DE60017363T2

DE60017363T2 - Kontrollierte freisetzung eines verbundmaterials

Info

Publication number: DE60017363T2
Application number: DE60017363T
Authority: DE
Inventors: Oliver Warren HAGGARD; Earl Michael KAUFMAN; Eldon Jack PARR
Original assignee: Wright Medical Technology Inc
Current assignee: Wright Medical Technology Inc
Priority date: 1999-02-02
Filing date: 2000-01-20
Publication date: 2006-03-02
Anticipated expiration: 2020-01-21
Also published as: EP1152709B1; US20040247668A1; EP1152709A4; EP1152709A1; TWI237564B; WO2000045734A1; US6998128B2; US20020197315A1; AU760593B2; CA2360938A1; AU2621600A; CA2360938C; US6753007B2; DE60017363D1

Description

Hintergrund der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft das kontrollierte Auflösen eines Verbunds. Die kontrollierte Freisetzung eines Arzneimittels in vivo wird intensiv untersucht. Verschiedene Verfahren und Mittel zur Freisetzung werden vorgeschlagen, untersucht und vertrieben. Calciumsulfat wird zum Ausfüllen von Knochenhohlräumen verwendet, da es spontan adsorbiert und durch Knochen ersetzt werden kann. Das aus dem Hemihydrat gebildete Calciumsulfat wird als Mittel zur kontrollierten Freisetzung zum Ausfüllen von Knochenhohlräumen allein und in Kombination mit Zusatzstoffen wie Arzneimitteln und Pestiziden verwendet. Als Träger für Arzneimittel ist es in vivo brauchbar, da es biologisch verträglich ist und schrittweise vom Körper resorbiert wird und dadurch sind zusätzliche chirurgische Verfahren nicht erforderlich.
Eine Anwendungsmöglichkeit für ein Mittel zur kontrollierten Freisetzung auf Basis von Calciumsulfat ist die lokale Abgabe von Arzneimitteln in vivo. Die optimalen Eigenschaften eines Systems zur lokalen Abgabe eines Arzneimittels sind (1) biologische Abbaubarkeit, (2) biologische Verträglichkeit, (3) verlängerte pharmazeutische Freisetzung (z. B. über einen Zeitraum von wenigstens 4 bis 6 Wochen), (4) Reproduzierbarkeit, (5) vorhersagbare Pharmakokinetiken und (6) Kontrollierbarkeit.
Die U.S.-Patente 5,614,206 und 5,807,567 beschreiben eine Zusammensetzung auf Basis eines Gemisches aus α- und β-Calciumsulfat-Hemihydraten mit kontrollierbarer Auflösungsgeschwindigkeit und kontrollierbarer Abgaberate in Hinblick auf Arzneimittel.
Die WO 98/36739 betrifft Verbundmaterialien mit unterschiedlichen Bereichen, welche die Wirkstoffe in unterschiedlichen Geschwindigkeiten abgeben; dies wird nicht durch Bereiche verwirklicht, die sich unterschiedlich rasch auflösen.
Einer der Nachteile bei der Verwendung von Calciumsulfat als Träger ist, dass bei einigen Arzneimitteln das Arzneimittel zu rasch aus der Calciumsulfatmatrix ausgelaugt wird.
Zusammenfassung der Erfindung
Die Erfindung betrifft allgemein einen Verbund mit kontrollierter Auflösungsgeschwindigkeit. Der Verbund umfasst wenigstens zwei Bereiche, wobei jeder eine Calciumsulfat enthaltende Zusammensetzung umfasst. Ein erster Bereich des Verbunds weist eine Auflösungsgeschwindigkeit auf, die von der Auflösungsgeschwindigkeit eines zweiten Bereichs des Verbunds verschieden ist. Diese Verbundmaterialien sind zum Ausfüllen von Knochenhohlräumen und zur Abgabe von Calcium und Arzneimitteln in vivo über ausgedehnte Zeitspannen brauchbar. In einer Ausführungsform liegen die Bereiche als Schichten vor. In einer weiteren Ausführungsform umgibt der erste Bereich den zweiten Bereich.
Das Calciumsulfat ist vorzugsweise ausgewählt unter alpha-Calciumsulfat-Hemihydrat, beta-Calciumsulfat-Hemihydrat, Calciumsulfat-Dihydrat, das aus alpha-Calciumsulfat-Hemihydrat hergestellt ist, Calciumsulfat-Dihydrat, das aus beta-Calciumsulfat-Hemihydrat hergestellt ist, und Kombinationen davon.
In einer Ausführungsform umfasst die erste Zusammensetzung außerdem ein Arzneimittel, vorzugsweise ein Arzneimittel, das unter Tetracyclin-Hydrochlorid, Vancomycin, Tobramycin, Gentamycin, Cephalosporin, Cisplatin, Ifosfamid, Methotrexat, Doxorubicin-Hydrochlorid, transformierendem Wachstumsfaktor beta, knochenbildendem Protein (bone morphogenic protein), entmineralisierter Knochenmatrix („DBM"), basischem Fibroblastenwachstumsfaktor, Plättchen-Wachstumsfaktor, Polypeptid-Wachstumsfaktoren, Lidocain-Hydrochlorid, Bipivacain-Hydrochlorid, Ketorolac-Thromethamin oder einer Kombination davon ausgewählt ist. In einer weiteren Ausführungsform umfasst die zweite Zusammensetzung ebenfalls ein Arzneimittel.
