DE60000660T2

DE60000660T2 - Verbesserte verfahren fur assymmetrische hydrogenation

Info

Publication number: DE60000660T2
Application number: DE60000660T
Authority: DE
Inventors: J. Burk; D. Hewitt; B. Johnson
Original assignee: Pharmacia and Upjohn Co; Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1999-03-18
Filing date: 2000-03-14
Publication date: 2003-06-26
Anticipated expiration: 2020-03-15
Also published as: EP1161427B1; JP4722413B2; JP3610014B2; JP2004307511A; US6211386B1; TWI222970B; EP1161427A1; WO2000055150A1; DE60000660D1; ES2185582T3; PT1161427E; ATE226579T1; AU3699100A; DK1161427T3; JP2002539205A

Description

1. Gebiet der Erfindung

Die vorliegende Erfindung ist ein verbessertes Verfahren zur asymmetrischen Hydrierung einer Doppelbindung.

2. Beschreibung des Standes der Technik

[R-(R*,R*)]-N-[3-[1-[5,6-Dihydro-4-hydroxy-2-oxo-6-(2- phenylethyl)-6-propyl-2H-pyran-3-yl]propyl]phenyl]-5- (trifluormethyl)-2-pyridinsulfonamid ist ein Proteaseinhibitor, der bei der Behandlung von Menschen, die mit dem HIV-Virus (AIDS) infiziert sind, verwendbar ist und als Tipranavir bekannt ist.
J. Am. Chem. Soc., 119, 3627 (1997) und J. Org. Chem., 63, 7348 (1998) offenbaren beide Verfahren zur Herstellung von Tipranavir.
WO-A-9 912 919 offenbart ein Verfahren zur Umwandlung eines Ketons (I) in einen cyclischen Ester (VI), wie in Reaktionsschema A und Beispiele 1-4 von WO-A-9 912 919 angegeben. Reaktionsschema F von WO-A-9 912 919 offenbart dann die Umwandlung des cyclischen Esters (VI) in das entsprechende 6(R)- und 6(S)-Olefin (XXV) durch das Verfahren von Beispiel 16, wobei dieses dann durch das Verfahren von Beispiel 17 unter Bildung des Nitro-α,β-ungesättigten-Esters (XVII) hydriert wird. Der Nitro-α,β-ungesättigte-Ester (XVII) wird dann durch das Verfahren der Beispiele 14 und 15 in Tipranavir (XIX) umgewandelt.
Hydrierungsreaktionen sind Fachleuten gut bekannt. Bei einigen Hydrierungsreaktionen besitzt das hergestellte Pro dukt ein asymmetrisches Kohlenstoffatom, wie in Beispiel 17 von WO-A-9 912 919. Einem Fachmann ist bekannt, dass die Enantioselektivität der Hydrierung durch den verwendeten Katalysator beeinflusst werden kann. Die US-Patente 5 171 892, 5 532 395 und 5 559 267 offenbaren enantioselektive Rhodiumkatalysatoren, die als "DuPHOS"-Katalysatoren bekannt sind, die enantioselektive Hydrierungen im Bereich von 70-89% ergeben können.
Das US-Patent 5 686 631 und Tetrahedron Lett. 37, 8321 (1996) offenbaren eine asymmetrische Hydrierung von Warfarin, einem 2-Pyranonderivat, mit einem DuPHOS-Katalysator mit einer Enantioselektivität von 89%. Warfarin besitzt jedoch einen an die 5,6-Position der Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung gebundenen Phenylring, was die dreidimensionale Natur der Verbindung ändert. Chem. Rev. 93, 1307 (1993) und Chem. Int. Ed. Engl. 26, 190 (1987) offenbaren, dass ein wichtiges Merkmal bei einigen stereoselektiven Hydrierungsreaktionen eine sekundäre Koordination funktioneller Gruppen ist.
Catalytic Asymmetrie Synthesis, VCH, New York, 1993, Kapitel 1 und Asymmetrie Catalysis in Organic Synthesis, Wiley & Sons, New York, 1993, Kapitel 2 offenbaren, dass ein wichtiges Merkmal der stereoselektiven Hydrierung von Olefinsubstraten die Geometrie (E oder Z) der Doppelbindung ist. Es ist bekannt, dass ein Isomer eines Olefins ein bevorzugtes Substrat zum Erreichen einer höheren Enantioselektivität eines speziellen Enantiomerenprodukts sein kann.

Zusammenfassung der Erfindung

Offenbart wird ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel:
worin R ausgewählt ist aus der Gruppe aus:
-NO&sub2;,
-NH&sub2;,
-NH-SO&sub2;-[4-trifluormethylpyridin-2-yl],
-N(-CH&sub2;-φ)&sub2;,
-N(R&sub3;&submin;&sub1;)(R&sub3;&submin;&sub2;), wobei R&sub3;&submin;&sub1; und R&sub3;&submin;&sub2; gleich oder verschieden sind und;
-H,
-CO-O-(tert.-butyl),
-CO-O-CH&sub2;-φ,
-CO-CH&sub3; oder
-CO-φ sind,
-Cl,
-Br,
-I,
-OH und
-O-SO&sub2;-CF&sub3;;
worin n 0 oder 1 ist, wobei gilt, dass, wenn n gleich 1 ist, ein Rest R&sub3; -Cl, -Br, -I, -OH oder -O-SO&sub2;-CF&sub3; ist; und worin R&sub4; aus der Gruppe von -H oder -Si(CH&sub3;)&sub3; ausgewählt ist,
wobei das Verfahren das Hydrieren einer Verbindung der Formel:
des geometrischen E-Isomers derselben oder eines Gemisches der Z- und E-Isomere, worin R&sub3; und R&sub4; wie im vorhergehenden definiert sind, in Gegenwart eines Katalysators, der Rh und einen chiralen Liganden mit mindestens einem Phosphoratom enthält, umfasst, wobei die Hydrierung in Gegenwart einer Base durchgeführt wird.
Ebenfalls offenbart wird ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel:
worin R&sub3; und n wie im vorhergehenden definiert sind, und R&sub4; aus der Gruppe von Na&spplus;, K&spplus;, Li&spplus;, Cs&spplus; oder (R&sub4;&submin;&sub1;)&sub4;N&spplus;, wobei R&sub4;&submin;&sub1; jeweils gleich oder verschieden ist und für CH&sub3;-, C&sub2;H&sub5;-, C&sub4;H&sub9;-, φ-CH&sub2;- und C&sub8;H&sub1;&sub7;- steht, ausgewählt ist,
wobei das Verfahren das Hydrieren einer Verbindung der Formel:
des geometrischen E-Isomers derselben oder eines Gemisches der Z- und E-Isomers in Gegenwart eines Katalysators, der Rh und einen chiralen Liganden mit mindestens einem Phosphoratom enthält, umfasst.
Ebenfalls offenbart wird ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel:
worin R¹ und R² die gleichen oder unterschiedliche Gruppen sind und jeder Rest -H oder bis zu 30 Kohlenstoffatome ist;
worin R³ C&sub1;-C&sub8;-Alkyl ist; und
worin R&sup4; optional mit einer funktionellen Gruppe substituiertes Aryl ist;
worin R&sup4; -H oder -Si(CH&sub3;)&sub3; ist,
wobei das Verfahren die asymmetrische Hydrierung einer Verbindung der Formel:
worin R¹, R², R³, R&sup4; und R&sub4; wie im vorhergehenden definiert sind, in Gegenwart von einem Komplex aus einem Übergangsmetall und einem chiralen Phosphinliganden als Katalysator, wobei gilt, dass, wenn einer der Reste R¹ oder R² Propyl ist, der andere Rest von R¹ oder R² nicht 1-(2-Phenyl)ethyl ist, umfasst.

