizierbaren Mitteln nützlich, ebenso wie natürliche pharmazeutisch verträgliche Öle, wie zum Beispiel Olivenöl oder Rizinusöl, insbesondere in ihren polyoxyethylierten Formen. Diese Öllösungen oder -suspensionen können auch ein langkettiges Alkohol-Verdünnungsmittel oder Dispergiermittel, wie zum Beispiel Ph. Helv, oder einen ähnlichen Alkohol enthalten.
  • Die Arzneimittel dieser Erfindung können in jeder oral verträglichen Dosierungsform oral verabreicht werden, einschließlich, aber nicht darauf begrenzt, Kapseln, Tabletten und wässrige Suspensionen und Lösungen. Im Fall von Tabletten für die orale Verwendung beinhalten Träger, die herkömmlicherweise verwendet werden, Lactose und Maisstärke. Gleitmittel, wie zum Beispiel Magnesiumstearat, werden auch typischerweise hinzugefügt. Für die orale Verabreichung in einer Kapselform beinhalten nützliche Verdünnungsmittel Lactose und getrocknete Maisstärke. Wenn wässrige Suspensionen oral verabreicht werden, wird das aktive Ingredienz mit Emulgations- und Suspensionsmitteln kombiniert. Falls gewünscht, können bestimmte Süßungs- und/oder Geschmacks- und/oder Färbemittel zugegeben werden.
  • Die Arzneimittel dieser Erfindung können auch in Form von Zäpfchen zur rektalen Verabreichung verabreicht werden. Diese Zusammensetzungen können durch Mischen einer Verbindung dieser Erfindung mit einem geeigneten, nicht reizenden Exzipienten hergestellt werden, der bei Raumtemperatur fest ist, aber bei rektaler Temperatur flüssig wird und daher im Rektum schmilzt und die aktiven Komponenten freisetzt. Solche Materialien beinhalten, ohne darauf begrenzt zu sein, Kakaobutter, Bienenwachs und Polyethylenglycole.
  • Die lokale Verabreichung der Arzneimittel dieser Erfindung ist besonders nützlich, wenn die gewünschte Behandlung Bereiche oder Organe betrifft, die durch eine lokale Anwendung einfach zugänglich sind. Für eine lokale Anwendung auf der Haut sollte das Arzneimittel mit einer geeigneten Salbe formuliert werden, die die aktiven Komponenten in einem Träger suspendiert oder aufgelöst enthält. Träger für die lokale Verabreichung der Verbindungen dieser Erfindung beinhalten, ohne darauf begrenzt zu sein, Mineralöl, Flüssigpetroleum, gebleichtes Paraffin, Propylenglycol, eine Polyoxyethylen- Polyoxypropylen-Verbindung, Schmelzwachs und Wasser. Alternativ kann das Arzneimittel mit einer geeigneten Lotion oder Creme formuliert werden, die die aktive Verbindung in einem Träger suspendiert oder aufgelöst enthält. Geeignete Träger beinhalten, ohne darauf begrenzt zu sein, Mineralöl, Sorbitanmonostearat, Polysorbat 60, Cetylesterwachs, Cetearylalkohol, 2-Octyldodecanol, Benzylalkohol und Wasser. Die Arzneimittel dieser Erfindung können auch durch eine rektale Zäpfchenformulierung oder in einer geeigneten Klistierformulierung lokal im unteren Darmtrakt angewandt werden. Auch lokal-transdermale Pflaster sind in dieser Erfindung beinhaltet.
  • Die Arzneimittel dieser Erfindung können durch Nasenspray oder Inhalation verabreicht werden. Solche Zusammensetzungen werden gemäß im Stand der Technik der pharmazeutischen Formulierung wohl bekannten Techniken hergestellt und können als Lösungen in Salz unter Verwendung von Benzylalkohol oder anderen geeigneten Konservierungsmitteln, Absorptionspromotoren, um die Bioverfügbarkeit zu verbessern, Fluorkohlenwasserstoffen und/oder anderen im Stand der Technik bekannten Lösungs- oder Dispersionsmitteln hergestellt werden.
  • Dosierungsniveaus zwischen etwa 0,01 und etwa 100 mg/kg Körpergewicht pro Tag, vorzugsweise zwischen etwa 0,5 und etwa 75 mg/kg Körpergewicht pro Tag des aktiven Bestandteils Protease-Inhibitor-Verbindung sind zur Vorbeugung und Behandlung einer viralen Infektion, einschließlich einer HIV-Infektion, nützlich. Typischerweise werden die Arzneimittel dieser Erfindung etwa 1 bis etwa 5 mal pro Tag oder alternativ als eine kontinuierliche Infusion verabreicht werden. Eine solche Verabreichung kann als eine chronische oder eine akute Therapie verwendet werden. Die Menge an aktiven Bestandteilen, die mit den Trägermaterialien kombiniert werden kann, um die Form einer Einmal-Dosis zu erzeugen, variiert in Abhängigkeit des behandelten Wirtes und der besonderen Verabreichungsart. Ein typisches Präparat enthält etwa 5% bis etwa 95% der aktiven Protease-Inhibitor-Verbindung (w/w). Vorzugsweise enthalten solche Präparate etwa 20% bis etwa 80% der aktiven Protease-Inhibitor-Verbindung.
  • Bei Verbesserung des Zustands eines Patienten kann nötigenfalls eine Aufrechtserhaltungsdosis einer Verbindung, Zusammensetzung oder Kombination dieser Erfindung verabreicht werden. Anschließend können die Dosierung oder Häufigkeit der Verabreichung oder beides in Abhängigkeit von den Symptomen auf ein Niveau verringert werden, auf dem der verbesserte Zustand gehalten wird. Wenn die Symptome auf das gewünschte Niveau gemildert wurden, sollte die Behandlung beendet werden. Es kann jedoch bei Patienten bei erneutem Auftreten von Krankheitssymptomen eine intermittierende Behandlung auf langfristiger Basis erforderlich werden.
  • Wie der Fachmann verstehen wird, können niedrigere oder höhere Dosen als oben angegeben notwendig sein. Spezifische Dosierungs- und Behandlungsweisen für einen besondern Patienten hängen von einer Vielfalt von Faktoren ab, einschließlich der Aktivität der verwendeten spezifischen Verbindung, des Alters, des Körpergewichts, des allgemeinen Gesundheitszustands, des Geschlechts, der Ernährung, des Zeitpunkts der Verabreichung, der Ausscheidungsrate, der Arzneistoffkombination, der Schwere und des Verlaufs der Infektion, der Neigung des Patienten zur Infektion und des Urteils des behandelnden Arztes.
  • Die in dieser Erfindung nützlichen Protease-Inhibitor-Verbindungen sind auch nützlich als handelsübliche Reagenzien, die sich wirksam an Aspartylproteasen, insbesondere HIV-Aspartylprotease, binden, obwohl diese Anwendung nicht im Rahmen der vorliegenden Erfindung liegt.
  • Als handelsübliche Reagenzien können die Verbindungen dieser Erfindung und ihre Abkömmlinge verwendet werden, um die Proteolyse eines Zielpeptids zu blocken, oder derivatisiert werden, um sich an ein stabiles Harz als ein Bindesubstrat für Anwendungen der Affinitätschromatographie zu binden. Zum Beispiel kann eine Verbindung der Formel I an eine Affinitätssäule gebunden werden, um gentechnisch erzeugte HIV-Protease zu reinigen. Die Derivatisierung der Verbindungen dieser Erfindung, um Affinitätschromatographieharze zu erzeugen, und die Verfahren, die verwendet werden, um Proteasen unter Verwendung solcher Harze zu reinigen, sind wohl bekannt und liegen im Rahmen der Technik. Diese und andere Anwendungen, die die handelsüblichen Aspartyl-Protease-Inhibitoren kennzeichnen, werden für den Durchschnittsfachmann offensichtlich sein. (Siehe: Rittenhouse, J. et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 171, S. 60 (1990) und Heimbach, J. C. et al. Ibid 164, S. 955 (1989)).
  • Damit diese Erfindung umfassender verstanden wird, werden die folgenden Beispiele aufgeführt. Diese Beispiele dienen nur der Veranschaulichung und sollen nicht als den Rahmen der Erfindung in irgendeiner Weise begrenzend angesehen werden.
    • Allgemeine Materialien und Verfahren
  • Alle Temperaturen sind in Grad Celsius aufgezeichnet. Eine Dünnschichtchromatographie (TLC) wurde unter Verwendung von 0,25 mm dicken Schichten aus Kieselgel 60 F&sub2;&sub5;&sub4; von E. Merck und einer Elution mit dem angezeigten Lösungsmittelsystem durchgeführt. Der Nachweis der Verbindungen wurde durchgeführt durch Behandeln der Schicht mit einem geeigneten Visualisierungsmittel, wie zum Beispiel einer 10%igen Lösung von Phosphormolybdänsäure in Ethanol oder einer 0,1%igen Lösung von Ninhydrin in Ethanol, gefolgt von Erwärmung und/oder Aussetzen an UV-Licht oder Joddämpfe, wo dies geeignet war. Es wurde auch eine Schichtchromatographie mit einer dicken Schicht Kieselgel unter Verwendung von E. Merck-Platten 60 F&sub2;&sub5;&sub4; ("Prep-Platten bzw. Fertigschichten") mit Dicken von 0,5, 1,0 oder 2,0 mm durchgeführt. Nach der Entwicklung der Platte wurde die Silikabande, die die gewünschte Verbindung enthielt, isoliert und mit einem geeigneten Lösungsmittel eluiert. Es wurde eine analytische HPLC unter Verwendung eines Water's Delta Pak, 5 uM Silika, einer C18-Umkehrphasensäule, 3,9 mm 1D · 15 cm L mit einer Strömungsgeschwindigkeit von 1,5 mL/min unter Verwendung der folgenden Tabelle durchgeführt:
  • Mobile Phase: A = 0,1% CF&sub3;CO&sub2;H in H&sub2;O
  • B = 0,1% CF&sub3;CO&sub2;H in CH&sub3;CN
  • Gradient: T = 0 Min., A (95%), B (5%)
  • T = 20 Min., A (0%), B (100%)
  • T = 22,5 Min., A (0%), B (100%)
  • Es wurde auch eine präparative HPLC unter Verwendung eines C&sub1;&sub8;-Umkehrphasenmediums durchgeführt. Die HPLC-Retentionszeiten wurden in Minuten aufgezeichnet. Die NMR- Spektraldaten wurden unter Verwendung eines Bruker AMX500 bei 500 MHz aufgezeichnet, der entweder mit einem Umkehr- oder einem QNP-Probenkopf ausgerüstet war, und in dem angezeigten Lösungsmittel gemessen.
  • Wir haben die Hemmkonstanten jeder Verbindung gegenüber der HIV-1-Protease unter Verwendung des im Wesentlichen von M. W. Pennington et al., Peptides 1990, Gimet, E. and D. Andrew, Hrsg., Escom; Leiden, Niederlande (1990), beschriebenen Verfahrens gemessen.
  • Verbindungen der Formel I wurden in mehreren virologischen Tests auf ihre antivirale Potenz getestet. In dem ersten Test wurden die Verbindungen als eine Lösung in Dimethylsulfoxid (DMSO) zu einer Testzellkultur von CCRM-CEM-Zellen, einem Stamm von menschlichen CD4&spplus;-T-Zellen-Lymphomzellen, die zuvor unter Verwendung von Standardprotokollen akut mit HIVIIIb infiziert wurden, zugegeben (siehe Meek, T. D. et al., "Inhibition of HIV-1 protease in infected T-lymphocytes by synthetic peptide analogues", Nature, 343, S. 90 (1990)). Bevorzugte Verbindungen sind diejenigen, die 90% der viralen Infektiosität bei einer Konzentration von 1 uM oder weniger hemmen können. Stärker bevorzugte Verbindungen sind diejenigen, die 90% der viralen Infektiosität bei einer Konzentration von 100 nM oder weniger hemmen können.