In einer Ausführungsform umfasst die erste Zusammensetzung Calciumsulfat-Dihydrat, das aus alpha-Calciumsulfat-Hemihydrat hergestellt ist, und vorzugsweise umfasst die zweite Zusammensetzung Calciumsulfat-Dihydrat, das aus beta-Calciumsulfat-Hemihydrat hergestellt ist.
Man stellt bevorzugte Zusammensetzungen her, indem man ein alpha-Calciumsulfat-Hemihydrat mit einer mittleren Teilchengröße vom 12 μm bis 23,5 μm mit einer wässrigen Flüssigkeit in Kontakt bringt. In einer Ausführungsform weisen wenigstens 80 % des alpha-Calciumsulfat-Hemihydrats eine Teilchengröße von 12 μm bis 22 μm, insbesondere von 16 μm bis 22 μm, auf. Bevorzugt sind Verbundmaterialien, worin 0,1 % bis 2,0 % des alpha-Calciumsulfat-Hemihydrats eine Teilchengröße von weniger als etwa 2 μm aufweisen. In einer Ausführungsform weist das alpha-Calciumsulfat-Hemihydrat eine Dichte von 2,6 bis 2,9 g/cm³ auf. In weiteren Ausführungsformen weist das alpha-Calciumsulfat-Hemihydrat eine Reinheit von mehr als 98 Gew.-% Calciumsulfat-Hemihydrat auf. Das alpha-Calciumsulfat-Hemihydrat weist vorzugsweise eine BET-Oberfläche im Bereich von 0,2 m²/g bis 1,0 m²/g auf.
Vorzugsweise stellt man das Calciumsulfat aus alpha-Calciumsulfat-Hemihydrat mit einer Reinheit von mehr als 98 Gewichtsprozent („Gew.-%") Calciumsulfat-Hemihydrat, einer BET-Oberfläche im Bereich von 0,35 m²/g bis 0,9 m²/g, einer Dichte im Bereich von 2,73 bis 2,80 g/cm³ und einer mittleren Teilchengröße von 16 um bis 22 μm her. Vorzugsweise weisen 90 bis 95 Gew.-% des alpha-Calciumsulfat-Hemihydrats eine Teilchengrößenverteilung von 1 μm bis 45 μm auf.
In einer Ausführungsform stellt man die erste Zusammensetzung her, indem man Calciumsulfat, das im Wesentlichen aus beta-Calciumsulfat-Hemihydrat mit einer mittleren Teilchengröße im Bereich von 10 μm bis 15 μm besteht, mit einer wässrigen Flüssigkeit in Kontakt bringt. In weiteren Ausführungsformen weist das beta-Calciumsulfat-Hemihydrat eine Reinheit von mehr als 98 Gew.-% Calciumsulfat-Hemihydrat auf. Das beta-Calcium-Hemihydrat kann außerdem eine BET-Oberfläche von 4,5 m²/g bis 7,5 m²/g, insbesondere von 5 m²/g bis 6 m²/g, und eine Dichte von 2,5 g/cm³ bis 2,6 g/cm³ aufweisen. In einer weiteren Ausführungsform stellt man die erste Zusammensetzung her, indem man Calciumsulfat, das im Wesentlichen aus beta-Calciumsulfat-Hemihydrat mit einer Reinheit von mehr als 98 Gew.-% Calciumsulfat-Hemihydrat, einer BET-Oberfläche im Bereich von 4,5 m²/g bis 7,5 m²/g, einer Dichte im Bereich von 2,5 g/cm³ bis 2,6 g/cm³ und einer mittleren Teilchengröße im Bereich von 13 μm bis 14 μm besteht, mit einer wässrigen Flüssigkeit in Kontakt bringt.
Der erfindungsgemäße Verbund erlaubt die kontrollierte Auflösung von Bereichen, die eine Calciumsulfat-haltige Zusammensetzung enthalten, ebenso wie die kontrollierte Freisetzung von Zusatzstoffen wie z. B. Arzneimitteln und Pestiziden.
Weitere erfindungsgemäße Merkmale und Vorteile werden aus der nachfolgenden Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen davon und aus den Ansprüchen ersichtlich.
Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen
Der Verbund besteht aus zwei Bereichen, die sich jeweils unterschiedlich rasch auflösen. Die Bereiche des Verbunds sind makroskopisch und können in dem Verbund in verschiedenen Formen vorliegen wie z. B. Schichten und geometrische Formen, z. B. Kugeln. Die Bereiche können kontinuierlich oder diskontinuierlich sein und ein oder mehrere Bereiche können innerhalb eines anderen Bereichs oder anderer Bereiche vorliegen.
