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JP2002536430A - アスパルチルプロテアーゼのインヒビター - Google Patents

アスパルチルプロテアーゼのインヒビター

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JP2002536430A
JP2002536430A JP2000598472A JP2000598472A JP2002536430A JP 2002536430 A JP2002536430 A JP 2002536430A JP 2000598472 A JP2000598472 A JP 2000598472A JP 2000598472 A JP2000598472 A JP 2000598472A JP 2002536430 A JP2002536430 A JP 2002536430A
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alkyl
amino
benzyl
mmol
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クリストファー ティー． ベイカー，
ティモシー エイ． スタマーズ，
ロナルド ジー． シェリル，
アンドリュー スパルテンステイン，
エリック エス． ファーファイン，
フランソワ マルテス，
クラレンス ウェブスター ザ サード アンドリュース，
ジョン エフ． ミラー，
ビセント サマノ，
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Vertex Pharmaceuticals Inc
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、アルパルチルプロテアーゼインヒビターである、新規なクラスのスルホンアミドに関する。１つの実施形態において、本発明は、特定の構造および物理化学的特性により特徴付けられる、新規なクラスのＨＩＶアスパルチルプロテアーゼインヒビターに関する。本発明はまた、これらの化合物を含む薬学的組成物に関する。本発明の化合物および薬学的組成物は、ＨＩＶ−１およびＨＩＶ−２プロテアーゼ活性を阻害するために特に十分に適切であり、そして結果的に、ＨＩＶ−１およびＨＩＶ−２ウイルスに対する抗ウイルス剤として有利に使用され得る。本発明はまた、本発明の化合物を使用してＨＩＶアスパルチルプロテアーゼの活性を阻害するための方法、および抗ＨＩＶ活性について化合物をスクリーニングするための方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （発明の技術分野） 本発明は、アスパルチルプロテアーゼインヒビターである新規なクラスのスル
ホンアミドに関する。一つの実施形態において、本発明は、特異的な構造的特徴
および特異的な物理化学的特徴によって特徴付けられる新規なクラスのＨＩＶア
スパルチルプロテアーゼインヒビターに関する。本発明はまた、これらの化合物
を含む薬学的組成物に関する。本発明の化合物および薬学的組成物は、特に、Ｈ
ＩＶ−１プロテアーゼ活性およびＨＩＶ−２プロテアーゼ活性を阻害するのに十
分に適し、そして結果的に、ＨＩＶ−１ウイルスおよびＨＩＶ−２ウイルスに対
する抗ウイルス薬剤として有利に使用され得る。本発明はまた、本発明の化合物
を使用したＨＩＶアスパルチルプロテアーゼの活性を阻害するための方法および
抗ＨＩＶ活性についての化合物をスクリーニングするための方法に関する。
【０００２】 （発明の背景） ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）は、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）（日
和見感染−−およびその前兆のエイズ関連複合体（「ＡＲＣ」）−−持続性の全
身に拡がる、リンパ節症、熱および体重減少のような症状により特徴付けられた
症候群、に対する付随する感受性を伴う、免疫系の破壊（特にＣＤ４+ Ｔ細胞
の破壊）によって特徴付けられる疾患）に対する原因因子である。
【０００３】 いくつかの他のレトロウイルスの場合のように、ＨＩＶは、感染性ビリオンの
形成に必要な過程において、前駆体ポリペプチドの翻訳後切断を実行するプロテ
アーゼの産生をコードする（Ｓ．Ｃｒａｗｆｏｒｄら、「Ａ Ｄｅｌｅｔｉｏｎ
Ｍｕｔａｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ５’ Ｐａｒｔ ｏｆ ｔｈｅ ｐｏｌ
Ｇｅｎｅ ｏｆ Ｍｏｌｏｎｅｙ Ｍｕｒｉｎｅ Ｌｅｕｋｅｍｉａ Ｖｉｒｕ
ｓ Ｂｌｏｃｋｓ Ｐｒｏｔｅｏｌｙｔｉｃ Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ ｏｆ ｔ
ｈｅ ｇａｇ ａｎｄ ｐｏｌ Ｐｏｌｙｐｒｏｔｅｉｎｓ」、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ
．、５３、８９９頁（１９８５））。これらの遺伝子産物としては、ビリオンＲ
ＮＡ依存ＤＮＡポリメラーゼ（逆転写酵素）、エンドヌクレアーゼ、ＨＩＶ プ
ロテアーゼをコードするｐｏｌ、およびビリオンのコアタンパク質をコードする
ｇａｇが挙げられる（Ｈ．Ｔｏｈら、「Ｃｌｏｓｅ Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ Ｒ
ｅｓｅｍｂｌａｎｃｅ Ｂｅｔｗｅｅｎ Ｐｕｔａｔｉｖｅ Ｐｏｌｙｍｅｒａ
ｓｅ ｏｆ ａ Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ Ｔｒａｎｓｐｏｓａｂｌｅ Ｇｅｎｅ
ｔｉｃ Ｅｌｅｍｅｎｔ １７．６ ａｎｄ ｐｏｌ ｇｅｎｅ ｐｒｏｄｕｃ
ｔ ｏｆ Ｍｏｌｏｎｅｙ Ｍｕｒｉｎｅ Ｌｅｕｋｅｍｉａ Ｖｉｒｕｓ」、
ＥＭＢＯ Ｊ．、４、１２６７頁（１９８５）；Ｌ．Ｈ．Ｐｅａｒｌら、「Ａ
Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ Ｍｏｄｅｌ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｒｅｔｒｏｖｉｒａｌ
Ｐｒｏｔｅａｓｅｓ」、Ｎａｔｕｒｅ、３２９−３５１頁（１９８７）；Ｍ．Ｄ
．Ｐｏｗｅｒら、「Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ ｏｆ ＳＲＶ−
１、ａ Ｔｙｐｅ Ｄ Ｓｉｍｉａｎ Ａｃｑｕｉｒｅｄ Ｉｍｍｕｎｅ Ｄｅ
ｆｉｃｉｅｎｃｙ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ Ｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓ」、Ｓｃｉｅｎｃ
ｅ、２３１、１５６７頁（１９８６））。
【０００４】 多数の合成抗ウイルス薬剤は、ＨＩＶの複製サイクルにおける種々のステージ
を標的化するよう設計されている。これらの薬剤としては、ＣＤ４+ Ｔ−リン
パ球に対するウイルス性結合をブロックする化合物（例えば、可溶性ＣＤ４）、
およびウイルス性逆転写酵素（例えば、シダノシンおよびジドブジン（ＡＺＴ）
）を阻害することによりウイルスの複製を妨げ、そして細胞ＤＮＡへのウイルス
ＤＮＡの組み込みを阻害する化合物が挙げられる（Ｍ．Ｓ．Ｈｉｒｓｈ ａｎｄ
Ｒ．Ｔ．Ｄ’Ａｑｕｌｉａ、「Ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ Ｈｕｍａｎ Ｉｍｍ
ｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ Ｖｉｒｕｓ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ」、Ｎ．Ｅｎｇ
．Ｊ．Ｍｅｄ．、３２８、１６８６頁（１９９３））。しかし、ウイルス複製の
初期に主に指向されるこのような薬剤は、慢性的に感染した細胞において、感染
性ビリオンの産生を妨げない。さらに有効量でのこれらの薬剤のいくつかの投与
は、細胞毒性および望まない副作用（例えば、貧血および骨髄抑制（ｓｕｐｐｒ
ｅｓｓｉｏｎ））を導いていた。
【０００５】 さらに最近、抗ウイルス薬物設計の焦点は、ウイルスポリタンパク質前駆体の
プロセシングを妨げることにより、感染性ビリオンの形成を阻害する化合物を作
製することであった。これらの前駆体タンパク質のプロセシングは、複製に不可
欠であるウイルスコードプロテアーゼの作用を必要とする（Ｋｏｈｌ、Ｎ．Ｅ．
ら、「Ａｃｔｉｖｅ ＨＩＶ Ｐｒｏｔｅａｓｅ ｉｓ Ｒｅｑｕｉｒｅｄ ｆ
ｏｒ Ｖｉｒａｌ Ｉｎｆｅｃｔｉｖｉｔｙ」Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．
Ｓｃｉ．ＵＳＡ、８５、４６８６頁（１９８８））。ＨＩＶプロテアーゼ阻害の
抗ウイルス潜在能は、ペプチジルインヒビターを用いて示されている。しかし、
このようなペプチジル化合物は、乏しいバイオアベイラビリティーを示す傾向が
あり、そして一般的に経口投与と両立しない、代表的に高分子および複合分子で
ある。従って、慢性および急性ウイルス感染を予防および処置するための薬剤と
しての使用のために、ウイルスのプロテアーゼの作用を効率的に阻害し得る化合
物のための必要性がなお存在する。
【０００６】 （発明の要旨） 本発明は、アスパルチルプロテアーゼ（特に、ＨＩＶアスパルチルプロテアー
ゼ）のインヒビターとして有用である、新規のクラスの化合物およびその薬学的
に受容可能な誘導体を提供する。これらの化合物は、ウイルス感染の処置または
予防のために、単独で、あるいは他の治療的薬剤または予防薬剤（例えば、抗ウ
イルス剤、抗生物質、免疫調節剤またはワクチン）と組み合わせて使用され得る
。
【０００７】 好ましい実施形態に従って、本発明の化合物は、ヒトＣＤ4 +Ｔ細胞におけるＨ
ＩＶウイルスの複製を阻害可能である。これらの化合物は、無症候性感染、エイ
ズ関連複合体（「ＡＲＣ」）、後天性免疫不全症候群（「ＡＩＤＳ」）、または
免疫系の類似の疾患を生じ得る、ＨＩＶ−１および関連ウイルスによる感染を処
置または予防する治療薬剤および予防薬剤として有用である。
【０００８】 アスパルチルプロテアーゼインヒビターおよび特に、ＨＩＶアスパルチルプロ
テアーゼインヒビターである新規なクラスのスルホンアミドを提供することが、
本発明の主要な目的である。本発明の新規なスルホンアミドは、式Ｉ：
【０００９】
【化２４】
【００１０】 のスルホンアミドであり、ここで： Ｅ’は、−ＣＯ−または−ＳＯ2−であり； Ａは、Ｈ；ＨＴ；−Ｒ1−Ｈｔ；−Ｒ1−Ｃ1−Ｃ6アルキル、 （必要に応じて、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、 Ｈｔ、−Ｏ− Ｈｔ、−ＮＲ2−ＣＯ−Ｎ（Ｒ2）2から独立して選択される一つ以上の基と必要
に応じて置換される）；−ＳＯ2−Ｒ2または−ＣＯ−Ｎ（Ｒ2）2；−Ｒl−Ｃ2−
Ｃ6アルケニル（必要に応じて、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｈｔ、−Ｏ
−Ｈｔ、−ＮＲ2−ＣＯ−Ｎ（Ｒ2）2または−ＣＯ−Ｎ（Ｒ2）2から独立して選
択される一つ以上の基と置換される）；またはＲ7から選択され； 各Ｒ1は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ
（Ｏ）−、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）2、−ＮＲ2−Ｓ（Ｏ）2−、−ＮＲ2−Ｃ（Ｏ）−また
は−ＮＲ2−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−から独立して選択され； 各Ｈｔは、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される１つ以上の異種原子を含む、Ｃ3
−Ｃ7シクロアルキル；Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニル；Ｃ6−Ｃ14アリール；または
５〜７員の飽和複素環または不飽和複素環から独立して選択され；ここで上記ア
リールまたは上記複素環は、必要に応じてＱと融合し；そしてここで上記Ｈｔの
任意のメンバーは、以下から独立して選択される１つ以上の置換基と必要に応じ
て置換され：オキソ、−ＯＲ2、ＳＲ2、−Ｒ2、−Ｎ（Ｒ2）（Ｒ2）、−Ｒ2−Ｏ
Ｈ、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ2、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ2）2、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ2）2
、−Ｎ（Ｒ2）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ2、−Ｎ（Ｒ2）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ2、−Ｃ（Ｏ）−
Ｒ2、−Ｓ（Ｏ）n−Ｒ2、−ＯＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）n−Ｑ、メチレンジオキシ、−
Ｎ（Ｒ2）−Ｓ（Ｏ）2（Ｒ2）、ハロ、−ＣＦ3、−ＮＯ2、Ｑ、−ＯＱ、−ＯＲ7 、−ＳＲ7、−Ｒ7、−Ｎ（Ｒ2）（Ｒ7）または−Ｎ（Ｒ7）2； 各Ｑは、飽和、部分的飽和または不飽和の３〜７員炭素環式環系；Ｏ、Ｎ、ま
たはＳから選択される１つ以上の異種原子を含む、飽和、部分的飽和または不飽
和の５〜７員複素環式環から独立して選択され；ここで、Ｑは、オキソ、−ＯＲ 2 、−Ｒ2、−ＳＯ2Ｒ2、−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ2）2、−Ｎ（Ｒ2）2、−Ｎ（Ｒ2）−Ｃ
（Ｏ）−Ｒ2、−Ｒ2−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ2、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ2）2、ハ
ロ、−ＣＦ3から選択される１つ以上の基と必要に応じて置換され； 各Ｒ2は、Ｈ、またはＣl−Ｃ4、アルキルから独立して選択され；そしてここ
で上記アルキルが、Ｑの置換基でない場合、必要に応じてＱまたは−ＯＲ3と置
換され；ここで上記Ｒ2が−ＯＲ3置換部分である場合、−ＯＲ3における上記Ｒ3 は、置換された−ＯＲ2ではあり得ず； 存在する場合、Ｂは−Ｎ（Ｒ2）−Ｃ（Ｒ3）2−Ｃ（Ｏ）−であり、； 各ｘは、独立して０または１であり； 各Ｒ3は、Ｈ、Ｈｔ、Ｃl−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アル
キニル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルまたはＣ5−Ｃ6シクロアルケニルから独立して
選択され；ここでＨを除く上記Ｒ3の任意のメンバーは、−ＯＲ2、−Ｃ（Ｏ）−
ＮＨ−Ｒ2、−Ｓ（Ｏ）n−Ｎ（Ｒ2）（Ｒ2）、−Ｎ（Ｒ2）2、−Ｎ（Ｒ2）−Ｃ
（Ｏ）−Ｏ（Ｒ2）、−Ｎ（Ｒ2）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ2）、−Ｎ（Ｒ2）−Ｃ（Ｏ
）−（Ｒ2）、Ｈｔ、−ＣＮ、−ＳＲ2、−ＣＯ2Ｒ2、またはＮＲ2−Ｃ（Ｏ）−
Ｒ2から選択される１つ以上の置換基と必要に応じて置換され； 各ｎは、独立して１または２であり； Ｇが存在する場合、ＧはＨ、Ｒ7またはＣ1−Ｃ4アルキルから選択され、また
、ＧがＣ1−Ｃ4アルキルである場合、ＧおよびＲ7は、必要に応じて直接または
Ｃ1−Ｃ3リンカーを介してのいずれかで互いに結合し、複素環式環を形成し；ま
た Ｇが存在しない場合、Ｇが結合する窒素は、Ｒ7由来の１つの−ＺＭ基の同時
に生じる置換を伴って、−ＯＲ7においてＲ7基と直接結合し； Ｄは、以下から選択され：Ｑ；Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、−ＯＲ2、−Ｓ−Ｈ
ｔ、−Ｒ3、−Ｏ−ＱまたはＱから選択される１つ以上の基と必要に応じて置換
される、Ｃ1−Ｃ6アルキル；−ＯＲ2、−Ｓ−Ｈｔ、−Ｒ3、−Ｏ−ＱまたはＱか
ら選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されるＣ2−Ｃ4アルケニル；Ｑと
必要に応じて置換または融合されるＣ3−Ｃ6シクロアルキル；あるいはＱと必要
に応じて置換または融合されるＣ5−Ｃ6シクロアルケニル； Ｄ’は、Ｃl−Ｃl5アルキル、Ｃ2−Ｃ15アルケニルまたはＣ2−Ｃl5アルキニ
ルから選択され、これらの各々は、以下から選択される１つ以上の置換基を含み
：オキソ、ハロ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＮＯ2、アジド、−ＳＨ、−ＳＲ3、−
Ｎ（Ｒ3）−Ｎ（Ｒ3）2、−Ｏ−Ｎ（Ｒ3）2、−（Ｒ3）Ｎ−Ｏ−（Ｒ3）、−Ｎ
（Ｒ3）2、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ3、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ3）2、−Ｓ（Ｏ）n−Ｎ（
Ｒ3）2、−Ｎ（Ｒ3）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ3、−Ｎ（Ｒ3）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ3）2、
−Ｎ（Ｒ3）−Ｃ（Ｏ）−Ｓ（Ｒ3）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ3、−Ｓ（Ｏ）n−Ｒ3、−
Ｎ（Ｒ3）−Ｓ（Ｏ）n（Ｒ3）、−Ｎ（Ｒ3）−Ｓ（Ｏ）nＮ（Ｒ3）2、−Ｓ−Ｎ
Ｒ3−Ｃ（Ｏ）Ｒ3、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ3）2、−Ｃ（Ｓ）Ｒ3、−ＮＲ3−Ｃ（Ｏ）
ＯＲ3、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ3、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ3）2、−ＮＲ3−Ｃ（Ｓ）
Ｒ3、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−ＯＲ3、＝Ｎ−Ｎ（Ｒ3）2、＝ＮＲ3、＝ＮＮＲ3Ｃ（Ｏ
）Ｎ（Ｒ3）2、、＝ＮＮＲ3Ｃ（Ｏ）ＯＲ3、＝ＮＮＲ3Ｓ（Ｏ）n−Ｎ（Ｒ3）2、
−ＮＲ3−Ｃ（Ｓ）ＯＲ3、−ＮＲ3−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ3）2、−ＮＲ3−Ｃ［＝Ｎ（
Ｒ3）］−Ｎ（Ｒ3）2、−Ｎ（Ｒ3）−Ｃ［＝Ｎ−ＮＯ2］−Ｎ（Ｒ3）2、−Ｎ（
Ｒ3）−Ｃ［＝Ｎ−ＮＯ2］−ＯＲ3、−Ｎ（Ｒ3）−Ｃ［＝Ｎ−ＣＮ］−ＯＲ3、
−Ｎ（Ｒ3）−Ｃ［＝Ｎ−ＣＮ］−（Ｒ3）2、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ3、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ 3 、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ3）2、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ3）−Ｎ（Ｒ3）2、−Ｏ−Ｃ（Ｏ
）Ｎ（Ｒ3）−Ｎ（Ｒ3）2、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ3）（Ｒ3）、Ｎ（Ｒ3）−Ｎ
（Ｒ3）Ｃ（Ｏ）Ｒ3、Ｎ（Ｒ3）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ3、Ｎ（Ｒ3）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ3、
Ｎ（Ｒ3）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ3、−ＯＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒ3）2、−ＯＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒ3）
（Ｒ3）、またはＰＯ3−Ｒ3；Ｒ7がＨである場合、Ｅ’は−ＳＯ2−であり、Ｇ
はＨまたはアルキルであり、そしてＢが存在する場合、またはＢが存在せずかつ
Ｒ1が−Ｃ（Ｏ）−であるという条件で、Ｄ’は、−Ｎ（Ｒ3）2、−ＳＲ3または
−Ｓ（Ｏ）n−Ｒ3から選択される１つの置換基と置換されるＣ1−Ｃ15アルキル
基、または２つの−Ｎ（Ｒ3）2置換基と置換されるＣ1−Ｃ15置換アルキル基で
はないかもしれなず； Ｅは、以下から選択され：Ｈｔ；Ｏ−Ｈｔ；Ｈｔ−Ｈｔ；Ｈｔと融合されたＨ
ｔ；−Ｏ−Ｒ3；−Ｎ（Ｒ2）（Ｒ3）；Ｒ4またはＨｔから選択された１つ以上の
基と必要に応じて置換されるＣ1−Ｃ6アルキル；Ｒ4またはＨｔから選択される
１つ以上の基と必要に応じて置換されるＣ2−Ｃ6アルケニル；Ｒ4またはＨｔか
ら選択される１つ以上の基と必要に応じて置換されるＣ3−Ｃ6飽和炭素環；ある
いはＲ4またはＨｔから選択される１つ以上の基と必要に応じて置換されるＣ5−
Ｃ6不飽和炭素環； 各Ｒ4は、以下から独立して選択され：−ＯＲ2、−ＯＲ3、−ＳＲ2、−ＳＯＲ 2 、−ＳＯ2Ｒ2、−ＣＯ2Ｒ2、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ2、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ2）2、
−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ2（ＯＲ2）、−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨＲ2、ハロ、−ＮＲ2−Ｃ（Ｏ
）−Ｒ2、−Ｎ（Ｒ2）2または−ＣＮ； 各Ｒ7は、水素から独立して選択され、
【００１１】
【化２５】
【００１２】 ここで各Ｍは、以下から独立して選択され：Ｈ、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｃａ、
Ｂａ、−Ｎ（Ｒ2）4、Ｃl−Ｃl2−アルキル、Ｃ2−Ｃl2−アルケニル、または−
Ｒ6；ここでＺと結合する−ＣＨ2以外の、アルキル基またはアルケニル基の１個
〜４個の−ＣＨ2ラジカルは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2、またはＮ（Ｒ2）から
選択される異種原子基により必要に応じて置換され；そして、ここで上記のアル
キル、アルケニルまたはＲ6における任意の水素は、以下から選択される置換基
と必要に応じて置換され：オキソ、−ＯＲ2、−Ｒ2、Ｎ（Ｒ2）2、Ｎ（Ｒ2）3、
Ｒ2ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ2、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ2）2、Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ2
）2、Ｎ（Ｒ2）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ2、Ｃ（Ｏ）Ｒ2、−Ｓ（Ｏ）n−Ｒ2、ＯＣＦ3、
−Ｓ（Ｏ）n−Ｒ6、Ｎ（Ｒ2）−Ｓ（Ｏ）2（Ｒ2）、ハロ、−ＣＦ3、または−Ｎ
Ｏ2； Ｍ’は、Ｈ、Ｃl−Ｃl2−アルキル、Ｃ2−Ｃl2−アルケニル、または−Ｒ6で
あり；ここでアルキル基またはアルケニル基の１〜４個の−ＣＨ2ラジカルは、
Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2、またはＮ（Ｒ2）から選択される異種原子基によ
り必要に応じて置換され；そしてここで上記アルキル、アルケニルまたはＲ6は
、以下から選択される置換基と必要に応じて置換され：オキソ、−ＯＲ2、−Ｒ2 、−Ｎ（Ｒ2）2、Ｎ（Ｒ2）3、−Ｒ2ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ2、−Ｃ（Ｏ）−
Ｎ（Ｒ2）2、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ2）2、−Ｎ（Ｒ2）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ2、−Ｃ（
Ｏ）Ｒ2、−Ｓ（Ｏ）n−Ｒ2、−ＯＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）n−Ｒ6、−Ｎ（Ｒ2）−Ｓ
（Ｏ）2（Ｒ2）、ハロ、−ＣＦ3、または−ＮＯ2； Ｚは、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ2）2であり、またはＭが存在しない場合、Ｈである。
【００１３】 Ｙは、ＰまたはＳであり； Ｘは、ＯまたはＳであり； Ｒ9は、Ｃ（Ｒ2）2、ＯまたはＮ（Ｒ2）であり；そしてここでＹがＳである場
合、ＺはＳではなく； Ｒ6は、飽和、部分的飽和または不飽和の５〜６員の炭素環式または複素環式
環系であるか、あるいは飽和、部分的飽和または不飽和の８〜１０員の二環式環
系であり；ここで上記複素環式環系のいずれかは、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）nまた
はＮ（Ｒ2）から選択される１つ以上の異種原子をを含み；そしてここで、上記
環系のいずれかは、ＯＨ、Ｃl−Ｃ4アルキル、−Ｏ−Ｃl−Ｃ4アルキルまたは−
Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1−Ｃ4アルキルから独立して選択される１〜４個の置換基を必
要に応じて含み；そして 各Ｒ5は、水素、Ｃl−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニ
ルまたはＨｔから独立して選択され、ここで水素原子以外の任意のＲ5は、−Ｃ
Ｆ3、−ＰＯ3Ｒ3、アジドまたはハロと必要に応じて置換される。
【００１４】 また、式（Ｉ）のスルホンアミドを含む薬学的組成物およびＨＩＶアスパルチ
ルプロテアーゼのインヒビターとしてのそれらの使用の方法を提供することもま
た、本発明の目的である。
【００１５】 （発明の詳細な説明） 本明細書中に記載される発明はより十分に理解され得るために、以下の詳細な
説明が示される。説明において、以下の用語が本明細書中に使用される： 明確に反対のことを述べない限り、本明細書中で使用される場合、用語「−Ｓ
Ｏ2−」および「−Ｓ（Ｏ）2−」は、スルホンまたはスルホン誘導体（すなわち
、Ｓと結合する付加基（ａｐｐｅｎｄｅｄ ｇｒｏｕｐ）の両方）をいい、そし
てスルフィナートエステルではない。
【００１６】 分子が延長されたジグザグ表示（式Ｉの化合物について描かれたもののように
）で描かれる場合、式１の化合物およびその中間体について、ＯＲ7の立体化学
は、隣接する炭素原子に関してＤと関連して規定される。ＯＲ7残基およびＤ残
基の両方が、化合物の延長された骨格によって規定される平面の同じ側に存在す
る場合、ＯＲ7の立体化学は、「シン」といわれる。ＯＲ7残基およびＤ残基がそ
の平面の反対側に存在する場合、ＯＲ7の立体化学は、「アンチ」といわれる。
【００１７】 用語「アルキル」（単独または任意の他の用語と組み合わせて）は、直鎖また
は分枝鎖の飽和脂肪族炭化水素ラジカル（特定の数の炭素原子または数が規定さ
れない場合、好ましくは１〜約１５個およびより好ましくは１〜約１０個の炭素
原子を含む）をいう。アルキルラジカルの例としては、以下が挙げられるがこれ
らに限定されない：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル
、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソアミル、ｎ
−ヘキシルなど。
【００１８】 用語「アルケニル」（単独または任意の他の用語と組み合わせて）は、直鎖ま
たは分枝鎖の、モノ−不飽和脂肪族炭化水素ラジカルまたはポリ−不飽和脂肪族
炭化水素ラジカル（特定の数の炭素原子または数が規定されない場合、好ましく
は２〜約１８個の炭素原子およびより好ましくは、２〜約８個の炭素原子を含む
）をいう。アルケニルラジカルの例としては、以下が挙げられるがこれらに限定
されない：エテニル、プロペニル、イソプロペニル、１，４−ブタジエニル、ペ
ンテニルなど。
【００１９】 用語「アルキニル」（単独または任意の他の用語と組み合わせて）は、１つ以
上の３重結合を有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素ラジカル（特定の数の炭素
原子、または数が規定されない場合、好ましくは２〜約１８個の炭素原子および
より好ましくは、２〜約８個の炭素原子を含む）をいう。アルキニルラジカルの
例としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：エチニル、プロピニル
、イソプロピニル、ブチニル、ペンチニルなど。
【００２０】 用語「アルコキシ」は、アルキルエーテルラジカルをいい、ここで用語「アル
キル」は、上記で規定される。適切なアルキルエーテルラジカルの例としては、
以下が挙げられるがこれらに限定されない：メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキ
シ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒ
ｔ−ブトキシなど。
【００２１】 用語「アリール」（単独または任意の他の用語と組み合わせて）は、炭素環式
芳香族ラジカル（例えば、フェニルまたはナフチル）（特定の数の炭素原子、好
ましくは６〜約１０個の炭素原子、およびより好ましくは、６〜約１０個の炭素
原子を含む）をいい、これは以下から選択される１つ以上の置換基と必要に応じ
て置換される：Ｃ１−６アルコキシ、（例えば、メトキシ）、ニトロ、ハロゲン
、（例えば、クロロ）、アミノ、カルボキシレートおよびヒドロキシ。アリール
ラジカルの例としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：フェニル、
ナフチル、インデニル、インダニル、アズレニル、フルオレニル、アントラセニ
ルなどが挙げられる。
【００２２】 用語「複素環式」または「複素環」とは、安定な３〜７員の単環式複素環式環
または８〜１１員の二環式複素環式環をいい、この環は、飽和または不飽和のい
ずれかであり、そして単環式の場合は必要に応じてベンゾ縮合され得る。各複素
環は、１以上の炭素原子、ならびに窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択
される１〜４の異種原子からなる。本明細書中で使用される場合、用語「窒素お
よび硫黄の異種原子」とは、窒素および硫黄の任意の酸化された形態、ならびに
任意の塩基性窒素の四級化された形態を含む。複素環式ラジカルは、任意の環内
炭素または異種原子に結合され、安定な構造の作製を生じ得る。好ましいヘテロ
環は、５〜７員の単環式複素環および８〜１０員の二環式複素環を含む。このよ
うな基の例としては、イミダゾリル、イミダゾリノイル、イミダゾリジニル、キ
ノリル、イソキノリル、インドリル、インダゾリル、インダゾリノリル、ペルヒ
ドロピリダジル、ピリダジル、ピリジル、ピロリル、ピロニリル、ピロリジニル
、ピラゾリル、ピラジニル、キノキソリル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリ
ニル、ピペラジニル、ピリミジニル、ピラダジニル、モルホリニル、チアモルホ
リニル、フリル、チエニル、トリアゾリル、チアゾリル、カルボリニル、テトラ
ゾリル、チアゾリジニル、ベンゾフラノイル、チアモルホリニル、スルホン、オ
キサゾリル、ベンゾキサゾリル、オキソピペリジニル、オキソピロリジニル、オ
キソアゼピニル、アゼピニル、イソキソゾリル、イソチアゾリル、フラザニル、
テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、チアゾリル、チアジアゾイル、
ジオキソリル、ジオキシニル、オキサチオリル、ベンゾジオキソリル、ジチオリ
ル、チオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、スルホラニル、ジオキサニル、
ジオキソラニル、テトラヒドロフロジヒドロフラニル、テトラヒドロピラノジヒ
ドロフラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロフロフラニル（ｔｅｔｒａｄｙ
ｒｏｆｕｒｏｆｕｒａｎｙｌ）、およびテトラヒドロピラノフラニルが挙げられ
る。
【００２３】 用語「薬学的有効量」とは、単独療法または他の薬剤と組み合わせてのいずれ
かで、患者において、ウイルス感染（例えば、ＨＩＶ感染）を処置する際に有効
な量をいう。本明細書中で使用される場合、用語「処置する」とは、患者におけ
る特定の障害の症状の軽減または特定の障害と関連する確認可能な測定の改善を
いう。用語「予防的有効量」とは、患者において、ウイルス感染（例えば、ＨＩ
Ｖ感染）を予防するのに有効な量をいう。本明細書中で使用される場合、用語「
患者」とは、ヒトを含む哺乳動物をいう。
【００２４】 用語「ＨＩＶプロテアーゼ」および「ＨＩＶアスパルチルプロテアーゼ」は、
相互交換可能に使用され、そして１型または２型ヒト免疫不全ウイルスによって
コードされるアスパルチルプロテアーゼをいう。本発明の好ましい実施形態にお
いて、これらの用語は、１型ヒト免疫不全ウイルスアスパルチルプロテアーゼを
いう。
【００２５】 用語「チオカルバメート」とは、官能基Ｎ−ＳＯ2−Ｏを含む化合物をいう。
【００２６】 本発明によって想定される置換基および変数の組み合わせは、単に安定な化合
物の形成を生じるものである。本明細書中で使用される場合、用語「安定な」と
は、当該分野において公知の方法による製造および哺乳動物への投与を可能にす
るのに十分な安定性を有する化合物をいう。代表的には、このような化合物は、
湿度または他の化学的に反応性である条件の非存在下で、少なくとも１週間の間
４０℃以下の温度で安定である。
【００２７】 本発明はまた、本明細書中に開示される化合物の任意の塩基性窒素含有基の四
級化を想定する。この塩基性窒素は、当業者に公知の任意の薬剤を用いて四級化
され得る。これらには、例えば、低級アルキルハライド（例えば、メチル、エチ
ル、プロピル、およびブチルのクロライド、ブロミド、およびヨーダイド）；硫
酸ジアルキル（硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチル、および硫酸ジアミ
ルを含む）；長鎖ハライド（例えば、デシル、ラウリル、ミリスチル、およびス
テアリルのクロライド、ブロミド、およびヨーダイド）；およびアラルキルハラ
イド（ベンジルブロミドおよびフェネチルブロミドを含む）が挙げられる。水ま
たは油に溶解性または分散可能な生成物は、このような四級化によって得られ得
る。
【００２８】 本発明の新規なスルホンアミドは、式Ｉのスルホンアミドである：
【００２９】
【化２６】
【００３０】 ここで、 Ｅ’は、−ＣＯ−または−ＳＯ2−であり； Ａは、Ｈ；Ｈｔ；−Ｒ1−Ｈｔ；−Ｒ1−Ｃ1−Ｃ6アルキル（これは、必要に応
じて、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｈｔ、−Ｏ−Ｈｔ、−ＮＲ2−ＣＯ−
Ｎ（Ｒ2）2；−ＳＯ2−Ｒ2または−ＣＯ−Ｎ（Ｒ2）2から独立して選択される１
以上の基で置換される）；−Ｒl−Ｃ2−Ｃ6アルケニル（これは、必要に応じて
、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｈｔ、−Ｏ−Ｈｔ、−ＮＲ2−ＣＯ−Ｎ（
Ｒ2）2または−ＣＯ−Ｎ（Ｒ2）2から独立して選択される１以上の基で置換され
る）；またはＲ7から選択され、； 各Ｒ1は、−Ｃ（Ｏ）−、Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（
Ｏ）−、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）2、−ＮＲ2−Ｓ（Ｏ）2−、−ＮＲ2−Ｃ（Ｏ）−または
−ＮＲ2−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−から独立して選択され； 各Ｈｔは、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル；Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニル；Ｃ6−Ｃ14
アリール；またはＮ、Ｏ、もしくはＳから選択される１以上の異種原子を含有す
る、５〜７員の飽和または不飽和複素環であり；ここで、上記アリールまたは上
記複素環が必要に応じてＱと縮合され；そしてここで、上記Ｈｔの任意のメンバ
ーは、必要に応じて、オキソ、−ＯＲ2、ＳＲ2、−Ｒ2、−Ｎ（Ｒ2）（Ｒ2）、
−Ｒ2−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ2、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ2）2、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ
（Ｒ2）2、−Ｎ（Ｒ2）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ2、−Ｎ（Ｒ2）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ2、−Ｃ
（Ｏ）−Ｒ2、−Ｓ（Ｏ）n−Ｒ2、−ＯＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）n−Ｑ、メチレンジオ
キシ、−Ｎ（Ｒ2）−Ｓ（Ｏ）2（Ｒ2）、ハロ、−ＣＦ3、−ＮＯ2、Ｑ、−ＯＱ
、−ＯＲ7、−ＳＲ7、−Ｒ7、−Ｎ（Ｒ2）（Ｒ7）または−Ｎ（Ｒ7）2から独立
して選択される１以上の置換基で置換され； 各Ｑは、３〜７員の、飽和、部分的に飽和、もしくは不飽和である炭素環式系
；または、Ｏ、Ｎ、もしくはＳから選択される１以上の異種原子を含む、５〜７
員の、飽和、部分的に飽和、もしくは不飽和である複素環式環から独立して選択
され；ここでＱは、必要に応じて、オキソ、−ＯＲ2、−Ｒ2、−ＳＯ2Ｒ2、−Ｓ
Ｏ2−Ｎ（Ｒ2）2、−Ｎ（Ｒ2）2、−Ｎ（Ｒ2）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ2、−Ｒ2−ＯＨ、
−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ2、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ2）2、ハロ、−ＣＦ3から選択される
１以上の基で置換され； 各Ｒ2は、独立して、ＨまたはＣ1〜Ｃ4アルキルから選択され；そしてここで
上記アルキルは、Ｑの置換基でない場合、必要に応じてＱまたは−ＯＲ3で置換
され；ここで上記Ｒ2が−ＯＲ3置換部分である場合、−ＯＲ3における上記Ｒ3は
、−ＯＲ2置換されないかもしれない； Ｂは、存在する場合、−Ｎ（Ｒ2）−Ｃ（Ｒ3）2−Ｃ（Ｏ）−であり； 各ｘは、独立して、０または１であり； 各Ｒ3は、Ｈ、Ｈｔ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アル
キニル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、またはＣ5−Ｃ6シクロアルケニルから独立し
て選択され；ここで、Ｈ以外の上記Ｒ3の任意のメンバーは、必要に応じて、−
ＯＲ2、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ2、−Ｓ（Ｏ）n−Ｎ（Ｒ2）（Ｒ2）、−Ｎ（Ｒ2） 2 、−Ｎ（Ｒ2）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ（Ｒ2）、−Ｎ（Ｒ2）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ2）、
−Ｎ（Ｒ2）−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ2）、Ｈｔ、−ＣＮ、−ＳＲ2、−ＣＯ2Ｒ2、また
はＮＲ2−Ｃ（Ｏ）−Ｒ2から選択される１以上の置換基で置換され； 各ｎは、独立して、１または２であり； Ｇは、存在する場合、Ｈ、Ｒ7、もしくはＣ1−Ｃ4アルキルから選択されるか
、または、ＧがＣ1−Ｃ4アルキルである場合、ＧおよびＲ7は、必要に応じて、
直接的にかまたはＣl−Ｃ3リンカーを通してのいずれかで互いに結合して、複素
環式環を形成し；あるいは Ｇが存在しない場合、Ｇが結合する窒素は、Ｒ7からの１つの−ＺＭ基の置換
と同時に、−ＯＲ7においてＲ7基に直接結合し； ＤはＱ；Ｃ1−Ｃ6アルキル（必要に応じて、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、−ＯＲ 2 、−Ｓ−Ｈｔ、−Ｒ3、−Ｏ−ＱもしくはＱから選択される１以上の基で置換さ
れる）；Ｃ2−Ｃ4アルケニル（必要に応じて、−ＯＲ2、−Ｓ−Ｈｔ、−Ｒ3、−
Ｏ−ＱまたはＱから選択される１以上の基で置換される）；Ｃ3−Ｃ6シクロアル
キル（必要に応じて、Ｑで置換されるかまたはＱと縮合される）；またはＣ5−
Ｃ6シクロアルケニル（必要に応じて、Ｑで置換されるかまたはＱと縮合される
）から選択され； Ｄ’は、Ｃ1−Ｃ15アルキル、Ｃ2−Ｃ15アルケニル、またはＣ2−Ｃ15アルキ
ニルから選択され、これらのそれぞれは、オキソ、ハロ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、
−ＮＯ2、アジド、−ＳＨ、−ＳＲ3、−Ｎ（Ｒ3）−Ｎ（Ｒ3）2、−Ｏ−Ｎ（Ｒ3 ）2、−（Ｒ3）Ｎ−Ｏ−（Ｒ3）、−Ｎ（Ｒ3）2、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ3、−Ｃ（
Ｏ）−Ｎ（Ｒ3）2、−Ｓ（Ｏ）n−Ｎ（Ｒ3）2、−Ｎ（Ｒ3）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ3、
−Ｎ（Ｒ3）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ3）2、−Ｎ（Ｒ3）−Ｃ（Ｏ）−Ｓ（Ｒ3）、−
Ｃ（Ｏ）−Ｒ3、−Ｓ（Ｏ）n−Ｒ3、−Ｎ（Ｒ3）−Ｓ（Ｏ）n（Ｒ3）、−Ｎ（Ｒ 3 ）−Ｓ（Ｏ）n−Ｎ（Ｒ3）2、−Ｓ−ＮＲ3−Ｃ（Ｏ）Ｒ3、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ3
）2、−Ｃ（Ｓ）Ｒ3、−ＮＲ3−Ｃ（Ｏ）ＯＲ3、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ3、−Ｏ−
Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ3）2、−ＮＲ3−Ｃ（Ｓ）Ｒ3、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−ＯＲ3、＝Ｎ
−Ｎ（Ｒ3）2、＝ＮＲ3、＝ＮＮＲ3Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ3）2、＝ＮＮＲ3Ｃ（Ｏ）Ｏ
Ｒ3、＝ＮＮＲ3Ｓ（Ｏ）n−Ｎ（Ｒ3）2、−ＮＲ3−Ｃ（Ｓ）ＯＲ3、−ＮＲ3−Ｃ
（Ｓ）Ｎ（Ｒ3）2、−ＮＲ3−Ｃ［＝Ｎ（Ｒ3）］−Ｎ（Ｒ3）2、−Ｎ（Ｒ3）−
Ｃ［＝Ｎ−ＮＯ2］−Ｎ（Ｒ3）2、−Ｎ（Ｒ3）−Ｃ［＝Ｎ−ＮＯ2］−ＯＲ3、−
Ｎ（Ｒ3）−Ｃ［＝Ｎ−ＣＮ］−ＯＲ3、−Ｎ（Ｒ3）−Ｃ［＝Ｎ−ＣＮ］−（Ｒ3 ）2、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ3、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ3、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ3）2、−Ｃ（Ｏ
）Ｎ（Ｒ3）−Ｎ（Ｒ3）2、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ3）−Ｎ（Ｒ3）2、Ｏ−Ｃ（Ｏ
）Ｎ（ＯＲ3）（Ｒ3）、Ｎ（Ｒ3）−Ｎ（Ｒ3）Ｃ（Ｏ）Ｒ3、Ｎ（Ｒ3）−ＯＣ（
Ｏ）Ｒ3、Ｎ（Ｒ3）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ3、Ｎ（Ｒ3）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ3、−ＯＣ（Ｓ
）Ｎ（Ｒ3）2、−ＯＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒ3）（Ｒ3）、またはＰＯ3−Ｒ3から選択され
る１以上の置換基を含み；但し、Ｒ7がＨであり、Ｅ’が−ＳＯ2−であり、Ｇが
Ｈまたはアルキルであり、そしてＢが存在する場合またはＢが存在せずかつＲ1
が−Ｃ（Ｏ）−である場合、Ｄ’は、−Ｎ（Ｒ3）2、−ＳＲ3、または−Ｓ（Ｏ
）n−Ｒ3から選択される１つの置換基で置換されたか、または２つの−Ｎ（Ｒ3
）2置換基で置換されたＣ1−Ｃ15アルキルではないかもしれないというという条
件を有し； Ｅは、Ｈｔ；Ｏ−Ｈｔ；Ｈｔ−Ｈｔ；Ｈｔと縮合したＨｔ；−Ｏ−Ｒ3；−Ｎ
（Ｒ2）（Ｒ3）；必要に応じて、Ｒ4またはＨｔから選択された１以上の基で置
換されるＣ1−Ｃ6アルキル；必要に応じて、Ｒ4またはＨｔから選択される１以
上の基で置換されたＣ2−Ｃ6アルケニル；必要に応じて、Ｒ4またはＨｔから選
択される１以上の基で置換されたＣ3−Ｃ6飽和炭素環；あるいは、必要に応じて
、Ｒ4またはＨｔから選択される１以上の基で置換されたＣ5−Ｃ6不飽和炭素環
から選択され； 各Ｒ4は、独立して、−ＯＲ2、−ＯＲ3、−ＳＲ2、−ＳＯＲ2、−ＳＯ2Ｒ2、
−ＣＯ2Ｒ2、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ2、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ2）2、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ
Ｒ2（ＯＲ2）、−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨＲ2、ハロ、−ＮＲ2−Ｃ（Ｏ）−Ｒ2、−Ｎ（
Ｒ2）2、または−ＣＮから選択され； 各Ｒ7は、独立して、水素、
【００３１】
【化２７】
【００３２】 から選択され； ここで各Ｍは、Ｈ、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｃａ、Ｂａ、−Ｎ（Ｒ2）4、Ｃ1−
Ｃ12−アルキル、Ｃ2−Ｃ12−アルケニル、または−Ｒ6から独立して選択され；
ここでＺに結合する−ＣＨ2以外のアルキル基またはアルケニル基の１〜４の−
ＣＨ2ラジカルは、必要に応じて、Ｏ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2、またはＮ（Ｒ2）
から選択される異種原子基によって置換され；そしてここで、上記アルキル、ア
ルケニル、またはＲ6中の任意の水素は、必要に応じて、オキソ、−ＯＲ2、−Ｒ 2 、Ｎ（Ｒ2）2、Ｎ（Ｒ2）3、Ｒ2ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ2、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（
Ｒ2）2、Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ2）2、Ｎ（Ｒ2）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ2、Ｃ（Ｏ）Ｒ2、−
Ｓ（Ｏ）n−Ｒ2、ＯＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）n−Ｒ6、Ｎ（Ｒ2）−Ｓ（Ｏ）2（Ｒ2）、
ハロ、−ＣＦ3、または−ＮＯ2から選択される置換基で置換され； Ｍ’はＨ、Ｃ1−Ｃ12−アルキル、Ｃ2−Ｃ12−アルケニル、または−Ｒ6であ
り；ここでアルキル基またはアルケニル基の１〜４の−ＣＨ2ラジカルは、必要
に応じて、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2、またはＮ（Ｒ2）から選択される異種
原子基によって置換され；そしてここで、上記アルキル、アルケニル、またはＲ 6 中の任意の水素は、必要に応じて、オキソ、−ＯＲ2、−Ｒ2、−Ｎ（Ｒ2）2、
Ｎ（Ｒ2）3、−Ｒ2ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ2、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ2）2、−Ｓ
（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ2）2、−Ｎ（Ｒ2）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ2、Ｃ（Ｏ）Ｒ2、−Ｓ（Ｏ） n −Ｒ2、−ＯＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）n−Ｒ6、−Ｎ（Ｒ2）−Ｓ（Ｏ）2（Ｒ2）、ハロ
、−ＣＦ3、またはＮＯ2から選択される置換基で置換され； Ｚは、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ2）2であるか、または、Ｍが存在しない場合、Ｈであり
； ＹはＰまたはＳであり； ＸはＯまたはＳであり； Ｒ9は、Ｃ（Ｒ2）2、Ｏ、またはＮ（Ｒ2）であり；そしてここで、ＹがＳであ
る場合、ＺはＳではなく； Ｒ6は、５〜６員の、飽和、部分的飽和、または不飽和の炭素環式環系または
複素環式環系であるか、あるいは、８〜１０員の飽和、部分的飽和、または不飽
和二環式環系であり；ここで上記の複素環式環系のいずれかは、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓ
（Ｏ）n、またはＮ（Ｒ2）から選択される１以上の異種原子を含み；そしてここ
で、上記環系のいずれかは、必要に応じて、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、−Ｏ−Ｃ 1 −Ｃ4アルキル、または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1−Ｃ4アルキルから独立して選択さ
れる１〜４の置換基を含み；そして 各Ｒ5は、独立して、水素、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ 8 アルキニル、またはＨｔから選択され、ここで、水素を除く任意のＲ5は、必要
に応じて、−ＣＦ3、−ＰＯ3Ｒ3、アジド、またはハロで置換される。
【００３３】 好ましくは、少なくとも１つのＲ7は、
【００３４】
【化２８】
【００３５】 から選択される。
【００３６】 本明細書中に示される式における構成要素ＭまたはＭ’が、ＭまたはＭ’につ
いての実際の選択に依存して、ＺまたはＲ9のいずれかとの共有結合、共有結合
／双生イオン結合、またはイオン結合のいずれかを有することが、当業者によっ
て理解される。ＭまたはＭ’が水素、アルキル、アルケニル、またはＲ6である
場合、ＭまたはＭ’は、Ｒ9またはＺに共有結合する。Ｍが一価もしくは二価の
金属または電荷を有する他の種（すなわち、ＮＨ4 +）である場合、ＭとＺとの間
にはイオン性の相互作用が存在し、そして得られる化合物は塩である。
【００３７】 ｘが（Ｍ）xにおいて０である場合、Ｚは電荷を有する種であり得る。この場
合、他のＭは、逆の電荷を有して、分子上で０の正味の電荷を生じ得る。あるい
は、カウンターイオンは、分子中の他の場所に位置し得る。
【００３８】 別の好ましい実施形態に従って、Ｅ’はＳＯ2である。
【００３９】 なお別の好ましい実施形態に従って、Ａ−（Ｂ）xは、Ｒ’−Ｃ（Ｏ）であり
、ここでＲ’は、以下の表１および表２に示されるＲ’基のいずれかから選択さ
れる。より好ましくは、Ｒ’は、
【００４０】
【化２９】
【００４１】 から選択される。
【００４２】 別の好ましい実施形態において、Ｄ’は、−ＣＨ2−Ｒ’’であり、ここでＲ
’’は、以下の表１および表２に示されるＲ’’基のいずれかから選択される。
より好ましくは、Ｒ’’は、
【００４３】
【化３０】
【００４４】 から選択され、ここでｍは、０〜３である。
【００４５】 別の好ましい実施形態に従って、Ｅは以下の表１および表２に示されるＥ基の
いずれかから選択される。より好ましくは、Ｅは、
【００４６】
【化３１】
【００４７】 から選択される。
【００４８】 本発明のより好ましい化合物は、式ＩＡ：
【００４９】
【化３２】
【００５０】 であり、ここで、 Ｅ’は−ＣＯ−または−ＳＯ2−であり； Ｄ’は、Ｃ1-15アルキル、Ｃ2-15アルケニル、またはＣ2-15アルキニルから選
択され、ここでＤ’は、１または２の−ＣＮ基で置換され、そして必要に応じて
、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルで置換され；そして Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｒ7およびｘは、式Ｉについて上記に定義された通りで
ある。
【００５１】 式ＩＡによって表される本発明のより好ましい化合物の１つの実施形態におい
て、Ｄ’は、Ｃ1-15アルキルまたはＣ2-15アルケニルから選択され；これらのそ
れぞれは、１または２の−ＣＮ基で置換され、そしてこれらのそれぞれは、必要
に応じて、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルで置換される。
【００５２】 式ＩＡによって表される本発明のより好ましい化合物の別の実施形態において
、Ｄ’はＣ2-15アルキニルであり、これは、１または２の−ＣＮ基で置換され、
そしてこれらのそれぞれは、必要に応じて、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルで置換され
る。
【００５３】 本発明の別の好ましい化合物は、式ＩＢ：
【００５４】
【化３３】
【００５５】 によって表され、ここで、 Ｄ’は、Ｃ1−Ｃ15アルキル、Ｃ2−Ｃ15アルケニル、またはＣ2−Ｃ15アルキ
ニルから選択され、これらのそれぞれは、オキソ、ハロ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、
−ＮＯ2、アジド、−ＳＨ、−ＳＲ3、−Ｎ（Ｒ3）−Ｎ（Ｒ3）2、−Ｏ−Ｎ（Ｒ3 ）2、−（Ｒ3）Ｎ−Ｏ−（Ｒ3）、−Ｎ（Ｒ3）2、−ＣＯ2Ｒ3、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ
（Ｒ3）2、−Ｓ（Ｏ）n−Ｎ（Ｒ3）2、−Ｎ（Ｒ3）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ3、−Ｎ（Ｒ3 ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ3）2、−Ｎ（Ｒ3）−Ｃ（Ｏ）−Ｓ（Ｒ3）、−Ｃ（Ｏ）−
Ｒ3、−Ｓ（Ｏ）n−Ｒ3、−Ｎ（Ｒ3）−Ｓ（Ｏ）n（Ｒ3）、−Ｎ（Ｒ3）−Ｓ（
Ｏ）n−Ｎ（Ｒ3）2、−Ｓ−ＮＲ3−Ｃ（Ｏ）Ｒ3、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ3）2、−Ｃ
（Ｓ）Ｒ3、−ＮＲ3−Ｃ（Ｏ）ＯＲ3、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ3、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｎ
（Ｒ3）2、−ＮＲ3−Ｃ（Ｓ）Ｒ3、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−ＯＲ3、＝Ｎ−Ｎ（Ｒ3） 2 、＝ＮＲ3、＝ＮＮＲ3Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ3）2、＝ＮＮＲ3Ｃ（Ｏ）ＯＲ3、＝ＮＮ
Ｒ3Ｓ（Ｏ）n−Ｎ（Ｒ3）2、−ＮＲ3−Ｃ（Ｓ）ＯＲ3、−ＮＲ3−Ｃ（Ｓ）Ｎ（
Ｒ3）2、−ＮＲ3−Ｃ［＝Ｎ（Ｒ3）］−Ｎ（Ｒ3）2、−Ｎ（Ｒ3）−Ｃ［＝Ｎ−
ＮＯ2］−Ｎ（Ｒ3）2、−Ｎ（Ｒ3）−Ｃ［＝Ｎ−ＮＯ2］−ＯＲ3、−Ｎ（Ｒ3）
−Ｃ［＝Ｎ−ＣＮ］−ＯＲ3、−Ｎ（Ｒ3）−Ｃ［＝Ｎ−ＣＮ］−（Ｒ3）2、−Ｏ
Ｃ（Ｏ）Ｒ3、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ3、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ3）2、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ3
）−Ｎ（Ｒ3）2、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ3）−Ｎ（Ｒ3）2、Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｏ
Ｒ3）（Ｒ3）、Ｎ（Ｒ3）−Ｎ（Ｒ3）Ｃ（Ｏ）Ｒ3、Ｎ（Ｒ3）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ3
、Ｎ（Ｒ3）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ3、Ｎ（Ｒ3）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ3、−ＯＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒ 3 ）2、−ＯＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒ3）（Ｒ3）、またはＰＯ3−Ｒ3から選択される１以上
の置換基を含み；但し、Ｒ7がＨであり、Ｅ’が−ＳＯ2であり、ＧがＨまたはア
ルキルであり、そしてＢが存在する場合またはＢが存在せずかつＲ1が−Ｃ（Ｏ
）−である場合、Ｄ’は、−Ｎ（Ｒ3）2、−ＳＲ3、または−Ｓ（Ｏ）n−Ｒ3、
から選択される１つの置換基で、または２つの−Ｎ（Ｒ3）2置換基で置換された
Ｃ1−Ｃ15アルキルではないかもしれないという条件を有し；そして Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｒ7およびｘは、式Ｉについて上記に定義された通りで
ある。
【００５６】 式ＩＢで表される本発明のより好ましい化合物の１つの実施形態において、Ｄ
’は、Ｃ1〜Ｃ15アルキルまたはＣ2〜Ｃ15アルケニル（これらの各々は、オキソ
、ハロ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＮＯ2、アジド、−Ｎ（Ｒ3）−Ｎ（Ｒ3）2、−
Ｏ−Ｎ（Ｒ3）2、−（Ｒ3）Ｎ−Ｏ−（Ｒ3）、−Ｎ（Ｒ3）2、−Ｎ（Ｒ3）−Ｃ
（Ｏ）−Ｎ（Ｒ3）2、−Ｎ（Ｒ3）−Ｃ（Ｏ）−Ｓ（Ｒ3）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ3、
−Ｓ（Ｏ）n−Ｒ3、−Ｎ（Ｒ3）−Ｓ（Ｏ）n（Ｒ3）、−Ｎ（Ｒ3）−Ｓ（Ｏ）n
−Ｎ（Ｒ3）2、−Ｓ−ＮＲ3−Ｃ（Ｏ）Ｒ3、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ3）2、−Ｃ（Ｓ）
Ｒ3、−ＮＲ3−Ｃ（Ｏ）ＯＲ3、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ3、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ3
）2、−ＮＲ3−Ｃ（Ｓ）Ｒ3、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−ＯＲ3、＝Ｎ−Ｎ（Ｒ3）2、＝
ＮＲ3、＝ＮＮＲ3Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ3）2、＝ＮＮＲ3Ｃ（Ｏ）ＯＲ3、＝ＮＮＲ3Ｓ
（Ｏ）n−Ｎ（Ｒ3）2、−ＮＲ3−Ｃ（Ｓ）ＯＲ3、−ＮＲ3−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ3）2 、−ＮＲ3−Ｃ［＝Ｎ（Ｒ3）］−Ｎ（Ｒ3）2、−Ｎ（Ｒ3）−Ｃ［＝Ｎ−ＮＯ2］
−Ｎ（Ｒ3）2、−Ｎ（Ｒ3）−Ｃ［＝Ｎ−ＮＯ2］−ＯＲ3、−Ｎ（Ｒ3）−Ｃ［＝
Ｎ−ＣＮ］−ＯＲ3、−Ｎ（Ｒ3）−Ｃ［＝Ｎ−ＣＮ］−（Ｒ3）2、−ＯＣ（Ｏ）
Ｒ3、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ3、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ3）2、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ3）−Ｎ（
Ｒ3）2、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ3）−Ｎ（Ｒ3）2、Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ3）（Ｒ 3 ）、Ｎ（Ｒ3）−Ｎ（Ｒ3）Ｃ（Ｏ）Ｒ3、Ｎ（Ｒ3）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ3、Ｎ（Ｒ3
）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ3、Ｎ（Ｒ3）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ3、−ＯＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒ3）2、−
ＯＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒ3）（Ｒ3）、またはＰＯ3−Ｒ3から選択される１つ以上の置換
基を含む）；Ｃ2〜Ｃ15アルキニル（オキソ、ハロ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−Ｎ
Ｏ2、アジド、−ＳＨ、−ＳＲ3、−Ｎ（Ｒ3）−Ｎ（Ｒ3）2、−Ｏ−Ｎ（Ｒ3）2
、−（Ｒ3）Ｎ−Ｏ−（Ｒ3）、−Ｎ（Ｒ3）2、−ＣＯ2Ｒ3、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ 3 ）2、−Ｓ（Ｏ）n−Ｎ（Ｒ3）2、−Ｎ（Ｒ3）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ3、−Ｎ（Ｒ3）−
Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ3）2、−Ｎ（Ｒ3）−Ｃ（Ｏ）−Ｓ（Ｒ3）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ3
、−Ｓ（Ｏ）n−Ｒ3、−Ｎ（Ｒ3）−Ｓ（Ｏ）n（Ｒ3）、−Ｎ（Ｒ3）−Ｓ（Ｏ） n −Ｎ（Ｒ3）2、−Ｓ−ＮＲ3−Ｃ（Ｏ）Ｒ3、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ3）2、−Ｃ（Ｓ
）Ｒ3、−ＮＲ3−Ｃ（Ｏ）ＯＲ3、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ3、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ 3 ）2、−ＮＲ3−Ｃ（Ｓ）Ｒ3、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−ＯＲ3、＝Ｎ−Ｎ（Ｒ3）2、
＝ＮＲ3、＝ＮＮＲ3Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ3）2、＝ＮＮＲ3Ｃ（Ｏ）ＯＲ3、＝ＮＮＲ3
Ｓ（Ｏ）n−Ｎ（Ｒ3）2、−ＮＲ3−Ｃ（Ｓ）ＯＲ3、−ＮＲ3−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ3
）2、−ＮＲ3−Ｃ［＝Ｎ（Ｒ3）］−Ｎ（Ｒ3）2、−Ｎ（Ｒ3）−Ｃ［＝Ｎ−ＮＯ 2 ］−Ｎ（Ｒ3）2、−Ｎ（Ｒ3）−Ｃ［＝Ｎ−ＮＯ2］−ＯＲ3、−Ｎ（Ｒ3）−Ｃ
［＝Ｎ−ＣＮ］−ＯＲ3、−Ｎ（Ｒ3）−Ｃ［＝Ｎ−ＣＮ］−（Ｒ3）2、−ＯＣ（
Ｏ）Ｒ3、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ3、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ3）2、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ3）−
Ｎ（Ｒ3）2、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ3）−Ｎ（Ｒ3）2、Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ3）
（Ｒ3）、Ｎ（Ｒ3）−Ｎ（Ｒ3）Ｃ（Ｏ）Ｒ3、Ｎ（Ｒ3）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ3、Ｎ（
Ｒ3）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ3、Ｎ（Ｒ3）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ3、−ＯＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒ3）2、
−ＯＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒ3）（Ｒ3）、またはＰＯ3−Ｒ3から選択される１つ以上の置
換基を含む）から選択される；ただし、Ｒ7がＨ、Ｅ’が−ＳＯ2−、ＧがＨまた
はアルキル、かつＢが存在するか、またはＢが存在しないでＲ1が−Ｃ（Ｏ）−
である場合、Ｄ’は、−Ｎ（Ｒ3）2または−Ｓ（Ｏ）n−Ｒ3から選択される１つ
の置換基で置換されるか、あるいは２つの−Ｎ（Ｒ3）2置換基で置換されるＣ1
〜Ｃ15アルキルでなくてもよい。
【００５７】 式ＩＢで表される本発明のより好ましい化合物の別の実施形態において、Ｄ’
は、Ｃ1〜Ｃ15アルキルまたはＣ2〜Ｃ15アルケニルから選択され、これらの各々
は、−ＳＨ、−ＳＲ3、−ＣＯ2Ｒ3、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ3）2、−Ｓ（Ｏ）n−Ｎ
（Ｒ3）2または−Ｎ（Ｒ3）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ3から選択される１つ以上の置換基を
含む；ただし、Ｒ7がＨ、Ｅ’が−ＳＯ2−、ＧがＨまたはアルキル、かつＢが存
在するか、またはＢが存在しないでＲ1が−Ｃ（Ｏ）−である場合、Ｄ’は、−
ＳＲ3から選択される１つの置換基で置換されるＣ1〜Ｃ15アルキルでなくてもよ
い。
【００５８】 式Ｉのより好ましい化合物は、式ＩＩ、式ＩＩＩまたは式ＩＶで表される化合
物である：
【００５９】
【化３４】
【００６０】 ここで、Ａ、Ｄ’、Ｅ、Ｒ3、Ｒ7、Ｈｔおよびｘは、上記の式Ｉの化合物につい
て定義した通りである。参照の容易のために、式ＩＶに存在する２つのＲ3部分
は、Ｒ3およびＲ3'と表され、そしてここで、Ｒ3'はＨ、Ｈｔ、Ｃ1〜Ｃ6アルキ
ル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルまたはＣ5〜Ｃ6シクロアルケ
ニルから選択され；ここで、このＲ3（Ｈを除く）の任意のメンバーは、必要に
応じて、−ＯＲ2、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ2、−Ｓ（Ｏ）n−Ｎ（Ｒ2）（Ｒ2）、
−Ｎ（Ｒ2）2、−Ｎ（Ｒ2）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ（Ｒ2）、−Ｎ（Ｒ2）−Ｃ（Ｏ）−
Ｎ（Ｒ2）、−Ｎ（Ｒ2）−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ2）、−Ｎ（Ｒ2−ＯＲ2）2、−Ｃ（Ｏ
）−Ｈｔ、Ｈｔ、−ＣＮ、−ＳＲ2、−ＣＯ2Ｒ2、またはＮＲ2−Ｃ（Ｏ）−Ｒ2
から選択される１つ以上の置換基で置換される。
【００６１】 式ＩＩの化合物について、より好ましい化合物は、以下の化合物である： Ａは−Ｃ（Ｏ）Ｈｔであり； Ｅは、オキソ、−ＯＲ2、ＳＲ2、−Ｒ2、−Ｎ（Ｒ2）2、−Ｒ2−ＯＨ、−ＣＮ
、−ＣＯ2Ｒ2、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ2）2、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ2）2、−Ｎ（Ｒ2 ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ2、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ2、−Ｓ（Ｏ）n−Ｒ2、−ＯＣＦ3、−Ｓ（
Ｏ）n−Ｑ、メチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ2）−Ｓ（Ｏ）2（Ｒ2）、ハロ、−ＣＦ 3 、−ＮＯ2、Ｑ、−ＯＱ、−ＯＲ7、−ＳＲ7、−Ｒ7、−Ｎ（Ｒ2）（Ｒ7）また
は−Ｎ（Ｒ7）2から選択される１つ以上の置換基で必要に応じて置換されるＣ6
〜Ｃ10アリールであり；あるいは、１つのＳおよび、さらなるヘテロ原子として
、必要に応じてＮを含む５員の複素環式環であり、ここで、この複素環式環は、
必要に応じて、−ＣＨ3、Ｒ4、またはＨｔから独立して選択される１〜２の基で
置換される。
【００６２】 式ＩＩの化合物の別の好ましい実施形態は、以下の化合物である： Ｅは、１つのＳおよび、さらなるヘテロ原子として、必要に応じてＮを含む５
員の複素環式環であり、ここで、この複素環式環は、必要に応じて、−ＣＨ3、
Ｒ4、またはＨｔから独立して選択される１〜２の基で置換される。
【００６３】 上記の式ＩＩの化合物の、以下の化合物がより好ましい：−ＯＲ7のＲ7が、−
ＰＯ（ＯＭ）2またはＣ（Ｏ）ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、そして
−Ｎ（Ｒ7）2のＲ7の両方がＨであり、ここで、ＭはＨ、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋまたは
、Ｃ1〜Ｃ4アルキルであり；あるいは−ＯＲ7のＲ7が、Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＯＣＨ2Ｃ
Ｈ2ＯＣＨ3であり、−Ｎ（Ｒ7）2の１つのＲ7がＣ（Ｏ）ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣ
Ｈ3であり、そしてもう１つがＨである。
【００６４】 本発明に従う化合物は、１つ以上の非対称炭素原子を含み、従ってラセミ化合
物またはラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物および
個々のジアステレオマーとして生じる。これらの化合物の全てのこのような異性
体形態は、本発明に明確に含まれる。各々の不斉炭素は、ＲまたはＳの立体配置
であり得る。本願において例示される特定の化合物は、特定の立体化学的配置で
示されるが、任意の所定のキラル中心での逆の立体化学またはそれらの混合物の
いずれかを有する化合物がまた、想定される。
【００６５】 本発明の特定の好ましい化合物は、以下の表１において記載される。
【００６６】
【化３５】
【００６７】 ここで、Ｒ7はＨであり；そして
【００６８】
【表１】
【００６９】
【００７０】
【００７１】
【００７２】
【００７３】
【００７４】
【００７５】
【００７６】
【００７７】
【００７８】
【００７９】
【００８０】
【００８１】
【００８２】
【００８３】
【００８４】
【００８５】
【表２】
【００８６】
【表３】
【００８７】
【００８８】
【表４】
【００８９】
【００９０】
【００９１】
【００９２】
【００９３】
【表５】
【００９４】
【００９５】
【００９６】
【００９７】
【００９８】
【００９９】
【０１００】
【０１０１】
【０１０２】
【０１０３】
【表６】
【０１０４】
【０１０５】
【０１０６】
【表７】
【０１０７】
【表８】
【０１０８】
【表９】
【０１０９】
【表１０】
【０１１０】
【０１１１】
【表１１】
【０１１２】
【０１１３】
【０１１４】
【０１１５】 好ましい化合物は、化合物番号：１２、１６、２５、２９、３０、３１、３５
、３９、４１、４２、４７、１００、１２４、２１０、２２４、２４０、２４８
、２５０、２５５、２６３、２７０、２７２、２８０、２９９、３００、３０７
、３０９、３１３、３１４、３１５、３１６、３５９、３６０、３７５、３７８
、３８４、４２１、４５９、４６４、４８３、４９４、４９６、５２３、５２４
、５３１、５４２、５４８、５５３、５５８、５６３、５７０、５７１、５７５
、５７９、５８９、５９６、６０６、６０９、６１６である。
【０１１６】 好ましい化合物の１つの実施形態において、化合物は、番号：２１０、２２４
、２４０、２４８、２５０、２５５、２６３、２７０、２７２、２８０、２９９
、３００、３０７、３０９、３１３、３１４、３１５、３１６、３５９、３６０
、３８４、４８３、４９４、４９６、５２３、５２４、５３１、５４２、５４８
、５５３、５５８、５６３、５７０、５７１、５７５、５７９、５８９、５９６
、６０６、６０９、６１６である。
【０１１７】 好ましい化合物の別の実施形態において、化合物は、番号：１２、１６、２５
、２９、３０、３１、３５、３９、４１、４２、４７、１００、１２４、３７５
、３７８、４２１、４５９、４６４である。
【０１１８】 化合物番号１２、１６、２５、３５、３９、４２、４７、１００、２２４、２
４０、２６３、２７０、２７２、２８０、２９９、３００、３０７、３０９、３
１３、３１４、３１５、３１６、３５９、３６０、３７５、３７８、３８４、４
２１、４５９、４６４、４８３、４９４、４９６、５４８、５５３、５５８、５
