DE4404371A1 - Glycosylamide von 2-Aminoacylamino-2-desoxy-zuckern - Google Patents
Glycosylamide von 2-Aminoacylamino-2-desoxy-zuckernInfo
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Description
Die Erfindung betrifft am Stickstoff-atom substituierte (2-Aminoacylamino-2-
desoxy-glycosyl)-amide, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie ihre Verwendung in
Arzneimitteln.
Es ist bekannt, daß Glycosylamide von Aldopyranosen oder von Aminozuckern
die körpereigene Immunantwort verstärken können (DE-OS 32 13 650). Außerdem
ist bekannt, daß mit Aminosäuren substituierte (2-Amino-2-desoxy-glycosyl)-amide
sowohl eine Steigerung der spezifischen als auch der unspezifischen
Immunantwort bewirken können (DE-OS 35 21 994).
Die vorliegende Erfindung betrifft jetzt am Stickstoff-atom der Aminosäure
substituierte (2-Aminoacylamino-2-desoxy-glycosyl)-amide der allgemeinen Formel
(I)
in welcher
R¹ für geradkettiges oder verzweigtes, gesättigtes oder ungesättigtes Alkyl mit bis zu 25 Kohlenstoffatomen steht,
R² für geradkettiges oder verzweigtes, gesättigtes oder ungesättigtes Alkyl mit bis zu 25 Kohlenstoffatomen steht,
R³ für Wasserstoff, C₁- bis C₇-Alkyl, Hydroxy-methyl, 1-Hydroxy-ethyl, Mercapto-methyl, 2-Methylthio-ethyl, 3-Amino-propyl, 3-Ureido-propyl, 3- Guanidyl-propyl, 4-Amino-butyl, Carboyxy-methyl, Carbamoyl-methyl, 2- Carboxy-ethyl, 2-Carbamoyl-ethyl, Benzyl, 4-Hydroxy-benzyl, 3-Indolyl methyl oder 4-Imidazolyl-methyl steht,
R⁴ die oben angegebene Bedeutung von R³ hat und mit dieser gleich oder ver schiedenen ist,
R⁵ für Wasserstoff oder eine in der Peptidchemie übliche Schutzgruppe (vergl. A. Hubbuch, Kontakte (Darmstadt) 1979, 14; E. E. Bullesbach, Kontakte (Darmstadt) 1980, 23) steht,
und worin
n eine Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet,
wobei für den Fall, daß n = 2 oder 3 ist, die einzelnen Bedeutungen von R⁴ verschieden sein können.
R¹ für geradkettiges oder verzweigtes, gesättigtes oder ungesättigtes Alkyl mit bis zu 25 Kohlenstoffatomen steht,
R² für geradkettiges oder verzweigtes, gesättigtes oder ungesättigtes Alkyl mit bis zu 25 Kohlenstoffatomen steht,
R³ für Wasserstoff, C₁- bis C₇-Alkyl, Hydroxy-methyl, 1-Hydroxy-ethyl, Mercapto-methyl, 2-Methylthio-ethyl, 3-Amino-propyl, 3-Ureido-propyl, 3- Guanidyl-propyl, 4-Amino-butyl, Carboyxy-methyl, Carbamoyl-methyl, 2- Carboxy-ethyl, 2-Carbamoyl-ethyl, Benzyl, 4-Hydroxy-benzyl, 3-Indolyl methyl oder 4-Imidazolyl-methyl steht,
R⁴ die oben angegebene Bedeutung von R³ hat und mit dieser gleich oder ver schiedenen ist,
R⁵ für Wasserstoff oder eine in der Peptidchemie übliche Schutzgruppe (vergl. A. Hubbuch, Kontakte (Darmstadt) 1979, 14; E. E. Bullesbach, Kontakte (Darmstadt) 1980, 23) steht,
und worin
n eine Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet,
wobei für den Fall, daß n = 2 oder 3 ist, die einzelnen Bedeutungen von R⁴ verschieden sein können.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben mehrere asymmetrische Kohlen
stoffatome. Sie können daher in verschiedenen stereochemischen Formen
existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die einzelnen Isomeren als auch deren
Mischungen.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher
R¹ für einen geradkettigen, gesättigten oder einfach ungesättigten Alkylrest mit 10 bis 20 Kohlenstoffatomen steht,
R² für einen geradkettigen, gesättigten oder einfach ungesättigten Alkylrest mit 10 bis 20 Kohlenstoffatomen steht,
R³ für Wasserstoff, C₁- bis C₇-Alkyl, Hydroxy-methyl, 1-Hydroxy-ethyl, Mercapto-methyl, 2-Methylthio-ethyl, 3-Amino-propyl, 3-Ureido-propyl, 3- Guanidyl-propyl, 4-Amino-butyl, Carboyxy-methyl, Carbamoyl-methyl, 2- Carboxy-ethyl, 2-Carbamoyl-ethyl, Benzyl, 4-Hydroxy-benzyl, 3-Indolyl methyl oder 4-Imidazolyl-methyl steht,
R⁴ die oben angegebene Bedeutung von R³ hat und mit dieser gleich oder ver schiedenen ist,
R⁵ für Wasserstoff, Acetyl, Benzoyl, Trichloracetyl, Trifluoracetyl, Methoxy carbonyl, tert.-Butyloxycarbonyl, Allyloxycarbonyl, Trichlorethoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl oder Fluorenylmethyoxycarbonyl steht,
und worin
n eine Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet,
wobei für den Fall, daß n = 2 oder 3 ist, die einzelnen Bedeutungen von R⁴ verschieden sein können.
R¹ für einen geradkettigen, gesättigten oder einfach ungesättigten Alkylrest mit 10 bis 20 Kohlenstoffatomen steht,
R² für einen geradkettigen, gesättigten oder einfach ungesättigten Alkylrest mit 10 bis 20 Kohlenstoffatomen steht,
R³ für Wasserstoff, C₁- bis C₇-Alkyl, Hydroxy-methyl, 1-Hydroxy-ethyl, Mercapto-methyl, 2-Methylthio-ethyl, 3-Amino-propyl, 3-Ureido-propyl, 3- Guanidyl-propyl, 4-Amino-butyl, Carboyxy-methyl, Carbamoyl-methyl, 2- Carboxy-ethyl, 2-Carbamoyl-ethyl, Benzyl, 4-Hydroxy-benzyl, 3-Indolyl methyl oder 4-Imidazolyl-methyl steht,
R⁴ die oben angegebene Bedeutung von R³ hat und mit dieser gleich oder ver schiedenen ist,
R⁵ für Wasserstoff, Acetyl, Benzoyl, Trichloracetyl, Trifluoracetyl, Methoxy carbonyl, tert.-Butyloxycarbonyl, Allyloxycarbonyl, Trichlorethoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl oder Fluorenylmethyoxycarbonyl steht,
und worin
n eine Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet,
wobei für den Fall, daß n = 2 oder 3 ist, die einzelnen Bedeutungen von R⁴ verschieden sein können.
Außerdem wurden zwei Verfahren der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbin
dungen der allgemeinen Formel (I) gefunden. Die beiden Verfahren unterscheiden
sich, in welcher Reihenfolge und mit welchen Bausteinen die peptidischen Bin
dungen geknüpft werden.
In dem ersten Verfahren (A) werden N-(2-Aminoacylamino-2-desoxy-hexo
pyranosyl)-N-alkyl-carbonsäureamide der Formel (II)
in welcher
R¹, R² und R³ die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Aminosäure, Di- oder Tripeptid-derivaten der allgemeinen Formel (III)
R¹, R² und R³ die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Aminosäure, Di- oder Tripeptid-derivaten der allgemeinen Formel (III)
in welcher
R⁴ die oben angegebene Bedeutung hat,
R⁶ eine in der Peptidchemie übliche Schutzgruppe für das Stickstoff-atom von Aminosäuren darstellt, die selektiv unter Erhalt der Peptidbindung wieder abgespalten werden kann, und
R⁷ eine Hydroxygruppe oder eine in der Peptidchemie übliche Fluchtgruppe für die Aktivierung von Aminosäuren darstellt,
n eine Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet,
wobei für den Fall, daß n = 2 oder 3 ist, die einzelnen Bedeutungen von R⁴ verschieden sein können, miteinander derart zur Reaktion bringt, daß eine amidische Bindung geknüpft wird und Verbindungen der allgemeinen Formel (I) erhalten werden.
R⁴ die oben angegebene Bedeutung hat,
R⁶ eine in der Peptidchemie übliche Schutzgruppe für das Stickstoff-atom von Aminosäuren darstellt, die selektiv unter Erhalt der Peptidbindung wieder abgespalten werden kann, und
R⁷ eine Hydroxygruppe oder eine in der Peptidchemie übliche Fluchtgruppe für die Aktivierung von Aminosäuren darstellt,
n eine Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet,
wobei für den Fall, daß n = 2 oder 3 ist, die einzelnen Bedeutungen von R⁴ verschieden sein können, miteinander derart zur Reaktion bringt, daß eine amidische Bindung geknüpft wird und Verbindungen der allgemeinen Formel (I) erhalten werden.