Detaillierte Beschreibung der Erfindung

Die vorliegende Erfindung ist eine verbesserte katalytische Hydrierung des Olefins (VII) zu der entsprechenden chiralen Verbindung (VIII); die Verbesserung ist die Zugabe einer Base oder die Ausgangsverbindung des Enolats. Eine weitere Erfindung ist die verbesserte katalytische Hydrierung des Olefins, bei dem, wenn einer der Reste R¹ oder R² Propyl, der andere Rest von R¹ und R² nicht 1-(2-Phenyl)ethyl ist.
Vorzugsweise ist der Katalysator das (2R,5R)-Enantiomer eines Katalysators der Formel:
X&sub1;Rh&spplus;-Cyclooctadien X&sub2;&supmin;
worin X&sub1; aus der Gruppe von (1) BPE
worin X&sub1;&submin;&sub1; -CH&sub3; oder -C&sub2;H&sub5; ist, (2) DuPHOS
worin X&sub1;&submin;&sub1; wie im vorhergehenden definiert ist, ausgewählt ist;
worin X&sub2; aus der Gruppe von
(1) BF&sub4; und
(2) CF&sub3;-CO-O&supmin; ausgewählt ist.
Vorzugsweise ist das verwendete Olefin ein Gemisch von E/Z- Isomeren von (VII). Vorzugsweise ist n gleich 0. Für das Olefin (VII) ist R&sub3; ausgewählt aus der Gruppe von:
-NO&sub2;,
-NH&sub2;,
-NH-SO&sub2;-[4-trifluormethylpyridin-2-yl],
-N(-CH&sub2;-φ)&sub2;,
- N(R&sub3;&submin;&sub1;)(R&sub3;&submin;&sub2;), wobei R&sub3;&submin;&sub1; und R&sub3;&submin;&sub2; gleich oder verschieden sind und:
-H,
-CO-O-(tert.-Butyl),
-CO-O-CH&sub2;-φ,
-CO-CH&sub3; oder
-CO-φ sind,
-Cl,
-Br,
-I,
-OH und
-O-SO&sub2;-CF&sub3;; zweckmäßigerweise ist R&sub3; -NO&sub2;, -NH&sub2; und
-N(R&sub3;&submin;&sub1;)(R&sub3;&submin;&sub2;), wobei einer der Reste R&sub3;&submin;&sub1; und R&sub3;&submin;&sub1; -H ist und der andere -CO-O-(tert.-Butyl)ist; vorzugsweise ist R&sub3; -NO&sub2;. n = 0 oder 1, wobei gilt, dass wenn n gleich 1 ist, einer der Reste R&sub3; -Cl, -Br, -I, -OH oder -O-SO&sub2;-CF&sub3; sein muss. Wenn n gleich 0 ist, wird die chirale Verbindung (VIII) mit einer Gruppe R&sub3; als (VIII-A) dargestellt, und wenn n gleich 1 ist, wird die chirale Verbindung (VIII) mit zwei Gruppen R&sub3; als (VIII-B) dargestellt. R&sub4; ist aus der Gruppe von -H, -Si(CH&sub3;)&sub3;, Na&spplus;, K&spplus;, Li&spplus;, Cs&spplus; und (R&sub4;&submin;&sub1;)&sub4;N&spplus;, worin (R&sub4;&submin;&sub1;) gleich oder verschieden sind und für CH&sub3;-, C&sub2;H&sub5;-, C&sub4;H&sub9;-, φ-CH&sub2;- und C&sub8;H&sub1;&sub7;- stehen, ausgewählt. Vorzugsweise ist die Verbindung (VIII) [3α(R),6(R)]-5,6-Dihydro-4-hydroxy-3-[1-(3- nitrophenyl]propyl]-6-[1-(2-phenyl)ethyl]-6-propyl-2H- pyran-2-on.
Das Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung besitzt zwei sehr ähnliche Formen. In der ersten Form des Verfahrens hat das Olefin (VII) an der 4-Position die Hydroxyfunktionalität oder ein silyliertes Etherderivat; R&sub4;&submin;&sub1; ist entweder -H oder -Si(CH&sub3;)&sub3;. Die alternative Form beginnt mit dem Enolat an C-4, wobei R&sub4; ein Kation, Na&spplus;, K&spplus;, Li&spplus;, Cs&spplus;, (R&sub4;&submin;&sub1;)&sub4;N&spplus;, wobei die Reste R&sub4;&submin;&sub1; gleich oder verschieden sind und für CH&sub3;-, C&sub2;H&sub5;-, C&sub4;H&sub9;-, φ-CH&sub2;-, und C&sub8;H&sub1;&sub7;- stehen, ist.
Wenn R&sub4; entweder -H oder -Si(CH&sub3;)&sub3; ist, erfordert die Reaktion eine Base. Die verwendbaren Basen sind Basen mit einem pKa-Wert > 5; vorzugsweise ist die Base aus der Gruppe von Hydroxid, Alkoxid, wobei die Alkylgruppe C&sub1;&submin;&sub5; ist, Bicarbonat, Carbonat, 2- und 3-basischem Phosphat, Borat, Fluorid und RaRbRcN, wobei Ra, Rb und Rc gleich oder verschieden sind und
H-,
C&sub1;-C&sub4;-Alkyl,
φ,
RdReRfSi-, wobei Rd, Re und Rf gleich oder verschieden sind und C&sub1;-C&sub3;-Alkyl sind, wobei gilt, dass nicht mehr als einer der Reste Ra, Rb und Rc H- ist, ausgewählt ist; vorzugsweise ist die Base aus der Gruppe von Hydroxid, Methoxid, Ethoxid, tert.-Butoxid, tert.-Amylat, sek.-Butoxid, 2- und 3-basischem Phosphat und Carbonat ausgewählt; noch stärker bevorzugt ist die Base Methoxid oder Carbonat. Die erforderliche Menge der Base ist eine Menge von weniger als einem Äquivalent; vorzugsweise ist die Base in einer Menge von etwa 0,1 Äquivalenten vorhanden.
Vorzugsweise ist der Katalysator, der Rh und einen chiralen Liganden mit mindestens einem Phosphoratom enthält, ein Katalysator der Formel:
X&sub1;-Rh&spplus;-Cyclooctadien X&sub2;&supmin;
worin X&sub1; ausgewählt ist aus der Gruppe von: (1) BPE
worin X&sub1;&submin;&sub1; -CH&sub3; oder -C&sub2;H&sub5; ist, und (2) DuPHOS
worin X&sub1;&submin;&sub1; wie im vorhergehenden definiert ist, worin X&sub2; aus der Gruppe von BF&sub4;&supmin; und CF&sub3;-CO-O&supmin; ausgewählt ist. Diese Katalysatoren sind Fachleuten bekannt, siehe beispielsweise die US-Patente 5 171 892, 5 532 395 und 5 559 267. Für den Katalysator ist X¹ vorzugsweise von der Formel (2). Vorzugsweise ist X&sub2;BF&sub4;&supmin; und X&sub1;&submin;&sub1; -CH&sub3;. Die Menge des Katalysators ist als Verhältnis (in mol) Substrat/Katalysator angegeben. Verwendbare Verhältnisse umfassen ein Verhältnis (in mol) Substrat/Katalysator von etwa 200/1 bis 5000/1; zweckmäßigerweise beträgt das Verhältnis (in mol) Substrat/Katalysator von etwa 500/1 bis 3000/1; vorzugsweise beträgt das Verhältnis (in mol) Substrat/Katalysator von etwa 1000/1 bis 2000/1.
Das Verfahren gemäß der Erfindung wird in einem Temperaturbereich von etwa 20º bis etwa 120º, zweckmäßigerweise in einem Temperaturbereich von etwa 40º bis etwa 80º, vorzugsweise in einem Temperaturbereich von etwa 50º bis etwa 65º durchgeführt.
Das Verfahren gemäß der Erfindung wird unter einem Druck im Bereich von 40 bis 1000 psi (280-6900 kPa), zweckmäßigerweise im Bereich von 70-1000 psi (480-3450 kPa), vorzugsweise im Bereich von 70-90 psi (480-620 kPa) durchgeführt.
Das in der vorliegenden Erfindung verwendete Lösemittel bzw. die verwendeten Lösemittel sind Lösemittel, die einem Fachmann auf dem Gebiet der Durchführung von Hydrierungsreaktionen bekannt sind, und sie sind unkritisch, sofern das Olefin (VII) in Lösung ist. Das Lösemittel ist zweckmäßigerweise Methanol, Ethanol, Aceton, Methylenchlorid, Ethylacetat, Acetonitril, Toluol. Vorzugsweise ist das Lösemittel Methanol oder Toluol.
Bei der Durchführung des Verfahrens gemäß der vorliegenden Erfindung werden das Olefin (VII), die Base, das Lösemittel und Wasserstoff zweckmäßigerweise vor der Zugabe des Katalysators vereinigt. Vorzugsweise werden alle diese Reagenzien vereinigt und das Reaktionsgemisch auf die Reaktionstemperatur gebracht, bevor der Katalysator zugegeben wird.
Aus wirtschaftlichen Gründen sollte das Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung in weniger als 72 h beendet sein. Vorzugsweise ist das Verfahren in etwa 24 bis etwa 48 h beendet und mit einer Selektivität von einem Diastereomerenüberschuss von etwa 80%, vorzugsweise einem Diastereomerenüberschuss von größer als etwa 90% behaftet. Es wurde festgestellt, dass nicht alle im vorhergehenden angegebenen Reaktionsbedingungen die gewünschten Ergebnisse liefern, wenn das Minimum jedes Bereichs gewählt wird. Ein Fachmann üblicher Erfahrung ist sich dessen jedoch bewusst und er kann den optimalen Druck zur Verwendung mit der minimalen Temperatur oder die optimale Temperatur zur Verwendung mit dem minimalem Druck und dgl. auswählen. Vorzugsweise be trägt der Druck bei einer Temperatur von etwa 20º mindestens 150 psi (1035 kPa) oder mehr, wobei die Reaktion in etwa 72 h durchgeführt wird. Wenn die Temperatur etwa 20º beträgt und die Reaktion in etwa 48 h durchgeführt werden soll, sind etwa 200 psi (1380 kPa) erforderlich. Ähnlich beträgt die Temperatur bei einem Druck von 40 psi (280 kPa) 48º oder mehr, um die Reaktion in 72 h durchzuführen. Wenn die Reaktion in 48 h durchgeführt werden soll, sind mindestens 58º notwendig.