  • Die Wirkung der Verbindungen beim Hemmen der Replikation des Virus wurde durch Bestimmen der außerzellulären p24-Antigen-Konzentration von HIV unter Verwendung eines handelsüblichen Enzym-Immunotests gemessen (erhalten von Coulter Corporation, Hialeah, FL).
  • Je nach Zelltyp und dem gewünschten Messwert können auch die Synzytialbildung, die reverse-Transkriptase(RT)-Aktivität oder der cytopathische Effekt, wie durch ein Farbaufnahmeverfahren getestet, als Messwerte der antiviralen Aktivität verwendet werden. Siehe H. Mitsuya und S. Broder, "Inhibition of the in vitro infectivity and cytopathic effect of human T-lymphotropic virus type III/lymphoadenopathy-associated virus (HTLV-III/LAV) by 2',3'-dideoxynucleosides", Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Band 83, S. 1911-1915(1986). Die Wirkung von Verbindungen der Formel I auf klinische Isolate von anderen HIV-1-Stämmen wurde bestimmt durch Erhalten eines wenig passagierten Virus von HIV-infizierten Patienten und Testen der Wirkung der Inhibitoren beim Vermeiden einer Infektion des HIV-Virus in frisch präparierten menschlichen peripheren mononukleären Blutzellen (PBMCs).
  • Soweit die Verbindungen der Formel I die Replikation des HIV-Virus in menschlichen T-Zellen hemmen und außerdem Säugern oral zugeführt werden können, sind sie von offensichtlichem klinischem Nutzen für die Behandlung einer HIV-Infektion. Diese Tests sagen etwas über die Fähigkeit der Verbindungen, die HIV-Protease in vivo zu hemmen, aus.
    • Beispiel 1 Synthese der Verbindung 35
  • A. Verbindung VII (D' = Isobutyl, W = tert-Butoxycarbonyl, Q = H, P' = H). Eine Lösung von 4,1 g Epoxid VI (W = Boc, Q = H) in 30 mL Ethanol wurde mit 22,4 mL Isobutylamin behandelt und unter Rückfluss 1 Stunde lang erwärmt. Das Gemisch wurde konzentriert und ergab die Titelverbindung als einen weißen Feststoff, der ohne anschließende Reinigung verwendet wurde. NMR (CDCl&sub3;): δ 0,91 (d, 3H); 0,93 (d, 3H); 1,37 (s, 9H); 1,68 (br s, 2H); 2,40 (d, 2H); 2,68 (d, 2H); 2,87 (dd, 1H); 2,99 (dd, 1H); 3,46 (dd, 1H); 3,75 (br s, 1H); 3,80 (br s, 1H); 4,69 (d, 1H); 7,19-7,32 (m, 4H).
  • B. Verbindung 32. Eine Lösung von 391 mg der resultierenden Verbindung aus Beispiel 1A in CH&sub2;Cl&sub2;/gesättigtem wässrigem NaHCO&sub3; im Verhältnis von 4 : 1 wurde bei Umgebungstemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre nacheinander mit 271 mg 4- Fluorbenzolsulfonylchlorid und 117 mg Natriumbicarbonat behandelt. Das Gemisch wurde 14 Stunden lang gerührt, mit CH&sub2;Cl&sub2; verdünnt, mit gesättigtem NaCl gewaschen und dann über MgSO&sub4; getrocknet, gefiltert und in Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch eine Niederdruckchromatographie mit Kieselgel unter Verwendung von 5% Diethylether in CH&sub2;Cl&sub2; als Elutionsmittel gereinigt und ergab 420 mg der Titelverbindung als einen weißen Feststoff TLC: Rf = 0,20, 5% Diethylether in CH&sub2;Cl&sub2;. HPLC: Rt = 17,41 Min; (¹H)-NMR (CDCl&sub3;) konsistent mit Struktur.
  • C. Verbindung VIII (W = H, Q = H, D' = Isobutyl, E = 4-Fluorphenyl, Hydrochloridsalz). Eine Lösung von 398 mg der resultierenden Verbindung aus Beispiel 1B in Ethylacetat wurde bei -20ºC mit HCl-Gas behandelt. Das HCl wurde 20 Minuten lang durch das Gemisch gesprudelt, während welcher Zeit die Temperatur auf 20ºC erwärmt wurde. Dann wurde 15 Minuten lang Stickstoff durch das Gemisch gesprudelt und das Lösungsmittel in Vakuum entfernt und ergab 347 mg der Titelverbindung als einen weißen Feststoff. TLC: Rf = 0,82, NH&sub4;OH/CH&sub3;OH/CH&sub2;Cl&sub2; im Verhältnis von 5 : 10 : 85; (¹H)-NMR (CDCl&sub3;) konsistent mit Struktur.
  • D. Verbindung 35. Eine Lösung von 111 mg der resultierenden Verbindung aus Beispiel 1C in CH&sub2;Cl&sub2; wurde bei Umgebungstemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre einer Lösung von 118 mg N-Succinimidyl-(S)-3-tetrahydrofuranylcarbonat (im Folgenden "THF-OSu") und 133 mg N,N-Diisopropylethylamin in CH&sub2;Cl&sub2; zugegeben. Das Gemisch wurde 14 Stunden lang gerührt, mit CH&sub2;Cl&sub2; verdünnt, mit gesättigtem NaHCO&sub3; und gesättigtem NaCl gewaschen und dann über MgSO&sub4; getrocknet, gefiltert und in Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde einer präparativen Dünnschichtchromatographie mit Kieselgel unter Verwendung von 5% CH&sub3;OH in CH&sub2;Cl&sub2; unterworfen und ergab 98,8 mg der Titelverbindung als einen weißen Feststoff. TLC: Rf = 0, 48, 5% CH&sub3;OH in CH&sub2;Cl&sub2;. HPLC: Rf = 15,18 Min; (¹H)-NMR (CDCl&sub3;) konsistent mit Struktur.
    • Beispiel 2 Synthese der Verbindung 101
  • A. Verbindung VII (W = tert-Butoxycarbonyl, Q = H, D' = Methyl, P' = H). Einer Lösung der Verbindung VI (W = Boc, Q = H) (1,7 mMol) in Ethanol (20 mL) wurde 30 Minuten lang bei Umgebungstemperatur Methylamingas zugegeben. Die Lösung wurde über Nacht gerührt, dann unter reduziertem Druck konzentriert und ergab 0,47 g der Titelverbindung, die ohne anschließende, Reinigung verwendet wurde. TLC: Rf = 0,19, NH&sub4;OH/Methanol/CH&sub2;Cl&sub2; im Verhältnis von 1 : 10 : 90, (¹H)-NMR (CDCl&sub3;) konsistent mit Struktur.
  • B. Verbindung 128. Einer Lösung des Produkts aus Beispiel 2A (0,15 g, 0,51 mMol) in CH&sub2;Cl&sub2; (6 mL) wurde eine gesättigte Lösung Natriumbicarbonat (3 mL) zugegeben, gefolgt von der Zugabe von festem Natriumbicarbonat (90 mg, 1,0 mMol), gefolgt von der Zugabe von Acetamidbenzolsulfonylchlorid (0,24 g, 1,02 mMol). Das Gemisch wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Die organischen Verbindungen wurden in 100 mL CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert, über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet, unter reduziertem Druck konzentriert, dann durch eine Mitteldruckchromatographie mit Kieselgel unter Verwendung eines Gradientensystems von CH&sub2;Cl&sub2;, gefolgt von EtOAc/CH&sub2;Cl&sub2; im Verhältnis von 5 : 95, gefolgt von EtOAc/CH&sub2;Cl&sub2; im Verhältnis von 10 : 90, gereinigt. Die Titelverbindung wurde als 244 mg eines weißen Feststoffs erhalten. TLC: Rf = 0,13, Methanol/CH&sub2;Cl&sub2; im Verhältnis von 3 : 97, HPLC: Rt = 13,47 Min; (¹H)-NMR (CDCl&sub3;) konsistent mit Struktur.
  • C. Verbindung 101. Diese Verbindung wurde aus der resultierenden Verbindung aus Beispiel 2B durch Behandlung mit Chlorwasserstoffgas, wie in Beispiel 1C beschrieben, und einer anschließenden Umsetzung dieses Materials mit THF-OSu in der in Beispiel 1D beschriebenen Weise hergestellt. Nach Aufarbeitung und Reinigung durch präparative C&sub1;&sub8;- Umkehrphasen-HPLC unter Verwendung eines linearen Gradienten von 35% bis 100% CH&sub3;CN/H&sub2;O mit 0,1% TFA als Elutionsmittel auf einen Teil des Rohgemischs wurden 4,2 mg der Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten. TLC: Rf = 0,2, 4% MeOH/CH&sub2;Cl&sub2;. HPLC: Rt = 11,53 Min; (¹H)-NMR (CDCl&sub3;) konsistent mit Struktur.
    • Beispiel 3 Synthese der Verbindung 116
  • A. Aminomethylcyclopentan. Einer Lösung von LiAlH&sub4; (38 g, 1,0 Mol) in Diethylether (2 L) wurde Cyclopentancarbonitril (73,2 g, 0,77 Mol) als eine Lösung in 250 mL Ether zugegeben. Die Lösung wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt und dann durch Zugabe der organischen Verbindungen zu 3 L einer gesättigten Kalium-Natriumtartrat-Lösung gequencht. Das Amin wurde in 3 L Ether extrahiert, über wasserfreiem K&sub2;CO&sub3; getrocknet, dann durch Destillation auf ein Gesamtvolumen von ungefähr 400 mL konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Destillation gereinigt und ergab 58,2 g der Titelverbindung als ein farbloses Öl. (¹H)-NMR (CDCl&sub3;) konsistent mit Struktur.
  • B. Verbindung VII (W = tert-Butoxycarbonyl, Q = H, D' = Cyclopentylmethyl, P' = H). Der resultierenden Verbindung aus Beispiel 3A (20 g, 0,2 Mol) wurde Verbindung VI (W = Boc, Q = H) (5,84 g) zugegeben und das Gemisch wurde 24 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Lösung wurde durch Destillation unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit Hexan trituriert und der Feststoff durch Saugfiltration aufgefangen, mit Hexan gewaschen und ergab 7,08 g eines weißen Feststoffs, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde. TLC: Rf = 0,59 (konzentriertes NH&sub4;OH/Methanol/CH&sub2;Cl&sub2; im Verhältnis von 1 : 10 : 90), (¹H)-NMR (CDCl&sub3;) konsistent mit Struktur.
  • C. Verbindung VIII (W = tert-Butoxycarbonyl, Q = H, D' = Cyclopentylmethyl, E = 4- Chlorphenyl). Die resultierende Verbindung aus Beispiel 3B (252 mg) wurde mit 4- Chlorbenzolsulfonylchlorid (175 mg) auf die in Beispiel 8H beschriebene Weise umgesetzt. Die Aufarbeitung und Reinigung durch Kieselgelchromatographie unter Verwendung von EtOAc/CH&sub2;Cl&sub2; als Elutionsmittel ergab das Produkt als einen weißen Feststoff; (¹H)-NMR (CDCl&sub3;), konsistent mit Struktur.
  • D. Verbindung VIII (W = H, Q = H, D' = Cyclopentylmethyl, E = 4-Chlorphenyl, Hydrochloridsalz). Eine Lösung von 320 mg der resultierenden Verbindung aus Beispiel 3C in 20 mL EtOAc wurde 5 Minuten lang mit wasserfreiem HCl-Gas behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Stickstoff gespült, dann im Vakuum konzentriert und ergab einen weißen Feststoff, der direkt für eine anschließende Umsetzung verwendet wurde.