６３、５７０、５７１、５７５、５７９、５８９、５９６、６０６、６０９、６
１６が、より好ましい。
【０１１９】 より好ましい化合物の１つの実施形態において、化合物は、番号：２２４、２
４０、２６３、２７０、２７２、２８０、２９９、３００、３０７、３０９、３
１３、３１４、３１５、３１６、３５９、３６０、３８４、４８３、４９４、４
９６、５４８、５５３、５５８、５６３、５７０、５７１、５７５、５７９、５
８９、５９６、６０６、６０９、６１６である。
【０１２０】 より好ましい化合物の別の実施形態において、化合物は、番号：１２、１６、
２５、３５、３９、４２、４７、１００、３７５、３７８、４２１、４５９、４
６４である。
【０１２１】 最も好ましい化合物は、化合物番号１６、２５、４２、４７、１００、２２４
、２４０、２７２、２９９、３１４である。
【０１２２】 最も好ましい化合物の１つの実施形態において、化合物は、番号：２２４、２
４０、２７２、２９９、３１４である。
【０１２３】 最も好ましい化合物の実施形態において、化合物は、番号：１６、２５、４２
、４７、１００である。
【０１２４】 本発明の化合物は、当該分野で公知の技術を使用して、容易に調製され得る。
スキームＩは、式（Ｉ）の化合物の一般的な合成経路を図示する。
【０１２５】
【化３６】
【０１２６】 スキームＩの工程１において、ラジカルＲ’は、Ｒ’−ＣＨ2−がＤ’である
ように選択される。
【０１２７】 スキームＩに図示される合成的アプローチは、本発明の他の化合物を生成する
ために容易に拡張され得る。上記の合成スキームは、本願に記載または特許請求
される化合物が、合成され得る全ての手段の総括的リストを含むことが意図され
ない。さらなる方法は、当業者に明らかである。
【０１２８】 上記のように、本発明の新規な化合物は、アスパルチルプロテアーゼ、特に、
ＨＩＶ−１およびＨＩＶ−２プロテアーゼに対するリガンドとして優れている。
従って、これらの化合物は、ＨＩＶ複製の後期の事象をターゲティングおよび阻
害（すなわち、ＨＩＶコードプロテアーゼによるウイルス性ポリタンパク質のプ
ロセシング）し得る。このような化合物は、アスパルチルプロテアーゼを阻害す
ることによって、ウイルス性ポリタンパク質前駆体のタンパク分解性プロセシン
グを阻害する。アスパルチルプロテアーセが、成熟ビリオンの産生に不可欠であ
るため、このプロセシングの阻害は、特に、慢性的に感染した細胞からの感染性
ビリオンの産生を阻害することによって、ウイルスの伝播を効率的にブロックす
る。本発明に従う化合物は、細胞外ｐ２４抗原（ウイルス複製の特異的マーカー
）のアッセイによって決定された日数にわたるＨＩＶ−１ウイルスの不死化ヒト
Ｔ細胞へ感染する能力を有利に阻害する。他の抗ウイルスアッセイは、これらの
化合物の効力を確証した。
【０１２９】 本発明の化合物は、ウイルス（例えば、ＨＩＶおよびＨＴＬＶ）の処置のため
に、従来の様式で使用され得、そのライフサイクルにおける必須の事象について
のアスパルチルプロテアーゼに依存する。このような処置の方法、その用量レベ
ルおよび使用条件は、当業者によって、利用可能な方法および技術から選択され
得る。例えば、本発明の化合物は、薬学的に受容可能な様式かつウイルス感染の
重症度を減少させるための有効量で、ウイルス感染された患者に投与するために
、薬学的に受容可能なアジュバントと組合わされ得る。
【０１３０】 あるいは、本発明の化合物は、ワクチンにおいて、および長期間にわたるウイ
ルス感染に対して個体を保護する方法において、使用され得る。この化合物は、
このようなワクチンにおいて、単独または本発明の他の化合物と共にのいずれか
で、ワクチンにおけるプロテアーゼインヒビターの従来の利用と一致する様式で
、使用され得る。例えば、本発明の化合物は、ワクチンにおいて慣習的に使用さ
れる薬学的に受容可能なアジュバントと組合わされ、そしてＨＩＶ感染に対して
、長時間にわたり個体を保護するために予防的に有効量で投与され得る。そのよ
うなものとして、本発明の新規なプロテアーゼインヒビターは、哺乳動物におけ
るＨＩＶ感染の処置または予防のための薬剤として投与され得る。
【０１３１】 式Ｉの化合物、特に、約７００ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有する化合物は、経
口投与において、哺乳動物の血流によって容易に吸収され得る。約６００ｇ／ｍ
ｏｌ未満の分子量を有する式Ｉの化合物は、経口利用能を最も示しそうである。
この驚くほど印象的な口径利用能は、このような化合物を、ＨＩＶ感染に対する
経口投与される処置および予防レジメンのための優れた薬剤にする。
【０１３２】 本発明の化合物は、単一の薬剤またはＨＩＶの複製サイクルを妨害する他の抗
ウイルス剤と組合わせてのいずれかで、健康な患者またはＨＩＶに感染した患者
に投与され得る。ウイルスのライフサイクルにおける異なる事象を標的する他の
抗ウイルス剤を用いる、本発明の化合物の投与によって、これらの化合物の治療
効果が増強される。例えば、同時投与される抗ウイルス剤は、ウイルスのライフ
サイクルにおける初期事象（例えば、細胞への進入）、逆転写および細胞のＤＮ
ＡへのウイルスＤＮＡの組込みを標的する薬剤であり得る。このような初期ライ
フサイクル事象を標的する抗ＨＩＶ薬剤としては、ジダノシン（ｄｄＩ）、アル
シタビン（ａｌｃｉｔａｂｉｎｅ）（ｄｄＣ）、ｄ４Ｔ、ジドブジン（ＡＺＴ）
、ポリ硫酸化多等類、ｓＴ４（可溶性ＣＤ４）、ガンシクロビル（ｇａｎｉｃｌ
ｏｖｉｒ）、ジデオキシシチジン、ホスホノホルメート三ナトリウム、エフロル
ニチン、リバビリン、アシクロビル、αインターフェロンおよびトリメノトレキ
セート（ｔｒｉｍｅｎｏｔｒｅｘａｔｅ）が挙げられる。さらに、逆転写酵素の
非ヌクレオシドインヒビター（例えば、ＴＩＢＯまたはネビラピン（ｎｅｖｉｒ
ａｐｉｎｅ））は、本発明の化合物（ウイルス性非コーティングインヒビター、
ｔａｔまたはｒｅｖのようなトランス活性化タンパク質のインヒビター、あるい
はウイルスインテグラーゼのインヒビターであり得る）の効果を増強するために
使用され得る。
【０１３３】 本発明に従う組み合わせ治療は、ＨＩＶ複製の阻害において、相乗効果を発揮
する。なぜなら、組合わせの各々の成分薬剤は、ＨＩＶ複製の異なる部位で作用
するためである。このような組み合わせの使用はまた、所望の治療的効果または
予防的効果のために必要とされる、従来の所定の抗レトロウイルス剤の用量を、
この薬剤が単独療法として投与される場合に比べて、有利に減少させる。これら
の組合わせは、従来の単一の抗レトロウイルス剤治療の副作用を低減または除去
するが、これらの薬剤の抗レトロウイルス活性を妨害しない。これらの組み合わ
せは、単一薬剤治療に対する耐性の可能性を減少させるが、付随する任意の毒性
を最小化する。これらの組合わせはまた、付随する毒性を増加させることなく、
従来の薬剤の有効性を増加し得る。特に、本発明者らは、これらの化合物が、ヒ
トＴ細胞におけるＨＩＶの複製の予防において、相乗的に作用することを発見し
た。好ましい組み合わせ治療としては、ＡＺＴ、ｄｄＩ、ｄｄＣまたはｄ４Ｔを
用いる本発明の化合物の投与が挙げられる。
【０１３４】 あるいは、本発明の化合物はまた、他のＨＩＶプロテアーゼインヒビター（例
えば、Ｒｏ ３１−８９５９（Ｒｏｃｈｅ）、Ｌ−７３５，５２４（Ｍｅｒｃｋ
）、ＸＭ ３２３（Ｄｕ−Ｐｏｎｔ Ｍｅｒｃｋ）およびＡ−８０，９８７（Ａ
ｂｂｏｔｔ））と共に、種々のウイルス変異体または他のＨＩＶ類似種のメンバ
ーに対する治療または予防の効果を増加するために、同時投与され得る。
【０１３５】 本発明者らは、本発明の化合物を、単一薬剤として、またはレトロウイルス逆
転写酵素インヒビター（例えば、ＡＺＴの誘導体または他のＨＩＶアルパラチル
プロテアーゼインヒビター）と組合わせて投与することを選択する。本発明者ら
は、レトロウイルス逆転写酵素インヒビターまたはＨＩＶアスパラチルプロテア
ーゼインヒビターと本発明の化合物の同時投与が、実質的に相乗効果を発揮し、
それによってウイルスの感染力およびそれに付随する症状を予防、実質的に低減
、または完全に除去すると考える。
【０１３６】 本発明の化合物はまた、免疫調節物質（例えば、ブロピリミン（ｂｒｏｐｉｒ
ｉｍｉｎｅ）、抗ヒトαインターフェロン抗体、ＩＬ−２、ＧＭ−ＣＳＦ、メチ
オニンエンケファリン、インターフェロンα、ジエチルジチオカルバメート、腫
瘍壊死因子、ナルトレキソンおよびｒＥＰＯ）；ならびに抗生物質（例えば、ペ
ンタミジンイセチオレート（ｐｅｎｔａｍｉｄｉｎｅ ｉｓｅｔｈｉｏｒａｔｅ
））と組合わせて、感染ならびにＡＩＤＳおよびＡＲＣのようなＨＩＶ感染に付
随する疾患を予防または闘うために投与され得る。
【０１３７】 本発明の化合物が他の薬剤と組み合わせた治療において投与される場合、これ
らは、連続してか、または同時に患者に投与され得る。あるいは、本発明に従っ
て薬学的組成物または予防的組成物は、本発明のアスパルチルプロテアーゼイン
ヒビターおよび別の治療剤または予防剤の組み合わせから構成され得る。
【０１３８】 本発明は、ＨＩＶ感染を予防および治療するために本明細書中に開示された化
合物の使用に焦点を合わせるが、本発明の化合物はまた、ウイルスのライフサイ
クルにおいて必須の事象のための類似したアスパルチルプロテアーゼに依存する
、他のウイルスの阻害剤として使用され得る。これらのウイルスとしては、レト
ロウイルス（例えば、サル免疫不全ウイルス）によって生じる、他のＡＩＤＳ様
疾患と同様に、ＨＴＬＶ−ＩおよびＨＴＬＶ−ＩＩが挙げられるが、これらに限
定されない。さらに、本発明の化合物はまた、他のアスパルチルプロテアーゼ、
そして特に、エンドセリン前駆体をプロセスするレニンプロテアーゼおよびアス
パルチルプロテアーゼを含む、他のヒトアスパルチルプロテアーゼを阻害するた
めに使用され得る。本発明の薬学的組成物は、任意の薬学的に受容可能なキャリ
ア、アジュバントまたはビヒクルとともに本発明の化合物のいずれか、およびそ
の薬学的に受容可能な塩を含む。本発明の薬学的組成物において使用され得る、
薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクルとしては、イオン交
換剤、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（例え
ば、ヒト血清アルブミン）、緩衝物質（例えば、ホスフェート）、グリシン、ソ
ルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分的グリセリド混合物、水
、塩または電解質（例えば、硫酸プロタミン）、リン酸水素二ナトリウム、リン
酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネ
シウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベース基質、ポリエチレングリコー
ル、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、
ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコ
ールおよび羊毛脂が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３９】 本発明の薬学的組成物は、経口に、非経口に、吸入スプレーによって、局所に
、直腸に、鼻に、頬に、膣にまたは移植されたレザバーを介して、投与され得る
。本発明者らは、経口投与または注射による投与を好む。本発明の薬学的組成物
は、任意の従来の非毒性の薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビ
ヒクルを含み得る。本明細書中で使用される場合、用語非経口（の）としては、
皮下、皮内、静脈、筋肉内、関節内、滑液包内、胸骨内、鞘内、病変内および頭
蓋内の注射技術または注入技術が挙げられる。
【０１４０】 薬学的組成物は、滅菌注射可能調製物（例えば、滅菌注射可能液体または滅菌
注射可能油性懸濁液のような）の形態であり得る。この懸濁液は、適切な分散剤
または湿潤剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ ８０のような）および懸濁化剤を使用して
、当該分野で公知の技術に従い処方され得る。この滅菌注射可能調製物はまた、
非毒性の非経口的に受容可能な希釈剤または溶剤（例えば、１，３−ブタンジオ
ールの溶液のような）における滅菌注入可能溶液または滅菌注入可能懸濁液であ
り得る。中でも使用され得る受容可能なビヒクルおよび溶剤は、マンニトール、
水、リンガー溶液および等張性塩化ナトリウム溶液である。さらに、滅菌不揮発
性油は、溶剤媒質または懸濁化媒質として因襲的に使用される。この目的のため
に、合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドを含む、任意の無刺激性の不揮
発性油が、使用され得る。オレイン酸のような脂肪酸およびそのグリセリド誘導
体は、注射可能物の調製に有用である。なぜなら、それらは、天然の薬学的に受
容可能な油（例えば、オリーブ油またはロート油、特にそれらのポリオキシエチ
ル化バージョン）であるからである。これらの油溶液または油懸濁液はまた、長
鎖アルコール希釈剤または分散剤（例えば、Ｐｈ．Ｈｅｌｖまたは類似のアルコ
ール）を含み得る。
【０１４１】 本発明の薬学的組成物は、カプセル、錠剤、ならびに水性懸濁液および水溶液
を含むが、これらに限定されない任意の経口的に受容可能な投薬形態で経口投与
され得る。経口用途のための錠剤の場合、一般的に使用されるキャリアとしては
、ラクトースおよびコーンスターチが挙げられる。潤滑剤（例えば、ステアリン
酸マグネシウム）はまた、代表的に添加される。カプセル形態での経口投与のた
めに、有用な希釈剤としては、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが挙げられ
る。水性懸濁液が経口的に投与される場合、活性成分は、乳化剤および懸濁剤と
組み合わされる。所望の場合、特定の甘味剤および／または矯臭剤および／また
は着色剤が、添加され得る。
【０１４２】 本発明の薬学的組成物はまた、直腸投与のための坐剤の形態で投与され得る。
これらの組成物は、本発明の化合物を適切な無刺激性の賦形剤と混合することに
よって調製され得る。この無刺激性の賦形剤は、室温で固体であるが、直腸温度
では液体であり、従って、直腸で溶解し、活性成分を放出する。このような物質
としては、ココアバター、蜜蝋およびポリエチレングリコールが挙げられる。
【０１４３】 所望の処置が、局所的適用によって容易に接近可能な領域または器官を含む場
合、本発明の薬学的組成物の局所投与は、特に有用である。皮膚への局所的な塗
布のために、薬学的組成物は、キャリア中に懸濁または溶解した活性成分を含む
適切な軟膏として処方されるべきである。本発明の化合物の局所投与のためのキ
ャリアとしては、鉱油、流動石油、白色石油（ｗｈｉｔｅ ｐｅｔｒｏｌｅｕｍ
）、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、
乳化ロウおよび水が挙げられるが、これらに限定されない。あるいは、薬学的組
成物は、キャリア中に懸濁または溶解された活性化合物を含む適切なローション
剤またはクリームとして処方され得る。適切なキャリアとしては、鉱油、モノス
テアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテア
リール（ｃｅｔｅａｒｙｌ）アルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジル
アルコールおよび水が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の薬学的組
成物はまた、直腸の坐剤処方物によるか、または適切な浣腸処方物において下部
の腸管に局所的に適用され得る。局所的経皮パッチはまた、本発明に含まれる。
【０１４４】 本発明の薬学的組成物は、鼻のエアロゾルまたは吸入によって投与され得る。
このような組成物は、薬学的処方物の当該分野で周知の技術に従って調製され、
そして生理食塩水中の溶液として調製され得、当該分野で公知のベンジルアルコ
ールもしくは他の適切な保存剤、バイオアベイラビリティを高めるための吸入促
進剤、フルオロカーボンおよび／または他の可溶化剤もしくは分散剤を使用する
。
【０１４５】 １日あたり約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重と約１００ｍｇ／ｋｇ体重との間、好ま
しくは、１日あたり約０．５ｍｇ／ｋｇ体重と約５０ｍｇ／ｋｇ体重との間の活
性成分化合物の投薬レベルが、ＨＩＶ感染を含むウイルス感染の予防および処置
において有用である。代表的には、本発明の薬学的組成物は、１日あたり約１〜
約５回、あるいは連続的注入として投与される。このような投与は、慢性治療ま
たは急性治療として使用され得る。単一の投薬形態を作製するためにキャリア物
質と組み合わせ得る、活性成分の量は、処置される宿主および投薬の特定の様式
に依存して変化する。代表的な調製物は、約５％〜約９５％の活性化合物（ｗ／
ｗ）を含む。好ましくは、このような調製物は、約２０％〜約８０％の活性化合
物を含む。
【０１４６】 患者の状態の改善に向かって、必要な場合、維持量の本発明の化合物、組成物
または複合物が、投与され得る。続いて、投薬量または投与の頻度、あるいはそ
の両方は、症状の機能として、症状が所望のレベルまで緩和された場合、その改
善された状態を維持するレベルまで減少され得、処置は中断されるべきである。
しかし、患者は、疾患症状の任意の再発に基づいて長期間の間欠性処置を必要と
し得る。
【０１４７】 当業者に明らかであるように、上記に参照した投薬量より低いかまたは高い投
薬量が、必要とされ得る。特定の投薬量および任意の特定の患者についての処置
レジメンは、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、一般的な健康状態、
性別、食生活、投与の時間、排泄の速度、薬物の組み合わせ、感染の重篤性なら
びに経過、感染に対する患者の傾向および処置する医者の判断を含む、種々の因
子に依存する。
【０１４８】 本発明の化合物はまた、アスパルチルプロテアーゼ（特に、ＨＩＶアスパルチ
ルプロテアーゼ）に効果的に結合する、市販の試薬として有用である。市販の試
薬の場合、本発明の化合物およびそれらの誘導体が使用されて、標的ペプチドの
タンパク質分解をブロックし得るか、または誘導体化されて、アフィニティクロ
マトグラフィー適用のための係留基質として安定な樹脂に結合し得る。市販のア
スパルチルプロテアーゼインヒビターを特徴付ける、これらの使用および他の使
用は、当業者によって明らかである。
【０１４９】 本明細書中で使用される場合、本発明に従うこの化合物は、薬学的に受容可能
な誘導体またはそのプロドラッグを含むように定義される。「薬学的に受容可能
な誘導体」または「薬学的に受容可能なプロドラッグ」は、任意の薬学的に受容
可能な塩、エステル、エステルの塩、または本発明の化合物の他の誘導体を意味
し、レシピエントへの投与の際に、これらは、本発明の化合物またはその活性代
謝産物もしくは残留物を（直接的にか、または間接的に）提供し得る。このよう
な化合物が哺乳動物に投与される場合（例えば、経口的投与された化合物が血液
により容易に吸収されることを可能にすることによる）、または親化合物の親種
に関連する生物学的画分（例えば、脳またはリンパ系）への送達を高める、本発
明の化合物の生体利用可能性を上昇する、誘導体およびプロドラッグは特に好ま
しい。
【０１５０】 本発明に従う化合物は、無機酸または有機酸から誘導される塩の形態において
使用され得る。このような酸性塩としては、例えば、以下が含まれる：アセテー
ト、アジパート、アルギナート、アスパルテート、ベンゾアート、ベンゼンスル
ホナート、重炭酸塩、ブチレート、シトラート、カンホレート、カンホスルホナ
ート、シクロペンタンプロピオナート、ジグルコナート、ドデシルサルフェート
、エタンスルホナート、フマレート、フルコヘプタノエート、グリセロホスフェ
ート、ヘミサルフェート、ヘプタノエート、ヘキサノエート、塩酸塩、臭化水素
塩、ハイドロヨード、２−ヒドロキシエタンスルホナート、ラクタート、マレア
ート、メタンスルホナート、２−ナフタレンスルホナート、ニコチナート、オキ
ザラート、パモエート、ペクチアナート、ペルサルフェート、フェニルプロプリ
オナート、ピクラート（ｐｉｃｒａｔｅ）、ピバラート（ｐｉｖａｌａｔｅ）、
プロピオナート、スクシナート、タータラート、チオシアナート、トシラート（
ｔｏｓｙｌａｔｅ）およびウンデカノエート。他の酸（例えば、シュウ酸）は、
それ自体は薬学的に受容可能でないが、本発明の化合物およびそれらの薬学的に
受容可能な酸付加塩を得ることにおいて中間体として有用である塩の調製に使用
され得る。
【０１５１】 適切な塩基から誘導された塩としては、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）
、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、アンモニウムおよび+ＮＷ４（
ここでＷは、Ｃ1〜4アルキルである）が挙げられる。水素原子またはアミノ基の
生理学的に受容可能な塩としては、有機カルボン酸（例えば、酢酸、乳酸、酒石
酸、リンゴ酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸およびコハク酸）の塩；有機スル
ホン酸（例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸お
よびｐ−トルエンスルホン酸）の塩および無機酸（例えば、塩酸、硫酸、リン酸
およびスルファミン酸）の塩が挙げられる。ヒドロキシ基を有する化合物の生理
学的に受容可能な塩は、適切なカチオン（例えば、Ｎａ+、ＮＨ4 +、およびＮＷ4 + （ここでＷは、Ｃ1〜4アルキルである））と組み合わせた化合物のアニオンを
含む。
【０１５２】 薬学的に受容可能な塩としては、有機カルボン酸（例えば、アスコルビン酸、
酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、マレイン酸、イソチオン酸、ラクト
ビオン酸、ｐ−アミノ安息香酸およびコハク酸）の塩；有機スルホン酸（メタン
スルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホ
ン酸）の塩および無機酸（塩酸、硫酸、リン酸、スルファミン酸およびピロリン
酸）の塩が挙げられる。
【０１５３】 治療用途に関して、本発明に従う化合物の塩は、薬学的に受容可能である。し
かし、薬学的に受容可能でない酸および塩基の塩はまた、例えば、薬学的に受容
可能な化合物の調製または精製において使用を見出し得る。
【０１５４】 好ましい塩としては、塩酸、硫酸、酢酸、コハク酸、クエン酸およびアスコル
ビン酸から形成される塩が挙げられる。
【０１５５】 本発明に従う化合物の好ましいエステルは、以下の群から独立して選択される
：（１）ヒドロキシ基のエステル化によって得られたカルボン酸エステル（エス
テルグループ分けのカルボン酸部分の非カルボニル部分が、直鎖または分枝鎖の
アルキル（例えば、アセチル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチル、またはｎ−ブチル）
、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）、アラルキル（例えば、ベン
ジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フェノキシメチル）、アリール（例
えば、必要に応じて、例えば、ハロゲン、Ｃ1〜4アルキル、またはＣ1〜4アルコ
キシまたはアミノによって置換されたフェニル）から選択される）；（２）スル
ホン酸エステル（例えば、アルキルスルホニルまたはアラルキルスルホニル（例
えば、メタンスルホニル））；（３）アミノ酸エステル（例えば、Ｌ−バリルま
たはＬ−イソロイシル）；（４）リン酸エステルおよび（５）一リン酸エステル
、二リン酸エステルまたは三リン酸エステル。リン酸エステルは、例えば、Ｃ1
〜20アルコールまたはその反応性誘導体によってか、または２，３−ジ（Ｃ6〜2 4 ）アシルグリセロールによってさらにエステル化され得る。
【０１５６】 他に特に規定がなければ、このようなエステルに存在する任意のアルキル部分
は、１〜１８個の炭素原子、特に１〜６炭素原子個の炭素原子、より特に１〜４
の炭素原子を都合よく含み、このようなエステルに存在する任意のシクロアルキ
ル部分は、３〜６個の炭素原子を都合よく含む。このようなエステルに存在する
任意のアリール部分は、フェニル基を都合よく含む。
【０１５７】 上記化合物のいずれかの任意の言及はまた、その薬学的に受容可能な塩の言及
を含む。
【０１５８】 本発明に従う化合物は、ＡＩＤＳおよび関連する臨床状態（例えば、エイズ関
連複合体（ＡＲＣ）、進行性全身性リンパ腺症（ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ ｇｅ
ｎｅｒａｌｉｚｅｄ ｌｙｍｐｈａｄｅｎｏｐａｔｈｙ）（ＰＧＬ）、カポージ
肉腫、特発性血小板減少性紫斑病、ＡＩＤＳ関連神経学的状態（例えば、エイズ
痴呆複合症、多発性硬化症または熱帯性不全対麻痺（ｔｒｏｐｉｃａｌ ｐａｒ
ａｐｅｒｅｓｉｓ））、ならびにまた無症候性患者におけるこのような状態を含
む、抗ＨＩＶ抗体陽性状態およびＨＩＶ陽性状態）の処置について特に有用であ
る。
【０１５９】 本発明のさらなる局面において、医学的療法における使用のための（特にＨＩ
Ｖ感染のようなウイルス感染の処置または予防のための）本発明に従う化合物が
提供される。
【０１６０】 別の局面に従って、本発明は、感染した動物（例えば、ヒトを含む哺乳動物）
においてウイルス感染の症状または影響の処置または予防のための方法を提供し
、本発明に従う治療的有効量の化合物でこの動物を処置する工程を包含する。本
発明のこの局面の特定の実施形態に従って、このウイルス感染は、ＨＩＶ感染で
ある。本発明のさらなる局面としては、ＨＢＶ感染の症状または影響の処置また
は予防のための方法を含む。
【０１６１】 本発明に従う化合物はまた、ＨＩＶ感染またはＨＩＶ関連症状もしくは影響（
例えば、カポージ肉腫）の処置におけるアジュバント治療において使用され得る
。
【０１６２】 本発明は、動物（例えば、ヒトを含む哺乳動物）における臨床状態の処置のた
めの方法をさらに提供し、臨床状態は、本明細書中上記の序論において議論した
状態を含み、本発明に従う治療的有効量の化合物を用いてこの動物を処置する工
程を包含する。本発明はまた、上述の感染または状態のいずれかの治療または予
防のための方法を含む。
【０１６３】 なおさらなる局面において、本発明は、上述のウイルス感染または状態のいず
れかを処置または予防するための薬剤の製造における本発明に従う化合物の使用
を提供する。式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）
、および（Ｖ）の化合物ならびに１つ以上の他のＨＩＶプロテアーゼインヒビタ
ー、逆転写酵素インヒビター、または非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビターが
、上記薬剤の製造において使用され得ることが明らかである。
【０１６４】 本明細書中で言及される処置は、確立された感染または症状の予防ならびに処
置にまで及ぶ。
【０１６５】 本発明に従う上記化合物およびそれらの薬学的に受容可能な誘導体は、上記感
染または状態の処置のための他の治療剤と組み合わせて使用され得る。本発明に
従う併用治療（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）は、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合
物またはその薬学的に受容可能な誘導体および少なくとも１つの他の薬学的活性
成分の投与を含む。この活性な成分および薬学的活性剤は、同時に同じ薬学的処
方物か、もしくは異なる薬学的処方物かのいずれかで投与され得るか、または連
続して任意の順番で投与され得る。活性成分および薬学的活性剤の量ならびに投
与の相対的なタイミングが、選択され、所望の複合的な治療効果を達成する。好
ましくは、併用治療は、本発明に従う１つの化合物および本明細書中以下に記載
の１つの薬剤の投与を含む。
【０１６６】 このようなさらなる治療用薬剤の例として、ウイルス感染または関連した状態
の処置について有効である、以下のような薬剤が挙げられる：（１α，２α，３
α）−９−［２，３−ビス（ヒドロキシメチル）シクロブチル］グアニン［（−
）ＢＨＣＧ，ＳＱ−３４５１４］、オキセタノシン−Ｇ（３，４−ビス−（ヒド
ロキシメチル）−２−オキセタノシル］グアニン）、非環式ヌクレオシド（例え
ば、アシクロビア、バラシクロビル、ファムシクロビル、ガンシクロビル、ペン
シクロビル）、非環式ヌクレオシドホスホネート（例えば、（Ｓ）−１−（３−
ヒドロキシ−２−ホスホニル−メトキシプロピル）シトシン（ＨＰＭＰＣ）、リ
ボヌクレオチドリダクターゼインヒビター（例えば、２−アセチルピリジン５−
［（２−クロロアニリノ）チオカルボニル）］チオカルボノヒドラゾン、３’ア
ジド−３’−デオキシチミジン）、他の２’，３’−ジデオキシヌクレオシド（
例えば、２’，３’−ジデオキシシチジン、２’，３’−ジデオキシアデノシン
、２’，３’−ジデオキシイノシン、２’，３’−ジデヒドロチミジン）、プロ
テアーゼインヒビター（例えば、インディナビル、リトナビル、ネルフィナビル
）、［３Ｓ−［３Ｒ★（１Ｒ★，２Ｓ★）］］−［３［［（４−アミノフェニル
メチル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−
（フェニルメチル）プロピル］−テトラヒドロ−３−フラニルエステル（１４１
Ｗ９４）、オキサチオランヌクレオシドアナログ（例えば、（−）−シス−１−
（２−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオラン５−イル）−シトシン（
ラミブジン）またはシス−１−（２−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチ
オラン−５−イル）−５−フルオロシトシン（ＦＴＣ）、３’−デオキシ−３’
−フルオロチミジン、５−クロロ−２’，３’−ジデオキシ−３’−フルオロウ
リジン、（−）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９
Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノール、リバビリン、
９−［４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）ブタ−１−イル］−グアニン
（Ｈ２Ｇ）、ｔａｔインヒビター（例えば、７−クロロ−５−（２−ピリル）−
３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−（Ｈ）オン（Ｒｏ５−３３３５）、７−
クロロ−１，３−ジヒドロ−５−（１Ｈ−ピロール−２イル）−３Ｈ−１，４−
ベンゾジアゼピン−２−アミン（Ｒｏ２４−７４２９））、インターフェロン（
例えば、α−インターフェロン）、腎性排泄インヒビター（例えば、プロベネシ
ド）、ヌクレオシド輸送インヒビター（例えば、ジピリダモール）；ペントキシ
フィリン、Ｎ−アセチルシステイン（ＮＡＣ）、プロシステイン、α−トリコサ
ンチン、ホスホノギ酸ならびに免疫モジュレーター（インターロイキンＩＩまた
はチモシン）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、エリスロポエチン、可
溶性ＣＤ4およびそれらの遺伝子操作された誘導体、または非ヌクレオシド逆ト
ランスクリプターゼインヒビター（ＮＮＲＴＩ）（例えば、ネビラピン（ＢＩ−
ＲＧ−５８７）、ロビリド（α−ＡＰＡ）およびデラブリジン（ＢＨＡＰ））、
およびホスホノギ酸、および１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾキサジン
−２−オンＮＮＲＴＩｓ（例えば、（−）−６−クロロ−４−シクロプロピルエ
チニル−４−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾキ
サジン−２−オン（Ｌ−７４３，７２６またはＤＭＰ−２６６））、およびキノ
キサリンＮＮＲＴＩ（例えば、イソプロピル（２Ｓ）−７−フルオロ−３，４−
ジヒドロ−２−エチル−３−オキソ−１（２Ｈ）−キノキサリンカルボキシレー
ト（ＨＢＹ１２９３））。
【０１６７】 より好ましくは、組み合わせの治療は、上記薬剤のうちの１つ、および上記の
ような式（Ｉ）の好ましいサブ群の１つまたは特に好ましいサブ群の化合物の投
与を含む。最も好ましくは、組み合わせ治療は、本明細書中で特に指定された式
（Ｉ）の化合物の１つと一緒に上で指定された薬剤の１つの合わせた使用を含む
。
【０１６８】 本発明は、本明細書の上で定義されたもののような、少なくとも１つの他の治
療用薬剤と同時投与または連続投与のための医薬の製造における本発明に従う化
合物の使用を含む。
【０１６９】 本発明がより完全に理解され得るために、以下の実施例が示される。これらの
実施例は、単なる例示の目的のためであり、いかなる方法でも本発明の範囲を限
定するように構成されるべきではない。
【０１７０】 （実施例（化合物１）） （工程１）
【０１７１】
【化３７】
【０１７２】 （３，３−ジメチル−４−オキソブチルシアニド） １，４−ジオキサン（２５ｍＬ）中のイソブチルアルデヒド（６．３ｍＬ，６
９．３ｍｍｏｌ）、ヒドロキノン（２５ｍｇ）およびアクリロニトリル（５．７
ｍＬ，８６．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、５％水酸化ナトリウム（４．６ｍＬ）
を添加した。この反応物を６５℃で２．５時間加熱し、次いで、周囲温度で１６
時間撹拌した。ジオキサンを真空下で除去し、この残渣をジクロロメタン（８０
ｍＬ）に採取した。このジクロロメタンを水（３×８０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し
（硫酸ナトリウム）、真空下で濃縮し、次いで、蒸留して無色の液体として表題
化合物（５．４ｇ，６３％）を得た；ｂｐ７０℃（０．８ｍｍ）。
【０１７３】
【数１】
【０１７４】 （工程２）
【０１７５】
【化３８】
【０１７６】 （ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（４−シアノ
−２，２−ジメチルブチル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピルカルバメート） １，２−ジクロロエタン（３０ｍＬ）、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）およ
びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中の工程１の生成物（１．１ｇ、
８．７ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｓ，２Ｒ）−３−アミノ−１
−ベンジル−２−ヒドロキシプロピルカルバメート（３．１ｇ、１１．０ｍｍｏ
ｌ）の懸濁液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３．２ｇ、１５．０
ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を窒素雰囲気下で３．５時間撹拌した。この混合
物を濾過し、そして濾液を２５ｍＬまで濃縮した。この残渣を酢酸エチルと２Ｍ
水酸化ナトリウム／水との間で分配した。有機相を水、ブラインで洗浄し、乾燥
し（硫酸ナトリウム）、そしてエバポレートした。この残渣をクロマトグラフ（
シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール、９５：５）にかけ、白色固体として
表題化合物を得た（２．８ｇ、９０％）；ｍｐ７９〜８０℃；
【０１７７】
【数２】
【０１７８】 （工程３）
【０１７９】
【化３９】
【０１８０】 （ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−（４−シアノ
−２，２−ジメチルブチル）［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ−
２−ヒドロキシプロピル）カルバメート） ０℃で無水ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の工程２の生成物（０．５ｇ，１．
３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．４８ｍＬ，０．
３６ｇ、２．８ｍｍｏｌ）および無水ジクロロメタン（２ｍＬ）中の４−メトキ
シベンゼンスルホニルクロリド（０．２７ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液を加え、
そして、この混合物を窒素雰囲気下で周囲の温度で１８時間撹拌した。この混合
物を１Ｍ塩酸、炭酸水素ナトリウム／水、ブラインで連続して洗浄し、乾燥し（
硫酸ナトリウム）、濃縮した。この残渣をクロマトグラフ（シリカゲル、ジクロ
ロメタン／メタノール、９７：３）にかけ、無色の泡状物として表題化合物（０
．３４ｇ、４８％）を得た。
【０１８１】
【数３】
【０１８２】 。
【０１８３】 （実施例（化合物２）） （工程１） （３−メチル−４−オキソブチルシアニド）
【０１８４】
【化４０】
【０１８５】 Ｎ−（１−プロペン−１−イル）ピペリジン［Ｍａｎｎｉｃｈ，Ｄ．；Ｂｅｒ
．１９３６，６９，２１０６］を実施例（化合物３）の工程１に使用される手順
に供し、淡黄色油状物として表題化合物を得た；沸点１２７〜１２９℃（１９ｍ
ｍ）；
【０１８６】
【数４】
【０１８７】 （工程２）
【０１８８】
【化４１】
【０１８９】 （ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（２ＲＳ）−
（４−シアノ−２−メチルブチル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピルカルバメ
ート） 工程１からの生成物を実施例（化合物１）、工程２で使用される手順に供し、
白色固体として表題化合物を得た。
【０１９０】
【数５】
【０１９１】 （工程３）
【０１９２】
【化４２】
【０１９３】 （ｔｅｒ−ブチルＮ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（２ＲＳ）−
（４−シアノ−２−メチルブチル）］［（４−メトキシフェニル）スルホニル］
アミノ−２−ヒドロキシプロピル）カルバメート） 工程２からの生成物を上で使用された手順（工程３、実施例（化合物１））に
供し、白色泡状物として表題化合物（1Ｈ ＮＭＲ分光法によりジアステレオマ
ー約１：１混合物）を得た。
【０１９４】
【数６】
【０１９５】 。
【０１９６】 （実施例（化合物３）） （工程１）
【０１９７】
【化４３】
【０１９８】 （３−エチル−４−オキソブチルシアニド） アセトニトリル（２５ｍＬ）中のＮ−（１−ブテン−１−イル）ピペリジン［
Ｍａｎｎｉｃｈ，Ｄ．；Ｂｅｒ．１９３６，６９，２１０６］（４．２ｇ、２９
．９ｍｍｏｌ）およびアクリロニトリル（２．１ｇ、３８．８ｍｍｏｌ）の撹拌
溶液を１８時間加熱還流した。酢酸および水（１０ｍＬ、１：１）を加え、この
反応物をさらに４時間加熱した。アセトニトリルを真空下で除去し、そしてこの
残渣をエーテル（６０ｍＬ）に採取した。エーテルを水（２×４０ｍＬ）、飽和
炭酸水素ナトリウム／水（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、
真空下で濃縮し、次いで、蒸留して、表題化合物（１．６ｇ，４２％）を無色液
体として得た。沸点１３２℃（１８ｍｍ）；
【０１９９】
【数７】
【０２００】 （工程２）
【０２０１】
【化４４】
【０２０２】 （ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（２ＲＳ）−
（４−シアノ−２−エチルブチル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピルカルバメ
ート） 工程からの生成物を一般的手順（工程２、実施例（化合物１））に供し、白色
固体として表題化合物を得た；ｍｐ６７〜６８℃；
【０２０３】
【数８】
【０２０４】 （工程３）
【０２０５】
【化４５】
【０２０６】 （ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（２ＲＳ）
−（４−シアノ−２−エチルブチル）］［（４−メトキシフェニル）スルホニル
］アミノ−２−ヒドロキシプロピル）カルバメート） 工程２からの生成物を一般的手順（工程３，実施例（化合物１））に供し、白
色ガラス状物として表題化合物（1Ｈ ＮＭＲ分光法によりジアステレオマーの
約１：１混合物）を得た。
【０２０７】
【数９】
【０２０８】 。
【０２０９】 （実施例（化合物４）） （工程１）
【０２１０】
【化４６】
【０２１１】 （３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）プロピオニトリル） ジメチルスルホキシド（１２ｍＬ）中の２−（３−クロロプロピル）−１，３
−ジオキソラン（５．７ｇ，３７．８ｍｍｏｌ）およびシアン化カリウム（３．
８ｇ，５８．４ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で４８時間加熱した。この反応混
合物を水（８０ｍＬ）で希釈し、エーテル（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせ
たエーテル層を水（３×６０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、減
圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン、１：２
）によって精製し、淡黄色液体として表題化合物（２．１ｇ、４０％）を得た。
【０２１２】
【数１０】
【０２１３】 （工程２） （ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（４−シアノ
ブチル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピルカルバメート） テトラヒドロフラン（８５ｍＬ）中の工程１からの生成物（２．０ｇ，１４．
２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、５％塩酸（１７ｍＬ）を加えた。この反応物を７０
℃で５時間加熱し、次いで周囲の温度まで冷却した。この混合物を飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液（８０ｍＬ）に注ぎ、そしてエーテル（３×６０ｍＬ）で抽出
した。この有機抽出物を乾燥し（硫酸マグネシウム）、真空下で約３０ｍＬまで
濃縮し、ジクロロエタン（３０ｍＬ）およびジメチルホルムイアミド（２０ｍＬ
）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｓ，２Ｒ）−３−アミノ−１−ベンジル−２−
ヒドロキシプロピルカルバメート（３．９ｇ，１４．１ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液
に加えた。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４．５ｇ，２１．２ｍｍｏ
ｌ）、次に氷酢酸（０．８ｍＬ）を加え、この反応物を周囲の温度で１６時間撹
拌した。この混合物を濾過し、この濾液を真空下で約２５ｍＬまで濃縮し、水（
６０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨ約１２に調節し、酢酸エチル
（８０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチルを水（２×６０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（
硫酸マグネシウム）、真空下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（９２：
８：１；クロロホルム：メタノール：水酸化アンモニウム）によって精製し、白
色固体として表題化合物（１．８ｇ、３４％）を得た。
【０２１４】
【数１１】
【０２１５】 （工程３）
【０２１６】
【化４７】
【０２１７】 （ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−（４−シアノブ
チル）［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ−２−ヒドロキシプロピ
ル）カルバメート） 工程２からの生成物を工程３、実施例（化合物１）の一般的手順に供し、白色
泡状物として表題化合物を得た。
【０２１８】
【数１２】
【０２１９】 。
【０２２０】 （実施例（化合物５））
【０２２１】
【化４８】
【０２２２】 （ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−（４−シクロ
−２，２−ジメチルブチル）［（３−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ−２
−ヒドロキシプロピル）カルバメート） ジクロロメタン（５ｍｌ）中の、工程２由来の生成物（実施例（化合物１）；
０．６５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）溶液に３−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（
０．４ｇ、１．８ｍｍｏｌ）および１Ｍ 水酸化ナトリウム／水（３ｍＬ、３ｍ
ｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を、周囲温度で７時間攪拌した。過剰の３
−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（０．２ｇ、０．９ｍｍｏｌ）および１Ｍ
水酸化ナトリウム／水（１．５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、そして１８
時間攪拌を続けた。有機相を乾燥し（硫酸ナトリウム）、そしてエバポレートし
た。残渣をクロマトグラフィーにかけて（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノ
ール、９７：３）、標題化合物（０．５２ｇ、５５％）を白色泡状物として得た
；
【０２２３】
【数１３】
【０２２４】
【化４９】
【０２２５】 （ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（３−アミノフェニル）ス
ルホニル］（４−シアノ−２，２−ジメチルブチル）アミノ−ｌ−ベンジル−２
−ヒドロキシプロピル）−カルバメート） 工程１由来の生成物（０．１９ｇ）、１０％ Ｐｄ／Ｃ（４０ｍｇ）および酢
酸エチル（４ｍＬ）の混合物を、大気圧で１８時間水素添加した。溶媒をエバポ
レートし、そして残渣をクロマトグラフィーにかけて（シリカゲル、ジクロロメ
タン／メタノール、９７：３）、泡状物として標題化合物を得た（０．１６ｇ、
８５％）；
【０２２６】
【数１４】
【０２２７】 。
【０２２８】 （実施例（化合物６））
【０２２９】
【化５０】
【０２３０】 （｛（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−スルホニ
ル）−（４−シアノ−２，２−ジメチル−ブチル）−アミノ］−ｌ−ベンジル−
２−ヒドロキシ−プロピル｝−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル。
【０２３１】 ［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−（４−シアノ−２，２−ジメチル−ブ
チルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル
エステル（０．０９９ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃ１2中に溶解し、そして
ジイソプロピルエチルアミン（０．０６６ｍｌ、０．３８ｍｍｏｌ）およびベン
ゾ［１，３］ジオキソール−５−スルホニルクロリド（０．０６７ｇ、０．３１
ｍｍｏｌ）を用いて、撹拌しながらアルゴン下、周囲温度で処理した。１５時間
後、反応混合物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ中にとり、飽和ＮａＨＣＯ3水溶
液およびブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして溶
媒を減圧下で除去した。カラムクロマトグラフィーによる精製（ＣＨ2Ｃ１2中、
１％ ＭｅＯＨ）によって、０．０８３ｇの白色固体を得た。ＭＳ（ＥＳ）：５
７４（Ｍ＋１）。
【０２３２】 （実施例（化合物７））
【０２３３】
【化５１】
【０２３４】 （（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フラニル Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベン
ジル−３−（４−シアノ−２，２−ジメチルブチル）［（４−メトキシフェニル
）スルホニル］アミノ−２−ヒドロキシプロピル）カルバメート） ０℃のジクロロメタン（２．５ｍＬ）中の工程３の生成物、実施例（化合物１
）（０．２２ｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ）
を添加し、そして混合物を周囲温度で１時間攪拌した。溶媒を、エバポレートし
、そしてジクロロメタンで同時エバポレートした（ｃｏｅｖａｐｏｒａｔｅ）。
残渣を、ジクロロメタン中に溶解し、そして０．１Ｍ 水酸化ナトリウム/水、
水、ブラインで洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、減圧下で濃縮し、そして乾燥
した。得られた淡黄色泡状物をアセトニトリル（４ｍＬ）に溶解し、そしてＮ−
エチルジイソプロピルアミン（０．０８ｍＬ、０．０５９ｇ、０．４６ｍｍｏｌ
）およびＮ−スクシンイミジル（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フラニルカルバメ
ート（０．０９８ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で１時
間撹拌し、そして溶媒をエバポレートした。残渣をクロマトグラフィーにかけて
（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール、９８：２）、白色泡状物として標
題化合物を得た（０．１８ｇ、８２％）。
【０２３５】
【数１５】
【０２３６】
【化５２】
【０２３７】 。
【０２３８】 （実施例（化合物８）） （（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フラニル Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベン
ジル−３−［（２ＲＳ）−４−シアノ−２−メチル］［（４−メトキシフェニル
）スルホニル］アミノ−２−ヒドロキシプロピル）カルバメート） 工程３由来の生成物、実施例（化合物２）を、実施例（化合物７）に記載の一
般的手順に供して、白色ガラスとして標題化合物を得た（1Ｈ ＮＭＲ分光法に
より、ジアステレオマーの約１：１混合物）；
【０２３９】
【数１６】
【０２４０】 。
【０２４１】 （実施例（化合物９））
【０２４２】
【化５３】
【０２４３】 （（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フラニル Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベン
ジル−３−［（２ＲＳ）−４−シアノ−２−エチル］［（４−メトキシフェニル
）スルホニル］アミノ−２−ヒドロキシプロピル）カルバメート） 工程３由来の生成物、実施例（化合物３）を実施例（化合物７）に記載の一般
的に手順に供して、白色ガラスとして標題化合物を得た（1Ｈ ＮＭＲ分光法に
より、ジアステレオマーの約１：１混合物）；
【０２４４】
【数１７】
【０２４５】 。
【０２４６】 （実施例（化合物１０））
【０２４７】
【化５４】
【０２４８】 （（３Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−
イル Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（３−アミノフェニル）スルホニル］（４
−シアノ−２，２−ジメチルブチル）−アミノ−１−ベンジル−２−ヒドロキシ
プロピル）カルバメート） ０℃のジクロロメタン（１．５ｍＬ）中の工程２由来の生成物、実施例（化合
物５）（０．１３ｇ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加し、そして
この混合物を周囲温度で１時間攪拌した。溶媒をエバポレートし、そしてジクロ
ロメタンで同時エバポレートした。残渣をジクロロメタン中に溶解し、そして０
．１Ｍ 水酸化ナトリウム／水で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、減圧下で
濃縮し、そして乾燥させた。得られた淡黄色泡状物をアセトニトリル（３ｍＬ）
中に溶解し、そしてＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．０９ｍＬ、０．０６
７ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、そして［（３Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロ
フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル］［４−ニトロフェニル］カーボネート（
０．０８ｇ，０．３１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、周囲温度で窒素雰
囲気下で１８時間攪拌した。溶媒をエバポレートし、そして残渣をジクロロメタ
ン中に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム／水で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム
）、そしてクロマトグラフィーにかけて（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノ
ール、９７：３）、泡状物として標題化合物を得た（０．０９ｇ、６５％）；
【０２４９】
【数１８】
【０２５０】 。
【０２５１】 （実施例（化合物１１））
【０２５２】
【化５５】
【０２５３】 （（３Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−
イル Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−（４−シアノ−２，２−ジメ
チルブチル）［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ−２−ヒドロキシ
プロピル）カルバメート） 実施例（化合物１）の工程３由来の生成物を、実施例（化合物１０）で用いら
れた手順に供して、白色泡状物として標題化合物を得た；
【０２５４】
【数１９】
【０２５５】 。
【０２５６】 （別の合成）
【０２５７】
【化５６】
【０２５８】 （（３Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−
イル Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−（４−シアノ−２，２−ジメ
チルブチル）［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ−２−ヒドロキシ
プロピル）カルバメート） Ｎ−（２Ｒ，３Ｓ）−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル
）−Ｎ−（４−シアノ−２，２−ジメチル−ブチル）−４−メトキシ−ベンゼン
スルホンアミドヒドロクロリド（０．０８６ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＤＭＦ中に溶
解し、そしてトリエチルアミン（６０μＬ、０．４３ｍｍｏｌ）で処理し、そし
て（３Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−２−イル
−４−ニトロフェニルカルバメート（０．０２８ｇ，０．０９５ｍｍｏｌ）を、
攪拌しながら、周囲温度でアルゴン下で添加した。３日後、この反応混合物をＥ
ｔＯＡｃ中に溶解し、水およびブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥
し、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。カラムクロマトグラフィーによる
精製（ＥｔＯＡｃ，ヘキサン中５０％）により、０．０２８ｇの白色固体を得た
。ＭＳ（ＥＳ）：６１６．３（Ｍ＋１）、ＨＰＬＣにより、この材料が９８％純
粋であることが示された；保持時間＝１１．８０分。
【０２５９】 （実施例（化合物１２））
【０２６０】
【化５７】
【０２６１】 （ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−ｌ−ベンジル−３−（（４−シ
アノ−２，２−ジメチルブチル）［３−（メチルアミノ）フェニル］スルホニル
アミノ）−２−ヒドロキシプロピル］カルバメート） 工程１由来の生成物（実施例（化合物５）、０．２１ｇ）、１０％ Ｐｄ／Ｃ
（０．２ｇ）、メタノール（７ｍＬ）および酢酸（０．３ｍＬ）の混合物を、大
気圧で４８時間水素添加した。この混合物をセライト（ｃｅｌｉｔｅ）のベッド
を通して濾過し、そして溶媒をエバポレートした。残渣をジクロロメタン中に溶
解し、そしてこの溶液を飽和炭酸水素ナトリウム／水で洗浄し、乾燥し（硫酸ナ
トリウム）、エバポレートし、そして残渣をクロマトグラフィーにかけて（シリ
カゲル、ジクロロメタン／メタノール、９８：２）、ガラスとして標題化合物（
２５ｍｇ、１３％）を得た；
【０２６２】
【数２０】
【０２６３】
【化５８】
【０２６４】 （（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−
イル Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−（（４−シアノ−２，２−ジ
メチルブチル）［３−（メチルアミノ）−フェニル］スルホニルアミノ）−２−
ヒドロキシプロピル］カルバメート） 工程１由来の生成物を実施例（化合物１０）で使用した手順に供して、白色泡
状物として標題化合物を得た；
【０２６５】
【数２１】
【０２６６】 （実施例（化合物１３））
【０２６７】
【化５９】
【０２６８】 （（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−
イル Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−（４−シアノ−２，２−ジメ
チルブチル）［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ−２−ヒドロキシ
プロピル）カルバメート） 工程３の生成物（実施例（化合物１）を、エナンチオマー活性化（ｅｎａｎｔ
ｉｏｍｅｒｉｃ ａｃｔｉｖａｔｅｄ）エステルを利用したことを除いて、実施
例（化合物１１）で使用した手順に供して、白色泡状物として標題化合物を得た
；
【０２６９】
【数２２】
【０２７０】 。
【０２７１】 （実施例（化合物１４））
【０２７２】
【化６０】
【０２７３】 （３−（１−ホルミルシクロペンチル）プロパンニトリル） シクロペンタンカルボキシアルデヒド（Ｃｙｃｌｏｐｅｎｔａｎｅｃａｒｂｏ
ｘａｌｄｅｈｙｄｅ）を実施例（化合物１）の工程１に供して、標題化合物を得
た。
【０２７４】
【数２３】
【０２７５】
【化６１】
【０２７６】 （ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−（［１−（
２−シアノエチル）シクロペンチル］メチルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル
］カルバメート） 工程１由来の生成物を手順２（実施例（化合物１））に供して、濃黄色油とし
て標題化合物を得た。
【０２７７】
【数２４】
【０２７８】
【化６２】
【０２７９】 （ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［１−（２
−シアノエチル）シクロペンチル］メチル［（４−メトキシフェニル）スルホニ
ル］アミノ−２−ヒドロキシプロピル）カルバメート） 工程２由来の生成物を工程３（実施例（化合物１））に供して、白色固体とし
て標題化合物を得た。
【０２８０】
【数２５】
【０２８１】
【化６３】
【０２８２】 （（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フラニル−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベン
ジル−３−［１−（２−シアノエチル）シクロペンチル］メチル［（４−メトキ
シフェニル）スルホニル］アミノ−２−ヒドロキシプロピル）カルバメート） 工程３由来の生成物を実施例（化合物７）で用いた手順に供して、白色泡状物
として標題化合物を得た。
【０２８３】
【数２６】
【０２８４】 。
【０２８５】 （実施例（化合物１５））
【０２８６】
【化６４】
【０２８７】 （３−（１−ホルミルシクロヘキシルアル）プロパンニトリル） シクロヘキシルカルボキシアルデヒドを、実施例（化合物１）の工程１の工程
に供して、表題化合物を得た。
【０２８８】
【数２７】
【０２８９】
【化６５】
【０２９０】 （ｔｅｒｔ−ブチルＮ−[（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−（[１−（２−
シアノエチル）シクロヘキシル]メチルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル]カル
バメート） 工程１に由来する生成物を、工程２（実施例（化合物１））に供して、濃い黄
色の油（状物）として、表題化合物を得た。
【０２９１】
【数２８】
【０２９２】
【化６６】
【０２９３】 （ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−[１−（２−
シアノエチル）シクロへキシル]メチル[（４−メトキシフェニル）スルホニル]
アミノ−２−ヒドロキシプロピル）カルバメート） 工程２に由来する生成物を、工程３（実施例（化合物１））に供して、白色固
体として表題化合物を得た。
【０２９４】
【数２９】
【０２９５】
【化６７】
【０２９６】 （（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フラニル−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベン
ジル−３−[１−（２−シアノエチル）シクロへキシル]メチル[（４−メトキシ
フェニル）スルホニル]アミノ−２−ヒドロキシプロピル）カルバメート） 工程３に由来する生成物を、実施例（化合物７）で使用された条件に供して、
白色の泡状物として表題化合物を得た。
【０２９７】
【数３０】
【０２９８】 。
【０２９９】 （実施例（化合物１６）
【０３００】
【化６８】
【０３０１】 （（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ[２，３−ｂ]フラン−３−イ
ルＮ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−[（３−アミノフェニル）スルホニル]（４−シア
ノ−２，２−ジメチルブチル）アミノ−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル
）カルバメート） 実施例（化合物５）に由来する生成物を、[（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）へキサ
ヒドロフロ[２，３−ｂ]フラン−３−イル][４−ニトロフェニル]カーボネート
を使用して実施例（化合物１１）の一般的手順に供して、白い泡状物として表題
化合物を得た。
【０３０２】
【数３１】
【０３０３】 。
【０３０４】 （実施例（化合物１７））
【０３０５】
【化６９】
【０３０６】 （ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−[（４−シアノ
−２，２−ジエチルブチル）アミノ]−２−ヒドロキシプロピルカルバメート） ３，３−ジエチル−４−オキソブチルシアニドを、工程２、（実施例（化合物
１）に供して、泡状物として表題化合物を得た。
【０３０７】
【数３２】
【０３０８】
【化７０】
【０３０９】 （ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−（４−シアノ
−２，２−ジエチルブチル）[（４−メトキシフェニル）スルホニル]アミノ−２
−ヒドロキシプロピル）カルバメート） 上記工程に由来する、生成物を工程３（実施例（化合物１））に供して、泡状
物として表題化合物を得た。
【０３１０】
【数３３】
【０３１１】
【化７１】
【０３１２】 （（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フラニルＮ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジ
ル−３−（４−シアノ−２，２−ジエチルブチル）[（４−メトキシフェニル）
スルホニル]アミノ−２−ヒドロキシプロピル）カーバメート） 上記工程に由来する生成物を、実施例（化合物１０）において使用された手順
に供して、白い泡状物として表題化合物を得た。
【０３１３】
【数３４】
【０３１４】 。
【０３１５】 （実施例（化合物１８））
【０３１６】
【化７２】
【０３１７】 （４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−４−メチルペンタンニトリル） 工程２に由来する生成物を、アジ化ナトリウムの代わりにシアン化ナトリウム
を使用したことを除いて、工程１（実施例（化合物８））に供して、表題化合物
を得た。
【０３１８】
【数３５】
【０３１９】
【化７３】
【０３２０】 （ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−[（５−シアノ
−２，２−ジメチルペンチル）アミノ]−２−ヒドロキシプロピルカーバメート
） 工程１に由来する生成物を、工程２（実施例（化合物８））に供して、泡状物
として表題化合物を得た。
【０３２１】
【数３６】
【０３２２】
【化７４】
【０３２３】 （ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−（５−シアノ
−２，２−ジメチルペンチル)[（４−メトキシフェニル)スルホニル]アミノ−２
−ヒドロキシプロピル）カーバメート） 上記工程に由来する生成物を、工程３（実施例（化合物））に供して、表題化
合物を得た。
【０３２４】
【数３７】
【０３２５】
【化７５】
【０３２６】 （（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フラニルＮ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジ
ル−３−（５−シアノ−２，２−ジメチルペンチル）[（４−メトキシフェニル
）スルホニル]アミノ−２−ヒドロキシプロピル）カーバメート） 上記工程に由来する生成物を、実施例（化合物７）において概要を述べられる
手順に供して、泡状物として表題化合物を得た。
【０３２７】
【数３８】
【０３２８】 。
【０３２９】 （実施例（化合物１９））
【０３３０】
【化７６】
【０３３１】 （Ｎ−（２Ｒ，３Ｒ）−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチ
ル）−Ｎ−（４−シアノ−２，２−ジメチル−ブチル）−４−メトキシ−ベンゼ
ンスルホンアミド；ヒドロクロリド） ＥｔＯＡｃ中の[（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−[（４−シアノ−２，２
−ジメチル−ブチル）−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−アミノ]−２
−ヒドロキシ−プロピル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．６０
０ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の溶液を−１５℃まで冷却して、そして乾燥ＨＣｌガ
スで３０分間ずっとバブリングした。反応物を周囲温度まで暖めて、そして溶媒
を減圧下で除去し、白色固体として所望の生成物を得、次の工程で直接使用した
。
【０３３２】
【化７７】
【０３３３】 （[（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−[（４−シアノ−２，２−ジメチル−
ブチル）−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−アミノ]−２−ヒドロキシ
−プロピル]−カルバミン酸[１，３]ジオキサン−５−イルエステル） Ｎ−（２Ｒ，３Ｓ）−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル
）−Ｎ−（４−シアノ−２，２−ジメチル−ブチル）−４−メトキシ−ベンゼン
スルホンアミドヒドロクロリド（０．１１１ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃ
Ｈ2中に溶かし、そしてジイソプロピルエチルアミン（０．１２０ｍｌ、０．６
７ｍｍｏｌ）および１，３−ジオキサン−５−イル４−ニトロフェニルカーボネ
ート（０．０６６ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を用いて、周囲温度でアルゴン下で撹
拌しながら処理した。１５時間後、この反応混合物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡ
ｃ中に取り、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液およびブラインで洗浄した。有機相をＭｇ
ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で溶媒を除去した。カラムクロマトグラ
フィー（ＣＨ2Ｃｌ2中１％〜３％ＭｅＯＨ）による精製によって、０．０８４ｇ
の白色固体を得た。ＭＳ（ＥＳ）：５９０（Ｍ＋１）。
【０３３４】 （実施例（化合物２０））
【０３３５】
【化７８】
【０３３６】 （[（１Ｓ，２Ｒ）−３−[（３−メトキシベンゼンスルホニル）−（４−シア
ノ−２，２−ジメチル−ブチル）−アミノ]−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−
プロピル]−カルバミン酸（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）ヘキサヒドロ−フロ[２，３
−ｂ]フラン−３−イルエステル） Ｎ−（２Ｒ，３Ｓ）−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル
）−Ｎ−（４−シアノ−２，２−ジメチル−ブチル）−４−メトキシ−ベンゼン
スルホンアミドヒドロクロリド（０．１１ｍｍｏｌ）を、１ｍＬのＤＭＦ中に溶
かし、そしてトリエチルアミン（７５μＬ、０．５ｍｍｏｌ）および（３Ｒ，３
ａＲ，６ａＳ）ヘキサヒドロフロ[２，３−ｂ]フラン−２−イル４−ニトロフェ
ニルカーボネート（０．０３４ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を用いて周囲温度でアル
ゴン下で撹拌しながら処理した。２日後、反応混合物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、
水およびブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、そして減
圧下で溶媒を除去した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中ＥｔＯＡｃ ５
０％）による精製によって、０．０３７ｇの白色固体を得た。ＭＳ（ＥＳ）：６
１６．３（Ｍ＋１）、ＨＰＬＣは、その物質が９８％純度であることを示した；
保持時間＝１１．５５分。
【０３３７】 （実施例（化合物２１））
【０３３８】
【化７９】
【０３３９】 （[（１Ｓ，２Ｒ）−３−[（３−メトキシベンゼンスルホニル）−（４−シア
ノ−２，２−ジメチル−ブチル）−アミノ]−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−
プロピル]−カルバミン酸（３Ｓ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロ−フロ[２，３
−ｂ]フラン−３−イルエステル） Ｎ−（２Ｒ，３Ｓ）−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル
）−Ｎ−（４−シアノ−２，２−ジメチル−ブチル）−４−メトキシ−ベンゼン
スルホンアミドヒドロクロリド（０．１１ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＤＭＦ中に溶解