In einem zweiten Reaktionsschritt wird die N-terminale Schutzgruppe R⁵ in den
Verbindungen der Formel (I) abgespalten, wobei die Verbindungen der allge
meinen Formel (I) mit einer freien Aminogruppe erhalten werden.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (II) sind bekannt und können
nach den in DE 35 21 994 (LeA 23 620) beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Die Derivate der Di- oder Tripeptide der allgemeinen Formel (III) sind ebenfalls
prinzipiell bekannt.
Geeignete Schutzgruppen R⁶ für die Aminofunktion in Verbindungen der Formel
(III) sind z. B. Acylgruppen wie Trifluoracetyl oder Trichloracetyl, o-Nitro
phenylsulfenyl, 2,4-Dinitrophenylsulfenyl oder gegebenenfalls substituiertes
Niederalkoxycarbonyl wie z. B. Methoxycarbonyl, tert.-Butyloxycarbonyl, Benzyl
oxycarbonyl, p-Methoxybenzyloxycarbonyl, Fluorenylmethoxycarbonyl oder 2,2,2-
Trichlorethoxycarbonyl.
Bevorzugte Aminoschutzgruppen R⁶ sind die tert.-Butyloxycarbonyl-gruppe oder
die Benzyloxycarbonyl-gruppe.
Die Verknüpfung der 2-Aminoacylamino-2-desoxy-glycosylamide der allgemeinen
Formel (II) mit den N-substituierten Aminosäuren, Di- oder Tripeptiden der
allgemeinen Formel (III) kann nach gängigen Methoden der Peptidchemie erfolgen
(E. Wünsch et al.: Synthese von Peptiden, in: Methoden der Organischen Chemie
(Houben-Weyl) (E. Müller, Hrsg.) Band XV/I und XV/II, 4. Aufl., Thieme Verlag
Stuttgart (1974)).
Gängige Verfahren sind z. B. die Kondensation der Aminofunktion in der
Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit einem N-geschützten Aminosäure-
oder Peptidderivat der allgemeinen Formel (III) in Gegenwart von wasserent
ziehenden Mitteln, z. B. Carbodiimiden wie Dicyclohexylcarbodiimid oder Diiso
propylcarbodiimid.
Die Kondensation der Verbindungen der Formel (II) mit den Verbindungen der
Formel (III) kann auch durchgeführt werden, wenn die Carboxygruppe aktiviert ist.
Eine aktivierte Carboxygruppe kann z. B. ein Carbonsäureanhydrid sein, bevorzugt
ein gemischtes Anhydrid mit Alkylcarbonaten, Essigsäure oder einer anderen
Carbonsäure, oder ein Amid der Säure, wie ein Imidazolid, oder ein aktivierter
Ester wie z. B. Cyanomethylester, Pentachlorphenylester oder N-Hydroxy
phthalimidester. Aktivierte Ester können auch aus den Aminosäurederivaten der
Formel (III), in denen R⁷ für OH steht, und N-Hydroxysuccinimid oder 1-
Hydroxybenzotriazol in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels wie
Carbodiimid erhalten werden.
In dem zweiten Verfahrensschritt zur Darstellung oder Verbindungen der allge
meinen Formel (I) wird die Schutzgruppe R⁵ abgespalten.
Die bevorzugt verwendeten Schutzgruppen R⁵ in den Verbindungen der allge
meinen Formel (I), die N-Carbobenzoxy-gruppe und die N-tert.-Butyloxycarbonyl
gruppe, lassen sich unter Erhalt der in den Verbindungen vorliegenden amidischen
Gruppen abspalten. Derartige Verfahren sind prinzipiell bekannt.
Die Carbobenzoxy-gruppe in den Verbindungen der Formel (I) läßt sich selektiv
durch Hydrogenolyse in Gegenwart von Übergangsmetallen, wie z. B. Palladium
auf Kohle, in einem geeigneten Lösungsmittel wie z. B. Methanol, Ethanol,
Eisessig oder Tetrahydrofuran, entweder in reiner Form oder in Kombination der
Lösungsmittel untereinander, oder auch Wasser abspalten, wobei sowohl bei
Normaldruck als auch bei erhöhtem Druck gearbeitet werden kann.
Die tert.-Butyloxycarbonyl-gruppe in den Verbindungen der Formel (I) läßt sich
mittels acidolytischer Verfahren abspalten. Geeignete Bedingungen sind z. B. die
Verwendung von Chlorwasserstoff oder Trifluoressigsäure, entweder in reiner
Form oder verdünnt in geeigneten Lösungsmitteln wie z. B. Eisessig, Dichlor
methan, Diethylether, Dioxan oder Essigsäureethylester.
Die auf diese Weise erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden
nach an sich bekannten Verfahren in Form von kristallinen oder amorphen Fest
stoffen isoliert und werden, falls notwendig, durch Umkristallisation, Chromato
graphie, Extraktion usw. gereinigt.
In dem zweiten Verfahren (B) werden die erfindungsgemaßen Verbindungen der
Formel (I) dadurch erhalten, daß man N-(2-Amino-2-desoxy-hexopyranosyl)-N-
alkyl-carbonsäureamide mit Di-, Tri- oder Tetrapeptid-derivaten verknüpft.
Das Verfahren (B) ist dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der
allgemeinen Formel (IV)
in welcher
R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben
mit Derivaten von Di-, Tri- oder Tetrapeptiden der allgemeinen Formel (III)
R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben
mit Derivaten von Di-, Tri- oder Tetrapeptiden der allgemeinen Formel (III)
in welcher
R⁴ die oben angegebene Bedeutung hat und
R⁶ eine Schutzgruppe bedeutet
und worin
n eine Zahl 2, 3 oder 4 bedeutet
miteinander unter den oben genannten Bedingungen unter Ausbildung einer peptidischen Bindung zu Reaktion bringt, wobei die an der N-terminalen Amino gruppe substituierten Verbindungen der Formel (V)
R⁴ die oben angegebene Bedeutung hat und
R⁶ eine Schutzgruppe bedeutet
und worin
n eine Zahl 2, 3 oder 4 bedeutet
miteinander unter den oben genannten Bedingungen unter Ausbildung einer peptidischen Bindung zu Reaktion bringt, wobei die an der N-terminalen Amino gruppe substituierten Verbindungen der Formel (V)
worin R¹, R², R⁴ und R⁶ die oben angegebenen Bedeutungen haben, und
n eine Zahl 2, 3 oder 4 bedeutet,
erhalten werden.
n eine Zahl 2, 3 oder 4 bedeutet,
erhalten werden.
In den substituierten Verbindungen der Formel (V) sind anschließend die Amino
schutzgruppen R⁶ abzuspalten, wobei Verbindungen mit unsubstituierter Amino
gruppe der allgemeinen Formel (I) erhalten werden.
Die Herstellung der Ausgangsverbindungen der Formel (IV) ist in DE 35 21 994
(LeA 23 620) beschrieben. Für die Bedingungen der Knüpfung der peptidischen
Bindungen können die oben angegebenen allgemeinen Verfahren der Peptid
synthese angewendet werden.
Zum Gegenstand der Erfindung gehören auch Salze der Verbindungen der Formel
(I). Dabei handelt es sich in erster Linie um üblicherweise pharmazeutisch
verwendbare, nicht-toxische Salze, z. B. Ammoniumsalze der Chloride, Acetate,
Lactate.
Es wurde gefunden, daß die im folgenden näher bezeichneten Verbindungen der
allgemeinen Formel (I) eine Stimulierung und damit eine Verbesserung
körpereigener Abwehrvorgänge bewirken. Die Verbindungen können daher als
immunologisch aktive Medikamente verwendet werden. Die immunstimulierende
Wirkung wurde sowohl in vivo im Tierexperiment als auch in vitro an Zellen des
Abwehrsystems nachgewiesen. Diese Tatsache wird durch folgende Versuchs
ergebnisse belegt.
Weibliche Mäuse (CFW₁) mit einem Gewicht von ca. 18 g wurden nach
Zufallskriterien auf Gruppen verteilt. Die Tiere wurden dann intraperitoneal,
subcutan oder intravenös mit einer Dosis von 10 mg/kg Körpergewicht der
erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) behandelt, oder erhielten
physiologische Kochsalz-Lösung. Vierundzwanzig Stunden später wurden die
Tiere mit der 10-fachen letalen Dosis (LD₅₀) von Escherichia coli C14
intraperitoneal infiziert. Die folgende Tabelle zeigt, daß die Überlebensraten sieben
Tage nach der Infektion bei Mäusen, die mit den erfindungsgemäßen
Verbindungen der Formel (I) behandelt worden waren, signifikant über der von
Mäusen lag, die physiologische Kochsalz-Lösung erhalten hatten.
Ziel dieses Versuchsmodells ist das Auffinden von Substanzen, die die
körpereigene Abwehr bei neutropenischen Mäusen stimulieren.
Zum Zeitpunkt -96 h werden die Mäuse mit 0,2 ml Endoxan in der Dosis
200 mg/kg pro Tier intra peritoneal behandelt. Zu den Zeitpunkten -72, -48 und
- 24 h werden die Mäuse mit 0,2 ml Lösung der Screening-Substanz intra
peritoneal behandelt. Alternativ werden Behandlungen mit Screening-Substanzen
auch mit 0,2 ml Lösung s.c. und i.v., als auch mit 0,5 ml Lösung per os
durchgeführt. Pro Präparat werden 2 Gruppen mit je 10 Tieren eingesetzt.