  • E. Verbindung 116. Einer Lösung von 63,4 mg der resultierenden Verbindung aus Beispiel 3D in 1 mL THF wurden nacheinander 54 uL Diisopropylethylamin und eine Lösung von 39,9 mg THF-OSu in 1 mL THF zugegeben. Das Gemisch wurde 24 Stunden lang gerührt und dann im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch eine Niederdruckchromatographie mit Kieselgel unter Verwendung von 20% EtOAc in CH&sub2;Cl&sub2; Elutionsmittel gereinigt und ergab 0,62 g der Titelverbindung. TLC: Rf = 0,71, 40% EtOAc/CH&sub2;Cl&sub2;. HPLC: Rt = 16,88 Min; (¹H)-NMR (CDCl&sub3;) konsistent mit Struktur.
    • Beispiel 4 Synthese der Verbindung 132
  • A. Verbindung VII (W = tert-Butoxycarbonyl, Q = H, D' = (2-Tetrahydrofuryl)-methyl, P' = H). Einer Lösung der Verbindung VI (W = Boc, Q = H) (3,3 mMol) in Ethanol (30 mL) wurde Tetrahydrofurfurylamin (1,03 mL, 10 mMol) zugegeben. Das Gemisch wurde auf 85ºC erwärmt und über Nacht gerührt. Die Lösung wurde gefiltert und unter reduziertem Druck konzentriert und ergab 1,29 g der Titelverbindung, die ohne anschließende Reinigung verwendet wurde. TLC: Rf = 0,52, NH&sub4;OH/Methanol/CH&sub2;Cl&sub2; im Verhältnis von 1 : 10 : 90
  • B. Verbindung 129. Einer Lösung der resultierenden Verbindung aus Beispiel 4A (200 mg, 0,55 mMol) in CH&sub2;Cl&sub2; (6 mL) wurde 4-Fluorbenzolsulfonylchlorid (320 mg, 1,6 mMol) zugegeben, gefolgt von einer gesättigten Lösung von Natriumbicarbonat (3 mL) und festem Natriumbicarbonat (0,1 g, 1,2 mMol). Das Gemisch wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit 100 mL CH&sub2;Cl&sub2; verdünnt, die organischen Verbindungen getrennt, über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet, und die organischen Verbindungen wurden unter reduziertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch eine Mitteldruck-Flüssigchromatographie unter Verwendung eines Gradientenlösungsmittelsystems von CH&sub2;Cl&sub2;, gefolgt von Ether/CH&sub2;Cl&sub2; im Verhältnis von 5 : 95, gefolgt von einer Ether/CH&sub2;Cl&sub2;-Lösung im Verhältnis von 10 : 90 gereinigt und ergab 130 mg der Titelverbindung als einen weißen Feststoff. TLC: Rf = 0,35, Methanol/CH&sub2;Cl&sub2; im Verhältnis von 3 : 97, HPLC: Rt = 16,37 Min; (¹H)-NMR (CDCl&sub3;) konsistent mit Struktur.
  • C. Verbindung VIII (W = H, Q = H, D' = (2-Tetrahydrofuryl)-methyl, E = 4-Fluorphenyl, Hydrochloridsalz). Einer Lösung der resultierenden Verbindung aus Beispiel 4B (30 mg, 0,057 mMol) in EtOAc (3 mL) wurden 30% w/w HCl in EtOAc (1 mL) zugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Lösung wurde unter reduziertem Druck konzentriert und ergab 16 mg der Titelverbindung als einen weißen Feststoff, der ohne anschließende Reinigung verwendet wurde. TLC: Rf = 0,60, (NH&sub4;OH/Methanol/CH&sub2;Cl&sub2; im Verhältnis von 1 : 10 : 90)
  • D. Verbindung 132. Einer Lösung der resultierenden Verbindung aus Beispiel 4C (16 mg) in CH&sub2;Cl&sub2; (5 mL) wurde Triethylamin (0,1 mL, 0,72 mMol) zugegeben, gefolgt von THF-OSu (20 mg; 0,09 mMol). Das Gemisch wurde 24 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Lösung wurde unter reduziertem Druck konzentriert und das Rohprodukt durch eine Mitteldruck-Säulenchromatographie unter Verwendung von EtOAc/CH&sub2;Cl&sub2; in einem Verhältnis von 20 : 80 als das Lösungsmittelsystem gereinigt und ergab 7,4 mg. Rf = 0,37 (Methanol/CH&sub2;Cl&sub2; im Verhältnis von 3 : 97), HPLC: Rt = 14,19 Min; (¹H)-NMR (CDCl&sub3;) konsistent mit Struktur.
    • Beispiel 5 Synthese der Verbindung 134
  • A. Verbindung VII (W = tert-Butoxycarbonyl, Q = H, D' = (Isobutenyl, P' = H)). Einer Lösung der Verbindung VI (W = tert-Butoxycarbonyl, Q = H) (2,5 mMol) in Ethanol (30 mL) wurden eine Lösung 2-Methallylaminhydrochlorid (1,34 g, 12,5 mMol) und KOH (0,70 g, 12,5 mMol) in Ethanol (20 mL) zugegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Lösungen wurden kombiniert und 24 Stunden lang auf 85ºC erwärmt. Die Lösung wurde gefiltert und unter reduziertem Druck konzentriert und ergab 0,82 g der Titelverbindung, die ohne anschließende Reinigung verwendet wurde. TLC: Rf = 0,45, konzentriertes NH&sub4;OH/Methanol/CH&sub2;Cl&sub2; im Verhältnis von 1 : 10 : 90.
  • B. Verbindung 131. Einer Lösung der resultierenden Verbindung aus Beispiel 5A (200 mg, 0,60 mMol) in CH&sub2;Cl&sub2; (6 mL) wurde 4-Acetamidbenzolsulfonylchlorid (410 mg, 1,76 mMol) zugegeben, gefolgt von einer gesättigten Lösung von Natriumbicarbonat (3 mL) und festem Natriumbicarbonat (0,1 g, 1,2 mMol). Das Gemisch wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit 100 mL CH&sub2;Cl&sub2; verdünnt, die organischen Verbindungen getrennt, über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet und die organischen Verbindungen wurden unter reduziertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch eine Mitteldruck-Flüssigchromatographie unter Verwendung eines Gradientenlösungsmittelsystems von CH&sub2;Cl&sub2;, gefolgt von einer EtOAc/CH&sub2;Cl&sub2;-Lösung im Verhältnis von 30 : 70 gereinigt und ergab 140 mg der Titelverbindung als einen weißen Feststoff. TLC: Rf = 0,19, Methanol/CH&sub2;Cl&sub2; im Verhältnis von 3 : 97, HPLC: Rt = 1,06 Min; (¹H)-NMR (CDCl&sub3;) konsistent mit Struktur.
  • C. Verbindung VIII (W = H, Q = H, D' = Isobutenyl, E = 4-Acetamidphenyl, Hydrochloridsalz). Einer Lösung der resultierenden Verbindung aus Beispiel 5B (40 mg, 0,075 mMol) in EtOAc (5 mL) wurden 30% w/w HCl in EtOAc (2 mL) zugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Lösung wurde unter reduziertem Druck konzentriert und ergab die Titelverbindung, die ohne anschließende Reinigung verwendet wurde. TLC: Rf = 0,38, NH&sub4;OH/Methanol/CH&sub2;Cl&sub2; im Verhältnis von 1 : 10 : 90.
  • D. Verbindung 134. Einer Lösung der resultierenden Verbindung aus Beispiel 5C in CH&sub2;Cl&sub2; (5 mL) wurde Triethylamin (0,1 mL, 0,72 mMol) zugegeben, gefolgt von THF-OSu (26 mg; 0,11 mMol). Das Gemisch wurde 24 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Lösung wurde unter reduziertem Druck konzentriert und das Rohprodukt durch Mitteldruck- Säulenchromatographie unter Verwendung eines Gradientenlösungsmittelsystems von CH&sub2;Cl&sub2;, gefolgt von Methanol/CH&sub2;Cl&sub2; im Verhältnis von 1 : 99, gefolgt von Methanol/CH&sub2;Cl&sub2; im Verhältnis von 3 : 97 als das Lösungsmittelsystem gereinigt und ergab 10,1 mg der Titelverbindung. Rf = 0,11 (Methanol/CH&sub2;Cl&sub2; im Verhältnis von 3 : 97), HPLC: Rt = 12,86 Min; (¹H)-NMR (CDCl&sub3;) konsistent mit Struktur.
    • Beispiel 6 Synthese der Verbindung 136
  • A. Verbindung VII (W = tert-Butoxycarbonyl, Q = H, D' = 2-Furfuryl, P' = H). Einer Lösungsverbindung VI (W = Boc, Q = H) (2,5 mMol) in Ethanol (30 mL) wurde Furfurylamin (0,67 mL, 7,5 mMol) zugegeben und das Gemisch wurde 24 Stunden lang auf 85ºC erwärmt. Die Lösung wurde gefiltert und unter reduziertem Druck konzentriert und ergab 0,80 g der Titelverbindung, die ohne anschließende Reinigung verwendet wurde. TLC: Rf = 0,38, konzentriertes NH&sub4;OH/Methanol/CH&sub2;Cl&sub2; im Verhältnis von 1 : 10 : 90.
  • B. Verbindung VIII (W = tert-Butoxycarbonyl, Q = H, D' = 2-Furyl, E = 4-Fluorphenyl). Einer Lösung des Produkts aus Beispiel 6A (0,20 g, 0,60 mMol) in CH&sub2;Cl&sub2; (6 mL) wurde gesättigte Natriumbicarbonatlösung (3 mL) zugegeben, gefolgt von der Zugabe von festem Natriumbicarbonat (0,1 g, 1,2 mMol), dann Fluorbenzolsulfonylchlorid (0,32 g, 1,6 mMol). Das Gemisch wurde 24 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die organischen Verbindungen wurden in 100 mL CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert, über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet, unter reduziertem Druck konzentriert, dann durch eine Mitteldruck-Chromatographie mit Kieselgel unter Verwendung eines Gradientensystems von CH&sub2;Cl&sub2;, gefolgt von Methanol/CH&sub2;Cl&sub2; im Verhältnis von 1 : 99 gereinigt. Die Titelverbindung wurde als ein weißer Feststoff (86,1 mg) erhalten. TLC: Rf = 0,17 (Methanol/CH&sub2;Cl&sub2; im Verhältnis von 3 : 97), HPLC: Rt = 16,5 Min; (¹H)-NMR (CDCl&sub3;) konsistent mit Struktur.
  • C. Verbindung VIII (W = H, Q = H, D' = 2-Furyl, E = 4-Fluorphenyl, Hydrochloridsalz). Einer Lösung der resultierenden Verbindung aus Beispiel 6B (16 mg, 0,031 mMol) in EtOAc (3 mL) wurden 30% w/w HCl in EtOAc (1 mL) zugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Lösung wurde unter reduziertem Druck konzentriert und ergab die Titelverbindung, die ohne anschließende Reinigung verwendet wurde. TLC: Rf 0,48, NH&sub4;OH/Methanol/CH&sub2;Cl&sub2; im Verhältnis von 1 : 10 : 90
  • D. Verbindung 136. Einer Lösung der resultierenden Verbindung aus Beispiel 6C in CH&sub2;Cl&sub2; (5 mL) wurde Triethylamin (0,1 mL, 0,72 mMol) zugegeben, gefolgt von THF-OSu (11 mg; 0,05 mMol). Das Gemisch wurde 24 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Lösung wurde unter reduziertem Druck konzentriert und das Rohprodukt durch Mitteldruck- Säulenchromatographie unter Verwendung eines Gradientenlösungsmittelsystems von CH&sub2;Cl&sub2;, gefolgt von EtOAc/CH&sub2;Cl&sub2; im Verhältnis von 20 : 80 als das Lösungsmittelsystem gereinigt und ergab 4,9 mg der Titelverbindung. TLC: Rf = 0,28, (Methanol/CH&sub2;Cl&sub2; im Verhältnis von 3 : 97, HPLC: Rt = -14,57 Min; (¹H)-NMR (CDCl&sub3;) konsistent mit Struktur.