し、トリエチルアミン（７７μＬ、０．５５ｍｍｏｌ）および（３Ｓ、３ａＳ、
６ａＲ）ヘキサヒドロフロ[２，３−ｂ]フラン−２−イル ４−ニトロフェニル
カーボネート（０．０３６ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を用いて、周囲温度でアルゴ
ン下で撹拌しながら処理した。２日後、反応混合物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、水
およびブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、そして減圧
下で溶媒を除去した。カラムクロマトグラフィーによる精製（ヘキサン中ＥｔＯ
Ａｃ ５０％）によって、０．０４４ｇの白色固体を得た。ＭＳ（ＥＳ）：６１
６．３（Ｍ＋１）、ＨＰＬＣは、その物質が９８％純度であることを示した；保
持時間＝１１．４６分。
【０３４０】 （実施例（化合物２２））
【０３４１】
【化８０】
【０３４２】 （１Ｎ−（３−メチルスルホニルイソブチリル）−（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベン
ジル−３−（４−シアノ−２，２−ジメチルブチル）［４−メトキシフェニルス
ルホニル］アミノ−２−ヒドロキシプロピルアミン） （１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−（４−シアノ−２，２−ジメチルブチル
）［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ−２−ヒドロキシプロピルア
ミン（１３．４、０．０２７ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（１ｍｌ）中で、３−メ
チルスルホニルイソ酪酸（０．００７ｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）および１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール水和物（０．００４ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）と合わせ
た。トリエチルアミン（０．０２０ｍｌ）を添加し、続いて、１−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（０．００７ｇ
、０．０３５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を、室温で２時間撹拌し、Ｅｔ
ＯＡｃで希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ3、０．５Ｎ ＫＨＳＯ4およびブライン
で洗浄した。有機相を、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去した。
分取用ＴＬＣ（３：１ ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって精製した。０．００４ｇ
の生成物を無色の残渣として単離した。Ｒｆ＝０．４０（３：１ ＥｔＯＡｃ／
Ｈｅｘ）、ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+６０９ａｍｕ。ＨＰＬＣ分析（Ｃ１８）；観測
される２つのピーク Ｔｒ＝１０．８および１１．０７分（αメチルプロプリオ
ネート（ｐｒｏｐｒｉｏｎａｔｅ）結合におけるエピマーの混合物に由来する）
。
【０３４３】 （実施例（化合物２３））
【０３４４】
【化８１】
【０３４５】 （ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（４−シアノ−２，２−ジメ
チルブチル）［（３−ジメチルアミノフェニル）スルホニル］アミノ−１−ベン
ジル−２−ヒドロキシプロピル）カルバメート） エタノール（３ｍＬ）および３７％ ＨＣＯＨ／水（０．４ｍＬ）中の実施例
（化合物５）からの生成物（０．１０ｇ）を、１０％ Ｐｄ／Ｃ（２５ｍｇ）を
用いて、大気圧で、１８時間水素化した。この混合物をベッドセライトを通して
濾過し、エバポレートし、そしてジクロロメタンに溶解した。この溶液を水で洗
浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、エバポレートし、そして減圧下で乾燥して、
表題化合物を泡状物として得た（９０ｍｇ）。
【０３４６】
【数３９】
【０３４７】 工程２：
【０３４８】
【化８２】
【０３４９】 （（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ（ｈｅｘａｈｙｄｒｏｆｕｒ
ｏ）［２，３−ｂ］フラン−３−イルＮ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（４−シアノ
−２，２−ジメチルブチル）［（３−ジメチルアミノフェニル）スルホニル］ア
ミノ−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル）カルバメート） 工程１からの生成物を、実施例（化合物１６）と同様の手順に供して、表題化
合物を泡状物として得た。
【０３５０】
【数４０】
【０３５１】 。
【０３５２】 （実施例（化合物２４））
【０３５３】
【化８３】
【０３５４】 （１，３−ジオキサン−５−イルＮ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−
（（４−シアノ−２，２−ジメチルブチル）［３−（メチルアミノ）フェニル］
スルホニルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル］カルバメート） 工程１（実施例（化合物１２））からの生成物を、１，３−ジオキサン−５−
イル４−ニトロフェニルカルボネートを使用して、実施例（化合物７）で使用し
た手順に供し、表題化合物を泡状物として得た。
【０３５５】
【数４１】
【０３５６】 。
【０３５７】 （実施例（化合物２５）） 工程１：
【０３５８】
【化８４】
【０３５９】 （ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−スルホン酸［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ア
ミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル］−（４−シアノ−２，２−ジメ
チル−ブチル）−アミドトリフルオロアセテート） ＣＨ2Ｃｌ2中の｛（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（ベンゾ［１，３］ジオキソール−
５−スルホニル）−（４−シアノ−２，２−ジメチル−ブチル）−アミノ］−１
−ベンジル−２−ヒドロキシ−プロピル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステ
ル（０．０７５ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液を、周囲温度で、ＴＦＡで処理し
た。３０分間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去して、所望の生成物を白色固体と
して得、これを次の工程に直接使用した。
【０３６０】 工程２：
【０３６１】
【化８５】
【０３６２】 （｛（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−スルホニ
ル）−（４−シアノ−２，２−ジメチル−ブチル）−アミノ］−１−ベンジル−
２−ヒドロキシ−プロピル｝−カルバミン酸（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒ
ドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル） ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−スルホン酸［（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミ
ノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル］−（４−シアノ−２，２−ジメチ
ル−ブチル）−アミドヒドロクロリド（０．１３ｍｍｏｌ）を、ＣＨ2Ｃｌ2に溶
解し、そして撹拌しながら、アルゴン下、周囲温度で、ジイソプロピルエチルア
ミン（０．１１４ｍｌ、０．６５ｍｍｏｌ）および（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘ
キサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−２−イル４−ニトロフェニルカルボネー
ト（０．０４６ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）で処理した。１５時間後、この反応混合
物を減圧下で除去し、ＥｔＯＡｃに取り、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液およびブライ
ンで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして溶媒を減圧下で除
去した。カラムクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中１％〜２％のＭｅＯＨ）によ
って精製して、０．０５２ｇの白色固体を得た。ＭＳ（ＥＳ）：６３０（Ｍ＋１
）。
【０３６３】
【化８６】
【０３６４】 。
【０３６５】 （実施例（化合物２６）） （（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フラニルＮ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジ
ル−３−（４−シアノブチル）［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ
−２−ヒドロキシプロピル）カルバメート） 実施例（化合物４）からの生成物を、実施例（化合物７）に記載される一般的
な手順に供して、表題化合物を白色のガラス状物として得た。
【０３６６】
【数４２】
【０３６７】 。
【０３６８】 （実施例（化合物２８））
【０３６９】
【化８７】
【０３７０】 （（４−シアノ−２，２−ジメチル−ブチル）−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（［
１，３］ジオキサン−５−イルオキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシ−４
−フェニル−ブチル］−カルバミン酸ベンジルエステル） ［（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル］−
（４−シアノ−２，２−ジメチル−ブチル）−カルバミン酸ベンジルエステル；
ヒドロクロリド（１．３０ｍｍｏｌ）を、ＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、そして撹拌しな
がら、アルゴン下、周囲温度で、ジイソプロピルエチルアミン（０．６８０ｍｌ
、３．９１ｍｍｏｌ）および１，３−ジオキサン−５−イル４−ニトロフェニル
カルボネート（０．４２１ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）で処理した。１５時間後、こ
の反応混合物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃに取り、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液お
よびブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして溶媒を
減圧下で除去した。カラムクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中３％ＭｅＯＨ）に
よって精製して、０．４３０ｇの白色固体を得た。ＭＳ（ＥＳ）：５５４（Ｍ＋
１）。
【０３７１】 （実施例（化合物２９）） 工程１：
【０３７２】
【化８８】
【０３７３】 （［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−（４−シアノ−２，２−ジメチル−
ブチルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−カルバミン酸（３Ｒ，３ａＳ、
６ａＲ）ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル） ＥｔＯＡｃ中の（２Ｓ，３Ｒ）−（４−シアノ−２，２−ジメチル−ブチル）
−［３−（（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン
−３−イルオキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル
］−カルバミン酸ベンジルエステル（０．７４０ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の溶液
を、周囲温度で、１０％炭素担持パラジウム（０．０７５ｇ）で処理し、そして
水素のバルーン下で撹拌した。１６時間撹拌した後、この混合物を濾過し、そし
て溶媒を減圧下で除去して、所望の生成物を無色の油状物として得た。
【０３７４】 工程２：
【０３７５】
【化８９】
【０３７６】 （｛（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（４−アセチルアミノ−ベンゼンスルホニル）−
（４−シアノ−２，２−ジメチル−ブチル）−アミノ］−１−ベンジル−２−ヒ
ドロキシ−プロピル｝−カルバミン酸（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロ−
フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル） ［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−（４−シアノ−２，２−ジメチル−ブ
チルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−カルバミン酸（３Ｒ，３ａＳ，６
ａＲ）ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル（０．０２
０ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、ＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、そして、アルゴン下、周囲
温度で撹拌しながら、ジイソプロピルエチルアミン（０．０１６ｍｌ、０．０９
ｍｍｏｌ）および４−アセトアミドベンゼンスルホニルクロリド（０．０１１ｇ
、０．０５ｍｍｏｌ）で処理した。１５時間後、この反応混合物を減圧下で濃縮
し、ＥｔＯＡｃに取り、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液およびブラインで洗浄した。有
機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。分取用薄
層クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）によって精製して、０．００６ｇの白色固
体を得た。ＭＳ（ＥＳ）：６４３（Ｍ＋１）。
【０３７７】 （実施例（化合物３０））
【０３７８】
【化９０】
【０３７９】 （｛（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（３−アセチルアミノ−４−フルオロ−ベンゼン
スルホニル）−（４−シアノ−２，２−ジメチル−ブチル）−アミノ］−１−ベ
ンジル−２−ヒドロキシ−プロピル｝−カルバミン酸（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）
ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル） ［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−（４−シアノ−２，２−ジメチル−ブ
チルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−カルバミン酸（３Ｒ，３ａＳ，６
ａＲ）ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル（０．０２
０ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、ＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、そして、アルゴン下、周囲
温度で撹拌しながら、ジイソプロピルエチルアミン（０．０２５ｍｌ、０．１３
ｍｍｏｌ）および３−アセトアミド−４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド
（０．０１２ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）で処理した。１５時間後、この反応混合物
を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃに取り、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液およびブライン
で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去
した。分取用薄層クロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中３％ＭｅＯＨ）によって精
製して、０．０１３ｇの白色固体を得た。ＭＳ（ＥＳ）：６６１（Ｍ＋１）。
【０３８０】 （実施例（化合物３１））
【０３８１】
【化９１】
【０３８２】 （｛（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（３−アセチルアミノ−ベンゼンスルホニル）−
（４−シアノ−２，２−ジメチル−ブチル）−アミノ］−１−ベンジル−２−ヒ
ドロキシ−プロピル｝−カルバミン酸（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロ−
フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル） ［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−（４−シアノ−２，２−ジメチル−ブ
チルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−カルバミン酸（３Ｒ，３ａＳ，６
ａＲ）ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル（０．０２
０ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、アルゴン下、周囲温度で撹拌
しながら、ジイソプロピルエチルアミン（０．０２５ｍｌ、０．１３ｍｍｏｌ）
および３−アセトアミドベンゼンスルホニルクロリド（０．０１２ｇ、０．０５
ｍｍｏｌ）で処理した。１５時間後、この反応混合物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯ
Ａｃに取り、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液およびブラインで洗浄した。有機相をＭｇ
ＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。分取用薄層クロマト
グラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中３％ＭｅＯＨ）によって精製して、０．０１９ｇの白
色固体を得た。ＭＳ（ＥＳ）：６４３（Ｍ＋１）。
【０３８３】 （実施例（化合物３２））
【０３８４】
【化９２】
【０３８５】 （｛（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（４−ベンジルオキシベンゼンスルホニル）−（
４−シアノ−２，２−ジメチル−ブチル）−アミノ］−１−ベンジル−２−ヒド
ロキシ−プロピル｝−カルバミン酸（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロ−フ
ロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル） ［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−（４−シアノ−２，２−ジメチル−ブ
チルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−カルバミン酸（３Ｒ，３ａＳ，６
ａＲ）ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル（９．５ｍ
ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（１ｍＬ）中で、４−ベンジルオキシベ
ンゼンスルホニルクロリド（７．２ｍｇ、１．２当量）と合わせた。溶液を０℃
まで冷却し、そしてＮ（ｉ−Ｐｒ）2Ｅｔ（１３．４μＬ、３当量）を添加した
。反応物を室温まで加温し、そして５時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（
１０ｍＬ）で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ3（１０ｍＬ）、０．５Ｎ ＫＨＳ
Ｏ4（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4で
乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去した。分取用ＴＬＣ（１：１、ＥｔＯＡｃ：
Ｈｅｘ）によって精製した。６．１ｍｇ（４１％）の生成物を無色の残渣として
回収した。ＭＳ（ＥＳ）：６９２．２（Ｍ＋１）、ＨＰＬＣ；ｔR＝１３．１９
分。（９４％）。
【０３８６】 （実施例（化合物３３））
【０３８７】
【化９３】
【０３８８】 （｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（４−シアノ−２，２−ジメチル
−ブチル）−（４−ベンジルオキシベンゼンスルホニル）−アミノ］−２−ヒド
ロキシ−プロピル｝−カルバミン酸［１，３］ジオキサン−５−イルエステル） ｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−（４−シアノ−２，２−ジメチル−ブ
チルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル｝−カルバミン酸［１，３］ジオキサ
ン−５−イルエステル（１４．８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（１
ｍＬ）中で、４−ベンジルオキシベンゼンスルホニルクロリド（１２．０ｍｇ、
１．２当量）と合わせた。溶液を０℃まで冷却し、そしてＮ（ｉ−Ｐｒ）2Ｅｔ
（１８．４μＬ、３当量）を添加した。反応物を室温まで加温し、そして５時間
撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、そして飽和ＮａＨＣ
Ｏ3（１０ｍＬ）、０．５Ｎ ＫＨＳＯ4（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ
）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去した。
分取用ＴＬＣ（１：１、ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）によって精製した。４．２ｍｇ（
１８％）の生成物を無色の残渣として回収した。ＭＳ（ＥＳ）：６６６．２（Ｍ
＋１）、ＨＰＬＣ；ｔR＝１３．２４分。（９８％）。
【０３８９】 （実施例（化合物３５））
【０３９０】
【化９４】
【０３９１】 （｛（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（４−ヒドロキシベンゼンスルホニル）−（４−
シアノ−２，２−ジメチル−ブチル）−アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキ
シ−プロピル｝−カルバミン酸（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロ−フロ［
２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル） ｛（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（４−ベンジルオキシベンゼンスルホニル）−（４
−シアノ−２，２−ジメチル−ブチル）−アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロ
キシ−プロピル｝−カルバミン酸（２Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロ−フロ
［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル（１８．１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）
を、メタノール（１ｍＬ）に溶解した。溶液を窒素で５分間脱気し、１０％ Ｐ
ｄ／Ｃ（２ｍｇ）を添加した。反応物をＨ2（１ＡＴＭ）で加圧し、そして３０
分間撹拌した。濾過によって触媒を除去し、そして溶媒を減圧下で除去して、１
５．２ｍｇ（９７％）の生成物を無色の残渣として残した。ＭＳ（ＥＳ）：６０
２（Ｍ＋１）、ＨＰＬＣ；ｔR＝１０．３２分。（１００％）。
【０３９２】 （実施例（化合物３６）） （工程１）
【０３９３】
【化９５】
【０３９４】 ［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−（４−シアノ−２，２−ジメチル−ブチ
ルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−カルバミン酸［１，３］ジオキサン
−５−イルエステル。
【０３９５】 周囲温度にてＥｔＯＡｃ中の（４−シアノ−２，２−ジメチル−ブチル）−［
（２Ｒ，３Ｓ）−３−（［１，３］ジオキサン−５−イルオキシカルボニルアミ
ノ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル］−カルバミン酸ベンジルエステ
ル（０．４２０ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の溶液を、炭素担持パラジウム（０．０
５０ｇ）を用いて処理し、そして、水素のバルーン下で攪拌した。１６時間攪拌
した後、その混合物を濾過し、そして溶媒を真空下で除去して、所望の生成物を
無色油として得た。
【０３９６】 （工程２）
【０３９７】
【化９６】
【０３９８】 ｛（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−スルホニル）
−（４−シアノ−２，２−ジメチル−ブチル）−アミノ］−１−ベンジル−２−
ヒドロキシ−プロピル｝−カルバミン酸［１，３］ジオキサン−５−イルエステ
ル。［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−（４−シアノ−２，２−ジメチル−
ブチルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−カルバミン酸［１，３］ジオキ
サン−５−イルエステル（０．０５９ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、ＣＨ2Ｃｌ2中
に溶解し、そしてジイソプロピルエチルアミン（０．０７５ｍｌ、０．４２ｍｍ
ｏｌ）およびベンゾ［１，３］ジオキソール−５−スルホニルクロリド（０．０
３７ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を用いて、攪拌しながらアルゴン下で周囲温度にて
処理した。１５時間後、その反応混合物を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ中に溶解
し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液およびブラインを用いて洗浄した。その有機相を、
ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして真空下で溶媒を除去した。カラムクロマト
グラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中、１％〜３％ ＭｅＯＨ）による精製によって、０．
０６２ｇの白色固体を得た。ＭＳ（ＥＳ）：６０４（Ｍ＋１）。
【０３９９】 （実施例（化合物４２））
【０４００】
【化９７】
【０４０１】 ｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（４−シアノ−２，２−ジメチル−ブ
チル）−（４−ヒドロキシベンゼンスルホニル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−
プロピル｝−カルバミン酸［１，３］ジオキサン−５−イルエステル。
【０４０２】 ｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（４−シアノ−２，２−ジメチル−
ブチル）−（４−ベンジルオキシベンゼンスルホニル）−アミノ］−２−ヒドロ
キシ−プロピル｝−カルバミン酸［１，３］ジオキサン−５−イルエステル（２
．２ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）を、メタノール（１ｍＬ）中に溶解した。溶液
を、窒素を用いて５分間脱気し、そして１０％ Ｐｄ／Ｃ（２ｍｇ）を添加した
。反応を、Ｈ2（１ＡＴＭ）で加圧し、そして３０分間攪拌した。触媒を濾過に
よって除去し、そして溶媒を真空下で除去すると、２．０ｍｇ（９５％）の生成
物が無色残渣として残った。ＭＳ（ＥＳ）：５７６．２（Ｍ＋１）、ＨＰＬＣ；
ｔR＝１０．３９分（８４％）。
【０４０３】 （実施例（化合物４３）） （工程１）
【０４０４】
【化９８】
【０４０５】 （３−ブロモ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアニリン） ３−ブロモアニリン（０．５０ｍｌ、４．６ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチ
ルジカーボネート（１．２０ｇ、５．５ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピ
リジン（０．００３ｇ）を、無水ＣＨ2Ｃ１2（１０ｍｌ）中で合わせた。溶液を
０℃まで冷却し、そしてトリエチルアミン（１．２８ｍｌ、９．２ｍｍｏｌ）を
添加した。反応を室温まで温め、次いで、加熱して１時間還流した。反応混合物
を、ＥｔＯＡｃ中に希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ3、０．５Ｎ ＫＨＳＯ4およ
びブラインを用いて洗浄した。有機相を、ＭｇＳＯ4を用いて乾燥し、そしてそ
の溶媒を、真空下で除去した。フラッシュクロマトグラフィー（１：４、ＥｔＯ
Ａｃ：Ｈｅｘ．、１：３次いで１：２まで勾配）によって精製した。１．０１ｇ
（８１％）の生成物を、淡黄色固体として回収した。Ｒｆ＝０．６２（１：４、
ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）７．６８（１Ｈ，ｓ）、７．
２２−７．１０（３Ｈ，ｍ）、６．４８（１Ｈ，ｂ），１．５１（９Ｈ，ｓ）。
【０４０６】 （工程２）
【０４０７】
【化９９】
【０４０８】 （３−ブロモ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−エチルアニリン） ３−ブロモ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアニリン（０．８２ｇ、３．
０ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（１５ｍｌ）中に溶解し、そして０℃まで冷却した
。水素化ナトリウム（０．１４５ｇ、３．６ｍｍｏｌ、１．２当量）を、その溶
液に添加した。その反応を、０℃にて１０分間攪拌し、次いで室温まで温めた。
室温にて３０分後、その反応を０℃まで冷却し、そしてヨウ化エチル（０．２７
ｍｌ、３．３ｍｍｏｌ、１．１当量）を、約１分にわたって添加した。その反応
を、０℃にて５分間攪拌し、次いで室温まで温めた。その反応を、室温にて２２
時間攪拌し、次いで０℃まで冷却し、そして飽和重炭酸溶液を用いてクエンチし
、そしてＥｔＯＡｃを用いて（２回）抽出した。合わせた有機層を、Ｈ2Ｏ（５
回）、次いでブラインを用いて洗浄した。その有機相を、ＭｇＳＯ4／Ｎａ2ＳＯ 4 で乾燥し、濾過し、そしてその溶媒を、真空下で除去して、０．９３ｇの粗生
成物を得、これをそのままで使用した。ＨＰＬＣ保持時間＝１１．８３分（１０
０％）。
【０４０９】 （工程３）
【０４１０】
【化１００】
【０４１１】 （Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−クロロスルホニル−Ｎ−エチルア
ニリン） ３−ブロモ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−エチルアニリン（３．
０ｍｍｏｌ）を、Ｎ2雰囲気下で、新たに蒸留したＴＨＦ（２５ｍｌ）中に溶解
した。その溶液を−７８℃まで冷却し、そしてブチルリチウム（１．８ｍｌ、シ
クロヘキサン中、２．０Ｍ溶液、３．６ｍｍｏｌ）を添加した。３５分後、スル
フリルクロリド（０．３０ｍｌ、３．６ｍｍｏｌ）を、約２分にわたって添加し
た。その反応を、−７８℃にて５分間攪拌し、次いで、室温まで温めた。室温に
て３０分後、その反応を、−７８℃まで冷却し、そして飽和塩化アンモニウム溶
液を用いてクエンチした。そのＴＨＦを、エバポレーションによって除去し、そ
して得られた残渣を、ＥｔＯＡｃとＨ2Ｏとの間で分配した。その水相を、Ｅｔ
ＯＡｃを用いて抽出し、そして合わせた有機相を、Ｎａ2ＳＯ4を用いて乾燥する
前に、Ｈ2Ｏおよびブラインを用いて洗浄した。その溶媒を、真空下で除去して
、９００ｍｇの粗生成物を得た。ＨＰＬＣは、その物質が約８０％純粋であるこ
とを示し、そしてこの物質をそのままで使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）：３２０
．１（Ｍ＋１）。
【０４１２】 （工程４）
【０４１３】
【化１０１】
【０４１４】 （｛（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（３−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−
エチルアミノフェニル）スルホニル］−（４−シアノ−２，２−ジメチル−ブチ
ル）−アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−プロピル｝−カルバミン酸（
３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエ
ステル） ［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−（４−シアノ−２，２−ジメチル−ブ
チルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−カルバミン酸（３Ｒ，３ａＳ，６
ａＲ）ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル（０．０２
５ｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）を、１ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中に溶解し、そしてトリエ
チルアミン（０．０３２ｍｌ、０．２２ｍｍｏｌ）を用いて処理した。１ｍＬの
ＣＨ2Ｃｌ2中の溶液Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−クロロスルホニル
−Ｎ−エチルアニリン（０．０４５ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加し、続いて４
−ジメチルアミノピリジン（０．００５ｇ）を添加した。その反応を、Ｎ2下で
室温にて２３時間攪拌し、次いで、飽和重炭酸溶液を用いてクエンチし、そして
ＥｔＯＡｃを用いて（２回）抽出した。合わせた有機層を、Ｈ2Ｏ、次いでブラ
インを用いて洗浄した。その有機相を、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして溶
媒を真空下で除去した。分取用薄層クロマトグラフィー（７０：３０：２、Ｅｔ
ＯＡｃ：ヘキサン：ＭｅＯＨ）による精製によって、０．００１８ｇの生成物を
得た。ＨＰＬＣ保持時間＝１１．４９分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）；＝７２９．３（
Ｍ＋１）。
【０４１５】 （実施例（化合物４４））
【０４１６】
【化１０２】
【０４１７】 （｛（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（３−Ｎ−エチルアミノフェニル）スルホニル］
−（４−シアノ−２，２−ジメチル−ブチル）−アミノ］−１−ベンジル−２−
ヒドロキシ−プロピル｝カルバミン酸（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロ−
フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル） ｛（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（３−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−エ
チルアミノフェニル）スルホニル］−（４−シアノ−２，２−ジメチル−ブチル
）−アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−プロピル｝−カルバミン酸（３
Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエス
テル（０．００７ｇ、０．００９ｍｍｏｌ）を、０．５ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中に溶
解した。トリフルオロ酢酸（０．２５ ｍＬ）を添加し、そしてその反応を、Ｎ 2 下で室温にて１時間攪拌した。その溶媒を真空下で除去し、そしてその残渣を
、ＥｔＯＡｃと飽和重炭酸溶液との間で分配した。その水相を、ＥｔＯＡｃを用
いて抽出し、そしてその合わせた有機相を、Ｎａ2ＳＯ4を用いて乾燥する前に、
Ｈ2Ｏおよびブラインを用いて洗浄し、そして濾過した。その溶媒を真空下で除
去して、２．１ｍｇの生成物を得た。ＨＰＬＣ保持時間＝９．１５６分。ＬＣ／
ＭＳ（ＥＳ）＝６２９．３（Ｍ＋１）。
【０４１８】 （実施例（化合物４７）） （工程１）
【０４１９】
【化１０３】
【０４２０】 （［（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−スルホニ
ル）−（４−シアノ−２，２−ジメチル−ブチル）−アミノ］−１−ベンジル−
２−（ジベンジルオキシ−ホスホリルオキシ）−プロピル］−カルバミン酸（３
Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエス
テル） ＣＨ2Ｃｌ2中の、｛（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（ベンゾ［１，３］ジオキソール
−５−スルホニル）−（４−シアノ−２，２−ジメチル−ブチル）−アミノ］−
１−ベンジル−２−ヒドロキシ−プロピル｝−カルバミン酸（３Ｒ，３ａＳ，６
ａＲ）ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル（０．０７
７ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および１Ｈ−テトラゾール（０．０１２ｇ、０．１７
ｍｍｏｌ）を、ジベンジルジイソプロピルホスホロアミダイト（０．０５０ｍｌ
、０．０１５ｍｍｏｌ）を用いて処理し、そしてアルゴン下で周囲温度にて攪拌
した。２時間後、３−クロロペルオキシ安息香酸（０．０７２ｇ、０．３０ｍｍ
ｏｌ）を添加し、そしてその反応混合物を、さらに１時間攪拌した。溶媒を真空
下で除去し、その残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3およびブライ
ンを用いて洗浄した。その有機相を、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして溶媒
を真空下で除去して、所望の生成物を得た。この生成物を、次の工程において直
接使用した。
【０４２１】 （工程２）
【０４２２】
【化１０４】
【０４２３】 （｛（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−スルホニ
ル）−（４−シアノ−２，２−ジメチル−ブチル）−アミノ］−１−ベンジル−
２−ホスホノオキシ−プロピル｝−カルバミン酸（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキ
サヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；二ナトリウム） ［（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−スルホニル
）−（４−シアノ−２，２−ジメチル−ブチル）−アミノ］−１−ベンジル−２
−（ジベンジルオキシホスホリルオキシ）−プロピル］−カルバミン酸（３Ｒ，
３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル
（０．０８１ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ中に溶解し、１０％炭素担
持パラジウム（０．０２０ｇ）を用いて処理し、そして水素のバルーン下で攪拌
した。１４時間攪拌した後、その混合物を濾過し、そして溶媒を真空下で除去し
た。その粗残渣を、分取用ＨＰＬＣ（Ｈ2Ｏ中、１５％〜８０％ ＣＨ3ＣＮ）に
よって精製し、そしてプールした画分を真空下で濃縮して、０．０２９ｇの生成
物を得た。これを、０．１０Ｍ重炭酸ナトリウム（２．０当量、０．８１７ｍｌ
、０．０９ｍｍｏｌ）中に溶解し、周囲温度にて２時間攪拌し、そして凍結乾燥
して、０．０２９ｇのその二ナトリウム塩を白色固体として得た。
【０４２４】 （実施例（化合物１００）） （工程１）
【０４２５】
【化１０５】
【０４２６】 （ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−（４−シアノ
−２，２−ジメチルブチル）［（３−（Ｎ−メチル，Ｎ−トリフルオロアセチル
）アミノフェニル）スルホニル］アミノ−２−ヒドロキシプロピル）カルバメー
ト） ジクロロメタン（１７ｍＬ）中の実施例（化合物６）からの生成物（０．４４
ｇ、０．８ｍｍｏｌ）の溶液、およびピリジン（１ｍＬ、０．９７ｇ、１２．３
ｍｍｏｌ）に、０℃にて、トリフルオロ酢酸無水物（０．４５ｍＬ、０．６７ｇ
、３．２ｍｍｏｌ）を添加し、そしてその混合物を、周囲温度にて２時間攪拌し
た。その混合物を、飽和重炭酸ナトリウムを用いて洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリ
ウム）、そして酢酸エチルとともに同時エバポレート（ｃｏｅｖａｐｏｒａｔｅ
）した（３×）。その残渣をメタノール（１０ｍＬ）中に溶解し、そして炭酸カ
リウム（１０ｍｇ）を添加した。周囲温度にて１時間攪拌後、その溶媒をエバポ
レートし、そしてその残渣をアセトン（１５ｍＬ）中に溶解し、そして炭酸カリ
ウム（０．２６ｇ、２ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（０．２５ｍＬ、０．５６
ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を添加した。３時間後、その溶媒をエバポレートし、そし
てその残渣を、ジクロロメタンと水との間で分配した。その有機相を、乾燥し（
硫酸ナトリウム）、エバポレートし、真空下で乾燥して、表題化合物（０．５２
ｇ）を泡状体として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ １．０（６Ｈ，ｓ），１．１４（９Ｈ，ｓ），
１．７５（２Ｈ，ｔ），２．３８（２Ｈ，ｔ），２．７−２．８（１Ｈ，ｍ），
２．９（１Ｈ，ｄｄ），３．０５−３．２５（３Ｈ，ｍ），３．４（３Ｈ，ｓ）
，３．５−３．７（３Ｈ，ｍ），３．９（１Ｈ，ｂｒ ｓ），４．５（１Ｈ，ｂ
ｒ ｓ），７．１−７．３（５Ｈ，ｍ），７．５（１Ｈ，ｄ），７．６（１Ｈ，
ｔ），７．７−７．９（２Ｈ，ｍ）；ＭＳ：６７７（Ｍ ＋ ２３）。
【０４２７】 （工程２）
【０４２８】
【化１０６】
【０４２９】 （（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−
イル Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−（（４−シアノ−２，２−ジ
メチルブチル）［３−（Ｎ−メチル，Ｎ−トリフルオロアセチルメチルアミノ）
フェニル］スルホニルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル］カルバメート） 工程１からの生成物を、実施例（化合物１０）に概説した手順に供して、表題
化合物を泡状体として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ０．９３（３Ｈ，ｓ），０．９６（３Ｈ，
ｓ），１．１４（１Ｈ，ｄｄ），１．３３−１．３６（１Ｈ，ｍ），１．６５（
２Ｈ，ｔ），２．４−２．５（３Ｈ，ｍ），２．６−２．８（２Ｈ，ｍ），２．
９−３．１（２Ｈ，ｍ），３．３（３Ｈ，ｓ），３．３２−３．６０（５Ｈ，ｍ
），３．６５−３．８２（３Ｈ，ｍ），４．８（１Ｈ，ｑｕａｒｔｅｔ），５．
１（１Ｈ，ｄ），５．５（１Ｈ，ｄ），７．１−７．３（６Ｈ，ｍ），７．７（
１Ｈ，ｔ），７．７９（１Ｈ，ｄ），７．８８（１Ｈ，ｄ），８．０（１Ｈ，ｓ
）；ＭＳ：７１１（ＭＨ+）。
【０４３０】 （工程３）
【０４３１】
【化１０７】
【０４３２】 （（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−
イル Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−（４−シアノ−２，２−ジメ
チルブチル）［（３−メチルアミノフェニル）スルホニル］アミノ−２−ヒドロ
キシプロピルカルバメート ビス−アンモニウムホスフェート） 工程２からの生成物を、実施例（化合物１０１）に記載した手順に供して、表
題化合物を黄褐色固体として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ０．９３（３Ｈ，ｓ），０．９６（３Ｈ，
ｓ），１．１５−１．４０（２Ｈ，ｍ），１．６（２Ｈ，ｔ），２．４３（２Ｈ
，ｔ），２．６−３．０（８Ｈ，ｍ），３．２−３．６（４Ｈ，ｍ），３．７（
１Ｈ，ｔ），３．８（１Ｈ，ｔ），４．０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），４．３５（１Ｈ
，ｂｒ ｓ），４．４−４．５（１Ｈ，ｍ），４．８（１Ｈ，ｑｕａｒｔｅｔ，
５．５（１Ｈ，ｄ），６．７（１Ｈ，ｄ），６．９（１Ｈ，ｄ），７．０（１Ｈ
，ｓ），７．１−７．４（７Ｈ，ｍ）；ＭＳ：６９５（ＭＨ+）。
【０４３３】 （実施例（化合物１０１）） （工程１）
【０４３４】
【化１０８】
【０４３５】 （（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−
イル Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−（４−シアノ−２，２−ジメ
チルブチル）［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−２−ジベンジルホスフ
ァイト−アミノプロピル）カルバメート） ジクロロメタン（５ｍＬ）中の実施例（化合物２１）からの生成物（０．２２
ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液にテトラゾール（３２ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）
およびジベンジルジイソプロピルホスホロアミダイト（０．１５１ｍＬ、０．１
５５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を、窒素雰囲気下で
１８時間、周囲温度にて攪拌した。この混合物を飽和重炭酸ナトリウム／水を用
いて洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そしてエバポレートした。その残渣を
クロマトグラフ（シリカゲル、ヘキサン／アセトン、２：１）して、表題化合物
を固体（０．２３ｇ）として得た；1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ０．８（３Ｈ，ｓ），０．８６（３Ｈ，ｓ
），１．３３（１Ｈ，ｄｄ），１．２８−１．４０（１Ｈ，ｍ），１．５５−１
．７０（２Ｈ，ｍ），２．３５（２Ｈ，ｔｄ），２．４−２．５（１Ｈ，ｍ），
２．７３（１Ｈ，ｂｒ ｑｕａｒｔｅｔ），２．８５（１Ｈ，ｄｄ），３．０５
（１Ｈ，ｄｄ），３．２−３．３（３Ｈ，ｍ），３．５（１Ｈ，ｄｄ），３．５
５（１Ｈ，ｄｄ），３．６６（１Ｈ，ｄｄ），３．７４（１Ｈ，ｄｄ），３．８
（３Ｈ，ｓ），３．８４−３．９４（１Ｈ，ｍ），４．６−４．７（１Ｈ，ｍ）
，４．７５（１Ｈ，ｑｕａｒｔｅｔ），４．８−４．９（４Ｈ，ｍ），７．１−
７．２（８Ｈ，ｍ），７．２３−７．３３（１０Ｈ，ｍ），７．８（２Ｈ，ｄ）
；ＭＳ：８８２（Ｍ ＋ ２３）。
【０４３６】 （工程２）
【０４３７】
【化１０９】
【０４３８】 （（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−
イル Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−（４−シアノ−２，２−ジメ
チルブチル）［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−２−ジベンジルホスフ
ェート−アミノプロピル）カルバメート） 工程１からの生成物（０．１８ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル
（５ｍＬ）溶液に、ヨードベンゼンジアセテート（０．１０ｇ、０．３１ｍｍｏ
ｌ）を添加し、そしてこの混合物を周囲温度で１時間攪拌した。溶媒をエバポレ
ートし、そして残渣をジクロロメタンに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム／水で
洗浄し、乾燥して（硫酸ナトリウム）そしてエバポレートした。この残渣をクロ
マトグラフして（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール、９８．５：１．５
）表題化合物を、泡状物（８５ｍｇ）として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ０．８３（３Ｈ，ｓ），０．８９（３Ｈ，ｓ）
，１．３８（１Ｈ，ｄｄ）１．５−１．７（３Ｈ，ｍ），２．２（２Ｈ，ｔ），
２．５４（１Ｈ，ｄ），２．６６（１Ｈ，ｄｄ），２．８２−２．９４（２Ｈ，
ｍ），３．０（１Ｈ，ｍ），３．２２（１Ｈ，ｄ），３．３８（１Ｈ，ｄｔ）、
３．６−３．７（２Ｈ，ｍ），３．８（１Ｈ，ｔｄ），３．８３（３Ｈ，ｓ），
３．９（１Ｈ，ｄｄ），４．１５（１Ｈ，ｔｄ），４．９７（１Ｈ，四重線），
５．０−５．２（４Ｈ，ｍ），５．６２（１Ｈ，ｄ），６．０（１Ｈ，ｄ），６
．９８（２Ｈ，ｄ），７．１０−７．２５（６Ｈ，ｍ）７．４（１０Ｈ，ｓ），
７．７（１Ｈ，ｄ）。 （工程３）
【０４３９】
【化１１０】
【０４４０】 （（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−
イル Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−（４−シアノ−２，２−ジメ
チルブチル）［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ−２−ヒドロキシ
プロピル）カルバメート−ビス−アンモニウム ホスフェート） 工程２からの生成物（０．０８ｇ）の２Ｍ アンモニア／メタノール（５ｍｌ
）溶液に、１０Ｐｄ／Ｃ（０．０２ｇ）を添加し、そしてこの混合物を大気圧で
４時間水素添加した。この混合物をセライト床に通して濾過した。溶媒をエバポ
レートし、そして残渣を減圧下で乾燥して表題化合物を固体として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ０．９２（３Ｈ、Ｓ），０．９５（３Ｈ，
ｓ），１．２−１．４（２Ｈ，ｍ），１．６（２Ｈ，ｔ），２．４−２．５（３
Ｈ，ｍ）２．６（１Ｈ，ｄｄ），２．７−２．９（３Ｈ，ｍ），３．５（１Ｈ，
ｄｄ），３．５５（１Ｈ，ｄｄ），３．７（１Ｈ，ｔｄ），３．８（３Ｈ，ｓ）
，３．９（１Ｈ，ｂｒ ｔ），４．２（１Ｈ，ｂｒ ｓ），４．８（１Ｈ，四重
線）、５．５（１ｈ、Ｄ）、７．０５（２ｈ、Ｄ）、７．１０−７．２２（６Ｈ
，ｍ），７．７５（２Ｈ，ｄ）；ＭＳ：６９４（ＭＨ＋）。
【０４４１】 （実施例（化合物１０２））
【０４４２】
【化１１１】
【０４４３】 （［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロ
キシ−４−フェニルブチル］−４−シアノ−２，２、−ジメチル−ブチル）−カ
ルバミン酸 ベンジルエステル） ［（１Ｒ，２Ｓ）−１−ベンジル−３−（４−シアノ−２，２−ジメチル−ブ
チルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル
エステル（１．３００ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）を、ＣＨ2Ｃｌ2中に溶解し、アル
ゴン下にて周囲温度で攪拌しながらジイソプロピルエチルアミン（１．７４０ｍ
ｌ、１０．０１ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸ベンジル（０．６８３ｇ、４．００
ｍｍｏｌ）で処理した。１５時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ
に溶解して、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、そしてブラインで洗浄した。有機層をＭ
ｇＳＯ4で乾燥し、濾過して減圧下で溶媒を除去した。カラムクロマトグラフィ
ー（１０％Ｅｔ2Ｏ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製し、０．０８３ｇの白色固体を与
えた。ＭＳ（ＥＳ）：５２４（Ｍ＋１）。
【０４４４】 （実施例（化合物１０３）） （工程１）
【０４４５】
【化１１２】
【０４４６】 （［（２Ｒ，３Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル］
−（４−シアノ−２，２−ジメチル−ブチル）−カルバミン酸 ベンジルエステ
ル；トリフルオロ酢酸塩） ［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキ
シ−４−フェニル−ブチル］−（４−シアノ−２，２−ジメチル−ブチル）−カ
ルバミン酸 ベンジルエステル（１．２９１ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃ
ｌ2溶液を、周囲温度でＴＦＡで処理した。３０分間攪拌した後、溶媒を減圧下
で除去して所望の生成物を白色固体として得、これを直接次の工程で使用した。
【０４４７】 （工程２）
【０４４８】
【化１１３】
【０４４９】 （（２Ｓ，３Ｒ）−（４−シアノ−２，２−ジメチル−ブチル）−［３−（（
３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルオ
キシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル］−カルバミ
ン酸 ベンジルエステル） ［（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル］−
（４−シアノ−２，２−ジメチル−ブチル）−カルバミン酸 ベンジルエステル
；塩酸塩（２．４７ｍｍｏｌ）を、ＣＨ2Ｃｌ2中に溶解し、そしてジイソプロピ
ルエチルアミン（１．３００ｍｌ、７．４０ｍｍｏｌ）および（３Ｒ，３ａＳ，
６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−２−イル ４−ニトロフェニ
ル 炭酸塩（０．８０１ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）で、周囲温度でアルゴン下にて
攪拌しながら処理した。１５時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ
に溶解して、飽和ＮａＨＣＯ3、およびブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4 で乾燥し、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。カラムクロマトグラフィー
（３％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）で精製して０．７４７ｇの白色固体を得た。ＭＳ
（ＥＳ）：５８０（Ｍ＋１）。
【０４５０】 （実施例（化合物１１３）） （工程１）
【０４５１】
【化１１４】
【０４５２】 （ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−ベンジル−３−アミノ メチレ
ン マロニトリル−２−ヒドロキシヒドロキシプロピル］カルバメート） ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−アミノ−２−
ヒドロキシ］カルバメート（０．８７ｍｍｏｌ）を、１％の水およびエトキシメ
チレン マロニトリル（１０７ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を含む１０ｍＬのＭｅ
ＯＨ中に、周囲温度で攪拌しながら溶解した。１時間後、反応混合物をＥｔＯＡ
ｃに溶解し、水、およびブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾
過し、そして溶媒を減圧下で除去した。カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ
５０％／ヘキサン）により精製し、０．２８２ｇをオイルとして得た。ＭＳ（Ｅ
Ｓ）：３５７．３（Ｍ＋１）、ＨＰＬＣは、この物質が９７％の純度であること
を示した；保持時間＝１１．６分。
【０４５３】 （工程２）
【０４５４】
【化１１５】
【０４５５】 （ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−（メチレン
マロニトリル）−２−ヒドロキシプロピル］［（４−メトキシフェニル）スル
ホニル］アミノ）カルバメート） ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−アミノ メチ
レン マロニトリル−２−ヒドロキシプロピル］カルバメート（０．３６ｍｍｏ
ｌ）を、２ｍＬのピリジンに溶解した。ｐ−メトキシベンゼン スルホニルクロ
リド（０．０９ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を周囲温度
で３日間攪拌した。この反応混合物を、ジクロロメタンに溶解し、ＨＣｌ（１Ｎ
）、およびブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして
溶媒を減圧下で除去した。カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ、５０％／ヘ
キサンで精製し、０．０１７ｇを固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：５２７．３（
Ｍ＋１）、ＨＰＬＣは、この物質が９７％の純度であることを示した；保持時間
１２．６分。
【０４５６】 （実施例（化合物１２２））
【０４５７】
【化１１６】
【０４５８】 （［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロ
キシ−４−フェニル−（１−アミノ−２−シアノエチル）ブタン］） ［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキ
シ−４−フェニル−（１−アミノ）ブタン］（０．５０３ｇ、１．８ｍｍｏｌ）
を、ＥｔＯＨ（６ｍＬ）に溶解し、そして０℃に冷却した。次に、アクリロニト
リル（１１８μＬ、１．８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応をＮ２下で１５時間
攪拌し、そして氷浴が融けるにつれて徐々に室温まで昇温した。次いで反応混合
物を減圧下で濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：２％ＭｅＯ
Ｈ／ＣＨ2Ｃｌ2〜４％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製した。３３９ｍｇの一
付加生成物（収率５６％）を単離した。
【０４５９】 （実施例（化合物１２３））
【０４６０】
【化１１７】
【０４６１】 （［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロ
キシ−４−フェニル−（１−アミノ−（２−シアノエチル（４−メトキシフェニ
ルスルホニル））ブタン）］） ［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキ
シ−４−フェニル−（１−アミノ−（２−シアノエチル）ブタン］（１２４ｍｇ
、０．４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ中で４−メトキシフェニルスルホニルクロリド（
１４６ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）と混合し、そして０℃に冷却した。次にジイソプ
ロピルエチルアミン（１８６μＬ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。次いでこの反
応物を室温まで昇温し、１５時間攪拌した。この反応を、３ｍＬの飽和ＮａＨＣ
Ｏ3を添加することによりクエンチし、続いて飽和ＮａＨＣＯ3、ＫＨＳＯ3次い
でブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、そして溶媒を減圧下で乾
燥した。ＳｉＯ2（１：３、ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ〜２：１ ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ
）で精製して０．０３８ｇの生成物を無色オイルとして単離した：収率２０．８
％、Ｒｆ＝０．２７（１：１ ＥｔＯＡｃ／ＳｉＯ２）、ＭＳ（ＥＳ）＝５２１
ａｍｕ（Ｍ＋１）。
【０４６２】 （実施例（化合物１２４））
【０４６３】
【化１１８】
【０４６４】 （｛（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（４−メトキシベンゼンスルホニル）−（２−シ
アノエチル）−アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−プロピル｝−カルバ
ミン酸（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３
−イルエステル） （工程１） ［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキ
シ−４−フェニル（１−アミノ−（２−シアノエチル（４−メトキシフェニルス
ルホニル））ブタン］（５２１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、１ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2 に溶解し、続いて１ｍＬのＴＦＡを添加した。この反応物を室温で１５分間攪拌
し、次いで減圧下で濃縮して６５５ｍｇの所望の脱保護アミンを得た。この物質
をさらに精製することなく使用した。
【０４６５】 （工程２） 次いで３１．２ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）の上記の保護工程で得られた物質を、
ＤＭＦ（１ｍＬ）中に溶解し、続いて（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロ−
フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル混合カーボネート（３０．５ｍｇ、０．１
ｍｍｏｌ）を添加した。０℃に冷却した後、ジイソプロピルエチルアミンを添加
し、そしてこの反応物を徐々に室温まで昇温しながら３時間攪拌した。次いで反
応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3、ＫＨＳＯ3次いでブラインで
洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去した。分取
ＴＬＣ（ＳｉＯ2 ２：１、ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）により精製し、０．０２１７
ｇの生成物を白色固体として単離した：Ｒｆ＝０．２８（２：１ ＥｔＯＡｃ：
Ｈｅｘ、ＳｉＯ２）、ＭＳ（ＥＳ）＝５６０ａｍｕ（Ｍ＋１）。
【０４６６】 （実施例（化合物１２５））
【０４６７】
【化１１９】
【０４６８】 次いで、３４．３ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）の上記の脱保護工程（工程１、実施
例（化合物１２２））で得られた物質を、ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、続いて１
，３−ジオキサン−５−イル誘導混合カーボネート（１２７．９ｍｇ、０．１ｍ
ｍｏｌ）を添加した。０℃に冷却した後、ジイソプロピルエチルアミンを添加し
、そして反応物を１５時間攪拌した（一晩かけて室温まで昇温した）。次いでこ
の反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈して、飽和ＮａＨＣＯ3、ＫＨＳＯ3、次いでブ
ラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去し
た。分取ＴＬＣ（ＳｉＯ2 ２：１、ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）で精製し、０．０１
２２ｇの生成物を白色固体として単離した：Ｒｆ＝０．３４（２：１、ＥｔＯＡ
ｃ：Ｈｅｘ／ＳｉＯ２）、ＭＳ（ＥＳ）＝５３４ａｍｕ（Ｍ＋１）。
【０４６９】 （実施例（化合物１２６））
【０４７０】
【化１２０】
【０４７１】 （［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロ
キシ−４−フェニル−（１−アミノ）−（２−シアノエチル（３−ニトロフェニ
ルスルホニル））ブタン］） ［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキ
シ−４−フェニル−（１−アミノ−２−シアノエチル）ブタン］（１００．６ｍ
ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ中で３−ニトロフェニルスルホニルクロリド（
１３４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）と混合し、そして０℃に冷却した。次にジイソプ
ロピルエチルアミン（１６０μＬ、０．９ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この
反応物を室温まで昇温し、そして１５時間攪拌した。３ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ3
を添加して反応をクエンチし、飽和ＮａＨＣＯ3、ＫＨＳＯ3次いでブラインで洗
浄した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した
。ＳｉＯ2（１：３、ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ〜２：１ ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）によ
り精製し、０．０３８９ｇの生成物を無色オイルとして単離した：収率２４．９
％、Ｒｆ＝０．３９（１：１ ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ／ＳｉＯ2）。
【０４７２】 （実施例（化合物１２７））
【０４７３】
【化１２１】
【０４７４】 （［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロ
キシ−４−フェニル−（１−アミノ−（２−シアノエチル（３−アミノフェニル
スルホニル））ブタン］） ［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキ
シ−４−フェニル−（１−アミノ（２−シアノエチル（３−ニトロフェニルスル
ホニル））ブタン］（４．０ｍｇ）をメタノール（１ｍＬ）に溶解し、次いで触
媒量の１０％Ｐｄ／Ｃを添加した。反応容器から空気をパージし、そしてＨ２で
約１ＡＴＭに加圧し、そして３時間攪拌した。次いで反応物を濾過し、そして減
圧化で濃縮して、２．１ｍｇの無色フィルムを得た：Ｒｆ＝０．２２（１：１
ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ、／ＳｉＯ２）、ＭＳ（ＥＳ）＝４８９ａｍｕ（Ｍ＋１）。
【０４７５】 （実施例（化合物２０１）） （工程１）
【０４７６】
【化１２２】
【０４７７】 （４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ブタナール） 無水エーテル（２５ｍＬ）中の水素化リチウムアルミニウム（９４０ｍｇ、２
４．７ｍｍｏｌ）の攪拌スラリーを、氷浴中で冷却した。エーテル（２５ｍＬ）
中の４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ブタン酸エチル［Ｂ
ｅｎｃｈｉｋｈ−Ｌｅ−Ｈｏｃｉｎｅ、Ｍ．；Ｄｏ Ｋｈａｃ、Ｄ．；Ｆｅｔｉ
ｚｏｎ、Ｍ．；Ｐｒａｎｇｅ、Ｔ．Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔ
ｉｏｎｓ １９９２，２２，１８７１−１８８２］（５．０ｇ、２４．７ｍｍｏ
ｌ）を、２０分かけて滴下した。反応を５℃で２時間攪拌し、次いで水（１ｍＬ
）をゆっくりと添加してクエンチし、続いて１５％水酸化ナトリウム（１ｍＬ）
および水（３ｍＬ）を添加した。３０分間攪拌した後、生じた沈殿を濾過し、そ
してエーテルですすいだ。このエーテルを乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして
減圧下で濃縮して、所望のアルコール（３．６ｇ、９０％）を無色液体として得
た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ １．３０（３Ｈ，ｓ），１．４２−１．７２（
７Ｈ，ｍ），３．６４（２Ｈ，ｔ），３．８８−３．９８（４Ｈ，ｍ）． クロロクロム酸ピリジニウム（７．１ｇ、３２．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタ
ン（３５ｍＬ）攪拌溶液に、ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の上記のアルコール
（３．５ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）を添加した。周囲温度で２時間攪拌した後、反
応をエーテル（５０ｍＬ）で希釈し、そしてセライトを通して濾過した。濾液を
減圧下で濃縮し、そしてクロマトグラフ（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン、
１：４）して、表題化合物（１．８ｇ、５０％）を透明な液体として得た：1Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．３０（３Ｈ，ｓ）、１．６２−１．７８（４
Ｈ，ｍ），２．４６（２Ｈ，ｔ），３．８８−３．９８（４Ｈ，ｍ），９．７８