Routinemäßig wird eine Gruppe mit 10 mg/kg, die andere mit 30 mg/kg
Körpergewicht behandelt. Für vertiefte Prüfungen werden auch wesentlich
niedrigere Dosierungen eingesetzt.
Zum Zeitpunkt 0 h werden die Mäuse mit 0,2 ml einer letalen Keimauf
schwemmung i.v. in die Schwanzvene infiziert.
Die Mäuse werden bis 4 h nach der Behandlung beobachtet, um mögliche
Präparaturverträglichkeiten erfassen zu können.
Ab 1 Tag bis 14 Tage nach der Infektion, werden die Mäuse 1 × täglich
vormittags beurteilt. Der Gesundheitszustand wird in 5 Abstufungen erfaßt.
(- gut - leichtkrank - krank - schwerkrank - tot -)
Die schwerkranken Mäuse werden nach der Beurteilung abgetötet, sie sollen nicht
leiden.
Als Ergebnis wird die Überlegungsquote und/oder eine Verzögerung des
Krankheitsbildes dokumentiert. Beides im Vergleich zu den mit Endoxan
behandelten Kontroll-Mäusen.
Applikationen i.p., s.c. und i.v. führen wir mit einer 1 ml Einwegspritze und einer
Injektionsspritze Nr. 18 durch. Die per os Applikation wird mit einer 5 ml
Einwegspritze und der Injektionsspritze Nr. 12 mit Olive durchgeführt. Zur i.p.
und per os Applikation werden die Mäuse in der Hand fixiert. Bei der s.c-
Applikation werden die Mäuse auf dem Käfigdeckel fixiert. Die Mäuse werden bei
der i.v.-Applikation und i.v.-Infektion in einem Mäusezwangskäfig fixiert.
Außerdem werden die Mäuse vor der i.v.-Behandlung und -Infektion ca. 10
Minuten unter Rotlicht gestellt, um die Schwanzvenen zu weiten.
Maus: B₆D₂F₁ 20 g, weiblich
Keim: Candida albicans, 5 × 10⁵ Keime pro Maus
Substanz: Endoxan ist wasserlöslich.
Die Screening-Substanzen werden, wenn möglich, ebenfalls in sterilem Wasser gelöst. Ist dies nicht möglich, wird versucht, sie wie folgt zu lösen: anlösen in reinem DMSO (DMSO-End konzentration in der Applikationslösung = 2%). Danach erfolgte die Zugabe von Cremophor (Cremophor-Endkonzentration in der Applikationslösung = 8%).
Mit sterilem Wasser wird auf das Endvolumen aufgefüllt.
Tierhaltung: Die Tiere werden in Typ II Makrolonkäfigen gehalten. Alle Tiere erhalten Futter und Wasser ad libitum.
Keim: Candida albicans, 5 × 10⁵ Keime pro Maus
Substanz: Endoxan ist wasserlöslich.
Die Screening-Substanzen werden, wenn möglich, ebenfalls in sterilem Wasser gelöst. Ist dies nicht möglich, wird versucht, sie wie folgt zu lösen: anlösen in reinem DMSO (DMSO-End konzentration in der Applikationslösung = 2%). Danach erfolgte die Zugabe von Cremophor (Cremophor-Endkonzentration in der Applikationslösung = 8%).
Mit sterilem Wasser wird auf das Endvolumen aufgefüllt.
Tierhaltung: Die Tiere werden in Typ II Makrolonkäfigen gehalten. Alle Tiere erhalten Futter und Wasser ad libitum.
Die Verbindung aus dem Beispiel 22 h zeigt eine gute protektive Wirkung im
Candida-Infektionsmodell.
Allgemeine Vorschrift zur Umsetzung der 2-Amino-2-desoxy-Verbindungen der
Formel (IV) bzw. der 2-Aminoacylamino-2-desoxy-Verbindungen der Formel (II)
mit N-geschützten Aminosäuren, Di- oder Tripeptiden der allgemeinen Formel (III)
zu den N-geschützten, mit Aminosäuren substituierten 2-Aminoacylamino-2-
desoxy-verbindungen der Formel (I):
Die Mischung der N-geschützten α-Aminosäure, bzw. des Di- oder Oligopeptids
(7,7 mmol), N-Hydroxysuccimmid (1,77 g, 15,4 mmol) und N,N-Dimethylform
amid (70 ml) wird mit N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid (1,88 g, 8,4 mmol) versetzt
und 30 min bei 200 gerührt. Es wird mit Ethyl-diisopropylamin (8,0 mmol) und
mit der 6-Amino-6-desoxy-Verbindung gemäß Beispiel II (7,0 mmol) versetzt und
16 h gerührt. Die Mischung wird mit Wasser (3 ml) versetzt, 30 min nachgerührt
und bei vermindertem Druck zum Sirup eingeengt. Der Rückstand wird mit Di
ethylether (100 ml) verrührt, der ausgefallene Harnstoff wird abgesaugt, das Filtrat
wird im Hochvakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Diethylether (150 ml)
aufgenommen, dreimal mit Wasser (je 70 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet und bei vermindertem Druck zum Sirup eingeengt. Der Rückstand wird
über Kieselgel filtriert (Laufmittel Dichlormethan/Methanol/konz. Ammoniak-
Wasser 25 : 1 : 0,05).
- 11a N-[2-(N-Carbobenzoxy-glycyl-glycyl)-amino-2-desoxy-β-D- glucopyranosyl]-N-dodecyl-dodecansäureamid. aus N-(2-Glycyl-amino-2-desoxy-β-D-glucopyranosyl)-N-dodecyl-dodecan- säureamid und N-Carbobenzoxy-glycin.
- 11b N-[2-(N-Carbobenzoxy-L-alanyl-glycyl)-amino-2-desoxy-β-D- glucopyranosyl]-N-dodecyl-dodecansäureamid. aus N-(2-Glycyl-amino-2-desoxy-β-D-glucopyranosyl)-N-dodecyl-dodecan- säureamid und N-Carbobenzoxy-L-alanin.
- 11c N-[2-(N-Carbobenzoxy-L-phenylalanyl-glycyl)-amino-2-desoxy-β-D-gluco pyranosyl]-N-dodecyl-dodecansäureamid. aus N-(2-Glycyl-amino-2-desoxy-β-D-glucopyranosyl)-N-dodecyl-dodecan- säureamid und N-Carbobenzoxy-L-phenylalanin. Ausbeute 53%. Rf-Wert 0,29 (Dichlormethan/Methanol/konz. Ammoniak 15 : 1 : 0,1).
- 11d N-[2-(N-Carbobenzoxy-glycyl-L-alanyl)-amino-2-desoxy-β-D-gluco pyranosyl]-N-dodecyl-dodecansäureamid. aus N-(2-L-Alanyl-amino-2-desoxy-β-D-glucopyranosyl)-N-dodecyl dodecansäureamid und N-Carbobenzoxy-glycin.
- 11e N-[2-(N-Carbobenzoxy-glycyl-D-alanyl)-amino-2-desoxy-β-D-gluco pyranosyl]-N-dodecyl-dodecansäureamid. aus N-(2-D-Alanyl-amino-2-desoxy-β-D-glucopyranosyl)-N-dodecyl- dodecansäureamid und N-Carbobenzoxy-glycin.
- 11f N-[2-(N-Carbobenzoxy-4-O-benzyl-L-aspartyl-D-alanyl)-amino-2-desoxy--β- D-glucopyranosyl]-N-dodecyl-dodecansäureamid. aus N-(2-D-Alanyl-amino-2-desoxy-β-D-glucopyranosyl)-N-dodecyl- dodecansäureamid und N-Carbobenzoxy-4-O-benzyl-L-asparaginsäure. Aus beute 63%. Rf-Wert 0,57 (Dichlormethan/Methanol/konz. Ammoniak 15 : 1 : 0,1).
- 12a N-[2-(N-Carbobenzoxy-glycyl-glycyl)-amino-2-desoxy-β-D-gluco pyranosyl]-N-tetradecyl-dodecansäureamid. aus N-(2-Glycyl-amino-2-desoxy-β-D-glucopyranosyl)-N-tetradecyl- dodecansäureamid und N-Carbobenzoxy-glycin. Ausbeute 47% [α]D = +18,7° (c = 0,95, Dichlormethan). Schmp. 108-109°.
- 12b N-[2-(N-Carbobenzoxy-sarcosyl-glycyl)-amino-2-desoxy-β-D-gluco pyranosyl]-N-tetradecyl-dodecansäureamid. aus N-(2-Glycyl-amino-2-desoxy-β-D-glucopyranosyl)-N-tetradecyl- dodecansäureamid und N-Carbobenzoxy-sarcosin. Ausbeute 64%. [α]D = +18,4° (c = 1,02, Dichlormethan). Schmp. 76-77°.
- 12c N-[2-(N-Carbobenzoxy-L-alanyl-glycyl)-amino-2-desoxy-β-D-gluco pyranosyl]-N-tetradecyl-dodecansäureamid. aus N-(2-Glycyl-amino-2-desoxy-β-D-glucopyranosyl)-N-tetradecyl dodecansäureamid und N-Carbobenzoxy-L-alanin. Ausbeute 94% [α]D = +16,3° (c = 1,12, Dichlormethan). Schmp. 103-105°.