    • Beispiel 7 Synthese der Verbindung 158
  • A. Verbindung VII (W = tert-Butoxycarbonyl, Q = H, D' = Cyclohexylmethyl, P' = H). Einer Lösung der Verbindung VI (W = Boc, Q = H) (5,0 mMol) in Ethanol (20 mt) wurde Cyclohexylmethylamin (3,25 mL, 2,83 mMol) zugegeben und das Gemisch wurde 3 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Lösung wurde gefiltert und unter reduziertem Druck konzentriert und ergab 1,49 g eines weißen Feststoffs, der direkt für die anschließende Umsetzung verwendet wurde. TLC: Rf = 0,14, Methanol/CH&sub2;Cl&sub2; im Verhältnis von 3 : 97. (¹H)-NMR (CDCl&sub3;) konsistent mit Struktur.
  • B. Verbindung VIII (W = tert-Butoxycarbonyl, Q = H, D' = Cyclohexylmethyl, E = 4- Methoxyphenyl). Einer Lösung der resultierenden Verbindung aus Beispiel 7A (400 mg, 1,06 mMol) in CH&sub2;Cl&sub2; (10 mL) wurde 4-Methoxybenzolsulfonylchlorid (0,66 g, 6,1 mMol) zugegeben, gefolgt von der Zugabe einer gesättigten Lösung von Natriumbicarbonat (3 mL) und 0,18 g festem Natriumbicarbonat. Das Gemisch wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit 200 mL CH&sub2;Cl&sub2; verdünnt, die organischen Verbindungen getrennt, über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet und die organischen Verbindungen bei reduziertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch eine Mitteldruck-Flüssigchromatographie unter Verwendung von CH&sub2;Cl&sub2;, gefolgt von Methanol/CH&sub2;Cl&sub2; im Verhältnis von 1 : 99 als das Lösungsmittelsystem gereinigt und ergab 340 mg der Titelverbindung als einen weißen Feststoff. TLC: Rf = 0,39, Methanol/CH&sub2;Cl&sub2; im Verhältnis von 3 : 97, (¹H)-NMR (CDCl&sub3;) konsistent mit Struktur.
  • C. Verbindung VIII (W = H, Q = H, D' = Cyclohexylmethyl, E = 4-Methoxyphenyl, Hydrochloridsalz). Einer Lösung der resultierenden Verbindung aus Beispiel 7B (0,34 g, 0,62 mMol) in EtOAc (10 mL) wurden 30% w/w HCl in EtOAc (5 mL) zugegeben. Das Gemisch wurde 3 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Lösung wurde unter reduziertem Druck konzentriert und ergab 0,3 g eines weißen Feststoffs, der direkt für eine anschließende Umsetzung verwendet wurde. TLC: Rf = 0,12, Methanol/CH&sub2;Cl&sub2; im Verhältnis von 3 : 97.
  • D. Verbindung 158. Einer Lösung der resultierenden Verbindung aus Beispiel 7C (100 mg, 0,21 mMol) in CH&sub2;Cl&sub2; (8 mL) wurde Triethylamin (0,2 mL, 1,44 mMol) zugegeben, gefolgt von THF-OSu (71 mg; 0,31 mMol). Das Gemisch wurde 6 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit CH&sub2;Cl&sub2;, (200 mL) verdünnt, mit einer gesättigten Lösung von Natriumbicarbonat (30 mL) gewaschen, die organischen Verbindungen getrennt, über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert und das Rohprodukt durch eine Mitteldruck-Säulenchromatographie unter Verwendung eines Gradientenlösungsmittelsystems von CH&sub2;Cl&sub2;, gefolgt von EtOAc/CH&sub2;Cl&sub2; im Verhältnis von 10 : 90 als das Lösungsmittelsystem gereinigt und ergab 84,9 mg der Titelverbindung. TLC: Rf = 0,48, Methanol/CH&sub2;Cl&sub2; im Verhältnis von 3 : 97, HPLC: Rt = 16,35 Min; (¹H) = NMR (CDCl&sub3;) konsistent mit Struktur.
    • Beispiel 8 Synthese der Verbindung 195
  • A. 3(S)-Amino-2(syn)-hydroxy-4-phenyl-1-chlorbutanformatsalz. Einem Brei aus 16,33 g von 10%igem Palladium auf Kohlenstoff (25 Gew.-%) in Methanol und Tetrahydrofuran (400 mL, 1 : 1) wurden unter N&sub2; 65,35 g 3(S)-N-(-Benzyloxycarbonyl)-amino-1-chlor-2(syn)- hydroxy-4-phenylbutan (195,77 mMol) als eine Lösung in Methanol und Tetrahydrofuran (1,2 L) zugegeben. Diesem Brei wurden 540 mL Ameisensäure zugegeben. Nach 15 Stunden wurde das Reaktionsgemisch durch Diatomeenerde gefiltert und bis zur Trockenheit konzentriert. Das resultierende Öl wurde in Toluol aufgeschlämmt und eingedampft, dann nacheinander mit Diethylether und CH&sub2;Cl&sub2; trituriert und ergab 47,64 g eines Produkts als einen granulären gelbbraunen Feststoff. TLC: Rf = 0,17, 5% Essigsäure/Ethylacetat.
  • B. 3(S)-N-(3(S)-Tetrahydrofuryloxycarbonyl)-amino-1-chlor-2(syn)-hydroxy-4-phenylbutan. Einer Lösung der resultierenden Verbindung aus Beispiel 8A (1,97 g, 7,95 mMol) in CH&sub2;Cl&sub2; (20 mL) wurde eine gesättigte Lösung von Natriumbicarbonat (5 mL) zugegeben, gefolgt von festem Natriumbicarbonat (1,33 g, 17,9 mMol) und THF-OSu (2,0 g, 8,7 mMol). Das Gemisch wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit 200 mL CH&sub2;Cl&sub2; verdünnt, die organischen Verbindungen getrennt, über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde aus Ethylacetat/Hexan rekristallisiert und ergab 1,01 g der Titelverbindung als einen weißen Feststoff. TLC: Rf = 0,35, Methanol/CH&sub2;Cl&sub2; im Verhältnis von 3 : 97. (¹H)-NMR (CDCl&sub3;) konsistent mit Struktur.
  • C. Verbindung VI (W = H, Q = 3(S)-Tetrahydrofuryloxycarbonyl). Einer Lösung der resultierenden Verbindung aus Beispiel 8B (1,0 g, 3,2 mMol) in absolutem Ethanol (15 mL) wurde festes KOH (0,21 g, 3,8 mMol) zugegeben. Das Gemisch wurde 1,0 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Lösung wurde durch ein Celitekissen gefiltert, dann unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in Ether (100 mL) aufgenommen, mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, dann unter reduziertem Druck konzentriert und ergab 0,88 g der Titelverbindung als einen weißen Feststoff. TLC: Rf = 0,49, Methanol/CH&sub2;Cl&sub2; im Verhältnis von 3 : 97, (¹H)-NMR (CDCl&sub3;) konsistent mit Struktur.
  • D. Verbindung III (W = H, Q = (S)-3-Tetrahydrofuryloxycarbonyl, D = Benzyl, D' = Cyclopentylmethyl, R&sup7; = H, L = H). Die resultierende Verbindung aus Beispiel 8C (0,88 g, 3,2 mMol) wurde der resultierenden Verbindung aus Beispiel 3A (5,0 g, 50,4 mMol) zugegeben und 24 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Lösung wurde durch Destillation unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit Hexan trituriert und der Feststoff durch Saugfiltration aufgefangen und mit Hexan gewaschen und ergab 0,93 g der Titelverbindung. TLC: Rf = 0,44 konzentriertes NH&sub4;OH/Methanol/CH&sub2;Cl&sub2; im Verhältnis von 1 : 10 : 90, (¹H)-NMR (CDCl&sub3;) konsistent mit Struktur.
  • E. Verbindung VII (W = H, Q = (S)-3-Tetrahydrofuryl, D' = Cyclopentylmethyl, P' = tert- Butoxycarbonyl). Einer Lösung von 264 mg der resultierenden Verbindung aus Beispiel 8D in 10 mL von CH&sub2;Cl&sub2; wurden 0,14 mL Disopropylethylamin und 175 mg di-tert- Butylpyrocarbonat zugegeben. Nach vierstündigem Rühren wurde das Gemisch mit 50 mL CH&sub2;Cl&sub2; verdünnt, mit 0,5 N HCl und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, in Vakuum gefiltert und konzentriert und ergab 364 mg der Titelverbindung als einen weißen Feststoff, der ohne anschließende Reinigung verwendet wurde. TLC: Rf = 0,58, 40% EtOAc/CH&sub2;Cl&sub2;.
  • F. Eine Lösung von 334 mg der resultierenden Verbindung aus Beispiel 8E in 5 mL Ethanol wurde bei 30 psi Wasserstoff in Gegenwart von 80 mg Platin(IV)-oxid 24 Stunden lang hydriert. Das Gemisch wurde gefiltert und konzentriert. Der Rückstand wurde durch eine Niederdruckchromatographie mit Kieselgel unter Verwendung von 20% EtOAc in CH&sub2;Cl&sub2; Elutionsmittel gereinigt und ergab 268 mg der Titelverbindung. TLC: Rf = 0,55, 40% EtOAc/CH&sub2;Cl&sub2;. (¹H)-NMR (CDCl&sub3;) konsistent mit Struktur.
  • G. Eine Lösung von 268 mg der resultierenden Verbindung aus Beispiel 8F in 10 mL EtOAc wurde 5 Minuten lang mit wasserfreiem HCl-Gas behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Stickstoff gespült, dann in Vakuum konzentriert und der resultierende weiße Feststoff wurde ohne anschließende Reinigung für eine anschließende Umsetzung verwendet.
  • H. Verbindung 195. Einer Lösung von 233 mg der rohen resultierenden Verbindung aus Beispiel 8G in 10 mL CH&sub2;Cl&sub2; wurden 2 mL gesättigtes wässriges Natriumbicarbonat und 149 mg 4-Methyloxybenzolsulfonylchlorid zugegeben. Nach 3 Stunden wurde das resultierende Gemisch mit CH&sub2;Cl&sub2; verdünnt, mit Natriumbicarbonat, Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet, gefiltert und in Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch eine Niederdruck-Säulenchromatographie mit Kieselgel unter Verwendung von 0% bis 20% EtOAc/CH&sub2;Cl&sub2; gereinigt und ergab 225 mg der Titelverbindung als einen weißen Feststoff. TLC: Rf = 0,40, 20% EtOAc/CH&sub2;Cl&sub2;; HPLC: Rt = 15,65 Min; (¹H)-NMR (CDCl&sub3;) konsistent mit Struktur.
    • Beispiel 9 Synthese der Verbindung 196
  • A. (1S,2 syn)-N-(1-Tsobutyl-3-chlor-2-hydroxypropyl)benzyloxycarbonylamin. Einer Lösung von N-Cbz-Leucinchlormethylketon (2,0 g) in 20 mL Methanol wurde bei 0ºC 1,0 g Natriumborhydrid zugegeben und das Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur 24 Stunden lang gerührt. Die Lösung wurde unter reduziertem Druck konzentriert und der Rückstand mit 20 mL gesättigtem wässrigem NH&sub4;Cl und 500 ml Diethylether ausgeschüttelt. Die organische Fraktion wurde getrennt, über MgSO&sub4; getrocknet und im Vakuum konzentriert, und der Rückstand wurde durch Kieselgel-Chromatographie gereinigt und ergab 1,8 g eines weißen Feststoffs.