Die chirale Verbindung (VIII-A oder VIII-B) kann entweder isoliert oder in situ weitergeführt werden. Vorzugsweise wird die chirale Verbindung (VIII-A oder VIII-B) isoliert, um die Diastereomerenreinheit des Produkts zu bestimmen.
Wenn R&sub4; aus der Gruppe von Na&spplus;, K&spplus;, Li&spplus;, Cs&spplus;, (R&sub4;&submin;&sub1;)&sub4;N&spplus; ausgewählt ist, erfordert das Hydrierungsverfahren keine Zugabe einer Base.
Wenn n gleich 0 ist, muss R&sub3; in meta-Position sein. Der Grund hierfür liegt darin, dass in Tipranavir der Substituent am Phenylring in meta-Position ist. Das Reaktionsschema B offenbart das bevorzugte Verfahren, wenn n gleich 0 ist. Vorzugsweise ist R&sub3; -NO&sub2;. Eine asymmetrische Hydrierung des Olefin (VII) erzeugt die chirale Verbindung (VIII-A). Wenn R&sub3; -NO&sub2; ist, wird es als nächstes zu dem Amminozwischenprodukt (IX) reduziert (Beispiel 7) und anschließend das Sulfonamid-Tipranavir-Produkt (X) durch das Verfahren von Beispiel 8 gebildet. Wenn R&sub3; -NH&sub2; ist, dann ergibt die asymmetrische Hydrierung des Olefin (VII) das Amminozwischenprodukt (IX) direkt. Wenn R&sub3; -NH-SO&sub2;-[4-Trifluormethylpyridin- 2-yl] ist, wird das gewünschte Tipranavir (X) direkt erzeugt. Wenn R&sub3; -N(-CH&sub2;-φ)&sub2; oder -N(R&sub3;&submin;&sub1;)(R&sub3;&submin;&sub1;) ist, dann werden die Benzyl- oder R&sub3;&submin;&sub1;-Gruppen, wie dies einem Fachmann bekannt ist, durch Hydrieren (in Gegenwart eines geeignet geträgerten Übergangsmetallkatalysators, beispielsweise Pd/C) oder durch Hydrolyse (Behandlung mit Säuren oder Basen in einem geeigneten Lösemittel) entfernt, wobei die Benzyl- oder R&sub3;&submin;&sub1;-Gruppen unter Bildung der Verbindung (IX) abgespalten werden. Wenn R&sub3; Halogen ist, kann die Verbindung (VII-A) nicht direkt in die Verbindung (IX) umgewandelt werden. Sie muss zunächst in eine Verbindung, in der die Halogengruppe durch eine Nichthalogengruppe R&sub3; ersetzt ist, umgewandelt werden. Die Verbindung, die die Nichthalogengruppe R&sub3; enthält, wird dann in die Verbindung (IX) umgewandelt. Wenn R&sub3; Halogen in Verbindung (VII-A) ist, wird die Halogengruppe in eine Nichthalogengruppe R&sub3; durch die Wirkung eines geeigneten Übergangsmetallkatalysators in Gegenwart eines geeigneten Amins, wie Dibenzylamin, auf eine Weise, die in Angew. Chem. Int. Ed. 37, 2046 (1998) zusammengefasst und beschrieben ist, umgewandelt, wobei die Zwischenverbindung (XI) gebildet wird, worin R&sub3;&submin; -N-(CH&sub2;φ)&sub2; ist, die wie im vorhergehenden beschrieben in die Verbindung (IX) umgewandelt wird. Andere geeignete Amine umfassen Hexamethyldisilazan, das ein Zwischenprodukt (XI), worin R&sub3; -N[Si(CH&sub3;)&sub3;]&sub2; ist, ergibt, das unter Bildung der Verbindung (IX) hydrolysiert werden kann. Wenn R&sub3; -O-SO&sub2;-CF&sub3; ist, kann die Verbindung (VII-A), wie einem Fachmann bekannt ist, auf eine dem Fall, dass R&sub3; Halogen ist, ähnliche Weise in die Verbindung (IX) umgewandelt werden. Wenn R&sub3; -OH ist, wird ein Fachmann zunächst das -OH in -O-SO&sub2;-CF&sub3; oder einen ähnlichen Sulfonatester umwandeln und anschließend auf der für diese Verbindungen beschriebenen Weise zur Verbindung (IX) gelangen.
Das Reaktionsschema C offenbart die Verbindung, wenn n gleich 1 ist. Wenn n gleich 1 ist, muss eine der Gruppen R&sub3; in der meta-Position sein. Die andere R&sub3;-Gruppe muss nicht in meta-Position sein. Wenn n gleich 1 ist, muss eine der Gruppen R&sub3; -Cl, -Br, -I, -OH oder -O-SO&sub2;-CF&sub3; sein. Diese R&sub3;- Gruppe, -Cl, -Br, -I, -OH oder -O-SO&sub2;-CF&sub3; ist es, die nicht in meta-Position sein muss. Die Stickstofffunktionalität von R&sub3; muss in meta-Position sein. Die zweite R&sub3;-Gruppe kann während der Hydrierung des Olefins (VII) zu der chiralen Verbindung (VIII) verbleiben und kann dann in einer anschließenden Reaktion, wobei die chirale Verbindung (VIII) oder das Aminozwischenprodukt (IX) mit nur der einen R&sub3;- Gruppe in der gewünschten meta-Position zurückbleiben, entfernt werden.
Das andere Verfahren gemäß der Erfindung ist die verbesserte katalytische Hydrierung des Olefins, wobei einer der Reste R¹ oder R² Propyl und der andere Rest von R¹ oder R² nicht 1-(2-Phenyl)ethyl ist. Dieser Vorbehalt soll ausdrücklich die Verbindung der Formel (VIII), [3α(R),6(R)]- 5,6-Dihydro-4-hydroxy-3-[1-(3-nitrophenyl)propyl]-6-[1-(2- phenyl)ethyl]-6-propyl-2H-pyran-2-on ausschließen. Dieses Verfahren wird analog durchgeführt. Für dieses Verfahren weist der Katalysator vorzugsweise für den chiralen Phosphinliganden die folgende Gruppe auf:
worin m 0 oder eine ganze Zahl von 1-6 ist und R für mindestens eine nicht Wasserstoff umfassende organische Gruppe von bis zu 30 Kohlenstoffatomen steht. Vorzugsweise besitzt der Ligand die folgenden Formeln, wobei Linker und R' unabhängig voneinander eine nicht Wasserstoff umfassende organische Gruppe von bis zu 30 Kohlenstoffatomen sind.
Zweckmäßigerweise ist R¹ C&sub6;-C&sub1;&sub5;-Arylalkyl; vorzugsweise ist R¹ Phenylethyl. Zweckmäßigerweise ist R² C&sub1;-C&sub8;-Alkyl; vorzugsweise ist R² n-Propyl. Vorzugsweise ist R³ Methyl und R&sup4; durch eine funktionelle Gruppe substituiertes Phenyl. Die funktionelle Gruppe ist vorzugsweise -NO&sub2;.
Der Ligand ist vorzugsweise ein chirales Bis-Phosphin von 1,2-Bis(phospholano)benzol (DuPHOS) oder 1,2- Bis(phopholano)ethan (BPE) der jeweiligen Formeln: DuPHOS BPE
oder des entgegengesetzten Enantiomers derselben, wobei jedes R eine nicht Wasserstoff umfassende organische Gruppe ist. Vorzugsweise ist jedes R eine lineare oder verzweigte C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe. Zweckmäßigerweise ist das Übergangsmetall Rh, Ru oder Ir; vorzugsweise ist das Übergangsmetall Rh. Im Hinblick auf die Base ist die Menge der Base vorzugsweise eine katalytische Menge; vorzugsweise ist die Base NaOMe oder Na&sub2;CO&sub3;. Zweckmäßigerweise beträgt die Reaktionstemperatur 0-125ºC; vorzugsweise 25-75ºC. Zweckmäßigerweise beträgt der Reaktionsdruck 35-14000 kPa H&sub2;, vorzugsweise 350-1400 kPa H&sub2; und noch bevorzugter 500-700&supmin; kPa H&sub2;. Vorzugsweise wird die Reaktion in einem Lösemittel, das Methanol oder Toluol ist, durchgeführt. Vorzugsweise ist der Katalysator 0,1 Mol-% [((R,R)-Me-DUPHOS)Rh(COD)] BF&sub4;&submin; mit 10 Mol-% Na&sub2;CO&sub3; als Co-Katalysator, die Temperatur 50-60ºC, der Druck 500-700 kPa H&sub2; und das Lösemittel Methanol. Vorzugsweise wird das Produkt auch aus wässrigem Methanol umkristallisiert, was den Diastereomerenüberschuss des Produkts anreichert.