- 12d N-[2-(N-Carbobenzoxy-L-valyl-glycyl)-amino-2-desoxy-β-D-gluco pyranosyl]-N-tetradecyl-dodecansäureamid. aus N-(2-Glycyl-amino-2-desoxy-β-D-glucopyranosyl)-N-tetradecyl- dodecansäureamid und N-Carbobenzoxy-L-valin. Ausbeute 76%. [α]D = +17,8° (c = 1,09, Dichlormethan). Schmp. 85-86°.
- 12e N-[2-(N-Carbobenzoxy-L-seryl-glycyl)-amino-2-desoxy-β-D-gluco pyranosyl]-N-tetradecyl-dodecansäureamid. aus N-(2-Glycyl-amino-2-desoxy-β-D-glucopyranosyl)-N-tetradecyl- dodecansäureamid und N-Carbobenzoxy-L-serin. Ausbeute 76%. [α]D = +20,3° (c = 0,89, Dichlormethan). Schmp. 87-89°.
- 12f N-[2-(N-Carbobenzoxy-O-benzyl-L-glutamyl-glycyl)-amino-2-desoxy-β-D- glucopyranosyl]-N-tetradecyl-dodecansäureamid. aus N-(2-Glycyl-amino-2-desoxy-β-D-glucopyranosyl)-N-tetradecyl- dodecansäureamid und N-Carbobenzoxy-O-benzyl-L-glutaminsäure.
- 12g N-[2-(N-Carbobenzoxy-L-glutaminyl-glycyl)-amino-2-desoxy-β-D- glucopyranosyl]-N-tetradecyl-dodecansäureamid. aus N-(2-Glycyl-amino-2-desoxy-β-D-glucopyranosyl)-N-tetradecyl- dodecansäureamid und N-Carbobenzoxy-L-glutamin.
- 12h N-[2-(N-Carbobenzoxy-glycyl-glycyl-glycyl)-amino-2-desoxy-β-D- glucopyranosyl]-N-tetradecyl-dodecansäureamid. aus N-(2-Glycyl-amino-2-desoxy-β-D-glucopyranosyl)-N-tetradecyl- dodecansäureamid und N-Carbobenzoxy-glycyl-glycin. Ausbeute 52%. [α]D = +14,7° (c = 1,01, Tetrahydrofuran). Schmp. 99-100°.
- 12i N-[2-(N-Carbobenzoxy-glycyl-glycyl-glycyl-glycyl)-amino-2-desoxy-β-D- glucopyranosyl]-N-tetradecyl-dodecansäureamid. aus N-(2-Glycyl-amino-2-desoxy-β-D-glucopyranosyl)-N-tetradecyl- dodecansäureamid und N-Carbobenzoxy-glycyl-glycyl-glycin.
- 12j N-[2-(N-Carbobenzoxy-L-alanyl-glycyl-glycyl)-amino-2-desoxy-β-D- glucopyranosyl]-N-tetradecyl-dodecansäureamid. aus N-(2-Glycyl-amino-2-desoxy-β-D-glucopyranosyl)-N-tetradecyl dodecansäureamid und N-Carbobenzoxy-L-alanyl-glycin.
- 12k N-[2-(N-Carbobenzoxy-L-alanyl-L-alanyl-glycyl)-amino-2-desoxy-β-D- glucopyranosyl]-N-tetradecyl-dodecansäureamid. aus N-(2-Glycyl-amino-2-desoxy-β-D-glucopyranosyl)-N-tetradecyl- dodecansäureamid und N-Carbobenzoxy-L-alanyl-L-alanin. Ausbeute 70%. [α]D = +10,3° (c = 0,92, Tetrahydrofuran). Schmp. 99-100°.
- 13a N-[2-(N-Carbobenzoxy-glycyl-glycyl)-amino-2-desoxy-β-D-gluco pyranosyl]-N-octadecyl-dodecansäureamid. aus N-(2-Glycyl-amino-2-desoxy-β-D-glucopyranosyl)-N-octadecyl- dodecansäureamid und N-Carbobenzoxy-glycin.
- 13b N-[2-(N-Carbobenzoxy-L-valyl-glycyl)-amino-2-desoxy-β-D-gluco pyranosyl]-N-octadecyl-dodecansäureamid. aus N-(2-Glycyl-amino-2-desoxy-β-D-glucopyranosyl)-N-octadecyl- dodecansäureamid und N-Carbobenzoxy-L-valin.
- 13c N-[2-(N-Carbobenzoxy-L-leucyl-glycyl)-amino-2-desoxy-β-D-gluco pyranosyl]-N-octadecyl-dodecansäureamid. aus N-(2-Glycyl-amino-2-desoxy-β-D-glucopyranosyl)-N-octadecyl- dodecansäureamid und N-Carbobenzoxy-L-leucin.
- 13d N-[2-(N-Carbobenzoxy-O-benzyl-L-glutamyl-glycyl)-amino-2-desoxy-β-D- glucopyranosyl]-N-octadecyl-dodecansäureamid. aus N-(2-Glycyl-amino-2-desoxy-β-D-glucopyranosyl)-N-octadecyl- dodecansäureamid und N-Carbobenzoxy-O-benzyl-L-glutaminsäure.
- 13e N-[2-(N-Carbobenzoxy-L-glutaminyl-glycyl)-amino-2-desoxy-β-D-gluco pyranosyl]-N-octadecyl-dodecansäureamid. aus N-(2-Glycyl-amino-2-desoxy-β-D-glucopyranosyl)-N-octadecyl- dodecansäureamid und N-Carbobenzoxy-L-glutamin.
- 13f N-[2-(Tri-N-Carbobenzoxy-L-arginyl-glycyl)-amino-2-desoxy-β-D-gluco pyranosyl]-N-octadecyl-dodecansäureamid. aus N-(2-Glycyl-amino-2-desoxy-β-D-glucopyranosyl)-N-octadecyl- dodecansäureamid und Tri-N-carbobenzoxy-L-arginin.
- 14a N-[2-(N-Carbobenzoxy-glycyl-glycyl)-amino-2-desoxy-β-D-gluco pyranosyl]-N-tetradecyl-octadecansäureamid. aus N-(2-Glycyl-amino-2-desoxy-β-D-glucopyranosyl)-N-tetradecyl-octa decansäureamid und N-Carbobenzoxy-glycin.
- 14b N-[2-(N-Carbobenzoxy-glycyl-L-alanyl)-amino-2-desoxy-β-D-gluco pyranosyl]-N-tetradecyl-octadecansäureamid. aus N-(2-L-Alanyl-amino-2-desoxy-β-D-glucopyranosyl)-N-tetradecyl-octa decansäureamid und N-Carbobenzoxy-glycin.
- 14c N-[2-(N-Carbobenzoxy-L-leucyl-L-alanyl)-amino-2-desoxy-β-D-gluco pyranosyl] -N-tetradecyl-octadecansäureamid. aus N-(2-L-Alanyl-amino-2-desoxy-β-D-glucopyranosyl)-N-tetradecyl-octa decansäureamid und N-Carbobenzoxy-L-leucin.
- 14d N-[2-(N-Carbobenzoxy-L-alanyl-L-leucyl)-amino-2-desoxy-β-D- glucopyranosyl]-N-tetradecyl-octadecansäureamid. aus N-(2-L-Leucyl-amino-2-desoxy-β-D-glucopyranosyl)-N-tetradecyl-octa decansäureamid und N-Carbobenzoxy-L-alanin.
- 14e N-[2-(N-Carbobenzoxy-L-leucyl-L-leucyl)-amino-2-desoxy-β-D-gluco pyranosyl]-N-tetradecyl-octadecansäureamid. aus N-(2-L-Leucyl-amino-2-desoxy-β-D-glucopyranosyl)-N-tetradecyl-octa decansäureamid und N-Carbobenzoxy-L-leucin. Ausbeute 61%. Rf-Wert 0,50 (Dichlormethan/Methanol/konz. Ammoniak 15 : 1 : 0,1).
- 15a N-[2-(N-Carbobenzoxy-glycyl-glycyl)-amino-2-desoxy-β-D-gluco pyranosyl] -N-octadecyl-octadecansäureamid. aus N-(2-Glycyl-amino-2-desoxy-β-D-glucopyranosyl)-N-octadecyl-octa decansäureamid und N-Carbobenzoxy-glycin.
- 15b N-[2-(N-Carboberizoxy-L-alanyl-L-alanyl)-amino-2-desoxy-β-D-gluco pyranosyl]-N-octadecyl-octadecansäureamid. aus N-(2-Amino-2-desoxy-β-D-glucopyranosyl)-N-octadecyl-octadecan säureamid und N-Carbobenzoxy-L-alanyl-L-alanin.
- 15c N-[2-(N-Carbobenzoxy-D-alanyl-L-alanyl)-amino-2-desoxy-β-D-gluco pyranosyl]-N-octadecyl-octadecansäureamid. aus N-(2-Amino-2-desoxy-β-D-glucopyranosyl)-N-octadecyl-octadecan säureamid und N-Carbobenzoxy-D-alanyl-L-alanin.