  • B. (1S,2S)-N-(1-Isobutyl-2,3-epoxypropyl)benzyloxycarbonylamin. Einer Lösung der resultierenden Verbindung aus Beispiel 9A (300 mg) in absolutem Ethanol wurden 67 mg pulveriges KOH zugegeben. Das Gemisch wurde 3 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt, durch Diatomeenerde gefiltert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in Diethylether gelöst, über MgSO&sub4; getrocknet und konzentriert und ergab 230 mg farbloses Öl, das direkt für eine anschließende Umsetzung verwendet wurde.
  • C. (2R,3S)-N³-Carbobenzyloxy-N¹-isobutyl-1,3-diamino-2-hydroxy-5-methylhexan. Ein 230 mg-Teil der resultierenden Verbindung aus Beispiel 9B wurde in 5 mL Isobutylamin suspendiert und das Gemisch über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Gemisch wurde im Vakuum konzentriert und ergab das Titelprodukt als 179 mg eines weißen Feststoffs, der direkt für eine anschließende Umsetzung verwendet wurde.
  • D. Verbindung V (W = Benzyloxycarbonyl, Q = H, D = Isobutyl, D' = Isobutyl, R&sup7; = H, E = 4- Methoxyphenyl, (S)-Hydroxy). Nach dem in Beispiel 8H beschriebenen Verfahren wurde eine Lösung der resultierenden Verbindung aus Beispiel 9C (170 mg) in CH&sub2;Cl&sub2; mit 4- Methoxybenzolsulfonylchlorid (150 mg) in Gegenwart von wässrigem NaHCO&sub3; umgesetzt. Die Aufarbeitung und eine Kieselgel-Chromatographie ergaben 90 mg eines Produkts als einen weißen Feststoff.
  • E. Verbindung V (W = H, Q = H, D = Isobutyl, D' = Isobutyl, R&sup7; H, E = 4-Methoxyphenyl, (syn)-Hydroxy).
  • Eine Lösung der resultierenden Verbindung aus Beispiel 9D (90 mg) in Ethanol wurde mit 50 mg 10%igem Palladium auf Kohlenstoff behandelt und das Gemisch wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Nach Abschluss der Umsetzung wurde das Gemisch gefiltert und im Vakuum konzentriert und ergab 60 mg der Titelverbindung, die direkt für eine anschließende Umsetzung verwendet wurde.
  • F. Verbindung 196. Die Reaktion der resultierenden Verbindung aus Beispiel 9E (60 mg) in CH&sub2;Cl&sub2; wurde mit THF-OSu (150 mg) umgesetzt, wie zuvor beschrieben, ergab, nach einer wässrigen Aufarbeitung, Trocknen über MgSO&sub4;, Filtern und Konzentration im Vakuum, einen Rückstand, der durch Kieselgel-Chromatographie unter Verwendung von Methanol/CH&sub2;Cl&sub2; als Elutionsmittel gereinigt wurde und die Titelverbindung als 40 mg eines weißen Feststoffs ergab. [¹H]-NMR (CDCl&sub3;) konsistent mit Struktur.
    • Beispiel 10 Synthese der Verbindung 203
  • A. Das in Beispiel 9B hergestellte Epoxid (0,430 g, 1,63 mMol) und Cyclopentylmethylamin (2,50 g, 25,0 mMol) wurden bei R. T. 48 Stunden lang gerührt. Die Lösung wurde mit 25 mL Ethanol verdünnt und unter reduziertem Druck konzentriert. Das Rohmaterial wurde durch MPLC gereinigt (Gradient: CH&sub2;Cl&sub2;; 1% MeOH/CH&sub2;Cl&sub2;, CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH/NH&sub4;OH, in einem Verhältnis von 95 : 5 : 1) und ergab 430 mg (73%) des Aminprodukis. [¹H]-NMR (CDCl&sub3;) konsistent mit Struktur.
  • B. Das in Beispiel 10A hergestellte Amin (0,120 g, 0,331 mMol) wurde dem in Beispiel 7B beschriebenen Verfahren unterworfen. Die Reinigung des Rohmaterials durch MPLC (Gradient: CH&sub2;Cl&sub2;; 2% Et&sub2;O/CH&sub2;Cl&sub2;) ergab 10 mg der Fraktion A (2 syn,3S-Isomer) und 70 mg der Fraktion B (2R,3S-Isomer). [¹H]-NMR (CDCl&sub3;) konsistent mit Strukturen.
  • C. Die Cbz-Aminfraktion A, die in Beispiel 10B hergestellt wurde (0,010 g, 0,019 mMol), wurde in 5 mL absolutem Ethanol aufgenommen und es wurde Pd/C (15 mg) zugegeben. Das Gemisch wurde 24 Stunden lang unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Die Lösung wurde gefiltert und unter reduziertem Druck konzentriert und ergab das Aminprodukt in einer quantitativen Ausbeute. Dieses Material wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
  • D. Das in Beispiel 10C hergestellte Amin (0,010 g, 0,025 mMol) wurde in dem in Beispiel 1D beschriebenen Verfahren verwendet. Reinigung des Rohmaterials durch MPLC (Gradient: CH&sub2;Cl&sub2;; 1% MeOH/CH&sub2;Cl&sub2;) ergab 2,8 mg (29%) der Verbindung 203.
    • Beispiel 11 Synthese der Verbindung 212
  • A. Ein 1,12-Teil wasserfreies DMF wird auf 0ºC gekühlt und tropfenweise mit 2,06 g Sulfurylchlorid behandelt. Die resultierende Suspension wird 30 Minuten lang gerührt, dann mit 1,50 g Benzylphenylether behandelt. Das Gemisch wird 3 Stunden lang auf 90ºC erwärmt, dann gekühlt, mit Kochsalzlösung und Methylenchlorid extrahiert und über MgSO&sub4; getrocknet. Die Chromatographie auf Kieselgel (i-PrOH/Hexane) ergibt 4- Benzyloxybenzolsulfonylchlorid.
  • B. Das in Beispiel 7A hergestellte Amin (0,150 g, 0,398 mMol) und 4- (Phenylmethoxy)benzolsulfonylchlorid (0,170 g, 0,601 mMol) wurden in dem in Beispiel 7B beschriebenen Verfahren verwendet und ergaben nach der MPLC-Reinigung (Gradient: CH&sub2;Cl&sub2;; 5% Et&sub2;O/CH&sub2;Cl&sub2;; 10% Et&sub2;O/CH&sub2;Cl&sub2;) 120 mg (48%) Cbz-Amin. [¹H]-NMR (CDCl&sub3;) konsistent mit Struktur.
  • C. Das in Beispiel 11B hergestellte Cbz-Amin (0,120 g, 0,214 mMol) wurde dem in Beispiel 10C beschriebenen Verfahren unterworfen und ergab 50 mg (59%) des Rohamins, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • D. Das in Beispiel 11C hergestellte Amin (0,050 g, 0,125 mMol) wurde in dem in Beispiel 1D beschriebenen Verfahren verwendet. Die Reinigung des Rohmaterials durch MPLC (Gradient: CH&sub2;Cl&sub2;; 1% MeOH/CH&sub2;Cl&sub2;; 2% MeOH/CH&sub2;Cl&sub2;) ergab die Verbindung 212. [¹H]-NMR (CDCl&sub3;) konsistent mit Struktur.
    • Beispiel 12 Synthese der Verbindung 213
  • A. Das in Beispiel 9B beschriebene Epoxid (0,53 g, 2,01 mMol) wurde mit 2- Phenylethylamin (5,0 mL, 40 mMol) umgesetzt, wie in Beispiel 9C beschrieben, und ergab 640 mg (83% Ausbeute) des Amins nach der MPLC-Reinigung (Gradient: CH&sub2;Cl&sub2;; 1%, dann 5%, dann 10% MeOH/CH&sub2;Cl&sub2;).
  • B. Das in Beispiel 12A hergestellte Cbz-Amin (0,150 g, 0,39 mMol) wurde dem in Beispiel 11B beschriebenen Verfahren unterworfen und ergab nach der MPLC-Reinigung (Gradient: CH&sub2;Cl&sub2;; 5%, dann 10% Methanol/CH&sub2;Cl&sub2;) 110 mg (45%) des Cbz-Amins. [¹H]-NMR (CDCl&sub3;) konsistent mit Struktur.
  • C. Das in Beispiel 12B hergestellte Cbz-Amin (0,110 g, 0,177 mMol) wurde wie in Beispiel 10C beschrieben behandelt und ergab 40 mg (56%) des Amins, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde. [¹H]-NMR (CDCl&sub3;) konsistent mit Struktur.
  • D. Das in Beispiel 12C hergestellte Amin (0,040 g, 0,098 mMol) wurde wie in Beispiel 1D beschrieben behandelt. Die Reinigung des Rohmaterials durch MPLC (Gradient: CH&sub2;Cl&sub2;; 1% MeOH/CH&sub2;Cl&sub2;; 2% MeOH/CH&sub2;Cl&sub2;) ergab die Verbindung 213. (¹H)-NMR (CDCl&sub3;) konsistent mit Struktur.
    • Beispiel 13 Synthese der Verbindung 223
  • A. Das in Beispiel 1A beschriebene Verfahren wurde unter Verwendung von 30 mg Epoxid VI (W = Boc, Q = H) und 2-Pyrrolidinylethylamin (0,200 g, 1,75 mMol) durchgeführt und ergab 25 mg (58%) Boc-Amin nach der Chromatographie (CHCl&sub3;/MeOH, im Verhältnis von 2 : 1). [¹H]-NMR (CDCl&sub3;) konsistent mit Struktur.
  • B. Das in Beispiel 7B beschriebene Verfahren wurde unter Verwendung des in Beispiel 13A hergestellten Amins (0,040 g, 0,106 mMol) und Ersetzen des Natriumbicarbonats durch Kaliumbicarbonat (sowohl in fester Form als auch in wässriger Lösungsform) durchgeführt und ergab 30 mg (52%) BOC-Aminsulfonamid nach der Chromatographie (CHCl&sub3;/MeOH im Verhältnis von 5 : 1). [¹H]-NMR (CDCl&sub3;) konsistent mit Struktur.
  • C. Das in Beispiel 13B hergestellte BOC-Aminsulfonamid (0,008 g, 0,015 mMol) wurde in Acetonitril gelöst und mit 2 N HCl behandelt. Die Lösungsmittel wurden entfernt und das Material über MgSO&sub4; getrocknet. Dieses Rohmaterial wurde dem in Beispiel 1D beschriebenen Verfahren unterworfen und ergab 5 mg (59%) der Verbindung 223 nach der Chromatographie (CHCl&sub3;/MeOH im Verhältnis von 10 : 1). [¹H]-NMR (CDCl&sub3;) konsistent mit Struktur.
    • Beispiel 14 Synthese der Verbindung 224
  • A. Cyclopentylessigsäure (5,2 g, 41 mMol) und Thionylchlorid (10 mL) wurden kombiniert, dann wurde DMF (0,2 mL) zugegeben und die Lösung wurde 1,5 Stunden lang bei R. T. gerührt. Dichlormethan (10 mL) wurde zugegeben und die Lösung in einem Eisbad gekühlt, woraufhin 25% wässriges Ammoniak (30 mL) zugegeben und das Gemisch 0,5 Stunden lang gerührt wurde. Die Lösung wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; (3X) extrahiert und die kombinierten Extrakte wurden mit 1 N HCl gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und konzentriert und ergaben Cyclopentylacetamid (2,699 g, 52%). [¹H]-NMR (CDCl&sub3;) konsistent mit Struktur.