Die Bereiche bestehen aus Zusammensetzungen, die Calciumsulfat und gegebenenfalls einen Zusatzstoff enthalten. Beispiele für zur Verwendung in der Herstellung der Zusammensetzungen geeignete Calciumsulfatquellen umfassen alpha-Calciumsulfat-Hemihydratpulver, beta-Calciumsulfat-Hemihydratpulver, Calciumsulfat-Dihydratpulver, das aus Calciumsulfat-Hemihydratpulvern, einschließlich alpha- Calciumsulfat-Hemihydrat und beta-Calciumsulfat-Hemihydrat, hergestellt ist, und Kombinationen davon.
Ein bevorzugtes alpha-Calciumsulfat-Hemihydratpulver weist eine Reinheit von mehr als 98 Gew.-% Calciumsulfat-Hemihydrat, eine BET-Oberfläche von 0,2 m²/g bis 1,0 m²/g (vorzugsweise von 0,35 m²/g bis 0,9 m²/g, insbesondere von 0,35 m²/g bis 0,7 m²/g), eine Dichte von 2,6 g/cm³ bis 2,9 g/cm³ (insbesondere von 2,73 g/cm³ bis 2,80 g/cm³) und eine mittlere Teilchengröße von 12 μm bis 23,5 μm auf. Vorzugsweise weisen 0,1 % bis 2,0 % des alpha-Calciumsulfat-Hemihydrats eine Teilchengröße von weniger als etwa 2,0 μm auf. Vorzugsweise weisen wenigstens 80 % des alpha-Calciumsulfat-Hemihydrats eine Teilchengröße von 12 μm bis 22 μm, insbesondere von 16 μm bis 22 μm, auf.
Ein bevorzugtes beta-Calciumsulfat-Hemihydratpulver weist eine Reinheit von mehr als 98 Gew.-% Calciumsulfat-Hemihydrat, eine BET-Oberfläche von 4,5 m²/g bis 7,5 m²/g (insbesondere von 5 m²/g bis 6 m²/g), eine Dichte von 2,5 g/cm³ bis 2,6 g/cm³ und eine mittlere Teilchengröße von 10 μm bis 15 μm (insbesondere von 13 μm bis 14 μm) auf.
Die Calciumsulfat-haltige Zusammensetzung eines jeden Bereichs, die Kombination von Bereichen und der Verbund können so gewählt werden, dass eine gewünschte Auslauggeschwindigkeit eines oder mehrerer Zusatzstoffe, die in dem Verbund vorliegen, eine gewünschte Auflösungsgeschwindigkeit des Pellets, einschließlich seiner Bereiche, und Kombinationen davon, erreicht werden. Der Verbund kann Bereiche von Calciumsulfat enthalten, die aus einer einzigen Calciumsulfatform (z. B. alpha-Calciumsulfat-Hemihydrat oder beta-Calciumsulfat-Hemihydratpulver) oder mehreren Calciumsulfatformen (z. B. eine Kombination aus einer oder mehreren unter alpha-Calciumsulfat-Hemihydrat, beta-Calciumsulfat-Hemihydrat und dem aus alpha-Calciumsulfat-Hemihydrat und beta-Calciumsulfat-Hemihydrat hergestellten Dihydrat ausgewählten Formen) hergestellt sind. Ein Beispiel für einen brauchbaren Verbund umfasst einen inneren Bereich aus Calciumsulfat-Dihydrat, der aus beta-Calciumsulfat-Hemihydrat hergestellt ist, und einen äußeren Bereich, der den inneren Bereich umgibt, wobei der äußere Bereich Calciumsulfat-Dihydrat enthält, das aus alpha-Calciumsulfat-Hemihydrat hergestellt ist. Ein weiteres Beispiel für einen brauchbaren Verbund umfasst einen inneren Bereich, der Calciumsulfat-Dihydrat enthält, das aus alpha-Calciumsulfat-Hemihydrat hergestellt ist, und einen äußeren Bereich, der den inneren Bereich umgibt, wobei der äußere Bereich Calciumsulfat-Dihydrat enthält, das aus beta-Calciumsulfat-Hemihydrat hergestellt ist. Weitere Beispiele für Verbundmaterialien umfassen einen oder mehrere Calciumsulfat-Dihydrat- haltige Bereiche, die aus einer Kombination von alpha- und beta-Calciumsulfat-Hemihydrat hergestellt sind.
Ein Beispiel für eine brauchbare Calciumsulfat-haltige Zusammensetzung, die ein Gemisch aus beta-Calciumsulfat-Hemihydratpulver und alpha-Calciumsulfat-Hemihydratpulver enthält, umfasst ein Gewichtsverhältnis von beta-Calciumsulfat-Hemihydratpulver zu alpha-Calciumsulfat-Hemihydratpulver zwischen 0 und 3. Engere Bereiche dieses Verhältnisses, z. B. 0 bis 0,11, 0 bis 0,05 und 0 bis 0,02 sind ebenfalls möglich. Bei Verwendung als Träger für Wachstumsfaktoren kann das Gewichtsverhältnis von beta-Calciumsulfat-Hemihydratpulver zu alpha-Calciumsulfat-Hemihydratpulver im Bereich bis zu 3:1 liegen.
