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DE4023134A1 - Verfahren zur herstellung einer pharmazeutischen zubereitung in form von mikropartikeln - Google Patents

Verfahren zur herstellung einer pharmazeutischen zubereitung in form von mikropartikeln

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DE4023134A1
DE4023134A1 DE4023134A DE4023134A DE4023134A1 DE 4023134 A1 DE4023134 A1 DE 4023134A1 DE 4023134 A DE4023134 A DE 4023134A DE 4023134 A DE4023134 A DE 4023134A DE 4023134 A1 DE4023134 A1 DE 4023134A1
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microparticles
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Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung in Form von Mikropartikeln, die so erhältliche Zubereitung und ihre Verwendung zur Herstellung von injizierbaren Suspensionen.
Insbesondere betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstel­ lung einer pharmazeutischen Zubereitung, die auf eine verzöger­ te und kontrollierte Abgabe eines Medikaments gerichtet ist, die in Form von Mikropartikeln eines Copolymers aus Milchsäure und Glykolsäure erhalten wird und die als wirksame Substanz das Pamoat, Tannat, Stearat oder Palmitat eines natürlichen oder synthetischen Peptids enthält, insbesondere eines Peptids mit 3 bis 45 Aminosäuren.
Es wurden bereits verschiedene Lösungen vorgeschlagen, um Zu­ bereitungen herzustellen, die eine verzögerte und kontrollier­ te Freisetzung von Medikamenten gewährleisten; diese Lösungen beruhen auf der Herstellung von biologisch abbaubaren Implan­ taten, auf der Mikroverkapselung oder auf der Herstellung von porösen, biologisch abbaubaren Matrices, beispielsweise in Form von Mikropartikeln unterschiedlicher Korngröße. In diesem Zu­ sammenhang ist auf die EP-A-00 52 510 (Mikroverkapselung) und die EP-A-00 58 481 oder die US-A-39 76 071 (Herstellung von Implantaten bzw. von porösen, biologisch abbaubaren Matrices) hinzuweisen. Bei allen diesen Verfahren wird zunächst das als Träger verwendete, biologisch abbaubare Polymer oder Copolymer in einem organischen Lösungsmittel gelöst und dann, wenn er­ forderlich, das Medikament selbst. Auch wenn hierbei die Ver­ teilung der aktiven Substanz in der biologisch abbaubaren Mas­ se befriedigend ist, treten immer Probleme mit Spurenmengen von restlichem Lösungsmittel auf, die die Verwendung derarti­ ger Zubereitungen bei therapeutischen Anwendungen beeinträch­ tigen können. Die Auswahl der Lösungsmittel mit einer niedri­ gen Toxizität oder die gründliche Entfernung von Spuren von Lösungsmittel kann manchmal kompliziert und teuer sein bzw. kann zu einem nicht mehr akzeptablen Verlust der Reinheit des Produktes führen.
Es wurde bereits vorgeschlagen, eine proteinhaltige Substanz (Rinderserumalbumin) und ein biologisch abbaubares Copolymer aus Milchsäure und Glykolsäure in Form von Pulvern trocken, d.h. ohne irgendein Lösungsmittel, miteinander zu vermischen und dann das so erhaltene Gemisch bei seiner Schmelztemperatur zu komprimieren (J.D. Gresser et al., Biopolymeric Controlled Release System, Vol. II, Seite 136). Dieses Verfahren war un­ befriedigend insbesondere im Hinblick auf die Homogenität der Verteilung der Proteinsubstanz (RSA) in der Masse.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß diese Schwie­ rigkeiten bei Anwendung des Verfahrens gemäß der Erfindung überwunden werden können, selbst wenn als Ausgangsmaterialien gleichartige, biologisch abbaubare Polymere oder Copolymere und gleichartige, natürliche oder synthetische Peptide, wie Octa-, Nona- oder Dekapeptide, insbesondere Peptide mit 3 bis 45 Aminosäuren, verwendet werden.
Erfindungsgemäß werden natürliche oder synthetische Peptide in Form von Salzen, insbesondere als Pamoate, Tannate, Steara­ te oder Palmitate, vorzugsweise als Pamoate, verwendet. Diese Peptidsalze sind in Wasser unlöslich.