（１Ｈ，ｓ）。
【０４７８】 工程２：
【０４７９】
【化１２３】
【０４８０】 （ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−
３−［４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ブチル］アミノプ
ロピル）カルバメート） １，２−ジクロロエタン（３０ｍＬ）、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）およ
びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の、工程１の生成物（１．８ｇ
、１１．４ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｓ，２Ｒ）−３−アミノ
−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピルカルバメート（３．２ｇ、１１．４ｍ
ｍｏｌ）カルバメートの懸濁液に、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（３．
６ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を、窒素雰囲気下で３．
５時間攪拌した。この混合物をろ過し、そして濾液を２５ｍＬまで濃縮した。残
渣を酢酸エチルと２Ｍ水酸化ナトリウム／水との間に分配した。有機相を水、ブ
ラインで洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そしてエバポレートした。残渣を
、クロマトグラフ（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール、９５：５）して
、白色結晶として表題化合物を得た。
【０４８１】 工程３：
【０４８２】
【化１２４】
【０４８３】 （ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシル
−３−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］［４−（２−メチル−１，３−
ジオキソラン−２−イル）ブチル］アミノプロピル）カルバメート） 無水ジクロロメタン（７ｍＬ）中の工程２（０．６３ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）
の生成物の溶液に０℃にて、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．３８ｇ、０
．５１ｍＬ、２．９８ｍｍｏｌ）および無水ジクロロメタン（２ｍＬ）中の４−
メトキシベンゼンスルホニルクロリド（０．３２ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の溶液
を添加し、そしてこの混合物を、窒素雰囲気下で周囲温度にて１８時間、攪拌し
た。この混合物を、１Ｍ塩酸、重炭酸ナトリウム／水、ブラインを用いて連続的
に洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして濃縮した。残渣を、クロマトグラ
フ（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール、９７：３）して、濃厚な油状物
として表題化合物を得た。
【０４８４】
【数４３】
【０４８５】 。
【０４８６】 （実施例（化合物２０２）） 工程１：
【０４８７】
【化１２５】
【０４８８】 （２−エチル−４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ブタナ
ール） 新鮮に調製したリチウムジイソプロピルアミドの溶液（テトラヒドロフラン／
へキサン中の４０．０ｍｍｏｌ；５０ｍＬ，１：１）に−７８℃で、エチル−４
−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ブタノエート（６．７ｇ，
３３．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液を１５分間にわたっ
て添加した。１５分間の撹拌後、エチルヨージド（４．０ｍＬ，５０．０ｍｍｏ
ｌ）をシリンジを用いて迅速に添加した。この反応物を、−７８℃で６時間撹拌
し、次いで周囲の温度まで緩徐に暖め、そして１６時間撹拌した。この反応物を
水（５０ｍＬ）の添加によりクエンチし、そしてエーテル（３×５０ｍＬ）で抽
出した。合わせた有機物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネ
シウム）、減圧下で濃縮し、そしてクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチ
ル／ヘキサン，１：４）にかけて、無色の液体として、エチル２−エチル−４−
（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ブタノエート（２．６ｇ、３
３％）を得た。
【０４８９】
【数４４】
【０４９０】 上記のエステル（２．５ｇ，１０．９ｍｍｏｌ）を工程１（実施例（化合物２
０１））において用いた条件に供し、透明な液体として、表題の化合物（１．２
ｇ，６０％）を得た。
【０４９１】
【数４５】
【０４９２】
【化１２６】
【０４９３】 （ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［２−エチ
ル−４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ブチル］アミノ−２
−ヒドロキシプロピル）カルバメート） 工程１からのこの生成物を、工程２（実施例（化合物２０１））の手順に供し
、白色固体（1Ｈ ＮＭＲ スペクトルによるとジアステレオマーの混合物）と
して表題の化合物を得た；
【０４９４】
【数４６】
【０４９５】
【化１２７】
【０４９６】 （ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［２−エチ
ル−４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ブチル］［（４−メ
トキシフェニル）スルホニル］アミノ−２−ヒドロキシプロピル）カルバメート
） 上の工程２からのこの生成物を、実施例の工程３（化合物２０１）に概要を説
明した手順に供し、淡黄色のガラス（1Ｈ ＮＭＲ スペクトルによるとジアス
テレオマーの混合物）として表題の化合物を得た；
【０４９７】
【数４７】
【０４９８】 。
【０４９９】 （実施例、化合物２０３）
【０５００】
【化１２８】
【０５０１】 （４−１，３−ジオキソラン−２−イル）−４−メチルペンチル アジド） ０．７４ｇ（３．８ｍｍｏｌ）の２−（４−クロロ−１，１−ジメチルブチル
）−１，３−ジオキソランおよび０．５０ｇ（７．７ｍｍｏｌ）のナトリウムア
ジドの５ｍＬのＤＭＳＯ溶液を撹拌しながら１００℃に加熱した。１８時間後、
この溶液を室温に冷却し、水で稀釈し、そしてエーテル（３×）で混合物を抽出
した。合わせたエーテル抽出物を水（３×）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そ
して減圧下で濃縮して、明黄色の液体として０．６９ｇ（９０％）の所望の化合
物を得た。
【０５０２】
【数４８】
【０５０３】
【化１２９】
【０５０４】 （ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（５−アジド−２，２−ジ
メチルフェニル）アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピルカルバメー
ト） ０．４４ｇ（２．２ｍｍｏｌ）の４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−
４−メチルペンチルアジドの１５ｍＬのＴＨＦ溶液を、３ｍＬの１Ｍ 水性 Ｈ
Ｃｌで処理し、そしてこの溶液を還流下で撹拌した。４時間後この溶液を室温ま
で冷却し、そして迅速に撹拌された４０ｍＬの飽和水性ＮａＨＣｏ3に注いだ。
得られた混合物をエーテル（３×）で抽出した。合わせたエーテル抽出物を水（
２×）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして約３ｍＬの容積まで濃縮した。こ
の溶液を、０．６２ｇ（２．２ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（１Ｓ，２
Ｒ）−３−アミノ−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピルカルバメートの２０
ｍＬの１：１ＴＨＦ／ＤＭＦ溶液に添加した。この溶液を１ｇの粉末化４Ａモレ
キュラーシーブで処理し、そしてこの混合物を５０℃で加熱した。２時間後、こ
の混合物を氷水浴中で冷却し、そして０．４７ｇ（２．２ｍｍｏｌ）のＮａＢＨ
（ＯＡｃ）3で処理した。室温での１８時間の撹拌後、混合物を減圧下で濃縮し
た。残留物をＣＨ2Ｃｌ2中に懸濁し、０．５Ｍの水性ＮａＯＨとともに５分間激
しく撹拌した。層を分離し、そして水層をＣＨ2Ｃｌ2のさらなる２部で抽出した
。合わせたＣＨ2Ｃｌ2溶液を水（２×）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして
濃縮して、透明な粘稠の油状物を得た。この物質をフラッシュクロマトグラフィ
ー（ＳｉＯ2、９５：５ ＣＨ2Ｃｌ2／２Ｍ ＮＨ3（ＭｅＯＨ中））に供して、
白色の泡状物として０．４５ｇ（４９％）の所望の生成物を得た。
【０５０５】
【数４９】
【０５０６】
【化１３０】
【０５０７】 （ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（５−アジド−２，２−
ジメチルペンチル）［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ−１−ベン
ジル−２−ヒドロキシプロピル）カルバメート） ０．４０ｇ（０．９５ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−
３−［（５−アジド−２，２−ジメチルペンチル）アミノ］−１−ベンジル−２
−ヒドロキシプロピルカルバメートの１０ｍＬの無水ＴＨＦ溶液を、０．２０ｇ
（０．９５ｍｍｏｌ）の４−メトキシベンゼン−スルホニルクロライド、０．１
７ｍＬ（０．９５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、および３
５ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）のＤＭＡＰで処理した。得られた溶液を、室温で撹
拌した。２時間後、薄層クロマトグラフィー（「ｔｌｃ」）（ＳｉＯ2、ヘキサ
ン／ＥｔＯＡｃ）は、反応が終了したことを示した。この溶液をシリカゲルの存
在下で濃縮し、そしてこの物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、８
：２〜７：３ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）に供し、粘稠の油状物として０．５０ｇ
（８９％）の所望の化合物を得た。
【０５０８】
【数５０】
【０５０９】 。
【０５１０】 （実施例（化合物２０４）） 工程１：
【０５１１】
【化１３１】
【０５１２】 （４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ブタナール） 無水エーテル（２５ｍＬ）中リチウムアルミニウムヒドリド（９４０ｍｇ、２
４．７ｍｍｏｌ）の攪拌したスラリーを、氷浴中にて冷却した。エーテル（２５
ｍＬ）中エチル４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ブタノエ
ート（Ｂｅｎｃｈｉｋｈ−ｌｅ−Ｈｏｃｉｎｅ，Ｍ．；Ｄｏ Ｋｈａｃ，Ｄ．；
Ｆｅｔｉｚｏｎ，Ｍ．；Ｐｒａｎｇｅ，Ｔ．Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎ
ｉｃａｔｉｏｎｓ １９９２，２２，１８７１〜１８８２）（５．０ｇ、２４．
７ｍｍｏｌ）を、２０分にわたって滴下して加えた。この反応を、５℃で２時間
攪拌し、次いで水（１ｍＬ）、続いて１５％水酸化ナトリウム（１ｍＬ）および
水（３ｍＬ）をゆっくりと加えることによって停止した。３０分間攪拌した後に
、得られた沈殿物をろ過し、そしてエーテルでリンスした。エーテルを乾燥させ
（硫酸マグネシウム）、そして真空下で濃縮し、所望のアルコールを無色の液体
として得た（３．６ｇ、９０％）。
【０５１３】
【数５１】
【０５１４】 ジクロロメタン（３５ｍＬ）中ピリジニウムクロロクロメート（７．１ｇ、３
２．８ｍｍｏｌ）の攪拌した懸濁液に、ジクロロメタン（１５ｍＬ）中上記アル
コールの溶液（３．５ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で２時間攪拌
した後に、この反応物を、エーテル（５０ｍＬ）で希釈し、そしてセライトを介
してろ過した。このろ液を真空下で濃縮し、そしてクロマトグラフィー（シリカ
ゲル、酢酸エチル／ヘキサン、１：４）にかけて、表題化合物を透明な液体とし
て得た（１．８ｇ、５０％）。
【０５１５】
【数５２】
【０５１６】 工程２：
【０５１７】
【化１３２】
【０５１８】 （ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ
−３−［４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ブチル］アミノ
プロピル）カルバメート） 工程からの生成物を、実施例（化合物２０１）の工程２において使用された手
順に供して、表題化合物を白色固体として得た；
【０５１９】
【数５３】
【０５２０】 工程３：
【０５２１】
【化１３３】
【０５２２】 （ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ
−３−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］［４−（２−メチル−１，３−
ジオキソラン−２−イル）ブチル］アミノプロピル）カルバメート） 工程２からの生成物を、実施例（化合物２０１）の工程３において使用される
手順に供して、表題化合物を濃厚な油状物として得た；
【０５２３】
【数５４】
【０５２４】 。
【０５２５】 実施例（化合物２０５）
【０５２６】
【化１３４】
【０５２７】 （（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フラニル Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジ
ル−２−ヒドロキシ−３−［［（４−メトキシフェニル）スルホニル］（５−オ
キソヘキシル）アミノ］−プロピルカルバメート） 実施例（化合物２０４）の工程３からの生成物（０．２２ｇ、０．４ｍｍｏｌ
）を、ジクロロメタン（２．５ｍＬ）中に０℃にて溶解し、トリフルオロ酢酸（
２．５ｍＬ）および一滴の水を加えた。そしてこの混合液を、周囲温度で１時間
攪拌した。溶媒をエバポレートし、そしてジクロロメタンとともに共エバポレー
トした。残渣をジクロロメタン中に溶解し、そして０．１Ｍ 水酸化ナトリウム
／水、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮して、そして
真空下で乾燥させた。得られた淡黄色泡状物を、アセトニトリル（４ｍＬ）中に
溶解させ、そしてＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．０８ｍＬ、０．０５９
ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）およびＮ−スクシンイミジル（３Ｓ）−テトラヒドロ−
３−フラニルカルボネート（０．０９８ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加えた。この
混合液を周囲温度で１時間攪拌して、そして溶媒をエバポレートした。残渣をク
ロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール、９８：２）にか
けて、表題化合物を白色泡状物として得た；
【０５２８】
【数５５】
【０５２９】 。
【０５３０】 実施例（化合物２０６）
【０５３１】
【化１３５】
【０５３２】 （（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フラニル Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベン
ジル−３−（２−エチル−５−オキソヘキシル）［（４−メトキシフェニル）ス
ルホニル］アミノ−２−ヒドロキシプロピル）カルバメート） 実施例（化合物２０２）の工程３からの生成物を、実施例（化合物２０５）に
おいて使用される手順に供して、表題化合物を濃厚な油状物として得た（1Ｈ
ＮＭＲ分光法によるとジアステレオマーの混合物）；
【０５３３】
【数５６】
【０５３４】 。
【０５３５】 （実施例（化合物２０７）） 工程１：
【０５３６】
【化１３６】
【０５３７】 （２−メチル−４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ブタナ
ール） 表題化合物を、アルキル化工程においてヨウ化メチルを使用して、実施例（化
合物２０２）において使用される手順によって調製した。
【０５３８】
【数５７】
【０５３９】
【化１３７】
【０５４０】 （ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ
−３−［２−メチル−４−（２−メチル−1，３−ジオキシラン−２−イル）ブ
チル］アミノプロピル）カルバメート） 工程１からの生成物を、実施例（化合物２０１）の工程２において使用した手
順に供し、表題化合物を白色の固体（1Ｈ−ＮＭＲ分光法によるとジアステレオ
マーの混合物）として生成した；
【０５４１】
【数５８】
【０５４２】
【化１３８】
【０５４３】 （ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ
−３−［２−メチル−４−（２−メチル−1，３−ジオキシラン−２−イル）ブ
チル］［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノプロピル）カルバメート
） 工程２からの生成物を、実施例（化合物２０１）の工程３に供し、表題化合物
を黄色の泡状物（1Ｈ−ＮＭＲ分光法によるとジアステレオマーの混合物）とし
て得た；
【０５４４】
【数５９】
【０５４５】
【化１３９】
【０５４６】 （（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フラニル Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジ
ル−２−ヒドロキシ−３−［［（４−メトキシフェニル）スルホニル］（２−メ
チル−５−オキソヘキシル）アミノ］プロピルカルバメート） 工程３からの生成物を、実施例（化合物２０５）の工程２に供し、表題化合物
を白色の泡状物（1Ｈ−ＮＭＲ分光法によるとジアステレオマーの混合物）とし
て得た；
【０５４７】
【数６０】
【０５４８】 。
【０５４９】 （実施例（化合物２０８））
【０５５０】
【化１４０】
【０５５１】 （Ｎ−（２−メチルプロピリデン）−２−メチル−２−プロパンアミン） ｔ−ブチルアミン（２０．０ｍＬ、１９０ｍｍｏｌ）の無水エーテル（２００
ｍＬ）の攪拌溶液に、硫酸マグネシウム（２０ｇ）を添加した。次いで、イソブ
チルアルデヒド（１７．３ｍＬ、１９０ｍｍｏｌ）のエーテル（５０ｍＬ）溶液
を、３０分かけて滴下添加した。３日間室温で攪拌した後、この反応物を濾過し
、そしてエーテルを減圧（３００ｍｍ）下で除去した。この残りの液体を蒸留し
て、表題化合物（１４．０ｇ、５８％）を、無色の液体として得た；沸点５２℃
（７５ｍｍ）；1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ １．０１（６Ｈ、ｄ）、１．１３（９Ｈ、ｓ）
、２．３７（１Ｈ、ｍ）、７．３６（１Ｈ、ｄ）。
【０５５２】 （２，２−ジメチル−４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）
ブタナール） ジイソプロピルアミドリチウムの新しく調製した溶液を、−２０℃でテトラヒ
ドロフラン（２０ｍＬ）中で、ｎ−ブチルリチウム（１６．２ｍＬ、２５．９ｍ
ｍｏｌ、１．６Ｍ（ヘキサン中））をジイソプロピルアミン（６．６ｍＬ、４７
．０ｍｍｏｌ）の溶液に添加することによって生成し、０℃まで昇温させ、そし
て３０分間攪拌した。テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のＮ−（２−メチルプ
ロピリデン）−２−メチル−２−プロパンアミン（３．０ｇ、２３．５ｍｍｏｌ
）を、１０分かけて滴下添加した。０℃で２時間攪拌した後、テトラヒドロフラ
ン（１０ｍＬ）中の２−ブロモエチル−２−メチル−１，３−ジオキソラン（５
．０ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）を、１５分かけて添加した。この反応物を、室温ま
で昇温させ、そして１６時間攪拌しつづけた。氷浴中で冷却下後、シュウ酸水溶
液（１００ｍＬ、１０重量％）を添加し、そして反応物を１時間攪拌した。この
層を分離し、そして水相をエーテル（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層
を、ブライン（５０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム／水（５０ｍＬ）、ブライン
（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、減圧下で濃縮し、そして
クロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／へキサン、１：９）にかけ、表
題化合物（１．０ｇ、２３％）を透明な液体として得た；1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ １．０５（６Ｈ、ｓ）、１．３１（３Ｈ、ｓ）
、１．５２−１．６２（４Ｈ、ｍ）、３．８８−３．９８（４Ｈ、ｍ）、９．４
５（１Ｈ、ｓ）。
【０５５３】
【化１４１】
【０５５４】 （ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［２，２−
ジメチル−４−（２−メチル−1，３−ジオキソラン−２−イル）ブチル］アミ
ノ−２−ヒドロキシプロピル）カルバメート） 工程１からの生成物を、工程２（実施例（化合物２０１））に供し、表題化合
物を濃厚な油状物として得た；
【０５５５】
【数６１】
【０５５６】
【化１４２】
【０５５７】 （ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［２，２−
ジメチル−４−（２−メチル−1，３−ジオキソラン−２−イル）ブチル］［（
４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ−２−ヒドロキシプロピル）カルバ
メート） 工程２からの生成物を、工程３（実施例（化合物２０１））に供し、表題化合
物を白色固体として得た；
【０５５８】
【数６２】
【０５５９】
【化１４３】
【０５６０】 （（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フラニルＮ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジ
ル−３−［２−，２−ジメチル−５−オキソヘキシル）［（４−メトキシフェニ
ル）スルホニル］アミノ−２−ヒドロキシプロピル）カルバメート） 工程３からの生成物を、実施例（化合物２０５）において使用した手順に供し
、表題化合物を白色の泡状物として生成した；
【０５６１】
【数６３】
【０５６２】 。
【０５６３】 （実施例（化合物２０９））
【０５６４】
【化１４４】
【０５６５】 （２，２−ジメチル−５−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）
ペンタナール） ２−（３−クロロプロピル）−２−メチル−１，３−ジオソランをアルキル化
剤として使用して、表題化合物を、実施例（化合物２０２）において使用される
手順により調製した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ １．０５（６Ｈ、ｓ）、１．２４−１．３６（
５Ｈ、ｍ）、１．４４−１．５０（２Ｈ、ｍ）、１．６０−１．６５（２Ｈ、ｍ
）、３．８８−３．９８（４Ｈ、ｍ）、９．４５（１Ｈ、ｓ）。
【０５６６】
【化１４５】
【０５６７】 （ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［２，２−
ジメチル−５−（２−メチル−1，３−ジオキソラン−２−イル）ペンチル］ア
ミノ−２−ヒドロキシプロピル）カルバメート） 工程１からの生成物を、工程２（実施例（化合物２０１））に供し、表題化合
物を濃厚な油状物として生成した；
【０５６８】
【数６４】
【０５６９】
【化１４６】
【０５７０】 上記手順からの生成物を、工程３（実施例（化合物２０１））に供し、表題化
合物を白色固体として得た；
【０５７１】
【数６５】
【０５７２】
【化１４７】
【０５７３】 上記手順からの生成物を、実施例（化合物２０５）で使用した工程に供し、表
題化合物を濃厚な油状物として得た；
【０５７４】
【数６６】
【０５７５】 。
【０５７６】 （実施例（化合物２１０））
【０５７７】
【化１４８】
【０５７８】 （（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−
イル Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−（２，２−ジメチル−５−オ
キソヘキシル）［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ−２−ヒドロキ
シプロピル）カルバメート） 工程３（実施例（化合物２０８））からの生成物を、実施例（化合物２０５）
と（アシル化工程において、（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２
，３−ｂ］フラン−３−イル−ｐ−ニトロフェニルカルボネートを使用したこと
を除き）同様の手順に供し、表題化合物を、泡状物として得た；
【０５７９】
【数６７】
【０５８０】 。
【０５８１】 （実施例（化合物（２１１））
【０５８２】
【化１４９】
【０５８３】 （Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル
］−Ｎ−（５−アジド−２，２−ジメチルフェニル）−４−メトキシベンゼンス
ルホンアミド） ０．４９ｇ（１．７ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−
３−（５−アジド−２，２−ジメチルペンチル）［（４−メトキシフェニル）ス
ルホニル］アミノ−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル）カルバメート（実
施例（化合物２０３））のＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）溶液を、１０ｍＬのＴＦＡで
処理し、そしてこの溶液を、ＲＴで攪拌した。３時間後、この溶液を、減圧下で
濃縮した。この残渣を、ＣＨ2Ｃｌ2に溶解させた。この溶液を、１ＭのＮａＯＨ
水溶液（１×）、水（２×）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして減圧下で濃
縮した。粗製物質を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、９７：３のＣ
Ｈ2Ｃｌ2／２ＭのＮＨ3（ＭｅＯＨ中））にかけ、所望の化合物（０．３２ｇ）
を白色の泡状物として得た。
【０５８４】
【数６８】
【０５８５】
【化１５０】
【０５８６】 （（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イ
ル Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（５−アジド−２，２−ジメチルフェニル）［
（４−メトキシオキシフェニル）スルホニル］アミノ−１−ベンジル−２−ヒド
ロキシプロピル）カルバメートおよび（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）ヘキサヒドロフ
ロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（５−アジド
−２，２−ジメチルペンチル）［（４−メトキシオキシフェニル）スルホニル］
アミノ−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル）カルバメート） ０．３１ｇ（０．６３ｍｍｏｌ）のＮ−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−２−
ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−（５−アジド−２，２−ジメチルフェ
ニル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（工程１）、０．２０ｇ（０．６
７ｍｍｏｌ）の（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラ
ン−３−イル （４−ニトロフェニル）カルボネートと（３Ｓ，３ａＲ，６ａＳ
）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル （４−ニトロフェニル）
カルボネートとの１：１混合物、および０．１８ｍＬのＮ，Ｎ−ジイソプロピル
エチレンアミンのアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液を、窒素下５０℃で攪拌した
。２４時間後、この溶液をＲＴまで冷却し、そして減圧下で濃縮した。この残渣
を、ＣＨ2Ｃｌ2に溶解させた。この溶液を、０．２ＭのＮａＯＨ（４×）、水（
２×）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、乾固するまで濃縮した。この粗生成物を
、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、１：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）
にかけ、所望の生成物（０．２７ｇ（６６％））を白色の泡状物として得た。
【０５８７】
【数６９】
【０５８８】 。
【０５８９】 （実施例（化合物２１２））
【０５９０】
【化１５１】
【０５９１】 （（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イ
ル Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（５−アミノ−２，２−ジメチルペンチル）［
（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ−１−ベンジル−２−ヒドロキシ
プロピル）カルバメートおよび（３Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）ヘキサヒドロフロ［２
，３−ｂ］フラン−３−イル Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（５−アミノ−２，
２−ジメチルペンチル）［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ−１−
ベンジル−２−ヒドロキシプロピル）カルバメート） 窒素下の４０ｍＬのＭｅＯＨ中の（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ
［２，３−ｂ］フラン−３−イル Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（５−アジド−
２，２−ジメチルペンチル）［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ−
１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル）カルバメートおよび（３Ｓ，３ａＲ，
６ａＳ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル Ｎ−（（１Ｓ，２
Ｒ）−３−（５−アジド−２，２−ジメチルペンチル）［（４−メトキシフェニ
ル）スルホニル］アミノ−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル）カルバメー
ト（実施例（化合物２１１））の１：１の混合物の０．２５ｇ（０．３９ｍｍｏ
ｌ）の溶液を、５０ｍｇの５％Ｐｄ（Ｃ）で処置した。得られた混合物を，３０
ｐｓｉで水素化に供した。容器を窒素でパージした２時間後、触媒をセライト（
ｃｅｌｉｔｅ）を通したろ過によって取り除き、そしてろ液を真空中で濃縮して
淡い黄色の泡状物として所望の生成物の０．２３ｇ（９６％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ７．７５（２Ｈ）、７．３８−７．１２（５Ｈ
）、７．０３（２Ｈ）、５．６５（１Ｈ）、５．０２（１Ｈ）、４．１３−３．
４４（８Ｈ）、３．３８−２．５５（１０Ｈ）、２．０２−１．０８（６Ｈ）、
１．０７−０．８３（６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：６２０（Ｍ＋Ｈ）。
【０５９２】 （実施例（化合物２１３））
【０５９３】
【化１５２】
【０５９４】 （（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イ
ル Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−５−［（メト
キシカルボニル）アミノ］−２，２−ジメチルペンチル［（４−メトキシフェニ
ル）スルホニル］アミノプロピル）カルバメート、および（３Ｓ，３ａＲ，６ａ
Ｓ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）
−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−５−［（メトキシカルボニル）アミノ］
−２，２−ジメチルペンチル［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノプ
ロピル）カルバメート） １．５ｍｌＬの無水ＴＨＦ中の（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［
２，３−ｂ］フラン−３−イル Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（５−アミノ−２
，２−ジメチルペンチル）［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ−１
−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル）カルバメート、および（３Ｓ，３ａＲ，
６ａＳ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル Ｎ−（（１Ｓ，２
Ｒ）−３−（５−アミノ−２，２−ジメチルペンチル）［（４−メトキシフェニ
ル）スルホニル］アミノ−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル）カルバメー
ト（実施例（化合物２１２））の１：１の混合物の２０ｍｇ（０．０３２ｍｍｏ
ｌ）の溶液を、０℃で６．３μＬ（０．０３６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロ
ピルエチルアミン、次に２．８μＬ（０．０３６ｍｍｏｌ）のクロロギ酸メチル
で処理した。得られた溶液を、撹拌しながら室温まで暖めた。２．５時間後、こ
の溶液を真空下で濃縮し、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ
Ｏ2、９７：３ ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ）に供して、白色の泡状物として１６ｍ
ｇ（７４％）の所望の生成物を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ７．７０（２Ｈ）、７．２９−７．１２（５Ｈ
）、６．９９（２Ｈ）、５．６１（１Ｈ）、５．４６−５．２１（１Ｈ）、５．
１０−４．８８（２Ｈ）、４．２０−３．４２（１２Ｈ），３．２３−２．６１
（９Ｈ）、１．９９−１．１３（６Ｈ），０．９１（３Ｈ），０．８３（３Ｈ）
。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：６７８（Ｍ＋Ｈ）。
【０５９５】 （実施例（化合物２１４））
【０５９６】
【化１５３】
【０５９７】 （（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イ
ル Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−（２，２−ジメチル−５−［（
メチルアミノ）カルボニル］アミノペンチル）［（４−メトキシフェニル）スル
ホニル］アミノ−２−ヒドロキシプロピル）カルバメート、および（３Ｓ，３ａ
Ｒ，６ａＳ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル Ｎ−（（１Ｓ
，２Ｒ）−１−ベンジル−３−（２，２−ジメチル−５−［（メチルアミノ）カ
ルボニル］アミノペンチル）［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ−
２−ヒドロキシプロピル）カルバメート） １．５ｍＬの無水ＴＨＦ中の（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２
，３−ｂ］フラン−３−イル Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（５−アミノ−２，
２−ジメチルペンチル）［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ−１−
ベンジル−２−ヒドロキシプロピル）カルバメートおよび（３Ｓ，３ａＲ，６ａ
Ｓ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）
−３−（５−アミノ−２，２−ジメチルペンチル）［（４−メトキシフェニル）
スルホニル］アミノ−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル）カルバメート（
実施例（化合物２１２））の１：１の混合物の２０ｍｇ（０．０３２ｍｍｏｌ）
の溶液を、０℃で２．０μＬ（０．０３２ｍｍｏｌ）のメチルイソシアナートで
処理した。得られた溶液を撹拌しながら室温まで暖めた。２．５時間後、この溶
液を真空下で濃縮し、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2
、９５：５ ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ）に供して、白色の泡状物として１５ｍｇ（
６９％）の所望の生成物を得た。1 Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3）：δ ７．７０（２Ｈ）、７．３０−７．１０（５
Ｈ）、７．００（２Ｈ）、５．８３−５．４８（２Ｈ）、５．１０−４．５０（
２Ｈ）、４．３０−３．４３（１０Ｈ）、３．３０−２．６２（１２Ｈ）、２．
１０−１．１８（６Ｈ）、０．９３（３Ｈ）、０．８４（３Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｅ
ＳＩ）：６７７（Ｍ＋Ｈ）。
【０５９８】 （実施例（化合物２１５））
【０５９９】
【化１５４】
【０６００】 （（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イ
ル Ｎ−（（ｌＳ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−２，２−ジメチル−５−［（メ
チルスルホニル）アミノ］ペンチル［（４−メトキシフェニル）スルホニル］ア
ミノ−２−ヒドロキシプロピル）カルバメート、および（３Ｓ，３ａＲ，６ａＳ
）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル Ｎ−（（ｌＳ，２Ｒ）−
１−ベンジル−３−２，２−ジメチル−５−［（メチルスルホニル）アミノ］ペ
ンチル［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ−２−ヒドロキシプロピ
ル）カルバメート） １．５ｍＬの０℃での無水ＴＨＦ中の（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロ
フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル Ｎ（（ｌＳ，２Ｒ）−３−（５−アミノ
−２，２−ジメチルペンチル）［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ
−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル）カルバメート、および（３Ｓ，３ａ
Ｒ，６ａＳ）ヘキサヒドロフロ［２，３ｂ］フラン−３−イル Ｎ−（（１Ｓ，
２Ｒ）−３−（５−アミノ−２，２−ジメチルペンチル）［（４−メトキシフェ
ニル）スルホニル］アミノ−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル）カルバメ
ート（実施例（化合物２１２））の１：１の混合物の２０ｍｇ（０．０３２ｍｍ
ｏｌ）の溶液を、０℃で６．０μＬ（０．０３２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプ
ロピルエチルアミン、次に２．５μＬ（０．０３２ｍｍｏｌ）のメタンスルホニ
ルクロリドを用いて処理した。得られた溶液を撹拌しながら室温まで暖めた。２
．５時間後、この溶液を真空下で濃縮し、そして残留物をフラッシュクロマトグ
ラフィー（ＳｉＯ2、９７：３ ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ）に供して、白色の泡状
物として１５ｍｇ（６８％）の所望の生成物を得た。1 Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3）：７．６９（２Ｈ）、７．３１−７．１０（５Ｈ）
、７．００（２Ｈ）、５．６１（１Ｈ）、５．１８−５．０２（１Ｈ）、４．９
２（２Ｈ）、４．０７（１Ｈ）、３．９９−３．３４（８Ｈ）、３．２１−２．
６３（１２Ｈ）、２．０４−１．２０（６Ｈ）、０．９３（３Ｈ）、０．８７（
３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：６９８（Ｍ＋Ｈ）。
【０６０１】 （実施例（化合物２１６））
【０６０２】
【化１５５】
【０６０３】 （エチル（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ
［２，３−ｂ］フラン−３−イルオキシ］−３−ベンジル−４−ヒドロキシ−６
−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−８，８−ジメチル−１，１３−ジ
オキソ−２，６，１２，１４−テトラアザヘキサデカン−１６−オエート、およ
びエチル（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（３Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）ヘキサヒドロフロ［
２，３−ｂ］フラン−３−イルオキシ］−３−ベンジル−４−ヒドロキシ−６−
［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−８，８−ジメチル−１，１３−ジオ
キソ−２，６，１２，１４−テトラアザヘキサデカン−１６−オエート） １．５ｍＬの無水ＴＨＦ中の（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ）［
２，３−ｂ］フラン−３−イル Ｎ（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（５−アミノ−２，
２−ジメチルペンチル）［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ−１−
ベンジル−２−ヒドロキシプロピル）カルバメート、および（３Ｓ，３ａＲ，６
ａＳ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ
）−３−（５−アミノ−２，２−ジメチルペンチル）［（４−メトキシフェニル
）スルホニル］アミノ−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル）カルバメート
（実施例（化合物２１２））の１：１の混合物の３３ｍｇ（０．０５３ｍｍｏｌ
）の溶液を、６．５μＬ（０．０５８ｍｍｏｌ）エチルイソシアナートアセテー
トで処理し、そして得られた溶液を室温で撹拌した。１８時間後、この溶液を真
空下で濃縮し、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、９７
：３ ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ中の２Ｍ ＮＨ3）に供して、白色の泡状物として
３１ｍｇ（７８％）の所望の化合物を得る。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．７６（２Ｈ）、７．３５−７．１６（５Ｈ）、
７．０４（２Ｈ）、５．８０−５．４２（２Ｈ）、５．０２（１Ｈ）、４．３７
−３．４６（１３Ｈ）、３．４０−２．６３（９Ｈ）、２．１８−１．７８（２
Ｈ）、１．７０−１．２２（７Ｈ）、１．０１（３Ｈ）、０．９２（３Ｈ）。Ｌ
ＣＭＳ（ＥＳＩ）：７４９（Ｍ＋Ｈ）。
【０６０４】 （実施例（化合物２１７）） 工程１：
【０６０５】
【化１５６】
【０６０６】 （Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル
］−Ｎ−［４−（ジベンジルアミノ）−２，２−ジメチルブチル］−４−メトキ
シベンゼンスルホンアミド） ４０ｍＬの１：１のＣＨ2Ｃｌ2／ＴＦＡ中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（（１Ｓ，
２Ｒ）−ｌ−ベンジル−３−［４−（ジベンジルアミノ）−２，２−ジメチルブ
チル］［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ−２−ヒドロキシプロピ
ル）カルバメートの１．００ｇ（１．３７ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２時間撹
拌した。次いで、この溶液を乾燥するまで濃縮し、そして残留物をＣＨ2Ｃ１2に
溶解した。得られた溶液を１Ｍの水性ＮａＯＨ（１×）、水（３×）を用いて洗
浄し、ＭｇＳＯ4を通じて乾燥し、真空下で濃縮して、濃厚な油として所望のア
ミン（０．８１ｇ（９４％））を得た。1 Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3）：７．７６（２Ｈ）、７．４４−７．１９（１５Ｈ
）、７．０１（２Ｈ）、４．００（１Ｈ）、３．９２（３Ｈ）、３．６３（４Ｈ
）、３．３４−２．８８（６Ｈ）、２．５３（３Ｈ）、１．６４（２Ｈ）、０．
９２（６Ｈ）。 工程２：
【０６０７】
【化１５７】
【０６０８】 （（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル
Ｎ−（（ｌＳ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［４−（ジベンジルアミノ）−２
，２−ジメチルブチル］［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ−２−
ヒドロキシプロピル）カルバメート、および（３Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）ヘキサヒ
ドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル Ｎ（（ｌＳ，２Ｒ）−ｌ−ベンジル
−３−［４−（ジベンジルアミノ）−２，２−ジメチルブチル］［（４−メトキ
シフェニル）スルホニル］アミノ−２−ヒドロキシプロピル）カルバメート） ２０ｍＬのアセトニトリル中のＮ−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒド
ロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−［４−（ジベンジルアミノ）−（２，２−
ジメチルブチル）］−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（工程１）の０．８
１ｇ（１．３ｍｍｏｌ）、（３Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）ヘキサヒドロフロ［２，３
−ｂ］フラン−３−イル（４−ニトロフェニル）カルボネート、および（３Ｓ，
３ａＲ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル（４−ニト
ロフェニル）カルボネートの１：１混合物の０．４０ｇ（１．４ｍｍｏｌ）、お
よびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの０．３７ｍＬ（２．１ｍｍｏｌ）の
溶液を、５０℃で撹拌した。３．５時間後、この溶液を室温まで冷却し、そして
乾燥するまで濃縮した。残留物を、ＣＨ2Ｃ１2に溶解し、そしてこの溶液を、１
Ｍの水性ＮａＯＨ（４×）、水（３×）を用いて洗浄し、ＭｇＳＯ4を通じて乾
燥し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を，フラッシュクロマトグラフィー（
ＳｉＯ2、１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）に供し、白色の泡状物としての所望の
生成物（０．８５ｇ（８４％））を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ７．７１（２Ｈ）、７．５８−７．１３（１５
Ｈ）、７．０１（２Ｈ）、５．６６（１Ｈ）、５．０７−４．６０（２Ｈ）、４
．４０−３．４０（１２Ｈ）、３．２７−２．６３（９Ｈ）、２．４６（１Ｈ）
、２．２０−１．４５（４Ｈ）、０．８７（６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：７８
６（Ｍ＋Ｈ）。
【０６０９】 （工程３：）
【０６１０】
【化１５８】
【０６１１】 （（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イ
ルＮ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（４−アミノ−２，２−ジメチルブチル）［（４
−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ−ｌ−ベンジル−２−ヒドロキシプロ
ピル）カルバメートおよび（３Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）ヘキサヒドロフロ［２，３
−ｂ］フラン−３−イル Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−３−（４−アミノ−２，２−ジ
メチルブチル）［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ−１−ベンジル
−２−ヒドロキシプロピル）カルバメート） 窒素下の５０ｍＬの５％ギ酸／ＭｅＯＨ中の（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサ
ヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル Ｎ（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジ
ル−３−［４−（ジベンジルアミノ）−２，２−ジメチルブチル］［（４−メト
キシフェニル）スルホニル］アミノ−２−ヒドロキシプロピル）カルバメート、
および（３Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−
イル Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−ｌ−ベンジル−３−［４−（ジベンジルアミノ）
−２，２−ジメチルブチル］［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ−
２−ヒドロキシプロピル）カルボネート（工程２）の１：１の混合物の０．７８
ｇ（０．９９ｍｍｏｌ）の溶液を、１．００ｇの１０％Ｐｄ（Ｃ）で処置し、そ
して得られた混合物を、室温で撹拌した。１８時間後、触媒をセライトを通じた
ろ過によって取り除き、そしてろ液を、真空下で乾燥するまで濃縮した。残留物
をＣＨ2Ｃ１2に溶解し、そしてこの溶液を１Ｍの水性ＮａＯＨ（１×）、水（２
×）を用いて洗浄し、ＭｇＳＯ4を通じて乾燥して、乾燥するまで濃縮した。粗
生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、９：１ ＣＨ2Ｃ１2／Ｍ
ｅＯＨ中の２Ｍ ＮＨ3）に供して、白色の泡状物としての所望の生成物（０．
４５ｇ（７５％））を得る。1 Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3）：δ ７．７０（２Ｈ）、７．２１（５Ｈ）、６．
９９（２Ｈ）、５．６０（１Ｈ）、５．００（１Ｈ）、４．１８−３．４０（８
Ｈ）、３．３０−２．６３（１０Ｈ）、２．０２−１．３０（４Ｈ）、１．０１
（３Ｈ）、０．８８（３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：６０６（Ｍ＋Ｈ）。
【０６１２】
【化１５９】
【０６１３】 。
【０６１４】 （実施例（化合物２１８）） （（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イ
ル Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−４−［（メト
キシカルボニル）アミノ］−２，２−ジメチルブチル［（４−メトキシフェニル
）スルホニル］アミノプロピル）カルバメートおよび（３Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）
ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−ｌ
−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−４−［（メトキシカルボニル）アミノ］−２
，２−ジメチルブチル［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノプロピル
）カルバメート） １．５ｍＬの無水ＴＨＦ中の（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２
，３−ｂ］フラン−３−イル Ｎ（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（４−アミノ−２，２
−ジメチルブチル）［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ−１−ベン
ジル−２−ヒドロキシプロピル）カルバメートおよび（３Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）
ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３
−（４−アミノ−２，２−ジメチルブチル）［（４−メトキシフェニル）スルホ
ニル］アミノ−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル）カルバメート（実施例
（化合物２１７））の１：１の混合物の２５ｍｇ（０．０４１ｍｍｏｌ）の溶液
を、０℃に冷却し、そして８．０μＬ（０．０４５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソ
プロピルエチルアミン、次に３．５μＬ（０．０４５ｍｍｏｌ）クロロギ酸メチ
ルで処理した。この溶液を、撹拌しながら室温まで暖めた。１．５時間後、この
溶液を真空下で濃縮し、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ 2 、９５：５ ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ中の２Ｍ ＮＨ3）に供して、白色の泡状物
として所望の生成物（１８ｍｇ（６７％））を得る。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．７５（２Ｈ）、７．３７−７．１８（５Ｈ）、
７．０３（２Ｈ）、５．６５（１Ｈ）、５．３９−４．９０（３Ｈ）、４．２０
−３．５０（１２Ｈ）、３．３８−２．６９（９Ｈ）、２．１８−１．３９（４
Ｈ）、１．０９（３Ｈ）、０．９５（３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：６６４（Ｍ＋Ｈ
）。
【０６１５】 （実施例（化合物２１９））
【０６１６】
【化１６０】
【０６１７】 （（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イ
ル （Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−（２，２−ジメチル−４−［
（メチルアミノ）カルボニル］アミノブチル）［（４−メトキシフェニル）スル
ホニル］アミノ−２−ヒドロキシプロピル）カルバメート、および（３Ｓ，３ａ
Ｒ，６ａＳ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル Ｎ−（（１Ｓ
，２Ｒ）−１−ベンジル−３−（２，２−ジメチル−４−［（メチルアミノ）カ
ルボニル］アミノブチル）［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ−２
−ヒドロキシプロピル）カルバメート） １．５ｍＬの無水ＴＨＦ中の（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ）［
２，３−ｂ］フラン−３−イル Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（４−アミノ−２
，２−ジメチルブチル）［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ−１−
ベンジル−２−ヒドロキシプロピル）カルバメート、および（３Ｓ，３ａＲ，６
ａＳ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ
）−３−（４−アミノ−２，２−ジメチルブチル）［（４−メトキシフェニル）
スルホニル］アミノ−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル）カルバメート（
実施例（化合物２１７））の１：１の２５ｍｇ（０．０４１ｍｍｏｌ）の溶液を
、０℃に冷却し、そして２．５μＬ（０．０４３ｍｍｏｌ）のメチルイソシアナ
ートによって処理した。得られた溶液を，撹拌しながら室温まで暖めた。２時間
後、この溶液を真空下で濃縮し、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィー
（ＳｉＯ2、９５：５ ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ）に供して、白色の泡状物として
１６ｍｇ（５９％）の所望の生成物を得た。1 Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3）：δ ７．７４（２Ｈ）、７．３７−７．１４（５
Ｈ）、７．０２（２Ｈ）、５．７５−５．５０（２Ｈ）、５．０１（１Ｈ）、４
．１９−３．４９（９Ｈ）、３．４０−２．７０（１２Ｈ）、２．１８−１．２
３（４Ｈ）、１．０３（３Ｈ）、０．９７（３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：６６３（
Ｍ＋Ｈ）。
【０６１８】 （実施例（化合物２２０））
【０６１９】
【化１６１】
【０６２０】 （（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イ
ル Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−１−ベンジル−３−２，２−ジメチル−４−［（メ
チルスルホニル）アミノ］ブチル［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミ
ノ−２−ヒドロキシプロピル）カルバメートおよび（３Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）ヘ
キサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−
ベンジル−３−２，２−ジメチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］ブチル
［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ−２−ヒドロキシプロピル）カ
ルバメート） １．５ｍＬの無水ＴＨＦ中の（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２
，３−ｂ］フラン−３−イル Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（４−アミノ−２，
２−ジメチルブチル）［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ−１−ベ
ンジル−２−ヒドロキシプロピル）カルバメートおよび（３Ｓ，３ａＲ，６ａＳ
）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−
３−（４−アミノ−２，２−ジメチルブチル）［（４−メトキシフェニル）スル
ホニル］アミノ−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル）カルバメートの１：
１混合物（実施例（化合物２１７））の２５ｍｇ（０．０４１ｍｍｏｌ）の溶液
を、０℃まで冷却し、そして７．０μＬ（０．０４１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイ
ソプロピルエチルアミン、次いで３．２μＬ（０．０４１ｍｍｏｌ）のメタンス
ルホニルクロリドで処理した。この溶液を、撹拌しながら室温まで温めた。２時
間後、この溶液を真空で濃縮し、そしてその残留物をフラッシュクロマトグラフ
ィー（ＳｉＯ2、９５：５ ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ）に供し、２０ｍｇ（７１％
）の所望の生成物を白色泡状物として得た。
【０６２１】
【数７０】
【０６２２】 。
【０６２３】 （実施例（化合物２２１）） 工程１：
【０６２４】
【化１６２】
【０６２５】 （４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２，２−ジメチルブタナール
） 表題化合物を、アルキル化剤として２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シブロモエタンを使用して、実施例（化合物２０２）と類似の手順によって調製
した。
【０６２６】
【数７１】
【０６２７】 工程２：
【０６２８】
【化１６３】
【０６２９】 工程１からの生成物を、工程２（実施例（化合物２０１））に供し、表題化合
物を泡状物として得た；
【０６３０】
【数７２】
【０６３１】 工程３：
【０６３２】
【化１６４】
【０６３３】 （ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−（４−ｔｅ
ｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２，２−ジメチルブチル）［（４−メトキ
シフェニル）スルホニル］アミノ−２−ヒドロキシプロピル）カルバメート） 工程２からの生成物を、工程３（実施例（化合物２０１））に供し、表題化合
物を泡状物として得た；
【０６３４】
【数７３】
【０６３５】 工程４：
【０６３６】
【化１６５】
【０６３７】 （ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−（２，２−
ジメチル−４−ヒドロキシブチル）［（４−メトキシフェニル）スルホニル］ア
ミノ−２−ヒドロキシプロピル）カルバメート） テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中の工程３の生成物（３．４７ｇ、５．２ｍ
ｍｏｌ）の撹拌した溶液に、１５分にわたって、テトラブチルアンモニウムフル
オリド（６．２ｍＬテトラヒドロフラン中、１Ｍ）を添加した。周囲温度で２時
間撹拌した後、この反応を真空で濃縮し、そしてエーテル／水（１：１；２００
ｍＬ）中で分配した。相は分離し、そして水相をエーテル（５０ｍＬ）で抽出し
た。合わせた有機相を水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）
、真空で濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィ（クロロホルム中の４％メ
タノール）によって精製し、表題化合物（２．７８ｇ、９７％）を白色泡状物と
して得た。
【０６３８】
【数７４】
【０６３９】 工程５：
【０６４０】
【化１６６】
【０６４１】 （ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−（２，２−
ジメチルブチル−４−Ｎ’−メチルカルバモイルオキシブチル）［（４−メトキ
シフェニル）スルホニル］アミノ−２−ヒドロキシプロピル）カルバメート） ジクロロメタン（４ｍＬ）中の工程４からの生成物（５００ｍｇ、０．９ｍｍ
ｏｌ）の溶液に、メチルイソシアネート（１．１ｍＬ、１８．０ｍｍｏｌ）を添
加した。周囲温度で４８時間撹拌した後、この反応を真空で濃縮し、そしてシリ
カゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の４０％酢酸エチル）によって精製し、
表題化合物（４６０ｍｇ、８３％）を白色泡状物として得た。
【０６４２】
【数７５】
【０６４３】 工程６：
【０６４４】
【化１６７】
【０６４５】 （（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−
イル Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−（２，２−ジメチル−４−Ｎ
’−メチルカルバモイルオキシブチル）［（４−メトキシフェニル）スルホニル
］アミノ−２−ヒドロキシプロピル）カルバメート） 工程５からの生成物を、実施例（化合物２１０）において使用されたプロトコ
ルと類似のプロトコルに供し、表題化合物を泡状物として得た。
【０６４６】
【数７６】
【０６４７】 。
【０６４８】 （実施例（化合物２２２）） 工程１：
【０６４９】
【化１６８】
【０６５０】 （エチル（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ
［２，３−ｂ］フラン−３−イルオキシ］−３−ベンジル−４−ヒドロキシ−６
−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−８，８−ジメチル−１，１２−ジ
オキソ−２，６，１１，１３−テトラアザペンタデカン−１５−オエートおよび
エチル（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（３Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）ヘキサヒドロフロ［２
，３−ｂ］フラン−３−イルオキシ］−３−ベンジル−４−ヒドロキシ−６−［
（４−メトキシフェニル）スルホニル］−８，８−ジメチル−１，１２−ジオキ
ソ−２，６，１１，１３−テトラアザペンタデカン−１５−オエート） ３ｍＬの無水ＴＨＦ中の（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３
−ｂ］フラン−３−イル Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（４−アミノ−２，２−
ジメチルブチル）［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ−１−ベンジ
ル−２−ヒドロキシプロピル）カルバメートおよび（３Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）ヘ
キサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−
（４−アミノ−２，２−ジメチルブチル）［（４−メトキシフェニル）スルホニ
ル］アミノ−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル）カルバメートの１：１混
合物（実施例（化合物２１７））の５０ｍｇ（０．０８３ｍｍｏｌ）の溶液を、
９．０μＬ（０．０８７ｍｍｏ）の酢酸エチルイソシアナートで処理し、そして
得られた溶液を室温で撹拌した。２．５時間後、この溶液を真空で濃縮し、そし
て残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、９５：５ ＣＨ2Ｃｌ2／
ＭｅＯＨ中の２Ｍ ＮＨ3）に供し、４７ｇ（７７％）の所望の生成物を白色泡
状物として得た。
【０６５１】
【数７７】
【０６５２】 工程２：
【０６５３】
【化１６９】
【０６５４】 （（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イ
ル Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−［４−（［（２−アミノ−２−オキソエチル）
アミノ］カルボニルアミノ）−２，２−ジメチルブチル］［（４−メトキシフェ
ニル）スルホニル］アミノ−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル）カルバメ
ートおよび（３Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−
３−イル Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−［４−（［（２−アミノ−２−オキソエ
チル）アミノ］カルボニルアミノ）−２，２−ジメチルブチル］［（４−メトキ
シフェニル）スルホニル］アミノ−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル）カ
ルバメート） 密封管において、３ｍＬのＭｅＯＨ中の２Ｍ ＮＨ3中でのエチル（３Ｓ，４
Ｒ）−１−［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン
−３−イルオキシ］−３−ベンジル−４−ヒドロキシ−６−［（４−メトキシフ
ェニル）スルホニル］−８，８−ジメチル−１，１２−ジオキソ−２，６，１１
，１３−テトラアザペンタデカン−１５−オエートおよびエチル（３Ｓ，４Ｒ）
−１−［（３Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３
−イルオキシ］−３−ベンジル−４−ヒドロキシ−６−［（４−メトキシフェニ
ル）スルホニル］−８，８−ジメチル−１，１２−ジオキソ−２，６，１１，１
３−テトラアザペンタデカン−１５−オエートの１：１混合物の２２ｍｇ（０．
０３０ｍｍｏｌ）の溶液を室温で撹拌した。５日後、溶液を真空で濃縮し、そし
て残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、９３：７ ＣＨ2Ｃｌ2／
ＭｅＯＨ中の２Ｍ ＮＨ3）に供し、１１ｍｇ（５２％）の所望の生成物を白色
泡状物として得た。
【０６５５】
【数７８】
【０６５６】 。
【０６５７】 （実施例（化合物２２４）） 工程１：
【０６５８】
【化１７０】
【０６５９】 （ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［２，２−
ジメチル−４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ブチル］［（
３−（Ｎ−メチル，Ｎ−トリフルオロアセチル）アミノフェニル）スルホニル］
アミノ−２−ヒドロキシプロピル）カルバメート） ジクロロメタン（１７ｍＬ）に溶解した工程３の生成物（実施例（化合物２０
８））（０．４４ｇ、０．８ｍｍｏｌ）およびピリジン（１ｍＬ、０．９７ｇ、