  • B. Cyclopentylacetamid (2,70 g, 21,0 mMol) wurde in 100 mL Et&sub2;O gelöst, woraufhin Lithiumaluminiumhydrid (2,2 g, 58 mMol) zugegeben und das Gemisch 4 Stunden lang auf 60ºC erwärmt wurde. Nach üblichen Aufarbeitungsbedingungen wurde das Rohmaterial destilliert und ergab 2-Cyclopentylethylamin (750 mg, 32%); BP: 78ºC bei 40 mm Hg. [¹H]-NMR (CDCl&sub3;) konsistent mit Struktur.
  • C. Das in Beispiel 1A beschriebene Verfahren wurde unter Verwendung von 14 mg Epoxid VI (W = Boc, Q = H) und 2-Cyclopentylethylamin (0,045 g, 0,40 mMol) durchgeführt und ergab 12 mg (64%) Boc-Amin nach der Chromatographie (CHCl&sub3;/MeOH/NH&sub4;OH im Verhältnis von 90 : 10 : 1). [¹H]-NMR (CDCl&sub3;) konsistent mit Struktur.
  • D. Das in Beispiel 14C hergestellte BOC-Amin (0,188 g, 0,5 mMol) wurde in CH&sub2;Cl&sub2; und TEA gelöst (0,09 mL), und 4-Methoxybenzolsulfonylchlorid (0,124 g, 0,6 mMol) wurden zugegeben. Nach zweistündigem Rühren wurde das Gemisch mit gesättigtem wässrigem NaHCO&sub3; (3X), 10% wässrigem HCl (3X) gewaschen und über MgSO&sub4; getrocknet und ergab 240 mg (88%) BOC-Aminsulfonamid nach der Chromatographie (Hexane/EtOAc im Verhältnis von 8 : 2). [¹H]-NMR (CDCl&sub3;) konsistent mit Struktur.
  • E. Das in Beispiel 14D hergestellte BOC-Aminsulfonamid (0,235 g, 0,43 mMol) wurde in EtOAc aufgenommen und mit HCl behandelt und ergab 214 mg (quantitativ) rohes Amin- HCl-Salz, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • F. Das rohe Amin-HCl-Salz, das in Beispiel 14E hergestellt wurde (0,211 g, 0,43 mMol), wurde wie in Beispiel 1D beschrieben behandelt und ergab 178 mg (74%) der Verbindung 224. [¹H]-NMR (CDCl&sub3;) konsistent mit Struktur.
    • Beispiel 15 Synthese der Verbindung 225
  • A. 4-Piperidincarboxamid (10,2 g, 78,0 mMol) in DMSO (10 mL) wurde mit Benzylbromid (20,0 mL, 168 m/Mol) behandelt. Das Gemisch wurde mit EtOAc verdünnt und mit 1 N wässrigem HCl, 5 N wässrigem NaOH gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und konzentriert und ergab 5,90 g (35%) N-Benzyl-4-piperidincarboxamid. [¹H]-NMR (CDCl&sub3;) konsistent mit Struktur.
  • B. Das N-Benzyl-4-piperidincarboxamid (2,19 g, 10 mMol) wurde wie in Beispiel 14B beschrieben behandelt und ergab 2,01 g (98%) des Amins. [¹H]-NMR (CDCl&sub3;) konsistent mit Struktur.
  • C. Das in Beispiel 1A beschriebene Verfahren wurde unter Verwendung von 100 mg Epoxid VI (W = Boc, Q = H) und des in Beispiel 15B hergestellten Amins (0,100 g, 0,78 mMol) durchgeführt und ergab 25 mg (14%) Boc-Amin nach der Chromatographie (Hexane : EtOAc, im Verhältnis von 10 : 1). [¹H]-NMR (CDCl&sub3;) konsistent mit Struktur.
  • D. Das in Beispiel 14D beschriebene Verfahren wurde unter Verwendung des in Beispiel 15C hergestellten BOC-Amins (0,106 g, 0,23 mMol) durchgeführt und ergab 92 mg (65%) des Sulfonamids. [¹H]-NMR (CDCl&sub3;) konsistent mit Struktur.
  • E. Das in Beispiel 15D hergestellte Sulfonamid (0,065 g, 0,10 mMol) wurde wie in Beispiel 14E beschrieben behandelt und ergab 64 mg rohes Amin-HCl-Salz. [¹H]-NMR (CDCl&sub3;) konsistent mit Struktur.
  • F. Das rohe Amin-HCl-Salz, das in Beispiel 15E hergestellt wurde (0,055 g, 0,092 mMol), wurde wie in Beispiel 1D beschrieben behandelt und ergab 51 mg (85%) N-Benzylpiperidin. [¹H]-NMR (CDCl&sub3;) konsistent mit Struktur.
  • G. Das N-Benzylpiperidin (0,055 g, 0,092 mMol), das in Beispiel 15F hergestellt wurde, wurde wie in Beispiel 10C beschrieben behandelt und ergab ein rohes Produkt, welches nach Reinigung durch Chromatographie (CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH/NH&sub4;OH im Verhältnis von 90 : 10 : 1) die Verbindung 225 ergab. [¹H]-NMR (CDCl&sub3;) konsistent mit Struktur.
    • Beispiel 16 Synthese der Verbindung 228
  • A. 4-Hydroxypiperidin (10,8 g, 107 mMol) und Et&sub3;N (17 mL, 123 mMol) in 80 mL CH&sub2;Cl&sub2; wurde in einem Eisbad gekühlt, woraufhin Benzylchlorformiat (16,3 mL, 114 mMol) zugegeben wurde. Nach eineinhalbstündigem Rühren bei R. T. wurde das Gemisch üblichen Aufarbeitungsbedingungen unterworfen und ergab 13,9 g (55%) N-Cbz-piperidin nach der Chromatographie (CHCl3/MeOH, im Verhältnis von 10 : 1). [¹H]-NMR (CDCl&sub3;) konsistent mit Struktur.
  • B Eine Lösung von DEAD (1,61 mL, 10,2 mMol) in 20 mL THF wurde einer Lösung aus Triphenylphosphin (2,69 g, 10,3 mMol), dem in Beispiel 16A hergestellten N-Cbz-Piperidin (2,36 g, 100 mMol) und Phthalimid (1,50 g, 10,2 mMol) in 80 mL THF zugegeben. Nach Rühren während 10,5 Stunden bei R. T. wurde das Gemisch mit Wasser gequencht, mit EtOAc (3X) extrahiert und die kombinierten Extrakte mit einer Kochsalzlösung gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und konzentriert und ergab das Rohprodukt. Die Reinigung dieses Materials durch Chromatographie (Hexane/EtOAc im Verhältnis von 2 : 1) ergab 1,81 g (50%) 1-Benzyloxycarbonyl-4-phthalimidylpiperidin. [¹H]-NMR (CDCl&sub3;) konsistent mit Struktur.
  • C. 1-Benzyloxycarbonyl-4-phthalimidylpiperidin (1,50 g, 4,27 mMol), hergestellt in Beispiel 16B, wurde in 20 mL Ethanol aufgenommen. Dieser Lösung wurde Hydrazinmonohydrat (35 mL, 700 mMol) zugegeben und dieses Gemisch wurde 3 Stunden lang auf 100ºC erwärmt. Kochsalzlösung (40 mL) und 10% wässriges K&sub2;CO&sub3; (60 mL) wurden zugegeben und das Gemisch wurde mit 5% MeOH/CHCl&sub3; (3X) extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden mit 2 N wässrigem HCl, 2 N wässrigem NaOH, Kochsalzlösung gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und konzentriert und ergaben 0,847 g (85%) 4-Amino-1- benzyloxycarbonylpiperidin. [¹H]-NMR (CDCl&sub3;) konsistent mit Struktur.
  • D. Das in Beispiel 1A beschriebene Verfahren wurde unter Verwendung von 132 mg Epoxid VI (W = Boc, Q = H) und 4-Amino-1-benzyloxycarbonylpiperidin (0,353 g, 1,51 mMol), hergestellt in Beispiel 16C, durchgeführt und ergab 168 mg (67%) Boc-Amin nach der Chromatographie (CHCl&sub3;/MeOH/H&sub4;OH im Verhältnis von 95 : 5 : 1 :). [¹H]-NMR (CDCl&sub3;) konsistent mit Struktur.
  • E. Das in Beispiel 14D beschriebene Verfahren wurde unter Verwendung des in Beispiel 16D hergestellten BOC-Amins (0,059 g, 0,320 mMol) durchgeführt und ergab das Rohprodukt, das nach der Chromatographie (CHCl&sub3;/MeOH/NH&sub4;H Verhältnis von 95 : 5 : 5 : 1)141 mg (66%) des Sulfonamids ergab. [¹H]-NMR (CDCl&sub3;) konsistent mit Struktur.
  • F. Das in Beispiel 16E hergestellte Sulfonamid (0,050 g, 1,57 mMol) wurde wie in Beispiel 14E beschrieben behandelt und ergab 971 mg rohes Amin-HCl-Salz. [¹H]-NMR (CDCl&sub3;) konsistent mit Struktur.
  • G. Das rohe Amin-HCl-Salz, das in Beispiel 16F hergestellt wurde (0,118 g, 0,207 mMol), wurde wie in Beispiel 1D beschrieben behandelt und ergab 147 mg (74%) Rohcarbamat. [¹H]-NMR (CDCl&sub3;) konsistent mit Struktur.
  • H. Das in Beispiel 16 G hergestellte Rohcarbamat (0,116 g, 0,163 mMol) wurde wie in Beispiel 10C beschrieben behandelt. Die Reinigung des Rohmaterials durch Chromatographie (CHCl&sub3;/MeOH/NH&sub4;OH im Verhältnis von 95 : 5 : 1) ergab 28 mg (31%) der Verbindung 228. [¹H]-NMR (CDCl&sub3;) konsistent mit Struktur.
    • Beispiel 17 Synthese der Verbindung 233
  • A. Das in Beispiel 1A beschriebene Verfahren wurde unter Verwendung von Epoxid VI (W = Boc, Q = H) (0,030 g, 0,11 mMol) und 2,2-Dimethyl-3-hydroxypropylamin (0,24 g, 0,23 mMol) durchgeführt und ergab 42 mg (quantitativ) Boc-Amin nach der Chromatographie (CHCl&sub3;/MeOH/NH&sub4;OH im Verhältnis von 100 : 10 : 1). [¹H]-NMR (CDCl&sub3;) konsistent mit Struktur.
  • B. Das in Beispiel 14D beschriebene Verfahren wurde unter Verwendung des in Beispiel 17A hergestellten BOC-Amins (0,030 g, 0082 mMol) durchgeführt und ergab das Rohprodukt, das nach der Chromatographie (CHCl&sub3;/MeOH/NH&sub4;OH im Verhältnis von 150 : 10 : 01) 42,8 mg (95%) des Sulfonamids ergab. [¹H]-NMR (CDCl&sub3;) konsistent mit Struktur.
  • C. Das in Beispiel 17B hergestellte Sulfonamid (0,030 g, 0,056 mMol) wurde wie in Beispiel 14E beschrieben behandelt und ergab 29,3 mg rohes Amin-HCl-Salz. [¹H]-NMR (CDCl&sub3;) konsistent mit Struktur.
  • D. Das rohe Amin-HCl-Salz, das in Beispiel 17C hergestellt wurde (0,029 g, 0,061 mMol), wurde wie in Beispiel 1D beschrieben behandelt und ergab 21,1 mg (69%) der Verbindung 233. [¹H]-NMR (CDCl&sub3;) konsistent mit Struktur.
    • Beispiel 18 Synthese der Verbindung 234
  • A. Das in Beispiel 1A beschriebene Verfahren wurde unter Verwendung von Epoxid VI (W = Boc, Q = H) (0,200 g, 0,76 mMol) und 2-Aminothiazol (1,2 g, 12,0 mMol) durchgeführt und ergab 150 mg (54%) Boc-Amin nach der Chromatographie (CHCl&sub3;/MeOH im Verhältnis von 10 : 1). [¹H]-NMR (CDCl&sub3;) konsistent mit Struktur.
