DE520856C

DE520856C - Process for the preparation of mixed alkaloid salts

Info

Publication number: DE520856C
Application number: DEC38438D
Authority: DE
Inventors: Dr Walter Schoeller; Dr Herbert Schotte
Original assignee: Schering Kahlbaum AG
Current assignee: Schering Kahlbaum AG
Priority date: 1926-06-27
Filing date: 1926-06-27
Publication date: 1931-03-16

Description

Verfahren- zur Darstellung. gemischter Alkaloidsalze lin Patent 5 i.9 o93 - ist ausgeführt, daß Kampfersäurelösüngen @ in -organischem Medium oder kampfersaure Salze in_ wäßrigen Lösungen mit den Solanaoeenälkaoiden, wie Atropin, Hyoscyamin und Scöpolamin, nur in molekularem Verhältnis i : i zusammentreten und schön kristallisierte saure Salze bilden.Procedure - for representation. mixed alkaloid salts in patent 5 i.9 o93 - it is stated that camphoric acid solutions @ in organic medium or battle acid salts in aqueous solutions with the Solanaoeenälkaoiden, such as atropine, Hyoscyamine and Scöpolamine, only come together in a molecular ratio i: i and Form nicely crystallized acidic salts.

Es wurde nun gefunden, daß man auch zu den neutralen Salzen der Kampfersäure mit den Solanaceenalkaloiden kommen kann, wenn man die Lösungen der Komponenten unter schonenden Bedingungen zur Trockne bringt. Diese neutralen Salze mit ein und demselben oder zwei verschiedenen Solanaceenalkaloiden sind nämlich gegen Lösungsmittel, insbesondere Wasser, Alkohol, Äther usw., sehr empfindlich, da sie in Lösung dissoziieren und sich ein Gleichgewicht zwischen den Komponenten einstellt.It has now been found that the neutral salts of camphoric acid can also be used with the Solanaceae alkaloids can come, if you look at the solutions of the components brings to dryness under gentle conditions. These neutral salts with one and the same or two different Solanaceae alkaloids are against solvents, especially water, alcohol, ether, etc., very sensitive because they dissociate in solution and a balance is established between the components.

Dieses Verhalten zeigt nicht nur die Kampfersäure, sondern viele mehrbasische Säuren, wie Malonsäure, Phthalsäure, Mekonsäure, Weinsäure, Zuckersäure, und anorganische Säuren, wie Schwefelsäure, schweflige Säure, Phosphorsäure.This behavior is shown not only by camphoric acid, but also by many polybasic acids Acids such as malonic acid, phthalic acid, meconic acid, tartaric acid, saccharic acid, and inorganic ones Acids such as sulfuric acid, sulphurous acid, phosphoric acid.

Die so gewonnenen neutralen gemischten Salze zeigen für sich allein oder in Kombination mit anderen Verbindungen sehr wertvolle therapeutische Eigenschaften. Gemischte Allcaloidsalze der Weinsäure mit Yohimbin undPapaverin sind bereits bekannt. Gegenüber diesen Salzen unterscheiden sich die hier beschriebenen Doppelsalze der Solanaceenalkaloide durch ihre spezifische therapeutische Wirkung auf den Vagus, wodurch sie ein ausgezeichnetes oral anwendbares Mittel gegen .die Seekrankheit darstellen.The neutral mixed salts thus obtained show for themselves or very valuable therapeutic properties in combination with other compounds. Mixed allcaloid salts of tartaric acid with yohimbine and papaverine are already known. Compared to these salts, the double salts described here differ from Solanacea alkaloids due to their specific therapeutic effect on the vagus, making it an excellent oral remedy for seasickness represent.

Die Erscheinungen der Seekrankheit sind durch die abnormen Bewegungen ausgelöste Störungen des Gleichgewichtsapparates und dadurch bedingte starke Erregung medullöser Zentren, besonders des Vaguszentrums, sowie Erregung von Rindenzentren, teils durch Perception der durch die Erregung des Vaguszentrums hervorgerufenen Organreaktionen, teils durch die abnormen Sinneseindrücke. Atropin vermag als solches jedoch nur bei parenteraler Einverleibung eine Reihe Symptome der Seekrankheit infolge seiner den Vägus in der Peripherie lähmenden Eigenschaften zu hemmen. Da ihm aber selbst zentrale Erregungswirkungen anhaften, vermag es die Seekrankheit, insbesondere in bezug auf Erregung des Brechzentrums, nicht zu beseitigen. i-Hyoscyamin verhält sich dem Atropin ähnlich, wenn auch günstiger.The phenomena of seasickness are due to the abnormal movements Triggered disturbances of the equilibrium apparatus and the resulting strong excitement medullary centers, especially the vagus center, as well as excitation of cortical centers, partly by perception of the excitation of the vagus center Organ reactions, partly due to the abnormal sensations. Atropine is capable as such but only with parenteral absorption a number of symptoms of seasickness as a result to inhibit its paralyzing properties of the vagus in the periphery. But since him seasickness, in particular, is able to adhere even to central excitatory effects in relation to arousal of the vomiting center, not to be eliminated. i-hyoscyamine behaves similar to atropine, albeit cheaper.