１２．３ｍｍｏｌ）を、０℃でトリフルオロ無水酢酸（０．４５ｍＬ、０．６７
ｇ、３．２ｍｍｏｌ）に添加し、そしてこの混合物を周囲温度で２時間撹拌した
。この混合物を、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）
、そして酢酸エチルを用いて共エバポレート（ｃｏｅｖａｐｏｒａｔｅ）した（
３×）。残留物をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、そして炭酸カリウム（１０
ｍｇ）を添加した。１時間周囲温度で撹拌した後、溶液をエバポレートし、そし
て残留物をアセトン（１５ｍＬ）に溶解し、そして炭酸カリウム（０．２６ｇ、
２ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（０．２５ｍＬ、０．５６ｇ、４．０ｍｍｏｌ
）を添加した。３時間後、この溶液をエバポレートし、そして残留物をジクロロ
メタンと水との間で分配した。有機相を乾燥し（硫酸ナトリウム）、エバポレー
トし、乾燥した。
【０６６０】
【数７９】
【０６６１】 工程２：
【０６６２】
【化１７１】
【０６６３】 工程１からの生成物（０．１６ｇ）を２Ｍアンモニア／エタノール（１５ｍＬ
）中に溶解し、そしてこの混合物を周囲温度で２時間撹拌した。溶媒をエバポレ
ートし、そして残留物を水とジクロロメタンとの間で分配した。有機相を乾燥し
（硫酸ナトリウム）、そしてエバポレートし、表題化合物を泡状物として得た。
【０６６４】
【数８０】
【０６６５】 工程３：
【０６６６】
【化１７２】
【０６６７】 （（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−
イル Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−（２，２−ジメチル−５−オ
キソヘキシル）［（３−メチルアミノフェニル）スルホニル］アミノ−２−ヒド
ロキシプロピル）カルバメート） 工程２からの生成物を、実施例（化合物２１０）において使用した手順に供し
、表題化合物を泡状物として得た。
【０６６８】
【数８１】
【０６６９】 。
【０６７０】 （実施例（化合物２２５）
【０６７１】
【化１７３】
【０６７２】 （（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イ
ル Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−４−［（４−メトキ
シフェニル）スルホニル］−６，６−ジメチル−１１，１４−ジオキソ−４，１
０，１２，１５−テトラアザヘキサデク−１−イルカルバメートおよび（３Ｓ，
３ａＲ，６ａＳ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル Ｎ−（１
Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−４−［（４−メトキシフェニル）
スルホニル］−６，６−ジメチル−１１，１４−ジオキソ−４，１０，１２，１
５−テトラアザヘキデカ−１−イルカルバメート） ２ｍＬの無水ＴＨＦ中の（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３
−ｂ］フラン−３−イル Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（５−アミノ−２，２−
ジメチルペンチル）［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ−１−ベン
ジル−２−ヒドロキシプロピル）カルバメートおよび（３Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）
ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３
−（５−アミノ−２，２−ジメチルペンチル）［（４−メトキシフェニル）スル
ホニル］アミノ−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル）カルバメートの１：
１混合物（実施例（化合物２１２））の３９ｍｇ（０．０６３ｍｍｏｌ）の溶液
を、７．４μＬ（０．０６６ｍｍｏｌ）の酢酸エチルイソシアナートで処理し、
そして得られた溶液を室温で撹拌した。２．５時間後、溶液を真空で濃縮した。
残留物を、密封管において、３ｍＬのＭｅＯＨ中の２Ｍ ＭｅＮＨ2に溶解し、
そしてこの溶液を室温で撹拌した。１８時間後、この溶液を真空で濃縮し、そし
て残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、９３：７ ＣＨ2Ｃｌ2／
ＭｅＯＨ中の２Ｍ ＮＨ3）に供し、２５ｍｇ（５４％）の所望の生成物を白色
泡状物として得た。
【０６７３】
【数８２】
【０６７４】 。
【０６７５】 （実施例（化合物２２６））
【０６７６】
【化１７４】
【０６７７】 （３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−４−［（エトキシカルボニル）ア
ミノ］−２，２−ジメチルブチル［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミ
ノ−２−ヒドロキシプロピル）カルバメートおよび（３Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）ヘ
キサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−
ベンジル−３−４−［（エトキシカルボニル）アミノ］−２，２−ジメチルブチ
ル［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ−２−ヒドロキシプロピル）
カルバメート。
【０６７８】 ３０ｍｇ（０．０５０ｍｍｏｌ）の（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフ
ロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（４−アミノ
−２，２−ジメチルブチル）［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ−
１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル）カルバメートおよび（３Ｓ，３ａＲ，
６ａＳ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル Ｎ−（（１Ｓ，２
Ｒ）−３−（４−アミノ−２，２−ジメチルブチル）［（４−メトキシフェニル
）スルホニル］アミノ−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル）カルバメート
（実施例（化合物２１７））の１：１の混合物の無水ＴＨＦ（２ｍＬ）の溶液を
、０℃に冷却し、そして９．６μＬ（０．０５５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプ
ロピルエチルアミン、続いて５．２μＬ（０．０５５ｍｍｏｌ）のクロロギ酸エ
チルで処理した。この溶液を、攪拌しながらＲＴに温めた。１８時間後、この溶
液を真空下で濃縮し、そして残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ
Ｏ2、ＭｅＯＨ中の９７：３ ＣＨ2Ｃｌ2／２Ｍ ＮＨ3）に供し、白色泡状物と
して３１ｍｇ（９２％）の所望の生成物を得た。
【０６７９】
【数８３】
【０６８０】 。
【０６８１】 （実施例（化合物２２７））
【０６８２】
【化１７５】
【０６８３】 （３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イ
ル Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−（２，２−ジメチルブチル−５
−ヒドロキシイミノヘキシル）［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ
−２−ヒドロキシプロピル）カルバメート。
【０６８４】 ピリジン（０．５ｍＬ）およびエタノール（０．５ｍＬ）中の実施例（化合物
２１０）由来の生成物（３７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、塩酸ヒドロキ
シルアミン（２２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を、周
囲温度で２時間攪拌した。溶媒をエバポレートし、そして残渣をジクロロメタン
に溶解し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、エバポ
レートし、そしてクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル、２
：３）に供して、泡状物として表題化合物を得た；
【０６８５】
【数８４】
【０６８６】 。
【０６８７】 （実施例（化合物２２８））
【０６８８】
【化１７６】
【０６８９】 （３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル
Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−４−［（４−メトキシ
フェニル）スルホニル］−６，６−ジメチル−１０，１３−ジオキソ−４，９，
１１，１４−テトラアザペンタデック−１−イルカルバメートおよび（３Ｓ，３
ａＲ，６ａＳ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル Ｎ−（１Ｓ
，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−４−［（４−メトキシフェニル）ス
ルホニル］−６，６−ジメチル−１０，１３−ジオキソ−４，９，１１，１４−
テトラアザペンタデック−１−イルカルバメート。
【０６９０】 密封管中の２２ｍｇ（０．０３０ｍｍｏｌ）のエチル（３Ｓ，４Ｒ）−１−［
（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルオ
キシ］−３−ベンジル−４−ヒドロキシ−６−［（４−メトキシフェニル）スル
ホニル］−８，８−ジメチル−１，１２−ジオキソ−２，６，１１，１３−テト
ラアザペンタデカン−１５−エート（ｏａｔｅ）およびエチル（３Ｓ，４Ｒ）−
１−［（３Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−
イルオキシ］−３−ベンジル−４−ヒドロキシ−６−［（４−メトキシフェニル
）スルホニル］−８，８−ジメチル−１，１２−ジオキソ−２，６，１１，１３
−テトラアザペンタデカン−１５−エートの１：１の混合物のＭｅＯＨ中の２Ｍ
メチルアミン（３ｍＬ）溶液を、室温で攪拌した。１８時間後、この溶液を真空
下で濃縮し、そして残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、Ｍ
ｅＯＨ中の９７：３ ＣＨ2Ｃｌ2／２Ｍ ＮＨ3）に供し、白色泡状物として１
３ｍｇ（６０％）の所望の生成物を得た。
【０６９１】
【数８５】
【０６９２】 。
【０６９３】 （実施例（化合物２２９））
【０６９４】
【化１７７】
【０６９５】 （３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−（４−［（ジメチルアミノ）カル
ボニル］アミノ−２，２−ジメチルブチル）［（４−メトキシフェニル）スルホ
ニル］アミノ−２−ヒドロキシプロピル）カルバメートおよび（３Ｓ，３ａＲ，
６ａＳ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル Ｎ−（（１Ｓ，２
Ｒ）−１−ベンジル−３−（４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］アミノ−２
，２−ジメチルブチル）［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ−２−
ヒドロキシプロピル）カルバメート。
【０６９６】 ３０ｍｇ（０．０５０ｍｍｏｌ）の（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフ
ロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（４−アミノ
−２，２−ジメチルブチル）［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ−
１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル）カルバメートおよび（３Ｓ，３ａＲ，
６ａＳ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル Ｎ−（（１Ｓ，２
Ｒ）−３−（４−アミノ−２，２−ジメチルブチル）［（４−メトキシフェニル
）スルホニル］アミノ−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル）カルバメート
（実施例（化合物２１７））の１：１の混合物の無水ＴＨＦ（２ｍＬ）の溶液を
、０℃に冷却し、そして９．６μＬ（０．０５５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプ
ロピルエチルアミン、続いて５．０μＬ（０．０５３ｍｍｏｌ）のジエチルカル
バミルクロリドで処理した。この溶液を、攪拌しながらＲＴに温めた。１８時間
後、この溶液を真空下で濃縮し、そして残渣をフラッシュカラムクロマトグラフ
ィー（ＳｉＯ2、ＭｅＯＨ中の９５：５ ＣＨ2Ｃｌ2／２Ｍ ＮＨ3）に供し、白
色泡状物として３０ｍｇ（８９％）の所望の生成物を得た。
【０６９７】
【数８６】
【０６９８】 。
【０６９９】 （実施例（化合物２３０））
【０７００】
【化１７８】
【０７０１】 （３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−５−［（エトキシカルボニル）ア
ミノ］−２，２−ジメチルペンチル［（４−メトキシフェニル）スルホニル］ア
ミノ−２−ヒドロキシプロピル）カルバメートおよび（３Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）
ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１
−ベンジル−３−５−［（エトキシカルボニル）アミノ］−２，２−ジメチルペ
ンチル［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ−２−ヒドロキシプロピ
ル）カルバメート。
【０７０２】 ３０ｍｇ（０．０４８ｍｍｏｌ）の（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフ
ロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（５−アミノ
−２，２−ジメチルペンチル）［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ
−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル）カルバメートおよび（３Ｓ，３ａＲ
，６ａＳ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル Ｎ−（（１Ｓ，
２Ｒ）−３−（５−アミノ−２，２−ジメチルペンチル）［（４−メトキシフェ
ニル）スルホニル］アミノ−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル）カルバメ
ート（実施例（化合物２３６））の１：１の混合物の無水ＴＨＦ（２ｍＬ）の溶
液を、０℃に冷却し、そして９．２μＬ（０．０５３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイ
ソプロピルエチルアミン、続いて５．０μＬ（０．０５３ｍｍｏｌ）のクロロギ
酸エチルで処理した。この得られた溶液を、攪拌しながらＲＴに温めた。１８時
間後、この溶液を真空下で濃縮し、そして残渣をフラッシュカラムクロマトグラ
フィー（ＳｉＯ2、ＭｅＯＨ中の９７：３ ＣＨ2Ｃｌ2／２Ｍ ＮＨ3）に供し、
白色泡状物として３０ｍｇ（９４％）の所望の生成物を得た。
【０７０３】
【数８７】
【０７０４】 。
【０７０５】 （実施例（化合物２３１））
【０７０６】
【化１７９】
【０７０７】 （３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−（５−［（ジメチルアミノ）カル
ボニル）］アミノ−２，２−ジメチルペンチル［（４−メトキシフェニル）スル
ホニル］アミノ−２−ヒドロキシプロピル）カルバメートおよび（３Ｓ，３ａＲ
，６ａＳ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル Ｎ−（（１Ｓ，
２Ｒ）−１−ベンジル−３−（５−［（ジメチルアミノ）カルボニル］アミノ−
２，２−ジメチルペンチル）［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ−
２−ヒドロキシプロピル）カルバメート。
【０７０８】 ３０ｍｇ（０．０４８ｍｍｏｌ）の（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフ
ロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（５−アミノ
−２，２−ジメチルペンチル）［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ
−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル）カルバメートおよび（３Ｓ，３ａＲ
，６ａＳ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル Ｎ−（（１Ｓ，
２Ｒ）−３−（５−アミノ−２，２−ジメチルペンチル）［（４−メトキシフェ
ニル）スルホニル］アミノ−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル）カルバメ
ート（実施例（化合物２１２））の１：１の混合物の、０℃の無水ＴＨＦ（２ｍ
Ｌ）の溶液を、９．２μＬ（０．０５３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエ
チルアミン、続いて４．６μＬ（０．０５０ｍｍｏｌ）のジエチルカルバミルク
ロリドで処理した。この得られた溶液を、攪拌しながらＲＴに温めた。１８時間
後、この溶液を真空下で濃縮し、そして残渣をフラッシュカラムクロマトグラフ
ィー（ＳｉＯ2、ＭｅＯＨ中の９５：５ ＣＨ2Ｃｌ2／２Ｍ ＮＨ3）に供し、白
色泡状物として２６ｍｇ（７９％）の所望の生成物を得た。
【０７０９】
【数８８】
【０７１０】 。
【０７１１】 （実施例（化合物２３２））
【０７１２】
【化１８０】
【０７１３】 （３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−［５−（［（２−アミノ−２−オキソエチル）ア
ミノ］カルボニルアミノ）−２，２−ジメチルペンチル］［（４−メトキシフェ
ニル）スルホニル］アミノ−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル）カルバメ
ートおよび（３Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−
３−イル Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−［５−（［（２−アミノ−２−オキソエ
チル）アミノ］カルボニルアミノ）−２，２−ジメチルペンチル］［（４−メト
キシフェニル）スルホニル］アミノ−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル）
カルバメート。
【０７１４】 密封管中の２７ｍｇ（０．０３６ｍｍｏｌ）のエチル（３Ｓ，４Ｒ）−１−［
（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルオ
キシ］−３−ベンジル−４−ヒドロキシ−６−［（４−メトキシフェニル）スル
ホニル］−８，８−ジメチル−１，１３−ジオキソ−２，６，１２，１４−テト
ラアザヘキサデカン−１６−エートおよびエチル（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（３Ｓ
，３ａＲ，６ａＳ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルオキシ］
−３−ベンジル−４−ヒドロキシ−６−［（４−メトキシフェニル）スルホニル
］−８，８−ジメチル−１，１３−ジオキソ−２，６，１２，１４−テトラアザ
ヘキサデカン−１６−エート（実施例（化合物２１６））の１：１の混合物のＭ
ｅＯＨ中の２Ｍ ＮＨ3（６ｍＬ）溶液を、ＲＴで攪拌した。３日後、この溶液
を真空下で濃縮し、そして残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ 2 、ＭｅＯＨ中の９３：７ ＣＨ2Ｃｌ2／２Ｍ ＮＨ3）に供し、白色泡状物とし
て１１ｍｇ（４３％）の所望の化合物を得た。
【０７１５】
【数８９】
【０７１６】 。
【０７１７】 （実施例（化合物２３３））
【０７１８】
【化１８１】
【０７１９】 （２−［（Ｚ）−［（５−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（［（３Ｒ，３ａＳ，６ａ
Ｒ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルオキシ］カルボニルアミ
ノ）−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］［（４−メトキシフェニル）スル
ホニル］アミノ−４，４−ジメチルペンチル）アミノ］（メトキシ）メチリデン
］−１−ヒドロキシ−１−オキソヒドラジニウムおよび２−［（Ｚ）−［（５−
［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（［（３Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）ヘキサヒドロフロ［２，
３−ｂ］フラン−３−イルオキシ］カルボニルアミノ）−２−ヒドロキシ−４−
フェニルブチル］［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ−４，４−ジ
メチルペンチル）アミノ］（メトキシ）メチリデン］−１−ヒドロキシ−１−オ
キソヒドラジニウム） ３０ｍｇ（０．０４８ｍｍｏｌ）の（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフ
ロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（５−アミノ
−２，２−ジメチルペンチル）［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ
−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル）カルバメートおよび（３Ｓ，３ａＲ
，６ａＳ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル Ｎ−（（１Ｓ，
２Ｒ）−３−（５−アミノ−２，２−ジメチルペンチル）［（４−メトキシフェ
ニル）スルホニル］アミノ−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル）カルバメ
ート（実施例（化合物２１２））の１：１の混合物の無水ＤＭＦ（１．５ｍＬ）
溶液を、１０μＬ（０．０５９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミ
ン、続いて７．０ｍｇ（０．０５９ｍｍｏｌ）Ｏ−メチル−Ｎ−ニトロイソウレ
アで処理し、そして得られた溶液を、ＲＴで攪拌した。２０時間後、この溶液を
真空下で濃縮し、そして残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2
、ＭｅＯＨ中の９３：７ ＣＨ2Ｃｌ2／２Ｍ ＮＨ3）に供し、白色泡状物とし
て１９ｍｇ（５６％）の所望の化合物を得た。
【０７２０】
【数９０】
【０７２１】 。
【０７２２】 （実施例（化合物２３４）） 工程１：
【０７２３】
【化１８２】
【０７２４】 （ｔｅｒ−ブチル Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−（２，２−ジ
メチル−４−［（４−ニトロフェニルオキシ）カルボニルオキシ］ブチル）［（
４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ−２−ヒドロキシプロピル）カルバ
メート） ０℃のジクロロメタン（８ｍＬ）中のクロロギ酸ｐ−ニトロフェニル（３２０
ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（２ｍＬ）、続いて、ジクロロメタ
ン（７ｍＬ）中の工程４由来の生成物（実施例（化合物２２１））（５００ｍｇ
、０．９１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この混合物を、周囲温度で１８時間攪
拌した。この混合物を、エチルエーテルで希釈し、そして０．５Ｎの塩酸、飽和
重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、そしてエバ
ポレートした。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル
、７：３）に供し、白色泡状物（５３０ｍｇ）として表題化合物を得た。
【０７２５】
【数９１】
【０７２６】 工程２：
【０７２７】
【化１８３】
【０７２８】 （ｔｅｒ−ブチル Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−（４−カルバ
モイルオキシ−２，２−ジメチルブチル）［（４−メトキシフェニル）スルホニ
ル］アミノ−２−ヒドロキシプロピル）カルバメート） ５℃のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の工程１由来の生成物（５２０ｍｇ
、０．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化アンモニウム（３０％、２ｍＬ）を添加
し、この反応物を、５℃で４０分間攪拌した。この混合物を、エチルエーテルで
希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、そして
エバポレートして、ｐ−ニトロフェノール（約１０％）を含む表題化合物（４９
０ｍｇ）を得た。
【０７２９】
【数９２】
【０７３０】 （実施例（化合物２３５））
【０７３１】
【化１８４】
【０７３２】 （（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−
イル Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−（４−カルバモイルオキシ−
２，２−ジメチルブチル）［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ−２
−ヒドロキシプロピル）カルバメート） 実施例（化合物２３４）由来の生成物を、実施例（化合物２１６）に記載され
る手順に供し、表題化合物を泡状物として得た；
【０７３３】
【数９３】
【０７３４】 。
【０７３５】 （実施例（化合物２３６））
【０７３６】
【化１８５】
【０７３７】 （（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イ
ル Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−２，２−ジメチル−４−［（モ
ルホリノカルボニル）アミノ］ブチル［（４−メトキシフェニル）スルホニル］
アミノ−２−ヒドロキシプロピル）カルバメートおよび（３Ｓ，３ａＲ，６ａＳ
）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−
１−ベンジル−３−２，２−ジメチル−４−［（モルホリノカルボニル）アミノ
］ブチル［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ−２−ヒドロキシプロ
ピル）カルバメート） （３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（４−アミノ−２，２−ジメチルブチル）［（４
−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロ
ピル）カルバメートおよび（３Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）ヘキサヒドロフロ［２，３
−ｂ］フラン−３−イル Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（４−アミノ−２，２−
ジメチルブチル）［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ−１−ベンジ
ル−２−ヒドロキシプロピル）カルバメートの１：１の混合物（３０ｍｇ（０．
０５０ｍｍｏｌ））の無水ＴＨＦ（１．５ｍＬ）の溶液を０℃に冷却し、そして
９．６μＬ（０．０５５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、続
いて６．４μＬ（０．０５５ｍｍｏｌ）の４−モルフォリンカルボニルクロリド
で処理した。この溶液を攪拌しながら室温に温めた。２時間後、この溶液を減圧
下で濃縮し、そして残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、９５：５ ＣＨ2Ｃｌ2／ＮＨ3（ＭｅＯＨ中））に供し、白色泡状物として３１ｍｇ（８
６％）の所望の生成物を得た。
【０７３８】
【数９４】
【０７３９】 （実施例（化合物２３７））
【０７４０】
【化１８６】
【０７４１】 （（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イ
ル Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−２，２−ジメチル−５−［（モ
ルホリノカルボニル）アミノ］ペンチル［（４−メトキシフェニル）スルホニル
］アミノ−２−ヒドロキシプロピル）カルバメートおよび（３Ｓ，３ａＲ，６ａ
Ｓ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）
−１−ベンジル−３−２，２−ジメチル−５−［（モルホリノカルボニル）アミ
ノ］ペンチル［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ−２−ヒドロキシ
プロピル）カルバメート） （３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（５−アミノ−２，２−ジメチルペンチル）［（
４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ−１−ベンジル−２−ヒドロキシプ
ロピル）カルバメートおよび（３Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）ヘキサヒドロフロ［２，
３−ｂ］フラン−３−イル Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（５−アミノ−２，２
−ジメチルペンチル）［（４−メトキシペンチル）スルホニル］アミノ−１−ベ
ンジル−２−ヒドロキシプロピル）カルバメートの１：１の混合物（３０ｍｇ（
０．０４８ｍｍｏｌ））の無水ＴＨＦ（１．５ｍＬ）の溶液（０℃）を、９．２
μＬ（０．０５３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、続いて６
．２μＬ（０．０５３ｍｍｏｌ）の４−モルフォリンカルボニルクロリドで処理
した。得られた溶液を攪拌しながら室温に温めた。２時間後、この溶液を減圧下
で濃縮し、そして残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、９５：５
ＣＨ2Ｃｌ2／ＮＨ3（ＭｅＯＨ中））に供し、白色泡状物として３１ｍｇ（８９
％）の所望の生成物を得た。
【０７４２】
【数９５】
【０７４３】 。
【０７４４】 （実施例（化合物２３８））
【０７４５】
【化１８７】
【０７４６】 （（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イ
ル Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［４−（ジメチルアミノ）−２
，２−ジメチルブチル］［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ−２−
ヒドロキシプロピル）カルバメートおよび（３Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）ヘキサヒド
ロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル
−３−［４−（ジメチルアミノ）−２，２−ジメチルブチル］［（４−メトキシ
フェニル）スルホニル］アミノ−２−ヒドロキシプロピル）カルバメート） （３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（４−アミノ−２，２−ジメチルブチル）［（４
−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロ
ピル）カルバメートおよび（３Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）ヘキサヒドロフロ［２，３
−ｂ］フラン−３−イル Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（４−アミノ−２，２−
ジメチルブチル）［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ−１−ベンジ
ル−２−ヒドロキシプロピル）カルバメートの１：１の混合物（５０ｍｇ（０．
０８３ｍｍｏｌ））ならびに３７％ホルムアルデヒド水溶液（０．０３４ｍＬ（
０．４２ｍｍｏｌ））のＴＨＦ（５ｍＬ）の溶液を、８８ｍｇ（０．４２ｍｍｏ
ｌ）のＮａＢＨ（ＯＡｃ）3、続いて１５０ｍｇの粉末４Ａモレキュラーシーブ
で処理した。得られた混合物を室温にて１８時間攪拌し、濾過し、固体を除去し
、そしてこの濾液を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（
ＳｉＯ2、９５：５〜９：１ ＣＨ2Ｃｌ2／２Ｍ ＮＨ3（ＭｅＯＨ中））によっ
て精製し、白色泡状物として４０ｍｇ（７５％）の所望の化合物を得た。
【０７４７】
【数９６】
【０７４８】 。
【０７４９】 （実施例（化合物２３９））
【０７５０】
【化１８８】
【０７５１】 （（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イ
ル Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［５−（ジメチルアミノ）−２
，２−ジメチルペンチル］［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ−２
−ヒドロキシプロピル）カルバメートおよび（３Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）ヘキサヒ
ドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジ
ル−３−［５−（ジメチルアミノ）−２，２−ジメチルペンチル］［（４−メト
キシフェニル）スルホニル］アミノ−２−ヒドロキシプロピル）カルバメート。
【０７５２】 （３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（５−アミノ−２，２−ジメチルペンチル）［（
４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ−１−ベンジル−２−ヒドロキシプ
ロピル）カルバメートおよび（３Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）ヘキサヒドロフロ［２，
３−ｂ］フラン−３−イル Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（５−アミノ−２，２
−ジメチルペンチル）［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ−１−ベ
ンジル−２−ヒドロキシプロピル）カルバメートの１：１の混合物（５０ｍｇ（
０．０８１ｍｍｏｌ））ならびに３７％ホルムアルデヒド水溶液（０．０３３ｍ
Ｌ（０．４１ｍｍｏｌ））のＴＨＦ（５ｍＬ）の溶液を、８７ｍｇ（０．４１ｍ
ｍｏｌ）のＮａＢＨ（ＯＡｃ）3、続いて１５０ｍｇの粉末４Ａモレキュラーシ
ーブで処理した。得られた混合物を室温にて１８時間攪拌し、濾過し、固体を除
去し、そしてこの濾過物を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフ
ィー（ＳｉＯ2、９：１ ＣＨ2Ｃｌ2／２Ｍ ＮＨ3（ＭｅＯＨ中））にによって
精製し、白色泡状物として３８ｍｇ（７３％）の所望の化合物を得た。
【０７５３】
【数９７】
【０７５４】 。
【０７５５】 （実施例（化合物２４０）） 工程１：
【０７５６】
【化１８９】
【０７５７】 （ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［２，２−
ジメチル−４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ブチル］［（
３，４−メチレンジオキシフェニル）スルホニル］アミノ−２−ヒドロキシプロ
ピル）カルバメート） 工程２（実施例（化合物２０８））由来の生成物を、手順３（実施例（化合物
２０８））と同様に、３，４−メチレンジオキシフェニルスルホニルクロリドと
反応させ、表題化合物を泡状物として得た；
【０７５８】
【数９８】
【０７５９】 工程２
【０７６０】
【化１９０】
【０７６１】 （（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−
イル Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−（２，２−ジメチル−５−オ
キソヘキシル）［（３，４−メチレンジオキシフェニル）スルホニル］アミノ−
２−ヒドロキシプロピル）カルバメート） 工程ａ由来の生成物を、実施例（化合物２０５）と類似の手順に供し、表題化
合物を泡状物として得た；
【０７６２】
【数９９】
【０７６３】 。
【０７６４】 （実施例（化合物２４１））
【０７６５】
【化１９１】
【０７６６】 （（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−
イル Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（６−アミノ−２，２−ジメチルヘキシル
）［３−（メチルアミノ）フェニル］スルホニルアミノ）−１−ベンジル−２−
ヒドロキシプロピル］カルバメート） （３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−（（５−シアノ−２，２−ジメチ
ルペンチル］［３−（メチルアミノ）フェニル］スルホニルアミノ）−２−ヒド
ロキシプロピル）カルバメート（０．１８ｇ（０．２９ｍｍｏｌ））（実施例（
化合物２４５）にちょうど類似するプロトコールを介して得た）および約５０ｍ
ｇのラネーニッケル（水、次いでＭｅＯＨで洗浄した）の２Ｍ ＮＨ3／ＭｅＯ
Ｈ（４０ｍＬ）中の混合物を４０ｐｓｉで水素付加に供した。１．５時間後、容
器を窒素でパージし、セライトを通して濾過することにより触媒を除去し、そし
て濾液を減圧下で乾燥するまで濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー
（ＳｉＯ2、９：１ ＣＨ2Ｃｌ2／２Ｍ ＮＨ3（ＭｅＯＨ中））に供し、白色泡
状物として０．１３ｇ（７２％）の所望のアミンを得た。
【０７６７】
【数１００】
【０７６８】 。
【０７６９】 （実施例（化合物２４２））
【０７７０】
【化１９２】
【０７７１】 （（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イ
ル Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−４−［（イソ
プロポキシカルボニル）アミノ］−２，２−ジメチルブチル［（４−メトキシフ
ェニル）スルホニル］アミノプロピル）カルバメートおよび（３Ｓ，３ａＲ，６
ａＳ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ
）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−４−［（イソプロポキシカルボニル）
アミノ］−２，２−ジメチルブチル［（４−メトキシフェニル）スルホニル］ア
ミノプロピル）カルバメート） （３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（４−アミノ−２，２−ジメチルブチル）［（４
−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロ
ピル）カルバメートおよび（３Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）ヘキサヒドロフロ［２，３
−ｂ］フラン−３−イル Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（４−アミノ−２，２−
ジメチルブチル）［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ−１−ベンジ
ル−２−ヒドロキシプロピル）カルバメートの１：１の混合物（７１ｍｇ（０．
１２ｍｍｏｌ））の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）の溶液（０℃）を、０．０２２ｍＬ（
０．１３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、続いて０．１３ｍ
Ｌ（０．１３ｍｍｏｌ）の１Ｍ イソプロピルクロロホルメート／トルエン溶液
で処理した。この溶液を攪拌しながら室温に温めた。１８時間後、この溶液を減
圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、９５：５ Ｃ
Ｈ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ）に供し、白色泡状物として４８ｍｇ（５８％）の所望の化
合物を得た。
【０７７２】
【数１０１】
【０７７３】 （実施例（化合物２４３））
【０７７４】
【化１９３】
【０７７５】 （（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イ
ル Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−５−［（イソ
プロポキシカルボニル）アミノ］−２，２−ジメチルペンチル［（４−メトキシ
フェニル）スルホニル］アミノプロピル）カルバメートおよび（３Ｓ，３ａＲ，
６ａＳ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル Ｎ−（（１Ｓ，２
Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−５−［（イソプロポキシカルボニル
）アミノ］−２，２−ジメチルペンチル［（４−メトキシフェニル）スルホニル
］アミノプロピル）カルバメート） （３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（５−アミノ−２，２−ジメチルペンチル）［（
４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ−１−ベンジル−２−ヒドロキシプ
ロピル）カルバメートおよび（３Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）ヘキサヒドロフロ［２，
３−ｂ］フラン−３−イル Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（５−アミノ−２，２
−ジメチルペンチル）［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ−１−ベ
ンジル−２−ヒドロキシプロピル）カルバメートの１：１の混合物（７０ｍｇ（
０．１１ｍｍｏｌ））の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）の溶液（０℃）を、０．０２２ｍ
Ｌ（０．１３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、続いて０．１
２ｍＬ（０．１２ｍｍｏｌ）の１Ｍ イソプロピルクロロホルメート／トルエン
溶液で処理した。この溶液を攪拌しながら室温に温めた。１８時間後、この溶液
を減圧下で濃縮し、そして残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、９
５：５ ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ）に供し、白色泡状物として７５ｍｇ（９５％）
の所望の化合物を得た。
【０７７６】
【数１０２】
【０７７７】 。
【０７７８】 （実施例（化合物２４４））
【０７７９】
【化１９４】
【０７８０】 （（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イ
ル Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（６−アミノ−２，２−ジメチルヘキシル）（
１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）アミノ］−１−ベンジル−
２−ヒドロキシプロピルカルバメート） （３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イリスル
ホニル）（５−シアノ−２，２−ジメチルペンチル）アミノ−１−ベンジル−２
−ヒドロキシプロピルカルバメート（実施例（化合物２４５）にちょうど類似す
るプロトコールを介して得た）（０．３１ｇ（０．４７ｍｍｏｌ））および約５
０ｍｇのラネーニッケル（水、次いでＭｅＯＨで洗浄した）の２Ｍ ＮＨ3／Ｍ
ｅＯＨ（４０ｍＬ）中の混合物を４５ｐｓｉで水素付加に供した。２．５時間後
、容器を窒素でパージし、セライトを通して濾過することにより触媒を除去し、
そして濾液を減圧下で乾燥するまで濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフ
ィー（ＳｉＯ2、９：１ ＣＨ2Ｃｌ2／２Ｍ ＮＨ3（ＭｅＯＨ中））に供し、白
色泡状物として０．２７ｇ（９０％）の所望のアミンを得た。
【０７８１】
【数１０３】
【０７８２】 。
【０７８３】 （実施例（化合物２４５）） （工程１：） （４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−４−メチルペンタンニトリル） ５ｍＬのＤＭＳＯ中の、０．７４ｇ（３．８ｍｍｏｌ）の２−（４−クロロ−
１，１−ジメチルブチル）−１，３−ジオキソラン）および０．５０ｇ（７．７
ｍｍｏｌ）のシアン化ナトリウムを、撹拌しながら１００℃に加熱した。１８時
間後、この溶液を室温まで冷却し、水で希釈し、そしてこの混合物をエーテルで
抽出した（３ｘ）。合わせたエーテル抽出物を、水で洗浄し（３ｘ）、ＭｇＳＯ 4 で乾燥し、そして減圧下で濃縮して０．６９ｇ（９０％）の所望の化合物を、
淡黄色液体として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ０．９２（６Ｈ，ｓ）、１．４１〜１．４８（２
Ｈ，ｍ）、１．６５〜１．７５（２Ｈ，ｍ）、２．３２（２Ｈ，ｔ）、３．８２
〜３．９７（４Ｈ，ｍ）、４．５３（１Ｈ，ｓ）。
【０７８４】 （工程２：）
【０７８５】
【外１】
【０７８６】 （ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（５−シアノ
−２，２−ジメチルペンチル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピルカルバメート
） １５ｍＬのＴＨＦ中の、工程１の生成物（０．４４ｇ（２．２ｍｍｏｌ）の４
−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−４−メチルペンチルアジド）を、３ｍ
Ｌの１Ｍ水性ＨＣｌで処理し、そしてこの溶液を還流しながら撹拌した。４時間
後、この溶液を室温に冷却し、そして４０ｍＬの急速に撹拌している飽和水性Ｎ
ａＨＣＯ3に注いだ。得られる混合物を、エーテルで抽出した（３ｘ）。合わせ
たエーテル抽出物を水で洗浄し（２ｘ）、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして約３ｍＬ
の体積まで濃縮した。この溶液を、２０ｍＬの１：１ ＴＨＦ／ＤＭＦ中の０．
６２ｇ（２．２ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｓ，２Ｒ）−３−アミノ
−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピルカルバメート溶液に添加した。この溶
液を１ｇの粉末化した４Ａのモレキュラーシーブで処理し、そしてこの混合物を
５０℃で加熱した。２時間後、この混合物を氷水浴内で冷却し、そして０．４７
ｇ（２．２ｍｍｏｌ）のＮａＢＨ（ＯＡｃ）3で処理した。室温で１８時間撹拌
した後に、この混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ2Ｃｌ2に懸濁させ、そし
て０．５Ｍ水性ＮａＯＨと共に５分間激しく撹拌した。層を分離し、そして水相
をさらに２部のＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。合わせたＣＨ2Ｃｌ2溶液を水で洗浄し（
２ｘ）、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして濃縮して、透明な粘性のオイルを得た。こ
の物質を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、９５：５ ＣＨ2Ｃｌ2／
ＭｅＯＨ中２Ｍ ＮＨ3）に供し、０．４５ｇ（４９％）の所望の生成物を白色
泡状物として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ０．８２（６Ｈ，ｓ）、１．１８〜１．３０
（１１Ｈ，ｍ）、１．４０〜１．５３（２Ｈ，ｍ）、２．２４（２Ｈ，ｓ）、２
．３８〜２．６２（５Ｈ，ｍ）、２．９６（１Ｈ，ｄｄ）、３．３６〜３．５６
（２Ｈ，ｍ）、４．７５（１Ｈ，ｂｒ）、６．７１（１Ｈ，ｄ）、７．０８〜７
．２６（５Ｈ，ｍ）；ＭＳ ４０４（ＭＨ＋）。
【０７８７】 （工程３：）
【０７８８】
【外２】
【０７８９】 （ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（５−シアノ
−２，２−ジメチルペンチル）（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン
−６−イルスルホニル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピルカルバメート） ０．３５ｇ（０．８７ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｓ，２Ｒ）−１
−ベンジル−３−［（５−シアノ−２，２−ジメチルペンチル）アミノ］−２−
ヒドロキシプロピルカルバメート、０．２２ｇ（０．９５ｍｍｏｌ）の３，４−
エチレンジオキシベンゼンスルホニルクロリド、０．１８ｍＬ（１．０ｍｍｏｌ
）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、および１０ｍｇのＤＭＡＰの、１５
ｍＬの無水ＴＨＦ中の溶液を、室温で撹拌した。１８時間後、この溶液を減圧下
で濃縮し、そして残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、６：４ ヘ
キサン／ＥｔＯＡｃ）に供し、０．３９ｇ（７５％）の所望の生成物を白色泡状
物として得た。Ｈ１−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．３２〜７．１７（ｍ，７Ｈ）
、６．９２（ｄ，１Ｈ）、４．５７（ｄ，１Ｈ）、４．３０（ｍ，４Ｈ）、４．
１１（ｍ，１Ｈ）、３．９０（ｍ，１Ｈ）、３．６７（ｍ，１Ｈ）、３．１８〜
３．０２（ｍ，２Ｈ）、３．０１〜２．９０（ｍ，２Ｈ）、２．８０（ｍ，２Ｈ
）、２．３１（ｔ，２Ｈ）、１．７０〜１．５３（ｍ，２Ｈ）、１．４９〜１．
１９（ｍ，２Ｈ）、１．２５（ｓ，９Ｈ）、０．９２（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ
Ｉ）：６２４（Ｍ＋Ｎａ）。
【０７９０】 （工程４：）
【０７９１】
【外３】
【０７９２】 （Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル
］−Ｎ−（５−シアノ−２，２−ジメチルペンチル）−２，３−ジヒドロ−１，
４−ベンゾジオキシン−６−スルホンアミド） ０．３９ｇ（０．６５ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｓ，２Ｒ）−１
−ベンジル−３−［（５−シアノ−２，２−ジメチルペンチル）（２，３−ジヒ
ドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルスルホニル）アミノ］−２−ヒドロ
キシプロピルカルバメートの、２５ｍＬの１：１ ＴＦＡ／ＣＨ2Ｃｌ2中の溶液
を、室温で２時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ2Ｃｌ2に溶解し
た。得られた溶液を、１Ｍ水性ＮａＯＨ（１ｘ）、水（２ｘ）で洗浄し、ＭｇＳ
Ｏ4で乾燥し、そして濃縮して、０．３１ｇ（９５％）の所望のアミンを白色泡
状物として得た。Ｈ１−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．３４〜７．１５（ｍ，７Ｈ
）、６．９４（ｄ，１Ｈ）、４．２９（ｍ，４Ｈ）、３．８９（ｍ，１Ｈ）、３
．３２〜３．１９（ｍ，２Ｈ）、３．０２（ｍ，３Ｈ）、２．８７（ｄｄ，１Ｈ
）、２．４１（ｄｄ，１Ｈ）、２．３２（ｔ，２Ｈ）、１．８０〜１．３０（７
Ｈ）、０．９６（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：５０２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７９３】 （工程５：）
【０７９４】
【外４】
【０７９５】 （（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イ
ルＮ−（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（５−シアノ−２，２−ジメチル
ペンチル）（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルスルホニ
ル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピルカルバメート） ０．３１ｇ（０．６２ｍｍｏｌ）のＮ−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−２−
ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−（５−シアノ−２，２−ジメチルペン
チル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホンアミド、
０．２０ｇ（０．６８ｍｍｏｌ）の（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ
［２，３−ｂ］フラン−３−イル（４−ニトロフェニル）カーボネートおよび０
．２２ｍＬ（１．２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの、２０
ｍＬのＭｅＣＮ中の溶液を、撹拌しながら５０℃に加熱した。１８時間後、この
溶液を室温に冷却し、そして減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ2Ｃｌ2に溶解した。
得られた溶液を、１Ｍ水性ＮａＯＨ（１ｘ）、水（３ｘ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4
で乾燥し、そして乾固するまで濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフ
ィー（ＳｉＯ2、９５：５ ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ）によって精製し、０．３６
ｇ（８８％）の所望の化合物を白色泡状物として得た。Ｈ１−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ 3 ）：７．３０〜７．１２（ｍ，７Ｈ）、６．９６（ｄ，１Ｈ）、５．６０（ｄ
，１Ｈ）、４．９９（ｍ，２Ｈ）、４．２９（ｍ，４Ｈ）、４．０２（ｍ，２Ｈ
）、３．９０（ｄｄ，１Ｈ）、３．８０（ｔ，２Ｈ）、３．６３（ｍ，２Ｈ）、
３．２１〜３．０１（ｍ，３Ｈ）、２．９４（ｄ，１Ｈ）、２．８４（ｍ，１Ｈ
）、２．８０〜２．６３（ｍ，２Ｈ）、２．３５（ｔ，２Ｈ）、１．７０〜１．
３０（ｍ，６Ｈ）、０．９４（ｓ，３Ｈ）、０．９０（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ
Ｉ）：６８０（Ｍ＋Ｎａ）。
【０７９６】 （工程６：）
【０７９７】
【外５】
【０７９８】 （（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イ
ルＮ−（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（６−アミノ−２，２−ジメチルヘキシル）（２
，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルスルホニル）アミノ］−
１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピルカルバメート） ０．３５ｇ（０．５３ｍｍｏｌ）の（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフ
ロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルＮ−（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［
（５−シアノ−２，２−ジメチルペンチル）（２，３−ジヒドロ−１，４−ベン
ゾジオキシン−６−イルスルホニル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピルカルバ
メートおよび約５０ｍｇのＲａｎｅｙニッケル（水、次いでＭｅＯＨで洗浄した
）の、４０ｍＬの２Ｍ ＮＨ3／ＭｅＯＨ中の混合物を、４５ｐｓｉでの水素化
に供した。３時間後、容器を窒素でパージし、触媒をセライトを通す濾過によっ
て除去し、そして濾液を減圧下で乾固するまで濃縮した。残渣をフラッシュクロ
マトグラフィー（ＳｉＯ2、９：１ ＣＨ2Ｃｌ2、ＭｅＯＨ中２Ｍ ＮＨ3）に供
し、０．３１ｇ（８９％）の所望のアミンを白色泡状物として得た。Ｈ１−ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ3）：７．３０〜７．１１（ｍ，７Ｈ）、６．９５（ｄ，１Ｈ）、
５．６０（ｄ，１Ｈ）、５．２８（ｍ，１Ｈ）、４．９９（ｑ，１Ｈ）、４．３
０（ｍ，４Ｈ）、４．００（ｔ，１Ｈ）、３．９１（ｄｄ，１Ｈ）、３．８１（
ｍ，２Ｈ）、３．６６（ｍ，２Ｈ）、３．１７（ｄｄ，１Ｈ）、３．１０〜２．
９７（ｍ，３Ｈ）、２．８３（ｍ，２Ｈ）、２．７９〜２．６２（ｍ，３Ｈ）、
１．５８（ｍ，１Ｈ）、１．４２〜１．２０（ｍ，７Ｈ）、０．９０（ｄ，６Ｈ
）。ＭＳ（ＥＳＩ）：６６２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７９９】 （実施例（化合物２４６））
【０８００】
【外６】
【０８０１】 （（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イ
ルＮ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（６−［（メト
キシカルボニル）アミノ］−２，２−ジメチルヘキシル［３−（メチルアミノ）
フェニル］スルホニルアミノ）プロピル］カルバメート） ５５ｍｇ（０．０８７ｍｍｏｌ）の（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフ
ロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルＮ−［（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（６−アミノ
−２，２−ジメチルヘキシル）［３−（メチルアミノ）フェニル］スルホニルア
ミノ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル］カルバメートおよび１７．０
μＬ（０．０９１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの、４ｍＬ
の無水ＴＨＦ中の０℃の溶液を、７．０μＬ（０．０９１ｍｍｏｌ）のメチルク
ロロホルメートで処理した。この溶液を撹拌しながら室温まで昇温させた。１８
時間後、この溶液を減圧下で濃縮し、そして残渣をフラッシュクロマトグラフィ
ー（ＳｉＯ2、９５：５ ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ中２Ｍ ＮＨ3）に供し、５５ｍ
ｇ（９２％）の所望の化合物を白色泡状物として得た。Ｈ１−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ 3 ）：７．３４〜７．１２（ｍ，６Ｈ）、７．０２（ｄ，１Ｈ）、６．９４（ｓ
，１Ｈ）、６．７８（ｄ，１Ｈ）、５．６０（ｄ，１Ｈ）、５．１７（ｄ，１Ｈ
）、５．０２〜４．７０（ｍ，２Ｈ）、４．１４（ｓ，１Ｈ）、４．０２（ｍ，
１Ｈ）、３．８９（ｄｄ，１Ｈ）、３．７９（ｍ，２Ｈ）、３．７２〜３．５５
（ｍ，５Ｈ）、３．２８〜２．９１（ｍ，６Ｈ）、２．８３（ｓ，３Ｈ）、２．
８９〜２．６４（ｍ，３Ｈ）、１．６５〜１．１８（ｍ，８Ｈ）、０．９１（ｓ
，３Ｈ）、０．８８（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：６９１（Ｍ＋Ｈ）。
【０８０２】 （実施例（化合物２４７））
【０８０３】
【外７】
【０８０４】 （（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イ
ルＮ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−（（６−［（ジメチルアミノ）カ
ルボニル］アミノ−２，２−ジメチルヘキシル）［３−（メチルアミノ）フェニ
ル］スルホニルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル］カルバメート） ５５ｍｇ（０．０８７ｍｍｏｌ）の（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフ
ロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルＮ−［（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（６−アミノ
−２，２−ジメチルヘキシル）［３−（メチルアミノ）フェニル］スルホニルア
ミノ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル］カルバメートおよび１７μＬ
（０．０９１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの、４ｍＬの無
水ＴＨＦ中の０℃の溶液を、８．４μＬ（０．０９１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメ
チルカルバミルクロリドで処理した。この溶液を撹拌しながら室温まで昇温させ
た。１８時間後、この溶液を減圧下で濃縮し、そして残渣をフラッシュクロマト
グラフィー（ＳｉＯ2、９５：５ ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ中２Ｍ ＮＨ3）に供し
、４９ｍｇ（８０％）の所望の化合物を白色泡状物として得た。Ｈ１−ＮＭＲ（
ＣＤＣｌ3）：７．３２〜７．１２（ｍ，６Ｈ）、７．０２（ｄ，１Ｈ）、６．
９２（ｓ，１Ｈ）、６．７６（ｄ，１Ｈ）、５．６０（ｍ，２Ｈ）、４．９６（
ｑ，１Ｈ）、４．５１（ｍ，１Ｈ）、４．３２（ｓ，１Ｈ）、４．２０（ｂｒ
ｓ，１Ｈ）、４．０１（ｍ，１Ｈ）、３．８８（ｄｄ，１Ｈ）、３．７９（ｍ，
２Ｈ）、３．６２（ｍ，２Ｈ）、３．３０〜２．９２（ｍ，６Ｈ）、２．９１〜
２．６４（ｍ，１２Ｈ）、１．６５〜１．４０（ｍ，３Ｈ）、１．３８〜１．２
０（ｍ，５Ｈ）、０．９１（ｓ，３Ｈ）、０．８５（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ
）：７０４（Ｍ＋Ｈ）。
【０８０５】 （実施例（化合物２４８））
【０８０６】
【外８】
【０８０７】 （（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イ
ルＮ−［（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスル
ホニル）６−［（メトキシカルボニル）アミノ］−２，２−ジメチルヘキシルア
ミノ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル］カルバメート） ６０ｍｇ（０．０９３ｍｍｏｌ）の（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフ
ロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルＮ−（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（６−アミノ−
２，２−ジメチルヘキシル）（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニ
ル）アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピルカルバメートおよび２０
μＬ（０．１１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの、５ｍＬの
無水ＴＨＦ中０℃の溶液を、８．０μＬ（０．１０ｍｍｏｌ）のメチルクロロホ
ルメートで処理した。この溶液を、撹拌しながら室温まで昇温させた。１８時間
後、この溶液を減圧下で濃縮し、そして残渣をフラッシュクロマトグラフィー（
ＳｉＯ2、９５：５ ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ中２Ｍ ＮＨ3）に供し、５９ｍｇ（
８９％）の所望の化合物を白色泡状物として得た。Ｈ１−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
：７．４０（ｄｄ，１Ｈ）、７．３５〜７．２０（ｍ，６Ｈ）、６．９６（ｄ，
１Ｈ）、６．１４（ｓ，２Ｈ）、５．６５（ｄ，１Ｈ）、５．２７（ｄ，１Ｈ）
、５．１２〜４．９０（ｍ，２Ｈ）、４．２０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．０８（
ｍ，１Ｈ）、３．９８（ｄｄ，１Ｈ）、３．８６（ｍ，２Ｈ）、３．８０〜３．
６３（ｍ，５Ｈ）、３．３０〜２．７１（ｍ，９Ｈ）、１．６２〜１．２３（ｍ
，８Ｈ）、０．９６（ｓ，３Ｈ）、０．９２（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：７
２８（Ｍ＋Ｎａ）。
【０８０８】 （実施例（化合物２４９））
【０８０９】
【外９】
【０８１０】 （（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イ
ルＮ−（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホ
ニル）（６−［（ジメチルアミノ）カルボニル］アミノ−２，２−ジメチルヘキ
シル）アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピルカルバメート） ６０ｍｇ（０．０９３ｍｍｏｌ）の（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフ
ロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルＮ−（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（６−アミノ−
２，２−ジメチルヘキシル）（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニ
ル）アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピルカルバメートおよび２０
μＬ（０．１１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの、５ｍＬの
無水ＴＨＦ中０℃の溶液を、９．４μＬ（０．１０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチ
ルカルバミルクロリドで処理した。この溶液を、撹拌しながら室温まで昇温させ
た。１８時間後、この溶液を減圧下で濃縮し、そして残渣をフラッシュクロマト
グラフィー（ＳｉＯ2、９５：５ ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ中２Ｍ ＮＨ3）に供し
、６０ｍｇ（９０％）の所望の化合物を白色泡状物として得た。Ｈ１−ＮＭＲ（
ＣＤＣｌ3）：７．３９（ｄｄ，１Ｈ）、７．３２〜７．１６（ｍ，６Ｈ）、６
．９６（ｄ，１Ｈ）、６．１２（ｓ，２Ｈ）、５．７８（ｄ，１Ｈ）、５．６３
（ｄ，１Ｈ）、５．０２（ｑ，１Ｈ）、４．５８（ｔ，１Ｈ）、４．４５（ｂｒ
ｓ，１Ｈ）、４．０７（ｍ，１Ｈ）、３．９５（ｄｄ，１Ｈ）、３．８２（ｍ
，２Ｈ）、３．６８（ｍ，２Ｈ）、３．３２〜３．０１（ｍ，６Ｈ）、２．９１
（ｓ，６Ｈ）、２．９０〜２．６９（ｍ，３Ｈ）、１．７０〜１．４３（ｍ，３
Ｈ）、１．４２〜１．２５（ｍ，５Ｈ）、１．００（ｓ，３Ｈ）、０．９１（ｓ
，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：７１９（Ｍ＋Ｈ）。
【０８１１】 （実施例（化合物２５０））
【０８１２】
【外１０】
【０８１３】 （（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イ
ルＮ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−（（２，３−ジヒドロ−１，４−
ベンゾジオキシン−６−イルスルホニル）６−［（メトキシカルボニル）アミノ
］−２，２−ジメチルヘキシルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル］カルバメー
ト） ６０ｍｇ（０．０９１ｍｍｏｌ）の（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフ
ロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルＮ−（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（６−アミノ−
２，２−ジメチルヘキシル）（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−
６−イルスルホニル）アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピルカルバ
メートおよび２０μＬ（０．１１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルア
ミンの、５ｍＬの無水ＴＨＦ中０℃の溶液を、７．７μＬ（０．１０ｍｍｏｌ）
のメチルクロロホルメートで処理した。この溶液を、撹拌しながら室温まで昇温
させた。１８時間後、この溶液を減圧下で濃縮し、そして残渣をフラッシュクロ
マトグラフィー（ＳｉＯ2、９５：５ ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ中２Ｍ ＮＨ3）に
供し、６５ｍｇ（９８％）の所望の化合物を白色泡状物として得た。Ｈ１−ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ3）：７．３１〜７．１３（ｍ，７Ｈ）、６．９４（ｄ，１Ｈ）、