Die Zusammensetzung, ein Bereich des Verbunds oder der Verbund selbst können auch Zusatzstoffe enthalten, die während der Auflösung des Bereichs kontrollierbar freigesetzt werden. Beispiele für geeignete Zusatzstoffe umfassen Arzneimittel und Pestizide. Beispiele für brauchbare Arzneimittel umfassen Antibiotika, Chemotherapeutika, Wachstumfaktoren und Analgetika. Beispiele für brauchbare Antibiotika umfassen Tetracyclin-Hydrochlorid, Vancomycin, Cephalosporine und Aminoglykoside wie Tobramycin und Gentamycin. Beispiele für Chemotherapeutika umfassen Cisplatin, Ifosfamid, Methotrexat und Doxorubicin-Hydrochlorid (Adriamycin^®). Beispiele für Wachstumsfaktoren umfassen transformierenden Wachstumsfaktor beta (TGF-Beta), knochenbildendes Protein (bone morphogenic protein) („BMP"), entmineralisierte Knochenmatrix („DBM"), basischen Fibroblasten-Wachstumsfaktor, Plättchenwachstumsfaktor und andere Polypeptid-Wachstumsfaktoren. Beispiele für Analgetika umfassten Anästhetika wie Lidocain-Hydrochlorid (Xylocain^®), Bipivacain-Hydrochlorid (Marcain^®) und steroidfreie entzündungshemmende Arzneimittel wie Ketorolac-Thromethamin (Toradol^®).
Der Verbund kann abgegrenzte Bereiche enthalten, die jeweils 0 bis 25 Gew.-% Zusatzstoff, vorzugsweise 2 Gew.-% bis 10 Gew.-% Zusatzstoff, ganz besonders bevorzugt 2 Gew.-% bis 5 Gew.-% Zusatzstoff, enthalten.
Ein Verfahren zur Herstellung eines Verbunds bedient sich der Herstellung zweier oder mehrerer Bereiche und dem anschließenden Vereinen, z. B. durch Druck, Adhäsion oder Formen, zweier oder mehrerer Bereiche unter Bildung des Verbunds, z. B. eines Pellets, einer Tablette oder einer anderen geometrischen Form. Man kann die Bereiche herstellen, indem man eine Calciumsulfatquelle mit einer wässrigen Flüssigkeit unter Bildung einer Calciumsulfat-haltigen Zusammensetzung vereint und danach die Calciumsulfat-haltige Zusammensetzung formt oder auf die Calciumsulfat-haltige Zusammensetzung Druck anwendet, wobei der Bereich entsteht.
Die wässrige Flüssigkeit kann ein Salz enthalten, z. B. Natriumchlorid, d. h. es kann eine Kochsalzlösung sein. Alpha- oder beta-Calciumsulfat-Hemihydratpulver wird beim Kontakt mit Wasser oder Kochsalzlösung in die Dihydratform überführt. Das Gewichtsverhältnis von Wasser zu Calciumsulfat liegt vorzugsweise im Bereich von 0,22 bis 1, insbesondere im Bereich von 0,27 bis 0,35 im Falle von alpha-Calciumsulfat-Hemihydrat und im Bereich von 0,65 bis 0,85 im Falle von beta-Calciumsulfat-Hemihydratpulver. Die Beschaffenheit eines Calciumsulfatpulvers (d. h., ml Lösung/Gramm Calciumsulfat) ist proportional zu seiner Oberfläche und hängt von der Morphologie des Kristalls ab.
Zusatzstoffe lassen sich in den Verbund nach verschiedenen Verfahren einarbeiten, und hierzu zählen beispielsweise das Einarbeiten des Zusatzstoffs in das Calciumsulfatpulver-Gemisch (z. B. indem man vor der Bildung der Zusammensetzung, die Calciumsulfat und die wässrige Flüssigkeit enthält, den Zusatzstoff mit dem pulverigen Calciumsulfat mischt), die Zugabe des Zusatzstoffs zu der Zusammensetzung, die Calciumsulfat und die wässrige Flüssigkeit enthält, und das Imprägnieren des geformten Bereiches mit einem Zusatzstoff, z. B. indem man den Bereich mit einem Zusatzstoff in Form einer Flüssigkeit oder eines Aerosols in Kontakt bringt. Ein weiteres brauchbares Verfahren zur Einarbeitung eines Zusatzstoffs in den Verbund umfasst das Auflösen oder Suspendieren des Zusatzstoffs in einer Lösung und anschließendes Eindringen des Zusatzstoffs in das Calciumsulfatpulver.
Der Verbund lässt sich formulieren, um eine vorbestimmte Auflösungsgeschwindigkeit oder Freisetzungsgeschwindigkeit bereitzustellen. Zu den Faktoren, welche die Auflösungsgeschwindigkeit oder Freisetzungsgeschwindigkeit des Verbunds beeinflussen, zählen beispielsweise die Zusammensetzung des Verbunds, die Zusammensetzung der Bereiche und die Struktur des Verbunds, z. B. die Lage der Bereiche innerhalb des Verbunds. Außerdem kann man die Form des Calciumsulfats, die Anzahl an verschiedenen Calciumsulfatformen und den Anteil von jeder Calciumsulfatform, die in der Zusammensetzung vorhanden ist, wählen, um einen Bereich mit einer gewünschten Auflösungsgeschwindigkeit bereitzustellen.