- 15d N-[2-(N-Carbobenzoxy-D-alanyl-D-alanyl)-amino-2-desoxy-β-D-gluco pyranosyl]-N-octadecyl-octadecansäureamid. aus N-(2-Amino-2-desoxy-β-D-glucopyranosyl)-N-octadecyl-octadecan säureamid und N-Carbobenzoxy-D-alanyl-D-alanin.
- 15e N-[2-(N-Carbobenzoxy-D-alanyl-L-alanyl)-amino-2-desoxy-β-D-gluco pyranosyl]-N-octadecyl-octadecansäureamid. aus N-(2-Amino-2-desoxy-β-D-glucopyranosyl)-N-octadecyl-octadecan säureamid und N-Carbobenzoxy-D-alanyl-L-alanin.
- 15f N-[2-(Di-N-tert.-butyloxycarbonyl-L-lysyl-L-alanyl)-amino-2-desoxy-β-D- glucopyranosyl]-N-octadecyl-octadecansäureamid. aus N-(2-Amino-2-desoxy-β-D-glucopyranosyl)-N-octadecyl-octadecan säureamid und Di-N-tert.-butyloxycarbonyl-L-lysyl-L-alanin.
- 16a N-[2-(N-tert.-Butyloxycarbonyl-glycyl-glycyl)-amino-2-desoxy-β-D-gluco pyranosyl]-N-tetradecyl-ölsäureamid. aus N-(2-Glycyl-amino-2-desoxy-β-D-glucopyranosyl)-N-tetradecyl-ölsäure amid und N-tert.-Butyloxycarbonyl-glycin. Ausbeute 68%. [α]D = +14,5° (c = 0,92, Tetrahydrofuran).
- 16b N-[2-(N-tert.-Butyloxycarbonyl-L-alanyl-glycyl)-amino-2-desoxy-β-D-gluco pyranosyl]-N-tetradecyl-ölsäureamid. aus N-(2-Glycyl-amino-2-desoxy-β-D-glucopyranosyl)-N-tetradecyl-ölsäure amid und N-tert.-Butyloxycarbonyl-L-alanin. Ausbeute 79% [α]D = +12,1° (c = 0,87, Tetrahydrofuran).
- 16c N-[2-(N-tert.-Butyloxycarbonyl-glycyl-glycyl-glycyl)-amino-2-desoxy--β-D- glucopyranosyl]-N-tetradecyl-ölsäureamid. aus N-(2-Glycyl-amino-2-desoxy-β-D-glucopyranosyl)-N-tetradecyl-ölsäure amid und N-tert.-Butyloxycarbonyl-glycyl-glycin. Ausbeute 74% [α]D = +14,2° (c = 1,00, Tetrahydrofuran).
- 16d N-[2-(N-tert.-Butyloxycarbonyl-L-alanyl-L-alanyl-glycyl)-amino-2-des-oxy β-D-glucopyranosyl]-N-tetradecyl-ölsäureamid. aus N-(2-Glycyl-amino-2-desoxy-β-D-glucopyranosyl)-N-tetradecyl-ölsäure amid und N-tert.-Butyloxycarbonyl-L-alanyl-L-alanin. Ausbeute 71%. [α]D = +7,4° (c = 0,82, Tetrahydrofuran).
- 16e N-[2-(N-tert.-Butyloxycarbonyl-glycyl-L-alanyl)-amino-2-desoxy-β-D-gluco pyranosyl]-N-tetradecyl-ölsäureamid. aus N-(2-L-Alanyl-amino-2-desoxy-β-D-glucopyranosyl)-N-tetradecyl-öl säureamid und N-tert.-Butyloxycarbonyl-glycin. Ausbeute 61%. [α]D = +1,2° (c = 0,86, Tetrahydrofuran).
- 16f N-[2-(N-tert.-Butyloxycarbonyl-L-alanyl-L-alanyl)-amino-2-desoxy-β-D- glucopyranosyl]-N-tetradecyl-ölsäureamid. aus N-(2-L-Alanyl-amino-2-desoxy-β-D-glucopyranosyl)-N-tetradecyl-öl säureamid und N-tert.-Butyloxycarbonyl-L-alanin. Ausbeute 59% [α]D = +0,2° (c = 0,86, Tetrahydrofuran).
- 16g N-[2-(N-tert.-Butyloxycarbonyl-L-leucyl-L-alanyl)-amino-2-desoxy-β-D- glucopyranosyl]-N-tetradecyl-ölsäureamid. aus N-(2-L-Alanyl-amino-2-desoxy-β-D-glucopyranosyl)-N-tetradecyl-öl säureamid und N-tert.-Butyloxycarbonyl-L-leucin. Ausbeute 56%. [α]D = -2,7° (c = 0,86, Tetrahydrofuran).
- 16h N-[2-(N-tert.-Butyloxycarbonyl-glycyl-glycyl-L-alanyl)-amino-2-desox-y-β- D-glucopyranosyl]-N-tetradecyl-ölsäureamid. aus N-(2-L-Alanyl-amino-2-desoxy-β-D-glucopyranosyl)-N-tetradecyl-öl säureamid und N-tert.-Butyloxycarbonyl-glycyl-glycin. Ausbeute 56% [α]D = +8,5° (c = 0,82, Tetrahydrofuran).
- 16i N-[2-(N-tert.-Butyloxycarbonyl-glycyl-L-leucyl)-amino-2-desoxy-β-D-gluco pyranosyl]-N-tetradecyl-ölsäureamid. aus N-(2-L-Leucyl-amino-2-desoxy-β-D-glucopyranosyl)-N-tetradecyl-öl säureamid und N-tert.-Butyloxycarbonyl-glycin. Ausbeute 79% [α]D = -1,4° (c = 0,87, Tetrahydrofuran).
- 16j N-[2-(N-tert.-Butyloxycarbonyl-L-alanyl-L-leucyl)-amino-2-desoxy-β-D- glucopyranosyl]-N-tetradecyl-ölsäureamid. aus N-(2-L-Leucyl-amino-2-desoxy-β-D-glucopyranosyl)-N-tetradecyl-öl säureamid und N-tert.-Butyloxycarbonyl-L-alanin. Ausbeute 90%. [α]D = -8,1° (c = 0,98, Tetrahydrofuran).
- 16k N-[2-(N-tert.-Butyloxycarbonyl-glycyl-glycyl-L-leucyl)-amino-2-desox-y-β- D-glucopyranosyl]-N-tetradecyl-ölsäureamid. aus N-(2-L-Leucyl-amino-2-desoxy-β-L)-glucopyranosyl)-N-tetradecyl-öl säureamid und N-tert.-Butyloxycarbonyl-glycyl-glycin. Ausbeute 92%. [α]D = +4,2° (c = 0,83, Tetrahydrofuran).
- 17a N-[2-(N-tert.-Butyloxycarbonyl-glycyl-glycyl)-amino-2-desoxy-β-D-gluco pyranosyl]-N-octadecyl-ölsäureamid. aus N-(2-Glycyl-amino-2-desoxy-β-D-glucopyranosyl)-N-octadecyl-ölsäure amid und N-tert.-Butyloxycarbonyl-glycin.
- 17b N-[2-(N-tert.-Butyloxycarbonyl-L-alanyl-glycyl)-amino-2-desoxy-β-D-gluco pyranosyl]-N-octadecyl-ölsäureamid. aus N-(2-Glycyl-amino-2-desoxy-β-D-glucopyranosyl)-N-octadecyl-ölsäure amid und N-tert.-Butyloxycarbonyl-L-alanin.
- 17c N-[2-(N-tert.-Butyloxycarbonyl-O-tert.-butyl-L-aspartyl-glycyl)-amin-o-2- desoxy-β-D-glucopyranosyl]-N-octadecyl-ölsäureamid. aus N-(2-Glycyl-amino-2-desoxy-β-D-glucopyranosyl)-N-octadecyl-ölsäure amid und N-tert.-Butyloxycarbonyl-O-tert. -butyl-L-asparaginsäure. Aus beute 88%. [α]D = +13,8° (c = 0,93, Dichlormethan).
- 17d N-[2-(N-tert.-Butyloxycarbonyl-glycyl-glycyl-glycyl)-amino-2-desoxy--β-D- glucopyranosyl]-N-octadecyl-ölsäureamid. aus N-(2-Glycyl-amino-2-desoxy-β-D-glucopyranosyl)-N-octadecyl-ölsäure amid und N-tert.-Butyloxycarbonyl-glycyl-glycin. Ausbeute 81%. [α]D = +15,0° (c = 0,94, Dichlormethan).
- 17e N- [2-(N-tert.-Butyloxycarbonyl-L-alanyl-L-alanyl-glycyl)-amino-2-desox-y- β-D-glucopyranosyl]-N-octadecyl-ölsäureamid. aus N-(2-Glycyl-amino-2-desoxy-β-D-glucopyranosyl)-N-octadecyl-ölsäure amid und N-tert.-Butyloxycarbonyl-L-alanyl-L-alanin. Ausbeute 55% [α]D = +10,3° (c = 0,85, Dichlormethan).
- 17f N-[2-(N-tert.-Butyloxycarbonyl-glycyl-L-alanyl)-amino-2-desoxy-β-D- glucopyranosyl]-N-octadecyl-ölsäureamid. aus N-(2-L-Alanyl-amino-2-desoxy-β-D-glucopyranosyl)-N-octadecyl-öl säureamid und N-tert.-Butyloxycarbonyl-glycin.