Durch Kombination von Atropin, besser noch i-Hyoseyamin mit Scopolamin wird die lähmende Wirkung der erstgenannten Alkaloide auf den peripheren Vagus verstärkt und dazu die unangenehmen zentral erregenden Teilwirkungen dieser Alkaloide durch ,die an Rindeund Hirnstamm angreifendeberuhigende Wirkung des Scopolamins aufgehoben. Gleichzeitig werden damit die übrigen zentralen Erscheinungen der Seekrankheit behoben. Die Kombinationswirkung kommt am besten zum Ausdruck, wenn beide Alkaloide in einem Molekül zusammengefaßt sind, insbesondere beim kampfersauren Doppelsalz der beiden Substanzen, da die Kampfersäure die erwünschten Effekte noch weiter steigert.By combining atropine, or better still i-hyoseyamine, with scopolamine will the paralyzing effect of the first-mentioned alkaloids on the peripheral Vagus intensifies and the unpleasant central excitatory partial effects of this Alkaloids, the calming effect of scopolamine on the cortex and brain stem canceled. At the same time, the other central phenomena of seasickness become apparent Fixed. The combined effect is best expressed when both alkaloids are combined in one molecule, especially in the case of the double salt of camphoric acid of the two substances, since the camphoric acid further increases the desired effects.

Gegenüber Atropin, Hyoscyamin und Scopolamin allein haben die Doppelverbindungen den Vorteil, auch auf oralem Wege ihre -Wirkung zu entfalten und eine wesentlich geringere Giftigkeit zu besitzen.Compared to atropine, hyoscyamine and scopolamine alone, they have double compounds the advantage of being able to develop its -effect also by oral route and a substantial one to have lower toxicity.

Beispiel t 1,5 g Scopolamin werden in 5 ccm n-Schwefelsäure gelöst und mit einer Lösung von 1,5 g Hyoscyamin in 5 ccm n-Schwefelsäure vereinigt. Diese Mischung wird mit einer Lösung von z g Kampfersäure in der berechneten Menge Bariumhydroxyd versetzt, das Bariumsulfat abfiltriert und das schwefelsäure- und barytfreie Filtrat im Vakuum zur Trockne gebracht. Es hinterbleibt das Scopolaminhyoscyamincamphorat. Auf die 'gleiche Weise entsteht das Phthalat.Example t 1.5 g of scopolamine are dissolved in 5 cc of n-sulfuric acid and combined with a solution of 1.5 g of hyoscyamine in 5 cc of n-sulfuric acid. This mixture is mixed with a solution of zg camphoric acid in the calculated amount of barium hydroxide, the barium sulfate is filtered off and the sulfuric acid and barite-free filtrate is brought to dryness in vacuo. What remains is the scopolamine hyoscyamine amphora. Phthalate is created in the same way.

Beispiele Molekulare Mengen Atropinbase und Scopolaminbase werden in alkoholischer Lösung mit einer alkoholischen Weinsäurelösung vereinigt und das Lösungsmittel bei Zimmertemperatur verjagt. Man .erhält so das neutrale Atropinscopolamintartrat. Ebenso erhält man das bernsteinsaure Salz.Examples are molecular amounts of atropine base and scopolamine base combined in alcoholic solution with an alcoholic tartaric acid solution and that Solvent driven away at room temperature. This gives the neutral atropine copolamine tartrate. The succinic acid salt is also obtained.

Beispiel 3 Molekulare Mengen Scopolaminmekonat (Schmelzpunkt i75°) werden in konzentrierter wäßriger Lösung mit Hyoscyaminbase Nerrührt, bis Lösung eingetreten ist. Hierauf wird unter vermindertem Druck verdampft. Es verbleibt das sirupöse Hyoscyaminscopolaminmekonat. Auf ähnliche Art läßt sieh das Terephth.alat 'bereiten.Example 3 Molecular amounts of scopolamine meconate (melting point i75 °) are stirred in concentrated aqueous solution with hyoscyamine base N until solution has occurred. This is followed by evaporation under reduced pressure. It remains that syrupy hyoscyamine copolamine meconate. In a similar way see the terephthalate 'prepare.

Beispiel: Eine ätherische Lösung von Hyoscyamin, Scopolamin und Malonsäure bringt man im Vakuum bei 15 mm zur Trockne, wobei das Hyoscyaminscopolaminmalonat zurückbleibt.Example: An essential solution of hyoscyamine, scopolamine and malonic acid brought to dryness in a vacuum at 15 mm, the hyoscyamine copolamine malonate remains behind.

Beispiel 5 Eine molekulare Mischung von Scopolamin und Atropin wird in wäßrig alkoholischer Lösung. mit Schwefelsäure neutralisiert und im Vakuum zur Trockne gebracht. Auf die gleiche Weise wie das Sulfat läßt sich das Sulfit bereiten.Example 5 A molecular mixture of scopolamine and atropine is made in aqueous alcoholic solution. neutralized with sulfuric acid and in vacuo to Brought dry. The sulfite can be prepared in the same way as the sulfate.

Claims

PATENT CLAIMS: i. Process for the preparation of mixed salts the Solanaceenaikaloide with polybasic acids, characterized in that one the components at. Combined in the presence of a solvent in molecular amounts .and the latter removed under mild conditions.

2nd embodiment of the method according to claim i, characterized. that one has an acidic salt of a Solanaceae alkaloid with the molecular amount of a more arid Ssslanaceae alkaloid in the presence of one Treated solvent and the latter removed under mild conditions.

3. Execution form of the method according to claim i, characterized in that Iran uses the Solanaceae alkaloids and the desired acid in the form of its salts in a suitable solvent brings into action in such a way that; the anion of the alkaloid salts and the cation the desired acid in the form of a sparingly soluble in the chosen solvent salty precipitate and, after removing the latter, the solvent evaporated under mild conditions.