Die vorstehend erwähnten Salze sowie die Copolymeren der Milchsäure (L- oder D,L-Milchsäure) und der Glykolsäure werden in Form eines Pulvers, insbesondere in Form von Mikropartikeln mit einer mittleren Korngröße unterhalb etwa 200 µm verwendet. Es wurde gute Ergebnisse mit Mikropartikeln aus dem Copolymer mit einer Korngröße in der Größenordnung von 180 µm oder weni­ ger erhalten, wobei das Peptidsalz sogar noch eine kleinere Teilchengröße haben kann. Diese Substanzen werden in einer ge­ eigneten Vorrichtung, beispielsweise in einer Kugelmühle, bei Raumtemperatur (etwa 25°C) oder auch bei einer niedrigeren Temperatur, z.B. bei 5 bis 10°C, trocken miteinander ver­ mischt. Der Anteil der gepulverten Komponenten kann innerhalb eines breiten Bereichs schwanken, beispielsweise von 0,1 bis 15 Gew.-% für das Peptidsalz, was von den gewünschten thera­ peutischen Wirkungen abhängt.
Erfindungsgemäß wird ein bestimmtes Gemisch, sobald es aus­ reichend homogenisiert ist, einer progressiven Kompression und gleichzeitig einer progressiven Erhitzung unterzogen, bevor es extrudiert wird. Diese beiden Verfahrensschritte sowie der Transport des Gemischs in die Vorkompressions- und Vorerhit­ zungszone können zweckmäßig mit einer entsprechend dimensio­ nierten Extruderschnecke durchgeführt werden. Das Kompressions­ verhältnis kann von verschiedenen Faktoren, z.B. von der Geo­ metrie der Vorrichtung oder von der Korngröße des gepulverten Gemischs abhängen. Die Steuerung bzw. Regelung der Vorerhit­ zung und deren Veränderung im Laufe der Vermischung ist kriti­ scher: Je nach der Art der zu behandelnden Produkte (Copoly­ mer, Peptid) soll tunlichst ein Temperaturgradient von nicht mehr als etwa 80°C aufrechterhalten werden. Die Ausgangstem­ peratur, der das gepulverte Gemisch ausgesetzt ist, kann je nach den Umständen 25°C bzw. niedriger oder höher sein.
Das so vorkomprimierte und vorerhitzte Gemisch wird dann bei einer Temperatur, die im allgemeinen zwischen etwa 100 und 110°C liegt, extrudiert, wobei die obere Grenze dieses Temperaturbe­ reichs durch die Art des Medikaments (Peptids) bestimmt ist, das nicht zersetzt werden soll. Die Extrusion kann bei einem Druck durchgeführt werden, der im Bereich von etwa 50 bis 500 kg/cm2 innerhalb weiter Grenzen schwanken kann, wobei es haupt­ sächlich darauf ankommt, daß die Extrusionstemperatur und der Extrusionsdruck der Viskosität des Produkts angepaßt werden. Offensichtlich fördern ein geeigneter Druck und eine geeignete Temperatur die vollkommene Homogenisierung der Bestandteile, insbesondere die gleichmäßige Verteilung des Peptidsalzes in der Masse des Copolymers.
Die Extrusion wird in der Praxis mit Hilfe einer Düse mit Standardform und Standardabmessungen durchgeführt, die sich am stromabwärtigen Ende der vorstehend erwähnten Schnecke befin­ det. Die Abkühlung des extrudierten Produkts kann in jeder ge­ eigneten Weise, z.B. mit kalter, steriler Luft oder Gas oder einfach durch den natürlichen Wärmeverlust, erfolgen.
Erfindungsgemäß wird das ausreichend gekühlte, extrudierte Pro­ dukt anschließend bei einer niedrigen Temperatur, vorzugswei­ se bei einer Temperatur von weniger als 0°C oder noch tiefer, z.B. bei -10°C oder -30°C, pulverisiert. Zweckmäßig wendet man die an sich bekannte kryogene Pulverisierung an. Das so pulve­ risierte Produkt wird dann im Hinblick auf die mittlere Korn­ größe der Mikropartikel klassiert, wobei die Teilchen mit einer Korngröße unterhalb 200 µm, vorzugsweise von 180 µm erfindungsgemäß zurückgehalten werden. Die Klassierung der Mikropartikel kann beispielsweise durch Sieben erfolgen. Die klassierten Mikropartikel werden gesammelt und sind dann ge­ brauchsfertig.
