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DE3916803A1 - Imidazolderivate und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Imidazolderivate und verfahren zu ihrer herstellung

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Publication number
DE3916803A1
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Authority
DE
Germany
Prior art keywords
anion
imidazole derivative
chloride
zinc
acetate
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE3916803A
Other languages
English (en)
Inventor
Sanfeliu Amparo Sancho
Tuero Lucia Soto
Gonzalez Maria Jose Del Molina
Vinas Antonio Buxade
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Laboratorios Vinas SA
Original Assignee
Laboratorios Vinas SA
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Filing date
Publication date
Application filed by Laboratorios Vinas SA filed Critical Laboratorios Vinas SA
Publication of DE3916803A1 publication Critical patent/DE3916803A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Die Erfindung betrifft Imidazolderivate mit der allgemeinen Formel (I) gemäß Patentanspruch 1, die gegen Geschwüre wirksam sind, und ein Verfahren zur Herstellung dieser Imidazolderivate.
Chronische Magen- und Zwölffingerdarmgeschwüre sind oft auftretende Krankheiten, für die es verschiedene Behandlungen gibt, wozu das Vorschreiben einer bestimmten Krankenkost, Behandlungen mit Arzneimitteln und chirurgische Eingriffe gehören. Unter diesen Behandlungen ist in den letzten Jahren der Behandlung mit Sekretionshemmstoffen besondere Aufmerksamkeit geschenkt worden.
Einer der auf der ganzen Welt am häufigsten angewandten Sekretionshemmstoffe ist Cimetidin, das die folgende Formel (II) hat:
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Sekretionshemmstoffe bereitzustellen, die gegen Geschwüre wirksamer sind als Cimetidin.
Diese Aufgabe wird durch Imidazolderivate mit der allgemeinen Formel (I):
worin X ein Anion einer pharmazeutisch verträglichen Säure ist; a = 1, 2, 3, 4 oder 5; b = 1, 2, 3, 4, 5, 6 oder 7; c = 1, 2, 3 oder 4; d = 2 · a - c und n = 0, 1, 2 oder 3, gelöst.
Eine besondere Ausgestaltung der Erfindung besteht in einem Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Imidazolderivate mit der allgemeinen Formel (I), das dadurch gekennzeichnet ist, daß Cimetidin mit einer das Anion X enthaltenden Zinkverbindung umgesetzt wird.
In den Imidazolderivaten mit der allgemeinen Formel (I) kann das Anion X ein Anion einer pharmazeutisch verträglichen anorganischen Säure wie z. B. Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure oder Flußsäure oder ein Anion einer nichttoxischen organischen Säure wie z. B. einer aliphatischen Mono- oder Dicarbonsäure, einer phenylsubstituierten Alkansäure, einer Hydroxyalkansäure, einer Alkandisäure, einer aromatischen Säure oder einer aromatischen oder aliphatischen Sulfonsäure sein.
Das Anion X kann folglich beispielsweise Chlorid, Bromid, Jodid, Fluorid, Sulfat, Phosphat, Chlorat, Nitrat, Sulfamat, Maleat, Fumarat, Succinat, Oxalat, Acetat, Acexamat, Tartrat, Citrat, Camphersulfonat, Mandelat, Butin-1,4-dioat, Benzoat, Chlorbenzoat, Methylbenzoat, Hydroxybenzoat, Methoxybenzoat, Benzolsulfonat, Toluolsulfonat, Phenylacetat, Salicylat, beta-Hydroxybutyrat, Glykolat oder Methansulfonat sein.
Die Zinkverbindung ist vorzugsweise ein organisches oder anorganisches Zinksalz, und die Umsetzung wird vorzugsweise in einem polaren organischen Lösungsmittel wie z. B. Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Aceton oder einem Alkohol mit niedrigem Molekulargewicht oder in einer organisch-wäßrigen Mischung durchgeführt. Es wird vorzugsweise ein Alkohol verwendet. Die Reaktionstemperatur kann den Siedepunkt des Lösungsmittels erreichen und liegt vorzugsweise zwischen Raumtemperatur und 60°C. In Abhängigkeit von der Art der Verbindung, die isoliert werden soll, kann am Ende ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxid bis zur Erzielung eines alkalischen pH-Wertes, vorzugsweise bis pH 8, zugesetzt werden oder nicht. Wenn die Umsetzung nur in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt worden ist, kann ferner Wasser zugesetzt werden oder nicht.
Die Verbindungen werden in Form eines Feststoffs oder eines dicken Öls, aus dem nach der Entfernung des Lösungsmittels unter Vakuum ein Feststoff wird, hergestellt.