Definitionen und Übereinkünfte

Die folgenden Definitionen und Erläuterungen gelten für die durchgängig durch dieses ganze Dokument einschließlich sowohl der Beschreibung als auch der Ansprüche verwendeten Ausdrücke.

I. Übereinkünfte für Formeln und Definitionen von Variablen

Die chemischen Formeln verschiedener Verbindungen oder Molekülfragmente in der Beschreibung und den Ansprüchen können variable Substituenten zusätzlich zu ausdrücklich definierten Strukturmerkmalen enthalten. Diese variablen Substituenten werden durch einen Buchstaben oder einen Buchstaben mit einem anschließenden Zahlenindex, beispielsweise "Z&sub1;" oder "Ri", wobei "i" eine ganze Zahl ist, angegeben. Diese variablen Substituenten sind entweder einwertig oder zweiwertig, d. h. sie stehen für eine Gruppe, die über eine oder zwei chemische Bindungen an der Formel hängt. Beispielsweise steht eine Gruppe Z&sub1; für eine zweiwertige Variable, wenn sie an der Formel CH&sub3;-C(= Z&sub1;)H hängt. Die Gruppen Ri und Rj stehen für einwertige variable Substituenten, wenn sie an der Formel CH&sub3;-CH&sub2;-C(Ri)(Rj)-H hängen. Wenn chemische Formeln in linearer Form, wie oben, gezeichnet sind, sind in Klammern enthaltene variable Substituenten an das unmittelbar links des in Klammern eingeschlossenen variablen Substituenten stehende Atom gebunden. Wenn zwei oder mehr aufeinanderfolgende variable Substituenten in Klammern eingeschlossen sind, ist jeder der aufeinanderfolgenden variablen Substituenten an das links unmittelbar vorher stehende Atom, das nicht in Klammern eingeschlossen ist, gebunden. Deshalb sind in der obigen Formel sowohl Ri als auch Rj an das vorhergehende Kohlenstoffatom gebunden. Außerdem werden bei einem Molekül mit einem etablierten System der Kohlenstoffatomnummerierung, wie Steroiden, diese Kohlenstoffatome mit Ci, wobei "i" die der Kohlenstoffatomnummer entsprechende ganze Zahl ist, bezeichnet. Beispielsweise bezeichnet C&sub6; die Position 6 oder die Kohlenstoffatomnummer in dem Steroidkern gemäß der traditionellen Bezeichnung durch Fachleute auf dem Gebiet der Steroidchemie. In ähnlicher Weise bedeutet der Ausdruck "R&sub6;" einen variablen Substituenten (entweder einwertig oder zweiwertig) an der C&sub6;-Position.
In linearer Form gezeichnete chemische Formeln oder Teile derselben bedeuten Atome in einer linearen Kette. Das Symbol "-" bedeutet im allgemeinen eine Bindung zwischen zwei Atomen in der Kette. Daher bedeutet CH&sub3;-O-CH&sub2;-CH(Ri)-CH&sub3; eine 2-substituierte 1-Methoxypropanverbindung. In ähnlicher Weise bedeutet das Symbol "=" eine Doppelbindung, z. B. CH&sub2;=C(Ri)-O-CH&sub3; und das Symbol " " eine Dreifachbindung, z. B. HC C-CH(Ri)-CH&sub2;-CH&sub3;. Carbonylgruppen werden auf eine von zwei Arten dargestellt: -CO- oder -C(=O)-, wobei die erstere der Einfachheit wegen bevorzugt ist.
Eine starre cyclische (Ring)Struktur für beliebige Verbindungen legt hierbei für Substituenten, die an den einzelnen Kohlenstoffatomen der starren cyclischen Verbindung hängen, eine Orientierung bezüglich der Ringebene fest. Bei gesättigten Verbindungen, die zwei an einem Kohlenstoffatom, das Teil eines cyclischen Systems ist, hängende Substituenten besitzen, -C(X&sub1;)(X&sub2;)-, können die zwei Substituenten relativ zum Ring entweder in axialer oder äquatorialer Position sein und zwischen axial/äquatorial wechseln. Die Position der zwei Substituenten relativ zum Ring und zueinander bleibt jedoch fixiert. Zwar kann jeder der zwei Substituenten zeitweilig in der Ebene des Rings (äquatorial) im Gegensatz zu oberhalb oder unterhalb der Ebene (axial) liegen, doch ist ein Substituent immer oberhalb des anderen. In solche Verbindungen beschreibenden chemischen Strukturformeln wird ein Substituent (X&sub1;), der "unterhalb" eines anderen Substituenten (X&sub2;) liegt, als in alpha(α)- Konfiguration vorliegend angegeben und durch eine Verbindung mit dem Kohlenstoffatom durch eine unterbrochene, gestrichelte oder punktierte Linie, d. h. das Symbol "---" oder "..." angegeben. Der entsprechende Substituent (X&sub2;), der "oberhalb" des anderen (X&sub1;) gebunden ist, wird als in beta (β)-Konfiguration vorliegend angegeben und durch eine Verbindung mit dem Kohlenstoffatom durch eine nichtunterbrochene oder fette Linie angegeben.
Wenn ein variabler Substituent zweiwertig ist, können die Valenzen bei der Festlegung der Variablen zusammengenommen oder getrennt oder beides genommen werden. Beispielsweise kann eine an einem Kohlenstoffatom hängende Variable Ri, wie -C(=Ri)-, zweiwertig sein und als Oxo oder Keto (wodurch eine Carbonylgruppe (-CO-) gebildet wird) oder als zwei getrennt gebundene einwertige variable Substituenten α-Ri-j und β-Ri-k definiert sein. Wenn eine zweiwertige Variable Ri als aus zwei einwertigen variablen Substituenten bestehend definiert wird, besteht die zur Festlegung der zweiwertigen Variablen verwendete Übereinkunft aus der Form "α-Ri-j : β-R-i-k" oder einer Variante derselben. In diesem Fall hängen sowohl α-Ri-j als auch β-Ri-k an dem Kohlenstoffatom unter Bildung von -C(α-Ri-j)(β-Ri-k)-. Beispielsweise sind, wenn die zweiwertige Variable R&sub6;, -C(=R&sub6;)- als aus zwei einwertigen variablen Substituenten bestehend definiert werden soll, die zwei einwertigen variablen Substituenten α-R&sub6;&submin;&sub1; : β-R&sub6;&submin;&sub2;, ... α-R&sub6;&submin;&sub9; : β-R&sub6;&submin;&sub1;&sub0; usw., wobei -C(α-R&sub6;&submin;&sub1;)(β-R&sub6;&submin;&sub2;)-, ... -C(α-R&sub6;&submin;&sub9;)(β-R&sub6;&submin;&sub1;&sub0;)- usw. erhalten wird. In ähnlicher Weise sind für die zweiwertige Variable R&sub1;&sub1;, -C(=R&sub1;&sub1;)-, zwei einwertige variable Substituenten α-R&sub1;&sub1;&submin;&sub1; : β-R&sub1;&sub1;&submin;&sub2;. Für einen Ringsubstituenten, für den getrennte α- und β-Orientierungen nicht existieren (beispielsweise aufgrund des Vorliegens einer Kohlenstoff- Kohlenstoff-Doppelbindung im Ring), und für einen an ein Kohlenstoffatom, das nicht Teil eines Rings ist, gebundenen Substituenten wird die obige Übereinkunft dennoch verwendet, wobei jedoch die Bezeichnungen α und β weggelassen werden.
Genau wie eine zweiwertige Variable als zwei getrennte einwertige variable Substituenten definiert werden kann, können zwei getrennte einwertige variable Substituenten zusammengenommen zur Bildung einer zweiwertigen Variablen definiert werden. Beispielsweise können in der Formel -C&sub1;(Ri)H- C&sub2;(Rj)H- (C&sub1; und C&sub2; definieren willkürlich ein erstes bzw. zweites Kohlenstoffatom) Ri und Rj zusammengenommen so definiert werden, dass sie (1) eine zweite Bindung zwischen C&sub1; und C&sub2; oder (2) eine zweiwertige Gruppe, wie Oxa (-O-), bilden und die Formel dadurch ein Epoxid beschreibt. Wenn Ri und Rj zur Bildung einer komplexeren Einheit, beispiels weise der Gruppe -X-Y-, zusammengenommen sind, ist die Orientierung der Einheit derart, dass C&sub1; in der obigen Formel an X und C&sub2; an Y gebunden ist. Daher bedeutet die Bezeichnung "... Ri und Rj bilden zusammengenommen -CH&sub2;-CH&sub2;-O-CO- ..." nach der Übereinkunft ein Lacton, in dem das Carbonyl an C&sub2; gebunden ist. Die Bezeichnung "... Rj und Ri bilden zusammengenommen -CO-O-CH&sub2;-CH&sub2;-" bedeutet jedoch nach der Übereinkunft ein Lacton, in dem das Carbonyl an C&sub1; gebunden ist.
Der Kohlenstoffatomgehalt variabler Substituenten wird auf eine von zwei Arten angegeben. Das erste Verfahren verwendet ein Präfix zum Gesamtnamen der Variablen, wie "C&sub1;-C&sub4;", wobei sowohl "1" als auch "4" ganze Zahlen sind, die die minimale und maximale Anzahl von Kohlenstoffatomen in der Variablen angeben. Das Präfix ist von der Variablen durch einen Zwischenraum (in der deutschen Übersetzung: -) getrennt. Beispielsweise steht "C&sub1;-C&sub4;-Alkyl" für Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen (einschließlich isomerer Formen derselben, wenn nicht ausdrücklich das Gegenteil angegeben ist). Jedes Mal, wenn dieses einzige Präfix angegeben ist, gibt das Präfix den Gesamtkohlenstoffatomgehalt der zu definierenden Variablen an. Daher beschreibt C&sub2;-C&sub4;-Alkoxycarbonyl eine Gruppe CH&sub3;-(CH&sub2;)n-O-CO-, wobei n 0, 1 oder 2 ist. Nach dem zweiten Verfahren wird der Kohlenstoffatomgehalt von lediglich jedem Teil der Definition getrennt angegeben, indem die "Ci-Cj"-Bezeichnung in Klammern gesetzt und unmittelbar (kein Zwischenraum) vor den zu definierenden Teil der Definition gesetzt wird. Nach dieser optionalen Übereinkunft hat (C&sub1;-C&sub3;)Alkoxycarbonyl die gleiche Bedeutung wie C&sub2;-C&sub4;-Alkoxycarbonyl, da sich "C&sub1;-C&sub3;" lediglich auf den Kohlenstoffatomgehalt der Alkoxygruppe bezieht. In ähnlicher Weise definieren zwar sowohl C&sub2;-C&sub6;-Alkoxyalkyl als auch (C&sub1;-C&sub3;)Alkoxy(C&sub1;-C&sub3;) alkyl Alkoxyalkylgruppen, die 2 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten, doch unterscheiden sich die zwei Definitionen, da nach der ersten Definition entweder der Alkoxyteil oder der Alkylteil allein 4 oder 5 Kohlenstoffatome enthalten kann, während die letztere Definition jede dieser zwei Gruppen auf 3 Kohlenstoffatome beschränkt.
Wenn die Ansprüche einen ziemlich komplexen (cyclischen) Substituenten enthalten, ist am Ende der Phrase zur Benennung/Bezeichnung des speziellen Substituenten eine Anmerkung in Klammern gegeben, die dem Namen/der Bezeichnung in einem der Reaktionsschemata entspricht, die ebenfalls die chemische Strukturformel des speziellen Substituenten angeben.