  • B. Das in Beispiel 14D beschriebene Verfahren wurde unter Verwendung des in Beispiel 18A hergestellten BOC-Amins (0,004 g, 0,011 mMol) durchgeführt und ergab das Rohprodukt, das nach der Chromatographie (CHCl&sub3;/EtOAc im Verhältnis von 3 : 4) das Sulfonamid ergab. [¹H]-NMR (CDCl&sub3;) konsistent mit Struktur.
  • C. Das in Beispiel 18B hergestellte Sulfonamid (0,010 g, 0,019 mMol) wurde wie in Beispiel 14E beschrieben behandelt und ergab das rohe Amin-HCl-Salz. Dieses Material wurde dem in Beispiel 1D beschriebenen Verfahren unterworfen und ergab 6 mg (58% für zwei Schritte) der Verbindung 234 nach der Chromatographie (CHCl&sub3;/MeOH im Verhältnis von 10 : 1). [¹H]-NMR (CDCl&sub3;) konsistent mit Struktur.
    • Beispiel 19 Synthese der Verbindung 235
  • A. 4-Methoxybenzolsulfonylchlorid (0,035 g, 0,169 mMol) wurde in Pyridin gelöst und 4- Amino-1,2,4-triazol (0,17 g, 0,202 m/Mol) wurde zugegeben. Nach 4 Tagen bei R. T. wurde das Gemisch üblichen Aufarbeitungsbedingungen unterworfen und ergab 33 mg Sulfonamid.
  • B. Das in Beispiel 19A hergestellte Sulfonamid (0,356 g, 0,140 mMol) wurde mit KOH (0,078 g, 0,139 mMol) behandelt und ergab das entsprechende Kaliumsalz.
  • C. Das Epoxid VI (W = Boc, Q = H) (0,049 g, 0,168 mMol) und das Kaliumsalz des in Beispiel 19B hergestellten Amins (0,044 g, 0,169 mMol) wurden in DMSO bei 80ºC 2 Tage lang umgesetzt und ergaben 9 mg (10%) Boc-Amin. [¹H]-NMR (CDCl&sub3;) konsistent mit Struktur.
  • D. Das in Beispiel 19C hergestellte Sulfonamid (0,143 g, 0,276 mMol) wurde wie in Beispiel 14E beschrieben behandelt und ergab das rohe Amin-HCl-Salz. Dieses Material würde dem in Beispiel 1D beschriebenen Verfahren unterworfen und ergab 97 mg (66% für zwei Schritte) der Verbindung 235 nach der Rekristallisierung (CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH). [¹H]-NMR (CDCl&sub3;) konsistent mit Struktur.
    • Beispiel 20 Synthese der Verbindungen 167 und 168
  • A. Verbindung 167. Eine Lösung von 102 mg N-((2syn, 3S)-2-hydroxy-4-phenyl-3-((S)- tetrahydrofuran-3-yloxycarbonylamino)-butyl)-N-isobutylbenzolsulfonamid in CH&sub2;Cl&sub2;/gesättigtem wässrigem NaHCO&sub3; im Verhältnis von 4 : 1 wurde bei Umgebungstemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre nacheinander mit 65 mg p- Nitrobenzolsulfonylchlorid und 51 mg Natriumbicarbonat behandelt. Das Gemisch wurde 14 Stunden lang gerührt, mit CH&sub2;Cl&sub2; verdünnt, mit gesättigtem NaCl gewaschen und dann über MgSO&sub4; getrocknet, gefiltert und in Vakuum konzentriert. Der Rückstand Wurde durch eine Niederdruckchromatographie mit Kieselgel unter Verwendung von 20% Diethylether/CH&sub2;Cl&sub2; als Elutionsmittel gereinigt und ergab 124 mg des Titelprodukts als einen Weißen Feststoff. TLC: Rf = 0,36, 20% Diethylether/CH&sub2;Cl&sub2;. HPLC: Rt = 15,15 Min; (¹H)-NMR (CDCl&sub3;) konsistent mit Struktur.
  • B. Verbindung 168. Eine Lösung von 124 mg der Verbindung 167 in Ethylacetat wurde bei Umgebungstemperatur mit 13 mg 10%igem Palladium auf Kohlenstoff behandelt. Das Gemisch wurde 14 Stunden Lang unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt, durch ein Celite- Filtermittel-Kissen gefiltert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde einer, präparativen HPLC unterworfen und ergab 82 mg des Titelprodukts als einen weißen Feststoff TLC: Rf = 0,10, 20% Ether/CH&sub2;Cl&sub2;. HPLC: Rt = 13,16 Min. (¹H)-NMR (CDCl&sub3;) konsistent mit Struktur.
    • Beispiel 21
  • Wir haben die Hemmungskonstanten der in Tabelle II aufgelisteten Verbindungen gegenüber HIV-1-Protease unter Verwendung des oben erwähnten Verfahrens von Pennington et al. gemessen.
  • Wir haben auch die antivirale Potenz der Verbindungen in CCRM-CEM-Zellen durch das oben erwähnte Verfahren von Meek et al. gemessen. Die Ergebnisse sind in Tabelle III gezeigt. In den folgenden Tabellen sind Ki und IC&sub9;&sub0;-Werte in nM ausgedrückt. Die Bezeichnung "ND" wird verwendet, wenn eine gegebene Verbindung nicht getestet wurde.
  • In Tabelle III wurden die folgenden Einteilungen verwendet:
  • A: hemmt die HIV-Replikation bei einer Konzentration von 100 nM oder weniger.
  • B: hemmt die HIV-Replikation bei einer Konzentration zwischen 101 und 1.000 nM.
  • C: hemmt die HIV-Replikation bei einer Konzentration zwischen 1.001 und 10.000 nM.
  • D: hemmt die HIV-Replikation bei einer Konzentration zwischen 10.001 und 40.000 nM. TABELLE I TABELLE II
  • Wie in den Tabellen II und III gezeigt, zeigten alle getesteten Verbindungen eine hemmende und antivirale Aktivität. Außerdem zeigten mehrere dieser Verbindungen Aktivitätsniveaus, die zu den höchsten bisher bekannten Niveaus für HIV-Protease- Inhibitoren gehören.
  • Während wir eine Anzahl von Ausführungsformen dieser Erfindung beschrieben haben, ist es offensichtlich, dass unsere grundlegenden Konstruktionen geändert werden können, um andere Ausführungsformen zu schaffen, die die Produkte und Verfahren dieser Erfindung ausnutzen. Daher wird verstanden werden, dass der Rahmen dieser Erfindung durch die beigefügten Ansprüche zu definieren ist, und nicht durch die spezifischen Ausführungsformen, die als Beispiel dargestellt wurden.

Claims (14)

1. Arzneimittel, umfassend:
a) einen Protease-Inhibitor der Formel I:
wobei:
jeder Rest R¹ unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus den Resten -C(O)-, -S(O)&sub2;-, -C(O)-C(O)-, -O-C(O)-, -O-S(O)&sub2;, -NR²-S(O)&sub2;-, -NR²-C(O)- und -NR²-C(O)-C(O)-;
jeder Rest Het unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einem nichtaromatischen C&sub3;-C&sub7;-Carbocyclus; einem C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Arylrest; mit einem 3-7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten monocyclischen Heterocyclus oder einem 8-11-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten bicyclischen Heterocyclus kondensierten Phenylgruppe, wobei der monocyclische oder bicyclische Heterocyclus ein bis vier Heteroatome enthält, die unabhängig ausgewählt sind aus den Resten N, NR², O, S, SO und SO&sub2;; einem 3-7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten monocyclischen Heterocyclus und einem 8-11-gliedrigen, gesättigten oder ungesät- tigten bicyclischen Heterocyclus, wobei der monocyclische oder bicyclische Heterocyclus ein bis vier Heteroatome enthält, die unabhängig ausgewählt sind aus den Resten N, NR², O, S, SO und SO&sub2;;
wobei jedes Glied des Restes Het gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Resten Oxo, -OR², -R², -N(R²)(R²), -NHOH, -R²-OH, -CN, -CO&sub2;R², -C(O)-N(R²)(R²), -S(O)&sub2;-N(R²)(R²), -N(R²)-C(O)-R², -C(O)-R², -S(O)n-R², -OCF&sub3;, -S(O)n-R&sup6;, -N(R²)-S(O)&sub2;(R²), Halogenatom, -CF&sub3;, -NO&sub2;, -R&sup6; und -O-R&sup6; substituiert sein kann;
jeder Rest R² unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einem Wasserstoffatom und einem C&sub1;-C&sub3;-Alkylrest, gegebenenfalls mit einem Rest R&sup6; substituiert;
jeder Rest R³ unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einem Wasserstoffatom, einem Het-, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl- und C&sub2;-C&sub6;-Alkenylrest, wobei jedes Glied des Restes R³, außer dem Wasserstoffatom, gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Resten -OR², -C(O)-NH-R², -S(O)n-N(R²)(R²), Het, -CN, -SR², -CO&sub2;R², NR²-C(C)-R² substituiert sein kann;
jedes n unabhängig 1 oder 2 ist;
jeder Rest, D und D' unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus den Resten R&sup6;; einem C&sub1;-C&sub5;-Alkylrest, der gegebenenfalls mit einer oder mehreren Gruppen, ausgewählt aus den Resten -OR², -R³, -O-R&sup6;, -S-R&sup6; und R&sup6; substituiert sein kann; einem C&sub2;-C&sub4;-Alkenylrest, der gegebenenfalls mit einer oder mehreren Resten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Resten -OR², -R³, -O-R&sup6; und R&sup6; substituiert sein kann; einem nichtaromatischen C&sub3;-C&sub6;-Carbocyclus, der gegebenenfalls mit einem Rest R&sup6; substituiert oder kondensiert sein kann; und einem C&sub5;-C&sub6;-Cycloalkenylrest, der gegebenenfalls mit einem Rest R&sup6; substituiert oder kondensiert sein kann;
jeder Rest E unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einem Het-; -O-Het-; Het-Het-; -O-R³-; -NR²R³-; C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Resten R&sup4; und Het substituiert sein kann; und einem C&sub2;-C&sub6;-Alkenylrest, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Resten R&sup4; und Het, substituiert sein kann;
jeder Rest R&sup4; unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus den Resten -OR², -C(O)-NHR², -S(O)&sub2;-NHR², Halogenatom, -NR²-C(O)-R² und -CN;
jeder Rest R&sup5; unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einem Wasserstoffatom und einem C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest, gegebenenfalls substituiert mit einem carbocyclischen aromatischen C&sub6;-C&sub1;&sub4;-Rest und
jeder Rest R&sup6; unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einem carbocyclischen aromatischen C&sub6;-C&sub1;&sub4;-Rest, einem nichtaromatischen C&sub3;- C&sub7;-Carbocyclus, 3-7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten monocyclischen Heterocyclus und 8-11-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten bicyclischen Heterocyclus, wobei der monocyclische oder bicyclische Heterocyclus ein bis vier Heteroatome enthält, die unabhängig ausgewählt sind aus den Resten N, NR², O, S, SO und SO&sub2;; und wobei der Carbocyclus oder Heterocyclus gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Resten Oxo, -OR&sup5;, -R&sup5;, -N(R&sup5;)(R&sup5;), -N(R&sup5;)-C(O)-R&sup5;, -R&sup5;-OH, -CN, -CO&sub2;R&sup5;, -C(O)-N(R&sup5;)(R&sup5;), Halogenatom und -CF&sub3; substituiert sein kann;
b) ein oder mehrere zusätzliche andere antivirale Mittel; und
c) einen pharmazeutisch verträglichen Träger, ein solches Adjuvans oder ein solches Vehikel; mit der Maßgabe, dass die Zusammensetzung keinen zweiten Protease-Inhibitor umfasst.