Nach dem Verfahren gemäß der Erfindung können die vorstehend beschriebenen Stufen nacheinander durchgeführt werden, ohne daß längere Verzögerungen zwischen zwei aufeinanderfolgenden Stufen eintreten. Ein Vorteil dieses Verfahrens besteht darin, daß es auch kontinuierlich durchgeführt werden kann, wobei al­ le Verfahrensschritte nacheinander erfolgen, einfach indem das behandelte Gemisch weitertransportiert wird.
Erfindungsgemäß kann man als Copolymer von Milchsäure und Gly­ kolsäure alle Arten von biologisch abbaubaren Copolymeren auf dieser Grundlage verwenden; vorzugsweise verwendet man ein Co­ polymer aus L- oder D,L-Milchsäure mit 45 bis 90 Mol-% Milch­ säureeinheiten und 55 bis 10 mol-% Glykolsäureeinheiten. Die­ se Polymeren können nach der vorstehend erwähnten Literatur leicht hergestellt werden oder sie können von Spezialfirmen bezogen werden.
Die natürlichen oder synthetischen Peptidsalze, die auf diese Weise in die Masse des Copolymers eingearbeitet werden, sind vorzugsweise Salze von Peptiden mit 3 bis 45 Aminosäuren, ins­ besondere Salze von LH-RH (Luteinizing Hormone - Releasing Hormone) von Somatostatin, von GH-RH (Growth Hormone - Releas­ ing Hormone) oder von Calcitonin bzw. ihre synthetischen Homo­ logen oder Analogen.
Insbesondere verwendet man das Pamoat von LH-RH, von Somatosta­ tin oder von einem ihrer Homologen oder Analogen, ausgewählt aus
(R1 ist eine niedere Alkylgruppe), wobei diese Zusammenstel­ lung nicht erschöpfend ist.
Die nach dem Verfahren gemäß der Erfindung aus den vorstehend erwähnten Bestandteilen erhaltenen Mikropartikel werden dann nach einer geeigneten Sterilisierung zur Herstellung von inji­ zierbaren Suspensionen verwendet.
Die nachstehenden Beispiele erläutern die Erfindung in nicht­ einschränkender Weise.
Beispiel 1
20 g eines 50 : 50 (Mol-%)-Copolymers aus D,L-Milchsäure und Glykolsäure in Form von Körnern mit einem Durchmesser von etwa 3 bis 5 mm wurden zunächst bei einer niedrigen Temperatur ge­ mahlen und gesiebt, wobei Mikropartikel mit einer durchschnitt­ lichen Korngröße von 180 µm oder weniger erhalten wurden. Die­ ser gepulverten Masse wurden 0,49 g feinpulverisiertes Pamoat von D-Trp6-LH-RH (Formel des Peptids:
(pyro)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2)
zugesetzt.
Das Produkt ist aus Mikropartikeln mit einer Korngröße von etwa 10 µm zusammengesetzt und hat eine amorphe Struktur. Das erhaltene Gemisch wurde in einer Mühle bei Raumtemperatur homogenisiert.
Das homogenisierte Gemisch wurde dann in eine Vorrichtung mit einer Schnecke, die mit einer üblichen Strangpreßdüse verbunden war, eingefüllt. Die Schnecke kann eine Länge von etwa 25 cm und einen Durchmesser von etwa 1,5 cm haben. Sie enthält eine erste Zone, in der das Gemisch lediglich bewegt wird, an die sich eine zweite Zone anschließt, in der das Gemisch kompri­ miert und vorerhitzt wird.
In dem Maße, wie sich das Gemisch bewegt, wird es von 25 auf etwa 80°C erhitzt, wobei die Wanderungsgeschwindigkeit so ein­ gestellt wird, daß diese Phase etwa 5 Minuten dauert. Die tat­ sächliche Extrusion erfolgt bei 98°C durch eine Strangpreßdüse mit einem Öffnungsdurchmesser von etwa 1,5 mm.