II. Definitionen

Alle Temperaturen sind in ºC angegeben.
DC bezeichnet Dünnschichtchromatographie.
HPLC bezeichnet Hochdruckflüssigkeitschromatographie
THF bezeichnet Tetrahydrofuran.
CDI bezeichnet 1,1'-Carbonyldiimidazol.
Kochsalzlösung bezeichnet eine wässrige gesättigte Natriumchloridlösung.
IR bezeichnet Infrarotspektroskopie.
CMR bezeichnet C-13-Kernresonanzspektroskopie, wobei die chemischen Verschiebungen in ppm (d) ausgehend von TMS zu tieferem Feld angegeben sind.
NMR bezeichnet (Protonen)Kernresonanzspektroskopie, wobei die chemischen Verschiebungen in ppm (d) ausgehend von Tetramethylsilan zu niederem Feld angegeben sind.
-φ bezeichnet Phenyl (C&sub6;H&sub5;).
MS bezeichnet Massenspektrometrie, angegeben als m/e, m/z oder Masse/Ladungseinheit. [M + H]&spplus; bezeichnet das positive Ion einer Mutter Verbindung plus ein Wasserstoffatom. EI bezeichnet Elektronenstoß. CI bezeichnet chemische Ionisierung, FAB bezeichnet Beschuss mit schnellen Atomen.
Wenn Lösemittelpaare verwendet werden, beziehen sich die verwendeten Lösemittelverhältnisse auf das Volumen.
psi bezeichnet pounds pro ft².
kPa bezeichnet Kilopascal Wasserstoff.
Die "chirale Verbindung (VIII)" umfasst sowohl die chirale Verbindung mit einer R&sub3;-Gruppe (VIII-A) als auch mit zwei R&sub3;-Gruppen (VIII-B).

Beispiele

Ohne weiteren Arbeitsaufwand kann ein Fachmann unter Verwendung der vorhergehenden Beschreibung die vorliegende Erfindung in vollstem Umfang durchführen. Die im folgenden angegebenen detaillierten Beispiele beschreiben, wie die verschiedenen Verbindungen hergestellt und/oder die verschiedenen Verfahren gemäß der Erfindung durchgeführt werden können und sie dienen lediglich der Erläuterung und sind keine Beschränkung der vorhergehenden Offenbarung in irgendeiner Weise. Ein Fachmann erkennt geeignete Variationen der Verfahren sowohl hinsichtlich Reaktanden als auch Reaktionsbedingungen und -verfahren ohne weiteres.

Beispiel 1

Ethyl-3-hydroxy-3-(2-phenylethyl)hexanoat (II)

Zu einer Losung von Diisopropylamin (32,2 ml, 230 mmol) in Tetrahydrofuran (240 ml) bei -58º wird 2,63 M n- Butyllithium in Hexan (87,4 ml, 230 mmol) während 1 h gegeben. Ethylacetat (21,4 ml, 220 mmol) wird danach zugegeben und das Reaktionsgemisch wird 1 h gerührt, wobei das Reaktionsgemisch während dieser Zeit auf -70º gekühlt wird. 1- Phenyl-3-hexanon (I, 35,2 g, 200 mmol) wird langsam während 30 min zugegeben und das Reaktionsgemisch wird in der Kälte 1 h lang gerührt. Das Gemisch wird mit wässriger Ammoniumchloridlösung (100 ml) gequencht und auf 20-25º erhitzt.
Das Gemisch wird dann mit Salzsäure (4 M) angesäuert. Das gewünschte Produkt wird in Methyl-tert.-butylether extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei die Titelverbindung erhalten wird. DC Rf = 0,71 (Ethylacetat/Hexan, 30/70); NMR (CDCl&sub3;) 7,28-7,12, 4,13, 3,60, 2,73-2,63, 2,50, 1,83-1,77, 1,58-1,53, 1,41-1,36, 1,24 und 0,93 L; CMR (CDCl&sub3;) 173,0, 143,2, 128,5, 128,4, 128,3, 128,1, 125,8, 72,8, 60,6, 42,9, 41,3, 30,1, 17,0, 14,6, und 14,2 L; MS (CI, Ammoniak) m/z (relative Intensität) 282 (100), 264 (63), 247 (10), 194 (13), 172 (5), 159 (5).

Beispiel 2

3-Hydroxy-3-(2-phenylethyl)hexansäure (III)

Ethyl-3-hydroxy-3-(2-phenylethyl)hexanoat (II, Beispiel 1, 200 mmol) wird in Methanol (423 ml) gelöst und 2 M Natriumhydroxid (150 ml, 300 mmol) wird zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei 20-25º über Nacht gerührt. Methanol wird entfernt und das verbliebene wässrige Gemisch wird mit Salzsäure (4 M) angesäuert. Das gewünschte Produkt wird in Methyl-tert.-butylether extrahiert und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Produkt wird eingeengt, wobei die Titelverbindung erhalten wird.
DC Rf = 0,10 (Ethylacetat/Hexan, 30/70); NMR (CDCl&sub3;) 7,43-7,13, 2,77-2,62, 2,06, 1,87-1,76, 1,63-1,57, 1,45-1,31 und 0,93 L; CMR (CDCl&sub3;) 176,9, 141,9, 128,4, 128,3, 125,9, 73,4, 42,7, 41,4, 40,9, 31,9, 17,0 und 14,5 L; MS (CI, Ammoniak) m/z (relative Intensität) 254 (100), 236 (28), 218 (3), 194 (3), 159 (5).