Die Verbindungen mit der Formel (I) haben eine starke Wirksamkeit gegen Geschwüre gezeigt. So wird durch die Hemmung der "in vivo" durch Histamin induzierten Magensaftsekretion bei der Ratte nach der intraperitonealen Verabreichung dieser Zn-Cimetidin-Verbindungen in einer Dosis von 5 bis 50 mg/kg eine 75%ige Wiederherstellung des normalen pH-Wertes im Magen erreicht. Es hat sich erwiesen, daß die Wirksamkeit gegen Geschwüre, die bei der Ratte durch Ethanol induziert worden sind, im Fall der oralen Verabreichung in einer Dosis von 100 bis 400 mg/kg zufriedenstellend ist, wobei in bestimmten Fällen eine vollständige Hemmung des Geschwürs beobachtet wurde.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert.
Beispiel 1 Herstellung von Zn₄(cimetidin)₆Cl₃(OH)₅
Eine Lösung von 0,72 g Zinkchlorid in 18 ml Wasser wurde einer Lösung von 4,0 g Cimetidin in 130 ml Ethanol unter Rühren tropfenweise zugesetzt. Die Mischung wurde 10 min lang gerührt, und 1 n Natriumhydroxid wurde bis zur Erzielung von pH 8 langsam zugesetzt. Der gebildete weiße Niederschlag wurde abfiltriert, mit Ethanol gewaschen und bei 60°C unter Vakuum getrocknet.
Elementaranalyse für C₆₀H₁₀₁Cl₃N₃₆O₅S₆Zn₄:
Berechnet: C 36,64; H 5,18; Cl 5,41; N 25,64; S 9,78; O 4,07; Zn 13,30.
Gefunden: C 37,11; H 4,87; Cl 5,43; N 26,00; S 10,12; Zn 13,68.
IR (KBr): 3160, 2970, 2210, 2170, 1590, 1490, 1110 (cm-1).
Beispiel 2 Herstellung von Zn₃(cimetidin)₄(CH₃COO)₂(OH)₄
Eine Lösung von 1,16 g Zinkacetatdihydrat in 15 ml Wasser wurde bei 60°C einer Lösung von 4,0 g Cimetidin in 80 ml Methanol unter Rühren zugesetzt. Die Mischung wurde 5 min lang gerührt, worauf 1 n Natriumhydroxid bis zur Erzielung von pH 8,1 zugesetzt wurde. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Methanol gewaschen und bei 60°C in einer Muffel unter Vakuum getrocknet.
Elementaranalyse für C₄₄H₇₄N₂₄O₈S₄Zn₃:
Berechnet: C 37,98; H 5,36; N 24,16; S 9,22; Zn 14,09; O 9,20.
Gefunden: C 38,45; H 5,37; N 24,55; S 9,50; Zn 14,15.
IR (KBr): 3412, 2922, 2211, 2169, 1586, 1484, 1103 (cm-1).
Beispiel 3 Herstellung von Zn(cimetidin)Cl₂
Einer Lösung von 2,7 g Zinkchlorid in 30 ml Ethanol wurde eine Lösung von 5,0 g Cimetidin in 70 ml Ethanol langsam zugesetzt. Das gebildete Öl und das Ethanol wurden durch Dekantieren getrennt. Weitere 40 ml Ethanol wurden zugesetzt; das Rühren wurde 15 min lang fortgesetzt; die Produkte wurden wieder durch Dekantieren getrennt. Das auf diese Weise erhaltene Öl wurde bei 70°C unter Vakuum getrocknet, und das getrocknete Produkt wurde gemahlen und wieder getrocknet.
Elementaranalyse für C₁₀H₁₆Cl₂N₆SZn:
Berechnet: C 30,91; H 4,15; Cl 18,25; N 21,62; S 8,25; Zn 16,82.
Gefunden: C 31,17; H 3,95; Cl 17,88; N 21,80; S 8,20; Zn 16,62.
IR (KBr): 3628, 3411, 2923, 2208, 1616, 1507, 1437, 1227, 1087 (cm-1).
¹H-NMR (CD₃SOCD₃; TMS als innerer Standard):
2,20 δ (s, 3H); 2,68 δ (d, 3H); 3,1 δ - 3,5 δ (Multiplett, 5H); 3,81 δ (s, 2H); 6,9 δ - 7,1 δ (Multiplett, 2H); 7,91 δ (s, 1H).
Nachstehend werden Versuche beschrieben, die die therapeutische Wirksamkeit der gemäß Beispiel 3 erhaltenen Verbindung zeigen.
Wirksamkeit von Zn(cimetidin)Cl₂ gegen Geschwüre
Die Wirksamkeit von Zn(cimetidin)Cl₂ gegen Geschwüre ist gemäß verschiedenen Versuchsmodellen untersucht worden, von denen einige nachstehend beschrieben werden:
A) Versuchsmodell mit "in vivo" durch Histamin induzierter Magensaftsekretion bei der Ratte
Die Wirksamkeit gemäß diesem Versuchsmodell wurde bei Wistar-Ratten mit einer Körpermasse von 240 g ± 20 g gemessen. Die endovenöse Perfusion einer Histaminlösung regte die Magensaftsekretion an und verursachte eine Senkung des pH-Wertes im Magen. Danach wurde Zn(cimetidin)Cl₂ intraperitoneal verabreicht, und die dadurch verursachte Erhöhung des pH-Wertes im Magen wurde ermittelt. Auf diese Weise wurde bei einer Dosis von 15 mg/kg eine 65,5%ige Wiederherstellung des normalen pH-Wertes im Magen erreicht.