Man läßt die so erhaltenen Fäden auf Raumtemperatur abkühlen, schneidet sie in kurze Stücke und vermahlt sie schließlich bei -30°C. Nach dem Sieben werden die Mikropartikel mit einer durch­ schnittlichen Korngröße von 180 µm oder weniger gesammelt.
Die chemische Analyse, die mit Proben des Produkts nach dem Ex­ trudieren und Vermahlen durchgeführt wird, bestätigte die voll­ kommene Homogenität der Dispersion der aktiven Substanz in der Masse des Polymeren.
Die erhaltenen Mikropartikel wurden mit gamma-Strahlen steri­ lisiert und dann in einem geeigneten sterilen Träger suspen­ diert. In vivo-Versuche (Bestimmung des Blut-Testosteron-Spie­ gels in Stämmen von männlichen Ratten) bestätigen die gleich­ mäßige Freisetzung der aktiven Substanz über einen Zeitraum von mindestens 25 Tagen, was zu einer Absenkung des Testoste­ rons auf Kastrationskonzentrationen führt.
Beispiel 2
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 wurden Mikropartikel aus einem 50 : 50 (Mol-%)-Copolymer von D,L-Milchsäure und Glykol­ säure hergestellt, die eine vergleichbare Konzentration des Pamoats einer der folgenden Dekapeptide enthielten:
(pyro)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Phe-Leu-Arg-Pro-Gly-NH₂,
(pyro)Glu-His-Trp-D-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-Pro-NHR¹ oder
(pyro)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-NHR¹
(R¹ = Ethyl).
Die in vivo durchgeführten Aktivitätstests bestätigen die gleichmäßige Freisetzung der aktiven Substanz über mehrere Wochen.
Beispiel 3
13,85 g eines 75 : 25 (Mol-%)-Copolymers aus D,L-Milchsäure und Glykolsäure in Form von Körnern mit einem Durchmesser in der Größenordnung von 3 bis 5 mm wurden zuerst bei tiefer Tempera­ tur gemahlen und gesiebt, wobei Mikropartikel mit einer mitt­ leren Korngröße von 180 µm oder weniger erhalten wurden.
Dieser gepulverten Masse wurden 1,15 g des fein gepulverten Pamoats von D-Trp6-LH-RH (Formel des Peptids:
(pyro)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2)
zugesetzt. Das Produkt besteht aus Mikropartikeln mit einer Korngröße von etwa 10 µm und hat eine amorphe Struktur. Das erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur in einer Mühle ho­ mogenisiert und schließlich, wie in Beispiel 1 beschrieben, weiterbehandelt.
Nach dem Kryopulverisieren, Sieben und Sterilisieren mit gamma-Strahlen wurden die Mikropartikel in einem geeigneten sterilen Verdünnungsmittel suspendiert. Durch in vivo-Tests (Bestimmung des Blut-Testosteron-Spiegels in Stämmen von männlichen Ratten) wurde eine gleichmäßige Freigabe der akti­ ven Substanz über einen Zeitraum von mindestens 40 Tagen be­ stätigt, was zu einer Abnahme des Testosterons auf Kastra­ tionskonzentrationen führte.
Beispiel 4
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 wurde von 18 g des 50 : 50 (Mol-%)-Copolymers von D,L-Milchsäure und Glykolsäure sowie von 2,85 g des Pamoats eines Somatostatin-Analogen mit der Peptidformel:
ausgegangen, um Mikropartikel mit der gewünschten Korngröße zu erhalten.
Die mit den Produktproben nach der Extrusion und dem Vermahlen durchgeführte chemische Analyse bestätigt die vollkommene Ho­ mogenität der Dispersion der aktiven Substanz in der Masse des Copolymers.
Durch in vivo-Tests wurde ferner die kontrollierte Freisetzung der aktiven Substanz (Somatostatin-Analoges) über einen Zeit­ raum von mindestens sieben Tagen bestätigt.
Beispiel 5
Die Arbeitsweise von Beispiel 4 wurde wiederholt, indem von 13,50 g eines 75 : 25-Copolymers von D,L-Milchsäure/Glykolsäure und von 1,50 g des Pamoats des vorstehend erwähnten Somatosta­ tin-Analogen ausgegangen wurde.