2. Mittel nach Anspruch 1, wobei das andere antivirale Mittel ein reverse Transkriptase-Inhibitor ist.
3. Mittel nach Anspruch 2, wobei der reverse Transkriptase-Inhibitor ein Nucleosid-Analog ist.
4. Mittel nach Anspruch 3, wobei das Nucleosid-Analog ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Zidovudin (AZT), Didesoxycytidin (ddC), Didanosin (ddI), Stavudin (d4T), 3TC (Lamivudin, Epivir®), 9351.183, 1592U89 (Abacavir, Ziagen®), 524W91.
5. Mittel nach Anspruch 2, wobei der reverse Transkriptase-Inhibitor ein Nicht-Nucleosid-Analog ist.
6. Mittel nach Anspruch 5, wobei das Nicht-Nucieosid-Analog ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus TIBO, Delavirdin (U90) und Nevirapin.
7. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei das Arzneimittel oral verabreichbar ist.
8. Verwendung eines Protease-Inhibitors der Formel I:
wobei:
jeder Rest R¹ unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus den Resten -C(O)-, -S(O)&sub2;-, -C(O)-C(O)-, -O-C(O)-, -O-S(O)&sub2;, -NR²-S(O)&sub2;-, -NR²-C(O)- und -NR²-C(O)-C(O)-;
jeder Rest Het unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einem nichtaromatischen C&sub3;-C&sub7;-Carbocyclus; einem C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Arylrest; einer mit einem 3-7-gliedrigen, gesättigten oder ungesätttigten monocylischen Heterocyclus oder einem 8-11-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten bicyclischen Heterocyclus kondensierten Phenylgruppe, wobei der monocyclische oder bicyclische Heterocyclus ein bis vier Heteroatome enthält, die unabhängig ausgewählt sind aus den Resten N, NR², O, S, SO und SO&sub2;; einem 3-7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten monocyclischen Heterocyclus und einem 8-11-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten bicyclischen Heterocyclus, wobei der monocyclische oder bicyclische Heterocyclus ein bis vier Heteroatome enthält, die unabhängig ausgewählt sind aus den Resten N, NR², O, S, SO und SO&sub2;; wobei jedes Glied des Restes Het gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Resten Oxo, -OR², -R², -N(R²)(R²), -NHOH, -R²-OH, -GN, -CO&sub2;R², -C(O)-N(R²)(R²), -S(O)²-N(R²)(R²), -N(R²)-C(O)-R², -C(O)-R², -S(O)n-R², -OCF&sub3;, -S(O)n R&sup6;, -N(R²)-S(O)&sub2;(R²), Halogenatom, -CF&sub3;, -NO&sub2;, -R&sup6; und -O-R&sup6; substituiert sein kann;
jeder Rest R² unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einem Wasserstoffatom und einem C&sub1;-C&sub3;-Alkylrest, gegebenenfalls substituiert mit einem Rest R&sup6;;
jeder Rest R³ unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einem Wasserstoffatom, einem Het-, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl- und C&sub2;-C&sub6;-Alkenylrest, wobei jedes Glied des Restes R³, außer dem Wasserstoffatom, gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Resten -OR², -C(O)-NH-R², -S(O)n-N(R²)(R²), Het, -CN, -SR², -CO&sub2;R², NR²-C(O)-R² substituiert sein kann;
jedes n unabhängig 1 oder 2 ist;
jeder Rest D und D' unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus dem Rest R&sup6;; einem C&sub1;-C&sub5;-Alkylrest, der gegebenenfalls mit einer oder mehreren Gruppen, ausgewählt aus den Resten -OR², -R³, -O-R&sup6;, -S-R&sup5; und R&sup6; substituiert sein kann; einem C&sub2;-C&sub4;-Alkenylrest, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Resten -OR², -R³, -O-R&sup6; und R&sup6; substituiert sein kann; einem nichtaromatischen C&sub3;-C&sub6;-Carbocyclus, der gegebenenfalls mit einem Rest R&sup6; substituiert oder kondensiert sein kann; und einem C&sub5;-C&sub6;-Cycloalkenylrest, der gegebenenfalls mit einem Rest R&sup6; substituiert oder kondensiert sein kann;
jeder Rest E unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einem Het-; -O-Het-; Het-Het-; -O-R³-; -NR²R³-; C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest, der gegebenenfalls mit einer oder mehreren Resten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Resten R&sup4; und Het, substituiert sein kann; und einem C&sub2;-C&sub6;-Alkenylrest, der gegebenenfalls mit einer oder mehreren Resten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Resten R&sup4; und Het substituiert sein kann;
jeder Rest R&sup4; unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus den Resten -OR², -C(O)-NHR², -S(O)&sub2;-NHR², Halogenatom, -NR²-C(O)-R² und -CN;
jeder Rest R&sup5; unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einem Wasserstoffatom und einem C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest, gegebenenfalls substituiert mit einem carbocyclischen aromatischen C&sub6;-C&sub1;&sub4;-Rest; und
jeder Rest R&sup6; unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einem carbocyclischen aromatischen C&sub6;-C&sub1;&sub4;-Rest, einem nichtaromatischen C&sub3;- C&sub7;-Carbocyclus, 3-7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten monocyclischen Heterocyclus und 8-11-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten bicyclischen Heterocyclus, wobei der monocyclische oder bicyclische Heterocyclus ein bis vier Heteroatome enthält, die unabhängig ausgewählt sind aus den Resten N, NR², O, S, SO und SO&sub2;; und wobei der Carbocyclus oder Heterocyclus gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Resten Oxo, -OR&sup5;, -R&sup5;, -N(R&sup5;)(R&sup5;), -N(R&sup5;)-C(O)-R&sup5;, -R&sup5;-OH, -ON, -CO&sub2;R&sup5;, -C(O)-N(R&sup5;)(R&sup5;), Halogenatom und -CF&sub3; substituiert sein kann; und
eines oder mehrerer zusätzlicher anderer antiviraler Mittel für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer HIV-Infektion bei einem Säuger; mit der Maßgabe, dass das Medikament keinen zweiten Protease-Inhibitor umfasst.
9. Verwendung eines Protease-Inhibitors der Formel I:
wobei:
jeder Rest R¹ unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus den Resten -C(O)-, -S(O)&sub2;-, -C(O)-C(O)-, -O-C(O)-, -O-S(O)&sub2;, -NR²-S(O)&sub2;-, -NR²-C(O)- und -NR²-C(O)C(O)-,
jeder Rest Het unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einem nichtaromatischen C&sub3;-C&sub7;-Carbocyclus; einem C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Arylrest; einer mit einem 3-7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten monocyclischen Heterocyclus oder einem 8-11-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten bicyclischen Heterocyclus kondensierten Phenylgruppe, wobei der monocyclische oder bicyclische Heterocyclus ein bis vier Heteroatome enthält, die unabhängig ausgewählt sind aus den Resten N, NR², O, S, SO und SO&sub2;;
wobei jedes Glied des Restes Het gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Resten Oxo, -OR², -R², -N(R²)(R²), -NHOH, -R²-OH, -CN, -CO&sub2;R², -C(O)-N(R²)(R²), -S(O)&sub2;-N(R²)(R²), -N(R²)-C(O)-R², -C(O)-R², -S(O)S R², -OCF&sub3;, -S(O)n-R&sup6;, -N(R²)-S(O)&sub2;(R²), Halogenatom, -CF&sub3;, -NO&sub2;, -R&sup6; und -O-R&sup6; substituiert sein kann;
jeder Rest R² unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einem Wasserstoffatom und einem C&sub1;-C&sub3;-Alkylrest, gegebenenfalls mit einem Rest R&sup6; substituiert;
jeder Rest R³ unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einem Wasserstoffatom, einem Het-, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl- und C&sub2;-C&sub6;-Alkenylrest, wobei jedes Glied des Restes R³, außer dem Wasserstoffatom, gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Resten -OR², -C(O)-NH-R², -S(O)n-N(R²)(R²), Het, -CN, -SR², -CO&sub2;R², NR²-C(O)-R² substituiert sein kann;
jedes n unabhängig 1 oder 2 ist;
jeder Rest D und D' unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus dem Rest R&sup6;; einem C&sub1;-C&sub5;-Alkylrest, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten, ausgewählt aus den Resten -OR², -R³, -O-R&sup6;, -S-R&sup6; und R&sup6; substituiert sein kann; einem C&sub2;-C&sub4;-Alkenylrest, der gegebenenfalls mit einer oder mehreren Resten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Resten -OR², -R³, -O-R&sup6; und R&sup6; substituiert sein kann; einem nichtaromatischen C&sub3;-C&sub6;-Carbocyclus, der gegebenenfalls mit einem Rest R&sup6; substituiert oder kondensiert sein kann; und einem C&sub5;-C&sub6;-Cycloalkenylrest, der gegebenenfalls mit einem Rest R&sup6; substituiert oder kondensiert sein kann;
jeder Rest E unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einem Het-, -O-Het-, Het-Het-, -O-R³-, -NR²-R³-, C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest, der gegebenenfalls
mit einem oder mehreren Resten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Resten R&sup4; und Het, substituiert sein kann; und einem C&sub2;-C&sub6;-Alkenylrest, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Resten R&sup4; und Het, substituiert sein kann;
jeder Rest R&sup4; unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -OR², -C(O)-NHR², -S(O)&sub2;-NHR², Halogenatom, -NR²-C(O)-R² und -CN;
jeder Rest R&sup5; unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einem Wasserstoffatom und einem C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest, gegebenenfalls substituiert mit einem carbocyclischen aromatischen C&sub6;-C&sub1;&sub4;-Rest; und
jeder Rest R&sup6; unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einem carbocyclischen aromatischen C&sub6;-C&sub1;&sub4;-Rest, einem nichtaromatischen C&sub3;- C&sub7;-Carbocyclus, einem 3-8-gliedrigen Kohlensfoffring, der gesättigt, monoungesättigt oder poly-ungesättigt sein kann, einem 3-7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten monocyclischen Heterocyclus und 8-11-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten bicyclischen Heterocyclus, wobei der monocyclische oder bicyclische Heterocyclus ein bis vier Heteroatome enthält, die unabhängig ausgewählt sind aus den Resten N, NR², O, S, SO und SO&sub2;; und wobei der Carbocyclus oder Heterocyclus gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Resten Oxo, -OR&sup5;, -R&sup5;, -N(R&sup5;)(R&sup5;), -N(R&sup5;)-C(O)-R&sup5;, -R&sup5;-OH, -CN, -CO&sub2;R&sup5;, -C(O)-N(R&sup5;)(R&sup5;), Halogenatom und -CF&sub3; substituiert sein kann;
und eines oder mehrerer zusätzlicher anderer antiviraler Mittel zur Herstellung eines Medikaments zur Vorbeugung einer HIV-Infektion in einem Säuger, mit der Maßgabe, dass das Medikament keinen zweiten Protease-Inhibitor umfasst.
10. Verwendung nach Anspruch 8 oder 9, wobei das andere antivirale Mittel ein reverse Transkriptase-Inhibitor ist.
11. Verwendung nach Anspruch 10, wobei der reverse Transkriptase- Inhibitor ein Nucleosid-Analog ist.
12. Verwendung nach Anspruch 11, wobei das Nucleosid-Analog ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Zidovudin (AZT), Didesoxycytidin (ddC), Didanosin (ddI), Stavudin (d4T), 3TC (Lamivudin, Epivir®), 935U83, 1592U89 (Abacavir, Ziagen®), 524W91.
13. Verwendung nach Anspruch 10, wobei der reverse Transkriptase- Inhibitor ein Nicht-Nucleosid-Analog ist.
14. Verwendung nach Anspruch 13, wobei das Nicht-Nucleosid-Analog ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus TIBO, Delavirdin (U90) und Nevirapin.
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