５．６０（ｄ，１Ｈ）、５．２１（ｄ，１Ｈ）、５．０２〜４．８３（ｍ，２Ｈ
）、４．３０（ｍ，４Ｈ）、４．１９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．０１（ｍ，１Ｈ
）、３．８９（ｄｄ，１Ｈ）、３．８０（ｍ，２Ｈ）、３．７２〜３．５９（ｍ
，５Ｈ）、３．２２〜３．０３（ｍ，５Ｈ）、２．９３（ｄ，１Ｈ）、２．８３
（ｍ，１Ｈ）、２．７３（ｍ，２Ｈ）、１．６０〜１．４１（ｍ，３Ｈ）、１．
４０〜１．１８（ｍ，５Ｈ）、０．９１（ｓ，３Ｈ）、０．８９（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：７４２（Ｍ＋Ｎａ）。
【０８１４】 （実施例（化合物２５１））
【０８１５】
【外１１】
【０８１６】 （（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イ
ルＮ−（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベ
ンゾジオキシン−６−イルスルホニル）（６−［（ジメチルアミノ）カルボニル
］アミノ−２，２−ジメチルヘキシル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピルカル
バメート） ６０ｍｇ（０．０９１ｍｍｏｌ）の（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフ
ロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルＮ−（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（６−アミノ−
２，２−ジメチルヘキシル）（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−
６−イルスルホニル）アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピルカルバ
メートおよび２０μＬ（０．１１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルア
ミンの、５ｍＬの無水ＴＨＦ中０℃の溶液を、９．２μＬ（０．１０ｍｍｏｌ）
のＮ，Ｎ−ジメチルカルバミルクロリドで処理した。この溶液を、撹拌しながら
室温まで昇温させた。１８時間後、この溶液を減圧下で濃縮し、そして残渣をフ
ラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、９５：５ ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ中２
Ｍ ＮＨ3）に供し、５４ｍｇ（８１％）の所望の化合物を白色泡状物として得
た。Ｈ１−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．３１〜７．１１（ｍ，７Ｈ）、６．９６
（ｄ，１Ｈ）、５．６７（ｄ，１Ｈ）、５．６０（ｄ，１Ｈ）、４．９６（ｑ，
１Ｈ）、４．５１（ｍ，１Ｈ）、４．４３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．３０（ｍ，
４Ｈ）、４．０１（ｔ，１Ｈ）、３．９０（ｄｄ，１Ｈ）、３．７８（ｍ，２Ｈ
）、３．６３（ｍ，２Ｈ）、３．２４〜２．９２（ｍ，６Ｈ）、２．８７（ｓ，
６Ｈ）、２．８７〜２．６７（ｍ，３Ｈ）、１．６０〜１．４０（ｍ，３Ｈ）、
１．３９〜１．２０（ｍ，５Ｈ）、０．９２（ｓ，３Ｈ）、０．８６（ｓ，３Ｈ
）。ＭＳ（ＥＳＩ）：７３３（Ｍ＋Ｈ）。
【０８１７】 （実施例（化合物２５２）） （工程１：）
【０８１８】
【外１２】
【０８１９】 （ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（１，４−ベンゾジオキサン
−６−スルホニル）−［２，２−ジメチル−４−（２−メチル−１，３−ジオキ
ソラン−２−イル）ブチル］アミノ−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル）
カルバメート） 工程２の生成物（実施例（化合物２０８））を、手順３（実施例（化合物２０
１））に従って、１，４−ベンゾジオキサン−６−スルホニルクロリドと反応さ
せ、表題化合物を泡状物として得た；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ０．９
（６Ｈ，ｓ）、１．１（１Ｈ，ｓ）、１．２（９Ｈ，ｓ）、１．３（２Ｈ，ｔ）
、１．５（２Ｈ，ｔ）、２．４５〜２．５０（１Ｈ，ｍ）、２．８（１Ｈ，ｄ）
、２．９（１Ｈ，ｄｄ）、３．０（１Ｈ，ｄ）、３．２〜３．４（５Ｈ，ｍ）、
３．７５（１Ｈ，四重線）、３．８０〜３．８５（４Ｈ，ｍ）、４．２５〜４．
３５（４Ｈ，ｍ）、５．０（１Ｈ，ｄ）、６．６（１Ｈ，ｄ）、７．０（１Ｈ，
ｄ）、７．１〜７．３（７Ｈ，ｍ）；ＭＳ：６７１．２（ＭＨ+）；Ｃ33Ｈ48Ｎ2 Ｏ9Ｓ。
【０８２０】 （工程２：）
【０８２１】
【化１９５】
【０８２２】 （（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−
イルＮ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（１，４−ベンゾジオキサン−６−スルホニル
）（２，２−ジメチル−５−オキソヘキシル）アミノ−１−ベンジル−２−ヒド
ロキシプロピル）カルバメート） 工程１からの生成物を、実施例（化合物２０５））において用いた手順に供し
て、表題化合物を泡状物として得た；
【０８２３】
【数１０４】
【０８２４】 （ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−（［２，２−
ジメチル−４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ブチル］［（
３−ニトロフェニル］スルホニル］アミノ−２−ヒドロキシプロピル）カルバメ
ート） 工程２（実施例（化合物２０８））からの生成物を、手順３（実施例（化合物
２０１））に従って３−ニトロベンゼンスルホニルクロリドと反応させて、表題
化合物を泡状物として得た；
【０８２５】
【数１０５】
【０８２６】 （ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（［（３−アミノフェニル）
スルホニル］［２，２−ジメチル−４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−
２−イル）ブチル］アミノ−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル）カルバメ
ート） 工程１からの生成物（１．９２ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム／炭
素（５００ｍｇ）および２Ｍアンモニア／エタノール（４０ｍＬ）の混合物を、
大気圧化で４．５時間にわたって水素添加した。この混合物を、ジクロロメタン
で希釈し、そしてセライト（ｃｅｌｉｔｅ）を通して濾過した。溶媒をエバポレ
ートし、そして減圧下で乾燥して表題化合物（１．６ｇ、８７％）を白色泡状物
として得た；
【０８２７】
【数１０６】
【０８２８】 （（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−
イルＮ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３（［（３−アミノフェニル）スルホニル］（２，
２−ジメチル−５−オキソヘキシル）アミノ−１−ベンジル−２−ヒドロキシプ
ロピル）カルバメート） 工程２からの生成物を、実施例（化合物２０５）において用いた手順に供して
、表題化合物を泡状物として得た；
【０８２９】
【数１０７】
【０８３０】 （（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−
イルＮ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（［（３−ジメチルアミノフェニル）スルホニ
ル］（２，２−ジメチル−５−オキソヘキシル）アミノ−１−ベンジル−２−ヒ
ドロキシプロピル）カルバメート） 工程１（実施例（化合物２５３））からの生成物を、エタノール（３ｍＬ）中
に溶解し（０．１０ｇ）、そして３７％ ＨＣＯＨ／水（０．４ｍＬ）を、大気
圧下で１０％ Ｐｄ／Ｃ（２５ｍｇ）を用いて１８時間にわたって水素添加した
。この混合物を、ベッドセライトを通して濾過し、エバポレートし、そしてジク
ロロメタン中に溶解した。この溶液を、水で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）
、エバポレートし、そして減圧下で乾燥して表題化合物（９０ｍｇ）を泡状物と
して得た。
【０８３１】
【数１０８】
【０８３２】 （（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イ
ルＮ−［（１Ｓ，２Ｒ）−３（（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホ
ニル）２，２−ジメチル−６−［（メチルスルホニル）アミノ］ヘキシルアミノ
）−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル］カルバメート） ０℃にて５ｍＬの無水ＴＨＦ中の６０ｍｇ（０．０９３ｍｍｏｌ）の（３Ｒ，
３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルＮ−（１Ｓ
，２Ｒ）−３−［（６−アミノ−２，２−ジメチルヘキシル）（１，３−ベンゾ
ジオキソール−５−イルスルホニル）アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシ
プロピルカルバメートおよび２０μＬ（０．１１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプ
ロピルエチルアミンの溶液を、７．９μＬ（０．１０ｍｍｏｌ）のメタンスルホ
ニルクロリドで処理した。この溶液を、攪拌しながらＲＴまで温めた。１８時間
後、この溶液を、減圧下で濃縮し、そして残渣をフラッシュクロマトグラフィー
（ＳｉＯ2、９５：５ ＣＨ2Ｃｌ2／ ＭｅＯＨ中の２Ｍ ＮＨ3）に供して５８
ｍｇ（８５％）の所望の化合物を白色泡状物として得た。
【０８３３】
【数１０９】
【０８３４】 （（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イ
ルＮ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−（（２，３−ジヒドロ−１，４−
ベンゾジオキシン−６−イルスルホニル）２，２ジメチル−６−［（メチルスル
ホニル）アミノ］ヘキシルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル］カルバメート） ０℃にて５ｍＬの無水ＴＨＦ中の６０ｍｇ（０．０９１ｍｍｏｌ）の（３Ｒ，
３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルＮ−（１Ｓ
，２Ｒ）−３［（６−アミノ−２，２−ジメチルヘキシル）（２，３−ジヒドロ
−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルスルホニル）アミノ］−１−ベンジル−
２−ヒドロキシプロピルカルバメートおよび２０μＬ（０．１１ｍｍｏｌ）のＮ
，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを、７．８μＬ（０．１０ｍｍｏｌ）のメタ
ンスルホニルクロリドで処理した。この溶液を、攪拌しながらＲＴまで温めた。
１８時間後、この溶液を減圧下で濃縮し、そして残渣をフラッシュクロマトグラ
フィー（ＳｉＯ2、９５：５ ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ中の２Ｍ ＮＨ3）に供して
５８ｍｇ（８７％）の所望の化合物を白色泡状物として得た。
【０８３５】
【数１１０】
【０８３６】 （ベンジルＮ−（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ア
ミノ］−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチルカルボキシメート） ０℃にて１Ｌの４：１：１のジオキサン／ＣＨ2Ｃｌ2／ＤＭＦ中の２０．０ｇ
（７１．３ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ，２Ｒ）−３−アミノ−
１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル］カルバメートの溶液を、１３．７ｍＬ
（７８．４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンで処理した。少量
の固体がこの時点で沈澱した。混合物を、５分間かけてゆっくりと添加すること
によって１０．２ｍＬ（７１．３ｍｍｏｌ）のクロロギ酸ベンジルで処理し、次
いでＲＴに温めた。それによって得られた透明な溶液をＲＴにて攪拌した。１８
時間後、この溶液を、減圧下で濃縮した。この残渣を、ＣＨ2Ｃｌ2中に懸濁し（
溶解しない）、そしてこの混合物を１０％クエン酸水溶液とともに分液漏斗中で
振盪した。水性懸濁物を分離し、濾過して固体を取り出し、そして水性濾液を捨
てた。この固体を、ＣＨ2Ｃｌ2懸濁物と合わせ、そしてこの混合物を減圧下で乾
燥するまで濃縮した。得られる残渣を、ＥｔＯＨ／水から再結晶化させて、２４
．１ｇ（８１％）の所望の化合物を白色結晶固体として得た。
【０８３７】
【数１１１】
【０８３８】 （ベンジルＮ−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニ
ルブチル］カルバメート） １００ｍＬの１：１ ＴＦＡ／ＣＨ2Ｃｌ2中の７．０ｇ（１６．９ｍｍｏｌ）
のベンジルＮ（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ
］−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチルカルボキシメートの溶液を、ＲＴにて
攪拌した。２．５時間後、この溶液を減圧下で濃縮した。残渣を１：１ ＣＨ2
Ｃｌ2／ＴＨＦ中に溶解し、そしてこの溶液を、１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（１×）
で、続いて水（２×）で洗浄した。この溶液は、乾燥剤は結晶化を誘導したので
乾燥剤には曝露しなかったが、その代わりに、減圧下で乾燥するまで直接濃縮し
た。残余水を、減圧下で一晩保存することにより除去した。これにより、所望の
アミンが定量的収率で白色固体として得られた。
【０８３９】
【数１１２】
【０８４０】 （（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イ
ルＮ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（ベンジルオキシ）カルボニル
］アミノ−２−ヒドロキシプロピル）カルバメート） ２５０ｍＬのＭｅＣＮ中の５．３１ｇ（１６．９ｍｍｏｌ）のベンジルＮ［（
２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］カルバメー
ト、４．９９ｇ（１６．９ｍｍｏｌ）の（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロ
フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル（４−ニトロフェニル）カルボネートおよ
び５．９ｍＬ（３３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの溶液を
、窒素下で攪拌しながら６０℃に加熱した。２４時間後、生成物をこの溶液から
沈澱させて、黄色の懸濁物を得た。この混合物をＲＴに冷やし、この時点でさら
なる生成物が沈澱した。この固体を濾過によって収集し、そして減圧下で乾燥し
て４．９ｇの物質を得た。濾液を乾燥するまで濃縮し、そして残渣をＭｅＣＮか
ら再結晶させて、さらに０．８５ｇの生成物（合計の収量が５．８ｇ（７３％）
）を得た。
【０８４１】
【数１１３】
【０８４２】 （（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イ
ルＮ−［（１Ｓ，２Ｒ）−３−アミノ−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル
］カルバメート） ２００ｍＬのＭｅＯＨ中の４．０ｇ（８．５ｍｍｏｌ）の（３Ｒ，３ａＳ，６
ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルＮ−（（１Ｓ，２Ｒ）
−１ベンジル−３−［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ−２−ヒドロキシ
プロピル）カルバメートおよび０．５ｇの５％ Ｐｄ（Ｃ）の懸濁物を、４５ｐ
ｓｉにて水素添加に供した。３．５時間後、反応容器を窒素でパージし、触媒を
セライトを通した濾過によって除去し、そして濾液を減圧下で濃縮して２．７２
ｇ（９５％）の所望の生成物を白色固体として得た。
【０８４３】
【数１１４】
【０８４４】 （（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イ
ル Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（４−シアノ−２，２−ジメチ
ルブチル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピルカルバメート） １７５ｍＬの３：１ ＴＨＦ／氷酢酸中の３．２２ｇ（９．５７ｍｍｏｌ）の
（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルＮ
−［（１Ｓ，２Ｒ）−３−アミノ−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル］カ
ルバメートおよび１．３２ｇ（１０．５ｍｍｏｌ）の４−シアノ−２，２−ジメ
チルブチルアルデヒドの溶液を２．２３ｇ（１０．５ｍｍｏｌ）のＮａＢＨ（Ｏ
Ａｃ）3で処理し、そして得られる溶液を、ＲＴにて攪拌した。１８時間後、こ
の溶液を、減圧下で濃縮し、そして残渣をＣＨ2Ｃｌ2中に溶解した。この溶液を
、１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（１×）、ブライン（２×）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾
燥し、そして濃縮して粘稠な油状物を得た。この粗生成物をフラッシュクロマト
グラフィー（ＳｉＯ2、９５：５ ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ中の２Ｍ ＮＨ3）で精
製して３．２ｇ（７５％）の所望の化合物を白色泡状物として得た。
【０８４５】
【数１１５】
【０８４６】 （（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イ
ル Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスル
ホニル）（４−シアノ−２，２−ジメチルブチル）アミノ］−１−ベンジル−２
−ヒドロキシプロピルカルバメート） ０．５０ｇ（１．１ｍｍｏｌ）の（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ
［２，３−ｂ］フラン−３−イルＮ−（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（
４−シアノ−２，２−ジメチルブチル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピルカル
バメート、０．２７ｇ（１．２ｍｍｏｌ）の３，４−メチレンジオキシベンゼン
スルホニルクロリド、０．２３ｍＬ（１．３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピ
ルエチルアミン、および１５ｍＬの無水ＴＨＦ中の１３ｍｇのＤＭＡＰをＲＴに
て攪拌した。１８時間後、この溶液を減圧下で濃縮し、そして残渣をフラッシュ
クロマトグラフィー（ＳｉＯ2，９５：５ ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ中の２Ｍ Ｎ
Ｈ3）に供して０．６３ｇ（９１％）の所望の生成物を白色泡状物として得た。
【０８４７】
【数１１６】
【０８４８】 （（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イ
ルＮ−（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（５−アミノ−２，２−ジメチルペンチル）（１
，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）アミノ］−１−ベンジル−２
−ヒドロキシプロピルカルバメート） ３５ｍＬの２Ｍ ＮＨ3／ＭｅＯＨ中の０．６３ｇ（０．９９ｍｍｏｌ）の（
３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルＮ−
（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）
（４−シアノ−２，２−ジメチルブチル）アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロ
キシプロピルカルバメートおよび約１５０ｍｇのラネーニッケル（水およびＭｅ
ＯＨで洗浄した）の混合物を、４５ｐｓｉにて水素添加に供した。３時間後、反
応容器を窒素でパージし、セライトを通した濾過によって触媒を除去し、そして
濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、
９：１ ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ中の２Ｍ ＮＨ3）に供して０．４９ｇ（７７％
）の所望のアミンを白色泡状物として得た。
【０８４９】
【数１１７】
【０８５０】 （（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イ
ルＮ−（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル）（メチル）アミノ］フェニルスルホニル）（４−シアノ−２，２−ジ
メチルブチル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピルカルバメート） ０．６０ｇ（１．４ｍｍｏｌ）の（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ
［２，３−ｂ］フラン−３−イル Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［
（４−シアノ−２，２−ジメチルブチル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピルカ
ルバメート（実施例（化合物２５７））、０．８３ｇ（２．７ｍｍｏｌ）の３−
［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］ベンゼンスルホニルク
ロリド、０．５０ｍＬ（２．８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミ
ン、および１７ｍｇのＤＭＡＰの、１５ｍＬの無水ＴＨＦ中の溶液を、室温で攪
拌した。１８時間後、この溶液を減圧下で濃縮し、そして残渣をフラッシュクロ
マトグラフィー（ＳｉＯ2、９７：３〜９５：５ ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ中の２
Ｍ ＮＨ3）に供することにより、０．３６ｇ（３６％）の所望の生成物を、淡
黄色の泡状物として得た。
【０８５１】
【数１１８】
【０８５２】 （工程２）
【０８５３】
【化１９６】
【０８５４】 （（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イ
ル Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−（（４−シアノ−２，２−ジメ
チルブチル）［３−（メチルアミノ）フェニル］スルホニルアミノ）−２−ヒド
ロキシプロピル］カルバメート） ０．３５ｇ（０．４９ｍｍｏｌ）の（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフ
ロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−
［（３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］フェニルスル
ホニル）（４−シアノ−２，２−ジメチルブチル）アミノ］−２−ヒドロキシプ
ロピルカルバメートの、２０ｍＬの１：１ ＴＦＡ／ＣＨ2Ｃｌ2中の溶液を、室
温で２時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ2Ｃｌ2中に溶解した。
この溶液を、１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（１×）、ブライン水溶液（３×）で洗浄し
、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして減圧で濃縮して、０．２９ｇ（９５％）の所望の
生成物を、無色の粘性油状物として得た。
【０８５５】
【数１１９】
【０８５６】 （工程３）
【０８５７】
【化１９７】
【０８５８】 （（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イ
ル Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（５−アミノ−２，２−ジメチルペンチル）［
３−（メチルアミノ）フェニル］スルホニルアミノ）−１−ベンジル−２−ヒド
ロキシプロピル］カルバメート） ０．２９ｇ（０．４６ｍｍｏｌ）の（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフ
ロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３
−（（４−シアノ−２，２−ジメチルブチル）［３−（メチルアミノ）フェニル
］スルホニルアミノ−２−ヒドロキシプロピル］カルバメートおよび約５０ｍｇ
のラネーニッケル（水およびＭｅＯＨで洗浄した）の、６０ｍＬの２Ｍ ＮＨ3
／ＭｅＯＨ中の混合物を、４５ｐｓｉで水素化反応に供した。１．５時間後、反
応容器を窒素でパージし、セライトを通す濾過により触媒を除去し、そして濾液
を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、９：１
ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ中２Ｍ ＮＨ3）に供して、０．２２ｇ（７６％）の所
望のアミンを、白色の泡状物として得た。
【０８５９】
【数１２０】
【０８６０】 。
【０８６１】 （実施例（化合物２５９））
【０８６２】
【化１９８】
【０８６３】 （（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イ
ル Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−（２，２−ジメチル−５−オキ
ソヘプチル）［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ）−２−ヒドロキ
シプロピル）カルバメート） 工程３（実施例（化合物２０９））の生成物を、実施例（化合物２５２）にお
ける手順と同様の手順に供して、表題化合物を泡状物として得た；
【０８６４】
【数１２１】
【０８６５】 。
【０８６６】 （実施例（化合物２６０））
【０８６７】
【化１９９】
【０８６８】 （（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−
イル Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−（２，２−ジメチル−５−ヒ
ドロキシイミノヘキシル）［（３，４−メチレンジオキシフェニル）スルホニル
］アミノ−２−ヒドロキシプロピル）カルバメート） 実施例（化合物２４０）の生成物を、実施例（化合物２２７）における手順に
供して、表題化合物を泡状物として得た；
【０８６９】
【数１２２】
【０８７０】 。
【０８７１】 （実施例（化合物２６１））
【０８７２】
【化２００】
【０８７３】 （（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−
イル Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−（２，２−ジメチル−５−メ
トキシイミノヘキシル）［（３，４−メチレンジオキシフェニル）スルホニル］
アミノ−２−ヒドロキシプロピル）カルバメート） 実施例（化合物２４０）の生成物を、メトキシルアミン塩酸塩を用いて、実施
例（化合物２２７）における手順と同様の手順に供し、表題化合物を泡状物とし
て得た；
【０８７４】
【数１２３】
【０８７５】 。
【０８７６】 （実施例（化合物２６２））
【０８７７】
【化２０１】
【０８７８】 （（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イ
ル Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（５−アミノ−２，２−ジメチルペンチル）（
２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルスルホニル）アミノ］
−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピルカルバメート） ０．５３ｇ（０．８２ｍｍｏｌ）の（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフ
ロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３
−［（４−シアノ−２，２−ジメチルブチル）（２，３−ジヒドロ−１，４−ベ
ンゾジオキシン−６−イルスルホニル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピルカル
バメート（実施例（化合物２５７））において概要を記載した方法と直接的に類
似の方法で得られた）および約５０ｍｇのラネーニッケル（水およびＭｅＯＨで
洗浄した）の、６０ｍＬの２Ｍ ＮＨ3／ＭｅＯＨ中の混合物を、４５ｐｓｉで
水素化反応に供した。２．０時間後、反応容器を窒素でパージし、セライトを通
す濾過により触媒を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマ
トグラフィー（ＳｉＯ2、９：１ ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ中の２Ｍ ＮＨ3）に供
して、０．４６ｇ（８７％）の所望のアミンを白色の泡状物として得た。
【０８７９】
【数１２４】
【０８８０】 。
【０８８１】 （実施例（化合物２６３））
【０８８２】
【化２０２】
【０８８３】 （（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イ
ル Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルス
ルホニル）５−［（メトキシカルボニル）アミノ］−２，２−ジメチルペンチル
アミノ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル］カルバメート） ６０ｍｇ（０．０９５ｍｍｏｌ）の（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフ
ロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（５−アミノ
−２，２−ジメチルペンチル）（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホ
ニル）アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピルカルバメートおよび２
０μＬ（０．１２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの、４ｍＬ
の無水ＴＨＦ中の０℃の溶液を、８．１μＬ（０．１１ｍｍｏｌ）のメチルクロ
ロホルメートで処理した。この溶液を、攪拌しながら室温まで昇温させた。１８
時間後、この溶液を減圧下で濃縮し、そして残渣をフラッシュクロマトグラフィ
ー（ＳｉＯ2、９５：５ ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ中の２Ｍ ＮＨ3）に供して、６
５ｍｇ（９８％）の所望の化合物を、白色の泡状物として得た。
【０８８４】
【数１２５】
【０８８５】 。
【０８８６】 （実施例（化合物２６４））
【０８８７】
【化２０３】
【０８８８】 （３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（５−［（メト
キシカルボニル）アミノ］−２，２−ジメチルペンチル［３−（メチルアミノ）
フェニル］スルホニルアミノ）プロピル］カルバメート ５０ｍｇ（０．０８１ｍｍｏｌ）の（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフ
ロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（５−アミ
ノ−２，２−ジメチルペンチル［３−（メチルアミノ）フェニル］スルホニルア
ミノ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル］カルバメートおよび１７μＬ
（０．０９７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの、４ｍＬの無
水ＴＨＦ中の０℃の溶液を、６．９μＬ（０．０８９ｍｍｏｌ）のメチルクロロ
ホルメートで処理した。この溶液を、攪拌しながら室温まで昇温させた。１８時
間後、この溶液を減圧下で濃縮し、そして残渣をフラッシュクロマトグラフィー
（ＳｉＯ2、９５：５ ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ中の２Ｍ ＮＨ3）に供して、５４
ｍｇ（９８％）の所望の化合物を白色の泡状物として得た。
【０８８９】
【数１２６】
【０８９０】 。
【０８９１】 （実施例（化合物２６５））
【０８９２】
【化２０４】
【０８９３】 （（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イ
ル Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−（（２，３−ジヒドロ−１，４
−ベンゾジオキシン−６−イルスルホニル）５−［（メトキシカルボニル）アミ
ノ］−２，２−ジメチルペンチルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル］カルバメ
ート） ６０ｍｇ（０．０９５ｍｍｏｌ）の（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフ
ロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（５−アミノ
−２，２−ジメチルペンチル）（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン
−６−イルスルホニル）アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピルカル
バメートおよび２０μＬ（０．１１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチル
アミンの、４ｍＬの無水ＴＨＦ中の０℃の溶液を、７．９μＬ（０．１０ｍｍｏ
ｌ）のメチルクロロホルメートで処理した。この溶液を、攪拌しながら室温まで
昇温させた。１８時間後、この溶液を減圧下で濃縮し、そして残渣をフラッシュ
クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、９５：５ ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ中の２Ｍ Ｎ
Ｈ3）に供して、６０ｍｇ（９１％）の所望の化合物を、白色の泡状物として得
た。
【０８９４】
【数１２７】
【０８９５】 。
【０８９６】 （実施例（化合物２６６））
【０８９７】
【化２０５】
【０８９８】 （（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イ
ル Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスル
ホニル）（５−［（ジメチルアミノ）カルボニル］アミノ−２，２−ジメチルペ
ンチル）アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピルカルバメート） ６０ｍｇ（０．０９５ｍｍｏｌ）の（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフ
ロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（５−アミノ
−２，２−ジメチルペンチル）（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホ
ニル）アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピルカルバメートおよび２
０μＬ（０．１１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの、５ｍＬ
の無水ＴＨＦ中の０℃の溶液を、９．６μＬ（０．１１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジ
メチルカルバミルクロリドで処理した。この溶液を、攪拌しながら室温まで昇温
させた。１８時間後、この溶液を減圧下で濃縮し、そして残渣をフラッシュクロ
マトグラフィー（ＳｉＯ2、９５：５ ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ中の２Ｍ ＮＨ3）
に供して、５５ｍｇ（８２％）の所望の化合物を、白色の泡状物として得た。
【０８９９】
【数１２８】
【０９００】 。
【０９０１】 （実施例（化合物２６７））
【０９０２】
【化２０６】
【０９０３】 （（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イ
ル Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−（（５−［（ジメチルアミノ）
カルボニル］アミノ−２，２−ジメチルペンチル）［３−（メチルアミノ）フェ
ニル］スルホニルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル］カルバメート） ５０ｍｇ（０．０８１ｍｍｏｌ）の（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフ
ロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（５−アミ
ノ−２，２−ジメチルペンチル）［３−（メチルアミノ）フェニル］スルホニル
アミノ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル］カルバメートおよび１７μ
Ｌ（０．０９７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの、５ｍＬの
無水ＴＨＦ中の０℃の溶液を、８．２μＬ（０．０８９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジ
メチルカルバミルクロリドで処理した。この溶液を、攪拌しながら室温まで昇温
させた。１８時間後、この溶液を減圧下で濃縮し、そして残渣をフラッシュクロ
マトグラフィー（ＳｉＯ2、９５：５ ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ中の２Ｍ ＮＨ3）
に供して、４４ｍｇ（７９％）の所望の化合物を、白色の泡状物として得た。
【０９０４】
【数１２９】
【０９０５】 。
【０９０６】 （実施例（化合物２６８））
【０９０７】
【化２０７】
【０９０８】 （（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イ
ル Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（２，３−ジヒドロ−１，４−
ベンゾジオキシン−６−イルスルホニル）（５−［（ジメチルアミノ）カルボニ
ル］アミノ−２，２−ジメチルペンチル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピルカ
ルバメート） ６０ｍｇ（０．０９３ｍｍｏｌ）の（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフ
ロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（５−アミノ
−２，２−ジメチルペンチル）（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン
−６−イルスルホニル）アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピルカル
バメートおよび２０μＬ（０．１１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチル
アミンの、５ｍＬの無水ＴＨＦ中の０℃の溶液を、９．４μＬ（０．１０ｍｍｏ
ｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルカルバミルクロリドで処理した。この溶液を、攪拌しな
がら室温まで昇温させた。１８時間後、この溶液を減圧下で濃縮し、そして残渣
をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、９５：５ ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ
中の２Ｍ ＮＨ3）に供して、５４ｍｇ（８１％）の所望の化合物を、白色の泡
状物として得た。
【０９０９】
【数１３０】
【０９１０】 。
【０９１１】 （実施例（化合物２６９））
【０９１２】
【化２０８】
【０９１３】 （（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イ
ル Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルス
ルホニル）２，２−ジメチル−５−［（メチルスルホニル）アミノ］ペンチルア
ミノ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル］カルバメート） ６０ｍｇ（０．０９５ｍｍｏｌ）の（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフ
ロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（５−アミノ
−２，２−ジメチルペンチル）（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホ
ニル）アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピルカルバメートおよび２
０μＬ（０．１１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの、５ｍＬ
の無水ＴＨＦ中の０℃の溶液を、８．１μＬ（０．１１ｍｍｏｌ）のメタンスル
ホニルクロリドで処理した。この溶液を、攪拌しながら室温まで昇温させた。１
８時間後、この溶液を減圧下で濃縮し、そして残渣をフラッシュクロマトグラフ
ィー（ＳｉＯ2、９５：５ ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ中の２Ｍ ＮＨ3）に供して、
６６ｍｇ（９７％）の所望の化合物を、白色の泡状物として得た。
【０９１４】
【数１３１】
【０９１５】 。
【０９１６】 （実施例（化合物２７０））
【０９１７】
【化２０９】
【０９１８】 （（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ（ｈｅｘａｈｙｄｒｏｆｕｒｏ
）［２，３−ｂ］フラン−３−イル Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３
−（（５−［（メチルスルホニル］アミノ−２，２−ジメチルフェニル）［３−
（メチルアミノ）フェニル］スルホニルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル］カ
ルバメート） ０℃の５ｍＬの無水ＴＨＦ中５０ｍｇ（０．０８１ｍｍｏｌ）の（３Ｒ，３ａ
Ｓ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル Ｎ−［（１Ｓ
，２Ｒ）−３−（（５−アミノ−２，２−ジメチルフェニル）［３−（メチルア
ミノ）フェニル］スルホニルアミノ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル
］カルバメートおよび１７μＬ（０．０９７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピ
ルエチルアミンの溶液を、６．９μＬ（０．０８９ｍｍｏｌ）のメタンスルホニ
ルクロライドで処理した。この溶液を、攪拌しながら室温まで温めた。１８時間
後、その溶液を、減圧下で濃縮し、そしてその残渣を、フラッシュクロマトグラ
フィー（ＳｉＯ２，９５：５ ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ中２Ｍ ＮＨ3）に供して
、５５ｍｇ（９８％）の所望の化合物を白色泡として得た。Ｈ１−ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃ１3）：７．３２−７．１２（ｍ，６Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ），６．９２
（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｄｄ，１Ｈ），５．６０（ｄ，１Ｈ），５．１１（ｄ
，１Ｈ），５．０１−４．８８（ｍ，２Ｈ），４．１２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４
．０４（ｍ，２Ｈ），３．９３−３．７７（ｍ，３Ｈ），３．６５（ｍ，２Ｈ）
，３．２５（ｄｄ，１Ｈ），３．２０−２．９０（ｍ，５Ｈ），２．９１（ｓ，
３Ｈ），２．９０−２．８１（ｍ，５Ｈ），２．７１（ｄｄ，１Ｈ），１．５８
（ｍ，３Ｈ），１．４９−１．２８（ｍ，３Ｈ），０．９６（ｓ，３Ｈ），０．
８９（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：７１９（Ｍ＋Ｎａ）。
【０９１９】 （実施例（化合物２７１））
【０９２０】
【化２１０】
【０９２１】 （（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イ
ル Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオ
キシン−６−イルスルホニル）２，２−ジメチル−５−［（メチルスルホニル）
アミノ］ペンチルアミノ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル］カルバメ
ート） ０℃の５ｍＬの無水ＴＨＦ中６０ｍｇ（０．０９３ｍｍｏｌ）の（３Ｒ，３ａ
Ｓ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル Ｎ−（１Ｓ，
２Ｒ）−３−［（５−アミノ−２，２−ジメチルフェニル）（２，３−ジヒドロ
−１，４−ベンゾダイオキシン−６−イルスルホニル）アミノ］−１−ベンジル
−２−ヒドロキシプロピルカルバメートおよび２０μL（０．１１ｍｍｏｌ）の
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの溶液を、７．９μＬ（０．１０ｍｍｏｌ
）のメタンスルホニルクロライドで処理した。その溶液を、攪拌しながら室温ま
で温めた。１８時間後、その溶液を減圧下で濃縮し、そしてその残渣をフラッシ
ュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2，９５：５ ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ中２Ｍ Ｎ
Ｈ3）の供して、６４ｍｇ（９４％）の所望の化合物を白色泡として得た。Ｈ１
−ＮＭＲ（ＣＤＣ１3）：７．３０−７．１３（ｍ，７Ｈ），６．９７（ｄ，１
Ｈ），５．６０（ｄ，１Ｈ），５．１２（ｄ，１Ｈ），５．０１−４．８９（ｍ
，２Ｈ），４．３２（ｍ，４Ｈ），４．１０（ｓ，１Ｈ），４．０４（ｍ，１Ｈ
），３．８９（ｄｄ，１Ｈ），３．８１（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｍ，２Ｈ），
３．２１−３．０２（ｍ，５Ｈ），２．９５（ｄ，１Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ
），２．８８−２．６５（ｍ，３Ｈ），１．５５（ｍ，３Ｈ），１．４５−１．
２７（ｍ，３Ｈ），０．９４（ｓ，３Ｈ），０．８９（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ
Ｉ）：７４８（Ｍ＋Ｎａ）。
【０９２２】 （実施例（化合物２７２）） （工程１）
【０９２３】
【化２１１】
【０９２４】 （５−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２，２−ジメチルペンタナー
ル） 表題の化合物を、手順ｂ（実施例（化合物 ２４））によって、３−ｔｅｒｔ
−ブチルジメチルシリルオキシブロモプロパンをアルキル化剤として使用して調
製した。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１3）：δ−０．０２（６Ｈ，ｓ），０．８４（９
Ｈ，ｓ），１．０４（６Ｈ，ｓ），１．３８−１．４２（２Ｈ，ｍ），１．４６
−１．５０（２Ｈ，ｍ），３．５５（２Ｈ，ｔ），９．４３（１Ｈ，ｓ）；Ｃ13 Ｈ28Ｏ2Ｓｉ． （工程２）
【０９２５】
【化２１２】
【０９２６】 （（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−
イル Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（５−ｔｅｒｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシ−２，２−ジメチルフェニル）アミノ］−２−ヒドロキシプ
ロピルカルバメート） Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）および１，２−ジクロロエタン（
１０ｍＬ）中にある（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ
］フラン−３−イル Ｎ−（（ｌＳ，２Ｒ）−３−アミノ−１−ベンジル−２−
ヒドロキシプロピルカルバメート（０．５ｇ，１．５ｍｍｏｌ）の懸濁物に、テ
トラヒドロフラン（１０ｍＬ）中にある工程ａからの産物（０．３３ｇ，１．３
ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。酢酸（０．３ｍＬ）を添加し、続いてナトリウム
トリアセトキシボロハイドライド（０．３２ｇ，１．５ｍｍｏｌ）を添加し、そ
して生じた混合物を、周囲温度で窒素雰囲気下で１６時間攪拌した。この混合物
を濃縮し、そして０．５Ｎ 水酸化ナトリウム／水（４０ｍＬ）を添加した。そ
の混合物を酢酸エチルで抽出し、その有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸
マグネシウム）、そして濃縮した。その残渣を、クロマトグラフィーにかけ（シ
リカゲル、クロロホルム／メタノール／水酸化アンモニウム、９５：５：１）、
表題の化合物を白色固体として得た（０．６１ｇ，８９％）；1Ｈ ＮＭＲ（Ｄ
ＭＳＯ−ｄ6）：δ−０．０２（６Ｈ，ｓ），０．８０（６Ｈ，ｓ），０．８３
（９Ｈ，ｓ），１．１５−１．２０（２Ｈ，ｍ），１．２５−１．５０（４Ｈ，
ｍ），２．２５（２Ｈ，ｄｄ），２．４５−２．５２（３Ｈ，ｍ），２．５７（
１Ｈ，ｄ），２．７６（１Ｈ，ｑｕａｒｔｅｔ），３．０（１Ｈ，ｄｄ），３．
４５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），３．５−３．６（５Ｈ，ｍ），３．７（１Ｈ，ｔ），
３．８（１Ｈ，ｄｄ），４．８−４．９（２Ｈ，ｍ），５．５（１Ｈ，ｄ），７
．１０−７．２５（６Ｈ，ｍ）；ＭＳ：５６５．３（ＭＨ+）；Ｃ30Ｈ52Ｎ2Ｏ6
Ｓｉ．
【０９２７】
【化２１３】
【０９２８】 （工程３） （（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−
イル Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシ−２，２−ジメチルペンチル）［（３，４−メチレンジオキシ
フェニル）スルホニル］アミノ−２−ヒドロキシプロピル）カルバメート） ０℃のジクロロメタン（３ｍＬ）中にある工程ｂからの産物（０．２ｇ，０．
３５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．１２ｍＬ，０
．７１ｍｍｏｌ）および３，４−メチレンジオキシフェニルスルホニルクロライ
ド（０．０９４ｇ，０．４２ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を、周囲温度で
７２時間攪拌し、濃縮し、そしてクロマトグラフィーにかけ（シリカゲル，ヘキ
サン／酢酸エチル，３：２）、表題化合物（０．２２ｇ，８３％）を白色泡とし
て得た；lＨ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ−０．０２（６Ｈ，ｓ），０．８
２（９Ｈ，ｓ），０．８８（６Ｈ，ｓ），１．１５（１Ｈ，ｄｄ），１．２０−
１．４３（４Ｈ，ｍ），２．４（１Ｈ，ｄｄ），２．５−２．６（２Ｈ，ｍ），
２．９−３．０（２Ｈ，ｍ），３．３０−３．３８（３Ｈ，ｍ），３．３９−３
．４２（１Ｈ，ｍ），３．５−３．６（４Ｈ，ｍ），３．６７（１Ｈ，ｔ），３
．７５（１Ｈ，ｑｕａｒｔｅｔ），３．８（１Ｈ，ｄｄ），４．８（１Ｈ，ｄｔ
），５．１（１Ｈ，ｄ），５．４５（１Ｈ，ｄ），６．１５（２Ｈ，ｓ），７．
０２（１Ｈ，ｄ），７．１−７．３（７Ｈ，ｍ），７．３４（１Ｈ，ｄ）；Ｃ37 Ｈ56Ｎ2Ｏ10ＳＳｉ． （工程４）
【０９２９】
【化２１４】
【０９３０】 （（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−
イル Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−（２，２−ジメチル−５−ヒ
ドロキシペンチル）［（３，４−メチレンジオキシフェニル）スルホニル］アミ
ノ−２−ヒドロキシプロピル）カルバメート） テトラヒドロフラン（２ｍＬ），酢酸（２ｍＬ），および水（０．６５ｍＬ）
中にある工程ｃからの産物（０．１９ｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の溶液を、周囲温
度で１６時間攪拌した。その混合物を飽和炭酸水素ナトリウム／水に注ぎ、そし
てジエチルエーテルで抽出した（３回）。その混合有機層を水で洗浄し、乾燥し
（硫酸マグネシウム）、濃縮し、そして減圧下で乾燥して、表題の化合物（約０
．１９ｇ）を得、この化合物をその次の工程にてさらに精製することなく使用し
た。 （工程６）
【０９３１】
【化２１５】
【０９３２】 （（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−
イル Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［２，２−ジメチル−５−（
Ｎ’−メチルカルバモイルオキシペンチル）］［（３，４−メチレンジオキシフ
ェニル）スルホニル］アミノ−２−ヒドロキシプロピル）カルバメート） ジクロロメタン（２ｍＬ）中にある工程ｄからの産物（約０．１９ｇ）および
メチルイソシアネート（０．３６ｍＬ，６．１ｍｍｏｌ）の溶液を、周囲温度で
６４時間攪拌した。溶媒をエバポレートし、そしてその残渣をクロマトグラフィ
ーにかけ（シリカゲル，クロロホルム／メタノール，９８：２）、表題化合物（
０．１１ｇ，６４％）を白色泡として得た；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ
０．９（３Ｈ，ｓ），０．９２（３Ｈ，ｓ），１．１３（１Ｈ，ｄｄ），１．
２０−１．３５（２Ｈ，ｍ），１．４５−１．５５（２Ｈ，ｍ），２．２（１Ｈ
，ｄｄ），２．５４（３Ｈ，ｄ），２．７−２．８（２Ｈ，ｍ），２．９（１Ｈ
，ｄｄ），２．９５（１Ｈ，ｄｄ），３．３０−３．４３（５Ｈ，ｍ），３．５
−３．６（２Ｈ，ｍ），３．７（１Ｈ，ｔｄ），３．７５（１Ｈ，ｂｒ ｑｕａ
ｒｔｅｔ），３．８５（１Ｈ，ｄｄ），３．８８（１Ｈ，ｔ），４．８（１Ｈ，
ｄｔ），５．１（１Ｈ，ｄ），５．５（１Ｈ，ｄ），６．１５（２Ｈ，ｓ），６
．９（１Ｈ，ｑｕａｒｔｅｔ），７．０３（１Ｈ，ｄ），７．１−７．２５（７
Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｄ）；ＭＳ：６９２．１（ＭＨ+）；Ｃ33Ｈ45Ｎ3Ｏ 11 Ｓ。
【０９３３】 （実施例（化合物２７３））
【０９３４】
【化２１６】
【０９３５】 （｛（ｌＳ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（４−カルボキシアミド−２，２
−ジメチル−ブチル）−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−２
−ヒドロキシ−プロピル｝−カルバミン酸［１，３］ジオキサン−５−イルエス
テル） ｛（ｌＳ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（４−シアノ−２，２−ジメチル−
ブチル）−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−２−ヒドロキシ
−プロピル｝−カルバミン酸［１，３］ジオキサン−５−イルエステル（０．０
４２ｇ，０．０７１ｍｍｏｌ）を２ｍＬの１：１ アセトン：水に溶解し、そし
て過酸化水素尿素（０．２０ｍｇ，０．２１２ｍｍｏｌ）で周囲温度でアルゴン
下で攪拌しながら処理した。１５時間後、その反応混合物減圧下で濃縮し、Ｅｔ
ＯＡｃ中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液およびブラインで洗浄した。この有
機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。調製用Ｔ
ＬＣ（ＣＨ2Ｃ１2，ＳｉＯ2中５％ ＭｅＯＨ）による精製によって、０．０１
４ｇの白色固体を得た。ＭＳ（ＥＳ）：６０８（Ｍ＋１）。
【０９３６】 （実施例（化合物２７４））
【０９３７】
【化２１７】
【０９３８】 （｛（ｌＳ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（４−カルボメトキシ−２，２−
ジメチル−ブチル）−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−２−
ヒドロキシ−プロピル｝−カルバミン酸［１，３］ジオキサン−５−イルエステ
ル） ｛（ｌＳ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（４−カルボキシアミド−２，２−
ジメチル−ブチル）−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−２−
ヒドロキシ−プロピル｝−カルバミン酸［１，３］ジオキサン−５−イルエステ
ル（０．００６３ｇ，０．０１ｍｍｏｌ）を、１ｍＬのメタノールに溶解し、そ
してジメチルホルムアミド−ジメチルアセタール（０．２０ｍＬ，３当量）で周
囲温度でアルゴン下で攪拌しながら処理した。１５時間後、この反応混合物を、
減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液およびブライ
ンで洗浄した。この有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして溶媒を減圧下
で除去した。調製用ＴＬＣ（ＣＨ2Ｃｌ2中５％ ＭｅＯＨ）による精製によって
、２．５ｍｇの誘導体化メチルエステルを得た。ＭＳ（ＥＳ）＝６２３ ａｍｕ
（Ｍ＋ｌ）。
【０９３９】 （実施例（化合物２７５）） （工程１）
【０９４０】
【化２１８】
【０９４１】 （［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロ
キシ−４−フェニル−（３，７−ジメチルオクテ−７−ニル）ブチルアミン） ［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキ
シ−４−フェニル−（１−アミノ）ブタン］（０．９４ｇ，３．３５ｍｍｏｌ）
をＤＭＦ（５ｍＬ）中にあるラセミ３，７−ジメチルオクテ−７−ニルカルボキ
シアルデヒドの溶液に添加した。これに続いて、約１ｍＬの氷酢酸の添加、次い
で、ＮａＣＮＢＨ3（２．０ｇ，９．６ｍｍｏｌ）の添加を行った。この反応を
、Ｎ2下で１５時間攪拌し、続いて、１００ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2で希釈した。この
反応混合物を、次いで、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液およびブラインで洗浄した。こ
の有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去した。ＳｉＯ２クロ
マトグラフィー（５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）による精製によって、０．０５
５ｇのこの産物を無色の残渣として単離した：Ｒｆ＝０．５０（５％ ＭｅＯＨ
／ＣＨ2Ｃｌ2）． （工程２）
【０９４２】
【化２１９】
【０９４３】 （［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロ
キシ−４−フェニル−（３，７−ジメチルオクト−７−エニル））［２−［（ベ
ンゾ［１，３］ジオキソール−５−スルホニル］ブチルアミン） ［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキ
シ−４−フェニル−（３，７−ジメチルオクテ−７−ニル）ブチルアミン］（２
７．６ｍｇ，０．０６６ｍｍｏｌ）を、１ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、続いて［
２−［（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−スルホニルクロライド）（１５ｍ
ｇ，０．０６６ｍｍｏｌ）に溶解した。ＴＥＡ（２００ｕＬ）を、次いで、添加
し、そしてその反応を、１４時間室温にて攪拌した。その反応を、３ｍＬの飽和
ＮａＨＣＯ3の添加によって停止し、続いて飽和ＮａＨＣＯ3、次いで、ブライン
で洗浄した。この有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、そしてその溶媒を減圧下で除去
した。ＳｉＯ２クロマトグラフィーによる精製（５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）
によって、０．００３８ｇの産物を無色の残渣として回収した：Ｒｆ＝０．５０
（５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2／ＳｉＯ2），ＭＳ（ＥＳ）＝６４７ ａｍｕ（
Ｍ＋１）。
【０９４４】 （実施例（化合物２７６））
【０９４５】
【化２２０】
【０９４６】 （［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロ
キシ−４−フェニル−（３，７−ジメチルオクト−７−エニル）） ［４−メト
キシフェニルスルホニル］ブチルアミン） ［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキ
シ−４−フェニル−（３，７−ジメチルオクテ−７−ニル）ブチルアミン］（２
７．６ｍｇ，０．０６６ｍｍｏｌ）を、１ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、続いて、
４−メトキシフェニルスルホニルクロライド（１３．７ｍｇ，０．０６６ｍｍｏ
ｌ）を添加した。ＴＥＡ（２００ｕＬ）を、次いで、添加し、そしてその反応を
、１４時間室温にて攪拌した。その反応を、３ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ3の添加に
よって停止し、続いて、飽和ＮａＨＣＯ3、次いで、ブラインで洗浄した。この
有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、そしてその溶媒を、減圧下で除去した。ＳｉＯ２
クロマトグラフィー（５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）による精製によって、０．
００２１ｇの産物を無色の残渣として回収した：Ｒｆ＝０．５０（５％ ＭｅＯ
Ｈ／ＣＨ2Ｃｌ2／ＳｉＯ2），ＭＳ（ＥＳ）＝６３３ ａｍｕ （Ｍ＋１）。
【０９４７】 （実施例（化合物２７７））
【０９４８】
【化２２１】
【０９４９】 （［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロ
キシ−４−フェニル−（３，７−ジメチルヘプチルカルボキシアルデヒド）［４
−メトキシフェニルスルホニル］ブチルアミン） ［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキ
シ−４−フェニル−（３，７−ジメチルオクト−７−エニル））［４−メトキシ
フェニルスルホニル］ブチルアミン（０．９ｍｇ）を、１００ｕＬのＭｅＯＨを
含む１ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2に溶解した。その反応混合物を、−７８℃までＯ2流下
で冷却した。オゾン流を次いで、この反応混合物に５分間通して泡立たせ、青白
い色が明らかになるまで行った。この反応を、次いで、０２を５分間泡立たせ、
次いで、Ｎ2をさらに５分間泡立たせ、そして２００ｕＬのジメチルスルフィド
を添加することによって、オゾンを排除した。３０分間−７８℃で攪拌した後、
この反応を、室温まで温め、そして減圧下で濃縮した。この反応混合物を、５％
ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2で溶出する調製用ＴＬＣ（ＳｉＯ２）により精製し、０
．５ｍｇの所望のアルデヒドを単離した；ＭＳ（ＥＳ）＝５６３ ａｍｕ（Ｍ＋
１）．オレフィンの移動が、曝露の前の反応条件の間に生じたことに注意のこと
。
【０９５０】 （実施例（化合物２７８））
【０９５１】
【化２２２】
【０９５２】 （［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロ
キシ−４−フェニル−（３，７−ジメチルヘプチルカルボキシアルデヒド［（ベ
ンゾ［１，３］ジオキソール−５−スルホニル］ブチルアミン） ［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキ
シ−４−フェニル−（３，７−ジメチルオクト−７−エニル））［２−［（ベン
ゾ［１，３］ジオキソール−５−スルホニル］ブチルアミン（４．０ｍｇ）を、
１００ｕＬのＭｅＯＨおよび１ｍｇ Ｋ2ＣＯ3を含む１ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2に溶解
した。この反応混合物を、−７８℃までＯ2流下で冷却した。オゾン流を、次い
で、この反応混合物に５分間通して泡立たせ、青白い色が明らかになるまで行っ
た。この反応を、次いで、Ｏ2を５分間通して泡立たせ、続いて２００ｕＬのジ
メチルスルフィドを添加することによて、オゾンを排除した。３０分間−７８℃
で攪拌した後、この反応を室温まで温め、そして減圧下で濃縮した。この反応混
合物を、５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2で溶出する調製用ＴＬＣ（ＳｉＯ2）によ
って精製して、２．１ｍｇの所望のアルデヒドを単離した。；ＭＳ（ＥＳ）＝５
７７ ａｍｕ （Ｍ＋１），６２１ ａｍｕ （Ｍ−１＋ ＴＦＡ）。オレフィ
ンの移動が、塩基が存在する場合および存在しない場合の両方で、オゾンへの曝
露の前の反応条件の間に生じたことに注意のこと。
【０９５３】 （実施例（化合物２７９）） （工程１）
【０９５４】
【化２２３】
【０９５５】 （［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロ
キシ−４−フェニル−（１−アミノ−３−ブタノン）ブタン］） ［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキ
シ−４−フェニル−（１−アミノ）ブタン］（０．２６８ｇ，１．０ｍｍｏｌ）
を、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中に溶解し、そして０℃まで冷却した。これに続いて、
メチルビニルケトン（７９．９ｕＬ，１．０ｍｍｏｌ）の添加を行った。この反
応を、Ｎ2下で１５時間攪拌し、そして氷浴が解けるにつれて、次第に室温まで
温めた。この反応混合物を、次いで、減圧下で濃縮し、そしてシリカゲルクロマ
トグラフィー（２ ％ ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2〜９０％ ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2 〜８５／１０／５ ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2／ＮＨ4ＯＨ勾配）によって精製し、
未反応の開始材料、モノ（所望の）付加産物、およびビス付加産物の両方を単離
した。
【０９５６】 （工程２）
【０９５７】
【化２２４】
【０９５８】 （［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロ
キシ−４−フェニル（１−アミノ−（３−ブタノニル（４−メトキシフェニルス
ルホニル））ブタン］） ［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキ
シ−４−フェニル−（ｌ−アミノ−３−ブタノン）ブタン］（１２４ｍｇ，０．
４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ中の４−メトキシフェニルスルホニルクロライド（１４
６ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）と混合し、そして０℃まで冷却した。これに続いて、
ジイソプロピルエチルアミン（１８６ｕＬ，１．１ｍｍｏｌ）を添加した。この
反応を、次いで、室温まで温め、そして１５時間攪拌した。この反応を、３ｍＬ
の飽和ＮａＨＣＯ3の添加、続いて飽和ＮａＨＣＯ3、ＫＨＳＯ3次いでブライン
での洗浄によって停止した。その有機層を、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そしてその溶
媒を減圧下で除去した。ＳｉＯ２（１：３，ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ〜２：１ Ｅｔ
ＯＡｃ：Ｈｅｘ）による精製によって、０．０３８ｇの産物を無色の油として単
離した：２０．８％収率、Ｒｆ＝０．２７（１：１ ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ，／Ｓ
ｉＯ２），ＭＳ（ＥＳ）＝５２１ ａｍｕ （Ｍ＋１）。
【０９５９】 （実施例（化合物２８０））
【０９６０】
【化２２５】
【０９６１】 （｛（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（４−メトキシベンゼンスルホニル）−（３−ブ
タノニル）−アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−プロピル｝−カルバミ
ン酸（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−
イルエステル） 工程１： ［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキ
シ−４−フェニル−（１−アミノ−（３−ブタノニル（４−メトキシフェニルス