- 17g N-[2-(N-tert.-Butyloxycarbonyl-O-tert.-butyl-L-aspartyl-L-alanyl)-am-ino-2- desoxy-β-D-glucopyranosyl]-N-octadecyl-ölsäureamid. aus N-(2-L-Alanyl-amino-2-desoxy-β-D-glucopyranosyl)-N-octadecyl-öl säureamid und N-tert.-Butyloxycarbonyl-O-tert.-butyl-L-asparaginsäure. Ausbeute 27%. [α]D = -1,5° (c = 0,55, Dichlormethan).
- 17h N-[2-(N-tert.-Butyloxycarbonyl-glycyl-glycyl-L-alanyl)-amino-2-desox-y-β- D-glucopyranosyl]-N-octadecyl-ölsäureamid. aus N-(2-L-Alanyl-amino-2-desoxy-β-D-glucopyranosyl)-N-octadecyl-öl säureamid und N-tert.-Butyloxycarbonyl-glycyl-glycin. Ausbeute 76%. [α]D = +14,9° (c = 1,05, Dichlormethan).
- 17i N-[2-(N-tert. Butyloxycarbonyl-L-alanyl-L-alanyl-L-alanyl)-amino-2- desoxy-β-D-glucopyranosyl]-N-octadecyl-ölsäureamid. aus N-(2-L-Alanyl-amino-2-desoxy-β-D-glucopyranosyl)-N-octadecyl-öl säureamid und N-tert.-Butyloxycarbonyl-L-alanyl-L-alanin. Ausbeute 75%. [α]D = +17,9° (c = 0,96, Dichlormethan).
- 17j N-[2-(Di-N-tert.-butyloxycarbonyl-L-lysyl-L-alanyl)-amino-2-desoxy-β-D- glucopyranosyl]-N-octadecyl-ölsäureamid. aus N-(2-L-Alanyl-amino-2-desoxy-β-D-glucopyranosyl)-N-octadecyl-öl säureamid und Di-N-tert.-butyloxycarbonyl-L-lysin. Ausbeute 95% [α]D = -0,12° (c = 0,84, Dichlormethan).
- 18a N-[2-N-Carbobenzoxy-glycyl-glycyl)-amino-2-desoxy-β-D-galacto pyranosyl]-N-dodecyl-octadecansäureamid. aus N-(2-Glycyl-amino-2-desoxy-β-D-galactopyranosyl)-N-dodecyl-octa decansäureamid und N-Carbobenzoxy-glycin.
- 18b N-[2-N-Carbobenzoxy-L-alanyl-glycyl)-amino-2-desoxy-β-D-galacto pyranosyl]-N-dodecyl-octadecansäureamid. aus N-(2-Glycyl-amino-2-desoxy-β-D-galactopyranosyl)-N-dodecyl-octa decansäureamid und N-Carbobenzoxy-L-alanin.
Allgemeine Vorschrift zur Umsetzung der N-geschützten, mit Aminosäuren substi
tuierten 2-Aminoacylamino-2-desoxy-Verbindungen der Formel (I) zu den N-un
substituierten 6-Aminoacylamino-6-desoxy-Verbindungen der Formel (I):
Die N-Carbobenzoxy-geschützte Verbindung der allgemeinen Formel (VI) (1,0 mmol) wird in Tetrahydrofuran (10 ml), Methanol (5 ml) und 1N Salzsäure (1 ml) gelöst und mit 10%-iger Palladium-Kohle (0,2 g) versetzt. Die Mischung wird 16 h bei Normaldruck in einer Wasserstoffatmosphäre hydriert. Anschließend wird über eine Celite-Filterschicht abgesaugt und der Rückstand bei vermindertem Druck eingeengt. In vielen Fällen gelingt die Kristallisation aus Methanol (4 ml) und konz. Ammoniak (0,2 ml). Ansonsten wird der Rückstand wird über Kieselgel säulenchromatographisch gereinigt (Laufmittel Dichlormethan-Methanol-konz. Ammoniak 10 : 1 : 0,1). Zur Überführung in das entsprechende Hydrochlorid kann der Rückstand in Tetrahydrofuran (5 ml), Wasser (30 ml) und 1N Salzsäure (1,5 ml) gelöst und gefriergetrocknet werden.
Die N-Carbobenzoxy-geschützte Verbindung der allgemeinen Formel (VI) (1,0 mmol) wird in Tetrahydrofuran (10 ml), Methanol (5 ml) und 1N Salzsäure (1 ml) gelöst und mit 10%-iger Palladium-Kohle (0,2 g) versetzt. Die Mischung wird 16 h bei Normaldruck in einer Wasserstoffatmosphäre hydriert. Anschließend wird über eine Celite-Filterschicht abgesaugt und der Rückstand bei vermindertem Druck eingeengt. In vielen Fällen gelingt die Kristallisation aus Methanol (4 ml) und konz. Ammoniak (0,2 ml). Ansonsten wird der Rückstand wird über Kieselgel säulenchromatographisch gereinigt (Laufmittel Dichlormethan-Methanol-konz. Ammoniak 10 : 1 : 0,1). Zur Überführung in das entsprechende Hydrochlorid kann der Rückstand in Tetrahydrofuran (5 ml), Wasser (30 ml) und 1N Salzsäure (1,5 ml) gelöst und gefriergetrocknet werden.
Allgemeine Vorschrift zur Abspaltung der tert.-Butyloxycarbonyl-Gruppen in den
Verbindungen der Formel (I) zu den Aminen der Formel (I):
Die mit der tert.-Butyloxycarbonyl-gruppe substituierte Verbindung der allge meinen Formel (VI) (1,0 mmol) wird bei 0° in Dichlormethan (10 ml) gelöst und mit Trifluoressigsäure (10 ml) versetzt. Nach 2 h bei 0° wird mit Toluol (50 ml) verdünnt und bei vermindertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird dreimal in Toluol (je 50 ml) aufgenommen und jeweils bei vermindertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird säulenchromatographisch über Kieselgel gereinigt (Gradient Dichlormethan-Methanol-konz. Ammoniak 20 : 1 : 0, 1 → 10 : 1 : 0,1 → 10 : 3 : 0,1). Zur Überführung in das entsprechende Hydrochlorid kann der Rück stand in Tetrahydrofuran (5 ml), Wasser (30 ml) und 1N Salzsäure (1,5 ml) gelöst und gefriergetrocknet werden.
Die mit der tert.-Butyloxycarbonyl-gruppe substituierte Verbindung der allge meinen Formel (VI) (1,0 mmol) wird bei 0° in Dichlormethan (10 ml) gelöst und mit Trifluoressigsäure (10 ml) versetzt. Nach 2 h bei 0° wird mit Toluol (50 ml) verdünnt und bei vermindertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird dreimal in Toluol (je 50 ml) aufgenommen und jeweils bei vermindertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird säulenchromatographisch über Kieselgel gereinigt (Gradient Dichlormethan-Methanol-konz. Ammoniak 20 : 1 : 0, 1 → 10 : 1 : 0,1 → 10 : 3 : 0,1). Zur Überführung in das entsprechende Hydrochlorid kann der Rück stand in Tetrahydrofuran (5 ml), Wasser (30 ml) und 1N Salzsäure (1,5 ml) gelöst und gefriergetrocknet werden.
- 21a N-(2-Glycyl-glycyl-amino-2-desoxy-β-D-glucopyranosyl)-N-dodecyl- dodecansäureamid.
- 21b N-(2-L-Alanyl-glycyl-amino-2-desoxy-β-D-glucopyranosyl)-N-dodecyl- dodecansäureamid.
- 21c N-(2-L-Phenylalanyl-glycyl-amino-2-desoxy-β-D-glucopyranosyl)-N- dodecyl-dodecansäureamid.
- 21d N-(2-Glycyl-L-alanyl-amino-2-desoxy-β-D-glucopyranosyl)-N-dodecyl- dodecansäureamid.
- 21e N-(2-Glycyl-D-alanyl-amino-2-desoxy-β-D-glucopyranosyl)-N-dodecyl- dodecansäureamid.
- 21f N-(2-L-Aspartyl-D-alanyl-amino-2-desoxy-β-D-glucopyranosyl)-N-dodecyl- dodecansäureamid.
- 22a N-(2-Glycyl-glycyl-amino-2-desoxy-β-D-glucopyranosyl)-N-tetradecyl-
dodecansäureamid.
Ausbeute 91%. [α]D = +14,9° (c = 0,84, N,N-Dimethylformamid), Schmp. 163° (Zers.). - 22b N-(2-Sarcosyl-glycyl-amino-2-desoxy-β-D-glucopyranosyl)-N-tetradecyl-
dodecansäureamid.
Ausbeute 68%. [α]D = +16,1° (c = 0,93, N,N-Dimethylformamid), Schmp. 116°. - 22c N-(2-L-Alanyl-glycyl-amino-2-desoxy-β-D-glucopyranosyl)-N-tetradecyl-
dodecansäureamid.
Ausbeute 90%. [α]D = +18,7° (c = 0,97, N,N-Dimethylformamid), Schmp. 111-117°. - 22d N-(2-L-Valyl-glycyl-amino-2-desoxy-β-D-glucopyranosyl)-N-tetradecyl-
dodecansäureamid.