Beispiel 3

(1R,2S)-Norephedrinsalz von R-3-Hydroxy-3-(2- phenylethyl)hexansäure (IV)

Ethyl-3-hydroxy-3-(2-phenylethyl)hexanoat (III, Beispiel 2, 283 g, 11,97 mmol eingestellt für Methyl-tert.-butylether) wird in Acetonitril (15 ml) gelöst. (1R,2S)-Norephedrin (910 mg, 5,99 mmol, 0,5 Äquivalent) wird zugegeben und das Gemisch wird über Nacht bei 20-25º gerührt. Nach etwa 1 h begann das Produkt auszufallen. Am folgenden Morgen wurde die Aufschlämmung 1 h auf 0º gekühlt, bevor sie filtriert wurde, wobei das Hydroxysäuresalz gewonnen wurde. Der Kuchen wird mit Acetonitril (9 ml, kalt) gewaschen und unter vermindertem Druck mit Wärme getrocknet wobei das gewünschte Produkt erhalten wird.
Dieses Material (ca. 1,5 g) wird in Acetonitril (21 ml) auf geschlämmt und 30 min auf 70º erhitzt. Die entstandene Lösung wird allmählich auf 20-25º gekühlt, wobei das Produkt ausfällt. Nach 2 h bei 20-25º wird das Produkt durch Vakuumfiltration gewonnen, mit Acetonitril (21 ml) gewaschen und bei 20-25º unter vermindertem Druck getrocknet.
Dieses Material wird erneut in Acetonitril (21 ml) aufgeschlämmt und 30 min auf 70º erhitzt. Die entstandene Lösung wird allmählich auf Raumtemperatur von 20-25ºC gekühlt, wobei das Produkt ausfällt. Nach 2 h bei 20-25º wird das Produkt durch Vakuumfiltration gewonnen, mit Acetonitril (21 ml) gewaschen und bei 20-25º unter vermindertem Druck getrocknet, wobei die Titelverbindung erhalten wird. Fp = 113-117ºC; NMR (Methanol) 7,41-7,08, 5,18, 4,98, 3,15, 2,65-2,60, 2,34, 1,79-1,73, 1,56-1,52, 1,43-1,37, 1,06 und 0,92 L; CMR (Methanol), 181,4, 144,6, 142,2, 130,2-129,3, 127,6, 127,1, 74,5, 73,9, 54,0, 46,6, 43,6, 43,4, 31,9, 31,9, 18,7, 15,7 und 12,9 L; MS (CI, Ammoniak) m/z (relative Intensität) 388 (25), 303 (15), 254 (30), 236 (7), 152 (100), [I]²&sup5;D = 16 (C = 1,0, Methanol).

Beispiel 4

(6R)-5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-[1-(2- phenyl)ethyl]-6-propyl-2H-pyran-2-on (VI)

Das (1R,2S)-Norephedrinsalz von R-3-Hydroxy-3-(2- phenylethyl)hexansäure (IV, Beispiel 3, 81 g, 209 mmol) wird in die freie Säure R-3-Hydroxy-3-(2- phenylethyl)hexansäure durch Aufschlämmen des Salzes in Ethylacetat (810 ml) und Zugabe von Salzsäure (1 M, 810 ml) umgewandelt. Die freie Säure wird in Ethylacetat extrahiert und die Ethylacetatschicht wird gewonnen und zu einem Öl eingeengt. Die freie Säure wird dann in Tetrahydrofuran (490 ml) erneut gelöst und die Lösung wird auf -10º gekühlt. Carbonyldiimidazol (37,3 g, 230 mmol) wird zugegeben und das Reaktionsgemisch wird in der Kälte 2 h gerührt. Monoethylmalonatmagnesiumsalz (65,9 g, 230 mmol) wird zugegeben und das Reaktionsgemisch wird allmählich auf 20-25º erwärmt, während über Nacht gerührt wird. Das Reaktionsgemisch wird mit Salzsäure (1 M, 490 ml) gequencht und die organische Schicht wird gewonnen. Die organische Schicht wird mit einer Natriumbicarbonatlösung gewaschen und auf 294 ml eingeengt, die R-Ethyl-5-hydroxy-7-phenyl-5- propylheptanoat (V) enthalten. Eine Lösung von Natriumhydroxid (0,5 M, 460 ml, 230 mmol) wird zu der konzentrierten Lösung gegeben und das entstandene wolkige Gemisch wird bei 20-25º über Nacht gerührt. Methyl-tert.-butylether wird zugegeben und die wässrige Schicht wird gewonnen. Die wässrige Phase wird mit Salzsäure (4 M) angesäuert und das Produkt wird in Methyl-tert.-butylether extrahiert. Die Methyl-tert.-butyletherschicht wird über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei die Titelverbindung erhalten wird.
DC Rf = 0,22 (Ethylacetat/Hexan, 50/50); NMR (CDCl&sub3;) 7,29-7,13, 3,39, 2,70, 2,71-2,62, 1,98-1,93, 1,74-1,66, 1,45-1,34, und 0,93 L; CMR (CDC) 176.89, 167,5, 14,4, 128,6, 128,4, 128,2, 128,2, 83,2, 60,1, 47,1, 44,3, 40,7, 40,4, 29,6, 16,8 und 14,5 L; MS (CI, Ammoniak) m/z (relative Intensität) 278 (100), 254 (15), 236 (15), 217 (5), 195 (5), 159 (3).

Beispiel 5

[3α(R),6(R)]-5,6-Dihydro-4-hydroxy-3-[(Z)-1- (3-nitrophenyl)propenyl]-6-[1-(2-phenyl)ethyl]-6-propyl-2H- pyran-2-on (VII, Hauptkomponente) und [3α(R), 6(R)]-5,6- Dihydro-4-hydroxy-3-[(E)-1-(3-nitrophenyl)propenyl]-6-[1- (2-phenyl)ethyl]-6-propyl-2H-pyran-2-on (VII, Nebenkomponente)

(6R)-5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-[1-(2-phenyl)ethyl]-6-propyl- 2H-pyran-2-on (VI, Beispiel 4, 50,0 g, 187 mmol) wird mit m-Nitropropiophenon (33,5 g, 187,2 mmol) und 375 ml THF vereinigt. Pyridin wird zugegeben (31,0 ml, 374 mmol) und das entstandene Gemisch wird gerührt und auf unter -5º gekühlt. Eine Lösung wird durch Zugabe von Titantetrachlorid (31 ml, 280 mmol) zu 80 ml Toluol hergestellt und diese Lösung wird zu dem Gemisch auf eine derart gesteuerte Weise zugegeben, dass die Reaktionstemperatur unter 10º gehalten wird. Toluol (15 ml) wird zum Hereinspülen der gesamten Titantetrachloridlösung verwendet und am Ende dieser Zugabe wird das Reaktionsgemisch auf zwischen 35 und 45º erwärmt und während etwa 16 h in diesem Bereich gehalten. Das Reaktionsgemisch wird auf 0º gekühlt und Wasser (200 ml) wird in einer einzigen Portion zugegeben. Das Gemisch wird gerührt, bis alle Feststoffe gelöst sind. Das Gemisch wird auf mindestens 15º erwärmt und dann in einen Scheidetrichter übertragen, wobei Wasser (250 ml) und Ethylacetat (500 ml) zum Verdünnen des Gemischs verwendet werden. Die wässrige Schicht wird abgetrennt, entfernt, mit Ethylacetat (150 ml) extrahiert und verworfen. Die primäre organische Schicht wird nacheinander mit Salzsäure (1 N, 2 · 150 ml), Wasser (150 ml) und einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung (150 ml) gewaschen. Jede Waschflüssigkeit wird vor der Beseitigung mit Ethylacetat (150 ml) extrahiert. An diesem Punkt werden die primäre organische Schicht und der Extrakt vereinigt und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei ein Konzentrat erhalten wird. Das Konzentrat wird dann in Methylenchlorid (350 ml) gelöst. Die Lösung wird mit insgesamt 500 ml 1 N Natriumhydroxid (4 · 50 ml, anschließend 3 · 100 ml) extrahiert. Die vereinigten wässrigen Extrakte werden mit insgesamt 500 ml Methylenchlorid (4 · 50 ml, anschließend 3 · 100 ml) gewaschen und anschließend mit Salzsäure (3 N, 150 ml) behandelt. Das angesäuerte Gemisch wird mit Methylenchlorid (400 ml, anschließend 6 · 100 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser (200 ml) und anschließend Kochsalzlösung (200 ml) gewaschen. Nach weiterem Trocknen mit wasserfreiem Natriumsulfat wird das Gemisch durch einen Magnesolpfropfen filtriert und anschließend unter vermindertem Druck eingeengt, wobei das Gemisch der Titelverbindungen erhalten wird.
DC Rf = 0,18 für das (Z)-Isomer, 0,28 für das (E)-Isomer (Ethylacetat/Hexan 1/1) CMR (CDCl&sub3;) 166,93, 166,53, 148,27, 142,27, 142,53, 142,39, 140,96, 132,23, 132,12, 131,82, 131,74, 129,87, 129,12, 128,55, 128,14, 126,16, 121,67, 120,56, 101,09, 81,77, 39,78, 35,23, 29,73, 16,91, 15,75, 15,69 und 14,23 L; MS (CI + NH&sub3;) m/z (relative Intensität) 439 (100), 422 (18), 409 (9), 392 (9), 278 (9), 194 (10), 136 (9).