Der Verbund oder ein Bereich des Verbunds können zur einfacheren Nutzung vorgeformt oder patientenspezifisch formuliert sein, um eine bestimmte Auflösungsgeschwindigkeit oder Freisetzungsgeschwindigkeit oder ein bestimmtes Profil zu erreichen, z. B. eine Freisetzungsgeschwindigkeit oder ein Profil, die (das) durch einen Operateur während der Durchführung einer Operation bestimmt wird.
Die Erfindung wird nun durch die nachfolgenden Beispiele weiter beschrieben.
Beispiele
Verfahren zur Bestimmung der Auflösung
Zur Bestimmung der Auflösungsgeschwindigkeit eines Pellets tauchte man das Pellet in destilliertes Wasser und nahm es periodisch aus der Lösung heraus, so dass man das Pellet wiegen konnte. Man gab 100 ml destilliertes Wasser in eine Polyethylenflasche. Man tauchte ein Pellet in das destillierte Wasser und stellte die Flasche danach in ein auf 37 °C temperiertes Wasserbad.
Im Abstand von 24 Stunden (+/- 1 Stunde) nahm man das Pellet aus der Flasche, wog es („nasses Gewicht"), trocknete es in einem Ofen 40 Minuten bei 40 °C und wog es erneut („trockenes Gewicht"). Das Gewicht erfasste man milligrammgenau.
Danach füllte man die Polyethylenflasche erneut mit 100 ml frisch destilliertem Wasser auf und tauchte das trockene Pellet in das destillierte Wasser ein. Die Flaschen stellte man erneut in das auf 37 °C temperierte Wasserbad.
Man wiederholte das obige Verfahren 8 Tage oder bis sich das Pellet vollständig aufgelöst hatte. Man bestimmte das mittlere Gewicht des Pellets, das nach jeder Zeitspanne für jedes der untersuchten Pellets noch vorhanden war, in Gewichtsprozent („Gew.-%").
Verfahren zur Bestimmung der Auslaugens
Zur Bestimmung der Geschwindigkeit, mit der das Arzneimittel aus einem Pellet ausgelaugt wurde, wog man ein Pellet und platzierte es danach in einen wasserdichten Kunststoffbehälter, der 20 ml Phosphat-gepufferte Kochsalzlösung (Dulbeccos Phosphat-gepufferte Kochsalzlösung, Sigma Chemical Co.) enthielt. Den Behälter tauchte man danach 24 Stunden in ein auf 37 °C temperiertes Wasserbad. Nach 24 Stunden entnahm man eine 2–4 ml Probe des Eluats und pipettierte sie in eine beschriftete Kryoflasche, die man anschließend zur Bestimmung der Konzentration des in der Probe vorhandenen Tobramycins verwendete, wie nachfolgend beschrieben.
Mit einem Metallgitter hielt man das Pellet zurück, als man die verbliebene Lösung verwarf. Den Behälter füllte man danach mit 20 ml frischer Phosphat-gepufferter Kochsalzlösung und tauchte das Pellet erneut für weitere 24 Stunden in die Kochsalzlösung ein. Nach 24 Stunden entnahm man dem Behälter eine 2–4 ml Probe und untersuchte sie, um die Konzentration des in der Probe vorhandenen Tobramycins zu bestimmen, wie nachfolgend beschrieben. Dieses Verfahren wurde über einen Zeitraum von insgesamt sieben Tagen wiederholt.
Man bestimmte die Konzentration an Tobramycin, das in den 2–4 ml Proben vorhanden war, mit Hilfe eines automatisierten Analysators für Fluoreszenspolarisation TDX Flx (Abbott Laboratories). Um einen Messwert zu erhalten, verdünnte man die Probe auf eine Konzentration im Bereich von 1–10 μg/ml und analysierte mit dem TDX, um die Konzentration des Tobramycins in der Probe, in μg/ml, zu erhalten. Die Verdünnungen schwankten von 1000 bis 1 x, von Tag 1 bis Tag 7 entsprechend. Man bestimmte die durchschnittliche Tobramycin-Konzentration, in μg/ml, der untersuchten Pellets für jeden Zeitraum.
Probenzubereitung
Beispiel 1 – Duale βT/αT-Pellets
Pellets, die eine aus beta-Calciumsulfat-Hemihydrat und Tobramycin hergestellte äußere Schicht und einen aus alpha-Calciumsulfat-Hemihydrat und Tobramycin hergestellten inneren Kern enthielten („duale βT/αT-Pellets"), stellte man wie folgt her. Man legte 5 g beta-Calciumsulfat-Hemihydrat (U.S. Gypsum) und 0,09 g Stearinsäure (J.T. Baker) vor und mischte etwa 10 Minuten in einem Rollmischer. Man gab eine Lösung von 0,29 g Tobramycinsulfat (Eli Lilly) in 3,75 g Wasser zu 5,09 g des beta-Calciumsulfat/Stearinsäure-Gemischs. Man ließ die Zusammensetzung 1 Minute hydratisieren und vermengte danach eine Minute unter Bildung einer Paste.