Ausbeute 90%. [α]D = +44,7° (c = 0,96, N,N-Dimethylformamid), Schmp. 120° (Zers.). - 22e N-(2-L-Seryl-glycyl-amino-2-desoxy-β-D-glucopyranosyl)-N-tetradecyl-
dodecansäureamid.
Ausbeute 68%. [α]D = +11,3° (c = 0,98, N,N-Dimethylformamid), Schmp. 141-143°. - 22f N-(2-L-Glutamyl-glycyl-amino-2-desoxy-β-D-glucopyranosyl)-N-tetradecyl- dodecansäureamid.
- 22g N-(2-L-Glutaminyl-glycyl-amino-2-desoxy-β-D-glucopyranosyl)-N- tetradecyl-dodecansäureamid.
- 22h N-(2-Glycyl-glycyl-glycyl-amino-2-desoxy-β-D-glucopyranosyl)-N-
tetradecyl-dodecansäureamid.
Ausbeute 78%. [α]D = +17,1° (c = 0,92, N,N-Dimethylformamid), Schmp. 177-178°. - 22i N-(2-Glycyl-glycyl-glycyl-glycyl-amino-2-desoxy-β-D-glucopyranosyl)-N- tetradecyl-dodecansäureamid.
- 22j N-(2-L-Alanyl-glycyl-glycyl-amino-2-desoxy-β-D-glucopyranosyl)-N- tetradecyl-dodecansäureamid.
- 22k N-(2-L-Alanyl-L-alanyl-glycyl-amino-2-desoxy-β-D-glucopyranosyl)-N-
tetradecyl-dodecansäureamid.
Ausbeute 80%. [α]D = +21,1° (c = 0,90, N,N-Dimethylformamid), Schmp. 132-134°. - 23a N-(2-Glycyl-glycyl-amino-2-desoxy-β-D-glucopyranosyl)-N-octadecyl- dodecansäureamid.
- 23b N-(2-L-Valyl-glycyl-amino-2-desoxy-β-D-glucopyranosyl)-N-octadecyl- dodecansäureamid.
- 23c N-(2-L-Leucyl-glycyl-amino-2-desoxy-β-D-glucopyranosyl)-N-octadecyl- dodecansäureamid.
- 23d N-(2-L-Glutamyl-glycyl-amino-2-desoxy-β-D-glucopyranosyl)-N-octadecyl- dodecansäureamid.
- 23e N-(2-L-Glutaminyl-glycyl-amino-2-desoxy-β-D-glucopyranosyl)-N- octadecyl-dodecansäureamid.
- 23f N-(2-L-Arginyl-glycyl-amino-2-desoxy-β-D-glucopyranosyl)-N-octadecyl- dodecansäureamid.
- 24a N-(2-Glycyl-glycyl-amino-2-desoxy-β-D-glucopyranosyl)-N-tetradecyl- octadecansäureamid.
- 24b N-(2-Glycyl-L-alanyl-amino-2-desoxy-β-D-glucopyranosyl)-N-tetradecyl- octadecansäureamid.
- 24c N-(2-L-Leucyl-L-alanyl-amino-2-desoxy-β-D-glucopyranosyl)-N-tetradecyl- octadecansäureamid.
- 24d N-(2-L-Alanyl-L-leucyl-amino-2-desoxy-β-D-glucopyranosyl)-N-tetradecyl- octadecansäureamid.
- 24e N-(2-L-Leucyl-L-leucyl-amino-2-desoxy-β-D-glucopyranosyl)-N-tetradecyl- octadecansäureamid.
- 25a N-(2-Glycyl-glycyl-amino-2-desoxy-β-D-glucopyranosyl)-N-octadecyl- octadecansäureamid.
- 25b N-(2-L-Alanyl-L-alanyl-amino-2-desoxy-β-D-glucopyranosyl)-N-octadecyl- octadecansäureamid.
- 25c N-(2-D-Alanyl-L-alanyl-amino-2-desoxy-β-D-glucopyranosyl)-N-octadecyl- octadecansäureamid.
- 25d N-(2-D-Alanyl-D-alanyl-amino-2-desoxy-β-D-glucopyranosyl)-N-octadecyl- octadecansäureamid.
- 25e N-(2-D-Alanyl-L-alanyl-amino-2-desoxy-β-D-glucopyranosyl)-N-octadecyl- octadecansäureamid.
- 25f N-(2-L-Lysyl-L-alanyl-amino-2-desoxy-β-D-glucopyranosyl)-N-octadecyl- octadecansäureamid.
- 26a N-(2-Glycyl-glycyl-amino-2-desoxy-β-D-glucopyranosyl)-N-tetradecyl-
ölsäureamid.
Ausbeute 96%. [α]D = +13,2° (c = 0,86, Tetrahydrofuran). - 26b N-(2-L-Alanyl-glycyl-amino-2-desoxy-β-D-glucopyranosyl)-N-tetradecyl-
ölsäureamid.
Ausbeute 97% [α]D = +29,6° (c = 0,90, Tetrahydrofuran). - 26c N-(2-Glycyl-glycyl-glycyl-amino-2-desoxy-β-D-glucopyranosyl)-N-
tetradecyl-ölsäureamid.
Ausbeute 86%. [α]D = +13,1° (c = 0,94, Tetrahydrofuran). - 26d N-(2-L-Alanyl-L-alanyl-glycyl-amino-2-desoxy-β-D-glucopyranosyl)-N-
tetradecyl-ölsäureamid.
Ausbeute 97% [α]D = +19,9° (c = 0,87, Tetrahydrofuran). - 26e N-(2-Glycyl-L-alanyl-amino-2-desoxy-β-D-glucopyranosyl)-N-tetradecyl-
ölsäureamid.
Ausbeute 97% [α]D = -6,6° (c = 1,05, Tetrahydrofuran). - 26f N-(2-L-Alanyl-L-alanyl-amino-2-desoxy-β-D-glucopyranosyl)-N-tetradecyl-
ölsäureamid.
Ausbeute 98%. [α]D = +7,1° (c = 0,87, Tetrahydrofuran). - 26g N-(2-L-Leucyl-L-alanyl-amino-2-desoxy-β-D-glucopyranosyl)-N-tetradecyl-
ölsäureamid.
Ausbeute 96%. [α]D = -1,6° (c = 0,88, Tetrahydrofuran). - 26h N-(2-Glycyl-glycyl-L-alanyl-amino-2-desoxy-β-D-glucopyranosyl)-N-
tetradecyl-ölsäureamid.
Ausbeute 96%. [α]D = +8,1° (c = 0,97, Tetrahydrofuran). - 26i N-(2-Glycyl-L-leucyl-amino-2-desoxy-β-D-glucopyranosyl)-N-tetradecyl-
ölsäureamid.
Ausbeute 97% [α]D = -9,1° (c = 1,02, Tetrahydrofuran). - 26j N-(2-L-Alanyl-L-leucyl-amino-2-desoxy-β-D-glucopyranosyl)-N-tetradecyl-
ölsäureamid.
Ausbeute 87%. [α]D = +1,0° (c = 0,74, Tetrahydrofuran). - 26k N-(2-Glycyl-glycyl-L-leucyl-amino-2-desoxy-β-D-glucopyranosyl)-N-
tetradecyl-ölsäureamid.
Ausbeute 95% [α]D = -2,9° (c = 0,87, Tetrahydrofuran). - 27a N-(2-Glycyl-glycyl-amino-2-desoxy-β-D-glucopyranosyl)-N-octadecyl- ölsäureamid.
- 27b N-(2-L-Alanyl-glycyl-amino-2-desoxy-β-D-glucopyranosyl)-N-octadecyl- ölsäureamid.
- 27c N-(2-L-Aspartyl-glycyl-amino-2-desoxy-β-D-glucopyranosyl)-N-octadecyl-
ölsäureamid.
Ausbeute 92%. [α]D = +11,3° (c = 0,90, N,N-Dimethylformamid). - 27d N-(2-Glycyl-glycyl-glycyl-amino-2-desoxy-β-D-glucopyranosyl)-N-
octadecyl-ölsäureamid.
Ausbeute 94% [α]D = +12,5° (c = 0,93, Methanol). - 27e N-(2-L-Alanyl-L-alanyl-glycyl-amino-2-desoxy-β-D-glucopyranosyl)-N-
octadecyl-ölsäureamid.
Ausbeute 91%. [α]D = +14,3° (c = 0,92, Methanol). - 27f N-(2-Glycyl-L-alanyl-amino-2-desoxy-β-D-glucopyranosyl)-N-octadecyl- ölsäureamid.
- 27g N-(2-L-Aspartyl-L-alanyl-amino-2-desoxy-β-D-glucopyranosyl)-N-
octadecyl-ölsäureamid.
Ausbeute 88%. [α]D = +35,6° (c = 0,76, Dichlormethan). - 27h N-(2-Glycyl-glycyl-L-alanyl-amino-2-desoxy-β-D-glucopyranosyl)-N-
octadecyl-ölsäureamid.
Ausbeute 96%. [α]D = -57,1° (c = 0,77, Dichlormethan). - 27i N-(2-L-Alanyl-L-alanyl-L-alanyl-amino-2-desoxy-β-D-glucopyranosyl)-N-
octadecyl-ölsäureamid.