Die so erhaltenen Mikropartikel wurden nach einmaliger Steri­ lisierung mit gamma-Strahlen schließlich in einem geeigneten sterilen Verdünnungsmittel suspendiert. In vivo-Tests (Bestim­ mung der Konzentration des Somatostatin-Analogen im Blutserum von Ratten, die bei t0 eine einzige Injektion erhielten) zei­ gen eine kontrollierte Freisetzung der aktiven Substanz innerhalb eines Zeitraums von mindestens 15 Tagen.
Beispiel 6
Es wurde die Arbeitsweise von Beispiel 4 zur Herstellung von Mikropartikeln aus einem 50 : 50 (Mol-%)-Copolymer von D,L- Milchsäure/Glykolsäure angewendet, die eine vergleichbare Men­ ge an Pamoat eines der folgenden Octapeptide enthielten:
Die chemische Analyse, die mit den Proben des Produkts nach der Extrusion und dem Vermahlen durchgeführt wurde, bestätigt die vollkommene Homogenität der Dispersion der aktiven Sub­ stanz in der Masse des Copolymers.
Bei den vorstehend angegebenen Versuchen wurde festgestellt, daß die extrudierten Fäden nach dem Zerschneiden in kurze Stücke mit einer geeigneten Länge und nach der Sterilisation unmittelbar als Implantate verwendet werden konnten. Diese Implantate gewährleisten ebenfalls eine verzögerte und kontrollierte Freigabe der aktiven Substanz.

Claims (11)

1. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zu­ bereitung, die auf eine verzögerte und kontrollierte Abgabe eines Medikaments gerichtet ist und die in Form von Mikropar­ tikeln eines Copolymers aus Milchsäure und Glykolsäure erhal­ ten wird und die als wirksame Substanz das Pamoat, Tannat, Stearat oder Palmitat eines natürlichen oder synthetischen Peptids enthält, dadurch gekennzeichnet, daß man
  • a) das ausgewählte Copolymer und die aktive Substanz, die beide in Form von Mikropartikeln mit einer durchschnittlichen Korngröße von weniger als etwa 200 µm vorhanden sind, trocken miteinander vermischt;
  • b) das so erhaltene Pulvergemisch progressiv komprimiert und progressiv bis auf etwa 80°C erhitzt;
  • c) das vorkomprimierte und vorerhitzte Gemisch bei einer Temperatur zwischen etwa 80 und 110°C extrudiert;
  • d) das extrudierte Produkt bei niedriger Temperatur pulve­ risiert und die Mikropartikel mit einer Korngröße unterhalb etwa 200 µm auswählt und sammelt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Mikropartikel des Copolymers eine durchschnittliche Korn­ größe von 180 µm haben.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Vorkomprimierung und Vorerhitzung des Gemischs gleich­ zeitig mit Hilfe einer Schnecke durchgeführt werden.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch ge­ kennzeichnet, daß die Extrusion bei einem Druck im Bereich von 50 bis 500 kg/cm2 durchgeführt wird.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch ge­ kennzeichnet, daß die Pulverisierung des extrudierten Produkts eine kryogene Pulverisierung darstellt.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch ge­ kennzeichnet, daß die Auswahl der Mikropartikel aus der Pulve­ risierung durch Sieben erfolgt.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch ge­ kennzeichnet, daß das Copolymer aus Milchsäure und Glykolsäure ein Copolymer aus L- oder D,L-Milchsäure mit 45 bis 90 Mol-% Milchsäureeinheiten und 55 bis 10 Mol-% Glykolsäureeinheiten, darstellt.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch ge­ kennzeichnet, daß die aktive Substanz das Pamoat, Tannat, Stea­ rat oder Palmitat eines natürlichen oder synthetischen Peptids mit 3 bis 45 Aminosäuren, insbesondere LH-RH, Somatostatin, GH-RH, Calcitonin oder ihrer synthetischen Analogen oder Homologen darstellt.
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man als aktive Substanz ein Pamoat von LH-RH, von Somatostatin oder eines ihrer Analogen oder Homologen, ausgewählt aus (R1 ist eine niedere Alkylgruppe), verwendet.
10. Pharmazeutische Zubereitung in Form von Mikropartikeln, erhältlich nach dem Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9.
11. Verwendung einer pharmazeutischen Zubereitung nach An­ spruch 10 zur Herstellung von injizierbaren Suspensionen.
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