Man drückte die erhaltene Paste in eine Form ohne Boden. Man setzte ein aus alpha-Calciumsulfat-Hemihydrat und 4 % Tobramycinsulfat (Eli Lilly) hergestelltes, 3 mm Osteoset T-Pellet in die Paste im Formhohlraum ein. Man strich die Paste rund um das Pellet glatt, um das Pellet vollständig zu bedecken, wobei ein duales βT/αT-Pellet entstand. Man bedeckte das duale βT/αT-Pellet und ließ es 15 Minuten bei Umgebungstemperatur trocknen, drehte es danach um und ließ es zwei Minuten bei Umgebungstemperatur trocknen. Man bedeckte das duale βT/αT-Pellet und trocknete es etwa 2 Stunden. Man nahm das duale βT/αT-Pellet aus der Form, platzierte es in einen Ofen und trocknete es bei 40 °C ungefähr 5 Stunden.
Die nach diesem Verfahren hergestellten dualen βT/αT-Pellets enthielten im Durchschnitt 4 Gew.-% Tobramycinsulfat (ungefähr 3,2 mg/Verbund).
Beispiel 2 – Duale αT/βT-Pellets
Man stellte Pellets, die eine aus alpha-Calciumsulfat-Hemihydrat und Tobramycin hergestellte äußere Schicht und einen aus beta-Calciumsulfat-Hemihydrat und Tobramycin hergestellten inneren Kern enthielten („duale αT/βT-Pellets") wie folgt her. Man legte 20 g alpha-Calciumsulfat-Hemihydrat (USG) und 0,38 g Stearinsäure vor und mischte danach etwa 10 Minuten in einem Rollmischer. Man gab eine Lösung von 1,14 g Tobramycinsulfat in 5 g Wasser zu 20,38 g des alpha-Calciumsulfat/Stearinsäure-Gemischs. Man ließ die Zusammensetzung 1 Minute hydratisieren und mischte danach eine Minute unter Bildung einer Paste („die α-Paste"). Die erhaltene alpha-Paste drückte man danach in eine Form ohne Boden mit einem Durchmesser von 4,8 mm.
Man stellte ein 3 mm Pellet, das Calciumsulfat und Tobramycin enthielt, aus beta-Calciumsulfat-Hemihydrat („ 3 mm beta-Pellet") wie folgt her. Man legte 10 g beta-Calciumsulfat-Hemihydrat und 0,18 g Stearinsäure vor und mischte etwa 10 Minuten in einem Rollmischer. Man gab eine Lösung von 0,58 g Tobramycinsulfat in 7,5 g Wasser zu 10,18 g des Calciumsulfat/Stearinsäure-Gemischs. Man ließ die Zusammensetzung 1 Minute hydratisieren und mischte danach eine Minute unter Bildung einer Paste. Die erhaltene Paste presste man in eine Form ohne Boden mit einem Durchmesser von 3 mm ein und trocknete danach unter Bildung eines 3 mm beta-Pellets.
Das getrocknete 3 mm beta-Pellet brachte man danach in den Hohlraum der 4,8 mm Form ein, die mit der zuvor beschriebenen alpha-Paste gefüllt war. Die alpha-Paste strich man über die Oberfläche des beta-Pellets glatt, um das beta-Pellet zu umhüllen und um ein duales αT/βT-Pellet zu bilden. Das duale αT/βT-Pellet wurde danach bei Umgebungstemperatur geformt, nach 7 Minuten umgedreht und 5 Minuten bei Umgebungstemperatur getrocknet. Das duale αT/βT-Pellet wurde danach bedeckt und etwa zwei Stunden getrocknet. Man nahm das duale αT/βT-Pellet aus der Form, platzierte es in einen Ofen und trocknete bei 40°C etwa 5 Stunden.
Die nach diesem Verfahren hergestellten dualen αT/βT-Pellets enthielten 4 Gew.-% Tobramycinsulfat (etwa 4 mg/Verbund).
Beispiel 3 – Duale αT/αT-Pellets
Man stellte Pellets, die eine aus alpha-Calciumsulfat-Hemihydrat und Tobramycin hergestellte äußere Schicht und einen aus alpha-Calciumsulfat-Hemihydrat und Tobramycin hergestellten inneren Kern enthielten („duale αT/αT-Pellets"), wie folgt her. Man legte 25 g alpha-Calciumsulfat-Hemihydrat und 0,475 g Stearinsäure vor und mischte etwa 10 Minuten in einem Rollmischer. Man gab eine Lösung von 1,43 g Tobramycinsulfat in 6,25 g Wasser zu 24,475 g des α-Calciumsulfat/Stearinsäure-Gemischs. Man ließ die Zusammensetzung 1 Minute hydratisieren und mischte danach eine Minute unter Bildung einer Paste. Die erhaltene Paste drückte man in eine Form ohne Boden.