ルホニル））ブタン］（３３．２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2 に溶解し、次いで１ｍＬのＴＦＡを添加した。反応を室温で１５分攪拌し、次い
で、真空中で濃縮し、所望の脱保護化アミンを得た。この物質をさらに精製する
ことなく使用した。
【０９６２】 工程２： 上記の脱保護工程において提供された２５．２ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）の物
質を、次いでＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、続いて（３Ｒ、３ａＳ、６ａＲ）ヘキ
サヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル由来の混合カーボネート（１８
．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。０℃に冷却した後、ジイソプロピル
エチルアミン（３３．３μＬ、０．２ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応を１５時
間攪拌した（１晩かけて、室温まで暖めた）。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃ
で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3、ＫＨＳＯ3次いでブラインで洗浄した。有機相をＭ
ｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして溶媒を真空中で除去した。分取用ＴＬＣ（Ｓ
ｉＯ2 ２：１、ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）によって精製した。白色泡状物として０
．０１１６ｇの生成物を単離した：Ｒｆ＝０．１６（２：１ ＥｔＯＡｃ：Ｈｅ
ｘ、／ＳｉＯ2）、ＭＳ（ＥＳ）＝５７７ ａｍｕ（Ｍ＋１）。
【０９６３】 （実施例（化合物２８１））
【０９６４】
【化２２６】
【０９６５】 上記脱保護化工程（工程１実施例２７９）において提供された１８．８ｍｇ（
０．０３ｍｍｏｌ）の物質を、次いでＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、次いで１，３
−ジオキサン−５−イルを由来の混合カーボネート（１７．２ｍｇ、０．１ｍｍ
ｏｌ）を添加した。０℃まで冷却した後、ジイソプロピルエチルアミン（３３．
３μＬ、０．２ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応を１５時間攪拌した（１晩かけ
て室温まで暖めた）。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣ
Ｏ3、ＫＨＳＯ3、次いでブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、そ
して真空中で溶媒を除去した。分取用ＴＬＣ（ＳｉＯ2 ２：１、ＥｔＯＡｃ：
Ｈｅｘ）で精製した。白色泡状物として０．００６３ｇの生成物を単離した：Ｒ
ｆ＝０．２９（２：１ ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ，／ＳｉＯ２），ＭＳ（ＥＳ）＝５
５１ ａｍｕ（Ｍ＋１）。
【０９６６】 （実施例（化合物２８２）） 工程１：
【０９６７】
【化２２７】
【０９６８】 （（３Ｒ、３ａＳ、６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イ
ル Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（４−［Ｎ，Ｎ−ジベンジルア
ミノ］−２，２−ジメチルブチル（ｉｍｅｔｈｙｌｂｕｔｙｌ））アミノ］−２
−ヒドロキシプロピルカルバメート） 実施例２５７、工程５に従って、（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ
［２，３−ｂ］フラン−３−イル Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−３−アミノ−１−ベ
ンジル−２−ヒドロキシプロピル］カルバメートを４−（Ｎ，Ｎ−ジベンシルア
ミノ）−２，２−ジメチルブチルアルデヒド（ｄｉｍｅｔｈｙｌｂｕｔｙｒａｌ
ｄｅｈｙｄｅ）での還元的アルキル化に供し、所望の化合物を７０％の収率で濃
い油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：６１６（Ｍ＋Ｈ）。
【０９６９】 工程２：
【０９７０】
【化２２８】
【０９７１】 （（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イ
ル Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスル
ホニル）（４−［Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ］−２，２−ジメチルブチル）アミ
ノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピルカルバメート（ｙｄｒｏｘｙｐｒ
ｏｐｙｌｃａｒｂａｍａｔｅ）） 実施例２５７、工程６に従って、（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ
［２，３−ｂ］フラン−３−イル Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［
（４−［Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ］−２，２−ジメチルブチル（ｉｍｅｔｈｙ
ｌｂｕｔｙｌ））アミノ］−２−ヒドロキシプロピルカルバメートを、スルホニ
ル化に供し、所望のスルホンアミドを、８９％の収率で白色泡状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：８００（Ｍ＋Ｈ）。
【０９７２】 工程３：
【０９７３】
【化２２９】
【０９７４】 （（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イ
ル Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（４−アミノ−２，２−ジメチルブチル）（１
，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）アミノ］−１−ベンジル−２
−ヒドロキシプロピルカルバメート） 実施例２１７、工程３に従って、（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ
［２，３−ｂ］フラン−３−イル Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−ベン
ゾジオキソール−５−イルスルホニル）（４−［Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ］−
２，２−ジメチルブチル）アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピルカ
ルバメート（ｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌｃａｒｂａｍａｔｅ）を触媒的移動水素
化に供し、所望のアミンを６８％の収率で白色泡状物として、得た。
【０９７５】
【数１３２】
【０９７６】 。
【０９７７】 （実施例（化合物２８３）） 工程１：
【０９７８】
【化２３０】
【０９７９】 （ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（６−クロ
ロ−２，２−ジメチルヘキシル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピルカルバメー
ト） 実施例２５７、工程５に従って、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−
３−アミノ−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル］カルバメートを、６−ク
ロロ−２，２−ジメチルヘキサナールでの還元的アルキル化に供し、所望の化合
物を、定量的な収量で粘稠る油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４２８（Ｍ＋
Ｈ）。
【０９８０】 工程２：
【０９８１】
【化２３１】
【０９８２】 （ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソ
ール−５−イルスルホニル）（６−クロロ−２，２−ジメチルヘキシル）アミノ
］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピルカルバメート） 実施例２５７、工程６に従って、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−１
−ベンジル−３−［（６−クロロ−２，２−ジメチルヘキシル）アミノ］−２−
ヒドロキシプロピルカルバメートを、スルホン化に供し、所望のスルホンアミド
を７０％の収率で白色泡状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：６３３（Ｍ＋Ｎａ）
。
【０９８３】 工程３：
【０９８４】
【化２３２】
【０９８５】 （ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソ
ール−５−イルスルホニル）（６−シアノ−２，２−ジメチルヘキシル）アミノ
］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピルカルバメート） ３ｍＬのＤＭＳＯ中の２００ｍｇ（０．３２７ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル
Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホ
ニル）（６−クロロ−２，２−ジメチルヘキシル）アミノ］−１−ベンジル−２
−ヒドロキシプロピルカルバメートおよび４３ｍｇ（０．４９０ｍｍｏｌ）のＫ
ＣＮの溶液を攪拌しながら８０℃まで加熱した。２時間後、溶液を室温まで冷却
し、水で希釈し、そして混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した（３×）。合わされた抽
出物を、ブラインで洗浄し（３×）、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして真空中で濃縮
し、１９６ｍｇ（９９％）の所望の化合物を淡黄色の泡状物として得た。ＭＳ（
ＥＳＩ）：６０２（Ｍ＋Ｈ）。
【０９８６】 工程４：
【０９８７】
【化２３３】
【０９８８】 （（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イ
ル Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスル
ホニル）（６−シアノ−２，２−ジメチルヘキシル）アミノ］−１−ベンジル−
２−ヒドロキシプロピル］カルバメート） 実施例２４５、工程４および５に従って、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（１Ｓ，２
Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（６−シア
ノ−２，２−ジメチルヘキシル）アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロ
ピルカルバメートを、６６％の全体の収率で所望の生成物に変換した。
【０９８９】
【数１３３】
【０９９０】 工程５：
【０９９１】
【化２３４】
【０９９２】 （（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イ
ル Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスル
ホニル）（７−アミノ−２，２−ジメチルヘプチル）アミノ］−１−ベンジル−
２−ヒドロキシプロピル］カルバメート） 実施例２４５、工程６に従って、（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ
［２，３−ｂ］フラン−３−イル Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−ベン
ゾジオキソール−５−イルスルホニル）（６−シアノ−２，２−ジメチルヘキシ
ル）アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル］カルバメートを、ラネ
ーニッケル水素化に供し、所望の１級アミンを８９％の収率で白色泡状物として
、得た。
【０９９３】
【数１３４】
【０９９４】 。
【０９９５】 （実施例（化合物２８４））
【０９９６】
【化２３５】
【０９９７】 （（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イ
ル Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル）（メチル）アミノ］フェニルスルホニル）（４−［Ｎ，Ｎ−ジベン
ジルアミノ］−２，２−ジメチルブチル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピルカ
ルバメート） 実施例２５８、工程１に従って、（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ
［２，３−ｂ］フラン−３−イル Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［
（４−［Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ］−２，２−ジメチルブチル）アミノ］−２
−ヒドロキシプロピルカルバメートを、スルホニル化に供し、所望の生成物を５
４％の収率で淡黄色の泡状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：８８６（Ｍ＋Ｈ）。
【０９９８】 工程２：
【０９９９】
【化２３６】
【１０００】 （（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イ
ル Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（３−（メチルアミノ）フェニ
ルスルホニル）（４−［Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ］−２，２−ジメチルブチル
）アミノ］−２−ヒドロキシプロピルカルバメート） 実施例２５８、工程２に従って、（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ
［２，３−ｂ］フラン−３−イル Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［
（３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］フェニルスルホ
ニル）（４−［Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ］−２，２−ジメチルブチル）アミノ
］−２−ヒドロキシプロピルカルバメートをＴＦＡ脱保護化に供し、所望の生成
物を、９６％の収率で得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：７８６（Ｍ＋Ｈ）。
【１００１】 工程３：
【１００２】
【化２３７】
【１００３】 （（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イ
ル Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（３−（メチルアミノ）フェニ
ルスルホニル）（４−アミノ−２，２−ジメチルブチル）アミノ］−２−ヒドロ
キシプロピルカルバメート） 実施例２４５、工程６に従って、（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ
［２，３−ｂ］フラン−３−イル Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［
（３−（メチルアミノ）フェニルスルホニル）（４−［Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミ
ノ］−２，２−ジメチルブチル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピルカルバメー
トを、ラネーニッケル還元に供し、所望の１級アミンを、４５％の収率で白色泡
状物として得た。
【１００４】
【数１３５】
【１００５】 。
【１００６】 （実施例（化合物２８５）） 工程１：
【１００７】
【化２３８】
【１００８】 （（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イ
ル Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（３−ニトロフェニルスルホニ
ル）（４−［Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ］−２，２−ジメチルブチル）アミノ］
−２−ヒドロキシプロピルカルバメート） 実施例２５７、工程６に従って、（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ
［２，３−ｂ］フラン−３−イル Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［
（４−［Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ］−２，２−ジメチルブチル）アミノ］−２
−ヒドロキシプロピルカルバメートを、３−ニトロベンゼンスルホニルクロライ
ドでのスルホニル化に供し、所望のスルホンアミドを９０％の収率で白色泡状物
として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：８０１（Ｍ＋Ｈ）。 工程２：
【１００９】
【化２３９】
【１０１０】 （（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イ
ル Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（３−アミノフェニルスルホニ
ル）（４−アミノ−２，２−ジメチルブチル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピ
ルカルバメート） 実施例２１７、工程３に従って、（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ
［２，３−ｂ］フラン−３−イル Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［
（３−ニトロフェニルスルホニル）（４−［Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ］−２，
２−ジメチルブチル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピルカルバメートを、触媒
的移動水素化に供し、所望の１級アミンを６３％の収率で白色泡状物として得た
。
【１０１１】
【数１３６】
【１０１２】 。
【１０１３】 （実施例（化合物２８６）） 工程１：
【１０１４】
【化２４０】
【１０１５】 （３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル
Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（４−ニトロフェニルスルホニル
）（４−［Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ］−２，２−ジメチルブチル）アミノ］−
２−ヒドロキシプロピルカルバメート） 実施例２５７、工程６に従って、（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ
［２，３−ｂ］フラン−３−イル Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［
（４−［Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ］−２，２−ジメチルブチル（ｉｍｅｔｈｙ
ｌｂｕｔｙｌ））アミノ］−２−ヒドロキシプロピルカルバメートを、４−ニト
ロベンゼンスルホニルクロライドでのスルホニル化に供し、所望のスルホンアミ
ドを、８６％の収率の淡黄色泡状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：８０１（Ｍ＋
Ｈ）。
【１０１６】 工程２：
【１０１７】
【化２４１】
【１０１８】 （（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イ
ル Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（４−アミノフェニルスルホニ
ル）（４−アミノ−２，２−ジメチルブチル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピ
ルカルバメート） 実施例２１７、工程３に従って、（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ
［２，３−ｂ］フラン−３−イル Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［
（４−ニトロフェニルスルホニル）（４−［Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ］−２，
２−ジメチルブチル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピルカルバメートを、触媒
移動水素化に供し、所望の１級アミンを６３％の収率で白色泡状物として得た。
【１０１９】
【数１３７】
【１０２０】 。
【１０２１】 （実施例（化合物２８７）） 工程１：
【１０２２】
【化２４２】
【１０２３】 （３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル
Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（４−ニトロフェニルスルホニル
）（４−シアノ−２，２−ジメチルブチル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル
カルバメート 実施例２５７、工程６に従って、（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ
［２，３−ｂ］フラン−３−イル Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［
（４−シアノ−２，２−ジメチルブチル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピルカ
ルバメート（実施例２５７、工程５）を、４−ニトロベンゼンスルホニルクロリ
ドを用いるスルホニル化に供し、所望のスルホンアミドを淡黄色泡状物として収
率８２％で得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：６５３（Ｍ＋Ｎａ）。
【１０２４】 工程２：
【１０２５】
【化２４３】
【１０２６】 （（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イ
ル Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（４−アミノフェニルスルホニ
ル）（５−アミノ−２，２−ジメチルペンチル）アミノ］−２−ヒドロキシプロ
ピルカルバメート） 実施例２４５、工程６に従って、（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ
［２，３−ｂ］フラン−３−イル Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［
（４−ニトロフェニルスルホニル）（４−シアノ−２，２−ジメチルブチル）ア
ミノ］−２−ヒドロキシプロピルカルバメートを、ラネーニッケル水素化に供し
、所望のアミンを白色泡状物として収率７９％で得た。
【１０２７】
【数１３８】
【１０２８】 。
【１０２９】 （実施例（化合物２８８）） 工程１：
【１０３０】
【化２４４】
【１０３１】 （（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イ
ル Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（３−ニトロフェニルスルホニ
ル）（４−シアノ−２，２−ジメチルブチル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピ
ルカルバメート） 実施例２５７、工程６に従って、（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ
［２，３−ｂ］フラン−３−イル Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［
（４−シアノ−２，２−ジメチルブチル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピルカ
ルバメート（実施例２５７、工程５）を、３−ニトロベンゼンスルホニルクロリ
ドを用いるスルホニル化に供し、所望のスルホンアミドを白色泡状物として収率
８０％で得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：６５３（Ｍ＋Ｎａ）。
【１０３２】 工程２：
【１０３３】
【化２４５】
【１０３４】 （（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イ
ル Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（３−アミノフェニルスルホニ
ル）（５−アミノ−２，２−ジメチルペンチル）アミノ］−２−ヒドロキシプロ
ピルカルバメート） 実施例２４５、工程６に従って、（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ
［２，３−ｂ］フラン−３−イル Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［
（３−ニトロフェニルスルホニル）（４−シアノ−２，２−ジメチルブチル）ア
ミノ］−２−ヒドロキシプロピルカルバメートを、ラネーニッケル水素化に供し
、所望のアミンを白色泡状物として収率９１％で得た。
【１０３５】
【数１３９】
【１０３６】 。
【１０３７】 （実施例（化合物２８９）） 工程１：
【１０３８】
【化２４６】
【１０３９】 （（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イ
ル Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（５−シアノ−２，２−ジメチ
ルペンチル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピルカルバメート） ３：１ＴＨＦ／氷酢酸を第２工程の溶媒として使用した以外、実施例１８、工
程１に従って、２，４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−４−メチルペン
タンニトリルを、酸性加水分解に供し、続いて、（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキ
サヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−３−アミ
ノ−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル］カルバメート（実施例２５７、工
程４）を用いて還元的アミノ化を行った。粗生成物を、フラッシュクロマトグラ
フィー（ＳｉＯ2、９５：５ ＣＨ2Ｃｌ2／２Ｍ ＮＨ3（ＭｅＯＨ中））によっ
て精製し、所望の化合物を濃い半固体として収率５８％で得た。ＭＳ（ＥＳＩ）
：４６０（Ｍ＋Ｈ）。
【１０４０】 工程２：
【１０４１】
【化２４７】
【１０４２】 （（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イ
ル Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル）（メチル）アミノ］フェニルスルホニル）（５−シアノ−２，２−
ジメチルペンチル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピルカルバメート） 実施例２５８、工程１に従って、（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ
［２，３−ｂ］フラン−３−イル Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［
（５−シアノ−２，２−ジメチルペンチル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル
カルバメートを、スルホニル化に供し、所望の生成物を白色泡状物として収率３
５％で得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：７５１（Ｍ＋Ｎａ）。
【１０４３】 工程３：
【１０４４】
【化２４８】
【１０４５】 （（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イ
ル Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（３−（メチルアミノ）フェニ
ルスルホニル）（５−シアノ−２，２−ジメチルペンチル）アミノ］−２−ヒド
ロキシプロピルカルバメート） 実施例２５８、工程２に従って、（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ
［２，３−ｂ］フラン−３−イル Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［
（３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］フェニルスルホ
ニル）（５−シアノ−２，２−ジメチルペンチル）アミノ］−２−ヒドロキシプ
ロピルカルバメートを、ＴＦＡ脱保護に供し、所望の生成物を収率９４％で得た
。ＭＳ（ＥＳＩ）：６２９（Ｍ＋Ｈ）。
【１０４６】 工程４：
【１０４７】
【化２４９】
【１０４８】 （（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イ
ル Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（３−（メチルアミノ）フェニ
ルスルホニル）（６−アミノ−２，２−ジメチルヘキシル）アミノ］−２−ヒド
ロキシプロピルカルバメート） 実施例２４５、工程６に従って、（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ
［２，３−ｂ］フラン−３−イル Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［
（３−（メチルアミノ）フェニルスルホニル）（５−シアノ−２，２−ジメチル
ペンチル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピルカルバメートを、ラネーニッケル
水素化に供し、所望の一級アミンを白色泡状物として収率７９％で得た。
【１０４９】
【数１４０】
【１０５０】 。
【１０５１】 （実施例（化合物２９０）） 工程１：
【１０５２】
【化２５０】
【１０５３】 （（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イ
ル Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（４−ニトロフェニルスルホニ
ル）（５−シアノ−２，２−ジメチルペンチル）アミノ］−２−ヒドロキシプロ
ピルカルバメート） 実施例２５７、工程６に従って、（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ
［２，３−ｂ］フラン−３−イル Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［
（５−シアノ−２，２−ジメチルペンチル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル
カルバメート（実施例２８９、工程１）を、４−ニトロベンゼンスルホニルクロ
リドを用いるスルホニル化に供し、所望のスルホンアミドを淡黄色泡状物として
収率８７％で得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：６６７（Ｍ＋Ｎａ）。
【１０５４】 工程２：
【１０５５】
【化２５１】
【１０５６】 （（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イ
ル Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（４−アミノフェニルスルホニ
ル）（６−アミノ−２，２−ジメチルヘキシル）アミノ］−２−ヒドロキシプロ
ピルカルバメート） 実施例２４５、工程６に従って、（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ
［２，３−ｂ］フラン−３−イル Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［
（４−ニトロフェニルスルホニル）（５−シアノ−２，２−ジメチルペンチル）
アミノ］−２−ヒドロキシプロピルカルバメートを、ラネーニッケル水素化に供
し、所望の一級アミンを白色泡状物として収率７９％で得た。
【１０５７】
【数１４１】
【１０５８】 。
【１０５９】 （実施例（化合物２９１）） 工程１：
【１０６０】
【化２５２】
【１０６１】 （（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イ
ル Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（３−ニトロフェニルスルホニ
ル）（５−シアノ−２，２−ジメチルペンチル）アミノ］−２−ヒドロキシプロ
ピルカルバメート） 実施例２５７、工程６に従って、（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ
［２，３−ｂ］フラン−３−イル Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［
（５−シアノ−２，２−ジメチルペンチル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル
カルバメート（実施例２８９、工程１）を、３−ニトロベンゼンスルホニルクロ
リドを用いるスルホニル化に供し、所望のスルホンアミドを白色泡状物として収
率９０％で得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：６６７（Ｍ＋Ｎａ）。
【１０６２】 工程２：
【１０６３】
【化２５３】
【１０６４】 （（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イ
ル Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（３−アミノフェニルスルホニ
ル）（６−アミノ−２，２−ジメチルヘキシル）アミノ］−２−ヒドロキシプロ
ピルカルバメート） 実施例２４５、工程６に従って、（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ
［２，３−ｂ］フラン−３−イル Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［
（３−ニトロフェニルスルホニル）（５−シアノ−２，２−ジメチルペンチル）
アミノ］−２−ヒドロキシプロピルカルバメートを、ラネーニッケル水素化に供
し、所望の一級アミンを白色泡状物として収率７８％で得た。
【１０６５】
【数１４２】
【１０６６】 。
【１０６７】 （実施例（化合物２９２）） 工程１：
【１０６８】
【化２５４】
【１０６９】 （［（３Ｓ，２Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］ア
ジド） ５００ｍＬのＤＭＦおよび２５ｍＬの水中の、５３ｇ（２００ｍＭｏｌ）のｔ
ｅｒｔ−ブチル Ｎ−（１Ｓ）−１−［（２Ｓ）オキシラン−２−イル］−２−
フェニルエチルカルバメートおよび２０ｇのアジ化ナトリウム（３００ｍＭｏｌ
）の溶液を、９０℃で３時間加熱した。混合物を冷却し、生成物を１Ｌの水の添
加によって沈澱させた。固体を集め、酢酸エチルに再び溶解させ、そして１Ｎ塩
酸で抽出し、続いて飽和重炭酸ナトリウムで抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥
し、揮発物のエバポレーションによって、３１ｇの所望のアジド（ｍ／ｅ：３０
７（Ｍ＋Ｈ））を白色固体として得、これを２００ｍＬのジクロロメタンに溶解
し、そして２００ｍＬのトリフルオロ酢酸で処理した。得られた溶液を、室温で
３時間攪拌し、揮発物を減圧下で除いた。残渣を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリ
ウム溶液の間で分配した。有機層を乾燥し、エバポレートして無色シロップとし
て遊離アミンを得、これを静置して固化させた。ＭＳ（ＥＳＩ）：２０７（Ｍ＋
Ｈ）。
【１０７０】 工程２：
【１０７１】
【化２５５】
【１０７２】 （（３Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イ
ル Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−３−アジド−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピ
ル］カルバメート） ４０ｍＬのＴＨＦ中の、１．９１ｇ（９．２６ｍｍｏｌ）の［（３Ｓ，２Ｒ）
−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］アジドおよび２．２８ｇ
（７．７２ｍｍｏｌ）の（３Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）ヘキサヒドロフロ［２，３−
ｂ］フラン−３−イル （４−ニトロフェニル）カルボネートの溶液を、２．２
０ｍＬ（１５．５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンで処理した。得られた溶液を室
温で攪拌した。３日後、この溶液を減圧下で濃縮し、そして残渣をＣＨ2Ｃｌ2中
に溶解した。この溶液を、５％クエン酸（３×）、１Ｍ 水性ＮａＯＨ（３×）
次いで水（２×）で洗浄した。溶液をＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮して２．２０ｇ
（７８％）の所望のカルバメートを淡い黄褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）
：３８５（Ｍ＋Ｈ）。上記手順において使用されるニトロフェニルカルボネート
は、（３Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−オ
ール（Ｇｈｏｓｈ，Ａｒｕｎ Ｋ．；Ｃｈｅｎ，Ｙａｎ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏ
ｎ Ｌｅｔｔ．（１９９５）、３６（４）、５０５〜８）を、１．０５当量のピ
リジンの存在下で、ＣＨ2Ｃｌ2中の１．０５当量の４−ニトロフェニルクロロホ
ルメートで処理することによって調製された。
【１０７３】 工程３：
【１０７４】
【化２５６】
【１０７５】 （（３Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イ
ル Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−３−アミノ−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピ
ル］カルバメート） 実施例２５７、工程４に従って、（３Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）ヘキサヒドロフロ
［２，３−ｂ］フラン−３−イル Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−３−アジド−１−ベ
ンジル−２−ヒドロキシプロピル］カルバメートを、触媒的水素化に供した。粗
生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2／２Ｍ ＮＨ3（
ＭｅＯＨ中））によって精製し、所望のアミンを淡黄色固体として収率７７％で
得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３３７（Ｍ＋Ｈ）。
【１０７６】 工程４：
【１０７７】
【化２５７】
【１０７８】 （（３Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イ
ル Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（５−シアノ−２，２−ジメ
チルペンチル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピルカルバメート） ３：１ＴＨＦ／氷酢酸を第２工程の溶媒として使用した以外、実施例１８、工
程１に従って、２，４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−４−メチルペン
タンニトリルを、酸性加水分解に供し、続いて、（３Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）ヘキ
サヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−３−ア
ミノ−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル］カルバメートを用いて還元的ア
ミノ化を行った。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、９５
：５ ＣＨ2Ｃｌ2／２Ｍ ＮＨ3（ＭｅＯＨ中））によって精製し、所望の化合
物を濃い透明な油状物として収率５２％で得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４６０（Ｍ＋
Ｈ）。
【１０７９】 （工程５）
【１０８０】
【化２５８】
【１０８１】 （（３Ｓ、３ａＲ、６ａＳ）ヘキサヒドロフロ［２、３-ｂ］フラン−３−イル
Ｎ−（１Ｓ、２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（４−ニトロフェニルスルホニル）
（５−シアノ−２，２−ジメチルペンチル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル
カルバメート） 実施例２５７、工程６に従って、（３Ｓ、３ａＲ、６ａＳ）ヘキサヒドロフロ
［２、３-ｂ］フラン−３−イルＮ−（１Ｓ、２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（４
−ニトロフェニルスルホニル）（５−シアノ−２，２−ジメチルペンチル）アミ
ノ］−２−ヒドロキシプロピルカルバメートを、４−ニトロベンゼンスルホニル
クロリドでのスルホニル化に供し、所望のスルホンアミドを白色泡状物として得
た（収率９３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：６６７（Ｍ＋Ｎａ）。
【１０８２】 （工程６）
【１０８３】
【化２５９】
【１０８４】 （（３Ｓ、３ａＲ、６ａＳ）ヘキサヒドロフロ［２、３-ｂ］フラン−３−イル
Ｎ−（１Ｓ、２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（４−アミノフェニルスルホニル）
（６−アミノ−２，２−ジメチルヘキシル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル
カルバメート） 実施例２４５、工程６に従って、（３Ｓ、３ａＲ、６ａＳ）ヘキサヒドロフロ
［２、３-ｂ］フラン−３−イルＮ−（１Ｓ、２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（４
−ニトロフェニルスルホニル）（５−シアノ−２，２−ジメチルペンチル）アミ
ノ］−２−ヒドロキシプロピルカルバメートを、ラネーニッケル水素化に供し、
定量的な収率で、所望の第１級アミンを得た。
【１０８５】
【数１４３】
【１０８６】 。
【１０８７】 （実施例（化合物２９３））
【１０８８】
【化２６０】
【１０８９】 （（３Ｓ、３ａＲ、６ａＳ）ヘキサヒドロフロ［２、３-ｂ］フラン−３−イル
Ｎ−（１Ｓ、２Ｒ）−３−［（６−アミノ−２，２−ジメチルヘキシル）（１，
３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）アミノ］−１−ベンジル−２−
ヒドロキシプロピルカルバメート） 実施例２９２、工程５および６に従って、スルホニル化（４−ニトロベンゼン
スルホニルクロリドの代わりでの、３，４−メチレンジオキシベンゼンスルホニ
ルクロリドでの）、続いて、ラニーニッケル還元に供して、所望の第１級アミン
を白色泡状物として得た。
【１０９０】
【数１４４】
【１０９１】 。
【１０９２】 （実施例（化合物２９５）） （工程１）
【１０９３】
【化２６１】
【１０９４】 （（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フラニルＮ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジ
ル−３−アジド−２−ヒドロキシプロピル）カルバメート） 対応する活性化カルボネートを使用して、実施例２９２、工程２に類似した様
式で得られた（ＵＳ５，５８５，３９７を参照のこと）。ＭＳ（ＥＳＩ）：３２
１（Ｍ＋Ｈ）。
【１０９５】 （工程２）
【１０９６】
【化２６２】
【１０９７】 （（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フラニルＮ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジ
ル−３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）カルバメート） 実施例２５７、工程４に従って、還元を実施し、所望のアミンの白色結晶固体
として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２９４（Ｍ＋Ｈ）。
【１０９８】 （工程３）
【１０９９】
【化２６３】
【１１００】 （（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フラニルＮ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジ
ル−３−［（６−クロロ−２，２−ジメチルヘキシル）アミノ］−２−ヒドロキ
シプロピルカルバメート） 実施例２５７、工程５に従って、（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フラニルＮ−（
（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）カルバ
メートを、６−クロロ−２，２−ジメチルヘキサナルを用いて、還元的アルキル
化に供し、収率９３％で所望の化合物を、粘性オイルとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ
）：４４１（Ｍ＋Ｈ）。
【１１０１】 （工程４）
【１１０２】
【化２６４】
【１１０３】 （（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フラニルＮ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジ
ル−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（６−クロロ
−２，２−ジメチルヘキシル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピルカルバメート
） （３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フラニルＮ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル
−３−［（６−クロロ−２，２−ジメチルヘキシル）アミノ］−２−ヒドロキシ
プロピルカルバメートを、スルホニル化に供し、収率６５％で所望のスルホンア
ミドを白色泡状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：６２５（Ｍ＋Ｈ）。
【１１０４】 （工程５）
【１１０５】
【化２６５】
【１１０６】 （（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フラニルＮ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１
，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（６−アジゾ−２，２−ジメ
チルヘキシル）アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピルカルバメート
） ０．３２０ｇ（０．５１２ｍｍｏｌ）の（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フラニ
ルＮ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（１，３−ベンゾジオキソール
−５−イルスルホニル）（６−クロロ−２，２−ジメチルヘキシル）アミノ］−
２−ヒドロキシプロピルカルバメートおよび６６ｍｇ（１．０２ｍｍｏｌ）のア
ジ化ナトリウムの、４ｍＬのＤＭＳＯ中の溶液を、攪拌しながら、８０℃に加熱
した。２．５時間後、この溶液を室温に冷却し、そしてＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、水
で洗浄し（×３）、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして真空下で濃縮した。粗残渣をフ
ラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭＥＯＨ）によって精製
し、０．２２５ｇ（７０％）の所望のアジドを透明な粘性オイルとして得た。Ｍ
Ｓ（ＥＳＩ）：６３２（Ｍ＋Ｈ）。
【１１０７】 （工程６）
【１１０８】
【化２６６】
【１１０９】 （（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フラニルＮ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１
，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（６−アミノ−２，２−ジメ
チルヘキシル）アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピルカルバメート
） 実施例２５７、工程４に従って、（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フラニルＮ−
（（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル
）（６−アジゾ−２，２−ジメチルヘキシル）アミノ］−１−ベンジル−２−ヒ
ドロキシプロピルカルバメートを、触媒水素化に供し、続いて、フラッシュクロ
マトグラフィー（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭＥＯＨ中の２Ｍ ＮＨ3）に供して、
収率４５％で所望のアミンを白色泡状物として得た。
【１１１０】
【数１４５】
【１１１１】 。
【１１１２】 （実施例（化合物２９６））
【１１１３】
【化２６７】
【１１１４】 （（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フラニルＮ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（４
−アミノフェニルスルホニル）（６−アミノ−２，２−ジメチルヘキシル）アミ
ノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピルカルバメート） 表題化合物を、工程４において、４−ニトロベンゼンスルホニルクロリドを使
用することを除いて、実施例２９５に従って調製した。
【１１１５】
【数１４６】
【１１１６】 。
【１１１７】 （実施例（化合物２９７））
【１１１８】
【化２６８】
【１１１９】 （［１，３］−ジオキサン−５−イルＮ−（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−
ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（６−アミノ−２，２−ジメチルヘ
キシル）アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピルカルバメート） 表題化合物を、工程１において、１，３−ジオキサン−５−イル４−ニトロフ
ェニルカルボネート（ＵＳ５，５８５，３９７を参照）を使用することを除いて
、実施例２９５に従って調製した。
【１１２０】
【数１４７】
【１１２１】 。
【１１２２】 （実施例（化合物２９８））
【１１２３】
【化２６９】
【１１２４】 （［１，３］−ジオキサン−５−イルＮ−（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（４−アミ
ノフェニルスルホニル）（６−アミノ−２，２−ジメチルヘキシル）アミノ］−
１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピルカルバメート） 表題化合物を、工程１において、１，３−ジオキサン−５−イル４−ニトロフ
ェニルカルボネート（ＵＳ５，５８５，３９７を参照）をアシル化剤として使用
し、そして工程４において、４−ニトロベンゼンスルホニルクロリドをスルホニ
ル化剤として使用することを除いて、実施例２９５に従って、調製した。
【１１２５】
【数１４８】
【１１２６】 。
【１１２７】 （実施例（化合物２９９〜３７２））
【１１２８】
【化２７０】
【１１２９】 （第１級アミン足場（ｓｃａｆｆｏｌｄ）と種々の求電子試薬との反応のため
の一般的手順） 無水ＴＨＦ中の第１級アミンの溶液（０．０２Ｍ）を、０℃で、１．０５当量
のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンで処理し（実施例３０１、３０６および
３１２において、イソシアネートとの反応を省略した）、続いて、１．０５当量
の適切な求電子試薬（クロロホーメート、塩化スルホニル、塩化カルバミル、ま
たはイソシアネート）。得られた溶液を、攪拌しながら室温に加温した。ＴＬＣ
による分析により、反応が完了した場合、この溶液を真空中で濃縮し、そして残
渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2，ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨまたはＣ
Ｈ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ中の２Ｍ ＮＨ3）に供して、精製した生成物を得た。
【１１３０】 化合物２９９〜３７２に対する質量スペクトルデータ：
【１１３１】
【表１２】
【１１３２】
【１１３３】
【１１３４】
【１１３５】
【１１３６】 上記の表から選択された化合物に対するプロトンＮＭＲデータ:
【１１３７】
【数１４９】
【１１３８】
【１１３９】
【１１４０】 。
【１１４１】 （実施例（化合物３７３〜５１９））
【１１４２】
【化２７１】
【１１４３】 （スカベンジャー樹脂を使用する、第１級アミン足場と種々の求電子試薬との
反応のための一般的手順） 以下の反応を、９〜４８の範囲のセットで、並列して実施し、そして振盪のた
めのロータリーシェーカーを使用して、テフロン（登録商標）キャップ付きのガ
ラスバイアル中で実施した。５〜１０当量のＡｍｂｅｒｌｙｓｔ Ａ−２１樹脂
（Ａｌｄｒｉｃｈ，ＭｅＯＨ、ＣＨ2Ｃｌ2、ＴＨＦのそれぞれで、２回洗浄して
調製し、次いで、真空下６０℃で一晩乾燥した）またはＰＳ−ＤＩＥＡ樹脂（Ａ
ｒｇｏｎａｕｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，上記のように調製した）のいずれ
かを含むバイアルに、無水ＴＨＦまたは無水ＣＨ2Ｃｌ2中の第１級アミン出発物
質の１６ｍＭ溶液の２ｍＬを添加した。これらの樹脂は、イソシアネートまたは
イソチオシアネートが求電子試薬として使用される場合、使用されなかった。こ
れに、続いて、無水ＣＨ2Ｃｌ2中のニートな溶液または溶液として、３〜５当量
の求電子試薬（酸クロリド、クロロホーメート、塩化カルバミル、塩化スルホニ
ル、イソシアネート、イソチオシアネート）を添加した。得られた混合物を、室
温で１８時間振盪した。次いで、この混合物を、ＣＨ2Ｃｌ2で２倍に希釈し、そ
して、５〜１０当量のＰＳ−トリスアミン樹脂（Ａｒｇｏｎａｕｔ Ｔｅｃｈｎ
ｏｌｏｇｉｅｓ、上記のように処理した）で処理した。これを、続いて、室温で
さらに１８時間振盪した。次いで、樹脂を、濾過によって除去し、そして窒素流
下で濾液を乾固するまで、濃縮して、所望の化合物を得た。
【１１４４】 化合物３７３〜５１９に対する質量スペクトルデータ：
【１１４５】
【表１３】
【１１４６】
【１１４７】
【１１４８】
【１１４９】
【１１５０】
【１１５１】
【１１５２】
【１１５３】
【１１５４】
【１１５５】 上記の表から選択された化合物に関するプロトンＮＭＲデータを以下に示す。
【１１５６】
【数１５０】
【１１５７】
【１１５８】
【化２７２】
【１１５９】 （（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イ
ル Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ）アセチルアミノ］−２，２−ジメチルブチル）（１，３−ベンゾジオキソー
ル−５−イルスルホニル）アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピルカ
ルバメート） ０．３００ｇ（０．４８４ｍｍｏｌ）の（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒド
ロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（４−ア
ミノ−２，２−ジメチルブチル）（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスル
ホニル）アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピルカルバメート（実施
例２８２）の溶液および８ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中の０．１２７ｇ（０．７２６ｍｍ
ｏｌ）のＢＯＣ−グリシンを、０．１３９ｇ（０．７２６ｍｍｏｌ）の１−エチ
ル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドハイドロクロライド（ＥＤ
Ｃ）と反応させ、そして生じた溶液を室温で攪拌した。１８時間後、その溶液を
減圧下で濃縮し、そして粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、
９５：５ ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ中 ２Ｍ ＮＨ3）によって精製し、０．３７
０ｇ（９８％）の所望の化合物を白色泡状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：７９
９（Ｍ＋Ｎａ）。
【１１６０】
【化２７３】
【１１６１】 （（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イ
ル Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（４−［（アミノ）アセチルアミノ］−２，２
−ジメチルブチル）（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）アミ
ノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピルカルバメート） ３０ｍＬの１：１のＴＦＡ／ＣＨ2Ｃｌ2中の、３３５ｍｇ（０．４３１ｍｍｏ
ｌ）の（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−
イル Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ）アセチルアミノ］−２，２−ジメチルブチル）（１，３−ベンゾジオキソ
ール−５−イルスルホニル）アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル
カルバメートの溶液を、室温で攪拌した。２．５時間後、その溶液を乾固するま
で濃縮し、そして残渣をＣＨ2Ｃｌ2に再溶解した。その溶液を、０．５Ｎ Ｎａ
ＯＨ水溶液で（１×）、ブラインで（２×）洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そし
て減圧下で濃縮して、０．２４７ｇ（８５％）の所望の化合物を白色泡状物とし
て得た。
【１１６２】
【数１５１】
【１１６３】
【化２７４】
【１１６４】 （（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イ
ル Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（５−［（アミノ）アセチルアミノ］−２，２
−ジメチルペンチル）（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）ア
ミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピルカルバメート） 実施例５２０に従って、（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３
−ｂ］フラン−３−イル Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（５−アミノ−２，２−
ジメチルペンチル）（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）アミ
ノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピルカルバメート（実施例２５７）を
白色泡状物として得られた表題化合物に変換した。
【１１６５】
【数１５２】
【１１６６】
【化２７５】
【１１６７】 （（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イ
ル Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（６−［（アミノ）アセチルアミノ］−２，２
−ジメチルヘキシル）（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）ア
ミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピルカルバメート） 実施例５２０に従って、（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３
−ｂ］フラン−３−イル Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（６−アミノ−２，２−
ジメチルヘキシル）（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）アミ
ノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピルカルバメート（実施例２４４）を
、白色泡状物として得られた表題化合物に変換した。
【１１６８】
【数１５３】
【１１６９】
【化２７６】
【１１７０】 スカベンジャー樹脂を用いたアミン５２０、５２１および５２２と種々の求電子
剤との反応のための一般的な手順： 以下の反応を並行して実施し、そしてロータリーシェーカーを攪拌のために用い
て、テフロン（登録商標）キャップ付きのガラスバイアル中で実施した。１３０
ｍｇのＡｍｂｅｒｌｙｓｔ Ａ−２１樹脂（Ａｌｄｒｉｃｈ、実施例３７３〜５
１９のように調製され、メチルイソシアネートを求電子剤として使用した場合は
、これを使用しなかった）を含むバイアルに、無水ＴＨＦ中の３０ｍＭアミン出
発物質溶液を１ｍＬに添加した。続いて、無水ＣＨ2Ｃｌ2中の１Ｍ 求電子剤（
酸塩化物、アルキルクロロホルメート、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルクロライド
、メタンスルホニルクロライド、メチルイソシアネート）溶液０．１５ｍＬ（５
当量）を、これに添加した。生じた混合物を室温で１８時間振盪した後、これら
をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し（３×）、１２５ｍｇのＰＳ−Ｔｒｉｓａｍｉｎｅ樹脂（
３．７５ｍｍｏｌ／ｇ，Ａｒｇｏｎａｕｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、実施例
３７３〜５１９のように調製され、メチルイソシアネートを求電子剤として使用
した場合は、これを使用しなかった）で処理し、そしてさらに１８時間振盪した
。樹脂を濾過によって除去し、そして濾過液を窒素流下でエバポレートし、所望
の化合物を得た。
【１１７１】 化合物５２３〜５４３の質量スペクトルのデータを以下に示す。
【１１７２】
【表１４】
【１１７３】
【１１７４】 上記の表から選択された化合物のプロトンＮＭＲデータを以下に示す。
【１１７５】
【数１５４】
【１１７６】
【化２７７】
【１１７７】 （（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イ
ル Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（４−［（ヒドロキシ）アセチルアミノ］−２
，２−ジメチルブチル）（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）
アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピルカルバメート） ４ｍＬの無水ＴＨＦ（０℃）中、５０ｍｇ（０．０８０ｍｍｏｌ）の（３Ｒ，
３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル Ｎ−（１
Ｓ，２Ｒ）−３−［（４−アミノ−２，２−ジメチルブチル）（１，３−ベンゾ
ジオキソール−５−イルスルホニル）アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシ
プロピルカルバメート（実施例２８２）および２１μＬ（０．１２ｍｍｏｌ）の
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの溶液を、１３．３μＬ（０．０８４）の
ベンジルオキシアセチルクロライドで処理した。生じた溶液を、攪拌しながら室
温まで温めた。２時間後、その溶液を減圧下で濃縮し、そして残渣をフラッシュ
クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、９５：５ ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）によって
精製し、５２ｍｇ（８５％）の所望の中間体を白色泡状物（ｍ／ｅ＝７６８、Ｍ
＋Ｈ）として得た。次いで、この物質（４４ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を５ｍＬ
のＭｅＯＨに溶解し、そして２５ｍｇの１０％ Ｐｄ（Ｃ）の存在下でバルーン
水素化（ｂａｌｌｏｏｎ ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ）に供した。２時間後、
反応容器を、窒素を用いてパージし、触媒をセライト（ｃｅｌｉｔｅ）を通した
濾過によって除去し、そしてその濾過液を減圧下で濃縮し、３１ｍｇ（７９％）
の所望の生成物を白色泡状物として得た。
【１１７８】
【数１５５】
【１１７９】
【化２７８】
【１１８０】 （（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イ
ル Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（５−［（ヒドロキシ）アセチルアミノ］−２
，２−ジメチルペンチル）（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル
）アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピルカルバメート） 実施例５４４に従って、（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３
−ｂ］フラン−３−イル Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（５−アミノ−２，２−
ジメチルペンチル）（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）アミ
ノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピルカルバメートを白色泡状物として
得られた表題化合物に変換した。
【１１８１】
【数１５６】
【１１８２】 。
【１１８３】 （実施例（化合物５４６））
【１１８４】
【化２７９】
【１１８５】 （（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イ
ルＮ−（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（６−［（ヒドロキシ）アセチルアミノ］−２，
２−ジメチルヘキシル）（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）
アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピルカルバメート） 実施例５４４に従って、（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３
−ｂ］フラン−３−イルＮ−（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（６−アミノ−２，２−ジ
メチルヘキシル）（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）アミノ
］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピルカルバメートを、表題化合物に変換
し、白色気泡として得た。
【１１８６】
【数１５７】
【１１８７】 。
【１１８８】 （実施例（化合物５４７））
【１１８９】
【化２８０】
【１１９０】 （（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イ
ルＮ−（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（７−［（ヒドロキシ）アセチルアミノ］−２，
２−ジメチルへプチル）（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）
アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピルカルバメート） 実施例５４４に従って、（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３
−ｂ］フラン−３−イルＮ−（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（７−アミノ−２，２−ジ
メチルへプチル）（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）アミノ
］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピルカルバメートを、表題化合物に変換