B) Versuchsmodell unter Anwendung eines Nekrose verursachenden Mittels
Die Wirksamkeit von Zn(cimetidin)Cl₂ im Vergleich zu Cimetidin bei äquimolaren Dosen und im Vergleich zu einer Kontrollgruppe, der ein Vehikel verabreicht wurde, wurde gemäß einem Versuchsmodell unter Anwendung eines Nekrose verursachenden Mittels (in diesem Fall Ethanol) in der von A. Robert u. a. [Gastroenterology 77 (1979), 433] beschriebenen Weise geprüft.
In folgender Tabelle sind die Läsionsindizes (in mm Geschwür) der drei untersuchten Gruppen sowie die Hemmung (in %) der Geschwüre bei den behandelten Gruppen im Vergleich zur Kontrollgruppe (Mittelwerte ± Standardfehler des Mittelwertes) zusammengefaßt.
t-Test
a: p < 0,05 im Vergleich zur Kontrollgruppe
b: p < 0,001 im Vergleich zur Kontrollgruppe
c: p < 0,001 im Vergleich zu Cimetidin
Wie aus den Ergebnissen ersichtlich ist, hat das synthetisierte Produkt eine viel bessere Wirksamkeit gegen Geschwüre als Cimetidin.

Claims (12)

1. Imidazolderivat mit der allgemeinen Formel (I): worin X ein Anion einer pharmazeutisch verträglichen Säure ist; a = 1, 2, 3, 4 oder 5; b = 1, 2, 3, 4, 5, 6 oder 7; c = 1, 2, 3 oder 4; d = 2 · a - c und n = 0, 1, 2 oder 3.
2. Imidazolderivat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Anion X aus Chlorid, Bromid, Jodid, Fluorid, Sulfat, Phosphat, Chlorat, Nitrat, Sulfamat, Maleat, Fumarat, Succinat, Oxalat, Acetat, Acexamat, Tartrat, Citrat, Camphersulfonat, Mandelat, Butin-1,4-dioat, Benzoat, Chlorbenzoat, Methylbenzoat, Hydroxybenzoat, Methoxybenzoat, Benzolsulfonat, Toluolsulfonat, Phenylacetat, Salicylat, beta-Hydroxybutyrat, Glykolat und Methansulfonat ausgewählt ist.
3. Imidazolderivat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Anion X Chlorid ist; a = 4; b = 6; c = 3; d = 5 und n = 0.
4. Imidazolderivat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Anion X Acetat ist; a = 3; b = 4; c = 2; d = 4 und n = 0.
5. Imidazolderivat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Anion X Chlorid ist; a = b = 1; c = 2; d = n = 0.
6. Verfahren zur Herstellung eines Imidazolderivats mit der allgemeinen Formel (I): worin X ein Anion einer pharmazeutisch verträglichen Säure ist; a = 1, 2, 3, 4 oder 5; b = 1, 2, 3, 4, 5, 6 oder 7; c = 1, 2, 3 oder 4; d = 2 · a - c und n = 0, 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß Cimetidin mit einer das Anion X enthaltenden Zinkverbindung umgesetzt wird.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Zinkverbindung ein das Anion X enthaltendes Zinksalz ist.
8. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß das Anion X aus Chlorid, Bromid, Jodid, Fluorid, Sulfat, Phosphat, Chlorat, Nitrat, Sulfamat, Maleat, Fumarat, Succinat, Oxalat, Acetat, Acexamat, Tartrat, Citrat, Camphersulfonat, Mandelat, Butin-1,4-dioat, Benzoat, Chlorbenzoat, Methylbenzoat, Hydroxybenzoat, Methoxybenzoat, Benzolsulfonat, Toluolsulfonat, Phenylacetat, Salicylat, beta-Hydroxybutyrat, Glykolat und Methansulfonat ausgewählt ist.
9. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Zinkverbindung Zinkchlorid ist.
10. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Zinkverbindung Zinkacetatdihydrat ist.
11. Verfahren nach einem der Ansprüche 6 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem polaren Lösungsmittel durchgeführt wird.
12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel ein Alkohol mit niedrigem Molekulargewicht, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Aceton oder eine wäßrige Mischung der erwähnten Lösungsmittel ist.
DE3916803A 1988-05-26 1989-05-23 Imidazolderivate und verfahren zu ihrer herstellung Withdrawn DE3916803A1 (de)

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