Man brachte ein aus alpha-Calciumsulfat-Hemihydrat und 4 % Tobramycinsulfat (Eli Lilly) hergestelltes 3 mm Osteoset T-Pellet in eine leere Form und überzog es mit der zuvor beschriebenen Paste, um ein duales αT/αT-Pellet zu bilden. Man formte das duale αT/αT-Pellet bei Umgebungstemperatur, drehte nach 10 Minuten um und ließ 4 Minuten bei Umgebungstemperatur trocknen. Das duale αT/αT-Pellet wurde bedeckt und etwa 48 Stunden getrocknet. Danach nahm man das duale αT/αT aus der Form, platzierte es in einen Ofen und trocknete bei 40 °C etwa 8,5 Stunden.
Die nach diesem Verfahren hergestellten dualen αT/αT-Pellets enthielten 4 Gew.-% Tobramycinsulfat (etwa 4,6 mg/Verbund).
Fünf Pellets, die jeweils gemäß den Beispielen 1–3 jeweils hergestellt worden waren, wurden gemäß dem zuvor beschriebenen Verfahren zur Bestimmung der Auflösung untersucht. Tabelle 1 beschreibt für die Beispiele 1–3 das durchschnittliche Gewicht des Pellets in %, das nach jeder Zeitspanne verblieb. Drei Pellets, die jeweils gemäß den Beispielen 1–3 jeweils hergestellt worden waren, wurden gemäß dem zuvor beschriebenen Verfahren zur Bestimmung der Auslaugens untersucht. Die durchschnittliche Tobramycin-Konzentration der drei Pellets in μg/ml ist in Tabelle 2 für jedes der Beispiele 1–3 angegeben.
Tabelle 1
Tabelle 2
Weitere Ausführungsformen sind von den nachfolgenden Ansprüchen umfasst. Obgleich der Verbund mit zwei Bereichen beschrieben wurde, kann der Verbund beispielsweise mehrere Bereiche verschiedener Calciumsulfat-haltiger Zusammensetzungen enthalten, so dass innerhalb eines Verbunds verschiedene Bereiche mit unterschiedlichen Auflösungsgeschwindigkeiten vorhanden sind. Außerdem kann jeder Bereich ein oder mehrere Zusatzstoffe enthalten.

Claims

Verbund mit kontrollierter Auflösungsgeschwindigkeit, umfassend: a) einen ersten Bereich mit einer ersten Zusammensetzung, die Calciumsulfat enthält, wobei der erste Bereich eine erste Auflösungsgeschwindigkeit aufweist; und b) einen zweiten Bereich mit einer zweiten Zusammensetzung, die Calciumsulfat enthält, wobei der zweite Bereich eine zweite Auflösungsgeschwindigkeit aufweist, wobei die erste Auflösungsgeschwindigkeit von der zweiten Auflösungsgeschwindigkeit verschieden ist.
Verbund nach Anspruch 1, wobei das Calciumsulfat der ersten Zusammensetzung unter alpha-Calciumsulfat-hemihydrat, beta-Calciumsulfat-hemihydrat, Calciumsulfat-dihydrat oder einer Kombination davon ausgewählt ist.
Verbund nach Anspruch 2, wobei das Calciumsulfat der zweiten Zusammensetzung unter alpha-Calciumsulfat-hemihydrat, beta-Calciumsulfat-hemihydrat, Calciumsulfat-dihydrat oder einer Kombination davon ausgewählt ist.
Verbund nach Anspruch 1, wobei die Bereiche als Schichten vorliegen.
Verbund nach Anspruch 1, wobei der erste Bereich den zweiten Bereich umgibt.
Verbund nach Anspruch 1, wobei die erste Zusammensetzung außerdem ein Arzneimittel umfasst.
Verbund nach Anspruch 6, wobei die zweite Zusammensetzung außerdem ein Arzneimittel umfasst.
Verbund nach Anspruch 6, wobei das Arzneimittel unter Tetracyclin-hydrochlorid, Vancomycin, Tobramycin, Gentamycin, Cephalosporin, Cisplatin, Ifosfamid, Methotrexat, Doxorubicin-hydrochlorid, transformierendem Wachstumsfaktor beta, knochenbildendem Protein (bone morphogenic protein), entmineralisierter Knochenmatrix, basischem Fibroblastenwachstumsfaktor, Plättchen-Wachstumsfaktor, Polypeptid-Wachstumsfaktoren, Lidocain-hydrochlorid, Bipivacain-hydrochlorid, Ketorolac-thromethamin oder einer Kombination davon ausgewählt ist.
Verbund nach Anspruch 7, wobei das Arzneimittel unter Tetracyclin-hydrochlorid, Vancomycin, Tobramycin, Gentamycin, Cephalosporin, Cisplatin, Ifosfamid, Methotrexat, Doxorubicin-hydrochlorid, transformierendem Wachstumsfaktor beta, knochenbildendem Protein (bone morphogenic protein), entmineralisierter Knochenmatrix, basischem Fibroblastenwachstumsfaktor, Plättchen-Wachstumsfaktor, Polypeptid-Wachstumsfaktoren, Lidocain-hydrochlorid, Bipivacain-hydrochlorid, Ketorolac-thromethamin oder einer Kombination davon ausgewählt ist.
Verbund nach Anspruch 1, wobei die erste Zusammensetzung Calciumsulfatdihydratumfasst, das aus alpha-Calciumsulfat-hemihydrat hergestellt ist.