し、白色の気泡として得た。
【１１９１】
【数１５８】
【１１９２】 。
【１１９３】 （実施例（化合物５４８〜５５５））
【１１９４】
【化２８１】
【１１９５】 実施例２４５、工程５（Ｎ−スクシンイミジル（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−
フラニルカルボネートまたは１，３−ジオキサン−５−イル４−ニトロフェニル
カルボネートを、アシル化試薬として使用することを除く）に従って、一級アミ
ン２８２、２５７、２４４および２８３を、アシル化し、所望の生成物を得た。
上記の活性カーボネートの合成については、米国特許第５，５８５，３９７号を
参照のこと。
【１１９６】 化合物５４８〜５５５についての質量スペクトルデータ
【１１９７】
【表１５】
【１１９８】 上記表からの選択された化合物についてのプロトンＮＭＲデータ
【１１９９】
【数１５９】
【１２００】 。
【１２０１】 （実施例（化合物５５６））
【１２０２】
【化２８２】
【１２０３】 （（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イ
ル（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル
）（４−[［（シアノイミノ）（フェノキシ）メチル］アミノ]−２，２−ジメチ
ルブチル）アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピルカルバメート） ３：１のｉ−ＰｒＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の１５ｍＬ中の（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ
）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルＮ−（１Ｓ，２Ｒ）−３−
［（４−アミノ−２，２−ジメチルブチル）（１，３−ベンゾジオキソール−５
−イルスルホニル）アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピルカルバメ
ートの０．２５０ｇ（０．４０３ｍｍｏｌ）の溶液を、８４μＬ（０．６０５ｍ
ｍｏｌ）のＥｔ３Ｎで処理し、続いて、０．１０６ｇ（０．４４３ｍｍｏｌ）の
ジフェニルシアノカルボンイミデートで処理し、そして生じた溶液を、室温で撹
拌した。３時間後、この溶液を、減圧で濃縮し、そして残渣をフラッシュクロマ
トグラフィー（ＳｉＯ２、９７：３のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）に供し、０．２
６９ｇ（８７％）の所望の化合物を白色の気泡として得た。
【１２０４】
【数１６０】
【１２０５】 。
【１２０６】 （実施例（化合物５５７））
【１２０７】
【化２８３】
【１２０８】 （（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イ
ル（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル
）（５−[［（シアノイミノ）（フェノキシ）メチル］アミノ]−２，２−ジメチ
ルペンチル）アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピルカルバメート） 実施例５５６に従って、（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３
−ｂ］フラン−３−イルＮ−（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（５−アミノ−２，２−ジ
メチルペンチル）（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）アミノ
］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピルカルバメートを、表題化合物に変換
し、白色の気泡として得た。
【１２０９】
【数１６１】
【１２１０】 。
【１２１１】 （実施例（化合物５５８））
【１２１２】
【化２８４】
【１２１３】 （（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イ
ル（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル
）（６−[［（シアノイミノ）（フェノキシ）メチル］アミノ]−２，２−ジメチ
ルヘキシル）アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピルカルバメート） 実施例５５６に従って、（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３
−ｂ］フラン−３−イルＮ−（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（６−アミノ−２，２−ジ
メチルヘキシル）（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）アミノ
］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピルカルバメートを、表題化合物に変換
し、白色の気泡として得た。
【１２１４】
【数１６２】
【１２１５】 。
【１２１６】 （実施例(化合物５５９））
【１２１７】
【化２８５】
【１２１８】 （３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル
（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）
（７−[［（シアノイミノ）（フェノキシ）メチル］アミノ]−２，２−ジメチル
へプチル）アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピルカルバメート） 実施例５５６に従って、（３Ｒ，３.ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，
３−ｂ］フラン−３−イルＮ−（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（７−アミノ−２，２−
ジメチルへプチル）（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）アミ
ノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピルカルバメートを、表題化合物に変
換し、白色の泡として得た。
【１２１９】
【数１６３】
【１２２０】 。
【１２２１】 （実施例（化合物５６０〜５７５））
【１２２２】
【化２８６】
【１２２３】 フェノール副産物を除去するための、Ｐ−ＴＢＤ樹脂を用いる、化合物５５６
〜５５９と種々のアミンとの反応についての手順： 以下の反応を、同時に実行し、そしてマグネチックスターラーを備えるテフロ
ン（登録商標）でキャップした密封チューブ中で行った。３ｍＬのＴＨＦ／ｉ−
ＰｒＯＨ（１：１）中の出発物質５５６、５５７、５５８および５５９の０．０
２６ｍｍｏｌの溶液を、過剰の（４０当量）アミンで処理した。アンモニアおよ
びＭｅＮＨ２を、ＭｅＯＨおよびＥｔＯＨ中の２Ｍの溶液としてそれぞれ添加し
た；Ｍｅ２ＮＨを、ＴＨＦ中の２Ｍの溶液として添加した；そしてｎ−ＰｒＮＨ
２をニートで添加した。この容器を、キャップし、そして溶液を、撹拌しながら
８０℃まで加熱した。３時間後、この容器を、室温まで冷却し、そしてｔｌｃに
よって試験した。この試験は、全ての反応が、完了したことを示した。この溶液
を、室温まで冷却し、そして窒素流の下で、エバポレートした。生じた残渣を、
３ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、そしてこの溶液を、１，３，４，６，７，８
−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン（Ｐ−ＴＢＤ樹脂、
２．６ｍｍｏｌ／ｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を結合した１００ｍｇのポリマーで処理
した。この混合物を回転シェーカー上で３時間振盪し、濾過して樹脂を除去し、
そして濾液を、窒素流の下で、エバポレートし、所望の生成物を得た。
【１２２４】 化合物５６０〜５７５についての質量スペクトルデータ
【１２２５】
【外１３】
【１２２６】 上記の表からの選択した化合物についてのプロトンＮＭＲのデータ
【１２２７】
【数１６４】
【１２２８】 。
【１２２９】 （実施例（化合物５７６）） 工程１：
【１２３０】
【化２８７】
【１２３１】 （（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イ
ルＮ−（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（４−［ｔｅｒｔ−ブチルジメチ
ルシロキシ］−２，２−ジメチルブチル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピルカ
ルバメート） 実施例２５７、工程５に従って、（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ
［２，３−ｂ］フラン−３−イルＮ−（１Ｓ，２Ｒ）−３−アミノ−１−ベンジ
ル−２−ヒドロキシプロピル］カルバメートを、４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチ
ルシロキシ］−２，２−ジメチルブチルアルデヒド（ｄｉｍｅｔｈｙｌｂｕｔｙ
ｌｒａｌｄｅｈｙｄｅ）（実施例２２１）との還元的アルキル化に供し、所望の
化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５５１（Ｍ＋Ｈ）。 工程２：
【１２３２】
【化２８８】
【１２３３】 （（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イ
ルＮ−（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホ
ニル）（４−［ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ］−２，２−ジメチルブチル
）アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピルカルバメート） 実施例２５７、工程６に従って、（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ
［２，３−ｂ］フラン−３−イルＮ−（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（
４−［ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ］−２，２−ジメチルブチル）アミノ
］−２−ヒドロキシプロピルカルバメートを、スルホニル化に供し、所望のスル
ホンアミドを白色気泡として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：７５７（Ｍ＋Ｈ）。 工程３：
【１２３４】
【化２８９】
【１２３５】 （（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イ
ルＮ−（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホ
ニル）（２，２−ジメチル−４−ヒドロキシブチル）アミノ］−１−ベンジル−
２−ヒドロキシプロピルカルバメート） ３：１：１のＡｃＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（２５ｍｌ）中の（３Ｒ，３ａＳ，６
ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルＮ−（１Ｓ，２Ｒ）−
３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（４−［ｔｅｒｔ
−ブチルジメチルシロキシ］−２，２−ジメチルブチル）アミノ］−１−ベンジ
ル−２−ヒドロキシプロピルカルバメートの０．６７ｇ（０．９１ｍｍｏｌ）の
溶液を、室温で３時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。粗生成物を、フラッ
シュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製し、所
望のアルコール（０．５０ｇ（８９％））を白色気泡として得た。ＭＳ（ＥＳＩ
）：６２１（Ｍ＋Ｈ）。
【１２３６】
【化２９０】
【１２３７】 （（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イ
ル Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスル
ホニル）（２，２−ジメチル−４−［（４−ニトロフェニルオキシ）カルボニル
オキシ］ブチル）アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピルカルバメー
ト） 実施例２３４、工程１に従って、（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ
［２，３−ｂ］フラン−３−イル Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−ベン
ゾジオキソール−５−イルスルホニル）（２，２−ジメチル−４−ヒドロキシブ
チル）アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピルカルバメートを所望の
化合物に変換し、この化合物は、白色気泡として得られた。
【１２３８】
【数１６５】
【１２３９】 。
【１２４０】 （実施例（化合物５７７））
【１２４１】
【化２９１】
【１２４２】 （（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イ
ル Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスル
ホニル）（２，２−ジメチル−５−［（４−ニトロフェニルオキシ）カルボニル
オキシ］ペンチル）アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピルカルバメ
ート） 表題化合物を、５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ（ｓｉｌｏｘｙ））
−２，２−ジメチルペンタナール（実施例２７２を参照のこと）を、工程１のア
ルデヒド成分として使用した以外は、実施例５７６に従って調製した。
【１２４３】
【数１６６】
【１２４４】 。
【１２４５】 （実施例（化合物５７８）） 工程１：
【１２４６】
【化２９２】
【１２４７】 （ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソ
ール−５−イルスルホニル）（２，２−ジメチル−６−ヒドロキシヘキシル）ア
ミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピルカルバメート） 実施例５７６、工程３に従って、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−３
−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（２，２−ジメチル
−６−［ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ］ヘキシル）アミノ］−１−ベンジ
ル−２−ヒドロキシプロピルカルバメート（実施例２２１に類似の様式で調製し
た）を脱シリル化し、白色気泡としての所望の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：
５９３（Ｍ＋Ｈ）。
【１２４８】 工程２：
【１２４９】
【化２９３】
【１２５０】 （（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イ
ル Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスル
ホニル）（２，２−ジメチル−６−ヒドロキシヘキシル）アミノ］−１−ベンジ
ル−２−ヒドロキシプロピルカルバメート） 実施例２４５、工程４および５に従って、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（１Ｓ，２
Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（２，２−
ジメチル−６−ヒドロキシヘキシル）アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシ
プロピルカルバメートを所望の生成物に変換し、この生成物は、白色気泡として
得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：６７１（Ｍ＋Ｎａ）。
【１２５１】 工程３：
【１２５２】
【化２９４】
【１２５３】 （（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イ
ル Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスル
ホニル）（２，２−ジメチル−６−［（４−ニトロフェニルオキシ）カルボニル
オキシ］ヘキシル）アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピルカルバメ
ート） 表題化合物を、実施例２３４、工程１に従って調製した。
【１２５４】
【数１６７】
【１２５５】 。
【１２５６】 （実施例（化合物５７９〜６０４））
【１２５７】
【化２９５】
【１２５８】 ４−ニトロフェノール副産物を取り除くための、Ｐ−ＴＢＤ樹脂を用いた化合
物５７６〜５７８の種々のアミンとの反応のための手順： 以下の反応を同時に実施し、そして撹拌のためにロータリーシェーカーを使用
して、テフロン（登録商標）でキャップされたバイアル中で行った。１ｍＬの無
水ＴＨＦ中の０．０２５ｍｍｏｌの出発物質５７６、５７７および５７８溶液を
、１０当量のアミンで処理した。アンモニアを、ＭｅＯＨ中の２Ｍ溶液として添
加した；エチルアミンおよびジメチルアミンを、ＴＨＦ中の２Ｍ溶液として添加
した；そして、残りのアミンを、ニートで添加した。この溶液を短時間振盪し、
次いで、ＲＴで静置した。２時間後、ｔｌｃは、すべての反応が完了したことを
示した。この溶液を、窒素流の下でエバポレートした。この残留物を、４ｍＬの
ＣＨ2Ｃｌ2中で溶解し、そしてこの溶液を、１，３，４，６，７，８−ヘキサヒ
ドロ−２Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン（Ｐ−ＴＢＤ樹脂、２．６ｍｍ
ｏｌ／ｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を結合した１００ｍｇのポリマーで処理した。この
混合物を、３時間振盪し、樹脂を取り除くために濾過し、そして濾液を、窒素流
の下でエバポレートし、所望の生成物を得た。
【１２５９】 化合物５７９〜６０４についての質量スペクトルデータ：
【１２６０】
【表１６】
【１２６１】
【１２６２】 上記の表からの選択化合物についてのプロトンＮＭＲデータ：
【１２６３】
【数１６８】
【１２６４】 。
【１２６５】 （実施例（化合物６０５〜６１６））
【１２６６】
【化２９６】
【１２６７】 水性混合（ｗｏｒｋ−ｕｐ）を利用した、化合物５７６〜５７８の種々のアミ
ンとの反応についての手順： 以下の反応を同時に実行し、そして撹拌のためにロータリーシェーカーを使用
して、テフロン（登録商標）でキャップされたバイアル中で行った。１ｍＬの無
水ＤＭＦ（実施例６０８、６１２および６１６については、ＴＨＦを使用した）
中の０．０３８ｍｍｏｌの出発物質５７６、５７７および５７８の溶液を、０．
１３ｍＬのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（実施例６０８、６１２および
６１６については省略した）で処理し、その後、１５当量のアミン（ヒドロキシ
ルアミン塩酸塩、メトキシルアミン塩酸塩、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミ
ン塩酸塩、またはエタノールアミン）で処理した。得られた溶液を、ＲＴで振盪
した。１８時間後、この溶液を、５ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、１０％ 水性ク
エン酸（３×）、０．５Ｎ 水性ＮａＯＨ（２×）、水性ブライン（１×）で洗
浄し、次いでＭｇＳＯ4上で乾燥させた。乾燥剤を、濾過によって取り除き、そ
して濾液を、窒素流の下でエバポレートした。生成物６０５、６０７、６０９、
６１１、６１３および６１５を、調製用ｔｌｃ（２ｍｍ シリカゲル板、９８：
２ ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ）によって精製した。残りの生成物が、生物学的エバ
ポレーションのために十分に純粋であることが見出された。
【１２６８】 化合物６０５〜６１６についての質量スペクトルデータ：
【１２６９】
【表１７】
【１２７０】 上記の表からの選択化合物についてのプロトンＮＭＲデータ：
【１２７１】
【数１６９】
【１２７２】 。
【１２７３】 （実施例） （抗ウイルス性活性） 本発明者らは、以下の方法を使用して、ＨＩＶ−１プロテアーゼに対する表Ｉ
に列挙された化合物の酵素阻害定数を測定した：Ｂ．Ｍａｓｃｈｅｒａら、「Ｈ
ｕｍａｎ Ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ Ｖｉｒｕｓ：Ｍｕｔａｔｉｏｎ
ｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｖｉｒａｌ Ｐｒｏｔｅａｓｅ ｔｈａｔ Ｃｏｎｆｅｒ
Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｔｏ Ｓａｑｕｉｎａｖｉｒ Ｉｎｃｒｅａｓｅ ｔｈ
ｅ Ｄｉｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ Ｒａｔｅ Ｃｏｎｓｔａｎｔ ｆｏｒ ｔｈｅ
Ｐｒｏｔｅａｓｅ−Ｓａｑｕｉｎａｖｉｒ Ｃｏｍｐｌｅｘ」、Ｊ．Ｂｉｏｌ
．Ｃｈｅｍ．、２７１、３３２３１−３３２３５頁（１９９６）；およびＭ．Ｖ
．Ｔｏｔｈら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｓ．３６、
５４４−５５０頁（１９９０）。
【１２７４】 （ＭＴ４細胞における抗ウイルス性活性のアッセイ） 抗ウイルス性ＨＩＶ活性および化合物誘導性細胞傷害性を、ヒトＴ細胞リンパ
指向性ウイルス形質転換細胞株ＭＴ４において、ヨウ化プロピジウムベースの手
順によって同時に測定した。試験化合物のアリコートを、連続的に、Ｃｅｔｕｓ
Ｐｒｏ／Ｐｅｔｔｅを使用して、９６ウエルプレート（Ｃｏｓｔａｒ ３５９
８）中で、培地（ＲＰＭＩ １６４０、１０％ 胎仔ウシ血清（ＦＣＳ）および
ゲンタマイシン）で希釈した。指数関数的に増殖するＭＴ４細胞を収集し、そし
てＪｏｕａｎ遠心機（モデルＣＲ ４ １２）において、１０００ｒｐｍで１０
分間遠心分離した。細胞ペレットを、新鮮な培地（ＲＰＭＩ １６４０、２０％
ＦＣＳ、２０％ ＩＬ−２およびゲンタマイシン）において、５×１０5細胞
／ｍｌの密度まで再懸濁した。細胞アリコートを、希釈したＨＩＶ（菌株ＩＩＩ
Ｂ）の添加によって感染させ、１００×ＴＣＩＤ50のウイルス感染多重度を与え
た。類似の細胞アリコートを培地で希釈し、偽感染コントロールを提供した。細
胞感染を、加湿された５％ ＣＯ2雰囲気で、組織培養インキュベーター中で、
３７℃で１時間行った。１時間のインキュベーション後、ウイルス／細胞懸濁液
を、６倍の新鮮な培地で希釈し、そして１２５μｌの細胞懸濁液を、希釈前の化
合物を含むプレートの各々のウエルに添加した。次いで、プレートを、加湿され
た５％ ＣＯ2の組織培養インキュベーター中に、５日間置いた。インキュベー
ション期間の終わりに、２７μｌの５％ Ｎｏｎｉｄｅｔ−４０を、インキュベ
ーションプレートの各々のウエルに添加した。Ｃｏｓｔａｒマルチチップピペッ
ターで完全に混合した後、６０μｌの混合物を、フィルターボトム（ｆｉｌｔｅ
ｒ−ｂｏｔｔｏｍｅｄ）の９６ウエルプレートに移した。このプレートを、自動
アッセイ機器（Ｓｃｒｅｅｎ Ｍａｃｈｉｎｅ，Ｉｄｅｘｘ Ｌａｂｏｒａｔｏ
ｒｉｅｓ）において分析した。このアッセイは、ヨウ化プロピジウム色素を利用
し、各々のウエルのＤＮＡ含量を評価する。
【１２７５】
【表１８】
【１２７６】 表１および２に示された化合物のＭＴ−４細胞における抗ウイルス性効力を、
上記の技術を使用して測定した。結果を、表１９に示す。
【１２７７】
【表１９】
【１２７８】
【１２７９】 （化合物２８２〜６１６についての生物学的活性） １．化合物２９５〜６１６は、すべて、以下で異なると特定されない限り、抗
ウイルス性アッセイにおいて、プロテアーゼ酵素およびＩＣ５０＜１００ｎＭ（
活性範囲「Ｅ」）に対して、Ｋｉ＜１ｎＭ（活性範囲「Ａ」）を有した。
【１２８０】 ２．化合物２９５〜２９７、４０２、５２０、５２３、５２６、５２７、５２
８、５４０、５４２、５６３、５６８、６０５は、範囲「Ａ」においてＫｉを有
し、そして範囲「Ｆ」においてＩＣ５０を有した。
【１２８１】 ３．化合物５２９、５３６、５４３は、範囲「Ａ」においてＫｉを有したが、
ＩＣ５０は、有効ではなかった。
【１２８２】 ４．化合物５０６、５０７、５０８、５１１、５６０、５６１、５６４は、範
囲＞「Ｅ」のＩＣ５０を有した。
【１２８３】 ４．化合物５０６、５０７、５０８、５１１、５６０、５６１、５６４は、範
囲＞「Ｅ」のＩＣ５０を有した。
【１２８４】 表１９および化合物２８２〜６１６についての生物学的活性において、以下の
分類が使用された： 「Ｉ」：０．００５ｐＭ未満のＫｉ； 「Ａ」：１ｎＭ未満のＫｉ； 「Ｂ」：１ｎＭと１０ｎＭとの間のＫｉ； 「Ｃ」：１０ｎＭと１００ｎＭとの間のＫｉ； 「Ｄ」：１００ｎＭを超えるＫｉ； 「Ｊ」：１．０ｎＭと１０．０ｎＭとの間のＩＣ50； 「Ｅ」：０．１μＭ以下のＩＣ50； 「Ｆ」：０．１μＭと０．５μＭとの間のＩＣ50； 「Ｇ」：０．５μＭと１．０μＭとの間のＩＣ50； 「Ｈ」：１．０μＭを超えるＩＣ50。
【１２８５】 名称「ＮＡ」は、所定の化合物が試験されなかった場合に使用される。
【１２８６】 （実施例） 本発明のニトリルおよびアミド対最良の化合物、すなわち国際公開ＷＯ９４／
０５６３９に開示される４−アミノ−Ｎ−（（２ｓｙｎ，３Ｓ）−２−ヒドロキ
シ−４−フェニル−３−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシカルボ
ニルアミノ）−ブチル）−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド（化合物Ａ
）についてのＫｉおよびＩＣ50の値の比較を表２０に示す。
【１２８７】 ４−アミノ−Ｎ−（（２ｓｙｎ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−３
−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシカルボニルアミノ）−ブチル
）−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド（化合物Ａ）は、酵素に対して７
５ｐＭのＫｉを有し、そしてＭＴ−４細胞ベースのアッセイにおいて、８０ｎＭ
のＩＣ５０を有する。
【１２８８】
【表２０】
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１３年６月７日（２００１．６．７）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００５】 さらに最近、抗ウイルス薬物設計の焦点は、ウイルスポリタンパク質前駆体の
プロセシングを妨げることにより、感染性ビリオンの形成を阻害する化合物を作
製することであった。これらの前駆体タンパク質のプロセシングは、複製に不可
欠であるウイルスコードプロテアーゼの作用を必要とする（Ｋｏｈｌ、Ｎ．Ｅ．
ら、「Ａｃｔｉｖｅ ＨＩＶ Ｐｒｏｔｅａｓｅ ｉｓ Ｒｅｑｕｉｒｅｄ ｆ
ｏｒ Ｖｉｒａｌ Ｉｎｆｅｃｔｉｖｉｔｙ」Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．
Ｓｃｉ．ＵＳＡ、８５、４６８６頁（１９８８））。ＨＩＶプロテアーゼ阻害の
抗ウイルス潜在能は、ペプチジルインヒビターを用いて示されている。しかし、
このようなペプチジル化合物は、乏しいバイオアベイラビリティーを示す傾向が
あり、そして一般的に経口投与と両立しない、代表的に高分子および複合分子で
ある。従って、慢性および急性ウイルス感染を予防および処置するための薬剤と
しての使用のために、ウイルスのプロテアーゼの作用を効率的に阻害し得る化合
物のための必要性がなお存在する。 国際公開ＷＯ−Ａ−９４／０４４９２は、レトロウイルスプロテアーゼインヒビ
ターとして有用なヒドロキシエチルアミノスルホンアミドの１クラスを議論する
。国際公開ＷＯ−Ａ−９４／１０１３６は、レトロウイルスプロテアーゼインヒ
ビターとして有用なスルホニルアルカノイルミノ（ｓｕｌｆｏｎｙｌａｌｋａｎ
ｏｙｌｍｉｎｏ）ヒドロキシエチルアミノスルファミン酸の１クラスに関する。
Ａ．Ｃ．Ｎａｉｒら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ
．、第２４２巻、第３号、５４５−５５１頁（１９９８）は、ＨＩＶ−１アスパ
ルチルプロテアーゼインヒビターＡＢＴ−５３８およびＶＸ−４７８の新しいア
ナログを議論する。Ａ．Ｋ．Ｇｈｏｓｈら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．
Ｌｅｔｔ．、第８巻、第６号、６８７−６９０頁（１９９８）は、高い親和性の
Ｐ2リガンドおよび（Ｒ）−（ヒドロキシエチルアミノ）スルホンアミド同配体
を取り込んだ有力なＨＩＶプロテアーゼインヒビターに関する。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５９】
【化１】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/34 Ａ６１Ｋ 31/34 ４Ｃ０８６ 31/341 31/341 ４Ｃ２０６ 31/357 31/357 ４Ｈ００６ 31/36 31/36 31/5377 31/5377 31/662 31/662 Ａ６１Ｐ 31/14 Ａ６１Ｐ 31/14 31/18 31/18 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｃ 271/20 Ｃ０７Ｃ 271/20 271/22 271/22 311/19 311/19 311/42 311/42 Ｃ０７Ｄ 307/20 Ｃ０７Ｄ 307/20 317/28 317/28 317/62 317/62 319/06 319/06 409/12 409/12 493/04 １０１ 493/04 １０１Ｃ // Ｃ０７Ｂ 53/00 Ｃ０７Ｂ 53/00 Ｃ Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ヘイル， マイケル アール． アメリカ合衆国 マサチューセッツ 01730， ベッドフォード， サンセット ロード 42 (72)発明者 ベイカー， クリストファー ティー． アメリカ合衆国 マサチューセッツ 02452， ウァルサム， ジュディス レ ーン ナンバー11 30 (72)発明者 スタマーズ， ティモシー エイ． カナダ国 エム１ブイ １エイ７ オンタ リオ， エトビコーク， レイク ショア ー ブールバード ウエスト 2301， ア パートメント 220 (72)発明者 シェリル， ロナルド ジー． アメリカ合衆国 ノースカロライナ 27511， キャリー， ブラニガン プレ イス 139 (72)発明者 スパルテンステイン， アンドリュー アメリカ合衆国 ノースカロライナ 27606， ラレイフ， ブリュースター ドライブ 4105 (72)発明者 ファーファイン， エリック エス． アメリカ合衆国 ノースカロライナ 27707， ダーハム， リビングストン プレイス 4133 (72)発明者 マルテス， フランソワ アメリカ合衆国 マサチューセッツ 02144， サマービル， ハイランド ア ベニュー ナンバー301 289 (72)発明者 アンドリュース， クラレンス ウェブス ター ザ サード アメリカ合衆国 ノースカロライナ 27704， ダーハム， グレンデール ア ベニュー 2604 (72)発明者 ミラー， ジョン エフ． アメリカ合衆国 ノースカロライナ 27712， ダーハム， コンチネンタル ドライブ 310 (72)発明者 サマノ， ビセント アメリカ合衆国 ノースカロライナ 27514， チャペル ヒル， エングルウ ッド ドライブ 410 Ｆターム(参考） 4C022 GA13 4C037 DA06 4C063 AA01 BB07 CC82 DD81 EE01 4C071 AA01 BB01 CC12 EE05 FF15 HH05 JJ01 JJ06 JJ08 LL01 4C076 AA36 AA53 BB01 CC35 4C086 AA01 AA02 AA03 BA03 BA12 BA13 BA14 BA15 CA01 DA37 GA02 MA01 MA04 MA35 MA37 MA52 NA14 ZB33 ZC20 ZC55 4C206 AA01 AA02 AA03 HA12 HA22 JA79 MA01 MA04 MA55 MA57 MA72 NA14 ZB33 ZC20 ZC55 4H006 AA01 AA03 AB29 RA06 RA54 RB04

Claims (27)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉの化合物： 【化１】 またはその薬学的に受容可能な塩であって、ここで以下： Ｅ’は、−ＣＯ−もしくは−ＳＯ2−であり； Ａは、Ｈ；Ｈｔ；−Ｒ1−Ｈｔ；必要に応じて、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ4アルコ
    キシ、Ｈｔ、−Ｏ−Ｈｔ、−ＮＲ2−ＣＯ−Ｎ（Ｒ2）2、−ＳＯ2−Ｒ2もしくは
    −ＣＯ−Ｎ（Ｒ2）2から独立して選択される１以上の基で置換される、−Ｒ1−
    Ｃ1−Ｃ6アルキル；必要に応じて、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｈｔ、−
    Ｏ−Ｈｔ、−ＮＲ2−ＣＯ−Ｎ（Ｒ2）2、もしくは−ＣＯ−Ｎ（Ｒ2）2から独立
    して選択される１以上の基で置換される、−Ｒ1−Ｃ2−Ｃ6アルケニル；または
    Ｒ7から選択され、 各Ｒ1は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ
    （Ｏ）−、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）2−、−ＮＲ2−Ｓ（Ｏ）2−、−ＮＲ2−Ｃ（Ｏ）−も
    しくは−ＮＲ2−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−から独立して選択され、 各Ｈｔは、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル；Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニル；Ｃ6−Ｃ14
    アリール；またはＮ、Ｏ、もしくはＳから選択される１以上のヘテロ原子を含む
    、５〜７員環の飽和複素環式もしくは不飽和複素環式から独立して選択され、該
    アリールもしくは該複素環式が、必要に応じて、Ｑに融合されており；そして該
    Ｈｔの任意のメンバーが、必要に応じて、オキソ、−ＯＲ2、ＳＲ2、−Ｒ2、−
    Ｎ（Ｒ2）（Ｒ2）、−Ｒ2−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ2、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ2） 2 、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ （Ｒ2）2、−Ｎ（Ｒ2）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ2、−Ｎ（Ｒ2）−
    Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ2、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ2、−Ｓ（Ｏ）n−Ｒ2、−ＯＣＦ3、−Ｓ（Ｏ
    ）n−Ｑ、メチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ2）−Ｓ（Ｏ）2（Ｒ2）、ハロ、−ＣＦ3
    、−ＮＯ2、Ｑ、−ＯＱ、−ＯＲ7、−ＳＲ7、−Ｒ7、−Ｎ（Ｒ2）（Ｒ7）もしく
    は−Ｎ（Ｒ7）2から独立して選択される１以上の置換基で置換され、 各Ｑは、３〜７員環の飽和、部分飽和もしくは不飽和の炭素環式環系；または
    Ｏ、ＮもしくはＳから選択される１以上のヘテロ原子を含む、５〜７員環の飽和
    、部分飽和もしくは不飽和の複素環式環から独立して選択され、Ｑは、オキソ、
    −ＯＲ2、−Ｒ2、−ＳＯ2Ｒ2、−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ2）2、−Ｎ（Ｒ2）2、−Ｎ（Ｒ2 ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ2、−Ｒ2−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ2、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ2
    ）2、ハロ、−ＣＦ3から選択される１以上の基で必要に応じて置換されており； 各Ｒ2は、Ｈ、もしくはＣ1−Ｃ4アルキルから独立して選択され；そして該ア
    ルキルは、Ｑの置換基ではない場合には、Ｑもしくは−ＯＲ3で必要に応じて置
    換されており；該Ｒ2が−ＯＲ3で置換された部分である場合には、−ＯＲ3中の
    該Ｒ3は、−ＯＲ2で置換され得ず； Ｂは、存在する場合、−Ｎ（Ｒ2）−Ｃ（Ｒ3）2−Ｃ（Ｏ）−であり； 各ｘは、独立して０もしくは１であり； 各Ｒ3は、Ｈ、Ｈｔ、Ｃl−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アル
    キニル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルもしくはＣ5−Ｃ6シクロアルケニルから独立し
    て選択され；ここで該Ｒ3の任意のメンバーが、Ｈを除いて、−ＯＲ2、−Ｃ（Ｏ
    ）−ＮＨ−Ｒ2、−Ｓ（Ｏ）n−Ｎ（Ｒ2）（Ｒ2）、−Ｎ（Ｒ2）2、Ｎ（Ｒ2）−
    Ｃ（Ｏ）−Ｏ（Ｒ2）、−Ｎ（Ｒ2）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ2）、−Ｎ（Ｒ2）−Ｃ（
    Ｏ）（Ｒ2）、Ｈｔ、−ＣＮ、−ＳＲ2、−ＣＯ2Ｒ2、もしくはＮＲ2−Ｃ（Ｏ）
    −Ｒ2から選択される１以上の置換基で必要に応じて置換されており； 各ｎが独立して１もしくは２であり； Ｇは、存在する場合、Ｈ、Ｒ7もしくはＣ1−Ｃ4アルキルから選択されるか、
    またはＧがＣ1−Ｃ4アルキルである場合、ＧおよびＲ7は、必要に応じて、直接
    的にもしくはＣ1−Ｃ3リンカーを介してかのいずれかで互いに結合して、複素環
    式環を形成するか；あるいは Ｇが存在しない場合には、Ｇが結合する窒素は、−ＯＲ7中のＲ7基に直接結合
    しており、ここでＲ7からの１つの−ＺＭ基の置換が同時に起こり； Ｄは、Ｑ；Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、−ＯＲ2、−Ｓ−Ｈｔ、−Ｒ3、−Ｏ−Ｑ
    もしくはＱから選択される１以上の基で必要に応じて置換される、Ｃ1−Ｃ6アル
    キル；−ＯＲ2、−Ｓ−Ｈｔ、−Ｒ3、−Ｏ−ＱもしくはＱから選択される１以上
    の基で必要に応じて置換される、Ｃ2−Ｃ4アルケニル；必要に応じて、Ｑで置換
    されるかもしくはＱに融合される、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル；または必要に応じ
    て、Ｑで置換されるかもしくはＱに融合される、Ｃ5−Ｃ6シクロアルケニルから
    選択され、 Ｄ’は、Ｃ1−Ｃ15アルキル、Ｃ2−Ｃ15アルケニルもしくはＣ2−Ｃ15アルキ
    ニルから選択され、該Ｃ1−Ｃ15アルキル、該Ｃ2−Ｃ15アルケニルもしくは該Ｃ 2 −Ｃ15アルキニルの各々は、オキソ、ハロ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＮＯ2、ア
    ジド、−ＳＨ、−ＳＲ3、−Ｎ（Ｒ3）−Ｎ（Ｒ3）2、−Ｏ−Ｎ（Ｒ3）2、−（Ｒ 3 ）Ｎ−Ｏ−（Ｒ3）、−Ｎ（Ｒ3）2、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ3、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ 3 ）2、−Ｓ（Ｏ）n−Ｎ（Ｒ3）2、−Ｎ（Ｒ3）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ3、−Ｎ（Ｒ3）−
    Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ3）2、−Ｎ（Ｒ3）−Ｃ（Ｏ）−Ｓ（Ｒ3）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ3
    、−Ｓ（Ｏ）n−Ｒ3、−Ｎ（Ｒ3）−Ｓ（Ｏ）n−（Ｒ3）、−Ｎ（Ｒ3）−Ｓ（Ｏ
    ）n−Ｎ（Ｒ3）2、−Ｓ−ＮＲ3−Ｃ（Ｏ）Ｒ3、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ3）2、−Ｃ（
    Ｓ）Ｒ3、−ＮＲ3−Ｃ（Ｏ）ＯＲ3、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ3、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（
    Ｒ3）2、−ＮＲ3−Ｃ（Ｓ）Ｒ3、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−ＯＲ3、＝Ｎ−Ｎ（Ｒ3）2
    、＝ＮＲ3、＝ＮＮＲ3Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ3）2、＝ＮＮＲ3Ｃ（Ｏ）ＯＲ3、＝ＮＮＲ 3 Ｓ（Ｏ）n−Ｎ（Ｒ3）2、−ＮＲ3−Ｃ（Ｓ）ＯＲ3、−ＮＲ3−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ3 ）2、−ＮＲ3−Ｃ［＝Ｎ（Ｒ3）］−Ｎ（Ｒ3）2、−Ｎ（Ｒ3）−Ｃ［＝Ｎ−ＮＯ 2 ］−Ｎ（Ｒ3）2、−Ｎ（Ｒ3）−Ｃ［＝Ｎ−ＮＯ2］−ＯＲ3、−Ｎ（Ｒ3）−Ｃ
    ［＝Ｎ−ＣＮ］−ＯＲ3、−Ｎ（Ｒ3）−Ｃ［＝Ｎ−ＣＮ］−（Ｒ3）2、−ＯＣ（
    Ｏ）Ｒ3、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ3、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ3）2、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ3）−
    Ｎ（Ｒ3）2、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ3）−Ｎ（Ｒ3）2、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ3 ）（Ｒ3）、−Ｎ（Ｒ3）−Ｎ（Ｒ3）Ｃ（Ｏ）Ｒ3、−Ｎ（Ｒ3）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ3 、−Ｎ（Ｒ3）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ3、−Ｎ（Ｒ3）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ3、−ＯＣ（Ｓ）Ｎ
    （Ｒ3）2、−ＯＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒ3）（Ｒ3）、もしくは −ＰＯ3−Ｒ3から選択さ
    れる１以上の置換基を含み；但しＲ7がＨである場合、Ｅ’は、ＳＯ2であり、Ｅ
    は、ベンゾジオキソールもしくはＯＲ3以外であり、ここでＲ3は、Ｃ1−Ｃ6アル
    キル以外であり、ＧはＨもしくはアルキルであり、そしてＲ1は、−Ｃ（Ｏ）−
    もしくは−Ｃ（Ｏ）−であり、次いでＤ’は、ハロ、ＣＦ3、−Ｎ（Ｒ3）2、−
    ＳＲ3、もしくは−Ｓ（Ｏ）n−Ｒ3から選択される１つの置換基で置換されるか
    、または２個の−Ｎ（Ｒ3）2置換基で置換される、Ｃ1−Ｃ15アルキルではあり
    得ず；Ｒ7がＨである場合には、Ｅ’はＳＯ2であり、Ｅは−Ｎ（Ｒ2）（Ｒ3）で
    あり、ＧはＨもしくはアルキルであり、そしてＲ1は−ＯＣ（Ｏ）−であり、次
    いでＤ’は、−ＣＯ2Ｒ3で置換されたＣ1−Ｃ15アルキルであり得ず；そしてＲ7 がＨである場合には、Ｅ’はＳＯ2であり、Ｒ1は−ＯＣ（Ｏ）−であり、そして
    Ｄは、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ3で置換されたＣ1−Ｃ15アルキルであり、次いでＤは、Ｎ
    −メチル−ヒドロキシ−ピリジノイルではなく； Ｅは、Ｈｔ；Ｏ−Ｈｔ；Ｈｔ−Ｈｔ；Ｈｔと融合したＨｔ；−Ｏ−Ｒ3；−Ｎ
    （Ｒ2）（Ｒ3）；Ｒ4もしくはＨｔから選択される１以上の基で必要に応じて置
    換された、Ｃ1−Ｃ6アルキル；Ｒ4もしくはＨｔから選択される１以上の基で必
    要に応じて置換されたＣ2−Ｃ6アルケニル；Ｒ4もしくはＨｔから選択される１
    以上の基で必要に応じて置換された、Ｃ3−Ｃ6飽和炭素環；Ｒ4もしくはＨｔか
    ら選択される１以上の基で必要に応じて置換された、Ｃ5−Ｃ6不飽和炭素環； 各Ｒ4は、−ＯＲ2、−ＯＲ3、 −ＳＲ2、−ＳＯＲ2、−ＳＯ2Ｒ2、−ＣＯ2Ｒ 2 、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ2、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ2）2、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ2（ＯＲ2 ）、−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨＲ2、ハロ、−ＮＲ2−Ｃ（Ｏ）−Ｒ2、−Ｎ（Ｒ2）2もし
    くは−ＣＮから独立して選択され； 各Ｒ7は、水素、 【化２】 から独立して選択され、ここで各Ｍは、Ｈ、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｃａ、Ｂａ
    、−Ｎ（Ｒ2）4、Ｃ1−Ｃ12アルキル Ｃ2−Ｃ12アルケニル、もしくは−Ｒ6か
    ら独立して選択され；Ｚに結合している−ＣＨ2以外の、アルキル基もしくはア
    ルケニル基の１〜４個の−ＣＨ2ラジカルは、必要に応じて、Ｏ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ
    （Ｏ）2、もしくはＮ（Ｒ2）から選択されるヘテロ原子基によって置換されてお
    り；そして該アルキル、該アルケニルもしくは該Ｒ6中の任意の水素が、必要に
    応じて、オキソ、−ＯＲ2、−Ｒ2、Ｎ（Ｒ2）2、Ｎ（Ｒ2）3、Ｒ2ＯＨ、−ＣＮ
    、−ＣＯ2Ｒ2、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ2）2、Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ2）2、Ｎ（Ｒ2）−
    Ｃ（Ｏ）−Ｒ2、Ｃ（Ｏ）Ｒ2、−Ｓ（Ｏ）n−Ｒ2、ＯＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）n−Ｒ6
    、Ｎ（Ｒ2）−Ｓ（Ｏ）2（Ｒ2）、ハロ、−ＣＦ3、もしくは−ＮＯ2から選択さ
    れる置換基で置換され； Ｍ’は、Ｈ、Ｃ1−Ｃl2アルキル、Ｃ2−Ｃl2アルケニル、もしくは−Ｒ6で あり；該アルキル基もしくは該アルケニル基の１〜４個の−ＣＨ2ラジカルは、
    必要に応じて、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2、もしくはＮ（Ｒ2）から選択され
    るヘテロ原子基によって置換され；該アルキル、該アルケニルもしくは該Ｒ6中
    の任意の水素は、必要に応じて、オキソ、−ＯＲ2、−Ｒ2、−Ｎ（Ｒ2）2、Ｎ（
    Ｒ2）3、−Ｒ2ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ2、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ2）2、−Ｓ（Ｏ
    ）2−Ｎ（Ｒ2）2、−Ｎ（Ｒ2）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ2、−Ｃ（Ｏ）Ｒ2、−Ｓ（Ｏ）n
    −Ｒ2、−ＯＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）n−Ｒ6、−Ｎ（Ｒ2）−Ｓ（Ｏ）2（Ｒ2）、ハロ
    、−ＣＦ3、もしくは−ＮＯ2から選択される置換基で置換され； Ｚは、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ2）2であるか、またはＭが存在しない場合には、Ｈであ
    り、 Ｙは、ＰもしくはＳであり； Ｘは、ＯもしくはＳであり； Ｒ9は、Ｃ（Ｒ2）2、ＯもしくはＮ（Ｒ2）であり；そしてＹがＳである場合に
    は、ＺはＳではなく； Ｒ6は、５〜６員環の飽和、部分飽和もしくは不飽和の炭素環式環系もしくは
    複素環式環系、または８〜１０員環の飽和、部分飽和もしくは不飽和の二環式環
    系であり；該複素環式環系のいずれかは、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）nもしくはＮ（
    Ｒ2）から選択される１以上のヘテロ原子を含み；そして該環系のいずれかは、
    必要に応じて、ＯＨ、Ｃl−Ｃ4アルキル、−Ｏ−Ｃ1−Ｃ4アルキルもしくは−Ｏ
    −Ｃ（Ｏ）−Ｃ1−Ｃ4アルキルから独立して選択される１〜４個の置換基を含み
    ；そして 各Ｒ5は、水素、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニ
    ルもしくはＨｔから独立して選択され、任意のＲ5は、水素を除いて、必要に応
    じて、−ＣＦ3、−ＰＯ3Ｒ3、アジドもしくはハロで置換されている、化合物。
  2. 【請求項２】 請求項１に記載の化合物であって、以下の式ＩＡ： 【化３】 を有し、 Ｄ’は、Ｃ1−Ｃ15アルキル、Ｃ2−15アルケニルもしくはＣ2−Ｃ15アルキニ
    ルから選択され；該Ｃ1−Ｃ15アルキル、該Ｃ2−15アルケニルもしくは該Ｃ2−
    Ｃ15アルキニルの各々は、１〜２個の−ＣＮ基で置換されており、そして該Ｃ1
    −Ｃ15アルキル、該Ｃ2−15アルケニルもしくは該Ｃ2−Ｃ15アルキニルの各々は
    、必要に応じて、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルで置換されている、化合物。
  3. 【請求項３】 請求項２に記載の化合物であって、 Ｄ’がＣ1-15アルキルもしくはＣ2-15アルケニルから選択され；該Ｃ1-15アル
    キルもしくは該Ｃ2-15アルケニルの各々が、１〜２個の−ＣＮ基で置換されてお
    り、そして該Ｃ1-15アルキルもしくは該Ｃ2-15アルケニルの各々が、必要に応じ
    て、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルで置換されている、化合物。
  4. 【請求項４】 請求項２に記載の化合物であって、 Ｄ’が、１〜２個の−ＣＮ基で置換されているＣ2−Ｃ15アルキニルであり、
    そして該Ｃ2−Ｃ15アルキニルが、必要に応じて、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルで置
    換されている、化合物。
  5. 【請求項５】 請求項１に記載の化合物であって、以下の式ＩＢ： 【化４】 を有し、 Ｄ’が、Ｃ1−Ｃ15アルキル、Ｃ2−Ｃ15アルケニルもしくはＣ2−Ｃ15アルキ
    ニルから選択され、該Ｃ1−Ｃ15アルキル、該Ｃ2−Ｃ15アルケニルもしくは該Ｃ 2 −Ｃ15アルキニルの各々が、オキソ、ハロ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＮＯ2、ア
    ジド、−ＳＨ、−ＳＲ3、−Ｎ（Ｒ3）−Ｎ（Ｒ3）2、−Ｏ−Ｎ（Ｒ3）2、−（Ｒ 3 ）Ｎ−Ｏ−（Ｒ3）、−Ｎ（Ｒ3）2、−ＣＯ2Ｒ3、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ3）2、−
    Ｓ（Ｏ）n−Ｎ（Ｒ3）2、−Ｎ（Ｒ3）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ3、−Ｎ（Ｒ3）−Ｃ（Ｏ）
    −Ｎ（Ｒ3）2、−Ｎ（Ｒ3）−Ｃ（Ｏ）−Ｓ（Ｒ3）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ3、−Ｓ（
    Ｏ）n−Ｒ3、−Ｎ（Ｒ3）−Ｓ（Ｏ）n（Ｒ3）、−Ｎ（Ｒ3）−Ｓ（Ｏ）n−Ｎ（
    Ｒ3）2、−Ｓ−ＮＲ3−Ｃ（Ｏ）Ｒ3、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ3）2、−Ｃ（Ｓ）Ｒ3、
    −ＮＲ3−Ｃ（Ｏ）ＯＲ3、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ3、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ3）2、
    −ＮＲ3−Ｃ（Ｓ）Ｒ3、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−ＯＲ3、＝Ｎ−Ｎ（Ｒ3）2、＝ＮＲ3 、＝ＮＮＲ3Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ3）2、＝ＮＮＲ3Ｃ（Ｏ）ＯＲ3、＝ＮＮＲ3Ｓ（Ｏ） n −Ｎ（Ｒ3）2、−ＮＲ3−Ｃ（Ｓ）ＯＲ3、−ＮＲ3−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ3）2、−Ｎ
    Ｒ3−Ｃ［＝Ｎ（Ｒ3）］−Ｎ（Ｒ3）2、−Ｎ（Ｒ3）−Ｃ［＝Ｎ−ＮＯ2］−Ｎ（
    Ｒ3）2、−Ｎ（Ｒ3）−Ｃ［＝Ｎ−ＮＯ2］−ＯＲ3、−Ｎ（Ｒ3）−Ｃ［＝Ｎ−Ｃ
    Ｎ］−ＯＲ3、−Ｎ（Ｒ3）−Ｃ［＝Ｎ−ＣＮ］−（Ｒ3）2、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ3、
    −ＯＣ（Ｓ）Ｒ3、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ3）2、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ3）−Ｎ（Ｒ3）2 、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ3）−Ｎ（Ｒ3）2、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ3）（Ｒ3）
    、−Ｎ（Ｒ3）−Ｎ（Ｒ3）Ｃ（Ｏ）Ｒ3、−Ｎ（Ｒ3）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ3、−Ｎ（
    Ｒ3）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ3、−Ｎ（Ｒ3）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ3、−ＯＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒ3）2 、−ＯＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒ3）（Ｒ3）、もしくは−ＰＯ2−Ｒ3から選択される１以上
    の置換基を含み：但しＲ7がＨである場合には、Ｅはベンゾジオキソールもしく
    はＯＲ3以外であり、ここでＲ3は、Ｃ1−Ｃ6アルキル以外であり、ＧはＨもしく
    はアルキルであり、そしてＲ1は−Ｃ（Ｏ）−もしくは−ＯＣ（Ｏ）−であり、
    次いでＤ’は、ハロ、ＣＦ3、−Ｎ（Ｒ3）2、−ＳＲ3、もしくは−Ｓ（Ｏ）n−
    Ｒ3から選択される１個の置換基で置換されたか、または２個の−Ｎ（Ｒ3）2置
    換基で置換された、Ｃ1−Ｃ15アルキルではあり得ず；Ｒ7がＨである場合には、
    Ｅは−Ｎ（Ｒ2）（Ｒ3）であり、ＧはＨもしくはアルキルであり、そしてＲ1は
    −ＯＣ（Ｏ）−であり、次いでＤ’は−ＣＯ2Ｒ3で置換されたＣ1−Ｃ15アルキ
    ルであり得ず；そしてＲ7がＨである場合には、Ｒ1は−ＯＣ（Ｏ）−であり、そ
    してＤ’は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ3で置換されたＣ1−Ｃ15アルキルであり、次いでＤ
    はＮ−メチル−ヒドロキシ−ピリジノニルではない、化合物。
  6. 【請求項６】 請求項５に記載の化合物であって、 Ｄ’は、Ｃ1−Ｃl5アルキルもしくはＣ2−Ｃ15アルケニルから選択され、該Ｃ 1 −Ｃl5アルキルもしくは該Ｃ2−Ｃ15アルケニルの各々が、オキソ、ハロ、−Ｃ
    Ｆ3、−ＯＣＦ3、−ＮＯ2、アジド、−Ｎ（Ｒ3）−Ｎ（Ｒ3）2、−Ｏ−Ｎ（Ｒ3
    ）2、−（Ｒ3）Ｎ−Ｏ−（Ｒ3）、−Ｎ（Ｒ3）2、−Ｎ（Ｒ3）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（
    Ｒ3）2、−Ｎ（Ｒ3）Ｃ（Ｏ）−Ｓ（Ｒ3）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ3、−Ｓ（Ｏ）n−Ｒ 3 、−Ｎ（Ｒ3）−Ｓ（Ｏ）n（Ｒ3）、−Ｎ（Ｒ3）−Ｓ（Ｏ）n−Ｎ（Ｒ3）2、−
    Ｓ−ＮＲ3−Ｃ（Ｏ）Ｒ3、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ3）2、−Ｃ（Ｓ）Ｒ3、−ＮＲ3−Ｃ
    （Ｏ）ＯＲ3、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ3、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ3）2、−ＮＲ3−Ｃ
    （Ｓ）Ｒ3、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−ＯＲ3、＝Ｎ−Ｎ（Ｒ3）2、＝ＮＲ3、＝ＮＮＲ3 Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ3）2、＝ＮＮＲ3Ｃ（Ｏ）ＯＲ3、＝ＮＮＲ3Ｓ（Ｏ）n−Ｎ（Ｒ3
    ）2、−ＮＲ3−Ｃ（Ｓ）ＯＲ3、−ＮＲ3−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ3）2、−ＮＲ3−Ｃ［
    ＝Ｎ（Ｒ3）］−Ｎ（Ｒ3）2、−Ｎ（Ｒ3）−Ｃ［＝Ｎ−ＮＯ2］−Ｎ（Ｒ3）2、
    −Ｎ（Ｒ3）−Ｃ［＝Ｎ−ＮＯ2］ＯＲ3、−Ｎ（Ｒ3）−Ｃ［＝Ｎ−ＣＮ］−ＯＲ 3 、−Ｎ（Ｒ3）−Ｃ［＝Ｎ−ＣＮ］−（Ｒ3）2、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ3、−ＯＣ（Ｓ
    ）Ｒ3、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ3）2、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ3）−Ｎ（Ｒ3）2、−Ｏ−Ｃ
    （Ｏ）Ｎ（Ｒ3）−Ｎ（Ｒ3）2、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ3）（Ｒ3）、−Ｎ（Ｒ3 ）−Ｎ（Ｒ3）Ｃ（Ｏ）Ｒ3、−Ｎ（Ｒ3）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ3、−Ｎ（Ｒ3）−ＯＣ
    （Ｏ）Ｒ3、Ｎ（Ｒ3）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ3、−ＯＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒ3）2、−ＯＣ（Ｓ
    ）Ｎ（Ｒ3）（Ｒ3）、もしくは−ＰＯ3−Ｒ3から選択される１以上の置換基を含
    み；該Ｃ2−Ｃ15アルキニルは、オキソ、ハロ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＮＯ2、
    アジド、−ＳＨ、−ＳＲ3、−Ｎ（Ｒ3）−Ｎ（Ｒ3）2、−Ｏ−Ｎ（Ｒ3）2、−（
    Ｒ3）Ｎ−Ｏ−（Ｒ3）、−Ｎ（Ｒ3）2、−ＣＯ2Ｒ3、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ3）2、
    −Ｓ（Ｏ）n−Ｎ（Ｒ3）2、−Ｎ（Ｒ3）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ3、−Ｎ（Ｒ3）−Ｃ（Ｏ
    ）−Ｎ（Ｒ3）2、−Ｎ（Ｒ3）−Ｃ（Ｏ）−Ｓ（Ｒ3）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ3、−Ｓ
    （Ｏ）n−Ｒ3、−Ｎ（Ｒ3）−Ｓ（Ｏ）n（Ｒ3）、−Ｎ（Ｒ3）−Ｓ（Ｏ）n−Ｎ
    （Ｒ3）2、−Ｓ−ＮＲ3−Ｃ（Ｏ）Ｒ3、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ3）2、−Ｃ（Ｓ）Ｒ3
    、−ＮＲ3−Ｃ（Ｏ）ＯＲ3、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ3、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ3）2
    、−ＮＲ3−Ｃ（Ｓ）Ｒ3、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−ＯＲ3、＝Ｎ−Ｎ（Ｒ3）2、＝Ｎ
    Ｒ3、＝ＮＮＲ3Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ3）2、＝ＮＮＲ3Ｃ（Ｏ）ＯＲ3、＝ＮＮＲ3Ｓ（
    Ｏ）n−Ｎ（Ｒ3）2、−ＮＲ3−Ｃ（Ｓ）ＯＲ3、−ＮＲ3−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ3）2、
    −ＮＲ3−Ｃ［＝Ｎ（Ｒ3）］−Ｎ（Ｒ3）2、−Ｎ（Ｒ3）−Ｃ［＝Ｎ−ＮＯ2］−
    Ｎ（Ｒ3）2、−Ｎ（Ｒ3）−Ｃ［＝Ｎ−ＮＯ2］−ＯＲ3、−Ｎ（Ｒ3）−Ｃ［＝Ｎ
    −ＣＮ］−ＯＲ3、−Ｎ（Ｒ3）−Ｃ［＝Ｎ−ＣＮ］−（Ｒ3）2、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ 3 、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ3、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ3）2、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ3）−Ｎ（Ｒ3 ）2、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ3）−Ｎ（Ｒ3）2、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ3）（Ｒ3 ）、−Ｎ（Ｒ3）−Ｎ（Ｒ3）Ｃ（Ｏ）Ｒ3、−Ｎ（Ｒ3）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ3、−Ｎ
    （Ｒ3）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ3、Ｎ（Ｒ3）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ3、−ＯＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒ3）2 、−ＯＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒ3）（Ｒ3）、もしくはＰＯ3−Ｒ3から選択される１以上の
    置換基を含み；但しＲ7がＨである場合には、Ｅはベンゾジオキソールもしくは
    ＯＲ3以外であり、ここでＲ3は、Ｃ1−Ｃ6アルキル以外であり、ＧはＨもしくは
    アルキルであり、そしてＲ1は−Ｃ（Ｏ）−もしくは−ＯＣ（Ｏ）−であり、次
    いでＤ’は、ハロ、ＣＦ3、−Ｎ（Ｒ3）2、もしくは−Ｓ（Ｏ）n−Ｒ3から選択
    される１個の置換基で置換されたか、または２個の−Ｎ（Ｒ3）2置換基で置換さ
    れた、Ｃ1−Ｃ15アルキルではあり得ず；Ｒ7がＨである場合には、Ｒ1は−ＯＣ
    （Ｏ）−であり、そしてＤ’は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ3で置換されたＣ1−Ｃ15アルキ
    ルであり、次いでＤはＮ−メチル−ヒドロキシ−ピリジノニルではない、化合物
    。
  7. 【請求項７】 請求項５に記載の化合物であって、 Ｄ’は、Ｃ1−Ｃ15アルキルもしくはＣ2−Ｃ15アルケニルから選択され、該Ｃ 1 −Ｃ15アルキルもしくはＣ2−Ｃ15アルケニルの各々は、−ＳＨ、−ＳＲ3、−
    ＣＯ2Ｒ3、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ3）2、−Ｓ（Ｏ）n−Ｎ（Ｒ3）2もしくは−Ｎ（
    Ｒ3）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ3から選択される１以上の置換基を含み；但し、Ｒ7がＨで
    ある場合には、ＥはベンゾジオキソールもしくはＯＲ3以外であり、ここでＲ3は
    、Ｃ1−Ｃ6アルキル以外であり、Ｇは、Ｈもしくはアルキルであり、そしてＲ1
    は−Ｃ（Ｏ）−もしくは−Ｏ（Ｃ）−であり、次いでＤ’は１個の置換基−ＳＲ 3 で置換されたＣ1−Ｃ15アルキルではあり得ず；そしてＲ7がＨである場合には
    、Ｅは−Ｎ（Ｒ2）（Ｒ3）であり、ＧはＨもしくはアルキルであり、そしてＲ1
    は−ＯＣ（Ｏ）−であり、次いでＤ’は−ＣＯ2Ｒ3で置換されたＣ1−Ｃ15アル
    キルではあり得ない、化合物。
  8. 【請求項８】 前記Ｅ’がＳＯ2である、請求項１〜４のいずれか１項に記
    載の化合物。
  9. 【請求項９】 請求項１〜７のいずれか１頁に記載の化合物であって、少な
    くとも１個のＲ7が、以下： 【化５】 から選択される、化合物。
  10. 【請求項１０】 請求項８に記載の化合物であって、以下の式ＩＩ： 【化６】 を有する、化合物。
  11. 【請求項１１】 請求項１０に記載の化合物であって、 Ａが、Ｒ’−Ｃ（Ｏ）−であり；そして Ｒ’が、以下： 【化７】 から選択される、化合物。
  12. 【請求項１２】 請求項１０に記載の化合物であって、 Ｄ’が、−ＣＨ2−Ｒ”であり；そして Ｒ”が、以下： 【化８】 から選択され、ここでｍが０〜３である、化合物。
  13. 【請求項１３】 請求項１０に記載の化合物であって、Ｅが、以下： 【化９】 から選択される、化合物。
  14. 【請求項１４】 前記Ｒ7が−ＰＯ3 2-である、請求項１０に記載の化合物。
  15. 【請求項１５】 請求項１に記載の化合物であって、以下の式ＩＩＩ： 【化１０】 を有する、化合物。
  16. 【請求項１６】 請求項１に記載の化合物であって、以下の式ＩＶ： 【化１１】 を有し、Ｒ3’がＨ、Ｈｔ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ3−Ｃ6
    シクロアルキルまたは Ｃ5−Ｃ6シクロアルケニルから選択され；該Ｒ3の任意
    のメンバーが、Ｈを除いて、必要に応じて、−ＯＲ2、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ2、
    −Ｓ（Ｏ）n−Ｎ（Ｒ2）（Ｒ2）、−Ｎ（Ｒ2）2、−Ｎ（Ｒ2）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ（
    Ｒ2）、−Ｎ（Ｒ2）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ2）、−Ｎ（Ｒ2）−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ2）
    、−Ｎ（Ｒ2−ＯＲ2）2、−Ｃ（Ｏ）−Ｈｔ、Ｈｔ、−ＣＮ、−ＳＲ2、−ＣＯ2
    Ｒ2、またはＮＲ2−Ｃ（Ｏ）−Ｒ2から選択される１以上の置換基で置換されて
    いる、化合物。
  17. 【請求項１７】 請求項１１に記載の化合物であって、該化合物が、以下の
    化合物番号：２１０、２２４、２４０、２４８、２５０、２５５、２６３、２７
    ０、２７２、２８０、２９９、３００、３０７、３０９、３１３、３１４、３１
    ５、３１６、３５９、３６０、３８４、４８３、４９４、４９６、５２３、５２
    ４、５３１、５４２、５４８、５５３、５５８、５６３、５７０、５７１、５７
    ５、５７９、５８９、５９６、６０６、６０９、および６１６のいずれか１つか
    ら選択され、該化合物が、以下： 【化１２】 に規定される通りであり、ここでＲ7がＨであり；そして 【化１３】 である、化合物。
  18. 【請求項１８】 請求項１１に記載の化合物であって、該化合物が、以下の
    化合物番号： １２、１６、２５、２９、３０、３１、３５、３９、４１、４２
    、４７、１００、１２４、３７５、３７８、４２１、４５９、および４６４のい
    ずれか１つから選択され、該化合物が以下： 【化１４】 に規定される通りであり、ここでＲ7がＨであり、そして 【化１５】 である、化合物。
  19. 【請求項１９】 請求項１７に記載の化合物であって、該化合物が、以下の
    化合物番号： ２２４、２４０、２６３、２７０、２７２、２８０、２９９、３
    ００、 ３０７、３０９、３１３、３１４、３１５、３１６、３５９、３６０、
    ３８４、４８３、４９４、４９６、５４８、５５３、５５８、５６３、５７０、
    ５７１、５７５、５７９、５８９、５９６、６０６、６０９、および６１６のい
    ずれか１つから選択され、該化合物が、以下： 【化１６】 に規定される通りであり、Ｒ7がＨであり；そして以下： 【化１７】 である、化合物。
  20. 【請求項２０】 請求項１８に記載の化合物であって、前記化合物が、以下
    の化合物番号：１２、１６、２５、３５、３９、４２、４７、１００、３７５、
    ３７８、４２１、４５９、および４６４のいずれか１つから選択され、ここで該
    化合物が、以下： 【化１８】 に規定される通りであり、ここでＲ7がＨであり；そして以下： 【化１９】 である、化合物。
  21. 【請求項２１】 請求項１９に記載の化合物であり、該化合物が、以下の化
    合物番号：２２４、２４０、２７２、２９９、および３１４のいずれか１つから
    選択され、ここで該化合物が、以下： 【化２０】 に規定される通りであり、ここでＲ7がＨであり；そして以下： 【化２１】 である、化合物。
  22. 【請求項２２】 請求項２０に記載の化合物であり、該化合物が、以下の化
    合物番号：１６、２５、４２、４７、および１００のいずれか１つから選択され
    、該化合物が、以下： 【化２２】 に規定される通りであり、ここでＲ7がＨであり、そして以下： 【化２３】 である、化合物。
  23. 【請求項２３】 患者におけるアスパルチルプロテアーゼ活性を検出可能に
    阻害するに十分な量における、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物、
    またはその薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能なキャリアを含む、
    組成物。
  24. 【請求項２４】 式（Ｉ）の化合物以外のさらなる抗ウイルス剤をさらに含
    む、請求項２３に記載の組成物。
  25. 【請求項２５】 前記組成物が薬学的に受容可能な経口で利用可能な錠剤ま
    たはカプセル剤として処方されている、請求項２３に記載の組成物。
  26. 【請求項２６】 ヒトのＨＩＶ感染を処置する方法であって、請求項２３〜
    ２５のいずれか１頁に記載の組成物を該ヒトに投与する工程を包含する、方法。
  27. 【請求項２７】 請求項２６に記載の方法であって、式Ｉの化合物以外のさ
    らなる抗ウイルス剤を前記患者に投与する工程をさらに包含し、ここで該さらな
    る抗ウイルス剤が、該組成物の投与前に、投与と同時に、または投与後に投与さ
    れる、方法。
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