Beispiel 6

[3α(R),6(R)]5,6-Dihydro-4-hydroxy-3-[1-(3- nitrophenyl)propyl]-6-[1-(2-phenyl)ethyl]-6-propyl-2H- pyran-2-on (VIII)

[3α (R),6(R)]-5,6-Dihydro-4-hydroxy-3-[(Z)-1-(3- nitrophenyl)propenyl]-6-[1-(2-phenyl)ethyl]-6-propyl-2H- pyran-2-on (VII, Beispiel 5, 4,24 g, 10 mmol) und [(1,5- Cyclooctadien)rhodium(I)-1,2-bis-(2R,5R)-dimethylphospholano)benzol]-tetrafluoroborat (6,0 mg, 0,01 mmol) werden in einer inerten Atmosphäre vereinigt und in 20 ml von Sauerstoff befreitem Methanol gelöst. Die Atmosphäre wird durch Wasserstoff mit einem Druck von 80 psi (550 kPa) oder mehr ersetzt und das Reaktionsgemisch wird auf 55º erwärmt und 24 h gerührt. Am Ende dieses Zeitraums wird das Reaktionsgemisch auf 20-25º gekühlt und der Wasserstoff durch eine inerte Atmosphäre ersetzt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wird aus einem Methanol/Wasser-Gemisch (3/1) umkristallisiert, wobei die Titelverbindung erhalten wird.
DC Rf = 0,49 (Ethylacetat/Hexane, 1/1); HPLC, RT = 6,93 min. NMR (CDCl&sub3;/CD&sub3;OD, 1/1) 8,08, 7,80, 7,56, 7,22, 7,07-6,88, 3,98, 3,33-3,30, 2,50-2,37, 1,92-1,70, 1,58-1,50, 1,22- 1,14, 0,76 und 0,72 L; CMR (CDCl&sub3;/CD&sub3;OD, 1/1) 169,05, 166,66, 148,66, 147,79, 141,99, 135,30, 129,21, 129,02, 128,70, 126,55, 123,51, 121,23, 105,13, 81,39, 42,58, 40,39, 40,09, 36,76, 30,38, 24,95, 17,44, 14,54 und 13,04 L.

Beispiel 7

[3α(R),6(R)]-3-[1-(3-Aminophenyl)propyl]-5,6- dihydro-4-hydroxy-6-[1-(2-phenyl)ethyl]-6-propyl-2H-pyran- 2-on (IX)

Zu einer Lösung von [3α(R),6(R)]-5,6-Dihydro-4-hydroxy-3- [1-(3-nitrophenyl]propyl]-6-[1-(2-phenyl)ethyl]-6-propyl- 2H-pyran-2-on (VIII, Beispiel 6, 0,6993 g, 1,651 mmol) in THF (50 ml) wird Palladium-auf-Kohle (5%, 50% wasserfeucht, 0,2574 g, 0,06048 mmol, 0,0366 Äquiv.) gegeben und das Gemisch wird 21 h mit 50 psi (345 kPa) auf einem Parr- Schüttler hydriert. Celite (2,07 g) wird zugegeben und der Katalysator wird durch Vakuumfiltration entfernt und mit THF gespült. Das Filtrat wird eingeengt, wobei die Titelverbindung erhalten wird.
DC Rf = 0,45/Ethylacetat/Hexane, 1/1); HPLC RT = 5,18 min.

Beispiel 8

[R-(R*,R*)]-N-[3-[1-[5,6-Dihydro-4-hydroxy-2- oxo-6-(2-phenylethyl)-6-propyl-2H-pyran-3-yl]- propyl]phenyl]-5-(trifluormethyl)-2-pyridinsulfonamid (X)

Zu einem Gemisch von [3α(R),6(R)]-3-[1-(3-Aminophenyl)- propyl]-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-[1-(2-phenyl)ethyl]-6- propyl-2H-pyran-2-on (IX, Beispiel 7, roh 0,555 g, 1,378 mmol auf der Basis der Titelverbindungen XIX), in Methylenchlorid (3,10 ml), DMSO (0,100 ml, 1,409 mmol, 1,02 Äquiv.) und Pyridin (0,56 ml, 6,92 mmol, 5,02 Äquiv.) wird das rohe Gemisch von 5-(Trifluormethyl)-2-pyridinsulfonylchlorid in Methylenchlorid, das im vorhergehenden hergestellt wurde (5,23 ml, ~2,3 mmol auf der Basis des Thiols, ~1,7 Äquiv.), bei -25 bis -30º während 2 h gegeben, wobei mit dem 5-(Trifluormethyl)-2-pyridinsulfonylchloridgemisch auf einen HPLC-Endpunkt von 1,4 Flächen-% verbliebenem [3α (R),6(R)]-3-[1-(3-Aminophenyl)propyl]-5,6-dihydro-4- hydroxy-6-[1-(2-phenyl)ethyl]-6-propyl-2H-pyran-2-on titriert wurde. Wässrige Salzsäure (1 M, 6,2 ml, 6,2 mml, 4,50 Äquiv.) und Ethylacetat (5,2 ml) werden zugegeben und die Phasen werden getrennt. Die wässrige Phase wird mit Methylenchlorid (10 ml) gewaschen und die vereinigten organischen Phasen werden auf Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Dieses Konzentrat wird auf eine Silicagelsäule (9,76 g Silicagel), die mit Ethylacetat/Hexanen (10/90) gepackt ist, geladen und das Produkt wird mit den folgenden Gemischen von Ethylacetat in Hexanen (50 ml 10%, 100 ml 20%, 100 ml 30% und 50 ml 40%) eluiert. Das Eluat wird vereinigt und mit einem Ethylacetattreiber zu einem Öl eingeengt. Ethylacetat wird zugegeben (5,2 ml) und das Produkt wird durch die langsame Zugabe von Heptan (15 ml) gefällt. Die entstandene Aufschlämmung wird auf -30º gekühlt und der Niederschlag wird durch Vakuumfiltration gewonnen, mit einem Gemisch von Ethylacetat (1 ml) und Heptan (4 ml) von -30º gewaschen und in einem Stickstoffstrom getrocknet, wobei die Titelverbindung erhalten wird.
Fp = 86-89/; DC Rf = 0,66 (Ethylacetat/Hexan, 50/50); NMR (CD&sub3;OD) 8,94, 8,19, 8,02, 7,25-6,97, 3,93, 2,68-2,52, 2,15-2,09, 1,96-1,64, 1,33, 0,88, und 0,83 L; CMR (CD&sub3;OD) 169,9, 167,0, 161,6, 148,1, 147,6, 142,8, 137,7, 137,0, 130,1, 129,5, 129,3, 127,0, 126,1, 124,2, 122,6, 120,3, 106,2, 81,9, 43,6, 40,5, 40,5, 37,4, 30,9, 25,8, 17,9, 14,7 und 13,3 L; MS (CI, Ammoniak) m/z (relative Intensität) 621 (1,7), 620 (5,4), 604 (1,1), 603 (3,4), 411 (12), 394 (12), 148 (100); IR (Verreibung) 1596, 1413, 1359, 1326, 1177, 1149, 1074 und 720 cm&supmin;¹ (gleiche feste Zustandsform wie die Referenz).

Beispiel 9

[3α(R),6(R)]-5,6-Dihydro-4-hydroxy-3-[1-(3- nitrophenyl]propyl]-6-[1-(2-phenyl)ethyl]-6-propyl-2H- pyran-2-on (VIII)

[3α (R),6(R)]-5,6-Dihydro-4-hydroxy-3-[(Z)-1-(3- nitrophenyl]propyl]-6-[1-(2-phenyl)ethyl]-6-propyl-2H- pyran-2-on (VII, Beispiel 5, 1,0 g, 2,37 mmol) und Natriumcarbonat (0,025 g, 0,23 mmol) werden in ein Parr-Druckgefäß von 50 ml gegeben, das dann mit Wasserstoff gespült wird (durch viermaligen Druckaufbau und Belüften mit 70 psi Wasserstoff). Zu diesem Gemisch wird luftfreies Methanol (4,5 ml) gegeben, das durch Durchperlen mit Stickstoff während 2-3 h unter Rühren bei 20-25º luftfrei gemacht wurde. Das Gefäß wird erneut mit Wasserstoff (durch zweimaligen Druckaufbau und Belüften mit 70 psi (480 kPa) Wasserstoff) gespült. Der Reaktor wird mit 70 psi (480 kPa) Wasserstoff beschickt und auf eine Innentemperatur von etwa 50º (die zu einem Innendruck von etwa 80 psi (550 kPa) führt) erhitzt. Bei Erreichen der erforderlichen Temperatur wird das Gefäß druckfrei gemacht und ein Gemisch von [(1,5- Cyclooctadien)rhodium(I)-1,2-bis-(2R, 5R)-dimethyl phospholano)benzol]tetrafluorborat (1,4 mg, 2,3 mmol) in luftfreiem Methanol (0,5 ml) zugegeben. Das Gefäß wird dann erneut auf 80 psi (550 kPa) unter Druck gesetzt und auf 55-60º erhitzt. Nach 22-stündigem Rühren wird das Gefäß in einem Rauchabzug belüftet. Nach der Übertragung in einen Rundkolben wird das Lösemittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird zwischen Methylenchlorid (10 ml) und Salzsäure (2 M, 10 ml) aufgeteilt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei die Titelverbindung erhalten wird. Das Produkt wird durch NMR (200 MHz, CD&sub3;OD) und eine Retentionsdauer von 20 min bei chiraler superkritischer Flüssigkeitschromatographie analysiert.