Ausbeute 85%. [α]D = +7,4° (c = 0,82, Dichlormethan). - 27j N-(2-L-Lysyl-L-alanyl-amino-2-desoxy-β-D-glucopyranosyl)-N-octadecyl-
ölsäureamid.
Ausbeute 84%. [α]D = +4,6° (c = 1,09, Methanol). - 28a N-(2-Glycyl-glycyl-amino-2-desoxy-β-D-galactopyranosyl)-N-dodecyl- octadecansäureamid.
- 28b N-(2-L-Alanyl-glycyl-amino-2-desoxy-β-D-galactopyranosyl)-N-dodecyl- octadecansäureamid.
Claims (6)
1. Aminosäure substituierte (2-Aminoacylamino-2-desoxy-glycosyl)-amide der
allgemeinen Formel (I),
in welcher
R¹ für geradkettiges oder verzweigtes, gesättigtes oder ungesättigtes Alkyl mit bis zu 25 Kohlenstoffatomen steht,
R² für geradkettiges oder verzweigtes, gesättigtes oder ungesättigtes Alkyl mit bis zu 25 Kohlenstoffatomen steht,
R³ für Wasserstoff C₁- bis C₇-Alkyl, Hydroxy-methyl, 1-Hydroxy ethyl, Mercapto-methyl, 2-Methylthio-ethyl, 3-Amino-propyl, 3- Ureido-propyl, 3-Guanidyl-propyl, 4-Amino-butyl, Carboyxy methyl, Carbamoyl-methyl, 2-Carboxy-ethyl, 2-Carbamoyl-ethyl, Benzyl, 4-Hydroxy-benzyl, 3-Indolyl-methyl oder 4-Imidazolyl methyl steht,
R⁴ die oben angegebene Bedeutung von R³ hat und mit dieser gleich oder verschiedenen ist,
R⁵ für Wasserstoff oder eine in der Peptidchemie übliche Schutzgruppe steht,
und worin
n eine Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet,
wobei für den Fall, daß n = 2 oder 3 ist, die einzelnen Bedeutungen von R⁴ verschieden sein können.
R¹ für geradkettiges oder verzweigtes, gesättigtes oder ungesättigtes Alkyl mit bis zu 25 Kohlenstoffatomen steht,
R² für geradkettiges oder verzweigtes, gesättigtes oder ungesättigtes Alkyl mit bis zu 25 Kohlenstoffatomen steht,
R³ für Wasserstoff C₁- bis C₇-Alkyl, Hydroxy-methyl, 1-Hydroxy ethyl, Mercapto-methyl, 2-Methylthio-ethyl, 3-Amino-propyl, 3- Ureido-propyl, 3-Guanidyl-propyl, 4-Amino-butyl, Carboyxy methyl, Carbamoyl-methyl, 2-Carboxy-ethyl, 2-Carbamoyl-ethyl, Benzyl, 4-Hydroxy-benzyl, 3-Indolyl-methyl oder 4-Imidazolyl methyl steht,
R⁴ die oben angegebene Bedeutung von R³ hat und mit dieser gleich oder verschiedenen ist,
R⁵ für Wasserstoff oder eine in der Peptidchemie übliche Schutzgruppe steht,
und worin
n eine Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet,
wobei für den Fall, daß n = 2 oder 3 ist, die einzelnen Bedeutungen von R⁴ verschieden sein können.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, in welcher
R¹ für einen geradkettigen, gesättigten oder einfach ungesättigten Alkylrest mit 10 bis 20 Kohlenstoffatomen steht,
R² für einen geradkettigen, gesättigten oder einfach ungesättigten Alkylrest mit 10 bis 20 Kohlenstoffatomen steht,
R³ für Wasserstoff C₁- bis C₇-Alkyl, Hydroxy-methyl, 1-Hydroxy ethyl, Mercapto-methyl, 2-Methylthio-ethyl, 3-Amino-propyl, 3- Ureido-propyl, 3-Guanidyl-propyl, 4-Amino-butyl, Carboyxy methyl, Carbamoyl-methyl, 2-Carboxy-ethyl, 2-Carbamoyl-ethyl, Benzyl, 4-Hydroxy-benzyl, 3-Indolyl-methyl oder 4-Imidazolyl methyl steht,
R⁴ die oben angegebene Bedeutung von R³ hat und mit dieser gleich oder verschiedenen ist,
R⁵ für Wasserstoff, Acetyl, Benzoyl, Trichloracetyl, Trifluoracetyl, Methoxycarbonyl, tert.-Butyloxycarbonyl, Allyloxycarbonyl, Tri chlorethoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl oder Fluorenylmethy oxycarbonyl steht,
und worin
n eine Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet,
wobei für den Fall, daß n = 2 oder 3 ist, die einzelnen Bedeutungen von R⁴ verschieden sein können.
R¹ für einen geradkettigen, gesättigten oder einfach ungesättigten Alkylrest mit 10 bis 20 Kohlenstoffatomen steht,
R² für einen geradkettigen, gesättigten oder einfach ungesättigten Alkylrest mit 10 bis 20 Kohlenstoffatomen steht,
R³ für Wasserstoff C₁- bis C₇-Alkyl, Hydroxy-methyl, 1-Hydroxy ethyl, Mercapto-methyl, 2-Methylthio-ethyl, 3-Amino-propyl, 3- Ureido-propyl, 3-Guanidyl-propyl, 4-Amino-butyl, Carboyxy methyl, Carbamoyl-methyl, 2-Carboxy-ethyl, 2-Carbamoyl-ethyl, Benzyl, 4-Hydroxy-benzyl, 3-Indolyl-methyl oder 4-Imidazolyl methyl steht,
R⁴ die oben angegebene Bedeutung von R³ hat und mit dieser gleich oder verschiedenen ist,
R⁵ für Wasserstoff, Acetyl, Benzoyl, Trichloracetyl, Trifluoracetyl, Methoxycarbonyl, tert.-Butyloxycarbonyl, Allyloxycarbonyl, Tri chlorethoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl oder Fluorenylmethy oxycarbonyl steht,
und worin
n eine Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet,
wobei für den Fall, daß n = 2 oder 3 ist, die einzelnen Bedeutungen von R⁴ verschieden sein können.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
- a) N-(2-Aminoacylamino-2-desoxy-hexopyranosyl)-N-alkyl-carbonsäu
reamide der Formel (II)
in welcher
R¹, R² und R³ die in den Ansprüchen 1 und 2 angegebene Bedeutung haben,
mit Aminosäure-, Di- oder Tripeptid-derivaten der allgemeinen Formel (III) in welcher
R⁴ die in den Ansprüchen 1 und 2 angegebene Bedeutung hat,
R⁶ eine in der Peptidchemie übliche Schutzgruppe für das Stickstoff atom von Aminosäuren darstellt, die selektiv unter Erhalt der Peptidbindung wieder abgespalten werden kann, und
R⁷ eine Hydroxygruppe oder eine in der Peptidchemie übliche Fluchtgruppe für die Aktivierung von Aminosäuren darstellt,
n eine Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet,
wobei für den Fall, daß n = 2 oder 3 ist, die einzelnen Bedeutungen von R⁴ verschieden sein können,
miteinander derart zur Reaktion bringt, daß eine amidische Bindung ge knüpft wird und Verbindungen der allgemeinen Formel (I) erhalten werden und - b) anschließend die Aminoschutzgruppen R⁶ abgespalten werden, wobei Ver bindungen mit unsubstituierter Aminogruppe der allgemeinen Formel (I) er halten werden.
4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
- a) Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
in welcher
R¹ und R² die in den Ansprüchen 1 und 2 angegebene Bedeutung haben
mit Derivaten von Di-, Tri- oder Tetrapeptiden der allgemeinen Formel (III) in welcher
R⁴ und R⁵ die in den Ansprüchen 1 und 2 angegebene Bedeutung haben und
R⁶ eine Schutzgruppe bedeutet
und worin
n eine Zahl 2, 3 oder 4 bedeutet,
wobei für den Fall, daß n = 2 oder 3 ist, die einzelnen Bedeutungen von R⁴ verschieden sein können,
miteinander unter den oben genannten Bedingungen unter Ausbildung einer peptidischen Bindung zu Reaktion bringt, wobei die an der N-terminalen Aminogruppe substituierten Verbindungen der Formel (V) worin R¹, R², R⁴ und R⁶ die in den Ansprüchen 1 und 2 angegebenen Bedeutungen haben, und
n eine Zahl 2, 3 oder 4 bedeutet,
erhalten werden und - b) anschließend die Amino-schutzgruppen R⁶ abzuspalten, wobei Ver bindungen mit unsubstituierter Aminogruppe der allgemeinen Formel (I) erhalten werden.
5. Arzneimittel enthaltend eine oder mehrere Verbindungen aus den An
sprüchen 1 und 2.
6. Verwendung von Verbindungen aus den Ansprüchen 1 und 2 zur Herstel
lung von Arzneimitteln.
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| US09/255,642 US6034055A (en) | 1993-08-30 | 1999-02-22 | Glycosyl-amides of 2-aminoacylamino-2-deoxy-sugars |
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|---|---|---|---|
| 8139 | Disposal/non-payment of the annual fee |