Verbund nach Anspruch 10, wobei die erste Zusammensetzung außerdem ein Arzneimittel umfasst.
Verbund nach Anspruch 11, wobei die zweite Zusammensetzung Calciumsulfat-dihydrat umfasst, das aus beta-Calciumsulfat-dihydrat hergestellt ist.
Verbund nach Anspruch 12, wobei die zweite Zusammensetzung außerdem ein Arzneimittel umfasst.
Verbund nach Anspruch 1, wobei die erste Zusammensetzung Calciumsulfat-dihydrat umfasst, das aus alpha-Calciumsulfat-hemihydrat hergestellt ist, und die zweite Zusammensetzung Calciumsulfat-dihydrat umfasst, das aus beta-Calciumsulfat-hemihydrat hergestellt ist.
Verbund nach Anspruch 1, wobei die erste Zusammensetzung hergestellt wird, indem man ein alpha-Calciumsulfat-hemihydrat mit einer mittleren Teilchengröße von 12 μm bis zu 23,5 μm mit einer wässrigen Flüssigkeit in Kontakt bringt.
Verbund nach Anspruch 15, wobei wenigstens 80% des alpha-Calicumsulfat-hemihydrats eine mittlere Teilchengröße von 12 μm bis 22 μm aufweisen.
Verbund nach Anspruch 15, wobei wenigstens 80% des alpha-Calciumsulfat-hemihydrats eine mittlere Teilchengröße von 16 μm bis 22 μm aufweisen.
Verbund nach Anspruch 15, wobei 0,1 % bis 2,0% des alpha-Calciumsulfat-hemihydrats eine mittlere Teilchengröße von weniger als etwa 2 μm aufweisen.
Verbund nach Anspruch 15, wobei das alpha-Calciumsulfat-hemihydrat eine Reinheit von mehr als 98 Gew.-% Calciumsulfat-hemihydrat aufweist.
Verbund nach Anspruch 15, wobei das alpha-Calciumsulfat-hemihydrat eine BET-Oberfläche von 0,2 m²/g bis 1,0 m2/g aufweist.
Verbund nach Anspruch 15, wobei das alpha-Calciumsulfat-hemihydrat eine Dichte von 2,6 g/cm3 bis 2,9 g/cm3 aufweist.
Verbund nach Anspruch 15, wobei der Verbund außerdem ein Arzneimittel umfasst.
Verbund nach Anspruch 15, wobei das Calciumsulfat im Wesentlichen aus alpha-Calicumsulfat-hemihydrat mit einer Reinheit von mehr als 98% Gew.-% Calciumsulfat-hemihydrat, einer BET-Oberfläche im Bereich von 0,35 m2/g bis 0,9 m2/g , einer Dichte im Bereich von 2,73 bis 2,80 g/cm3 und einer mittleren Teilchengröße von 16 μm bis 22 μm besteht.
Verbund nach Anspruch 15, wobei etwa 90 bis etwa 95 Gew.-% des alpha-Calciumsulfat-hemihydrats eine mittlere Teilchengrößenverteilung von 1 μm bis 45 μm aufweisen.
Verbund nach Anspruch 1, wobei die erste Zusammensetzung hergestellt wird, indem man ein Calciumsulfat, das im Wesentlichen aus beta-Calciumsulfat-hemihydrat mit einer mittleren Teilchengröße im Bereich von 10 μm bis 15 μm besteht, mit einer wässrigen Flüssigkeit in Kontakt bringt.
Verbund nach Anspruch 25, wobei das beta-Calciumsulfat-hemihydrat eine Reinheit von mehr als 98 Gew.-% Calciumsulfat-hemihydrat aufweist.
Verbund nach Anspruch 25, wobei das beta-Calciumsulfat-hemiydrat eine BET-Oberfläche von 5 m2/g bis 6 m2/g aufweist.
Verbund nach Anspruch 25, wobei das beta-Calciumsulfat-hemidyrat eine Dichte von 2,5 g/cm³ bis 2,6 g/cm3 aufweist.
Verbund nach Anspruch 25, wobei der Verbund außerdem ein Arzneimittel umfasst.
Verbund nach Anspruch 25, wobei das beta-Calciumsulfat-hemihydrat eine BET-Oberfläche von 4,5 m2/g bis 7,5 m2/g aufweist.
Verbund nach Anspruch 25, wobei das Calciumsulfat im Wesentlichen aus beta-Calciumsulfat-hemihydrat mit einer Reinheit von mehr als 98 Gew.-% Calciumsulfat-hemihydrat, einer BET-Oberfläche im Bereich von 4,5 m2/g bis 7,5 m²/g, einer Dichte im Bereich von 2,5 bis 2,6 g/cm³ und einer mittleren Teilchengröße von 13 μm bis 14 μm besteht.
Verwendung eines Verbundes nach Anspruch 1, gegebenenfalls in Kombination mit einem Arzneimittel, zur Herstellung eines Implantats zum Ausfüllen von Knochenhohlräumen und zur Abgabe von Calcium- und/oder Arzneimittel in vivo über ausgedehnte Zeitspannen.