Beispiel 10

Gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 9 und unter Durchführung unkritischer Änderungen, jedoch unter Durchführen der Reaktion bei 20-25º mit 200 psi (1380 kPa) mit einer Katalysatormenge (Mol-%) von 0,1 und ohne Verwendung einer Base wird die Titelverbindung nach 2 h nicht beobachtet und nach 48 h zu 5% erhalten.

Beispiel 11

Gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 9 und unter Durchführung unkritischer Änderungen, jedoch unter Durchführen der Reaktion bei 20-25º mit 200 psi (1380 kPa) mit einer Katalysatormenge (Mol-%) von 0,1 und unter Verwendung von Natriummethoxid (1 Äquivalent) wird die Titelverbindung nach 2 h in Spurenmengen, nach 21 h zu 35% und nach 96 h zu 100% mit einer Enantiomerenreinheit von 88,7% erhalten.

Beispiel 12

Gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 9 und unter Durchführung unkritischer Änderungen, jedoch unter Durchführen der Reaktion bei 20-25º mit 200 psi (1380 kPa) mit einer Katalysatormenge (Mol-%) von 0,1 und unter Verwendung von Natriummethoxid (0,1 Äquivalent) wird die Titelverbindung nach 2 h in Spurenmengen, nach 24 h zu 60% und nach 96 h zu 100% mit einer Enantiomerenreinheit von 94,3% erhalten. Reaktionsschema A Reaktionsschema B Reaktionsschema C

Claims

1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel:

worin R&sub3; ausgewählt ist aus der Gruppe aus:

-NO&sub2;,

-NH&sub2;,

-NH-SO&sub2;-[4-trifluormethylpyridin-2-yl],

-N(-CH&sub2;-φ)&sub2;,

-N(R&sub3;&submin;&sub1;)(R&sub3;&submin;&sub2;), wobei R&sub3;&submin;&sub1; und R&sub3;&submin;&sub2; gleich oder verschieden sind und:

-H,

-CO-O-(tert.-butyl),

-CO-O-CH&sub2;-φ,

-CO-CH&sub3; oder

-CO-φ sind,

-Cl,

-Br,

-I,

-OH und

-O-SO&sub2;-CF&sub3;;

worin n 0 oder 1 ist, wobei gilt, dass, wenn n gleich 1 ist, ein Rest R&sub3; -Cl, -Br, -I, -OH oder -O-SO&sub2;-CF&sub3; ist; und

worin R&sub4; H oder -Si(CH&sub3;)&sub3; ist,

wobei das Verfahren das Hydrieren einer Verbindung der Formel:

des geometrischen E-Isomers derselben oder eines Gemisches der Z- und E-Isomere, worin n, R&sub3; und R&sub4; wie im vorhergehenden definiert sind, in Gegenwart einer Base und eines Katalysators, der Rh und einen chiralen Liganden mit mindestens einem Phosphoratom enthält, umfasst.

2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei R&sub4; H ist.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Base einen pKa-Wert von > 5 auf weist.

4. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Base aus Hydroxid, C&sub1;-C&sub5;-Alkoxid, Bicarbonat, Carbonat, zwei- und dreibasigem Phosphat, Borat, Fluorid und RaRbRcN, wobei Ra, Rb und Rc gleich oder verschieden sind und gleich H, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, φ- oder RdReRfSi-, wobei Rd, Re und Rf gleich oder unterschiedliches C&sub1;-C&sub3;-Alkyl sind, sind, wobei gilt, dass nicht mehr als einer der Reste Ra, Rb, und Rc H ist, ausgewählt ist.

5. Verfahren nach Anspruch 4, wobei die Base aus Hydroxid, Methoxid, Ethoxid, tert.-Butoxid, tert.- Amylat, sek.-Butoxid, zwei- und dreibasigem Phosphat und Carbonat ausgewählt ist.

6. Verfahren nach Anspruch 4, wobei die Base Methoxid oder Carbonat ist.

7. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Base in einer Menge von weniger als einem Äquivalent vorhanden ist.

8. Verfahren nach Anspruch 7, wobei die Base in einer Menge von 0,1 Äquivalent vorhanden ist.

9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel:

worin R&sub3;, und n wie in Anspruch 1 definiert sind, und R&sub4; Na&spplus;, K&spplus;, Li&spplus;, Cs&spplus; oder (R&sub4;&submin;&sub1;)&sub4;N&spplus;, wobei R&sub4;&submin;&sub1; jeweils gleich oder verschieden ist und für CH&sub3;-, C&sub2;H&sub5;-, C&sub4;H&sub9;-, φ-CH&sub2;- oder C&sub8;H&sub1;&sub7;- steht, ist,

wobei das Verfahren das Hydrieren einer Verbindung der Formel:

des geometrischen E-Isomers derselben oder eines Gemisches der Z- und E-Isomere, wobei n, R&sub3; und R&sub4; wie im vorhergehenden definiert sind, in Gegenwart eines Ka talysators, der Rh und einen chiralen Liganden mit mindestens einem Phosphoratom enthält, umfasst.

10. Verfahren nach Anspruch 9, wobei R&sub4; Na&spplus;, K&spplus;, Li&spplus;, Cs&spplus; und (R&sub4;&submin;&sub1;)&sub4;N&spplus; ist.

11. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei ein Gemisch der E/Z-Isomere von (VII) verwendet wird.

12. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei n 0 ist.

13. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei R&sub3; -NO&sub2;, -NH&sub2; oder N(R&sub3;&submin;&sub1;)(R&sub3;&submin;&sub2;) ist, wobei einer der Reste R&sub3;&submin;&sub1; und R&sub3;&submin;&sub2; -H ist und der andere -CO-O-(tert.- Butyl) ist.

14. Verfahren nach Anspruch 13, wobei R&sub3; -NO&sub2; ist.

15. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der Katalysator das (2R,5R)-Enantiomer eines Katalysators der Formel:

X&sub1;-Rh&spplus;-Cyclooctadien X&sub2;&supmin;

worin X&sub1;

(1) BPE

worin X&sub1;&submin;&sub1; gleich -CH&sub3; oder -C&sub2;H&sub5; ist, oder

(2) DuPHOS

worin X&sub1;&submin;&sub1; wie im vorhergehenden definiert ist; und worin X&sub2; BF&sub4;&supmin; oder CF&sub3;-CO-O&supmin; ist, ist.

16. Verfahren nach Anspruch 15, wobei der Katalysator DuPHOS ist.

17. Verfahren nach Anspruch 15 oder Anspruch 16, wobei X&sub2; BF&sub4;&supmin; ist.

18. Verfahren nach einem der Ansprüche 15 bis 17, wobei X&sub1;&submin;&sub1;-CH&sub3; ist.

19. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Verhältnis (in mol) Substrat/Katalysator 200/1 bis 5000/1 beträgt.

20. Verfahren nach Anspruch 19, wobei das Substrat/Katalysator-Verhältnis 500/1 bis 3000/1 beträgt.

21. Verfahren nach Anspruch 20, wobei das Substrat/Katalysator-Verhältnis 1000/1 bis 2000/1 beträgt.

22. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Hydrierung bei einer Temperatur von 20 bis 120º durchgeführt wird.

23. Verfahren nach Anspruch 22, wobei die Temperatur 40 bis 80º beträgt.

24. Verfahren nach Anspruch 22, wobei die Temperatur 50 bis 65º beträgt.

25. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Hydrierung bei einem Druck von 40 bis 1000 psi (280 bis 6900 kPa) durchgeführt wird.

26. Verfahren nach Anspruch 25, wobei der Druck 70 bis 500 psi (480 bis 3450 kPa) beträgt.

27. Verfahren nach Anspruch 25, wobei der Druck 70 bis 90 psi (480 bis 620 kPa) beträgt.

28. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, das das Kontaktieren der Verbindung der Formel (VII), von Base (falls vorhanden), Lösemittel und Wasserstoff und die anschließende Zugabe des Katalysators umfasst.

29. Verfahren nach Anspruch 28, wobei der Katalysator zugegeben wird, nachdem die Reaktionstemperatur erreicht ist.

30. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Verbindung (VIII) [3α(R),6(R)]-5,6-Dihydro-4- hydroxy-3-[1-(3-nitrophenyl)propyl]-6-[1-(2- phenylethyl)]-6-propyl-2H-pyran-2-on ist.